Изменение спектра микроэлементов плазмы крови при дисциркуляторной энцефалопатии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.11, кандидат наук Прокопович, Ольга Анатольевна

• Прокопович, Ольга Анатольевна
• кандидат наук
• 2017

Оглавление диссертации кандидат наук Прокопович, Ольга Анатольевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Проблема дисциркуляторной энцефалопатии

1.2. Роль микроэлементов в нейропротекции

1.2.1. Нейроактивные роли кальция

1.2.2. Нейроактивные роли магния

1.2.3. Нейроактивные роли лития

1.2.4. Нейроактивные роли цинка

1.2.5. Нейроактивные роли железа

1.2.6. Нейроактивные роли кобальта

1.2.7 Нейроактивные роли меди

1.2.8. Нейроактивные роли йода

1.2.9. Нейроактивные роли брома

1.2.10. Нейроактивные роли серебра

1.2.11. Нейроактивные роли свинца

1.2.11. Нейроактивные роли лантана

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Клиническая характеристика исследованных больных

2.2. Атомно-абсорционная спектрофотометрия

2.3. Статистический анализ результатов исследования

2.3.1.Установление интервалов информативных значений численных параметров

2.3.2. Нахождение метрических сгущений в пространстве параметров

биомедицинского исследования

2.3.4. Построение метрических карт

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Диабетическая нейропатия, лобная атаксия и другие неврологические показатели состояния пациентов

3.2. ДПН, ЛАТ и метаболические показатели состояния пациентов

3.3 ДПН, ЛАТ и сердечнососудистые показатели состояния пациентов

4.1. Уровни лития и неврологические состояния

4.2. Уровни лития и использование препаратов

4.3 . Уровни лития и коморбидные ДЭ состояния

ГЛАВА 5. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЦИТИРУЕМОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

Сокращенное наименование термина Полное наименование термина

ДЭ Дисциркуляторная энцефалопатия

ИБС Ишемическая болезнь сердца

АГ Артериальная гипертония

ИИ Ишемический инсульт

МЭ Микроэлементы

ПК Плазма крови

АРК Арахидоновая кислота

ДГК Докозогексоеваякислота

ЦОГ Циклоокигеназа

ДАД Диастолическое артериальное давление

цГМФ Циклический гуанозинмонофосфат

5-НТ1А Мембранные рецепторы 5-гидрокситриптамина

цАМФ Циклический аденозин монофосфат

ЖДА Железодефицитная анемия

МТСО1 Компонент дых цепи, катализатор восстановление молекулярного кислорода

МТСО2 Компонент дых цепи, катализатор восстановление молекулярного кислорода

ГАМК Гамма-аминомасляная ксилота

ПС Пирамидный синдром

Сокращенное наименование термина Полное наименование термина

ДПН Диабетическая полиневропатия

МАТ Мозжечковая атаксия

ЛАТ Лобная атаксия

ХСН Хроническая сердечная недостаточность

ПОЛ Перекисное окисление липидов

САД Систолическое артериальное давление

ФП Фибрилляция предсердий

АДЭ Атеросклеротическая дисциркуляторная энцефалопатия

ТИА Транзиторная ишемическая атака

СД Сахарный диабет

ХГД хронический гастродуоденит

ОАНК Облитерирующий атеросклероз нижних конечностей

НСТ Нейросенсорная тугоухость

ЦДС БЦА Цветовое дуплексное сканирование брахицефальных артерий

АА Антиаритмики

ББ Бета-блокаторы

ИАПФ Ингибиторы АПФ

БРА 2 Блокаторы ангиотензиновых рецепторов

АИР Агонисты имидазолиновых рецепторов

Сокращенное наименование термина Полное наименование термина

БКК Блокаторы кальциевых каналов

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Изменение спектра микроэлементов плазмы крови при дисциркуляторной энцефалопатии»

ВВЕДЕНИЕ

Хроническая недостаточность мозгового кровообращения крайне распространена и в России, и за рубежом. На начальных стадиях, снижение кровоснабжения мозга приводит к симптомокомплексу, известному как «дисциркуляторная энцефалопатия» (ДЭ) [9,10,21,24,29,32,39].

На фоне неблагоприятных условий (гиподинамия, атерогенная диета, сочетанные дефициты микронутриентов, хроническое воспаление эндотелия сосудов, излишняя активность системы гемостаза и др.) недостаточность мозгового кровообращения усугубляется и приводит к более тяжелой патологии - ишемическому инсульту (ИИ). Ежегодно, в России ежегодно регистрируется около 400-450 тысяч мозговых инсультов, так что эта патология занимает второе место (21.4%) в структуре общей смертности населения, уступая лишь ишемической болезни сердца (ИБС, 25.7%) [20]. К 2014 г в РФ сердечно-сосудистая заболеваемость увеличилась в 3,8% по сравнению с 2008г .В целях снижения смертности населения от болезней системы кровообращения с 2015 г созданы отделения и центры, основной задачей которых является обеспечение в возможно короткие сроки качественной специализированной медицинской помощи больным с острой сосудистой патологией с использованием системного тромболизиса и наиболее востребованных интервенционных методов лечения [23]. Перспективным направлением изучения факторов риска ДЭ и ИИ, а также прогностических маркеров эффективности терапии, является исследование уровней микроэлементов в различных биосубстратах. Микроэлементы играют существенную роль в обменных процессах в мозге, являясь химической основой функционирования ЦНС [16, 17, 19]. Ранее, были изучены различные аспекты взаимосвязи микроэлементного состава волос и риска ИИ [31], взаимосвязь уровней микроэлементов в различных отделах мозга с тяжестью инсульта [25].

Плазма крови является уникальным биосубстратом, отражающим состояние микроэлементного баланса всего организма. Взаимосвязи между профилем содержания микроэлементов в плазме крови и неврологическим состоянием пациентов практически не были изучены. По данным литературы 81 микроэлемента обнаружены в организме человека. При этом 15 из них( железо, йод, медь, цинк, кобальт, хром, молибден, никель, вольфрам, селен, марганец, мышьяк, фтор, кремний, литий эссенциальные, то есть жизненно необходимые. Также различают токсически-потенциальными, токсическими и микроэлементы с неопределенной ролью.

В последнее время большое внимание уделяется нарушением внутриклеточных энергетических процессов, которые ведут к митохондриальной недостаточности и как следствие повышение уровня тяжелых металлов нарушают адаптационные механизмы. Изменение спектра эссенциальных микроэлементов и нарастание пула токсических и потенциально-токсических микроэлементов приводит к острому сосудистому заболеванию головного мозга.

Разработка рекомендаций по коррекции микроэлементного состава крови у больных с начальными проявлениями сосудистой мозговой недостаточности приведет к предотвращению возможного развития церебрального инсульта, а у больным с перенесенным инсультом может способствовать дальнейшему улучшению качества их лечения и снижению неблагоприятных медико-социальных последствий данного заболевания.

Цель исследования

У пациентов с дисциркуляторной энцефалопатией исследовать и изучить спектр микроэлементов плазмы крови в динамике

Задачи исследования:

1. У больных дисциркуляторной энцефалопатией описать динамику неврологических симптомокомплексов и синдромов в динамике.

2. У больных дисциркуляторной энцефалопатией выявить корреляции между клинической картиной и микроэлементным спектром плазмы крови.

3. Выявить паттерны микроэлементов, типичные для благоприятного течения дисциркуляторной энцефалопатии.

4. Выявить неблагоприятные паттерны микроэлементов, приводящие к неблагоприятному течению дисциркуляторной энцефалопатии и повторному инсульту

5. Выявить статистически достоверные ассоциации между коморбитными патологиями и уровнями микроэлементов в плазме крови

Научная новизна результатов исследования

У больных с различными стадиями дисциркуляторной энцефалопатии впервые в динамике на протяжении нескольких лет будут проводиться повторные исследования спектра микроэлементов плазмы крови. Впервые будет установлена зависимость между степенью выраженности и скоростью нарастания симптомов дисциркуляторной энцефалопатии и динамикой спектра микроэлементов.

