Изменение экспрессии микроРНК и их генов-мишеней, связанных с ангиогенезом в органах-мишенях метастазирования меланомы на преметастатическом этапе тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.03, кандидат наук Сергеева Ольга Николаевна

• Сергеева Ольга Николаевна
• кандидат наук
• 2021

Оглавление диссертации кандидат наук Сергеева Ольга Николаевна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1.Современные представления о механизмах метастазирования

1.2.Роль опухолевых стволовых клеток и преметастатических

ниш в метастазировании

1.3.Роль опухолевого микроокружения в метастазировании

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Выделение микроРНК, постановка реакции обратной

транскрипции и ПЦР в реальном времени

2.2 Сигнальные пути и гены-мишени для микроРНК

2.3 Выделение мРНК и постановка ПЦР в реальном времени

2.4 Иммуногистохимическое исследование

2.5 Статистическая обработка результатов

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1 Оценка уровней экспрессии онко-микроРНК miR-155-5p, miR-205-5p, ^^^ и miR-21a-5p в органах-мишенях

метастазирования меланомы на преметастатическом этапе

3.2 Сигнальные пути и гены-мишени для микроРНК

3.3 Оценка уровней экспрессии генов-мишеней miR-155-5p и miR-205-5p в ткани легких и печени на преметастатическом этапе

3.4 Оценка уровня экспрессии меланоцит-ассоциированного

антигена Pmel

3.5 Оценка уровня экспрессии VEGFA

3.6 Оценка уровня экспрессии CD31

3.7 Оценка уровня И-67 в органах-мишенях метастазирования

меланомы на преметастатическом этапе

3.8 Сравнительный анализ относительных уровней экспрессии исследуемых генов-мишеней в ткани легких,

печени контрольной группы и опухолевого узла

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

УСЛОВНЫЕ ОБОЗНАЧЕНИЯ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Изменение экспрессии микроРНК и их генов-мишеней, связанных с ангиогенезом в органах-мишенях метастазирования меланомы на преметастатическом этапе»

Актуальность темы

Меланома кожи в начале 21-го века остается потенциально смертельным заболеванием. В то время, когда заболеваемость многими видами опухолей снижается, заболеваемость меланомой продолжает расти во всем мире среди лиц со светлым типом кожи, что приводит к возникновению важной социально-экономической проблемы (Rastrelli M. et al., 2014; Schadendorf D. et al., 2015). Ввиду ряда затруднений с ранней диагностикой меланомы (Lee K. et al., 2009), возникает необходимость разработки методов контроля опухолевой прогрессии на более поздних этапах, поскольку возникновение метастазов резко снижает шанс пациента на успешное излечение. Высокая смертность от метастатической меланомы является поводом для исследований механизмов развития данной опухоли, в том числе молекулярных, с целью предотвращения или прекращения метастазирования (Liu Y. et al, 2014).

Установлено, что органы-мишени будущего метастазирования не являются пассивными «приемниками» циркулирующих опухолевых клеток, а избирательно и активно модифицируются первичной опухолью еще до того, как произошло метастатическое распространение (Peinado H. et al., 2017). Для этого опухоль секретирует тканеспецифичные ангиогенные молекулы, в том числе экзосомы. Полость экзосом содержит белки и микроРНК, которые играют важную роль в межклеточной коммуникации, способствуя формированию опухолевого микроокружения в органах и тем самым подготавливая их к внедрению опухолевой клетки (Mannavola F. et al., 2016).

Микроокружение опухоли состоит из нескольких важных компонентов, включая стромальные и мезенхимальные клетки, кровеносные и лимфатические сосуды, а также инфильтрирующие опухоль иммунные клетки (Chew V., 2012).

Характерной особенностью опухолевых клеток также является дизрегуляция экспрессии эпигенетических регуляторов - микроРНК.

Исследование микроРНК в опухолях представляется чрезвычайно важным по многим обстоятельствам: эти небольшие молекулы регулируют экспрессию ключевых генов, задействованных в возникновении и прогрессии опухолей, и способных влиять на процессы клеточной пролиферации, апоптоза и ангиогенеза (Peng Y., 2016).

Ангиогенез, или возникновение новых кровеносных сосудов в ткани, является важным фактором роста и распространения новообразований, поскольку обеспечивает адекватное кровоснабжение опухолевых клеток. Начало ангиогенеза связано с изменением локального равновесия между проангиогенными и антиангиогенными регуляторами. Показано, что проангиогенные регуляторы активно вырабатываются опухолевыми и стромальными клетками, провоцируя данный процесс в органах - мишенях метастазирования (Prager G. et al., 2012).

Центральное место в ангиогенезе занимает фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), который экспрессируется практически во всех солидных опухолях и коррелирует с прогнозом заболевания (Dewing D. et al., 2016).

Ангиогенез играет решающую роль в метастазировании и в прогрессировании меланомы. В последние годы исследования показали прогностическую и клиническую значимость этого явления (Jour G. et al., 2016). Таким образом, данные молекулы являются перспективными мишенями для диагностики и таргетной терапии злокачественных новообразований.

Однако на сегодняшний день механизмы формирования метастатической ниши в органах мишенях через активацию ангиогенеза изучены недостаточно, и поиск мишеней для терапии, позволивших предотвратить метастазирование меланомы в орган, по-прежнему продолжается.

Степень разработанности темы

В настоящее время в онкологии наиболее перспективными методами исследования меланомы кожи считаются молекулярно - генетические. Особый интерес представляет изучение потенциальных биомаркеров для диагностики рака человека - микроРНК (Peng Y. et al., 2016). За последнее десятилетие стало известно, что анализ экспрессии микроРНК позволяет предположить их онкогенную или опухолесупрессивную роль в злокачественном новообразовании. Также микроРНК регулируют процессы пролиферации, апоптоза, инвазии и ангиогенеза в опухолевых клетках (Lee Y. et al., 2009)

Все вышеуказанное свидетельствует о необходимости дальнейших исследований в области молекулярных механизмов развития меланомы кожи, с целью поиска адекватных диагностических и прогностических маркеров.

Цель исследования:

Установить изменения уровней экспрессии онко-микроРНК в органах-мишенях метастазирования меланомы на преметастатическом этапе, определить сигнальные пути, регулируемые данными микроРНК и характер экспрессии генов-мишеней, данных микроРНК.

Задачи исследования:

1. Оценить уровни экспрессии онко-микроРНК miR-155-5p, let-7b-5p, miR-205-5p и miR-21a-5p в органах-мишенях метастазирования меланомы на преметастатическомэтапе;

2. Провести биоинформатический анализ с целью выявления сигнальных путей и генов, регулируемых исследуемыми микроРНК;

3. Оценить уровень экспрессии генов-мишеней miR-155-5p: SCG2, NFE2L2, и miR-205-5p: SEMA5A, VEGFA в органах-мишенях меланомы на преметастатическом этапе;

4. Определить выраженность ангиогенеза, пролиферации клеток в органах-мишенях меланомы на преметастатическом этапе.

Научная новизна

Впервые показано, что на преметастатическом этапе развития меланомы в легких наблюдается снижение уровня let-7b-5p, а в печени -повышение уровня miR-155-5p и miR-21a-5p, а также снижение miR-205-5p, что свидетельствует о роли опухолевого микроокружения в развитии опухолевого процесса.

Показано, что микроРНК, уровни, которых изменены в органах-мишенях метастазирования меланомы, регулируют преимущественно факторы транскрипции (NFE2L2) и регуляторы ангиогенеза (VEGFA и CD31).

Установлено, что в печени мышей C57B16/B16 на преметастатическомэтапе определяется снижение уровня мРНК транскрипционного фактора NFE2L2 и фактора роста сосудистого эндотелия A

Впервые установлено, что в печени мышей C57B16/B16 на преметастатическом этапе наблюдается повышение уровня белков, принимающих участие в ангиогенезе: VEGFA и CD31.

Установлено, что на 14 сутки в ткани легких и печени отсутствовала экспрессия Pmel, и была на высоком уровне в опухолевом узле, что подтверждает отсутствие метастазов в органах-мишенях метастазирования меланомы.

