Исследование эффективности применения нейропротективной терапии у больных с хронической ишемией мозга в амбулаторной практике с учетом элементного баланса тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.11, кандидат наук Бережная Светлана Валерьевна

• Бережная Светлана Валерьевна
• кандидат наук
• 2019

Оглавление диссертации кандидат наук Бережная Светлана Валерьевна

Сокращения

Введение

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Клиническая характеристика хронической ишемии мозга

1.2. Роль дисбаланса микро- и макроэлементов в патогенезе заболеваний, возможности лечения хронической ишемии мозга с

коррекцией элементного баланса

Глава 2. Материалы и методы исследований

2.1. Материалы исследования

2.2. Методы оценки неврологического статуса обследуемых лиц

2.3. Лабораторно-инструментальные методы

2.4. Оценка содержания химических элементов масс-спектроскопическим

методом

2.5 Методы медикаментозного лечения

2.6. Методы статистической обработки результатов

Глава 3. Результаты собственных исследований

3.1. Клиническая характеристика обследуемых пациентов

3.2. Изучение макро- и микроэлементного дисбаланса при хронической ишемии мозга

3.3. Комплексная терапия хронической ишемии мозга с использованием нейропротекторов с многофакторным действием, влияющих на элементный баланс

3.3.1. Изменение элементного статуса в результате комплексной терапии

3.3.2. Клиническая оценка эффективности комплексной терапии

Глава 4. Обсуждение результатов

Выводы

Практические рекомендации

Приложение 1. Модифицированная шкала Когана О.Г

Приложение 2. Схема подсчета достоверности различий, полученных в

результате лечения, по критериям Вилкоксона и Манна-Уитни

Приложение 3. Шкала MMSE

Приложение 4. Госпитальная шкала тревоги и депрессии (ИЛОБ)

Приложение 5. Гемодинамические показатели кровотока у пациентов

1 группы

Приложение 6. Гемодинамические показатели кровотока у пациентов

2 группы

Приложение 7. Динамика субъективных жалоб, объективных клинических проявлений, нейропсихологических характеристик, когнитивных

нарушений у пациентов группы 2Б

Литература

Сокращения

АТФ - аденозинтрифосфорная кислота

МРТ - магнитно-резонансная томография

МаЭ - макроэлементы

МЭ - микроэлементы

МЭС - микроэлементный статус

ТКДГ - транскраниальная допплерография

ХИМ - хроническая ишемия мозга

ЦВЗ - цереброваскулярные заболевания

АГ - артериальная гипертензия

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ЭКДС - экстракраниальное дуплексное сканирование

КН - когнитивные нарушения

СМА - средняя мозговая артерия

ПМА - передняя мозговая артерия

ЗМА - задняя мозговая артерия

ПА - позвоночная артерия

ОА - основная артерия

ЛСК - линейная скорость кровотока

PI - пульсовой индекс

ИВМР - индекс вазомоторной реактивности

ОСА - общая сонная артерия

ВСА - внутренняя сонная артерия

НСА - наружная сонная артерия

ГК - группа контроля

Введение

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Исследование эффективности применения нейропротективной терапии у больных с хронической ишемией мозга в амбулаторной практике с учетом элементного баланса»

Актуальность темы

Цереброваскулярные заболевания (ЦВЗ) являются важной медико-социальной проблемой современной неврологии, поскольку дают самые высокие показатели по заболеваемости, смертности и инвалидности практически во всех странах мира. Кроме острых нарушений мозгового кровообращения, значительное место в клинической практике занимает хроническая ишемия мозга (ХИМ), обусловленная нарастающим ухудшением кровоснабжения головного мозга, изменением его метаболических потребностей. В основе хронических форм ЦВЗ лежит прогрессирующее многоочаговое, или диффузное, поражение головного мозга, клинически проявляющееся неврологическими,

нейропсихологическими и/или психическими нарушениями [Живолупов С.А., Самарцев И.Н., 2012; Фурсова Л.А., 2014].

ХИМ является наиболее распространенной формой ЦВЗ. Больные с ХИМ составляют значительную долю среди пациентов на амбулаторно-поликлиническом этапе оказания медицинской помощи. ХИМ является причиной постепенного нарастания неврологических и психических расстройств. Это патологическое состояние требует комплексного подхода к диагностике и лечению, назначению лекарственных средств, влияющих на различные звенья патогенеза [Скворцов В.В., Меднова Д.А., 2017]. Ввиду многофакторности патологических процессов лечение ХИМ представляет собой сложную задачу. Оно включает воздействие на ведущие этиологические факторы развития ХИМ, а также применение препаратов, оптимизирующих мозговой кровоток и метаболизм головного мозга [Новикова Л.Б., 2008; Белова Л.А., 2012; Шмырев В.И., Васильев А.С., 2014; Федин А.И., 2016].

Одним из перспективных направлений в лечении ХИМ является нейропротективная терапия, направленная на поддержание жизнедеятельности клеток мозга в условиях длительной гипоксии [Шавловская О.А., 2013]. В настоящее время ведущее место занимает концепция комплексной нейропротективной терапии при ХИМ. Она подразумевает подбор нейропротективных препаратов в зависимости от ведущего патогенетического фактора и стадии заболевания, применение комбинации нескольких нейропротективных препаратов с различными механизмами действия, а также препаратов, влияющих на различные звенья патогенеза ХИМ [Мельникова Е.В., Поздняков А.В., Скоромец А.А., 2009].

В последние годы все больше внимания в клинических исследованиях уделяется вопросам влияния нарушений макроэлементного (МаЭ) и микроэлементного (МЭ) баланса на патогенез ЦВЗ [Новикова Л.Б., Громова О.А., Курамшина Д.Б., 2010]. Становится очевидным, что нарушение МаЭ и МЭ обмена является важным звеном в патогенезе целого ряда заболеваний центральной нервной системы.

Степень разработанности темы исследования

Исследования, посвященные нарушению баланса химических элементов в определенных биосубстратах при неврологической патологии немногочисленны. Они посвящены в основном патогенетическим процессам, наблюдающимся при нейродегенеративных процессах и острых ишемических повреждениях мозга. Модуляция элементного гомеостаза рассматривается как один из существенных компонентов нейропротекторного эффекта [Громова О.А., 2007; Курамшина Д.Б., Новикова Л.Б., Гришина Т.Р. и др., 2011; Клименко Л.Л., Скальный А.В., Турна А.А. и др., 2016].

Развитие стратегии превентивной защиты мозгового вещества от ишемии с учетом роли МаЭ и МЭ при ХИМ является актуальной проблемой. Не исключено, что нарушение баланса химических элементов может считаться одним из патогенетических факторов ХИМ. В настоящее время активно развиваются методы оценки минерального гомеостаза организма по уровню химических элементов в волосах. [Скальный А.В., Рудаков И.А., 2004; Скальный А.В., Скальная М.Г., Демидов В.А. и др., 2016; N.Krebs, C.Langkammer, W.Goessler et all, 2014]. Элементный состав волос отражает процессы, длительно протекающие в организме. Считается, что его изучение может помочь в диагностике ряда заболеваний, позволяет установить предрасположенность к той или иной патологии и дает возможность повысить эффективность лечения некоторых нозологий [Скальный А.В., Рудаков И.А., 2004; Stankiewicz J, Panter SS, Neema M et all, 2007]. Данные об изменении МаЭ и МЭ при такой распространенной патологии, как ХИМ, в литературе отсутствуют.

Важным моментом при определении стратегии ведения пациентов с ХИМ в амбулаторно-поликлинических условиях является своевременное проведение нейрофункциональных, биохимических и

нейровизуализационных обследований с целью раннего выявления факторов риска развития ХИМ, установления ведущего патогенетического фактора и стадии заболевания [Шмырев В.И., Васильев А.С., Крыжановский С.М., 2014; Федин А.И., 2016]. Выбор патогенетически обоснованной комбинации нейропротекторного препарата с остальной терапией требует тщательного подхода к методологии исследования. В настоящее время накоплен достаточно большой опыт применения нейропротекторов в комплексной терапии ХИМ. При этом вопросы, связанные с особенностями использования препаратов при различных клинико-патогенетических формах и на разных стадиях ХИМ остаются в центре внимания клинических исследований. Недостаточное внимание,

которое уделялось до сих пор роли МаЭ и МЭ у пациентов с ХИМ, делает необходимым выявление характерных для ХИМ нарушений элементного баланса и поиск эффективных способов лечения данной патологии, обеспечивающих воздействие на различные стороны патогенетического процесса и выполняющих функцию восстановления элементного баланса.

Цель исследования

Цель работы - исследование эффективности нейропротективной терапии хронической ишемии мозга в амбулаторно-поликлинических условиях при использовании лечебных стратегий, учитывающих многофакторность патогенеза заболевания и влияющих на элементный гомеостаз.

Задачи исследования

1. Уточнить диагностические возможности дополнительных методов оценки клинического состояния пациентов с хронической ишемией мозга.

2. Выявить нарушения элементного баланса, характерные для хронической ишемии мозга, путем измерения масс-спектроскопическим методом содержания жизненно-важных химических элементов в волосах и сопоставить данные о нарушениях элементного баланса с особенностями клинического течения хронической ишемии мозга.

