Изменение клеточной бета-адренергической рецепции и глюкокортикоидного гомеостаза у больных бронхиальной астмой с холодовой гиперреактивностью дыхательных путей тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.25, кандидат медицинских наук Ушакова, Елена Владимировна

• Ушакова, Елена Владимировна
• кандидат медицинских наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Ушакова, Елена Владимировна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. Особенности бета-адренергической рецепции и глюкокорти-коидного гомеостаза у больных бронхиальной астмой.

1.1. Современные взгляды на формирование холодовой гиперреактивности дыхательных путей у больных бронхиальной астмой

1.2. Роль функционального состояния р-адренорецепции и гипо-физарно-надпочечниковой системы в регуляции чувствительности и реактивности дыхательных путей на различных этапах бронхиальной астмы.

ГЛАВА 2. Методы исследования и клиническая характеристика обследованного контингента.

2.1. Методы исследования

2.1.1. Исследование вентиляционной функции легких.

2.1.2. Исследование холодовой реактивности дыхательных путей методом изокапнической гипервентиляции холодным воздухом

2.1.3. Исследование клеточного состава индуцированной мокроты.

2.1.4. Исследование трахеобронхиального дерева методом бронхоскопии.

2.1.5. Исследование содержания гистамина и продуктов пере-кисного окисления липидов в бронхоальвеолярной лаважной жидкости.

2.1.6. Исследование гормонального статуса крови.

2.1.7. Изучение поглощения кортизола лимфоцитами крови.

2.1.8. Исследование функционального состояния р2-адрено-рецепторного комплекса дыхательных путей.

2.1.9. Вариационно-статистический анализ.

2.2. Клиническая характеристика обследованного контингента.

ГЛАВА 3. Особенности функциональной активности клеточной [32-адренергической рецепции и гипофизарно-надпочечниковой системы и их взаимосвязь с реактивностью бронхов.

3.1. Влияние холодного воздуха на функциональную активность р2-адренергической рецепции у больных бронхиальной астмой и её взаимосвязь с глюкокортикоидным гомеостазом.

3.2. Изменения функциональной активности гипофизарно-надпочечниковой системы и чувствительности клеток-мишепей к глюкокортикоидам у больных бронхиальной астмой под влиянием холодового стимула.

3.3. Информативность показателей кортизола плазмы крови и зависимого от |32-адренорецепторного комплекса синтеза циклического 3,5-аденозинмонофосфата в лимфоцитах периферической крови для прогнозирования вероятности холодовой гиперреактивности дыхательных путей у больных бронхиальной астмой.

ГЛАВА 4. Эффективность достижения фармакотерапевтического контроля бронхиальной астмы у больных с холодовой гиперреактивностью дыхательных путей и её взаимосвязь с функциональной активностью клеточной р2-адренорецепции и надпочечников.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Изменение клеточной бета-адренергической рецепции и глюкокортикоидного гомеостаза у больных бронхиальной астмой с холодовой гиперреактивностью дыхательных путей»

В широкомасштабных международных и национальных исследованиях последних лет подчёркивается безусловный прогресс в диагностике и фармакотерапии бронхиальной астмы (БА) [48, 85, 118, 184]. Регулярное применение базисной противовоспалительной терапии в рамках различных режимов позволяет обеспечить положительный контроль БА в 50-90% случаев [81, 116, 107]. Однако, несмотря на достигнутые успехи, распространённость данного заболевания остаётся высокой, а уровень контролируемого течения составляет не более 20-30% [100, 147, 163]. В клинической практике имеется достаточно доказательств, что патогенетическую эффективность контроля проявлений БА следует рассматривать во взаимосвязи с показателями изменений параметров бронхиальной гиперреактивности бронхов (БГР) — одного из важнейших патофизиологических компонентов, определяющих нестабильность бронхиального дерева [98, 170]. В такой ситуации синдром БГР выступает в качестве индикатора контроля над интенсивностью воспаления и ремоделирования в бронхах [25, 47, 107]. В' условиях реальной клинической практики достижения оптимального контроля БА в соответствии с критериями GINA, как правило, «опережают» снижение степени выраженности БГР [31, 48, 114].

В литературе отсутствуют сведения о том, насколько совпадает положительная динамика изменений проявлений БА в процессе выбранной стратегии с показателями БГР, определяемыми в ингаляционном провокационном тесте с холодным воздухом. В настоящее время можно считать доказанным, что так называемый феномен холодовой бронхиальной гиперреактивности (хБГР) в инфраструктуре БА занимает 60-70%, имеет оттенок совокупности типичных признаков флюктуирующей бронхиальной обструкции на вдыхание холодного воздуха в ингаляционной бронхопро-вокационной пробе и при естественном развитии заболевания [63]. Механизмы формирования хБГР при БА довольно гетерогенны и до настоящего времени служат предметом изучений и обсуждений.

Вероятно, генез изменённой реактивности бронхов на холодовой стимул на этапах развития БА, в условиях хронического стресса, ассоциируется с несостоятельностью «перестройки» на функционирование в новых условиях отдельных звеньев нейрогуморального комплекса, вовлечённого в процесс контроля над состоянием дыхательных путей. В рамках представленного суждения перспективным представляется исследование особенностей проявлений результативности взаимодействия синергизма и взаимопотенцирования эффектов срочных и долговременных реакций клеточного трансмембранного р2-адренорецепторного аденилатциклазного комплекса гладкомышечных клеток дыхательных путей, ответственного за восприятие и проведение гормональных сигналов для купирования и контроля БА и гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси, специфически и неспецифически ответственной за мобилизацию и координацию функционирования систем, определяющих гомеостаз дыхательных путей [58, 174].

С этих позиций особую значимость приобретает изучение их роли в формировании синдрома хБГР, прогнозирования его контроля и разработке адекватных методов терапии больных БА с наличием хБГР.

Отсюда, весьма значимой задачей представляется выявление характера и выраженности взаимосвязей между уровнем контроля БА и клинико-функциональными показателями хБГР в процессе динамического наблюдения на фоне использования базисной фармакотерапии, ориентированной на максимальное снижение симптомов БА и изменений холодовой реактивности бронхов.