Теоретическая и практическая значимость

Мыши линии C57B16, после трансплантации опухоли - меланомы В16, на 14 сутки, могут являться моделью для анализа изменений в органах-мишенях метастазирования меланомы на преметастатическом этапе.

Полученные данные об изменении относительных уровней экспрессии микроРНК (let-7b-5p, miR-155-5p, miR-21a-5p, miR-205-5p), которые выступают при меланоме кожи в роли онкосупрессора и онкогенов, могут учитываться при разработке новых подходов к противоопухолевой терапии,

основанных на нацеленном воздействии на определенные молекулярные мишени.

Дифференцированное изменение уровня фактора роста сосудистого эндотелия А в печени, а также повышение пролиферации клеток паренхиматозных органов (легкие, печень), может являться маркером ремоделирования органа, что связано с метастазированием.

Методология и методы исследования

Работа имеет экспериментальный характер. Для решения поставленных задач проведена ПЦР в реальном времени с определением уровня экспрессии микроРНК, биоинформатический анализ с целью определения сигнальных путей и генов-мишеней выбранных микроРНК, иммуногистохимическое исследование маркеров ангиогенеза и клеточной пролиферации. Объект исследования - биоптаты опухолевого узла и органов мышей половозрелых самок линии С57В16 (легкие, печень); предмет исследования - оценка уровня экспрессии микроРНК и их генов-мишеней, связанных с ангиогенезом. Достоверность полученных данных подтверждена стандартными методами статистического анализа.

Основные положения, выносимые на защиту

1. В органах-мишенях метастазирования меланомы (легкие, печень) регистрируется повышение уровней онко-микроРНК miR-21a-5p и miR-155-5р и снижение уровня let-7b-5p, :^^205-5р на преметастатическом этапе развития опухоли, что является свидетельством реорганизации опухолевого микроокружения в органах-мишенях для дальнейшего формирования дистантных метастазов меланомы.

2. МикроРНК, уровни которых изменены в органах-мишенях метастазирования меланомы, регулируют преимущественно факторы транскрипции и регуляторы ангиогенеза. В органах-мишенях метастазирования меланомы на преметастатическом этапе наблюдается,

снижение фактора транскрипции NFE2L2 и повышение белков, участвующих в ангиогенезе VEGFA, CD31.

3. В органах-мишенях метастазирования меланомы на преметастатическомэтапе повышается уровень Ki-67, что свидетельствует об активной пролиферации клеток в легких и печени.

Степень достоверности и апробация результатов

Достоверность полученных результатов подтверждается достаточным объемом экспериментального материала, использования методов исследования, адекватных поставленным задачам, и применением современных методов статистического анализа.

Материалы и результаты исследований доложены и обсуждены на XXIII Всероссийской конференции молодых ученых с международным участием «Актуальные проблемы патофизиологии и биохимии - 2017», г. Санкт-Петербург, 2017 г., V Всероссийском научном медицинском форуме студентов и молодых ученых «Белые цветы», г. Казань, 2018г. Результаты исследований также представлены на Международном интеллектуальном конкурсе студентов и аспирантов «University Stars - 2016» и «University Knowledge - 2017», г. Москва.

Данная диссертационная работа поддержана грантом Красноярского краевого фонда поддержки научной и научно-технической деятельности в рамках конкурса по организации участия студентов, аспирантов и молодых ученых в стажировках 2017года, на средства которого была осуществлена научная стажировка в ФГБНУ «Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук» в отделении общей и молекулярной патологии, с целью получения необходимых теоретических и практических навыков овладения техники изготовления гистологических препаратов.

Внедрение результатов исследования

Полученные в ходе исследования результаты внедрены в учебный процесс кафедры патологической физиологии им. проф. В.В. Иванова ФГБОУ ВО КрасГМУ им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого для студентов, обучающихся по специальности 31.05.01 - «Лечебное дело» по теме «Канцерогенез».

Публикации

По теме диссертации опубликовано 6 научных работ, из них 3 в журнале, рекомендованном ВАК РФ для публикации результатов исследований работ на соискание ученой степени кандидата медицинских наук;

Структура и объем работы

Диссертация изложена на 101 странице машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, главы собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. В начале диссертации приводится список сокращений, используемых в работе.

Работа содержит 2 таблицы и 22 рисунка. Библиографический указатель включает 197 источников, из них 3 источника отечественных и 194 зарубежных авторов.

Личное участие автора

Автор принимал непосредственное участие в разработке дизайна исследования, анализе зарубежных и отечественных источников литературы по теме диссертации, проведении биоинформатического анализа, иммуногистохимического исследования, ПЦР в реальном времени, а также выполнил статистическую обработку и анализ полученных данных, написание диссертации и публикаций по теме исследования.

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1 Современные представления о механизмах метастазирования

Метастазирование является процессом, обеспечивающим диссеминацию опухолевых клеток от первичной опухоли в другие органы и ткани. В 1889 году Stephen Paget представил свою теорию «семени и почвы», суть которой заключается в том, что метастазирование зависит не только от особенностей опухолевых клеток, но и определяется свойствами клеток органов, в которые произошло метастазирование. Эта теория сменила механистическую теорию Rudolf Virchow, считающего, что в основе метастазирования лежит «арест» опухолевых клеток в русле микроциркуляции (Talmadge J.E. et al., 2010; Pachmayr E. et al., 2017).

В настоящее время концепция «гомогенного зерна» сменилась представлением об одновременном развитии первичной опухоли и метастазов, начало которым дают гетерогенные субпопуляции опухолевых клеток (Meacham C.E. et al., 2013; Klein C.A. et al., 2009). Таким образом, метастазирование - сложный, комплексный процесс, состоящий из нескольких стадий. Предполагают, что первой стадией метастазирования является активация процесса эпителиально -мезенхимального перехода (ЭМП), при этом происходит нарушение межклеточных контактов и клетки становятся способны перемещаться (Arvelo F. et al., 2016, Tuma R.S., 2008). Следующая стадия - локальная инвазия, при которой происходит деградация экстрацеллюлярного матрикса (ЭМ). Следующий этап - интравазация, проникновение опухолевых клеток через сосудистые стенки и попадание в кровоток. Как отдельную стадию метастазирования рассматривают способность опухолевых клеток выживать в токе крови. Далее происходит экстравазация, формирование

микрометастазов и метастатическая колонизация (Valastyan S. et al., 2011; Pachmayr E. et al., 2017; Luo X. et al., 2018).

Локальная инвазия и эпителиально-мезенхимальный переход (ЭМП) Во время этой стадии происходят важные морфологические изменения клеток - из высокодифференцированных они становятся недифференцированными. Известно, что нормальные эпителиальные клетки, потеряв контакт с экстрацеллюлярным матриксом, подвергаются апоптозу, в то время как в опухолевых клетках развиваются механизмы, позволяющие им отделиться от первичной опухоли, сохранив при этом свою жизнеспособность. Происходит подавление экспрессии Е-кадгерина, ключевого белка эпителиальной межклеточной адгезии, такими транскрипционными факторами, как Slug, Snail, Twist and ZEB-1/-2. Одной из особенностей клеток, приобретающих способность к перемещению, является формирование актиновых нитей (Guan X. et al., 2015; Thiery J.P. et al., 2009). Секреция протеаз - матриксных металлопротеиназ 1, 2 и 9, а также активация системы протеолитического активатора плазминогена урокиназного типа (uPA/uPAR) играет важную роль в деградации экстрацеллюлярного матрикса (Chiang S.P. et al., 2016; Pachmayr E. et al., 2017). Интравазация

Проникновение опухолевых клеток в кровеносные и лимфатические сосуды обеспечивается теми же факторами, которые играют важную роль в процессе локальной инвазии. Это ММП-1,2,9 и активация uPA/uPAR (Chiang S.P. et al., 2016).