3. Исследовать изменение макроэлементного и микроэлементного гомеостаза у пациентов с хронической ишемией мозга 1-11 стадии после комбинированного лечения нейропротективными препаратами различной модальности, потенциально влияющими на элементный гомеостаз.

4. Оценить динамику неврологического дефицита у пациентов с хронической ишемией мозга 1-11 стадии при коррекции элементного статуса организма путем использования нейропротективных средств по предложенной методике.

Научная новизна

Впервые изучены особенности МаЭ и МЭ статуса у больных ХИМ III стадии путем исследования содержания 14 химических элементов в волосах масс-спектроскопическим методом.

На основании сравнения полученных результатов с данными проведенных автором клинических исследований выявлены прогноз-негативные критерии нарушения МаЭ и МЭ баланса по цинку, калию, марганцу.

Предложена эффективная методика лечения ХИМ 1-11 стадии нейропротективными средствами с различными механизмами действия, обладающими способностью влиять на элементный гомеостаз.

Клинически подтверждена возможность повышения эффективности нейропротекторной терапии ХИМ при использовании нейропротекторных препаратов, влияющих на элементный гомеостаз.

Теоретическая и практическая значимость

В ходе проведенных исследований выявлен биоэлементный портрет, характерный для ХИМ, определены прогнознегативиые критерии течения ХИМ Полученные данные помогают выявить наиболее ранние проявления ХИМ, что позволяет целенаправленно проводить диагностический поиск и разработать стратегию нейропротективной терапии, коррегирующую выявленные нарушения.

Обоснована необходимость применения повторных курсов фармакологических агентов, обладающих нейропротективной активностью с непрямым воздействием на элементный гомеостаз при наличии когнитивных, адаптационных и статико-локомоторных нарушений у больных с ХИМ 1-11 стадии.

Показана целесообразность коррекции элементного дисбаланса медикаментозными препаратами, а также медикаментозными комплексами для нормализации минерального обмена.

Методология и методы диссертационного исследования.

Методология и методы исследования, применяемые в работе, основаны на комплексном подходе, включающем:

- наличие информированного согласия на участие в исследовании, сбор данных анамнеза с его последующим анализом,

- оценку субъективных жалоб, неврологического статуса, результатов нейрофизиологических и нейрофункциональных исследований с целью достоверного установления клинико-патогенетической формы и стадии заболевания,

- измерения элементного состава волос масс-спектроскопическим методом и поиск корреляций между элементным дисбалансом и клиническими проявлениями болезни,

- анализ изменения элементного статуса и динамики неврологических проявлений при использовании нейропротекторных препаратов, влияющих на элементный гомеостаз,

- статистическую обработку полученных данных проводили с использованием программных пакетов Microsoft Excel XP; оценка достоверности различий между средними значениями признака статистических выборок проводилась по непараметрическому критерию Вилкоксона (для одной и той же выборке испытуемых в двух разных условиях) или Манна-Уитни (для двух независимых выборок).

Положения, выносимые на защиту

Элементный статус больных с хронической ишемией мозга I-II стадии характеризуется превышением нормального уровня для марганца, натрия, хрома, лития и никеля и пониженным содержании цинка.

К прогноз-негативным критериям, определяющим прогредиентное течение клинических проявлений хронической ишемии мозга, относится снижение содержание цинка - менее 100 мкг/г; повышенное содержание калия и марганца - более 1600 мкг/г и 5.6 мкг/г соответственно.

Использование нейропротективных препаратов, потенциально влияющих на элементный гомеостаз, способствует нормализации элементного баланса у пациентов с хронической ишемией мозга ЬП стадии.

Достоверный регресс когнитивных, адаптационных, статико-локомоторных функций при хронической ишемии мозга Ы1 стадии, реализующихся в условиях атеросклероза брахиоцефальных артерий, может быть достигнут сочетанным использованием (двухкратными курсами а течение 6 недель с интервалом в 3 месяца) фармакологических агентов, способных влиять на элементный гомеостаз.

Степень достоверности полученных результатов.

Достоверность полученных результатов основывается на детальном анализе результатов клинического исследования, использовании высокоинформативных нейрофункциональных и нейрофизиологических методов исследования. Содержание химических элементов в волосах определялось на высокочувствительном и стабильном масс-спектрометре с индуктивно-связанной плазмой. Калибровка спектрометра проводилась с помощью Государственных стандартных образцов, занесенных в Федеральный информационный фонд по обеспечению единства измерений. Анализ результатов проведен с использованием современных адекватных методов статистической обработки полученных данных.

Личный вклад диссертанта в исследование.

Все основные результаты диссертации получены автором лично или при его непосредственном участии на всех этапах исследований.

Материал, представленный в диссертации, получен, обработан и проанализирован лично автором. Обследование и лечение больных проводилось на базе поликлиники №6, г. Казань.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 5 печатных работ, в том числе 3 в рецензируемых журналах из перечня ВАК РФ.

Апробация работы

Апробация работы состоялась на совместном заседании кафедры неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики и кафедры неврологии и нейрохирургии ФПДО Федерального Государственного Бюджетного Образовательного Учреждения Высшего Образования «Казанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 127 страницах машинописного текста, состоит из введения, 4 глав, выводов, списка используемой литературы (118 отечественных и 40 зарубежных работ), 7 приложений. Работа содержит 17 таблиц и 8 рисунков.

ГЛАВА 1. Обзор литературы

1.1. Клиническая характеристика хронической ишемии мозга

В структуре ЦВЗ кроме острых нарушений мозгового кровообращения существенное значение имеет ХИМ. Среди дефиниций, обозначающих по сути одно и то же заболевание, встречаются самые разные термины: «хроническое нарушение мозгового кровообращения», «дисциркуляторная энцефалопатия», «цереброваскулярная

недостаточность», «хроническая мозговая дисфункция сосудистой этиологии», «хроническая ишемия мозга» и другие. В отечественной версии Международной классификации болезней десятого пересмотра используется термин «хроническая ишемия мозга» вместо названия «дисциркуляторная энцефалопатия». В зарубежной литературе встречается другая терминология. Например, в 1993 г. V. Hachinski et al. предложили термин «vascular cognitive impairment» (сосудистые когнитивные нарушения - СКН), для обозначения когнитивных нарушений, развивающихся в рамках ЦВЗ [Hachinski V., Bowler J., 1993]. В Германии для обозначения когнитивных нарушений, развивающихся на фоне различных заболеваний (ЦВЗ, демиелинизирующие и другие заболевания) используется термин «нарушение исполнительных функций» («executive dysfunction») [Diener H.C., Putzki N., 2005]. В последние годы приобрел распространение термин «болезнь малых сосудов мозга» [Мищенко В.М., 2014; Conijn M.M.A., Kloppenborg R.P., Algra A. et al., 2011]. В дальнейшем при изложении материала исследования используется термин ХИМ.

ХИМ - патология, обусловленная хронической прогрессирующей недостаточностью мозгового кровообращения с диффузным поражением головного мозга.

В литературе встречаются следующие наиболее значимые клинико-патогенетические варианты хронических форм ЦВЗ [Белова Л.А., 2010;

Мищенко Т.С., Здесенко И.В., Линская А.В. и др. 2011; Живолупов С.А., Самарцев И.Н., 2012; Федин А.И., 2014; Фурсова Л.А., 2014]:

- Атеросклеротический вариант. Для него характерно поражение крупных магистральных и внутричерепных сосудов по типу стеноза при развитости и сохранности коллатеральных путей кровообращения.

- Гипертонический вариант. Характерно развитие патологического процесса в более мелких ветвях сосудистой системы головного мозга (энцефалопатия Бинсвангера, субкортикальная артериосклеротическая энцефалопатия). При данном варианте часто развивается мультиинфарктная энцефалопатия - множественные, преимущественно лакунарные, мелкие инфаркты, возникающие на фоне АГ, при ангиопатиях и коагулопатиях (антифосфолипидный синдром, васкулиты и т. д.).

- Венозный вариант. Большое значение в развитии нарушений мозгового кровообращения играет венозный застой, приводящий к значительному изменению мозгового метаболизма, нарушению кислородного, углеводного, жирового, водного баланса мозга, нарастанию гипоксии и гиперкапнии.

- Кардиогенный вариант. Определяющую роль в развитии нарушений мозгового кровообращения играет патология сердца. Расстройства системной гемодинамики кардиального генеза могут быть причиной прогрессирующей глобальной ишемии мозга, а также приводить к развитию преходящей или стойкой очаговой ишемии мозга в условиях стенозирующего поражения мозговых сосудов.

- Смешанный - наиболее часто встречающийся клинико-патогенетический вариант, сочетающий несколько факторов, приводящих к развитию ХИМ.

В настоящее время наблюдается существенное "омоложение" ХИМ в связи с увеличивающейся распространенностью АГ и атеросклеротических изменений сосудов у лиц более молодого возраста.