Цель исследования

Изучить особенности функциональной активности (32-адренорецепции и гипофизарно-надпочечной системы в процессе формирования холодовой гиперреактивности дыхательных путей и развития неконтролируемого течения заболевания с целью прогнозирования контроля бронхиальной астмы.

Задачи исследования

1. Определить функциональную активность клеточной [32-адренергической рецепции и глюкокортикоидной функции надпочечников в зависимости от наличия холодовой гиперреактивности дыхательных путей и степени тяжести заболевания.

2. Оценить особенности изменений межсистемных связей функциональной активности (Зг-адренорецепторного комплекса, гипофизарно-адренокортикального звена и бронхиальной проходимости в процессе выполнения пробы ИГХВ.

3. На основании установленных закономерностей разработать способ прогнозирования холодовой гиперреактивности дыхательных путей у больных БА.

4. Изучить взаимосвязь клеточной десенситации р2-адренергической рецепции в зависимости от степени интенсивности воспаления и интенсификации ПОЛ.

5. Установить взаимосвязь динамики клинико-функциональных параметров течения астмы с функцией Рз-адренорецепции и надпочечников с позиций достижения фармакотерапевтического контроля над заболеванием и разработать на этой основе способ прогнозирования контроля БА.

Научная новизна Определены закономерности взаимосвязей функциональной активности клеточной (32-адренергической рецепции и глюкокортикоидной функции надпочечников с клинико-функциональными особенностями течения БА и достижения контроля заболевания.

Показано, что недостаточность клеточной р2-адренергической рецепции и снижение активности гипофизарно-надпочечниковой системы тесно ассоциированы с холодовой гиперреактивностью дыхательных путей и степенью тяжести заболевания. Доказано, что исходно низкие параметры р2-адренорецепторной активности и глюкокортикоидной функции надпочечников являются прогностическими факторами неконтролируемого течения заболевания. Установлено, что для достижения контроля БА с холодовой гиперреактивностью дыхательных путей при наличии данных факторов требуется увеличение объема базисной терапии. На основании установленных закономерностей разработан способ прогнозирования контроля БА.

Выявлены особенности изменений функциональной активности р2-адренорецепторного комплекса и гипофизарно-адренокортикального звена при проведении холодовой бронхопровокационной пробы и разработан способ прогнозирования хБГР.

Практическая значимость

Обоснована целесообразность включения в комплексное клинико-функциональное обследование больных с персистирующей лёгкой и пер-систирующей средней тяжести Б А определение показателей функциональной активности клеточной (32-адренергической рецепции (стимулированный цАМФ) и глюкокортикоидной функции надпочечников (базальный кортизол крови), как важных предикторов, позволяющих прогнозировать вероятность развития постнагрузочного холодового бронхоспазма до выполнения холодовой бронхопровокационной пробы.

Обосновано, что увеличение объёма базисной терапии при наличии данных факторов повышает вероятность достижения контроля БА с холодовой бронхиальной гиперреактивностью.

Разработана формализованная математическая модель, созданная на основе установленных предикторов, которая может быть использована для прогнозирования эффективности контроля астмы с вероятностью до 95 %.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Особенностью клинико-функционального статуса больных персистирующей лёгкой и персистирующей средней степени астмой с холодовой бронхиальной гиперреактивностью является высокая частота (74 %) снижения функциональной активности клеточной (32-адренорецепции в сочетании с глюкокортикоидной функцией надпочечников, тесно ассоциируемые с формированием синдрома холодовой гиперреактивности бронхов.

2. Математическая модель межсистемных связей функции клеточной р2-адренергической рецепции и надпочечников у больных БА с холодовой реактивностью бронхов позволяет прогнозировать вероятность развития у пациента бронхоспазма при вдыхании холодного воздуха.

3. Исходно низкий уровень функциональной активности клеточной р2-адренорецепции и надпочечников у больных персистирующей лёгкой и персистирующей средней тяжести астмы сопряжён со снижением вероятности достижения контроля течения заболевания. У такой категории больных требуется увеличение стандартного объёма базисной терапии.

4. Контроль течения БА можно прогнозировать путём интегральной оценки функциональной системы Рг-адренергической, гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой и холодовой гиперреактивностью.

Публикации результатов исследования

По теме диссертации опубликовано 12 печатных работ, в том числе 3 - в ведущих рецензируемых научных журналах и изданиях, рекомендованных ВАК для публикации основных научных результатов диссертаций на соискание ученых степеней.

Апробация работы

Материалы, основные положения и выводы диссертации представлены на VI Дальневосточном региональном конгрессе «Человек и лекарство»: (Владивосток, 2009); на XIX Национальном конгрессе по болезням органов дыхания (Москва, 2009); на XX Национальном конгрессе по болезням органов дыхания (Москва, 2010); 19th и 20th European Respiratory Society Annual Congress (Vienna, 2009; Barcelona, 2010), на IV Съезде врачей-пульмонологов Сибири и Дальнего Востока (Благовещенск, 2011), 21th European Respiratory Society Annual Congress (Amsterdam, 2011).

Объём и структура диссертации

Диссертация изложена на 128 страницах машинописного текста, содержит 41 таблицу и 12 рисунков. Состоит из введения, 4 глав, включая обзор литературы, заключения, выводов, практических рекомендаций и библиографического списка, содержащего 92 работы отечественных и 92 работы зарубежных авторов.

Заключение диссертации по теме «Пульмонология», Ушакова, Елена Владимировна

ВЫВОДЫ

1. У больных лёгкой персистирующей и персистирующей средней тяжести БА с хБГР выявляется недостаточность (частичная блокада) клеточной (32-адренергической рецепции (89%), в сочетании с сохранением (26%) и снижением (74%>) активности гипофизарно-надпочечниковой системы.

2. Интегральная оценка исходных параметров функциональной активности клеточной (32-адренергической рецепции и глюкокортикоидной функции надпочечников с помощью дискриминантного анализа позволяет диагностировать наличие бронхоконстрикторной реакции у больных БА холодового генеза с достаточной для практических целей точностью (93%).

3. Клеточная десенситизация р2-адренергической рецепции чётко ассоциируется с повышением содержания в дыхательных путях клеток воспаления, биологически активных веществ и интенсификацией ПОЛ. Наличие статистически достоверной корреляционной связи между функциональной активностью р2-адренергической рецепции и приведёнными факторами позволяет использовать показатели последних для скрининга де-сенситизации (32-адренергической рецепции.