У больных дисциркуляторной энцефалопатией без указания на перенесенное острое нарушение мозгового кровообращения и больных с ишемическим инсультом в анамнезе впервые будут описаны сходства и различия микроэлементного спектра.

У больных с дисциркуляторной энцефалопатией использованы новые математические подходы для установления интервалов информативных значений численных параметров, нахождение метрических сгущений в пространстве параметров биомедицинского исследования и построения метрических карт

Практическая значимость работы

Результаты исследования позволяют сформировать более полное представление о микроэлементном составе плазмы крови при дисциркуляторной энцефалопатии. На основании этих данных разработаны прогностические критерии течения дисциркуляторной энцефалопатии, определен спектр микроэлементов, при котором возникают повторные острые нарушения мозгового кровообращения (отдельные микроэлементы и/или их сочетания)или ухудшение течения дисциркуляторной энцефалопатии, определен спектр микроэлементов, характерный для относительно благоприятного течения дисциркуляторной энцефалопатии (без повторных острых нарушений мозгового кровообращения). Также возможно использование уровней микроэлементов, как единственный источник информации о пациенте.

Основные положения , выносимые на защиту:

1. Исследован спектр микроэлементов ( отдельные микроэлементы или их сочетания) плазмы крови в динамике, приводящих к ухудшению течения дисциркуляторной энцефалопатии.

2. Определен спектр микроэлементов, приводящих в регрессу неврологического дефицита.

3. Определен неблагоприятный спектр микроэлементов, приводящих к нарастанию таких неврологических синдромомов как цефалгия, атаксия, пирамидный синдром, нарушение сна и памяти.

4. Выявлены изменение спектра отдельных микроэлементов или их сочетаний, приводящих к минимальным атеросклеротическим изменениям и спектр микроэлементов , приводящих к стенозу магистральных сосудов по данным липидограммы и ультразвуковой диагностики.

5. Доказано, изменение концентрации лития в плазме крови, является предиктором транзиторной ишемической атаки.

Внедрение результатов исследования

Результаты исследования «Изменение спектра микроэлментного состава плазамы крови при дисциркуляторной энцефалопатии» внедрены в практическую деятельность Регионального сосудистого центра ГКБ №1 им Н. И. Пирогова и используются в педагогическом процессе на кафедре неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики лечебного факультета ФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н. И. Пирогова» Минздрава России

Апробация работы

Апробация работы состоялась на совместном заседании сотрудников кафедрф неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики лечебного факультета Федерального Государственного Бюджетного Образовательного Учреждения Высшего Профессионального Образования Российского Национального Исследовательского Медицинского Университета им. Н. И. Пирогова» Минздрава России 27 сентября 2016г . Материалы работы доложены и обсуждены на V Юбилейной ежегодной научно-практической конференции с международным участием г Москва, награждена дипломом за лучшую научно-иследовательскую работу среди молодых ученых в области неврологии Публикации

Основные положения диссертационного исследования отражены в 5 публикациях, в журналах, рекомендуемых ВАК.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Проблема дисциркуляторной энцефалопатии

Термин «дисциркуляторная энцефалопатия» предложен советскими неврологами Г. А. Максудовым и В. М. Коганом в 1958 году и включен в российскую классификацию поражений головного и спинного мозга. В отечественной классификации сосудистых заболеваний головного и спинного мозга под ДЭ понимают прогрессирующую недостаточность кровоснабжения головного мозга, приводящую к структурным и церебральным изменениям и возникновению очаговых неврологических расстройств [ 9, 26].

В международных системах классификации заболеваний близкими по клинической картине к ДЭ являются другие уточненные поражения сосудов мозга (ишемия мозга, хроническая, диагноз I67.8 в МКБ-10), цереброваскулярная болезнь неуточненная (I67.9 в МКБ-10, диагноз 437.9 в МКБ-9-СМ), сосудистая деменция (диагнозы группы F01 в МКБ-10), церебральный атеросклероз (I67.2, МКБ-10). Данные российских исследователей указывают на то, что ДЭ является наиболее распространенной неврологической патологией, которая ассоциирована с нарушениями адаптации и нарушениями регуляции вегетативной нервной системы [27,29]

Следует отметить, что данные по заболеваемости ДЭ остаются неизвестными, т.к. до сих пор отсутствуют четкие общепризнанные критерии диагностики ДЭ. В западных странах, умеренные и выраженные когнитивные нарушения сосудистого генеза (которые, в некотором смысле, являются аналогом ДЭ), выявляются у 17% обследованных старше 60 лет [114]. Исследования головного мозга post mortem показывают наличие сосудистых изменений, (чаще всего, микроваскулярных) у 30% пожилых обследованных [32].

Профилактика и терапия хронической недостаточности мозгового кровообращения важна потому, что на фоне неблагоприятных условий

(гиподинамия, атерогенная диета, сочетанные дефициты микронутриентов, хроническое воспаление эндотелия сосудов, излишняя активность системы гемостаза и др.) недостаточность мозгового кровообращения усугубляется и приводит к более тяжелой патологии - ишемическому инсульту (ИИ). Факторы риска развития ДЭ и ИИ были изучены в различных эпидемиологических исследованиях [63]. Наиболее частыми причинами ДЭ являются артериальная гипертензия с поражением мелких сосудов, поражение магистральных сосудов головного мозга, сердечнососудистая патология [54] сахарный диабет, наличие которого может ускорять формирование атеросклеротического поражения [53],

наследственная предрасположенность, курение и злоупотребление алкоголем [20]. В зависимости от этиологии выделяют атеросклеротическую, гипертоническую, венозную, смешанную (при сочетании нескольких этиологических факторов) хроническую ишемию мозга, приводящую к ДЭ.

С точки зрения патоморфологии ДЭ суть развитие дегенеративных морфологических изменений (очаговые изменения головного мозга, диффузные изменения белого вещества, церебральная атрофия). Эти изменения развиваются как результат недостаточности мозгового кровообращения в результате повторных эпизодов дисциркуляции, приводящих к нарастанию симптоматики неврологических и нейропсихологических расстройств у пациентов [46].

В клинической картине ДЭ выделяют 3 стадии[56]. На первой стадии ДЭ преобладают, в основном, субъективные расстройства в виде головной боли, ощущение тяжести в голове, слабости, повышенной утомляемости, снижение памяти и внимания, головокружение несистемного характера, шум в голове, неустойчивость при ходьбе, нарушение сна. В неврологическом статусе наблюдаются астенический синдром, анизорефлексия, дискоординаторные расстройства, глазодвигательная недостаточность, снижение памяти, симптомы

орального автоматизма.

На второй стадии ДЭ у пациентов нарастает частота нарушений памяти, снижается трудоспособность, головокружений, неустойчивости при ходьбе. Появляется очаговая неврологическая сипмтоматика в виде оживления рефлексов орального автоматизма, центральной недостаточности лицевого и подъязычного нервов, нарастание координаторных и глазодвигательных расстройств, пирамидной недостаточности, амиостатического синдрома, усиливается мнестические и эмоциональные нарушения [54].

На третьей стадии заболевания снижается критика к своему состоянию сохраняется нарушение памяти, неустойчивость при ходьбе, шум и тяжесть в голове, нарушение сна, наблюдаются пароксизмальные состояния, падения, обмороки, эпилептические припадки. Пациенты становятся нетрудоспособными [21].

Рассмотрение детальной симптоматики ДЭ конкретного пациента принципиально важно не только для правильной диагностики соответствующей стадии ДЭ, но и для оценки патофизиологии ДЭ.