Проявления заболеваний атеросклеротического генеза стали часто встречаться уже в 30-40 - летнем возрасте [Meseguer E., Lavallee P.C., Mazighi M. et al., 2010]. Неблагоприятные экологические факторы, нарушения питания, состояние хронического психоэмоционального стресса приводят к раннему развитию изменений, типичных для старения мозга (нарушению проницаемости клеточных мембран, ослаблению биосинтеза белков в нейронах головного мозга, дестабилизации нейромедиаторных систем и т. д.) [Derdeyn C.P., 2007].

Факторы риска развития инсульта у пациентов, страдающих ХИМ, активно изучаются в современных исследованиях [Якупов Э.З., Налбат А.В., 2015].

Диагностика ЦВЗ основана на выявлении отчетливой причинно -следственной связи между нарушением церебрального кровоснабжения и поражением головного мозга клиническими и инструментальными методами [Шавловская О.А., 2013; Федин А.И., 2016].

Основанием для постановки диагноза считается наличие у пациента следующих признаков [Дамулин И. В., Парфенов В. А., Скоромец А. А. и др., 2003; Шавловская О.А., 2013]:

- признаки ЦВЗ, включающие факторы риска (гиперлипидемия, АГ, нарушения сердечного ритма, сахарный диабет и др.), и/или анамнестические признаки, и/или инструментально подтвержденные признаки поражения мозговых сосудов или вещества мозга (ультразвуковая допплерография магистральных, экстра- и интракраниальных сосудов, дуплексное сканирование, магнитно-резонансная томография (МРТ), компьютерная томография, магнитно-резонансная ангиография, мультиспиральная компьютерная томография, эхокардиография, холтеровское мониторирование ритма сердца);

- объективно выявляемые неврологические или нейропсихологические симптомы;

- свидетельства причинно-следственной связи между первым и вторым признаком;

- соответствие динамики неврологического и нейропсихологического дефицита особенностям течения ЦВБ;

- соответствие изменений вещества мозга сосудистого генеза, выявляемых при компьютерной томографии/МРТ, ведущим клиническим проявлениям;

- исключение других заболеваний, способных объяснить клиническую картину.

При обследовании пациентов важно учитывать, что ряд заболеваний (первичные депрессивные и/или тревожные расстройства, первичные головные боли, доброкачественное пароксизмальное позиционное головокружение, болезнь Альцгеймера и др.) проявляется сходными с ХИМ симптомами [Неверовский Д.В., Случевская С.Ф., Парфенов В.А., 2014].

По результатам МРТ головного мозга у пациентов с ХИМ можно выявить следующие синдромы, знание которых позволяет объективизировать часть неврологических нарушений [Шмонин А.А., Краснов В.С., Шмонина И.А. и др., 2015]:

- многоочаговое поражение головного мозга - последствия множественных лакунарных инфарктов в глубинных отделах мозга;

- диффузное поражение белого вещества головного мозга (лейкоэнцефалопатия, лейкоареоз);

- заместительная гидроцефалия - расширение пространства Вирхова-Робена, увеличение размеров желудочков мозга, субарахноидального пространства;

- атрофия гиппокампа;

- инсульт в стратегических зонах;

- множественные микрогеморрагии.

Результаты МРТ-исследований указывают на определенную последовательность изменений в ликворопроводящих пространствах и в веществе головного мозга по мере нарастания ХИМ. Наиболее ранние изменения проявляются незначительным расширением наружных (преимущественно в лобных и в теменно-височных отделах) и внутренних ликворопроводящих пространств и изменениями в белом веществе около передних и задних рогов. При прогрессировании сосудистого процесса в головном мозге изменения в ликворопроводящих пространствах и в веществе головного мозга становятся более выраженными. Наблюдается дальнейшее расширение субарахноидальных пространств и желудочковой системы. Изменения в белом веществе головного мозга распространяются на перивентрикулярные и глубинные отделы [Мартынов М.Ю., Щукин И.А., Никонова А.А. и др., 2006; Морозов Д.М., 2012].

Хронический характер процесса патоморфологически подтверждаются наличием множественных зон ишемии мозга, особенно его подкорковых отделов и коры, сопровождающихся атрофическими изменениями, которые развиваются на фоне соответствующих изменений церебральных сосудов. Таким образом, с помощью МРТ выявляются в типичных случаях множественные микроочаговые изменения, в основном в подкорковых зонах, перивентрикулярно, сопровождающиеся нередко атрофией коры, расширением желудочков мозга, феноменом лейкоареоза.

Однако сходные изменения могут наблюдаться при нормальном старении и первичных дегенеративно-атрофических процессах мозга. Поэтому нельзя переоценивать диагностическую значимость методов нейровизуализации [Путилина М.В., 2005; Неверовский Д.В., 2012].

Применение УЗДГ позволяет оценить характер и направление кровотока по сосудам, линейную и объемную скорости кровотока по экстра- и интракраниальным отделам сосудистого русла, степень сужения артерий, наличие и особенности коллатерального кровотока, состояние

вазомоторных резервов. Дуплексное сканирование или ультразвуковая ангиография рекомендуются для уточнения структуры атеросклеротической бляшки и механизма инсульта (артерио-артериальная эмболия). По данным дуплексного сканирования определяются изменения индекса интима-медиа, обширность поражения сосудистого русла, степень и особенности локализации стенозирующих процессов, наличие коллатерального кровообращения [Мартынов М.Ю., Щукин И.А., Никонова А.А. и др., 2006; Захаров В.В., Громова Д.О., 2015].

Патогенез цереброваскулярных заболеваний отражает ряд особенностей метаболизма нервной ткани на фоне факторов риска и в условиях измененной перфузии [Шмонин А.А., Краснов В.С., Шмонина И.А. и др., 2015].

Уже при небольшой степени церебральной гипоксии нарушается работа дыхательной цепи митохондрий, развивается митохондриальная дисфункция. Это приводит к энергодефициту (снижению синтеза АТФ) и оксидантному стрессу, т.е. к избыточному внутриклеточному накоплению свободных радикалов, активации процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ) с избыточным накоплением его продуктов, что усугубляет перевозбуждение глутаматных рецепторов и усиливает глутаматные эксайтоксические эффекты [Федин А.И., Румянцева С.А., 2004; Lipton Р., 1999]. Глутамат - основной возбуждающий нейротрансмиттер ЦНС. Он вовлечён в большое число нейрональных и глиальных процессов, участвует в формировании высших когнитивных функций. В больших концентрациях глутамат является нейротоксином, т.к. способствует запуску реакций глутаматной «эксайтотоксичности», результатом которой является гибель нейронов. В здоровой ткани мозга нейроны и клетки нейроглии поглощают «лишний» глутамат из межклеточного пространства; у клеток же ишемизированной области мозга для этого недостаточно энергии. Недостаточность обратного захвата глутамата и

аспартата астроглией способствует перевозбуждению ионотропных рецепторов ^метил^-аспартата (NMDA), метаболотропных и AMPA-рецепторов, регулирующих содержание K+, Na+, Са++, Cl- во вне- и внутриклеточном пространстве. Это обусловливает раскрытие контролируемых ими кальциевых каналов и приводит к дополнительному притоку ионов Са2+ в нейроны и высвобождению внутриклеточного Са2+ из депо [Румянцева С.А., Афанасьев В.В., Силина Е.В. и др., 2010]. Соответственно возникает повреждающее действие избытка ионов Са2+.

Ткань мозга чрезвычайно богата ненасыщенными липидами, входящими в состав мембранных фосфолипидов и являющимися основными субстратами свободнорадикального (перекисного) окисления. Поэтому она является чрезвычайно чувствительной к окислительному стрессу [Смирнова И.Н., Федорова Т.Н., Танашян М.М. и др., 2006].

В патогенезе цереброваскулярной патологии большое значение имеют также изменение реологических свойств крови и эндотелиальная дисфункция, лежащие в основе процесса тромбообразования. Нарушение перфузии мозга может вызвать повреждение, которое в дальнейшем приводит к активизации нейродегенеративных процессов в головном мозге, воспаления [Камчатнов П.Р., Чугунов А.В., Воловец С.А. и др., 2005]. В основе дегенерации лежат процессы программированной клеточной гибели - апоптоза. При этом процессе повреждаются не только страдающие от недостаточной перфузии нейроны, но и здоровые нервные клетки, то есть такой апоптоз является патологическим: [Шмонин А.А., Краснов В.С., Шмонина И.А. и др., 2015].

Вместе с тем, несмотря на наличие универсальных закономерностей, процесс хронической церебральной ишемии индивидуален. Особенности его течения определяются компенсаторными возможностями мозгового кровотока, реактивностью нейроиммуноэндокринной системы и фоновым состоянием метаболизма мозга [Федин А.И., Румянцева С.А., 2004;

Фурсова Л.А., 2014]. Головной мозг обладает высокой способностью к компенсации и регенерации. Особенности метаболизма ткани головного мозга позволяют компенсировать многие нарушения перфузии головного мозга, в том числе у пациентов с наличием сосудистых факторов риска в течение длительного времени. О сложной перестройке мозгового метаболизма в условиях пролонгированной и хронической ишемии свидетельствует значительный объем экспериментальных данных, накопленный за последние годы [Камчатнов П.Р., Чугунов А.В., Воловец С.А. и др., 2005; Фурсова Л.А., 2014].