4. Параметры функциональной активности р2-адренергической рецепции (цАМФ<70,7 пмоль/106 клеток) и глюкокортикоидной функции надпочечников (кортизол<540,7 нмоль/л) являются прогностическими факторами риска низкой вероятности достижения критериев полного контроля БА и положительной динамики функциональных показателей у больных астмой с хБГР.

5. Поддержание контроля над Б А с хБГР тесно сопряжено с выраженностью восстановлений параметров сигнализирования клеточной р2-АР, глюкокортикоидной функции надпочечников и снижением степени реакции дыхательных путей на холодный воздух.

6. Разработанная на основании дискриминантного анализа математическая модель, включающая комплекс предикторов, позволяет прогнозировать эффективность достижения контроля над БА с хБГР с вероятностью 95%.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В условиях реальной клинической практики определение функциональной активности клеточной (32-АР и глюкокортикоидной функции надпочечников может быть использовано для дифференцированного отбора больных БА относительно вероятности формирования отдельных групп в зависимости от характера холодовой реактивности бронхов. Тестирование рекомендуется на основе решения разработанного дискриминантного уравнения, включающего систему предикторов, отражающих параметры показателей исходного состояния клеточной |32-АР бронхов (цАМФ) и функции надпочечников (кортизол):

Д-0,631 х цАМФ+0,061 хКОРТ, где Д - дискриминантная функция, граничное значение которой составляет 83,91. Вероятность ошибочной классификации прогнозирования вероятности хБГР составляет 3,4%.

2. Для пациентов, имеющих исходный уровень цАМФ менее 70,7 пмоль/106 клеток и кортизола крови менее 540,7 нмоль/л, для повышения вероятности достижения клинико-функциональных критериев контроля БА, восстановления функциональной активности (32-адренорецепции и снижения степени хБГР является оптимальным ступенчатое увеличение объёма ИГКС в течение первых 12 недель наблюдения и продолжение приёма этих препаратов в фиксированной дозе в последующие 12 недель.

3. Для прогнозирования вероятности достижения пациентом с хБГР критериев контроля болезни рекомендуется применять результат решения предложенного дискриминантного уравнения: д=+0,320х&0фві-0,001 *КОРТ-0,641*цАМФ, где Д - дискриминантная функция, граничное значение которой 48,65. При Д больше граничного значения прогнозируется неконтролируемое течение Б А. Вероятность ошибочной классификации составляет 2,3%.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Ушакова, Елена Владимировна, 2011 год

1. Абросимов В.Н., Порядин Г.В. Воспаление и гиперреактивность дыхательных путей при бронхиальной астме // Тер. архив. 1994. №11. С.60-64.

2. Авдеев С.Н., Анаев Э.Х., Чучалин А.Г. Применение метода индуцированной мокроты для оценки интенсивности воспаления дыхательных путей // Пульмонология. 1998. №2. С.81-85.

3. Авдеев С.Н., Айсанов З.Р. Пролонгированные р2-агонисты: место в терапии обструктивных болезней легких // Consilium medicum. 2001. Т.З. №3. С.114-121.

4. Авдеева Ж.И., Алпатова И.А., Медуницин Н.В. Препараты системы цитокинов // Цитокины и воспаление. 2002. Т.1. №2. С.31-42.

5. Реактивность бронхов и биоамины слизистой оболочки как критерий хронизации острого бронхита / Артемьева Е.Г. и др. // Тер. архив. 2002. №11. С.77-79.

6. Барт А.Г., Жихарев С.С. Некоторые итоги изучения адренерги-ческого дисбаланса при бронхиальной астме // Новое в этиологии, патогенезе, лечении и профилактике предастмы и бронхиальной астмы. Л. 1985. С.56-59.

7. Боговин Л.В. Взаимосвязь психологических и клинико-функциональных особенностей холодовой гиперреактивности дыхательных путей у больных бронхиальной астмой: автореф. дис. . канд. мед. наук. Благовещенск, 2007. 18 с.

8. Болевич С.Б Бронхиальная астма и свободнорадикальные процессы. Патогенетические, клинические и терапевтические аспекты. М.: Медицина, 2006. 256 с.

9. Гавалов С.М. Синдром гиперреактивности бронхов и его клинические разновидности // Consilium medicum. 1999. №1. С.3-11.

10. Горячкина Н. М., Чжоу С.Д., Ли Ц. Значение показателей оксида-тивного стресса у больных бронхиальной астмой с холодовой гиперреактивностью дыхательных путей // Бюл. физиол. и патол. дыхания. 2010. Вып.38. С.12-15.

11. Гиперреактивность дыхательных путей при бронхиальной астме: основы патогенеза / Деев И.А. и др. // Бюл. Сибирской медицины. 2002. №4. С.65-74.

12. Гиперреактивность бронхов к холодному воздуху у больных бронхиальной астмой: значение в диагностике и оценке эффективности лечения / Демина Г.В. и др.. 2005. URL: http://www.dc.baikal.ru (дата обращения: 15.02.2011).

13. Демко И.В. Оптимизация диагностических и лечебных программ для больных бронхиальной астмой на модели крупного промышленного города: автореф. дис. . докт. мед. наук. М., 2007. 34 с.

14. Демьянов A.B., Котов А.Ю., Симбирцев A.C. Диагностическая ценность исследования уровней цитокинов в клинической практике // Ци-токины и воспаление. 2003. Т.2, №3. С.20-35.

15. Доровских В.А., Целуйко С.С., Бородин Е.А. Антиоксиданты в профилактике и коррекции холодового стресса // Благовещенск: АГМА, 2001. 183 с.

16. Дугарова И.Д., Анаев Э X., Чучалин А.Г. О роли цитокинов при бронхиальной астме // Пульмонология. 2009. №4. С.96-102.

17. Емельянов A.B., Счётчикова О.С. Механизмы развития и современная концепция лечения бронхиальной астмы // Рос. аллергол. журн. 2007. №4. С.9-17.

18. Емельянов A.B., Елизарова Т.Е. Оценка эффективности и безопасности комбинированной ингаляционной терапии у больных бронхиальной астмой // Пульмонология. 2003. №1. С.63-66.