Выживание опухолевых клеток во время циркуляции

Кровь является неблагоприятным окружением для циркулирующих опухолевых клеток (ЦОК). Известно, что менее чем 1% ЦОК сохраняют свою жизнеспособность и возможность образовать отдаленные метастазы. К факторам агрессии относятся физические силы, воздействующие на клетки в процессе циркуляции и клетки иммунной системы, особенно естественные киллеры (NK). Защита опухолевых клеток от физического стресса и клеток

иммунной системы обеспечивается секрецией таких веществ как тромбин, катепсин В, опухолевый прокоагулянт, MMP-2/-14. Данные вещества способствуют агрегации тромбоцитов вокруг опухолевых клеток, этот процесс называется опухоль-индуцированная агрегация тромбоцитов. Кроме того, известно, что слой тромбоцитов, покрывающий опухолевые клетки способствует явлению экстравазации и задержке опухолевого эмбола в месте локализации формирующегося отдаленного метастаза (Yan M. et al., 2016). Экстравазация

Сформированный опухолевый эмбол прикрепляется к эндотелию сосуда и, проходя через сосудистую стенку, попадает в место локализации формирующегося метастаза. Этому процессу способствует секреция факторов, инициирующих значительное повышение проницаемости сосудистой стенки, например, ангиопоэтин-подобный белок 4 (ANGPTL4) и MMP-1/-2 (Valastyan S. et al., 2011). Формирование микрометастаза

После экстравазации циркулирующие опухолевые клетки попадают в ткань органа-мишени. Известно, что первичная опухоль вырабатывает ряд специфических факторов, способствующих формированию отдаленных метастазов. Данные вещества способствуют повышению экспрессии VEGF-A, плацентарного фактора роста (PlGF), трансформирующего фактора роста-в (TGFP) и провоспалительных белков S100A8/-9 в месте формирования будущего метастаза. Важную роль в модификации места формирования метастаза играет рекрутинг VEGFR -1 позитивных гематопоэтических клеток-предшественниц и изменения со стороны экстрацеллюлярного матрикса (Chin A.R. et al., 2016). Метастатическая колонизация

Последним этапом метастатического каскада является распространение микрометастазов в отдаленные органы. После формирования не подлежащих детекции микрометастазов должно произойти разрастание опухолевых клеток в новых метах локализации - образование метастазов, выявляемых

при обследовании. Установлено, что только у 50% пациентов с микрометастазами происходит формирование макрометастазов. Этот феномен называется «метастатическая латентность» и, предположительно, связан с феноменом «спящей опухоли». Существует гипотеза, что метастатическая латентность обусловлена аутокринным ингибированием Wnt сигнального пути (Malladi S. et al., 2016).

Сигнальные пути, принимающие участие в процессе метастазирования EGF/RAS/RAF/MEK/ERK-сигнальный путь

Данный сигнальный путь вовлечен в регуляцию различных клеточных процессов, включая пролиферацию, дифференцировку, процессы выживаемости клеток и клеточной подвижности, он задействован в клеточной трансдукции от клеточной мембраны к цитоплазме и ядру (Pachmayr E. et al., 2017; Lavergne M. et al., 2017; Tuma R.S., 2017). Известно, что EGF/RAS/RAF/MEK/ERK-сигнальный путь принимает участие в регуляции клеточного цикла. A-RAF осуществляет индукцию вхождения клеток в S-фазу клеточного цикла посредством активации экспрессии циклин-DU-E и циклин-зависимых киназ (Cdk)-2/-4, и подавления экспрессии Cdk ингибитора p27Kip1. Резкое повышение экспрессии в -RAF приводит к аресту клеточного циклаи апоптозу. При медиации EGF/RAS/RAF/MEK/ERK-сигнального пути факторами транскрипции AP-1, Ets-1 and NF-kB происходит индукция экспрессии металлопротеиназ ММР-1, 2, 3, 9 и uPa, принимающих участие в процессах деградации межклеточного матрикса (Tang C.H. et al., 2012; Gilkes D.M. et al., 2016; Lo U. et al., 2017). RAS (H-, K-, N-RAS) и последующие эффекторы сигнального каскада способны усиливать способность к миграции опухолевых клеток. ERK активирует киназу легкой цепи миозина (MLCK), которая усиливает клеточную подвижность и контрактильность, повышая степень фосфорилирования легкой цепи миозина, являющейся регуляторной цепью миозина II (Ren H. et al., 2015; Karlsson M. et al., 2017).

Еще одним последствием активации сигнального пути EGF/RAS/RAF/MEK/ERK является ингибирование апоптоза. Фосфорилирование Bad позволяет Bcl-2 генерировать антиапоптотический ответ. Антиапоптотический белок Mcl-1 и проапоптотический белок Bim тоже являются регуляторными молекулами, фосфорилируемыми в результате EGF/RAS/RAF/MEK/ERK-сигналинга. Фосфорилирование Bim приводит к его диссоциации от Bcl-2/-X, Mcl-1 и дальнейшей деградации. Показано, что RAF-1 тоже может ингибировать апоптоз независимо от MEK и ERK, воздействуя на ферменты MST-2 и ASK1 (Zhu T. et al., 2018; Wang M. et al., 2017).

PI3K/Akt/mTOR сигнальный путь

Сигнальный каскад PI3K/Akt/mTOR осуществляет промоцию как развития опухоли, так и процесса метастазирования. Фосфатидилинозитол-3-киназа (PI3K) может быть активирована тирозинкиназами, например, EGFR или активированными рецепторами, сопряженными с G-белком, например, RAS. Активированный PI3K транслоцируется к плазматической мембране и фосфорилирует фосфатидилинозитол 4,5 бифосфат (PIP2), конвертируя его в фосфатидилинозитол 3,4,5 трифосфат (PIP3). Гомолог фосфатазы и тензина (PTEN) действует в данном случае как негативный регулятор, конвертируя PIP3 в PIP2. PIP3 активирует серин/треонинкиназу фосфоинозитидзависимой киназы 1 (PDK1) и протеинкиназу-B (Akt). Далее Akt фосфорилирует (TSC2), образующий комплекс с TSC1. Akt способствует, воздействуя через RHEB, активации мультипротеинового комплекса mTOR 1/2 (Cohen E.N. et al., 2015; Pachmayr E. et al., 2017).

Сигнальный путь PI3K/Akt/mTOR является триггером подвижности и способности к инвазии опухолевых клеток. Обе составляющих мультипротеинового комплекса mTOR способствуют миграции опухолевых клеток: mTORO индуцирует миграцию и инвазивность, воздействуя на свои мишени - p70 S6 киназу (S6K1) и связывающий белок эукариотического фактора инициации 4E (4E-BP1). Повышению инвазивности опухолевых

клеток также способствует активация ремоделирующих матрикс ферментов, таких как MMP-2/-9, uPA, и ингибитор-1 активатора плазминогена (PAI-1); mTORC2 регулирует актиновый цитоскелет и клеточную подвижность, активируя PKCa, GTP-азы, и фокальные белки адгезии (Zhou H. et al., 2011). Кроме способности к миграции и инвазивности, PI3K/Akt/mTOR сигнальный путь поддерживает выживаемость опухолевых клеток. Akt инактивирует ряд проапоптотических факторов, например,Баё и прокаспаза-9 и ингибирует экспрессию проапоптотических генов, таких как Fas лиганд (FasL). mTOR контролирует прогрессию клеточного цикла, рост и размер клеток через свои эффекторы S6K1 и 4E-BP1.Сигнальный каскад PI3K/Akt/mTOR играет важную роль в процессе ангиогенеза. Посредством повышения трансляции гипоксия-индуцибельного фактора 1а (HIF-1a), данный сигнальный путь обеспечивает промоцию экспрессии VEGF (Karar J. et al., 2011; Ziaee S. et al., 2015).