Главным клиническим ядром ХИМ является дисфункция лобных долей головного мозга, которая проявляется когнитивными нарушениями (КН), эмоционально-аффективными нарушениями, двигательными нарушениями [Захаров В.В., 2009; Федин А.И., 2016]. Шмонин А.А. с соавторами выделяют у пациентов с ХИМ три группы симптомов: синдром КН; аффективные (эмоциональные) расстройства; очаговые неврологические нарушения [Шмонин А.А., Краснов В.С., Шмонина И.А. и др., 2015].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Бережная Светлана Валерьевна, 2019 год

норма D S норма

Внутренняя сонная C1 36.6±5.2 36.1±4.2 30-50 10.2±6.2 <30% 0.86±0.09 0.79±0.07 0.7-0.9

Надблоковая 17.5±5.1 17.2±4.2 16.7±12.5 1.31±0.28 1.35±0.30

Средняя мозговая (СМА) M2 46-50 54.3±6.2 50.7±10.4 50-70 13.2±12.9 <15% 0.80±0.09 0.76±0.19 0.7-0.9

M1 56-60 55.5±5.7 50.9±10.2 13.5±12.8 0.78±0.08 0.75±0.18

Передняя мозговая (ПМА) A1 70 49.1±7.4 43.3±9.8 40-60 17.4±13.7 <30% 0.74±0.11 0.68±0.16

Задняя мозговая (ЗМА) P2 60-64 38.0±4.3 35.3±3.0 30-50 10.3±8.0 0.74±0.10 0.73±0.11 0.6-0.8

Позвоночная (ПА) V3 50-60 34.7±5.7 31.7±3.7 13. 1±8.5 <50% 0.70±0.15 0.66±0.10

V4 60-70 36.1±6.1 31.4±3.8 14.1±9.6 0.68±0.12 0.65±0.11

Основная (ОА) 70-80 36.5±6.1 35-55 0.69±0.10

Гемодинамические показатели кровотока по венам головного мозга Показатели реактивности церебральных сосудов

С истолическая

Наименование вен скорость кровотока см/сек норма см/сек Кр+ Кр- ИВМР КО ПИК

D 39.5±12.6 33.1±6.6 66.6±12.8 1.44±0.10 1.55±0.20

S 37.5±16.6 32.4±8.6 69.6±16.9 1.41±0.15 1.55±0.21

D S норма 25-50% 25-50% >70% 1.21-1.52 1.3-2.1

Яремная 30.0±0.0 16.0±0.0 <30

Надблоковая 4.0±0.0 4.0±0.0 1.0-5.0

Розенталя 11.3±3.6 13.5±0.5 <16

Динамика субъективных жалоб на фоне нейропротективной терапии

пациентов с ХИМ (группа 2Б) .

Жалобы Стадии ХИМ До лечения, баллы После 1 курса терапии, баллы После 2 курса терапии, баллы

Головная боль I 2.43±0.49 2.29±0.41 2.14*±0.24

II 2.71±0.41 2.57±0.49 2.43*±0.49

Метеочувствительность I 2.57±0.49 2.43±0.49 2.43*±0.49

II 2.71±0.41 2.64±0.46 2.64±0.46

Шум, звон в голове I 1.43±0.49 1.29±0.41 1.14*±0.24

II 2.50±0.50 2.43±0.49 2.43±0.49

Повышенная утомляемость I 2.57±0.49 2.29±0.41 2.14*±0.24

II 2.79±0.34 2.71±0.41 2.64±0.46

Эмоциональная лабильность I 2.57±0.49 2.43±0.49 2.29*±0.41

II 2.71±0.41 2.64±0.46 2.64±0.46

Снижение памяти I 2.43±0.49 2.29±0.41 2.29*±0.41

II 2.93±0.13 2.86±0.24 2.79±0.34

Головокружение I 1.86±0.24 1.57±0.49 1.43*±0.49

II 2.79±0.34 2.57±0.49 2.43*±0.49

Неустойчивость при ходьбе I 1.71±0.41 1.57±0.49 1.57*±0.49

II 2.79±0.34 2.71±0.41 2.71±0.41

Нарушение сна I 2.29±0.41 2.14±0.24 2.14*±0.24

II 2.57±0.49 2.57±0.49 2.57±0.49

Примечание: * - достоверность различий р < 0.05.

Динамика нейропсихологических характеристик на фоне нейропротективной терапии пациентов с ХИМ (группа 2Б).

Признак Стадии ХИМ До лечения, баллы После 1 курса терапии, баллы После 2 курса терапии, баллы

Госпитальная шкала тревоги и депрессии (НЛББ) I 9.00±0.57 8.43±0.49 8.00*±0.57

II 10.00±0.43 9.71±0.61 9.50*±0.57

Когнитивные нарушения (ММБЕ) I 27.57±0.78 28.00±0.57 28.14*±0.49

II 26.21±0.48 26.29±0.55 26.36±0.51

Примечание: * - достоверность различий р < 0.05.

Динамика объективных клинических проявлений на фоне нейропротективной терапии пациентов с ХИМ (группа 2Б).

Признак Стадии ХИМ До лечения, баллы После 1 курса терапии, баллы После 2 курса терапии, баллы

Повышение мышечного тонуса по пирамидному типу I 0.29±0.41 0.29±0.41 0.29±0.41

II 0.64±0.46 0.57±0.49 0.57±0.49

Расстройство динамической координации I 1.57±0.49 1.29±0.41 1.29*±0.41

II 2.07±0.13 1.93±0.13 1.79*±0.34

Расстройства статической координации I 2.29±0.41 2.14±0.24 2.00*±0.29

II 2.79±0.34 2.71±0.41 2.71±0.41

Глазодвигательные расстройства I 0 0 0

II 0.21±0.34 0.21±0.34 0.21±0.34

Расстройство речи I 0 0 0

II 0.43±0.49 0.36±0.46 0.36±0.46

1. Авцын А.П. Микроэлементозы человека. / Авцын А.П., Жаворонков А.А., Риш М.А., Строчкова Л.С. - М.: Медицина. 1991. - 496с.

2. Агаджанян Н.А. Химические элементы в среде обитания и экологический портрет человека. / Агаджанян Н.А., Скальный А.В. - М.: КМК, 2001. - 83 с.

3. Акарачкова Е.С. Дефицит магния у неврологических пациентов: миф или реальность? / Акарачкова Е.С., Вершинина С.В. // РМЖ. - 2011. - Т. 19; № 15. - С.943-947.

4. Антипенко Е.А. Адаптогенные эффекты мексидола при хронической ишемии головного мозга / Антипенко Е.А. // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2012. - № 3. - С.44-49.

5. Бабенко Г.А. Микроэлементозы человека: патогенез, профилактика, лечение. / Бабенко Г.А. // Микроэлементы в медицине. - 2001. - Т. 2; № 1. -С.2-5.

6. Батышева Т.Т. Хроническая ишемия мозга: механизмы развития и современное комплексное лечение. / Батышева Т.Т., Артемова И.Ю. Т.В. Вдовиченко Т.В., Воловец С.А., Ганжула П.А., Гапонова О.В., Исмаилов А.М., Лиснекер Л.Н., Отческая О.В., Ротор Л.Д., Хозова А.А., Винецкий Я.Я., Бойко А.Н. // Справочник практического врача. -2004. - Том 3, №4. -С.1345-1355.

7. Белова А.Н. Шкалы, тесты и опросники в неврологии и нейрохирургии. / Белова А.Н. - М: Самарский дом печати, 2004. - 432с.

8. Белова Людмила Анатольевна. Гипертоническая энцефалопатия: роль артерио-венозных взаимоотношений в формировании ее клинико-патогенетических подтипов: автореферат дис. ... доктора медицинских наук : 14.01.11, 14.00.19 / Белова Людмила Анатольевна; [Место защиты: Научный центр неврологии]. - Москва, 2010.- 42 с.

9. Белова Л.А. Венозная церебральная дисциркуляция при хронической ишемии мозга: клиника, диагностика, лечение / Белова Л.А. // Неврологический вестник. Журнал им. В.М. Бехтерева. - 2012. - Т. 27. - С. 62.

10. Бойко А.Н. Хроническая ишемия мозга (дисциркуляторная энцефалопатия) / Бойко А.Н., Сидоренко Т.В., Кабанов А.А. // Consilium Medicum. - 2004. - Т. 6, № 8. - С. 598-601.

11. Бурчинский С.Г. Стратегия антиоксидантной нейропротекции: новые возможности. / Бурчинский С.Г. // Медицинская газета «Здоровье Украины». - 2008. - № 19. - С.70-71.

12. Бурчинский С.Г. Фармакотерапия и фармакопрофилактика цереброваскулярных заболеваний. / Бурчинский С.Г. // Сайт газеты Medicus Amicus. - 2008. http://www.medicusamicus.com/index.php? action=4x1297x1.

13. Верткин А.Л. Клинико-фармакологические аспекты нейропротективной терапии при острых и хронических нарушениях мозгового кровообращения. / Верткин А.Л., Лукашов М.И., Наумов А.В., Скорикова Ю.С. // РМЖ. - 2007. - Т.15; №2. - С.106-113.