19. Ермакова Е.В., Нахамчен Д.Л., Кодак A.B. Изменения показателей биоэлектрической активности головного мозга и церебральной гемодинамики у больных бронхиальной астмой // Бюл. физиол. и патол. дыхания. 2009. Вып.32. С.46-51.

20. Жихарев С.С. Субклеточные механизмы в регуляции проходимости бронхов // Физиологические и патофизиологические механизмы проходимости бронхов. JI. 1984. С. 180-210.

21. О роли эозинофилов в патогенезе бронхиальной астмы / Жихарев С.С. и др. // Тер. архив. 1990. № 12. С. 10-14.

22. Зайцева О.В., Лаврентьев В.В., Самсыгина Г.А. Роль некоторых цитокинов при бронхиальной астме у детей // Педиатрия. 2001. №1. С. 1319.

23. Ишутина H.A., Дорофиенко H.H., Болелова С.М. Функциональный состав фосфолипидов мембран эритроцитов у беременных с бронхиальной астмой//Бюл. физиол. и патол. дыхания. 2009. Вып.31. С.60-62.

24. Караулов A.B., Земсков A.M., Земсков В.М. Клиническая иммунология и аллергология: учебное пособие / под ред. А.В.Караулова. М.: Мед. информ. агентство, 2002. 651 с.

25. Княжеская Н.П. Бронхиальная астма: сложность диагностики // Атмосфера. Пульмонология« аллергология. 2011. №1. С.30-32.

26. Княжеская Н.П. Тяжелая бронхиальная астма // Consilium medicum. 2002. Т.4, №4. С.189-195.

27. Ковальчук Л.В., Сайгитов Р.Т. Хемокины новое семейство цитокинов, регулирующих миграцию лейкоцитов // Журн. микробиол. эпи-демиол. иммунобиол. 2000. №1. С.90-93.

28. Клинико-биохимические аспекты развития обструкции бронхов при бронхиальной астме / Козина О.В. и др. // Пульмонология. 2008. №2. С.52-57.

29. Метаболиты оксида азота и их значение в патогенезе бронхиальной астмы / Козина О. В. и др. // Клин, лабор. диагностика. 2008. № 6.1. С.34-37.

30. Козлов В.А. Некоторые аспекты проблемы цитокинов // Цитоки-ны и воспаление. 2002. Т.1. С.5-8.

31. Козлова О.С., Жестков A.B., Кулагтна В.В. Бронхиальная астма в сочетании с аллергическим ринитом: клинико-функциональные и иммунологические особенности // Пульмонология. 2011. №1. С.70-73.

32. Колосов A.B. Клиническая эффективность применения фенспи-рида у больных хроническим необструктивным бронхитом с холодовой гиперреактивность дыхательных путей // Бюл. физиол. и патол. дыхания. 2005. Вып.21. С.28-30.

33. Фармакотерапевтическая эффективность достижения контроля бронхиальной астмы у больных с холодовой бронхиальной гиперреактивностью в контрастные сезоны года / В.П. Колосов и др. // Бюл. физиол. и патол. дыхания. 2010. Вып.37. С.25-27.

34. Свободнорадикальное окисление белков и липидов при бронхиальной астме / О.В.Лаврентьева и др. // Современные проблемы науки и образования. 2008. №6. Приложение. С.20.

35. Ландышев Ю.С., Григоренко A.A., Нарышкина C.B. Клинико-функциональная морфология эндокринных желез и бронхов у больных бронхиальной астмой при различных патогенетических методах лечения // Благовещенск: Полисфера. 1997. 240 с.

36. Луценко М.Т. Фосфолипиды при нарушении дыхательной функции организма. Благовещенск: АМГУ, 2006. 164 с.

37. Этиопатогенетические аспекты бронхиальной астмы в Дальневосточном регионе / М.Т.Луценко и др. // Бюл. физиол. и патол. дыхания. 1999. №.4. С.6-11.

38. Луценко М.Т. Морфофункциональная характеристика органов дыхания в зависимости от экологических условий окружающей среды // Бюл. физиол. и патол. дыхания. 2006. №22.С.ЗЗ-З6.

39. Луценко. М.Т., Кононенко В.И., Пирогов А.Б. Механизмы этио-патогенеза бронхиальной астмы // Новосибирск-Благовещенск, 2002. 240с.

40. Лучанинов Э.В. Характеристика факторов, определяющих частоту бронхолегочной патологии // Дальневост. мед. журн. 2005. №4. С. 17-20.

41. Масуев К.А., Чучалин А Г. Липиды клеточных мембран и гиперреактивность бронхов // 4-й Национальный конгресс по болезням органов дыхания: сб. трудов. М., 1994. №73.

42. Наумов Д.Е., Пирогов А.Б., Ушакова Е.В. Роль нейрогумораль-ной регуляции в сохранении бронхиального тонуса в норме и у больных бронхиальной астмой // Бюл. физиол. и патол. дыхания. 2009. Вып.32. С.40-45.

43. Нахамчен Д. Л. Особенности регуляции дыхания и их взаимосвязь с реактивностью дыхательных; путей у больных бронхиальной астмой // Бюл. физиол. и патол. дыхания. 2010. Вып.38. С.7-11.

44. Новоженов В.Г., Крюков Е.В. Эффективность антиоксидантов в профилактике болезней органов дыхания у военнослужащих, участвовавших в боевых действиях // Воен.-мед. журн. 2003. №6. С.61-64.

45. Влияние психосоматических соотношений и расстройств личности на динамику контроля течения бронхиальной астмы / С.И.Овчаренко и др. // Пульмонология. 2009. №3. С.82-87.

46. Овчаренко С.И., Акулова М.Н. Фиксированные комбинации ингаляционных глюкокортико стероидов и р2-агонистов длительного действия: результаты долговременного применения при бронхиальной астме // Атмосфера. Пульмонология и аллергология. 2007. №2. С.47-50.

47. Морфологические маркёры ремоделирования слизистой оболочки бронхов при хронических воспалмтельных заболеваниях / Л.М.Огородова и др. // Бюллетень Сибирского отделения Российской академии медицинских наук. 2009. №5(139). С.35-39.

48. Огородова Л.М., Петровский Ф.И., Стремление к контролю астмы: новые данные исследования GOAL // Пульмонология. 2008. №2. СЛ 05-110.