Wnt/fi-Catenin сигнальный путь

Во время развития эмбриона данный сигнальный путь играет ключевую роль в регуляции клеточной пролиферации, полярности клеток, определении пути развития. При отсутствии Wnt-сигналинга уровень внутриклеточного в-катенина регулируется посредством мультипротеинового комплекса, состоящего из Axin, APC, гликоген-синтазы-киназы-3р (GSK3P), и казеин-киназы 1 (CK1). Этот комплекс деструкции вызывает убиквитинацию и протеасомную деградацию в-катенина, предотвращая его взаимодействие с ядром клетки. Сигнальный путь Wnt/e-Catenin индуцирует эпителиально-мезенхимальный переход, активируя Axin2, что приводит к стабилизации фактора транскрипции Snail. В результате осуществляется репрессия экспрессии Е-кадгерина. Снижение экспрессии Е-кадгерина индуцирует ряд транскрипционных факторов, к числу которых относятся Twist, ZEB1, при этом происходит инициация метастазирования посредством индукции ЭМП, повышения инвазивности и устойчивости к аноикису. Непрямая активация ZEB1 при Wnt-сигналинге осуществляется посредством воздействия на гены-

мишени Wnt - циклооксигеназу-2 (COX-2) и IGF1. Данный сигнальный путь осуществляет промоцию пролиферации и миграции опухолевых клеток. В ответ на Wnt-сигналинг происходит повышение экспрессии ассоциированных с процессом пролиферации белков - циклин-Dl и c-myc. Циклин-Dl способен активировать вхождение клетки в фазу G1, способствуя прогрессии клеточного цикла. Аккумуляция ^-катенина в ядре приводит к активации COX-2. COX-2 вместе со своим метаболитом простагландином Е2 инициируя процессы пролиферации, выживания, миграции, способности к инвазии, ангиогенез в злокачественном новообразовании (Pachmayr E. et al., 2017). VEGF сигнальный путь

VEGF, фактор роста эндотелия сосудов, способен индуцировать ангиогенез как при физиологических, так и при патологических условиях. Семейство VEGF включает VEGF-A, -B, -C, -D, PlGF. Медиация VEGF-сигналинга осуществляется тремя тирозинкиназами VEGF-рецептора и нейропилинами (NRPs): VEGFR-1, -2, -3. Связывание с VEGF приводит к аутофосфорилированию рецептора, что, в свою очередь, активирует сигнальные каскады. Экспрессия VEGF- рецепторов выявлена не только в эндотелиальных, но и в опухолевых клетках, способных отвечать, как на аутокринный, так и на паракринный VEGF-сигналинг. Гипоксия является важнейшим стимулом повышения продукции VEGF в опухолевых клетках. Оба фактора, и STAT3, и HIF-1a способны взаимодействовать с промотором VEGF и индуцировать транскрипцию VEGF в ответ на гипоксию. Показано, что нейропилины, являющиеся трансмембранными гликопротеинами, функционируют как ко-рецепторы для VEGF. Формируя комплекс с VEGFRs, нейропилины способны воздействовать на активность VEGFR-1/-2 (Karar J. et al., 2011; Goel H.L. et al., 2013; Prud'homme G.J. et al., 2012). VEGF является центральным регулятором ангиогенеза по мере метастазирования злокачественной опухоли. VEGFR-2 - предоминантный рецептор, медиирующий VEGF-сигналинг, и, следовательно, VEGF-зависимый ангиогенез. VEGFR-2/VEGF-A сигналинг в эндотелиальных клетках

индуцирует пролиферацию, воздействуя на сигнальный путь MAPK, а также миграцию через FAK/paxillin, p38/MAPK, и PBK-сигналинг. Кроме того, известно, что VEGF-медиируемый PI3K/Akt сигнальный каскад поддерживает выживание эндотелиальных клеток и экспрессию eNOS (Pachmayr E. et al., 2017). В опухолевых клетках VEGFR-1 сигнальный путь осуществляет промоцию роста, способности к миграции и инвазивности, стимулируя активацию как ERK-1/-2, так и c-JunNH2-терминальной киназы (JNK). Предполагают, что существует связь между VEGF-сигналингом и опухолевой дедифференциацией. VEGF-C/-D, действующий через VEGFR-3, является центральным регулятором лимфоангиогенеза в злокачественных новообразованиях. Усиленная экспрессия VEGF-C/-D ассоциируется с увеличением метастазирования в лимфатические узлы. Активация VEGFR-3, воздействуя на p42/p44, MAPK, и Akt сигналинг, индуцирует процессы пролиферации, миграции опухолевых клеток и защиту от апоптоза (Zhao Y.C. et al., 2012).

Известно, что меланома является одним из наиболее быстро диссеминирующих и метастазирующих злокачественных новообразований. Существует предположение, что ключевую роль в метастазировании меланомы играет HGF/Met сигнальный путь (Demkova L. et al., 2018; Kim I. et al., 2017). В норме фактор роста гепатоцитов (HGF) взаимодействует с тирозинкиназой cMet рецептора, активируя множественные сигнальные пути, осуществляющие медиацию эмбриогенеза, регенерации тканей, процессов заживления ран. В опухолях аберрантный HGF/Met-сигналинг приводит к повышению подвижности и выживаемости опухолевых клеток, прогрессии развития злокачественного новообразования. После взаимодействия фактора роста гепатоцитов с cMet происходит активация тирозинкиназы в результате аутофосфорилирования различных остатков тирозина. Это приводит к активации последующих звеньев данного сигнального каскада - таких белков, как связывающий рецептор фактора роста белок 2 (GRB2), Grb2-ассоциированный адапторный белок 1 (GAB1), PI3K, SOS, RAS, MAPK,

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Сергеева Ольга Николаевна, 2021 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Аксененко, М.Б. Особенности метастазирования перевиваемой меланомы B16 после ингибирования активности ММП-9 / М. Б. Аксененко, Л. А. Шестакова, Т. Г. Рукша // Сибирский онкологический журнал. - 2012. -Vol. 1, № 49. - P. 31-35

2. Плешкан, В.В. Меланома: Поверхностные маркеры как первый «порт» адресной доставки терапевтических генов при многоуровневой генной терапии /В.В. Плешкан, М.В.Зиновьева, Е.Д.Свердлов// Молекулярная биология. - 2011. - Vol. 45, № 3. - P. 416-433.

3. Шишкин, М.А. Особенности иммуногистохимической экспрессии маркера клеточной пролиферации Ki-67 в опухолевых и стромальных клетках колоректальной аденокарциномы /М.А. Шишкин// Патология. - 2011. - Vol. 2, № 37. - P. 76-81.

4. Arvelo, F. Tumour progression and metastasis /F. Arvelo, F. Sojo, C. Cotte// Ecancermedicalscience. - 2016. Vol. 10, № 617. - Р. 1-25.

5. Asuthkar, S. Gadd45a sensitizes medulloblastoma cells to irradiation and suppresses MMP-9-mediated EMT /S. Asuthkar, A.K. Nalla, C.S. Gondi, et al. // Neuro Oncol. - 2011. - Vol. 13, № 10. - P. 1059-1073.

6. Ayob, A.Z. Cancer stem cells as key drivers of tumour progression /A.Z. Ayob, T.S. Ramasamy// J Biomed Sci. - 2018. - Vol. 25, №1. - P. 20-38.

7. Babapoor, S. Identification of microRNAs associated with invasive and aggressive phenotype in cutaneous melanoma by next-generation sequencing /S. Babapoor, R. Wu, J. Kozubek, et al. // Lab Invest. - 2017. - Vol. 97, № 6. - P. 636-648.

8. Beck, B. A vascular niche and a VEGF-Nrp1 loop regulate the initiation and stemness of skin tumours /B.Beck, G. Driessens, S. Goossens, et al.// Nature. - 2011. - Vol. 478. - P. 399-403.

9. Bertoli, G. MicroRNAs: New biomarkers for diagnosis, prognosis, therapy prediction and therapeutic tools for breast cancer /G. Bertoli, C. Cava, I.

Castiglioni// Theranostics . - 2015. - Vol. 5, № 10. - P. 1122-1143.

10. Beyer, T.A. Impaired liver regeneration in Nrf2 knockout mice: role of ROS-mediated insulin/IGF-1 resistance /T.A. Beyer, W. Xu, D. Teupser// EMBO J. - 2008. - Vol. 27, № 1. - P. 212-223.

11. Birbrair, A. Type-2 pericytes participate in normal and tumoral angiogenesis /A. Birbrair, T. Zhang, Z.M. Wang,et al.// Am J Physiol Cell Physiol. - 2014. - Vol. 307, № 1. - P.25-38.

12. Boumahdi, S. SOX2 controls tumour initiation and cancer stem-cell functions in squamous-cell carcinoma /S. Boumahdi, G. Driessens, G. Lapouge, et al.// Nature. - 2014. - Vol. 511, № 7508 - P. 246-250.