14. Верткин А.Л. Система координат для выбора нейропротективной терапии. / Верткин А.Л., Дончинова А.А., Наумов А.В., Скорикова Ю.С. // РМЖ. - 2007. - №16. - С.1211-1216.

15. Воронина Т. А. Ноотропные препараты, достижения и новые проблемы / Воронина Т. А, Середенин С. Б. // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 1998. - Т. 61; № 4. - С. 3-9.

16. Воронина Т.А. Мексидол: основные нейропсихотропные эффекты и механизм действия. / Воронина Т.А. // Фарматека. - 2009. - № 6. - С.28-31.

17. Гаскина Т.К. Характеристика микроэлементного состава волос пациентов с язвенной болезнью до и после лечения. / Гаскина Т.К. // Бюллетень СО РАМН. - 2009. - № 3. - С.64-69.

18. Гоголева И.В. Влияние органических солей лития, магния, селена на элементный гомеостаз головного мозга на фоне двусторонней хронической окклюзии общих сонных артерий. / Гоголева И.В. // Автореф. дис. канд. мед. наук: 14.00.25. - Москва, 2009. - 25c.

19. Голубкина Н.А. Селеновый статус Ханты-Мансийского автономного округа (Сургут). / Голубкина Н.А., Корчина Т.Я., Меркулова Н.Н., Пестин С.А., Таслицкий С.С. // Микроэлементы в медицине. -2005. - Т.6; № 1. -С.2-8.

20. Гресь Н.А. Микроэлементозы человека: метаболические и функциональные взаимодействия. / Гресь Н.А., Тарасюк И.В., Ставрова Е.П. // Медицина. - 2007. - № 3(58). - С.43-47.

21. Громова О.А. Диагностика дефицита магния, концентрации магния в биосубстратах в норме и при различной патологии. / Громова О.А., Калачева А.Г., Торшин И.Ю., Гришина Т.Р., Семенов В.А. // Кардиология. 2014. Т. 54; № 10. С. 63-71.

22. Громова О.А. Литийсодержащее средство для профилактики и лечения цереброваскулярных заболеваний и способ применения данного средства. / Громова О.А., Торшин И.Ю., Никонов А.А., Гоголева И.В. Белова А.Н. // Патент на изобретение RU 2367427 от 20.06.2008.

23. Громова О.А. Механизмы нейротрофического и нейропротекторного действия препарата церебролизин при ишемии головного мозга. / Громова О.А., Торшин И.Ю., Гоголева И.В. // Журнал неврологи и психиатрии. -2014. - Т. 114; № 3. - С.43-50.

24. Громова О.А. Нейротрофическая система мозга: нейропептиды, макро- и микроэлемены, нейротрофические препараты. / Громова О.А. // Международный неврологический журнал. - 2007. - № 2(12). - С. 94-107.

25. Громова О.А. Нормативы при диагностике дефицита магния в различных биосубстратах. / Громова О.А., Торшин И.Ю., Волков А.Ю., Носиков В.В. / Медицинский алфавит. - 2014. - Т. 2; № 12. - С. 34-43.

26. Громова О.А. Селен - впечатляющие итоги и перспективы применения. / Громова О.А., Гоголева И.В. // Трудный пациент. - 2007. - № 14. - С.25-30.

27. Громова О.А. Структурный анализ и ферментативная антиокислительная активность нейрометаболических препартов природного происхождения: цеебролизина, церебролизата, билибила и актовегина. / Громова О.А., Скальный А.В., Панасенко О.М. // Микроэлементы в медицине. -2001. - № 2. - C.23-27.

28. Гусев Е.И. Витаминная активность церебролизина. / Гусев Е.И., Никонов А.А., Громова О.А., Красных Л.М. // Журнал неврологии и психиатрии. - 2005. - № 5. - С.59-61.

29. Гусев Е.И. Ишемия головного мозга / Гусев Е.И., Скворцова В.И. -М, 2001. - 328 с.

30. Гусев Е.И. Общие принципы проведения фармакоэкономических исследований в неврологии. / Гусев Е.И., Белоусов Ю.Б., Бойко А.Н. и др., Методические рекомендации. - Москва, 2003. - 56 с.

31. Гусев. Е.И. Проблема инсульта в России. / Гусев. Е.И. // Инсульт. Приложение к Журналу неврологии и психиатрии. - 2005. - № 6. - C.3-5.

32. Гусева М.Р. Нейропептидная терапия при атрофии зрительного нерва у детей. / Гусева М.Р. // Журнал неврологии и психиатрии. - 2010. - Т. 110; № 4. - С.37-40.

33. Густов А.В. Мемоплант в лечении хронической цереброваскулярной недостаточности. / Густов А.В., Антипенко Е.А. // Тезисы докладов VI Российского национального конгресса «Человек и лекарство». - Москва, 1999.

34. Давыдова Н.О. Влияние элементного статуса организма на когнитивные функции. / Давыдова Н.О., Нотова С.В., Кван О.В. // Микроэлементы в медицине. - 2014. - Т. 15; № 3. - С. 3-9.

35. Дамулин И. В. Нарушения кровообращения в головном и спинном мозге / Дамулин И. В., Парфенов В. А., Скоромец А. А., Яхно Н. Н. // Болезни нервной системы. Руководство для врачей. Под ред. Яхно Н. Н., Штульман. Д. Р. - Москва, 2003. - С.231-302.

36. Дамулин И.В. Дисциркуляторная энцефалопатия. / Дамулин И.В. // Справочник поликлинического врача. - 2002. - Т. 2; № 3. - С.21-24.

37. Дамулин И.В. Сосудистая деменция. / Дамулин И.В. // Неврологический журнал. - 1999. - Т. 4. - С. 4-11.

38. Евтушенко И.С. Ноотропы и нейропротекторы в современной клинической нейрофармакологии. / Евтушенко И.С. // Международный неврологический журнал. - 2013. - № 3 (57) - С.20-27.

39. Живолупов С.А. Современный клинический анализ цереброваскулярных заболеваний: узловые вопросы дифференциальной диагностики и патогенетического лечения. / Живолупов С.А., Самарцев И.Н. // Фарматека. - 2012. - № 7. - С.87-94.

40. Захаров В.В. Клиника, диагностика и лечение дисциркулярной энцефалопатии. / Захаров В.В. // Русский медицинский журнал. - 2009. - № 2. - С.140-144.

41. Захаров В.В., Громова Д.О. Диагностика и лечение хронической недостаточности мозгового кровообращения / Захаров В.В., Громова Д.О. // Эффективная фармакотерапия. - 2015. - № 13. - С. 48-54.

42. Иванова О.М. Анатомический и молекулярный принципы в новых технологиях исследования типового патологического процесса ишемической болезни сердца. / Иванова О.М. // Вестник новых медицинских технологий. - 2002. - № 4. - С. 54-58.

43. Иллариошкин. С.Н. Недостаточноть магния: неврологические аспекты и пути коррекции. / Иллариошкин. С.Н. // Атмосфера А. Нервные болезни. - 2005. - № 1. - С.37-40.

44. Камчатнов П.Р. Комбинированная терапия дисциркуляторной энцефалопатии. / Камчатнов П.Р., Чугунов А.В., Воловец С.А., Умарова Х.Я. // Consilium medicum. - 2005. - № 7(8). - C.686-692.

45. Камчатнов П.Р. Применение бенциклана (Галидор) для лечения пациентов с хронической ишемией головного мозга. / Камчатнов П.Р., Умарова Х.Я., Чугунов А.В. // Нервные болезни. - 2015. - Том. 2. - С.33-36.

46. Карлов В.А. Дисциркуляторная энцефалопатия у больных артериальной гипертензией. / Карлов В.А., Куликов Ю.А., Ильина Н.Л., ГрабовскаяН.В. // Журнал невропатологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. - 1997. - Т. 97(5). - С. 15-17.

47. Китаева Э.А. Нейропротективная терапия у больных с полушарным ишемическим инсультом / Китаева Э.А., Сайхунов М.В., Хасанова Д.Р., Хафизьянова Р.Х. // Казанский медицинский журнал. - 2009. - № 5. - С.671-675.

48. Клименко Л.Л. Металло-лигандный гомеостаз в этиопатогенезе болезни Альгеймера. / Клименко Л.Л., Скальный А.В., Турна А.А., Деев А.И., Буданова М.Н., Баскаков И.С., Никонорова Е.А. // Микроэлементы в медицине. - 2016. - Т. 17; № 4. - С.3-10.

49. Коган О.Г. / Коган О.Г., Шмидт И.Р., Заславский Е.С., Петров Б.Г., Безбородова В.А., Бобровникова Т.И. - Методические рекомендации для врачей-курсантов. - Новокузнецк, 1981.

50. Кубасов Р.В. Взаимозависимость содержания биоэлементов в крови и волосах человека. /Кубасов Р.В., Горбачев А.Л., Лакарова Е.В. // Вестник ОГУ. - 2011.- №15. - С. 75-77.

51. Кудрин А.В. Микроэлементы в неврологии. / Кудрин А.В., Громова О.А. - М.: ГэотарМед, 2006. - 304с.