Например, при рассмотрении цефалгического синдрома следует учитывать не только сосудистые и гемодинамические факторы. Зачастую, головная боль возникает на психоэмоциональном фоне, т.к. прослеживается связь с астеническим, тревожно-депрессивным синдромом. Другим механизмом ее возникновения возможно миофасциальные синдромы на шейном уровне и вертеброгенное воздействие на позвоночные артерии [32].

Вестибуло-атактический синдром частично может быть связан с возрастными изменениями вестибулярного аппарата и ишемической невропатией кохлео-вестибулярного нерва. У пациентов с ДЭ при 2-ой и 3-ей стадии заболевания встречается синдром лобной атаксии или апраксии ходьбы, для них характерно замедление походки, укорочение шага при

ходьбе, затруднение в начале движения, неустойчивость при поворотах и увеличение площади опоры. Поэтому, для оценки вертиго-атактических и лобных нарушений существуют шкалы, неврологические, отоневрологические и нейровизуализационные методы исследования[7].

Возникновение псевдобульбарного синдрома характеризуются наличием множественных ишемических очагов, лейкоареоза на фоне расширения желудочковой системы. Клинически проявляются в виде дизартрии, дисфагии, эпизодами насильственного плача и смеха, положительными аксиальными рефлексами и, нередко, недержанием мочи [54,56].

Пирамидные нарушения встречаются у пациентов перенесших инсульт или при безинсультном течении заболевания в виде парезов или гиперерефлексии, оживлением глубоких сухожильных рефлексов [54,56]

Паркинсонизм-подобный синдром входит в комплекс неврологического дефекта при ДЭ и проявляется в виде гипомимии, негрубой мышечной ригидности, амиостатические расстройства сочетаются с пирамидными расстройствами, мозжечковой симптоматикой, псевдобульбарными расстройствами, тремор отсутствует. Также отсутствуют изменения на МРТ в зоне черной субстанции [56] Различают тип клинического течения дисциркуляторной энцефалопатии: (Е.М. Бурцев, 1996)

• медленно-прогредиентное (классическое);

• быстропрогредиентное (галопирующее);

• ремиттирующее (шубообразное).

Выделяют три варианта темпа прогрессирования дисциркуляторной энцефалопатии: (Е.М. Бурцев, 1996)

• быстрый темп - смена стадий быстрее, чем за 2 года;

• средний темп - смена стадий в течение 2 - 5 лет;

• медленный темп - смена стадий более, чем за 5 лет.

1.2. Роли микроэлементов в нейропротекции

Взаимосвязь между симптоматикой ДЭ и патофизиологией ДЭ опосредована многочисленными факторами и, прежде всего, такими молекулярно-клеточными факторами, как интенсивность апоптоза (программированной гибели клеток) нейронов [98].

Перспективным направлением изучения факторов риска ДЭ и ИИ, а также прогностических маркеров эффективности терапии, является исследование уровней микроэлементов (МЭ) в различных биосубстратах. Головной мозг, и особенно кора больших полушарий, лидируют в организме человека по содержанию большинства элементов [2].

Микроэлементы играют существенную роль в обменных процессах в мозге, являются химической основой функционирования ЦНС, определяют развитие апоптоза, некроза и, наоборот, выживание нейронов и глии[14,74] . Ранее, были изучены различные аспекты взаимосвязи микроэлементного состава волос и ранних форм артериальной гипертонии [14], микроэлементного состава волос, плазмы крови и риска ИИ [31, взаимосвязь уровней микроэлементов в различных отделах мозга с тяжестью инсульта[25].

Даже умеренные дефициты эссенциальных МЭ или избытки токсических МЭ характеризуются долговременными эффектами на процессы регенерации нейронов и других клеток[17,111,88,82] .Недостаток или избыток определенных МЭ может увеличивать эффекты нейротрофических факторов или, наоборот, стимулировать процессы апоптоза и, как следствие, ишемию и гибель нейронов.

Молекулярные механизмы осуществления нейрональных эффектов МЭ обусловлены, прежде всего, специфическими взаимодействиями МЭ с определенными белками протеома человека (протеом - совокупность всех белков данного организма).

Например, ионы цинка, меди и марганца являются кофакторами антиоксидантных ферментов супероксиддимутаз. Ионы магния

взаимодействуют более чем с 720 белками протеома человека, принимают участие в рибосомальном синтезе нейроспецифичесих белков, поддержке синтеза АТФ в нейронах и других типах клеток, участвуют во внутриклеточной передаче сигнала от рецепторов различных нейротрансмиттеров и гормонов (дофамина, серотонина, ацетилхолина, адреналина и др.), регулируют активность КМОА-рецепторов и др.[15] ,что чрезвычайно важно для реализации проведения нервного импульса[13] .

Весьма важным и перспективным направлением современных неврологических исследований является изучение уровней МЭ в различных биосубстратах и установление взаимосвязей уровней МЭ с клиническими и клинико-лабораторными показателями состояния пациентов [14,25,121,] .

Раздельное изучение серого и белого вещества головного мозга позволило выявить, что в коре и подкорковых ядрах в связанном с лигандами состоянии избирательно накапливаются М§, Си, Сг, Т1, Мп, Мо, V, 7п. Сравнительно мало в коре головного мозга и А1; в хвостатом теле и скорлупе отмечается высокое содержание Сг, и Си, в красном ядре- Ы, в черной субстанции - N1, Бе, Бе; в зрительном бугре много Т1, V и Мп[73] .

Проведенный в исследовании [25] сравнительный анализ микроэлементных профилей 10 отделов головного мозга пациентов, умерших от ишемического инсульта и пациентов, умерших от других причин позволил получить карты распределения микроэлементов по различным отделам головного мозга. Показано, что асимметрия компартментализации МЭ в головном мозге гораздо более выражена при отсутствии ишемических повреждений (группа контроля), чем в случае ИИ. Локальная ишемия в любой из исследованных зон мозга приводила к достоверному нарушению содержания восьми МЭ (Си, Сб, 7п, Бг, Со, Мп, ЯЬ, Ag) во многих внеочаговых зонах. Цинк и медь необходимы для активации антиоксидантной защиты нейронов. В целом, результаты

исследования открыли сложную картину микроэлементного гомеостаза в головном мозге [25]. Рассмотрим роли отдельных МЭ более подробно. 1.2.1. Нейроактивные роли кальция

В целом, роли кальция в организме крайне разнообразны и

многосторонни. Ион кальция (Са2) играет ключевую роль в физиологии

2+

клетки и всего организма. Существует более 2000 Са -зависимых белков и ферментов, активность которых в условиях дефицита кальция будет значительно снижена [54].

Кальций необходим для функционирования многочисленных мембранных белков (как правило, белков-рецепторов) и внутриядерных белков (белки транскрипции и метаболизма ДНК), принимает значительное участие в процессах межклеточной адгезии и формирования структуры соединительной ткани, необходим для процессов регуляции клеточного апоптоза и процессов воспаления, для синаптической трансмиссии и роста аксонов. Кальций-зависимые ферменты также принципиально необходимы для переработки углеводов и липидов; дефицит кальция в эксперименте способствовал формированию глюкозотолерантности [54, 86].

В нервной системе кальций накапливается в везикулярной фракции синаптических окончаний островков нейронов и имеет тесное отношение к модуляции активности рецепторов к глутамату, ацетилхолину, катехоламинам, серотонину, нейропептидам.

Важность внутриклеточного баланса кальция в нейронах нельзя переоценить. С одной стороны, избыточный приток ионов Са2+ внутрь нейрона способствует эксайтотоксическому повреждению клетки вследствие инициации каскада апоптоза [62,17,95].С другой стороны,

низкие внутриклеточные концентрации кальция снижают нейрональный

2+

синтез АТФ, т.к. ионы Са необходимы для активации ферментов, участвующих в процессах биосинтеза АТФ [58].