13. Boyle, S.E. CD271 expression on patient melanoma cells is unstable and unlinked to tumorigenicity /S.E. Boyle, C.G. Fedele, V. Corbin, et al.// Cancer Res. - 2016. Vol. 76, № 13. - P. 3965-3977.

14. Brodt, P. Role of the Microenvironment in Liver Metastasis: From Pre- to Prometastatic Niches /P. Brodt// Clinical Cancer Research. 2016. - Vol. 22, № 24. - P. 5971-5982.

15. Busch, S. TGF-beta receptor type-2 expression in cancer-associated fibroblasts regulates breast cancer cell growth and survival and is a prognostic marker in pre-menopausal breast cancer /S.Busch, A. Acar , Y. Magnusson, et al.// Oncogene. - 2015. - Vol. 34, № 1. - P. 27-38.

16. Bussard, K.M. Tumor-associated stromal cells as key contributors to the tumor microenvironment /K.M. Bussard, L. Mutkus, K. Stumpf , et al.// Breast Cancer Res. - 2016. - Vol. 18, № 1. - P. 84-95.

17. Cai, E.D. Identification of novel targetable mutations in metastatic anorectal melanoma by next-generation sequencing /E.D. Cai, J. Kim // JAAD Case Rep. - 2017. - Vol. 3, № 6. - P. 539-541.

18. Chafe, S.C. Carbonic anhydrase IX promotes myeloid-derived suppressor cell mobilization and establishment of a metastatic niche by stimulating G-CSF production /S.C. Chafe, Y. Lou, J. Sceneay, et al.// Cancer Res. - 2015. -Vol. 75, № 6. - P. 996-1008.

19. Chen, N. Overexpression of IL-9 induced by STAT3 phosphorylation is mediated by miR-155 and miR-21 in chronic lymphocytic leukemia /N. Chen, L. Feng, H. Qu, et al.// Oncol Rep. - 2018. - Vol. 39, № 6. - P. 3064-3072

20. Chen, S. Host miR-155 promotes tumor growth through a myeloid-derived suppressor cell-dependent mechanism /S. Chen,L. Wang, J. Fan, et al.// Cancer Res. - 2015. - Vol. 75, № 3. - P. 519-531.

21. Chen, W. Downregulation of miR 205 is associated with glioblastoma cell migration, invasion, and the epithelial-mesenchymal transition, by targeting ZEB1 via the Akt/mTOR signaling pathway /W. Chen, K.K. Kong, X.K. Xu, et al.// Int J Oncol. - 2017. - Vol. 52, № 2. - P. 485-495.

22. Chew, V. Immune Microenvironment in Tumor Progression: Characteristics and Challenges for Therapy /V.Chew, H.C. Toh, J.P. Abastado// J Oncol. - 2012. - Vol. 2012. - P. 1-10.

23. Chiang, S.P. Tumor cell intravasation /S.P. Chiang, R.M. Cabrera, J.E. Segall// Am J Physiol Cell Physiol. - 2016. - Vol. 311, № 1. - P. 1-14.

24. Chiaruttini, G. B cells and the humoral response in melanoma: The overlooked players of the tumor microenvironment /G. Chiaruttini, S. Mele, J. Opzoomer, et al.// Oncoimmunology. - 2017. - Vol. 6, № 4. - P. 1294296 -1294307.

25. Chin, A.R. Cancer tills the premetastatic field: mechanistic basis and clinical implications /A.R. Chin, S.E. Wang// Clin Cancer Res. - 2016. - Vol. 22, №15 - P. 3725-3733.

26. Chou, J. microRNA-mediated regulation of the tumor microenvironment /J. Chou, P. Shahi, Z. Werb// Cell Cycle. - 2013. - Vol.12, № 20. - P. 3262-3271.

27. Cohen, E.N. Inflammation Mediated Metastasis: Immune Induced Epithelial-To-Mesenchymal Transition in Inflammatory Breast Cancer Cells /E. N. Cohen, H. Gao, S. Anfossi, et al.// PLoS One. - 2015. - Vol. 10, № 7. - P. 1-18.

28. Contador-Troca, M. Dioxin receptor regulates aldehyde dehydrogenase to block melanoma tumorigenesis and metastasis /M. Contador-

Troca,A. Alvarez,J.M. Merino, et al. // Mol Cancer. - 2015. - Vol. 14: 148.

29. Costa-Silva, B. Pancreatic cancer exosomes initiate pre-metastatic niche formation in the liver /B. Costa-Silva, N.M Aiello, A.J. Ocean et al.// Nat Cell Biol. - 2015. - Vol. 17, № 6. - P. 816-826.

30. de Waard, N.E. Expression of multidrug resistance transporter ABCB5 in a murine model of human conjunctival melanoma /N.E. de Waard, P.E. Kolovou, S.P. McGuire et al.// Ocul Oncol Pathol. - 2015. - Vol. 1, № 3. -P. 182-189.

31. Demkova, L. Role of the HGF/c-MET tyrosine kinase inhibitors in metastasic melanoma /L. Demkova, L. Kucerova// Mol Cancer. - 2018. Vol. 17, № 26. - P. 1-14.

32. Dewing, D. The Roles of Angiogenesis in Malignant Melanoma: Trends in Basic Science Research over the Last 100 Years /D. Dewing, M. Emmett, R. Pritchard Jones// ISRN Oncol. - 2012. - Vol. 2012. - P. 1-7.

33. Ding, Q. CD133 facilitates epithelial-mesenchymal transition through interaction with the ERK pathway in pancreatic cancer metastasis /Q.Ding,Y. Miyazaki, K. Tsukasa, et al.// Mol Cancer. - 2014. - Vol. 13: 15.

34. Doberstein, K. miR- 21-3p is a positive regulator of L1CAM in several human carcinomas /K.Doberstein, N.P. Bretz, U. Schirmer, et al.// Cancer Lett. - 2014. - Vol. 354, № 2. - P. 455-466.

35. Duan, Z. Activation of the Ig Ia1 promoter by the transcription factor Ets-1 triggers Ig Ia1-Ca1 germline transcription in epithelial cancer cells /Z. Duan, H. Zheng, S. Xu, et al.// Cell Mol Immunol. - 2014. - Vol. 11, № 2. - P. 197-205.

36. Dunleavey, J.M. Vascular channels formed by subpopulations of PECAM1 melanoma cells /J.M. Dunleavey, L. Xiao, J. Thompson, et al.// Nat Commun. - 2014. - Vol. 5, № 5200. - P. 1-33.

37. Eberlein, C. E-Cadherin and EpCAM expression by NSCLC tumour cells associate with normal fibroblast activation through a pathway initiated by integrin avß6 and maintained through TGFß signalling /C. Eberlein, C. Rooney, S.J. Ross, et al. // Oncogene. - 2015. - Vol. 34, № 6. - P. 704-716.

38. Edalati Fathabad, M. miR-155 effectively induces apoptosis in K562 Philadelphia positive cell line through upregulation of p27kip1 /M. Edalati Fathabad,M. Karimipoor, S. Alizadeh,et al.// Bioimpacts. - 2017. - Vol. 7, № 2. -P. 109-114.

39. Enomoto, M. Non-autonomous overgrowth by oncogenic niche cells: Cellular cooperation and competition in tumorigenesis /M. Enomoto, J. Vaughen, T. Igaki// Cancer Sci. - 2015. - Vol. 106, № 12. - P. 1651-1658.

40. Erfani, E. Comparative expression analysis of putative cancer stem cell markers CD44 and ALDH1A1 in various skin cancer subtypes /E. Erfani, R. Roudi, A. Rakhshan,et al.// Int J Biol Markers. - 2016. - Vol. 31, № 1. - P. 53-61.

41. Feig, C. Targeting CXCL12 from FAP-expressing carcinoma-associated fibroblasts synergizes with anti-PD-L1 immunotherapy in pancreatic cancer /C. Feig, J. O Jones, M. Kraman, et al.// Proc Natl Acad Sci U S A. - 2013. - Vol. 110, № 50. - P. 20212-20217.