52. Курамшина Д.Б. Анализ нарушений микроэлементного баланса у пациентов с ишемическим инсультом. / Курамшина Д.Б., Новикова Л.Б.,

Гришина Т.Р., Торшин И.Ю., Громова О.А. // Земский врач. - 2011.- № 7. -С. 17-20.

53. Курасов Е.С. Влияние мексидола в сочетании с терапией антидепрессантами на нарушения сна при паническом расстройстве у лиц молодого возраста / Курасов Е.С., Ремизевич Р.С. // Журнал неврологии и психиатрии. - 2013. - № 2. - С.33-36.

54. Лобов М.А. Патофизиологические, патогенетические и терапевтические аспекты хронической ишемии головного мозга. / Лобов М.А., Котов С.В., Рудакова И.Г. // РМЖ. - 2002. - № 25. - С. 1156-1165.

55. Мартынов М.Ю. Терапия хронической сосудистой мозговой недостаточности. / Мартынов М.Ю., Щукин И.А., Никонова А.А. Сердюк И.Е. // Справочник поликлинического врача. - 2006. - № 8. - С.75-79.

56. Мельникова Е. В. Нейропротекция при хронической недостаточности мозгового кровообращения. / Мельникова Е. В., Поздняков А. В., Скоромец А. А. // Трудный пациент. - 2009. - № 3.- С. 1620.

57. Мельникова Е.В. Нейропротекция при ишемии головного мозга. / Мельникова Е.В., Шмонин А.А. // Фарматека. - 2012. - Т. 9 (242). - С.36-42.

58. Мищенко В.М. Болезнь мелких сосудов головного мозга (факторы риска, клинико-патогенетические механизмы). / Мищенко В.М. // Журнал неврологии им. Б. М. Маньковского. - 2014. - Т. 2; № 2. - С.25-29.

59. Мищенко Т.С. Когнитивные и аффективные нарушения у постинсультных больных и возможности их коррекции. / Мищенко Т.С., Шестопалова Л.Ф. // Международный неврологический журнал. - 2007.- № 2(12). - С. 26-30.

60. Мищенко Т.С. Новые возможности в патогенетической терапии хронической ишемии головного мозга. / Мищенко Т.С., Здесенко И.В., Линская А.В., Мищенко В.Н. // Международный неврологический журнал. - 2011. - №1(39). - С.37-44.

61. Морозов Д.М. Клинико-инструментальное и морфологическое исследования недостаточности мозгового кровообращения при нестенозирующих поражениях артериальной системы головного мозга: автореф. дисс. ... к-та мед. наук: 14.01.11, 14.03.02. — Санкт-Петербург, 2012. — 30 с.

62. Неверовский Д.В. Дифференциальный диагноз дисциркуляторной энцефалопатии в амбулаторной практике. / Неверовский Д.В., Случевская С.Ф., Парфенов В.А. // Журнал неврологи iм. Б.М. Маньковського. - 2014. - № 2(4). - С.76-80.

63. Неверовский Д.В. Проявления и диагностика дисциркуляторной энцефалопатии / Неверовский Д.В. // Клиническая геронтология. - 2012. -Т. 18. - № 11-12. - С.57-65.

64. Нечипуренко Н.И. Микроэлементные и микродемодинамические нарушения у пациентов с дисциркуляторной энцефалопатией при использовании Мексидола в комплексном лечении. / Нечипуренко Н.И., Верес А.И., Василевская Л.А., Пашковская И.Д. // Неврология и нейрохирургия в Беларуси. - 2011; № 1 (09). - С.224-229.

65. Новикова Л.Б. Влияние фенотропила на качество жизни больных с цереброваскулярной патологией / Новикова Л.Б. // Атмосфера. Нервные болезни. - 2008. - № 1. - С. 18-21.

66. Новикова Л.Б. Роль микроэлементов при ишемическом инсульте / Новикова Л.Б., Громова О.А., Курамшина Д.Б. // Медицинский вестник Башкортостана. - 2010. - Т. 5. - № 4. - С. 156-160.

67. Ноздрюхина Л.Р. Микроэлементы и атеросклероз. / Ноздрюхина Л.Р., Нейко Е.М., Ванджура И.П. - М.: Наука, 1985. - 221с.

68. Нотова С.В. Необходимость учета региональных особенностей в моделировании процессов межэлементных взаимодействий в организме человека. / Нотова С.В., Мирошников С.А., Болдурина И.П., Дидикина Е.В. // Вестник ОГУ. - 2006. - № 2; приложение. - С.59-63.

69. Нотова С.В. Особенности микроэлементного анализа волос студентов с миопией. / Нотова С.В., Барышева Е.С., Губайдуллина С.Г. // Вестник ОГУ. - 2004. - № 5. - С.207-208.

70. Одинак М.М. Антиоксидантная эффективность б-липоевой кислоты при обратимой ишемии мозга. / Одинак М.М., Вознюк И.А., Мельникова Е.В., Провоторов В.А.; Чурилова И.В. // Consilium Medicum. - 2007. - Т. 9; № 8. - С.18-21.

71. Петухов В.И. Корреляционный анализ данных спектрометрии волос: новый подход к оценке элементного гомеостаза. / Петухов В.И., Дмитриева Е.В., Калвиньш И.Я., Баумане Л.Х., Шкерстерс А.П., Лакарова Е.В., Холод А.В., Скальный А.В. // Вестник ОГУ. - 2007. - № 12. - С.128-135.

72. Пирадов М.А. Нейропротективная терапия в ангионеврологии. / Пирадов М.А., Румянцева С.А. // РМЖ. - 2005. - Т. 13; № 15. - С. 980-983.

73. Пономарев В.В. Эффективность милдроната в лечении пациентов с хронической сосудистой мозговой недостаточностью. / Пономарев В.В., Хомиченко Т.В., Крюкова О.В. // Медицинские новости. - 2013. - №1. - С. 51-54.

74. Путилина М.В. Хроническая ишемия мозга. / Путилина М.В. // Лечащий врач. - 2005. - № 6. - С.31-36.

75. Путилина М.В. Венозная энцефалопатия. Возможности диагностики и терапии / Путилина М.В., Ермошкина Н.В.// Журнал неврологии и психиатрии. - 2013. - Т.113; №9. - С.89-93.

76. Реутина С.В. Роль хрома в организме человека. / Реутина С.В. // Вестник РУДН, серия Экология и безопасность жизнедеятельности, - 2009. - № 4. - С.50-55.

77. Румянцева С.А. Методы рациональной фармакокоррекции и профилактики вторичной ишемии и вазоспазма у больных с нарушениями мозгового кровообращения различного характера. / Румянцева С.А.,

Афанасьев В.В., Силина Е.В., Елисеев Е.В. // Трудный пациент. - 2010. - № 6-7. - C. 19-25.

78. Румянцева С.А. Рациональная фармакоррекция поражений мозга при острой и хронической ишемии. / Румянцева С.А., Афанасьев В.В., Кузьмина Ю.В., Силина Е.В. // Consilium Medicum. - 2010. - Т. 12, № 9. - С. 21-29.

79. Сайт «Центра биотической медицины». Доступно по:

http: //www. microelements. ru/poleznaj a-informatsij a/o-mikroelementakh/321 /. Ссылка активна на 06.11.2017.

80. Святов И.С. Магний в профилактике и лечении ишемической болезни сердца и ее осложнений. / Святов И.С. // Автореф. дис. канд. мед. наук: 14.00.06. - Москва, 1999. - 44с.

81. Серебрянский Е.П. Комплексный подход к элементному анализу волос с использованием методов ИСП-АЭС и ИСП-МС. / Серебрянский Е.П.,.Скальный А.В, Чечеватова О.Ю., Скальная М.Г., Демидов В.А..// Микроэлементы в медицине. - 2003. - Том. 4; №. 1. - С.41-46.

82. Сидоренко Е.В. Методы математической обработки в психологии. / Сидоренко Е. В. - СПб.: ООО "Речь", 2007. - 347c.

83. Силина Е.В. Нарушение памяти и астения. / Силина Е.В., Румянцева С.А., Орлова А.С. - Москва: Тактик-Студио, 2015.- 180с.

84. Синяченко О.В. Ревматоидный артрит как микроэлементоз. / Синяченко О.В., Герасименко А.М.// Мiжнародний вюник медицини. -2008. - Т. 1; № 3-4. - С.169-173.

85. Синяченко О.В. Содержание макро- и микроэлементов в волосах здоровых людей. / Синяченко О.В., Стефаненко Е.П., Петрова В.Н., Пиклун В.Л., Мещерякова А.В., Алферов В.В. // Вестник гигиены и эпидемиологии. - 2007. - Т. 11; № 1. - С. 120-126.

86. Скальная М.Г. О пределах физиологического (нормального) содержания Ca, Mg, P, Fe, Zn и Cu в волосах человека. / Скальная М.Г.,

Демидов В.А., Скальный А.В. // Микроэлементы в медицине. - 2003. - Т. 4; № 2. - С.5-10.

87. Скальный А.В. Биоэлементы в медицине. / Скальный А.В., Рудаков И.А. - М.: ОНИКС 21век; Мир. - 2004. - 272с.