49. Огородова Л.М., Астафьева Н.Г. Факторы риска астмы // Consilium medicum. 2001. Т.З. №9. С.1014-1021.

50. Одиреев А.Н., Андриевская И.А., Луценко М. Т. Вклад изменений в системе медиаторов воспаления в формирование мукоцилиарной недостаточности у больных бронхиальной астмой // Бюл. физиол. и патол. дыхания. 2008. Вып.29. С.18-21.

51. Одиреев А.Н. Роль мукоцилиарной недостаточности в контроле течения бронхиальной астмы: автореф. дис. . докт. мед. наук. Барнаул, 2010.36 с.

52. Паламарчук Г.Ф. Бронхологические методы в комплексной диагностике и лечении неспецифических заболеваний органов дыхания // Лечение и профилактика заболеваний органов дыхания / В.Ф.Ушаков и др.. СПб., Благовещенск: АОКС, 1998. С.71-87.

53. Перельман Н.Л. Сезонные особенности качества жизни у больных бронхиальной астмой с холодовой гиперреактивностью дыхательных путей // Бюл. физиол. и патол. дыхания. 2009. Вып.31. С.29-32.

54. Перельман Н.Л., Колосов В.П. Возможности оценки качества жизни в прогнозировании контроля течения бронхиальной астмы // V конгресс Евро-Азиатского респираторного общества: сб. трудов. Респираторная медицина. Приложение. 2009. №1. С.34.

55. Перельман Ю.М. Проблемы внешнесредовых воздействий на дыхательную систему, механизмы этиопатогенеза и пути коррекции неспецифических заболеваний дыхательной системы // Благовещенск: ГУ ДНЦ ФПД СО РАМН, 2005. Т.1. С.95-111.

56. Спирографическая диагностика нарушений вентиляционной функции легких: пособие для врачей / Ю.М.Перельман и др. // Благовещенск, 2005. 24 с.

57. Перельман Ю.М., Приходько А.Г. Методика комбинированной диагностики нарушений кондиционирующей функции и холодовой гиперреактивности дыхательных путей // Бюл. физиол. и патол. дыхания. 2003. №12. С.22-28.

58. Влияние функционального состояния надпочечников и бета-адренергической рецепции на реактивность дыхательных путей при час-тично-контролируемой бронхиальной астме / А.Б.Пирогов и др. // Сибирский консилиум. 2007. №7(62). С.128-129.

59. Приходько А.Г. Реактивность дыхательных путей при болезняхорганов дыхания: автореф. дис.докт. мед. наук. Благовещенск, 2006.42с.

60. Приходько А.Г., Колосов A.B. Особенности холодовой гиперреактивности дыхательных путей ,у больных с болезнями органов дыхания // Пульмонология. 2008. №1 С.69-74.

61. Приходько А.Г., Перельман Ю.М. Холодовая реактивность дыхательных путей у больных хроническим бронхитом // Пульмонология. 2003. №3. С.24-28.

62. Общества: сб. трудов. Спб., 2006. С.53.

63. Особенности системы цитокинов у детей с аллергическими заболеваниями / Е.В.Просекова и др. //Астма. 2003. Т.4, №1. С.82-88.

64. Прошина Л .Я. Исследование гистамина и серотонина в одной пробе крови//Лаб. дело. 1981. №2. С.90-93.

65. Раков А.Л., Панфилов Д.Н., Гельцер Б.И. Цилиарная активность мерцательного эпителия у больных с инфекцией нижних дыхательных путей пневмонией и острым бронхитом // Пульмонология. 2000. №1. С.57-62.

66. Лечение бронхиальной астмы и её обострений: стандартизованные конечные показатели для клинических исследований по астме и клинической практики. Официальный документ АТО/ЕРО. Часть 1. / Х.К.Редел и др. //Пульмонология. 2011. №1. С. 19-39.

67. Синопальников А.И., Воробьев A.B. р2-агонисты в лечении бронхиальной астмы // Лечебное дело. 2007. №2. С.81-90.

68. Солопов В.Н. Астма эволюция болезни // М., 2001. С.26-36.

69. Соодаева С.К. Окислительный стресс и антиоксидантная терапия при заболеваниях органов дыхания // Пульмонология. 2006. №5. С. 122-126.

70. Татарский А.Р. Диагностика, дифференциальная диагностика и лечение бронхообструктивного синдрома: место комбинированных препаратов р2-агонистов и ингаляционных глюкокортикостероидов // Пульмонология. 2011. №1. С.32-34.

71. Труфакин В.А., Шурлыгина A.B. Цитокины и биоритмы // Мед. иммунол. 2001. Т.З, №4. С.477-486.

72. Ульянычев Н.В. Автоматизированная система для научных исследований в области физиологии и патологии дыхания человека. Новосибирск: Наука, 1993. 246 с.

73. Нейроэндокринная регуляция иммунитета / П.Н.Учакин и др. // Вестн. РАМН. 2007. №9. С.26-31.

74. Федин А.Н., Алиева Е.В., Ноздрачёв А.Д. Механизмы действия гистамина на гладкую мышцу трахеи // Физиол. Журн. им. И.М.Сеченова. 1997. №83(7). С. 102-108.

75. Цой А.Н., Архипов В.В. Фармакодинамика стимуляторов бета-адренергических рецепторов // Пульмонология. 2001. №4. С.112-118.

76. Черешнев В.А., Гусев Е.Ю. Иммунология воспаления: роль цито-кинов //Мед. иммунол. 2001. Т.З, №3. С.361-369.

77. Черняев A.JL, Самсонова М. В. Патологическая анатомия хронического обструктивного бронхита и бронхиальной астмы: сходства и различия // Consilium medicum. 2001. Т.З, №3. С. 108-114.

78. Гиперреактивность бронхов по ингаляционному тесту с гистами-ном у детей и подростков / А.В.Черняк и др. // Медиц. науч. и учебно-методич. журн. 2001. №5. С.121-146.

79. Черняк Б.А. Клиническая практика ведения больных бронхиальной астмой в России: результаты мониторинга // Атмосфера. Пульмонология и аллергология. 2009. №3. С.23-28.

80. Чучалин А.Г. Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы (пересмотр 2007 г.) / под ред. акад. А.Г.Чучалина. М.: Атмосфера, 2008. 110 с.