В сложнейших сигнальных каскадах внутриклеточной передачи

сигналов, кальций выступает в качестве важнейшей сигнальной молекулы (т.н. «вторичного мессенджера»). Внутри клеток имеются специальные компартменты-хранилища кальция, которые высвобождают Са2+ при передаче внутриклеточного сигнала, мышечном сокращении и других кальций-зависимых процессах. В состоянии покоя, т.е. при отсутствии сигнала, внутриклеточная концентрация ионизированного кальция составляет ~100 нмоль/л, а в процессе прохождения сигнала, сокращения мышечных волокон увеличивается в 10 - 100 раз. Эти внутриклеточные хранилища кальция необходимы для осуществления процессов сокращения всех типов мышечных клеток, секреции нейромедиаторов, поддержания разности потенциалов на мембранах нейронов. При дефиците кальция активность всех этих процессов будет нарушаться.

Наиболее часто для инициации процесса гибели нейронов необходимо нарушение сбалансированности в нескольких регуляторных системах. Примером такого нарушения может служить изменение внутриклеточного дисбаланса ионов Са в погибающих клетках [55,

115]. Следствием этого может являться инициация фрагментации хроматина и одновременная активация Са2+-зависимых нуклеаз, т.е. стимуляция двух основных функциональных компонентов межнуклеосомной дегенерации хроматина, которая приводит к распаду хроматина и гибели клетки [115].

Нарушение баланса в обмене ионов кальция значительно влияет на глубину и распространенность зоны ишемии. Высокая неконтролируемая концентрация внутриклеточного кальция, при дефиците магния приводит к избыточному высвобождению нейротрансмиттеров (высвобождающих аминокислот) и, следовательно, к нежелательной, поглощающей энергию гиперактивности нейронов в подвергшейся ишемии зоне [132], что ведёт к развитию эксайтотоксического церебрального отека. 1.2.2. Нейроактивные роли магния

Магний - важнейший нейроактивный биоэлемент. Кровеносные

сосуды, снабжающие ткани мозга, чрезвычайно чувствительны к магниевому балансу. При снижении уровня магния возрастает тонус мозговых сосудов, что ведет к ишемическому повреждению. Длительно существующий дефицит магния, особенно на фоне существующей эссенциальной гипертонии, является достоверным фактором риска возникновения острых нарушений мозгового кровообращения[115] .

Нормальный уровень магния в организме обеспечивает активность

многочисленных нейромедиаторов - глутамата, катехоламинов,

2+

серотонина, ацетилхолина[13] и др. Ионы М^ участвуют в работе

2+

КМОЛ-рецепторов и других глутаматных: при дефиците ионов Mg происходит избыточное возбуждение этих рецепторов, приводящее к эксайтотоксичности, к гибели нейронов и, следовательно, к неврологической дисфункции [129].

Крупномасштабные клинико-эпидемиологические исследования и мета-анализы рандомизированных исследований указывают на важность обеспеченности организма ионами магния для профилактики как отдельных факторов риска ИИ (например, гипертонии, диабета, сердечнососудистой патологии), так и риска самого ИИ.

Мета-анализ 34 рандомизированных исследований, суммарно включивший данные о 2048 пациентах, показал, что дотации магния в средней дозе 368 мг/сук в течение 3 месяцев достоверно снижает повышенное систолическое АД, в среднем, на 2.00 мм рт.ст. (95% ДИ 0.433.58 мм рт.ст.), а диастолическое - на 1.78 мм рт. ст. (95% ДИ 0.73-2.82). Это снижение давления сопровождалось повышением уровней магния в сыворотке крови, в среднем, на 0.05 ммоль/л (95% ДИ 0.03...0.07). Сплайн-аппроксимация полученных результатов позволила сделать вывод, что дотации магния 300 мг/сут, принимаемые в течение 1 мес, могут быть достаточны для наблюдения достоверного антигипертензивного эффекта препаратов магния[134].

Мета-анализ данных 25 клинико-эпидемиологических исследований,

суммарно включивший 637922 пациентов показал, что риск сахарного диабета 2-го типа (СД2) был на 17% ниже в подгруппе участников с самым высоким суточным потреблением магния. При увеличении потребления магния на каждые 100 мг/сут риск СД2 снижался на 8%-13% [87].

Мета-анализ 8 проспективных клинических исследований, суммарное включивший данные по 449748 пациентам, подтвердил, что в подгруппе пациентов с самым высоким потреблением магния риск сердечно-сосудистой смертности был снижен на 16% у женщин и на 8% у мужчин. Риск сердечнососудистой смертности снижался на 24% при увеличении суточного потребления магния на 100 мг/сут [87].

Взаимодействия между обеспеченностью организма магнием и риском ИИ были изучены в крупномасштабном клиническом исследовании «Исследование здоровья медсестер II» (Nurses' Health Study II, n=94715 ). За 22 года наблюдений задокументировано 3780 случаев ИИ. Риск ИИ был снижен на 13% при самом высоком потреблении магния (95% ДИ 3...22%). Риск ИИ снижался на 8...17% при увеличении потребления магния на 100 мг/сут [57].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Прокопович, Ольга Анатольевна, 2017 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Абраменко, Ю.В. Когнитивные и эмоциональные расстройства у мужчин и женщин с дисциркуляторной энцефалопатией./ Ю.В. Абраменко,

H.А.Яковлев // Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика.-2012.-№4(2S).-70-74 с.

2. Авцын,А.П. Микроэлементозы человека (этиология, классификация, органопатология)./ А.П. Авцын, А.А.Жаворонков, М.А.Риш М.А., Л.С. Строчкова Л.С. М.- Медицина, 1991.- 495 с.

3. Аметов, А.С. Диабетическая полинейропатия настоящее и будущее / А.С. Аметов, И.А.Строков // Российские медицинские вести.- 2001.- т4.- №

I.- 35-40 с.

4. Аникина, Л.В. Селен. Экология, патология, коррекция: Монография / Л.В. Аникина, Л.П. Никитина// - Чита.- 2002. - 400 с.

5. Ашмарин, И.П. Нейрохимия / И.П. Ашмарин, П.В. Стукалов. — М.: изд-во института биомедицинской химии, 1996. — 469 с.

6. Бабенко, Г.А. Микроэлементозы человека: патогенез, профилактика, лечение / Г.А. Бабенко // Микроэлементы в медицине. - 2001. — Т. 2, вып. 1. - С. 2-5.

7. Белова, А.Н. Шкалы, тесты и опросники в неврологии и нейрохирургии. - М. :Медицина, 2004. - 400 с

8. Боголепова, А. Н. Критерии диагностики и прогноза ишемического инсульта (клинико- нейропсихологическое исследование): автореф. дис. ... д-ра мед. наук: 14.00.13 / Боголепова Анна Николаевна. - М., 2003. - 45 с.

9. Болезни нервной системы: руководство для врачей: в 2 т. / Н. Н. Яхно, Д. Р. Штульмана. - М., 2003. - 1 т. - 744 с.

10. Бурцев, Е. М. Дисциркуляторная (сосудистая) энцефалопатия / Е. М. Бурцев // Журнал неврологии и психиатрии имени С. С. Корсакова. - 1998. - No 1. - С. 45-48.

11. Гоголева, И.В. Влияние органический солей лития, магния, селена на

элементный гомеостаз головного мозга на фоне экспериментальной хронической окклюзии общих сонных артерий, 14.00.25 - фармакология.-Москва.- 2009.- 23С.

12. Гришина, Т.Р. Элементный статус подростков 15-18 лет с артериальной гипертонией и способы коррекции его нарушений: автореф. дисс. д.м.н. 14.00.25/ Татьяна Романовна Гришина.- Иваново, 2007.-38 с.