88. Скальный А.В. Референтные значения концентрации химических элементов в волосах, полученные методом ИСП-АЭС. / Скальный А.В. // Микроэлементы в медицине. - 2003.-Том 4; №.1. - С.55-56.

89. Скальный А.В. Эколого-физиологические аспекты применения макро- и микроэлементов в восстановительной медицине. / Скальный А.В., Быков А.Т. - Оренбург: РИК ГОУ ОГУ, 2003. - 198с.

90. Скальный А.В. Эколого-физиологическое обоснование эффективности использования макро- и микроэлементов при нарушениях гомеостаза у обследованных из различных климатогеографических регионов. / Скальный А.В. // Автореферат диссертации докт. мед. наук.-М., 2000 .- 44с.

91. Скальный А.В. Содержание химических элементов в волосах детского населения Москвы: связь с заболеваемостью. / Скальный А.В., Скальная М.Г., Демидов В.А., Грабеклис А.Р., Березкина Е.С., Лобанова Ю.Н., Серебрянский Е.П. // Микроэлементы в медицине 2016. - Т.17; № 1. - С.10-18.

92. Скворцов В.В. Хроническая ишемия мозга: артериальный и венозный дуэт. / Скворцов В.В., Меднова Д.А. // Терапевт. - 2017. - № 2. -С.30-34.

93. Скворцова В.И. Результаты многоцентрового исследования безопасности и эффективности Церебролизина у больных с острым ишемическим инсультом. / Скворцова В.И., Стаховская Л.В., Шамалов Н.А., Кербиков О.Б. // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. Приложение инсульт. - 2006. - № 16. - С.41-45.

94. Смирнова И.Н. Клиническая эффективность и антиоксидантная активность мексидола при хронических цереброваскулярных заболеваниях / Смирнова И.Н., Федорова Т.Н., Танашян М.М., Суслина З.А. // Атмосфера. Нервные болезни. - 2006. - №1. - С.33—36.

95. Соловьева Э.Ю. Лечение когнитивных расстройств у больных хронической ишемией мозга. / Соловьева Э.Ю. // Consilium Medicum. -2017. - Т. 19; № 2-2. - С.7-12.

96. Тармаева И.Ю. Оценка дисбаланса химических элементов у пациентов с артериальной гтпертензией. /Тармаева И.Ю., Баглушкина С.Ю. Ефимова Н.В. // Казанский медицинский журнал. - 2016.- Т.97. - № 4. - С.501-507.

97. Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России. // М.:АстраФармСервис, 2012. - 1664c.

98. Торшин И.Ю. Интеллектуальный анализ данных о взаимосвязях между микроэлементным составом крови и состоянием пациентов с боковым амиотрофическим склерозом. / Торшин И.Ю., Громова О.А., Ковражкина Е.А., Разинская О.Д., Прокопович О.А., Стаховская Л.В. / Consilium Medicum. = 2017. - Т. 19; № 9. - С. 88-96.

99. Торшин И.Ю. Мультимодальный эффект церебролизина против воинствующего редукционизма. / Торшин И.Ю., Громова О.А. // Неврологический вестник им. В.М. Бехтерева. - 2008. - Том XL; вып.3. -С.83-91.

100. Торшин И.Ю. Экспертный анализ данных в молекулярной фармакологии. / Торшин И.Ю., Громова О.А. - М.:МЦНМО, 2012.-747с.

101. Трегубова И.А. Антиоксиданты: современное состояние и перспективы. - / Трегубова И.А., Косолапов В.А., Спасов А.А. // Успехи физиологических наук. - 2012. - Т. 43; № 1. - С.75-94.

102. Туманова А.Л. Способ определения изменений в биологической системе макро- и микроэлементного гомеостаза у человека при различных

заболеваниях. / Туманова А.Л., Канунова Р.А. // Успехи современного естествознания. - 2006. - № 9. - С.64-65.

103. Федин А.И Применение L-лизина эсцината в лечении венозной энцефалопатии. / Федин А.И., Дьяконова Е.Н., Макерова В.В., Джутова Э.Д., Дмитриева Е.В., Мошкина В.В. // Невроньюс. - 2015. - № 12. - С.3-4.

104. Федин А.И. Диагностика и лечение хронической ишемии мозга. /Федин А.И. // Consilium Medicum. - 2016. - Т. 18; № 2. - С.8-12.

105. Федин А.И. Интенсивная терапия ишемического инсульта. / Федин А.И., Румянцева С.А. - М: Мед- книга. - 2004. - 284с.

106. Фурсова Л.А. Мультифокальная ишемия головного мозга: этиопатогенетические аспекты. / Фурсова Л.А. // Лечебное дело: научно-практический терапевтический журнал - - 2014. - № 4 (38). - С.49-55.

107. Хлусов И.А. Баланс микроэлементов и показатели гомеостаза как прогностические критерии при прогрессировании рака пищеварительного тракта. / Хлусов И.А., Некрасова А.М., Слепченко Г.Б., Жерлов Г.К., Коломиец С.А., Карпович А.В., Радзивил Т.Т. // Сибирский онкологический журнал. - 2007. - № 4. - С. 70-79.

108. Чуканова Е.И. Патогенетические и клинические моменты применения Церебролизина. / Чуканова Е.И. // Трудный пациент. - 2009. -№ 6-7. - С.25-28.

109. Чуканова Е.И. Сравнительный анализ эффективности церебролизина при лечении пациентов с хронической ишемией мозга. Фармакологические аспекты./ Чуканова Е.И. // Трудный пациент. - 2011. - Т. 9; № 1. - С.2-7.

110. Чуканова Е.И. Церебральные венозные нарушения: диагностика, клинические особенности. / Чуканова Е.И., Чуканова А.С., Даниялова Н.Д. // Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. - 2014. - № 1. - С.89-94.

111. Чуканова Е.И. Результаты исследования эффективности и безопасности применения мексидола у пациентов с хронической ишемией

мозга. / Чуканова Е.И., Чуканова А.С., Мамаева Х.И. // Журнал неврологии и психиатрии. --2015. - Т. 115; № 2. - С.71-74.

112. Шавловская О.А. Нейропротективная терапия при хронической ишемии мозга. / Шавловская О.А. // Лечащий врач. - 2013. - №9. - С.32-37.

113. Шавловская О.А. Нейропротективная терпия цереброваскулярных заболеваний в амбулаторно-поликлинических условиях. / Шавловская О.А. // Медицинский совет. - 2013. - № 5. - С.70-77.

114. Шелковский В.И. Цинк в нейропедиирии и нейродиетологии. / Шелковский В.И., Студеникин В.М., Турсунхужаева С.Ш. // Лечащий врач. - 2012. - № 1. - С.44-47.

115. Шмонин А.А. Современная терапия хронического нарушения мозгового кровообращения / Шмонин А.А., Краснов В.С., Шмонина И.А., Мельникова Е.В. // Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. - 2015. -№(1). - С.99-106.

116. Шмырев В.И. Ведение пациентов с хронической ишемией головного мозга. / Шмырев В.И., Васильев А.С., Крыжановский С.М. // РМЖ. - 2014. - Т. 22; № 11. - С.802-807.

117. Шутеева Т.В. Современные подходы к вопросам коррекции когнитивных и эмоциональных расстройств у пациентов с хронической ишемией мозга. /Шутеева Т.В. // РМЖ. - 2017. - Т. 25; № 21. - С.1507-1510

118. Якупов Э.З. Показатели вегетативного гомеостаза как предикторы индивидуального риска развития инсульта и их динамика на фоне лечения актовегином. / Якупов Э.З., Налбат А.В. // Журнал неврологии и психиатрии. - 2015. - № 10. - С.31-42.

119. Albretch E. The effects of Cereblysin on survival and sprouting of neurons from cerebral hemispheres and from the brainstem of chick embryons in vitro. / Albretch E., Hingel S., Crailsheim K. // Adv. Biosci. - 1993. - V. 7. -P.341-342.

120. Alvarez X.A. Cerebrolysin protects against neurodegeneration induced by ß-amyloid implants in rats. / Alvarez X.A., Lombardi V.R. // The international Journal of neuropsycholpharmacology. - 2000. - V. 3. - S.359.

121. Bertran H.P. Spurenelemente. Analitic, Okotoxikologische und medizinisch-rlinische Bedentung. / Bertran H.P. - Munchen, Wien, Baltimore: Urban und Schwarzenberg, 1992. - 207 s.

122. Boado R.J. Brain-derived peptides increase the expression of a blood-brain barrier GLUT1 glucose transporter reporter gene. / Boado R.J. // Neurosci. Lett. - 1996. - Vol. 220. - P.53-56.

123. Bremner J.D. Decreased benzodiazepine receptor binding in prefrontal cortex in combat-related posttraumatic stress disorder. / Bremner J.D, Innis R.B, Southwick S.M, Staib L., Zoghbi S., Charney D.S. // Am J Psychiatry. - 2000 -V. 157, N 7. - P.1120-1126.

124. Clark L.A. Tripartite model of anxiety and depression: psychometric evidence and taxonomic implications. / Clark L.A, Watson D. // J Abnorm Psychol. - 1991. - V. 100 (3). - P.316-336.