81. Факторы, влияющие на качество жизни больных с бронхиальной астмой / А.Г.Чучалин и др. // Пульмонология. 2004. №1. С.67.

82. Чучалин А.Г. Рациональная фармакотерапия заболеваний органов дыхания. М.: Литтера, 2004. С.70-97.

83. Чучалин А.Г., Цой А.Н., Архипов В.В. Симбикорт (будесо-нид/формотерол): одновременное применение в качестве базисной терапии и для купирования симптомов бронхиальной астмы // Пульмонология. 2007. №2. С.98-103.

84. Чучалин А.Г., Цой А.Н., Архипов В.В. Фармакотерапия бронхиальной астмы с точки зрения медицины, основанной на доказательствах //

85. Тер. архив. 2003. №3. С.73-75.

86. Шапорова H.JL Механизмы формирования и методы коррекции кортикозависимости и стероидрезистентности у больных бронхиальной астмой: автореф. дис. . докт. мед. наук. СПб., 2002. 31 с.

87. Шмушкович Б.И. Бета-адренергическая рецепция у больных бронхиальной астмой. Механизмы десенситизации // Бронхиальная астма / под ред. акад. А.Г.Чучалина. М.: Агар, 1997. T.l. С.118-134.

88. Шмушкович Б.И. Воспалительная природа морфологических и биохимических изменений дыхательных путей (неспецифической гиперреактивности) у больных бронхиальной астмой // Бронхиальная астма / Под ред. акад. А.Г.Чучалина. М.: Агар, 1997. Т. 1. С.199-241.

89. Шмушкович Б.И., Новиков Ю.К., Тупикин В.Г. Бронхиальная астма бета-адренергическая рецепция // 4-й Национальный конгресс по болезням органов дыхания: сб. трудов. М., 1994. С. 58.

90. Щеглова М.Ю. Система цитокинов в норме и при болезнях органов дыхания // Бюл. физиол. и патологии дыхания. 2005. Вып.21. С.93-97.

91. Юлдашева И.А., Арипова М.И. Роль оксида азота и процессов липлпероксидации в формировании обструкции!бронхов при бронхиальной астме // Клин, лабор. диагностика. 2003. №5. С.3-5.

92. Abbas A., Murphy К., Sher A. Functional diversity of helper T-lymphocytes //Nature. 1996. Vol.383. P.787-793.

93. Adcock I.M. Molecular mechanisms of glucocorticosteroids action // Pulm. Pharm. Ther. 2000. Vol.13. P.l 15-126.

94. Adcock I.M., Barnes P.J. Molecular mechanisms of corticosteroid resistance // Chest. 2008. Vol.134, №2. P.394-401.

95. Agertoft L., Friberg Mi, Pedersen S. Switching asthma patinents from lowe dose inhaled corticosteroids to lowe dose fluticasone or zafirlucast // J. Allergy. Clin. Immunol. 2000. Vol.105. №1. P.260-265.

96. Antonelli-Incalzi R., Pedone C. Respiratory effects of beta-adrenergicreceptor blockers //Curr. Med. Chem. 2007. Vol.14, №10. P.l 121-1128.

97. Asthma exacerbations in African Americans treated for 1 year with combination fluticasone propionate and salmeterol or fluticasone propionate alone /. W.Bailey et al..'// Curr. Med. Res. Opin. 2008-Vol.24, №6. P: 16691682;

98. Bonacci J.V., Stewart A.G. Regulation of human airway mesenchymal cell proliferation by glucocorticoids and p2-adrenoreceptor agonists // Pulm. Pharmacol. Ther. 2006. Vol.19. P.32-38.

99. Barnes P.J. Beta-adrenergic receptors and their regulation- //Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1995. Vol.152. P.838-860.

100. Barnes P.J. Clinical outcome of adding long-acting beta-agonists to inhaled corticos-teroids // Respir. Med; 2001". Vol. 95. (Suppl. B). P. 12-16.

101. Barnes P.J. How corticosteroids control inflammation: Quintiles Prize Lecture // Brit. J. Pharmacol.2006. Vol.148. P.245-254.

102. Barnes P.J. The cytokine, network in asthma and chronic obstructive pulmonary disease // J. Clin. Invest. 2008. Vol.118, №1.1. P.3546-3556.

103. Barnes P.J. The role inflammation and anti-inflammatory medication in asthma//Respir. Med. 2002. Vol.96. P.9-15.

104. Barnes P.J-. p-agonists, anticholinergics, and other nonsteroid drugs // Comprehensive Respiratory .Medicine / R.Albert, S.Spiro, J.Jett. UK: Harcoirt Publishers Ltd. 2001. P34. 1-34-10.,

105. Rate of response of individual asthma control measures varies and may overestimate asthma control: an analysis of the GOAL study / E.D.Bateman et al-.// J. Asthma. 2007. Vol.44.P.667-673.

106. Beasley R., Page C., Lichtenstein L. Airway remodeling in asthma //

107. Clin. Exp. All. Rev. 2002. Vol.2. P. 109-116.

108. Beckett P. A., Howarth P. H. Pharmacotherapy and airway remodeling in asthma // Thorax. 2003. Vol.58. P.163-174.

109. Bosscher de K.,Van den Berghe W., Haegeman G. The interplay between the glucocorticoid receptor and nuclear factor-XB or activator protein-1: molecular mechanisms for gene repression // Endocrine. 2003. Vol.24. P.488-522.

110. Brusasco V., Crimi E., Baroffio M. Allergic airway inflammation and beta-adrenoceptor dysfunction // Cell Biochem. Biophys. 2006. Vol.44, №1. P.129-138.

111. Cardiovascular side effects of inhaled salbutamol in hypoxic asthmatic patients / J.Burggsaf et al. // Thorax. 2001. Vol.56. P.567-569.

112. Caramori G., Papi A. Oxidants and asthma // Torax. 2004. Vol.59. P.170-173.

113. Charman K.R., Boulet L.P., Rea R.M. Suboptimal asthma control: prevalence, detection and consequences in general practice // Eur. Respir. J. 2008. Vol.31, №2. P.320-325.