42. Fukui, H. IL-22 produced by cancer-associated fibroblasts promotes gastric cancer cell invasion via STAT3 and ERK signaling /H. Fukui, X. Zhang, C. Sun, et al.// Br J Cancer. - 2014. - Vol. 111, № 4. - P. 763-771.

43. Gacevic, M. Association of vascular endothelial growth factor expression with patohistological parameters of cutaneous melanoma /M. Gacevic, M. Jovic, L. Zolotarevski, et al.// Vojnosanit Pregl. - 2016. - Vol. 73, № 5. - P. 449-457.

44. Gammons, M.V. Targeting SRPK1 to control VEGF-mediated tumour angiogenesis in metastatic melanoma /M.V. Gammons, R. Lucas, R. Dean, et al.// Br J Cancer. - 2014. - Vol. 111, № 3. - P. 477-485.

45. Gao,X.L. Cancer cell dormancy: mechanisms and implications of cancer recurrence and metastasis /X. L. Gao, M. Zhang, Y.L. Tang, et al.// Onco Targets Ther. - 2017. - Vol. 10. - P. 5219-5228.

46. Gattazzo, F. Extracellular matrix: a dynamic microenvironment for stem cell niche /F. Gattazzo, A. Urciuolo, P. Bonaldo// Biochim Biophys Acta. -2014. - Vol. 1840, № 8. - P. 2506-2519.

47. Gil-Bernabe, A.M. Recruitment of monocytes/macrophages by tissue factor-mediated coagulation is essential for metastatic cell survival and premetastatic niche establishment in mice /A.M. Gil-Bernabe, S.Ferjancic, M. Tlalka, et al.// Blood. - 2012. - Vol. 119, № 13. - P. 3164-3175.

48. Giles, A.J. Activation of hematopoietic stem/progenitor cells promotes immunosuppression within the pre-metastatic niche /A.J Giles, C.M. Reid, J.D. Evans,et al.// Cancer Res. - 2016. - Vol. 76, № 6. - P. 1335-1347.

49. Gilkes, D.M. Implications of Hypoxia in Breast Cancer Metastasis to Bone /D. M. Gilkes// Int. J. Mol. Sci. - 2016. - Vol. 17, №10. - P. 1669-1683.

50. Goel, H.L. VEGF targets the tumour cell/H.L. Goel, A.M. Mercurio //Nat Rev Cancer. - 2013. - Vol. 13, № 12. - P. 871-882.

51. Gonzalez, H. Arsenic-exposed Keratinocytes Exhibit Differential microRNAs Expression Profile; Potential Implication of miR-21, miR-200a and miR-141 in Melanoma Pathway /H. Gonzalez, C. Lema, R.A. Kirken, et al. // Clin Cancer Drugs. - 2015. - Vol. 2, № 2. - P. 138-147.

52. Guan, X. Cancer metastases: challenges and opportunities/X. Guan// Acta Pharm Sin B. - 2015. - Vol. 5, №5. - P. 402-418.

53. Guyot, M. Targeting the pro-angiogenic forms of VEGF or inhibiting their expression as anti-cancer strategies /M. Guyot, C. Hilmi, D. Ambrosetti, et al.// Oncotarget. - 2017. - Vol. 8, № 6. - P. 9174-9188.

54. Han, M. Antagonism of miR-21 reverses epithelial-mesenchymal transition and cancer stem cell phenotype through AKT/ERK1/2 incactivation by targeting PTEN /M. Han, M. Liu, Y. Wang, et al.// PLoS One. - 2015. - Vol. 7, № 6. - P. 39520-39531.

55. Hanna, A. Hedgehog signaling: modulation of cancer properies and tumor mircroenvironment /A. Hanna, L.A. Shevde// Mol Cancer. - 2016. - Vol. 15, № 24. - P. 1-14.

56. Hanna, J. A. In situ measurement of miR-205 in malignant melanoma tissue supports its role as a tumor suppressor microRNA /J. A. Hanna, L. Hahn, S. Agarwal, D.L. Rimm // Lab Invest. - 2012. - Vol. 92, № 10. - P. 1390-1397.

57. Hannon, P.R. Ovulatory Induction of SCG2 in Human, Nonhuman Primate, and Rodent Granulosa Cells Stimulates Ovarian Angiogenesis /P.R. Hannon, D.M. Duffy, K.L. Rosewell, et al.// Endocrinology. - 2018. - Vol. 159, №

6. - P. 2447-2458.

58. Hara, T. Control of metastatic niche formation by targeting APBA3/Mint3 in inflammatory monocytes /T. Hara,H.J Nakaoka, T. Hayashi, et al.// Proc Natl Acad Sci U S A. - 2017. - Vol. 114, № 22. - P. 4416-4424.

59. He, B. MicroRNA-155 promotes the proliferation and invasion abilities of colon cancer cells by targeting quaking /B. He, S.Q.Gao,L.D. Huang,et al.// Mol Med Rep. - 2015. - Vol. 11, № 3. - P. 2355-2359.

60. He, X.J. Expression of galectin-1 in carcinoma-associated fibroblasts promotes gastric cancer cell invasion through upregulation of integrin 01 /X.J. He, H.Q. Tao, Z.M. Hu, et al.// Cancer Sci. - 2014. - Vol. 105, № 11. - P. 1402-1410.

61. Hintsala, H.R. An immunohistochemical study of NFE2L2, KEAP1 and 8-hydroxy-2'-deoxyguanosine and the EMT markers SNAI2, ZEB1 and TWIST1 in metastatic melanoma /H.R. Hintsala, K.M. Haapasaari, Y. Soini, P. Karihtala, et al.// Histol Histopathol. - 2017. - Vol. 32, № 2. - P. 129-136.

62. Hintsala, H.R. Nrf2/Keap1 Pathway and Expression of Oxidative Stress Lesions 8-hydroxy-2'-deoxyguanosine and Nitrotyrosine in Melanoma /H.R. Hintsala, E. Jokinen, K.M. Haapasaari, et al.// Anticancer Res. - 2016. - Vol. 36, № 4. - P. 1497-1506.

63. Hu, K. Hypoxia-inducible factor 1 upregulation of both VEGF and ANGPTL4 is required to promote the angiogenic phenotype in uveal melanoma /K. Hu, S. Babapoor-Farrokhran, M. Rodrigues, et al.// Oncotarget. - 2016. - Vol.

7, № 7. - P. 7816-7828.

64. Huang, A. The tumor microenvironment and inflammatory breast cancer /A. Huang, S. Cao, L. Tang// J Cancer. - 2017. - Vol. 8, № 10. - P. 18841891.

65. Huang, J. Different roles of myofibroblasts in the tumorigenesis of nonsmall cell lung cancer /J. Huang,Z. Li, Z. Ding,et al.// Tumour Biol. 2016. -

Vol. 37, №12. - P. 15525-15534.

66. Ilmonen, S. Ki-67, Bcl-2 and p53 expression in primary and metastatic melanoma /S.Ilmonen, M. Hernberg, S. Pyrhonen, et al.// Melanoma Res. - 2005. - Vol. 15, № 5. - P. 375-381.

67. Jablonska, J. The regulation of pre-metastatic niche formation by neutrophils /J. Jablonska, S. Lang, R.V. Sionov, Z. Granot, et al.// Oncotarget. -2017. - Vol. 8, № 67. - P. 112132-112144

68. Jansson, M. MicroRNA and cancer /M. Jansson, A. Lund// Molecular Oncology. - 2012. - Vol. 6, № 6. - P. 590-610.

69. Jaramillo, M.C. The emerging role of the Nrf2-Keap1 signaling pathway in cancer /M.C. Jaramillo, D.D. Zhang// Genes Dev. - 2013. - Vol. 27, № 20. - P. 2179-2191.

70. Jiao, J. Expression and clinicopathological significance of microRNA-21 and programmed cell death 4 in malignant melanoma /J. Jiao, Y. Fan, Y. Zhang// J Int Med Res. - 2015. - Vol. 43, № 5. - P. 672-678.