13. Громова, О. А. Недостаточность магния - достоверный фактор риска коморбидных состояний: результаты крупномасштабного скрининга магниевого статуса в регионах России. / О.А.Громова, А.Г. Калачева, И.Ю.Торшин и с соавт //Фарматека. -2013.- № 6 (259).- с 116-129.

14. Громова, О. А., Нейрохимия макро-и микроэлементов. Новые подходы к фармакотерапии./ О.А. Громова, А.В. Кудрин, Москва: издательство: Алев-В, 2001. - 300 с.

15. Громова, О.А. Витамины и микронутриенты - между Сциллой и Харибдой./ О.А. Громова, И.Ю Торшин.- Москва: изд. МЦМНО, 2013. -876 С.

16. Громова, О.А. Фармакокинетический и фармакодинамический синергизм между нейропептидами и литием в реализации нейротрофического и нейропротективного действия церебролизина./ О. А. Громова, И.Ю.Торшин, И.В.Гоголева, и соавт // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова.- 2015.- N 3.- С.65-72.

17. Гусев, Е. И. Ишемия головного мозга. / Е.И. Гусев, В.И. Скворцова В. И. -М.: Медицина, 2001.- 328 с.

18. Громова, О.А. Роль и значение магния в патогенезе заболеваний нервной системы / О.А. Громова, А.А. Никонов // Нервные болезни. — 2006. — №6. — С.45-49.

19. Громова, О.А. Элементный статус и способы его коррекции у детей с различными последствиями перинатального поражения ЦНС / О.А. Громова: Автореф. дис... д-ра мед. наук.14.00.25/ Громова Ольга Алексеевна-Иваново, 2001. — 32 с.

20. Гусев, Е.И. Лечение и профилактика ишемического инсульта -достижения и перспективы./ Е.И. Гусев , М.Ю.Мартынов , П.Р. Камчатнов.- Орел, 2002.- 240 с.

21. Дамулин, И.В. Нарушения кровообращения в головном и спинном мозге. / И.В.Дамулин , В.А.Парфенов , А.А.Скоромец , Н.Н.Яхно / «Болезни нервной системы. Руководство для врачей. - М., 2003. - с. 231302.

22. Дедов, И.И. Синдром диабетической стопы: клиника, диагностика, лечение и профилактика. /И.И. Дедов, М.Б. Анциферов, Г.Р. Галстян , А.Ю. Токмакова А.Ю. Москва. - 1998. - 138 с.

23. Доклад Министра Здравоохранения Российской Федерации В.И. Скворцовой " Об итогах работы Министераства Здравоохранения РФ в 2015г и о задачах на 2016 г". Москва, 2015г

24. Есин ,Р.Г. Дисциркуляторная энцефалопатия и болезнь мелких сосудов / Р.Г. Есин, О.Р.Есин, И.Х.Хайруллин// Журнал неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. - 2016.- N 8. - с.109-113.

25. Зангиева ,З .К. Сравнительный анализ микроэлементных профилей 10 отделов головного мозга при ишемическом инсульте и без ишемических повреждений./ З.К.Зангиева , Е.И.Гусев , О.А.Громова , И.Ю.Торшин , А.А. Никонов,А.П. Ракша, А.Ю. Волков // Земский Врач.- № 4. - 2013. - с. 21-30.

26. Захаров, В.В. Нейропротективная терапия острой и хронической церебральной ишемии./ В.В. Захаров, Н.В.Вахнина //Фарматека. - 2016.-№7. - с.27-34.

27. Захаров, В. В. Современные представления о патогенезе дисциркуляторной энцефалопатии. Комментарий к статье В. Л. Леменева, Л. С. Асланяна, В. В. Ахметова, А. А. Шамшилина / В. В. Захаров // Нейрохирургия - 2011. - No 1. - С. 71-72.

28. Комелягина, Е.Ю. Сравнительная эффективность различных режимов перораль- ного приема тиоктовой кислоты (Тиоктацид БВ) в

терапии болевой формы диабетической дистальной нейропатии/ Е.Ю.Комелягина, А.К. Волковой, Н.А. Мысина, М.Б. Анциферов// Фарматека. - 2006.- № 17-2006.- с.16-17.

29. Кудрявцева, А.С. Дифференциальная диагностика рецидивирующих эпизодов головокружения./ А.С.Кудрявцева, А.В. Амелин , С.В. Лиленко, А.А.Скоромец //Журнал неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова, -2016.-№ 4. - с.4-9.

30. Кураева, Т.Л. Тиоктацид БВ - Таблетированная формв тиоктовой кислоты в лечении периферической диабетической полинейропатии у детей и подростков./ Т. Л. Кураева, Г.Н. Светлова, Н.П. Ходжимирян, В. А. Петеркова //Фарматека. -2006.-№5- с.30-37

31. Курамшина ,Д.Б. Нарушение баланса микроэлементов у пациентов с ишемическим инсультом на фоне артериальной гипертонии./ Д.Б. Курамшина , Л.Б.Новикова , А.А. Никонов, И.Ю. Торшин И.Ю. / //Журнал неврологии и психиатрии. Инсульт. - 2012.-N 3. - с.42-46.

32. Левин О.С. Дисциркуляторная энцефалопатия: анахронизм или клиническая реальность? / О. С7. Левин //Современная терапия в психиатрии и неврологии, - 2012- № 3, - с. 40-46.

33. Международная статистическая классификация болезней и проблем, связанных со здоровьем. Десятый пересмотр (МКБ-10). Всемирная организация здравоохранения. - Женева, 1995. - 317 с.

34. Меньшикова, Е.Б. Окислительный стресс. Прооксиданты и антиоксиданты. / Е.Б. Меньшикова, В.З. Ланкин и др. — М.: Слово, 2006. - 553 с.

35. Суслина З.А.Очерки ангионеврологии / З. А. Суслина. - М.: Атмосфера, 2005. - 368 с.

36. Лоу, П.А., Внутривенное введение альфа-липоевой кислоты улучшает симптомы невропатии у пациентов с сахарным диабетом: исследование Сидней. /П.Ж. Дик, Д. Циглер, И. Строков, М. Новосадова, Р. Самигуллин//. -Diabetologia.-2002.-No 45,-200с.

37. Пантелеева, Г.П. Церебролизин и Магне-В6 в терапии побочных эффектов психотропных средств / Г.П. Пантелеева, В.В. Бондарь и др. // Журн. неврол. и психиат. — 1999. — № 1. — С. 37-41.

38. Панченко, Л.Ф. Клиническая биохимия микроэлементов / Л.Ф. Панченко, И.В. Маев, К.Г. Гуревич — М.: ГОУ ВУНМЦМЗРФ, 2004. — 363 с.

39. Парфенов ,В.А. Ведение пациентов с дисциркуляторной энцефалопатией в амбулаторной практике/ В.А.Парфенов , Д.В. Неверовский //Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика7 - 2015.-N 1. - С.37-43.

40. Парфенов, В. А. 6-й Международный конгресс «Инсульт» / В. А. Парфенов, Н. В. Вахнина, В. В. Захаров, Ю. А. Старчина // Неврологический журнал. - 2009. Т. 14. - No 3.- С. 55- 58.

41. Пронин, А.В.Нейротрофические эффекты лития при ишемических и нейродегенеративных поражениях мозга/ А.В.Пронин, И.В. Гоголева , И.Ю. Торшин, О.А.Громова //Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2016.-N 2. - С.99-108.

42. Райцес, В.С. Нейрофизиологические основы действия микроэлементов / В.С. Райцес. — Л.: Медицина, - 1981. — 152 с.