114. Asthma / F.Chung et al. // Eur. Resp. Monogr. 2003. Vol.8, №23. 458 p.

115. Delgato J., Barranko P., Quirce S. Obesity and asthma // J. Invest. Allergol. Clin. Immunol. 2008. Vol.18, №6io. P.420-425.

116. Inhaled corticosteroids and long-acting beta-agonists in adult asthma: a winning combination in all / S.Dirkje et al. // Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 2008. Vol.378. P.203-215.

117. Mild asthma: an expert review on epidemiology, clinical characteristics and treatment recommendation / D.Dusser et al. // Allergy. 2007. Vol. 62. P.591-604.

118. Dziedziczko A., Palgan K. Eosinophil apoptosis and asthma // Pol. Mercur. Lekarski. 2004. Vol.l7(97). P.73-75.

119. Edwards S.J., Gruffydd-Jones K, Ryan D.P. Systematic review and meta-analysis of budesonide/formoterol in a single inhaler // Curr. Med. Res. Opin. 2007. Vol.23, №8. P.1809-1820.

120. Beta agonists, inhaled steroids, and the risk of intensive care unit admission for asthma / M.D.Eisner et al. // Eur. Respir J. 2001. Vol.17, №2. P.233-240.

121. Fleming I., Wilson N., Bush A. Difficult to control asthma in children // Curr. Opin. Allergy Clin. Immun. 2007. Vol.7, №2. P.190-195.

122. Forsberg L.T., Faire U.R., Morgenstern R.O. Oxydativi stress, human genetic variation, and disease // Arch. Biochem. Biophys. 2001. Vol.389. P.84-93.

123. Fredberg J.J. Bronchospasm and its biophysical basis in airway smooth muscle // Resp. Res. 2004. Vol.5. P.2-17.

124. GINA. Global strategy for asthma management and prevention (Update 2009). URL:http://www.ginasthma.com (дата обращения:

125. Corticosteroid-resistant asthma is associated with classical antimicrobial activation of airway macrophages / E.Goleva et al. // J. Allergy Clin. Immunol. 2008; Vol.122, №3. P.550-559.

126. Management of asthma in adults: current therapy and future directions / R.H.Green et al. // Postgrad. Med. 2003. Vol.79. P.259-267.

127. New drugs for asthma, allergy and COPD / T.T.Hansel et al. // Prog. Respir. Res. 2001. Vol.31. P. 186-198.

128. Hochhaus G. New developments in corticosteroids // Proc. Am. Thorac. Soc. 2004. Vol.1. P.269-274.

129. Epithelial-mesenchymal communication in the pathogenesis of chronic asthma / S.Holgate et al. // Proc. Am. Thorac. Soc. 2004. Vol.1. P.91-98.

130. Homer R.J., Elias J.A. Airway remodeling in asthma: therapeutical implications of mechanisms // Physiology. 2005. Vol.20. P.28-35.

131. Horvarth G., Wanner A. Inhaled corticosteroids: effects on the airway vasculature in bronchial asthma// Eur. Respir. J. 2006. Vol.27. P. 172-187.

132. Histone deacetylase 2-mediated deacetylation of the glucocorticoid receptor enables NF-kappaB suppression / K.Ito et al. // J. Exp. Med. 2006. Vol.203, №1.P.7-13.

133. Ito K., Getting S.J., Charron C.E. Mode of glucocorticoid actions in airway disease // Sci. World J. 2006. Vol.28. P.24-28.

134. Effects of Corticosteroids on Lung Function in Asthma and Chronic Obstructive Pulmonary Disease / F.James et al. // Proc. Am. Thorac. Soc. 2004. Vol.1. P.152-160.

135. Johnson M. p-Adrenoceptor // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1998. Vol. 158. №5. P.146-153.

136. Kalluri R., Neilson E. G. Epithelial-mesenchymal transition and its implications for fibrosis // J. Clin. Invest. 2003. Vol.112. P. 1776-1782.

137. Plasma Cortisol levels in acute asthma / U.Kapoor et al. // Indian O. Pediatr. 2003. Vol.70, №12. P.965-968.

138. Kary S., Burmester G. Anakinra: the first interleukin-1 inhibitor in the treatment of rheumatoid arthritis // Int. J. Clin. Pract. 2003. Vol.57. P.231-234.

139. Eosinophils in repair and remodeling / A.B.Kay et al. // Clin. Exp. Allergy Rev. 2004. Vol.4. P.229-236.

140. Kay A.B., Phipps S., Robinson D.S. A role for eosinophils in airway remodeling in asthma // Trends Immunol. 2004. Vol.25. P.477-482.

141. Kelly E., Bailey C.P., Henderson G. Agonist-selective mechanisms of GPCR desensitization // Br. J. Pharmacol. 2008. Vol.153. P.379-388.

142. Depression and pulmonary function in outpatients with asthma / G.C.Krommydas et al. // Respir. Med. 2004. Vol. 98, №3. P.220-224.

143. Inflammatory cytokines in exhaled breath condensate (EBC) of exacerbated COPD patient / I.Lasagna et al. // Eur. Respir. J. 2008. Vol.32 (52). P.1105.

144. Lazzar A.L., Panettieri A Jr. Airway smooth muscle: a modulator of airway remodeling in asthma // J. Allergy Clin. Immunol. 2005. Vol.116. P.488-495.

145. Control of mild to moderate asthma over 1-year with combinati on of salmeterol and fluticasone propionate / B.Lunback et al. // Respir. Med. 2007. Vol.100. P.2-10.

146. Sustained asthma control can eliminate airway hyperreactivity: a 3 year stady / B.Lunback et al. // Presented al the 16th Annual European Respiratory Society Congress. Munich, 2006. P. 1291.

147. MacNee W.D. Pulmonary and systemic oxidant/antioxidant imbalance in chronic obstructive pulmonary disease // Proc. ATS. 2005. Vol.2, №1. P.50-60.

148. Malcolm J: Interactions between corticosteroids and beta-2-agonists in Asthma and Chronic Obstructive Pulmonary Disease // Proc. Am. Thorac. Soc. 2004. Vol.1. P.200-206.

149. Marone G., Triggani Mi, Paulis de A. Mast cells and basophilis: friends as well as foes in bronchial asthma // Trends immunol. 2005. Vol.26. P.25-31.