71. Jour, G. Angiogenesis in melanoma: an update with a focus on current targeted therapies /G. Jour, D. Ivan, P.P. Aung// J Clin Pathol. - 2016. - Vol. 69, № 6. - P. 472-483.

72. Kaplan, R.N. VEGFR1-positive haematopoietic bone marrow progenitors initiate the pre-metastatic niche /R.N. Kaplan, R.D. Riba, S. Zacharoulis, et al.// Nature. - 2005. - Vol. 438, № 7069. - P. 820-827.

73. Karar, J. PI3K/AKT/mTOR pathway in angiogenesis /J. Karar, A. Maity //Front Mol Neurosci. - 2011. - Vol. 4: 51.

74. Karlsson, M. Epithelial-mesenchymal transition in cancer metastasis through the lymphatic system /M. Karlsson, S.F. Gonzalez, J. Welin, J. Fuxe,et al.// Mol Oncology. - 2017. - Vol. 11, № 7. - P. 781-791.

75. Karvonen, H.M. Lung cancer-associated myofibroblasts reveal distinctive ultrastructure and function /H.M. Karvonen, S.T. Lehtonen, R.T. Sormunen, et al.// J Thorac Oncol. - 2014. - Vol. 9, № 5. - P. 664-674.

76. Kim, I. Microenvironment-derived factors driving metastatic plasticity

in melanoma /I. Kim,S. Heilmann, E.R. Kansler,et al.// Nat Commun. - 2017. -Vol. 8. - P. 14343 -14354.

77. Kim, J. FoxO3a is an antimelanogenic factor that mediates antioxidant-induced depigmentation /J. Kim, H. Choi, E.G. Cho, T.R. Lee, et al.// J Invest Dermatol. - 2014. - Vol. 134, № 5. - P. 1378-1388.

78. Kim, J.H. Roles of Wnt Target Genes in the Journey of Cancer Stem Cells /J.H. Kim, S.Y. Park, Y. Jun, et al.// Int J Mol Sci. - 2017. - Vol. 18, № 8. -P. 1604-1625.

79. Kitamura, T. Immune cell promotion of metastasis /T. Kitamura, B.Z. Qian, J.W Pollard// Nat Rev Immunol. - 2015. - Vol. 15, № 2. - P. 73-86.

80. Klein, C.A. Parallel progression of primary tumours and metastases /C.A. Klein// Nat Rev Cancer. - 2009. - Vol. 9, № 4. - P. 302-312.

81. Kumar, D. Therapeutic implications of cellular and molecular biology of cancer stem cells in melanoma /D. Kumar, M.Gorain, G. Kundu, G.C. Kundu,et al.// Mol Cancer. - 2017. - Vol. 16, № 1. - P. 7-25.

82. Kumar, V. Codelivery of Small Molecule Hedgehog Inhibitor and miRNA for Treating Pancreatic Cancer /V. Kumar,G. Mondal,P. Slavik, et al.// Mol Pharm. - 2015. - Vol. 12, № 4. - P. 1289-1298.

83. Lavergne, M. Platelet Integrins in Tumor Metastasis: Do They Represent a Therapeutic Target?/M.Lavergne, E. Janus-Bell, M. Schaff,et al.// Cancers (Basel). - 2017. - Vol. 9, № 10. - P. 133-150.

84. Lee, K.C. Melanoma is up: are we up to this challenge? /K.C. Lee, M.A. Weinstock// J Invest Dermatol. - 2009. - Vol. 129, № 7. - P. 1604-1606.

85. Lee, Y. Adipocytes can induce epithelial-mesenchymal transition in breast cancer cells /Y. Lee, W.H. Jung, J.S. Koo, et al.// Breast Cancer Res Treat. -2015. - Vol. 153, № 2. -P. 323-335.

86. Lee Y.S. MicroRNAs in cancer /Y.S. Lee, A. Dutta// Annu Rev Pathol. - 2009. - Vol. 4 - P. 199-227.

87. Lei B.X. miR-21 induces cell proliferation and suppresses the chemosensitivity in glioblastoma cells via downregulation of FOXO1 /B.X.Lei,

Z.H. Liu, Z.J. Li, et al.// Int J Clin Exp Med. - 2014. - Vol. 7, № 8. - P. 20602066.

88. Lertkiatmongkola, P. Endothelial functions of PECAM-1 (CD31) /P. Lertkiatmongkola, D. Liao, H. Mei, et al.// Curr Opin Hematol. - 2016. - Vol. 23, № 3. - P. 253-259.

89. Li, H. High intensity focused ultrasound inhibits melanoma cell migration and metastasis through attenuating microRNA-21-mediated PTEN suppression /H. Li, S.M. Yuan, M. Yang, et al.// Oncotarget. - 2015. - Vol. 7, № 31. - P. 50450-50460

90. Li, M. Targeting of cancer-associated fibroblasts enhances the

efficacy of cancer chemotherapy by regulating the tumor microenvironment /M.Li, M. Li, T. Yin, et al.// Mol Med Rep. - 2016. - Vol. 13, № 3. - P. 24762484.

91. Li, S. Epigenetic regulation of CD271, a potential cancer stem cell marker associated with chemoresistance and metastatic capacity /S. Li, D. Yue, X. Chen, et al.// Oncol Rep. - 2015. - Vol. 33, № 1. - P. 425-432.

92. Lindoso, R.S. Extracellular vesicles as regulators of tumor fate: crosstalk among cancer stem cells, tumor cells and mesenchymal stem cells /R.S. Lindoso, F. Collino, A Vieyra// Stem Cell Investig. - 2017. - Vol. 4. - P. 75-89.

93. Liu, C. Exosomes from the tumor microenvironment as reciprocal regulators that enhance prostate cancer progression /C. Liu, C.L. Hsieh, C.N. Shen, et al.// Int J Urol. - 2016. - Vol. 23, № 9. - P. 734—744.

94. Liu, J. Downregulation of let 7b promotes COL1A1 and COL1A2 expression in dermis and skin fibroblasts during heat wound repair /J. Liu, C. Luo, Z. Yin, et al.// Mol Med Rep. - 2016. - Vol. 13, № 3. - P. 2683-2688.

95. Liu, S. Loss of microRNA-205 expression is associated with melanoma progression /S. Liu, M.T. Tetzlaff, A. Liu, et al.// Lab Invest. - 2012. -Vol. 92, № 7. - P. 1084-1096.

96. Liu, Y. Characteristics and Significance of the Pre-metastatic Niche

/Y. Liu, X. Cao// Cancer Cell. - 2017. - Vol. 30, № 5. - P. 668-681.

97. Liu, Y. Melanoma: Molecular Pathogenesis and Therapeutic Management /Y. Liu, M. S. Sheikh // Mol Cell Pharmacol. - 2014. - Vol. 6, № 3. - P. 228.

98. Liu, Y. Immunosuppressive cells in tumor immune escape and metastasis /Y. Liu, X. Cao// J. Mol Med (Berl). - 2016. - Vol. 94, № 5. P. 509522.

99. Lo, U. The Role and Mechanism of Epithelial-to-Mesenchymal Transition in Prostate Cancer Progression / U. Lo, C.F. Lee, M.S. Lee, J.T. Hsieh// Int J Mol Sci. - 2017. - Vol. 10, № 18. - P. 2079-2097.

100. Luo, F. MicroRNA-21, up-regulated by arsenite, directs the epithelial-mesenchymal transition and enhances the invasive potential of transformed human bronchial epithelial cells by targeting PDCD4 /F. Luo, J. Ji, Y. Liu, et al.// Toxicol Lett. - 2014. - Vol. 232, № 1. - P. 301-309.

101. Luo, X. Long non-coding RNA implicated in the invasion and metastasis of head and neck cancer: possible function and mechanisms /X. Luo, Y. Qiu, Y. Jiang, et al.// Mol Cancer. - 2018. - Vol. 17, № 1. - P. 14-30.

102. Lv, X. Inhibition of microRNA-155 sensitizes lung cancer cells to irradiation via suppression of HK2-modulated glucose metabolism /X. Lv, L. Yao, J. Zhang, et al.// Mol Med Rep. - 2016. - Vol. 14, № 2. - P. 1322-1338.