125. Conijn M.M.A. Cerebral small vessel disease and risk of death, ischemic stroke, and cardiac complications in patients with atherosclerotic disease. The Second Manifestations of ARTerial disease. / Conijn M.M.A., Kloppenborg R.P., Algra A., Mali W.P.Th.M., Kappelle L.J., Vincken K.L., Geerlings M.I. // Stroke. - 2011. - V. 42; N 6. - P. 3105-3109.

126. Derdeyn C.P. Mechanisms of ischemic stroke secondary to large artery atherosclerotic disease. / Derdeyn C.P. // Neuroimaging Clin N Am. - 2007. -V.17. - P.303-11.

127. Diener H.C. Lietlinien für Diagnostik und Theraie in der Neurologie. / Diener H.C., Putzki N. // Georg Thieme Verlag. - 2005. - P.945-952.

128. Ding EL. Optimal dietary habits for the prevention of stroke. / Ding EL, Mozaffarian D. // Semin Neurol. - 2006. - V. 26; N 1. - P.11-23.

129. Folstein M.F. Mini-Mental State: a practical guide for grading the mental state of patients for the clinician. / Folstein M.F., Filstein S.E., McHugh P.R. // J. Psychiat. Res. - 1975. - V.12. - P.189-198.

130. Gromova O.A. Effects of cerebrolysin on the oxidant homeostasis, the content of microelements and electrolytes in children with minimal brain dysfunction. / Gromova O.A., Avdeenko T.V., Burtsev E.M., Skal'nyi A.V. and Solov'ev O.I. // Zh. Nevrol. Psikhiatr. Im. S.S. Korsakova. - 1998. - V. 98. -P.27-30.

131. Gromova O.A. Effects of cerebrolysin on trace element homeostasis in the brain. / Gromova O.A., Kudrin A.V., Kataev S.I., Mazina S.S. and Volkov A. // Zh. Nevrol. Psikhiatr. Im. S.S. Korsakova. - 2003. - V.103. - P.59-61.

132. Gutmann B. In vitro models of brain ischemia: the peptidergic drug cerebrolysin protects cultured chick cortical neurons from cell death. / Gutmann B., Hutter-Paier B., Skofitsch G., Windisch M., Gmeinbauer R.// Neurotox. Res. - 2002. - V. 4(1). - P.59-65.

133. Hachinski V. Vascular dementia. / Hachinski V., Bowler J. // Neurology. -1993. - V.43. - P.2159-2160.

134. Hartbauer M. Antiapoptotic effects of the peptidergic drug cerebrolysin on primary cultures of embryonic chick cortical neurons. / Hartbauer M, Hutter-Paier B, Skofitsch G and Windisch M // J Neural Transm. - 2001. - V. 108. -P.459-73.

135. Iyengar V. Trace elements in human clinical specimens: evaluation of literature data to identity reverences values. / Iyengar V., Woittiez J. // Clin. Chem. - 1988. - Vol. 34. - P.474-481.

136. Krebs N. Assessment of trace elements in human brain using inductively coupled plasma mass spectrometry. / Krebs N., Langkammer C., Goessler W., Ropele S., Fazekas F., Yen K., Scheurer E. // Journal of Trace Elements in Medicine and Biology. - 2014. - V.28. - P.1- 7.

137. Le Bars P. A placebo-controlled, double-blind, randomized trial of an extract of Ginkgo for dementia. / Le Bars P. // JAMA. - 1997. -. Vol. 278. -P.1327-1332.

138. Levenson CW. Zinc supplementation: neuroprotective or neurotoxic? / Levenson CW. // Nutr Rev. - 2005. - V. 4. - P.122-125.

139. Lipton Р. Ischemic Cell Death in Brain Neurons. / Lipton Р. // Physiological Reviews. - 1999. - V.79. - P.1431—1568.

140. Liu W. Analysis of the content of ten kinds of metal elements in cerebrolysin by atomic absorption spectrophotometry. / Liu W, Leng H, Zhu Z and Chen G. // Guang Pu Xue Yu Guang Pu Fen Xi. - 2001. - V. 21. - 397-399.

141. Lombardi V. Cerebrolysin improves memory performance and the brain bioelectrical activity pattern in elderly humans. / Lombardi V. // Neurobiol. Aging. - 2000. - Vol. 21. - P. S167.

142. Meseguer E. Yield of systematic transcranial Doppler in patients with transient ischemic attack. / Meseguer E., Lavallee P.C., Mazighi M., Labreuche J., Cabrejo L., Olivot J.M., Abboud H., Slaoui T., Lapergue B., Guidoux C., Klein I.F., Touboul P.J., Amarenco P. // Ann Neurol. - 2010. - V. 68. - P.9-17.

143. Panisset M. Cerebrolysin in Alzheimer's disease: a randomized, doubleblind, placebo-controlled trial with a neurotrophic agent. / Panisset M., Gauthier S., Moessler H. and Windisch M. // J. Neural. Transm. - 2002. - V. 109. -P.1089-1104.

144. Plosker G.L. Церебролизин. Аспекты применения при деменции. / Plosker G.L., Gauthier S. // Обзор оригинальной статьи Cerebrolysin. A Review of its Use in Dementia. Международный неврологический журнал. -2010. - Vol. 2; N 32. - C.109-121.

145. Ramakrishnan S. Smoking of beedies and cataract: cadmium and vitamin C in the lens and blood / Ramakrishnan S., Sulochana K.N., Selvaraj T., Rahim A.Abdul., Lakshmi M., Arunagiri K. // Br. J. Ophthalmol. - 1995. - Vol. 79. -P.202-206.

146. Ren Y. Diagnosis of lung cancer based on metal contents in serum and hair using multivariate ststistical methods / Ren Y., Zhang Z. Ren Y., Li W., Wang M., Xu G. // Talanta. -1997. - V. 44(10). - P.1823-1831.

147. Roman G.C. Vascular cognitive disorder: a new diagnostic category updating vascular cognitive impairment and vascular dementia. / Roman G.C, Sachdev P, Royall D.R., Bullock R.A., Orgogozo J.M., Lopez-Pousa S., Arizaga R., Wallin A. // J Neurol Sci. - 2004. - V. 226; № (1-2). - P.81-87.

148. Ruether E. 28-week, double-blind, placebo-controlled study with Cerebrolysin in patients with mild to moderate Alzheimer's disease. / Ruether E., Husmann R., Kinzler E., Diabl E., Klingler D., Spatt J., Ritter R., Schmidt R., Taneri Z., Winterer W., Koper D., Kasper S., Rainer M. and Moessler H.A // Int. Clin. Psychopharmacol. - 2001. - V. 16. - P.253-63.

149. Ruether E. Sustained improvement of cognition and global function in patients with moderately severe Alzheimer's disease: a double-blind, placebocontrolled study with the neurotrophic agent Cerebrolysin. / Ruether E., Alvarez X.A., Rainer M. and Moessler H. // J. Neural. Transm. Suppl. - 2002. -V. 62. - P. 265-275.

150. Schimatschek HF. Prevalence of hypomagnesemia in an unselected German population of 16,000 individuals. / Schimatschek HF, Rempis R. // Magnes Res. - 2001. - Vol. 14; N 4. - P.283-90.

151. Stahl S.M. Essential psychopharmacology. Neuroscientific basis and practical applications. / Stahl S.M. - New York: Cambridge University Press, 2 edition, 2008. - 601 p.

152. Stankiewicz J. Iron in chronic brain disorders: imaging and neurotherapeutic implications. / Stankiewicz J., Panter S.S., Neema M., Arora A., Batt C.E., Bakshi R. // Neurotherapeutics. - 2007. - V.4 - P.371-86.

153. Tang Y.R. Studies of five microelement contents in human serum, hair, andfingernails correlated withaged hypertension and coronary heart disease. /

Tang Y.R., Zhang S.O., XiongY. et al. // Biol. Trace. Elem. Res. - 2003. - V. 92; N 2. - P.97-104.

154. Von C. Tinitus. Langzeittherapie mit Ginkgo-Spezialextrakt Egb 761. / Von C., Morgenstern, Von C., Biermann E. // Fortschritte der Medizin. - 1997. -Jg. 115. - Nr.29. - S.7-11.

155. Wronski R. Inhibitory effect of a brain derived peptide preparation on the Ca2+-dependent protease, calpain. / Wronski R., Tompa P., Hutter-Paier B., Crailsheim K., Friedrich P., Windisch M. // J. Neural. Transm. - 2000. - Vol. 107. - P.145-157.

156. Young W. Cerebrolysin Review (Церебролизин: обзор клинических и экспериментальных исследований). / Young W., Keck W.M. // Center for Collaborative Neuroscience Rutgers University, Piscataway, New Jersey 085408087. - 2009.

157. Zigmond A.S. The Hospital Anxiety and Depression scale. / Zigmond A.S., Snaith R.P. // Acta Psychiatr. Scand. - 1983. - V. 67. - P. 361-370.

158. Zimmermann M. Burgersteins mikronaech - zstoffe in der medizin. / Zimmermann M. - Praevention und Therapie. Stuttgart: Karl F. Hand verlag., 2003. - 304s.