43. Саноцкий, И.В. Незаменимый селен / И.В. Саноцкий. — М.: Ассоциация АКМ, 2001. — 96 с.

44. Северин, Е.С. Биохимия / Е.С. Северин. — М.: ГэотарМед, 2006. — 825 с.

45. Селен в организме человека / Под ред. В.Тутельяна. — М.: изд-во РАМН, 2002. — 365 с.

46. Скоромец, А. А. Нервные болезни / А. А. Скоромец, А.П Скоромец , Т.А.Скоромец - СПб, 2012 .МЕДпресс-информ, - 554 с.

47. Смирнов, А.Н. Элементы эндокринной регуляции / А.Н. Смирнов. М.: ГэотарМед, 2006. - 351 с.

48. Стаховская, Л. В. Место дисциркуляторной энцефалопатии в структуре цереброваскулярных заболеваний. Вопросы диагностики и лечения / Л. В. Стаховская, В. В. Гудкова // Неврология и ревматология. Приложение к журналу СопБШиш Ме&сиш. - 2009. - N0 2. - с. 28-34.

49. Мелешкевич, Т.А.Тиоктацид БВ: последние исследования и новые возможности/ Т.А.Мелешкевич, И.В. Гурьева// Фарматека.- 2007.- N03-с.74-77.

50. Торшин, И.Ю.,Экспертный анализ данных в молекулярной фармакологии/ И.Ю.Торшин, О. А. Громова М.: МЦНМО, 2013.- 748 с.

51. Федорова, Т.Н. Окислительный стресс и защита головного мозга от ишемического повреждения, Автореф. дис... д-ра биол. наук.03.00.00./ Федорова Татьяна Николаевна — Москва, 2004.-39 с.

52.Федотова, Л.Э. Дефицит магния у детей с минимальной мозговой дисфункцией и его коррекция препаратом Магне-В6, Автореф. дис. канд. мед. наук. 14.03.06/ Федотова Людмила Эрнестовна — Иваново, 2003. — 21 с.

53. Хаджиев Д. Нейропротективная терапия при латентных формах недостаточности мозгового кровообращения как первичная профилактика ишемического инсульта/ Д. Хааджиев // Журнал Качественная клиническая практика. - 2002.- №2. - С.114-117.

54. Чуканова Е.И. Дисциркуляторная энцефалопатия ( клиника, диагностика, лечение), Автореф. дис. док. мед наук . 14.01.11/ Елена Игоревна Чуканова - Москва, 2005.- 200с.

55. Яхно Н.Н. Когнитивные расстройства в неврологической клинике/ Н.Н. Яхно //Неврологический журнал. - 2006. - Т.11. - Приложение № 1. -с. 4-12.

56. Яхно, Н.Н. Сопоставление клинических и МРТ-данных при дисциркуляторной энцефалопатии. Сообщение 1: двигательные нарушения/ Н.Н.Яхно, О.С. Левин , И.В.Дамулин //Неврол. журн. - 2001. -Т. 6. -№ 2. - С. 10-16.

57. Adebamowo, S.N. Association between intakes of magnesium, potassium, and calcium and risk of stroke: 2 cohorts of US women and updated metaanalyses. / S.D. Adebamowo, D.Spiegelman ,W.C. Willett ,K.M. Rexrode //Am J Clin Nutr. - 2015.-№6.-77 p.

58. Agostini ,M.When, where and how? Focus on neuronal calcium dysfunctions in Alzheimer's Disease./ M.Agostini ,C Fasolato //Cell Calcium. -2016 -№60(5).- p.289-298.

59. Andersen ,P.H, Klysner R, Geisler A. Cyclic AMP phosphodiesterase activity in rat brain following chronic treatment with lithium, imipramine, reserpine, and combinations of lithium with imipramine or reserpine/ P.H.Andersen , R.Klysner ,A. Geisler //Acta Pharmacol Toxicol (Copenh). -1983.-№53(4).-p.337-343.

60. Arena, A. In vitro effects of lithium chloride on TNF alpha and IL-6 production by monocytes from breast cancer patients/ A.Arena, A.B. Capozza , M.E.Orlando//J Chemother. - 1997.-№9(3).-p.219-226.

61. Austdal, LP.Calcium-induced apoptosis of developing cerebellar granule neurons depends causally on NGFI-B/ L.P.Austdal, G.H. Mathisen ,E.M. L0berg ,R.E. Paulsen RE. //Int J Dev Neurosci. - 2016.-No18.-p.82-90.

62. Babaknejad, N. The Relationship between Zinc Levels and Autism: A Systematic Review and Meta-analysis/N.Babaknejad, F. Sayehmiri , K.Sayehmiri //Iran J Child Neurol. - 2016.-№10(4).p.1-9.

63. Barquera,S. Global Overview of the Epidemiology of Atherosclerotic Cardiovascular Disease/S.Barquera, A.Pedroza-Tobias ,C. Medina, L.Hernandez-Barrera. //Arch Med Res. - 2015.-№ 29.- p.2-30.

64. Basselin, M. Chronic lithium chloride administration to unanesthetized rats attenuates brain dopamine D2-like receptor-initiated signaling via arachidonic acid/ M.Basselin, M, L.Chang , JM.Bell , SI Rapoport // Neuropsychopharmacol. 2005.-№30(6).-p.1064-1075.

65. Basselin ,M. Chronic lithium chloride administration attenuates brain NMDA receptor-initiated signaling via arachidonic acid in unanesthetized rats/

M.Basselin ,L. Chang , JM Bell, SI Rapoport // Neuropsychopharmacol. -2006.-№31(8).-p 59-74

66. Basselin, M. Chronic lithium administration to rats selectively modifies 5-HT2A/2C receptor-mediated brain signaling via arachidonic acid/ M. Basselin, L.Chang , R. Seemann , JM Bell, SI Rapoport //Neuropsychopharmacol. 2005.-№30(3).-p.461-472.

67. Basselin, M. Lithium modifies brain arachidonic and docosahexaenoic metabolism in rat lipopolysaccharide model of neuroinflammation/ M.Basselin, HW Kim, M Chen, K Ma, SI. Rapoport , RC Murphy, SE Farias //J Lipid Res. - 2010.-№5.-p.56.

68. Beilharz, GR. An experimental study and computer simulation of the turnover of choline in erythrocytes of patients treated with lithium carbonate/ GR Beilharz, CR Middlehurst, PW Kuchel, GE Hunt, GF Johnson //Aust J Exp Biol Med Sci. - 1986.-№ 64 .-p.271-289.

69. Bisogni, V. Antihypertensive therapy in patients on chronic lithium treatment for bipolar disorders/ V.Bisogni, G.Rossitto , F.Reghin , R.Padrini R // J Hypertens. -2016.-№34(1).p.20-28.

70. Bosch ,F. Lithium inhibits hepatic gluconeogenesis and phosphoenolpyruvate carboxykinase gene expression/ F. Bosch , JE Rodriguez-Gil, M Hatzoglou, AM Gomez-Foix, RW. Hanson //J Biol Chem. - 1992.-№267(5).-p.2888-2893.

71. Bredholt, M. Zinc in Multiple Sclerosis: A Systematic Review and Meta-Analysis./ M.Bredholt, JL Frederiksen// ASN Neuro. - 2016 .№8(3). -17p.

72. Broker, S. MtDNA mutations associated with sideroblastic anaemia cause a defect of mitochondrial cytochrome c oxidase/S. Broker, B. Meunier , P.Rich , N. Gattermann // Eur J Biochem. - 1998.-258(1).-p.132-138.

73. Bunker ,CH. Cross-sectional and longitudinal relationship of sodium-lithium countertransport to insulin, obesity and blood pressure in healthy perimenopausal women/ CH Bunker , RR Wing, AG Mallinger, DJ Becker, KA Matthews, LH Kuller //J Hum Hypertens. 1991.-5(5).-p.381-392.