150. Airway cytokine expression measured by means protein array in exhaled breath condensate: Correlation with properties in asthmatic patients / K.Matsunaga et al. // Rinsho Byori. 2007. Vol.55, №4. P.375-380.

151. Miller G.E., Chen E. Life stress and diminished expression of genes encoding glucocorticoid receptor and beta2-adrenergic receptor in children withasthma // Proc. Natl. Acad. Sei USA. 2006. Vol. 103(14). P.5496-5501.

152. Salmeterol stimulation dissociates beta2-adrenergic receptor phosphorylation and internalization / R.H.Moore et al. // Am. J. Respir .Cell Mol. Biol. 2007. Vol.36, №2. P.254-261.

153. Nadeem A., Masood A., Siddigui N. Oxidant-antioxidant imbalance in asthma: scientific evidence, epidemiological data and possible therapeutic options // Ther. Adv. Respir. Dis. 2008. Vol.2, №4. P.215-235.

154. Newton R. Molecular mechanisms of glucocorticoid action: what is important? //Thorax. 2000. Vol.55. P.603-613.

155. Hyperventilation with cold versus dry air in 2- to 5-year-old children with asthma / K.G.Nielsen et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2005. Vol.171. P.23 8-241.

156. Effect of short-term treatment with inhaled corticosteroid on airway wall thickening in asthma / A.A.Niimi et al. // Am. J. Med. 2004. Vol.1, №116. P.725-31.

157. O'Byrne P.M. Acute asthma intervention: insights from the STAY study // J. Allergy Clin. Immunol. 2007. Voll 19, №6. P.1332-1336.

158. Mast cell-mediated airway remodeling / Okayama Y. et al. // Clin. Exp. Allergy Rev. 2006. Vol.6. P.80-84.

159. Ostrom N.K. Tolerability of short-term, high-dose formoterol in healthy volunteers and patients with asthma // Clin. Ther. 2003. Vol.25, №11. P.2635-2646.

160. Determinants of response to fluticasone propionate and salmeterol/fluticasone propionate combination in the Gaining Optimal Asthma Control Study / S.Pedersen et al. // J. Allergy Clin. Immunol. 2007. Vol.120. P.1036-1042.

161. Influence of endogenous corticosteroids on bronchial protective properties of ß2-agonist in patients with bronchial asthma with cold bronchial hyperresponsiveness / J.M.Perelman et al. // Eur. Respir. J. 2010. Vol.36(54). P.216.

162. Dysregulation of the stress response in asthmatic children / K.N.Priftis et al. // Allergy. 2009. Vol. 64, №1. P. 18-31.

163. Expression of glucocorticoid receptors alpha and beta in steroid sensitive and steroid insensitive interstitial lung diseases / L.Pujols et al. // Thorax. 2004. Vol.59, №8. P.687-693.

164. Budesonide/Formoterol in a single inhaler for maintenance and relief in mild-to-moderate asthma: a randomized, double-blind trial / K.F.Rabe et al. // Chest. 2006. Vol.129. P.246-256.

165. Rahman I., Adcock I.M. Oxidative stress and redox regulation of lung inflammation in COPD // Eur. Respir. J. 2006. Vol.28. P.219-242.

166. Reddel H.K., Barnes D.J. Pharmacological strategies for self-management of asthma exacerbations // Eur. Respir. J. 2006. Vol.28(l). P. 182199.

167. Initiation of maintenance therapy with salmeterol/fluticasone propionate combination therapy in moderate asthma: a comparison with fluticasone propionate / R.A.Rojas et al. // J. Asthma 2007. Vol.44. P.437-441.

168. Schaaf M., Cidlowski JA. Molecular mechanisms of glucocrticoid action and resistance // J. Streroid Biochem. Mol. Biol. 2003. Vol.83. P.37-48.

169. Efficacy and safety of budesonide/formoterol single inhaler therapy versus a higher dose of budesonide in moderate to severe asthma / R.Scicchitano et al. // Curr. Med. Res. Opin. 2004. Vol.20, №9. P.1403-1418.

170. Shore S.A. Cytokine regulation of beta-adrenergic responses in airway smooth muscle // J. Allergy Clin. Immunol. 2002. Vol.110. P.255-260.

171. Sin. D.D., Man<S.F. Corticisteroids and adrenoceptor agonists: the compliments for combination therapy in chronic airway diseases // Eur. J. Pharmacol. 2006. Vol.533(l-3). P.28-35.

172. Efficacy and safety of budesonide/formoterol in the management of chronic obstructive pulmonary disease / W.Szafranski et al. // Eur. Respir. J. 2003. Vol.21. P.74-81.

173. Free radicals and antioxidants in normal physiological functions and human disease / M.Valco et al. // Int. J. Biochem. Cell Biol. 2007. Vol.39, №1. P.44-84.

174. Van Bever H.P., Dezager K.N., Hagendorens M. Clinical evaluation of prognostic factors in childhood asthma // Pediatric Allergy Immunol. 2002. Vol.13. P.77-83

175. Potential masking effect on disphoea perception by shot- and long-acting j32-agonists in asthma / C.P.Van Shayck et al. // Eur. Respir. J. 2002. Vol.19. P.240-245.

176. Budesonide/formoterol maintenance and reliever therapy: an effective asthma treatment option? / C.Vogelmeier et al. // Eur Respir. J. 2005; Vol.26(5). P.819-828.

177. Airway inflammation, basement membrane thickening and bronchial hyperresponsiveness in asthma / C.Ward et al. // Torax. 2002. Vol.57, №4. P.309-316.

178. Wenzel S. Mechanisms of severe asthma // Clin. Exp. Allergy. 2003. Vol.33. P.1622-1628.

179. Wijkamp F.P., Henricks P.A. Receptors in airway disease. Beta-adrenoreceptors in lung inflammation // Am. Rev. Respir. Dis. 1990. Vol.141, №3. P.145-150.

180. Wilson J.W., Hii S. The importance of the microvasculature in asthma // Curr. Opin. Allergy Clin. Immunol. 2006. Vol.6. P.51-55.

181. Improvement in asthma endpoints when aiming for total control: salmeterol/fluticasone propionate versus fluticasone propionate alone / A.A. Woodcock et al. //Prim. Care Respir. J. 2007. Vol.16, №3. P.155-161.