74. Castro, L. Central 5-HT2B/2C and 5-HT3 receptor stimulation decreases salt intake in sodium-depleted rats/L. Castro L, R.Athanazio , M.Barbetta , AC Ramos,// Brain Res. 2003.-981(1-2).-p. 151-159.

75. Chan, P.N. Future targets and cascades for neuroprotective strategies/ P.N. Chan// II Stroke - 2004.- 35(Suppl I): 11.p. 2748—2750.

76. Chang ,YL. Association between ischemic stroke and iron-deficiency anemia: a population-based study/ YL Chang, SH Hung, W Ling, HC Lin, SD Chung //PLoS One. -2013 Dec 9;8(12):e82952. doi: 10.1371/journal.pone.0082952.

77. Chertkow, H. Diagnosis and treatment of dementia: 3. Mild cognitive impairment and cognitive impairment without dementia / H. Chertkow, F. Massoud, Z. Nasreddine [et al.] // CMAJ: Canadian Medical Association Journal. - 2008. - Vol. 178 (10). - P. 1273-1285.

78. Cimarosti ,H. An investigation of the neuroprotective effect of lithium in organotypic slice cultures of rat hippocampus exposed to oxygen and glucose deprivation/ H Cimarosti, G. Rodnight, A.Tavares, RPaiva , L Valentim ,E. Rocha //Neurosci Lett. - 2001.-315(1-2).-p.33-36.

79. Creson ,TK. Lithium treatment attenuates muscarinic M(1) receptor dysfunction. / T.K.Creson , DR Austin, G Shaltiel, J McCammon, J Wess, HK Manji, G Chen //Bipolar Disord. - 2011.-13(3).-238p.

80. DCCT Research Group The effect of intensive diabetes therapy on the development and progression of neuropathy /Ann Intern Med.1995.v122.-No 8.-p. 561-568.

81. Diaz-Sastre ,C.Cholesterol and lithium levels were correlated but serum HDL and total cholesterol levels were not associated with current mood state in bipolar patients / C. Diaz-Sastre , MM Perez-Rodriguez, A Cebollada, JS Ruiz, E.Baca-Garcia //J Clin Psychiatry. - 2005.-66(3).-p.399-400.

82. Donix, M. Population Studies of Association Between Lithium and Risk

of Neurodegenerative Disorders/ M.Donix, M. Bauer M //Curr Alzheimer Res. - 2016.-13(8).-873p.

83. Duan, W. Relief of carotid stenosis improves impaired cognition in a rat of chronic cerebral hypoperfusion / W. Duan, Z. Chun-Qing, J. Zheng [et al.] // Acta Neurobiologiae Experimentalis (Wars). - 2011. - Vol. 71. - P. 233-243.

84. Dyck, P.J . The prevalence by staged severity of various types of diabetic neuropathy, retinopathy./ Dyck P.J , Kratz K M., Kames J.L. // Neuropathy Study Neurology. 1996,.-v 45.-817 p.

85. Elias, E. Erythrocyte sodium-lithium countertransport activity is inversely correlated to adiponectin, retinol binding protein 4 and body height/ E.Elias, V.Wallenius, H. Herlitz , GM Bergstrom, FJ Olson //Scand J Clin Lab Invest. -2010.-70(7).-487p.

86. Fang ,X. Dose-Response Relationship between Dietary Magnesium Intake and Risk of Type 2 Diabetes Mellitus: A Systematic Review and MetaRegression Analysis of Prospective Cohort Studies/ X Fang, H Han, M Li, C Liang, Z Fan, J.Aaseth // Nutrients. - 2016.-8. pii: E739.

87. Fang ,X. Dose-response relationship between dietary magnesium intake and cardiovascular mortality: A systematic review and dose-based metaregression analysis of prospective studies/ X Fang, C Liang, M Li, S Montgomery, K Fall// J Trace Elem Med Biol. - 2016 .-№ 38.-p.64-73.

88. Ferensztajn-Rochowiak E. The effect of lithium on hematopoietic, mesenchymal and neural stem cells/ E.Ferensztajn-Rochowiak, JK Rybakowski //Pharmacol Rep. - 2016.-№68.-p.224-230.

89. Forny, P. Functional characterization and categorization of missense mutations that cause methylmalonyl-CoA mutase (MUT) deficiency/ P Forny, DS Froese, T.Suormala , WW Yue, MR Baumgartner //Hum Mutat. - 2014.-35(12).-p.1449-1458.

90. Gillin, JC. [Met5]Enkephalin content in brain regions of rats treated with lithium. / JC Gillin, JS Hong, HY Yang, E Costa //Proc Natl Acad Sci U S A. 1978.-75(6).-p.2991-2993.

91. González, HF. Micronutrients and neurodevelopment: An update/ HF González, S.Visentin //Arch Argent Pediatr. - 2016.-114(6).-p.570-575.

92. Gröber ,U. Magnesium in Prevention and Therapy/ U .Gröber, J Schmidt, K Kisters //Nutrients. - 2015.-7(9).-p.8199-8226.

93. Hashimoto, R. Lithium induces brain-derived neurotrophic factor and activates TrkB in rodent cortical neurons: an essential step for neuroprotection against glutamate excitotoxicity/ R Hashimoto, N Takei, K Shimazu , LChrist , B Lu , C// Neuropharmacology. - 2002.-43(7).-p.1173-1179.

94. Hillert, MH. Dynamics of hippocampal acetylcholine release during lithium-pilocarpine-induced status epilepticus in rats/ MH Hillert, I Imran, M Zimmermann, H Lau //J Neurochem. - 2014.-131(1).-p.42-52 .

95. Hutter-Paier ,B. Death of telencephalon neurons induced by glutamate is reduced by the peptide derivate Cerebrolysin/ B.Hutter-Paier , E.Grygar , M.Windish //Neural. Transm. - 1996.-V.47- 267p.

96. Karam ,C.Toxic Neuropathies./ C.Karam , PJ Dyck // Semin Neurol. 2015.-35(4).-p.448-457.

97. Kiyani, A. Lithium chloride disrupts consolidation of morphine-induced conditioned place preference in male mice: the nitric oxide/cyclic GMP signaling pathway/ A.Kiyani , M Javadi-Paydar, H.Mohammadkhani ,B.Esmaeili //Behav Brain Res. - 2011.-219(2).-p.240-247

98. Koda ,LY. Lithium treatment decreases blood pressure in genetically hypertensive rats/ LY Koda, WJ Shoemaker, G Baetge , FE Bloom //Eur J Pharmacol. - 1981.-76(4).-p.411-415.

99. Krantic ,S. Apoptosis-inducing factor: a matter of neuron life and death/S. Krantic , N. Mechawar , S.Reix , R. Quirion //Prog Neurobiol. - 2007 .-81(3).-p179-196.

100. Kudrin ,A.V. Two Faces of Zinc in the Brain/ A.V. Kudrin., O.A Gromova// Trace Elements and Electrolytes. 2003.- 20(1).p.1-4.

101. Lerer ,B. Does lithium stabilize muscarinic receptors? / B.Lerer B, M.Stanley //Biol Psychiatry. 1985.-20(11).-p.1247-1250.

102. Lopes da Silva SPlasma nutrient status of patients with Alzheimer's disease: Systematic review and meta-analysis/ S Lopes da Silva ,B. Vellas , S Elemans , J Luchsinger , P.Kamphuis P //Alzheimers Dement. - 2014 .-10(4).-p.485-502.

103. Macko, AR. Roles of insulin signalling and p38 MAPK in the activation by lithium of glucose transport in insulin-resistant rat skeletal muscle/ AR Macko, AN Beneze , MK Teachey //Arch Physiol Biochem. - 2008.-114(5).-p.331-339

104. Mann, L. Inhibition of specific adenylyl cyclase isoforms by lithium and carbamazepine, but not valproate, may be related to their antidepressant effect/ L.Mann , E. Heldman, Y.Bersudsky, SF Vatner // Bipolar Disord. - 2009.-11(8)-.p885-896

105. Marx, CE. Neuroactive steroids, mood stabilizers, and neuroplasticity: alterations following lithium and changes in Bcl-2 knockout mice/ CE Marx , P.Yuan , JD Kilts ,RD Madison , LJ Shampine LJ // Int J Neuropsychopharmacol. - 2008.-11(4).-p.547-552 .

106. Mork A. Actions of lithium on the cyclic AMP signalling system in various regions of the brain--possible relations to its psychotropic actions. A study on the adenylate cyclase in rat cerebral cortex, corpus striatum and hippocampus/ A Mork // Pharmacol Toxicol. - 1993.-73.-p.1-47.

107. Nephropathy in a population-based cohort The Rochester Diabetic Neuropathy Study Neurology, 1993.- v 43.-p.817-830.

108. Nordenberg, J. Effects of lithium on the activities of phosphofructokinase and phosphoglucomutase and on glucose-1,6-diphosphate levels in rat muscles, brain and liver/ J .Nordenberg , M.Kaplansky, E. Beery , S. Klein //Biochem Pharmacol. - 1982.-31(6).-p.1025-1031.

109. Patterson, SK1 Copper levels in patients with celiac neuropathy/ SK1Patterson, PH Green, CA Tennyson, SK Lewi ,TH Brannagan // J Clin Neuromuscul Dis. 2012.-14(1).p.11-16.

110. Phelan, KM. Lithium interaction with the cyclooxygenase 2 inhibitors rofecoxib and celecoxib and other nonsteroidal anti-inflammatory drugs/KM Phelan , AD Mosholder , S Lu // J Clin Psychiatry. - 2003.-64(11).-p.1328-1334.

111. Prasad AS. Zinc is an Antioxidant and Anti-Inflammatory Agent: Its Role in Human Health/ AS Prasad //Front Nutr. - 2014 .-p1:14

112. Rahimzadeh-Rofouyi B. Role of nitric oxide and prostaglandin systems in lithium modulation of acetylcholine vasodilation/ B. Rahimzadeh-Rofouyi , B. Afsharimani ,L. Moezi L, F.Ebrahimi F //J Cardiovasc Pharmacol. -2007.-50(6).-p.641-646.

113. Reeves, PG. Copper deficiency reduces iron absorption and biological half-life in male rats/ PG Reeves, LC DeMars //J Nutr. - 2004.-134(8).-p.1953-1957.

114. Roman G.C., Erkinjuntti T., Wallin A. et al. Subcortical ischemic vascular dementia //Lancet Neurology. 2002. V. 1. P. 426-436.

115. Rubenowitz E. Magnesium in drinking water in relation to morbidity and mortality from acute myocardial infarction/ E.Rubenowitz , I.Molin , G.Axelsson // Epidemiology. 2000.-11(4).-p.416-421.

116. Sakata, H. Neural stem cells genetically modified to overexpress Cu/Zn-superoxide dismutase enhance amelioration of ischemic stroke in mice/ H Sakata, K. Niizuma , T.Wakai , P.Narasimhan. //Stroke. - 2012.-43(9).-p.2423-2429

117. Salvagno GL.Non-homogeneous separation of triglycerides, gamma-glutamyltransferase, C-reactive protein and lactate dehydrogenase after centrifugation of lithium-heparin tubes./ GL Salvagno, G Lippi , M. Montagnana ,G. Brocco // Clin Chem Lab Med. -2008.-46(8).-1180-2 doi.

118. Schoepp ,D. D. Metabotrohic Glutamate receptors and neuronal degenerative disorders II Neurobiol./ D.D. Schoepp , A.I. Sacaan A. I. // Aging. - 1994. - Vol. 15, N 2. - P. 261-263.

119. Stengaard-Pedersen K, Schou M. In vitro and in vivo inhibition by

lithium of enkephalin binding to opiate receptors in rat brain/K. Stengaard-Pedersen , M. Schou //Neuropharmacology. - 1982.-21(8).-p.817-823.

120. Strazzullo ,P.Red blood cell sodium-lithium countertransport, blood pressure, and uric acid metabolism in untreated healthy men/ P Strazzullo , FP Cappuccio , M Trevisan , L Iacoviello ,R. Iacone // Am J Hypertens. - 1989.-2(8).-p.634-636.

121. Takeda, A. Significance of the degree of synaptic Zn2+ signaling in cognition/ A.Takeda , H. Tamano // Biometals. 2016.- (2):177-85.

122. Tata ,S. Demographic characteristics of individuals with diabetes mellitus and peripheral neuropathy./ S Tata , S Morewitz , KH Tan // J Am Podiatr Med Assoc. 2013.-103(5):355-60.

123. treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33) Lancet . 1998.-p. 837-853

124. Tsai, LK . Mesenchymal stem cells primed with valproate and lithium robustly migrate to infarcted regions and facilitate recovery in a stroke model/ LK Tsai, Z.Wang Z, J Munasinghe ,Y. Leng //Stroke. - 2011.-42(10):2932-9 doi.

125. Van Enkhuizen J. Modeling bipolar disorder in mice by increasing acetylcholine or dopamine: chronic lithium treats most, but not all features /J van Enkhuizen , M .Milienne-Petiot , MA Geyer MA, JW Young //Psychopharmacology (Berl). - 2015.-232(18).-p.3455-3467

126. van Etten ES. MRI Susceptibility Changes Suggestive of Iron Deposition in the Thalamus after Ischemic Stroke/ ES van Etten, J van der Grond , EM Dumas , SJ van den Bogaard //Cerebrovasc Dis. - 2015,-40(1-2),-p.67-72.

127. Walz JC. Effects of lithium and valproate on serum and hippocampal neurotrophin-3 levels in an animal model of mania/ JC Walz, BN Frey, AS Andreazza, KM Cereser // J Psychiatr Res. - 2008.-42(5).-p.416-421.

128. Wang D. Targeting the NMDA receptor subunit NR2B for treating or preventing age-related memory decline/ D. Wang , SA Jacobs , JZ Tsien //

Expert Opin Ther Targets. - 2014.-(10).-p1121-1130.

129. Wang JF. Cyclic AMP responsive element binding protein phosphorylation and DNA binding is decreased by chronic lithium but not valproate treatment of SH-SY5Y neuroblastoma cells/ JF Wang , V. Asghari ,C. Rockel //Neuroscience. - 1999.-91(2).-p.771-776.

130. Wierzbicki AS. Effects of lipids in patients with familial hypercholesterolaemia on the kinetics of the sodium-lithium countertransporte/ AS Wierzbicki , TC Hardman , J Cheung ,M. Lambert-Hammill // J Hum Hypertens. -2000.-14(9).-p.561-565.

131. Wu J. Lithium protects against methamphetamine-induced neurotoxicity in PC12 cells via Akt/GSK3beta/mTOR pathway/ J Wu , D Zhu , J Zhang , G Li //Biochem Biophys Res Commun. -2015.-465(3).p368-373

132. Zawalich WS.Interactions between lithium, inositol and mono-oleoylglycerol in the regulation of insulin secretion from isolated perifused rat islets/ WS Zawalich , KC Zawalich , H.Rasmussen // Biochem J. - 1989.-262(2).-p.557-561.

133. Zhang X. Effects of Magnesium Supplementation on Blood Pressure: A Meta-Analysis of Randomized Double-Blind Placebo-Controlled Trials/ X Zhang ,Y Li , L.C. Del Gobbo // Hypertension. - 2016.-68(2).-p.324-33.