103. Malladi, S. Metastatic Latency and Immune Evasion through Autocrine inhibition of WNT /S. Malladi, D.G Macalinao, X. Jin , et al.// Cell. -2016. - Vol. 165, № 1. - P. 45-60.

104. Mannavola, F. miRNAs in melanoma: a defined role in tumor progression and metastasis /F.Mannavola, M. Tucci, C. Felici, et al.// Expert Rev Clin Immunol. - 2016. - Vol. 12, № 1. - P. 79-89.

105. Mao, X.H. MicroRNA-21 regulates the ERK/NF-kB signaling pathway to affect the proliferation, migration, and apoptosis of human melanoma A375 cells by targeting SPRY1, PDCD4, and PTEN /X.H. Mao, M. Chen, Y. Wang, et al.// Mol Carcinog. - 2017. - Vol. 56, № 3. - P. 886-894.

106. Martin del Campo, S.E. MiR-21 Enhances Melanoma Invasiveness via Inhibition of Tissue Inhibitor of Metalloproteinases 3 Expression: In Vivo Effects of MiR-21 Inhibitor /S.E. Martin del Campo, N. Latchana, K.M. Levine, et al.// PLoS One. - 2015. - Vol. 10, № 1. - P. 1-19.

107. Mayoral-Varo, V. miR205 inhibits stem cell renewal in SUM159PT breast cancer cells /V. Mayoral-Varo, A. Calcabrini, M.P. Sánchez-Bailón, J. Martín-Pérez// PLoS One. - 2017. - Vol. 12, № 11. - P. 1-14.

108. Meacham, C.E. Tumour heterogeneity and cancer cell plasticity /C.E. Meacham, S.J. Morrison// Nature. - 2013. - Vol. 501, № 7467. - P. 328-337.

109. Mélanie, G. Targeting the pro-angiogenic forms of VEGF or inhibiting their expression as anti-cancer strategies /G. Mélanie, C. Hilmi, D. Ambrosetti, et al.// Oncotarget. - 2017. - Vol. 8, № 6. - P. 9174-9188.

110. Melnik, B.C. MiR-21: an environmental driver of malignant

melanoma? /B. C. Melnik// J Transl Med. - 2015. - Vol. 13, № 202. - P. 1-16.

111. Min, A. Downregulation of Microrna-148a in Cancer-Associated Fibroblasts from Oral Cancer Promotes Cancer Cell Migration and Invasion by Targeting Wnt10b /A. Min, C. Zhu, S. Peng, et al.// J Biochem Mol Toxicol. -2016. - Vol. 30, № 4. - P. 186-191.

112. Minciacchi, V.R. Extracellular vesicles in cancer: exosomes, microvesicles and the emerging role of large oncosomes /V.R. Minciacchi, M.R. Freeman, D. Di Vizio// Semin Cell Dev Biol. - 2015. - Vol. 40. - P. 41-51.

113. Miskolczi, Z. Collagen abundance controls melanoma phenotypes through lineage-specific microenvironment sensing /Z. Miskolczi, M.P Smith, E.J. Rowling, et al.// Oncogene. - 2018. - Vol. 37 - P. 1-17.

114. Moon, Y. Effect of CD133 overexpression on the epithelial-to-mesenchymal transition in oral cancer cell lines /Y. Moon, D. Kim, H.M. Sohn, W Lim, et al.// Clin Exp Metastasis. - 2016. - Vol. 33, № 5. - P. 487-496.

115. Morello, M. Large oncosomes mediate intercellular transfer of functional microRNA /M. Morello, V.R. Minciacchi, P. de Candia, et al.// Cell

Cycle. - 2013. Vol. 12, № 22. - P. 3526-3536.

116. Murakami, S. Roles of Nrf2 in cell proliferation and differentiation /S. Murakami, H. Motohashi// Free Radic Biol Med. - 2015. - Vol. 88, № 1. - P. 168178.

117. Naspi, A. Insulin-like-growth-factor-binding-protein-3 (IGFBP-3) contrasts melanoma progression in vitro and in vivo /A. Naspi, V. Panasiti, F. Abbate, et al.// PLoS One. - 2014. - Vol. 9, № 6. - P. 98641-98656.

118. Nelson, N. Rheb may complex with RASSF1A to coordinate Hippo and TOR signaling /N. Nelson, G. J. Clark// Oncotarget. - 2015. - Vol. 7, № 23. -P. 33821-33831

119. Nio, K. The evolving concept of liver cancer stem cells /K. Nio, T. Yamashita, S. Kaneko// Mol Cancer. - 2017. - Vol. 16, № 1. - P. 4-16.

120. Noguchi, S. Chemically Modified Synthetic microRNA-205 Inhibits the Growth of Melanoma Cells In Vitro and In Vivo /S. Noguchi, J. Iwasaki, M. Kumazaki, et al.// Mol Ther. - 2013. - Vol. 21, № 6. - P. 1204-1211.

121. Noguchi, S. MicroRNAs as tumour suppressors in canine and human melanoma cells and as a prognostic factor in canine melanomas /S. Noguchi, T. Mori, Y. Hoshino, et al.// Vet Comp Oncol. - 2013. - Vol. 11, № 2. - P. 113-123.

122. Pachmayr, E. Underlying Mechanisms for Distant Metastasis -Molecular Biology /E. Pachmayr, C. Treese, U. Stein// Visc Med. - 2017. - Vol. 33, № 1. - P. 11-20.

123. Pathak, B.R. Cysteine-rich secretory protein 3 plays a role in prostate cancer cell invasion and affects expression of PSA and ANXA1 /B.R. Pathak, A.A. Breed, S. Apte, et al.// Mol Cell Biochem. - 2016. - Vol. 411, № 1-2. - P. 11-21.

124. Peacock, O. Inflammation and MiR-21 pathways functionally interact to downregulate PDCD4 in colorectal cancer /O. Peacock, A.C. Lee, F. Cameron, et al.// PLoS One. - 2015. - Vol. 9, № 10. - P. 110267-110277.

125. Peinado, H. Pre-metastatic niches: organ-specific homes for metastases /H. Peinado, H. Zhang, I.R. Matei, et al.// Nat Rev Cancer. - 2017. -Vol. 17, № 5. - P. 302-317.

126. Peng, Y. The role of MicroRNAs in human cancer/Y. Peng, C.M. Croce// Signal Transduct Target Ther. - 2016. - Vol. 1. - P. 15004.

127. Prager, G.W. Angiogenesis in cancer. Basic mechanisms and therapeutic advances /G.W. Prager, M. Poettler// Hamostaseologie. - 2012. - Vol. 32, № 2. - P. 105-114.

128. Prud'homme, G.J. Neuropilins are multifunctional coreceptors involved in tumor initiation, growth, metastasis and immunity/ G.J. Prud'homme, Y. Glinka // Oncotarget. - 2012. - Vol. 3, № 9. - P. 921-939.

129. Quarto, N. TWIST1 silencing enhances in vitro and in vivo osteogenic differentiation of human adipose-derived stem cells by triggering activation of BMP-ERK/FGF signaling and TAZ upregulation /N. Quarto, K. Senarath-Yapa, A. Renda, M.T. Longaker // Stem Cells. - 2015. - Vol. 33, № 3. - P. 833847.

130. Rastrelli, M. Melanoma: Epidemiology, Risk Factors, Pathogenesis, Diagnosis and Classification /M. Rastrelli,S. Tropea, C.R. Rossi, M. Alaibac // In Vivo. - 2014. - Vol.28, № 6. - P. 1005-1011.

131. Ren, H. TWIST1 and BMI1 in Cancer Metastasis and Chemoresistance /H. Ren,P. Du, Z. Ge, et al.// J Cancer. - 2016. - Vol. 7, № 9. - P. 1074-1080.

132. Rocha, C.R. NRF2 and glutathione are key resistance mediators to temozolomide in glioma and melanoma cells /C.R. Rocha, G.S. Kajitani, A. Quinet, et al.// Oncotarget. - 2016. - Vol. 7, № 30. - P. 48081-48082.

133. Romano, G. miRNAs, Melanoma and Microenvironment: An Intricate Network /G.Romano, L.N. Kwong// Int J Mol Sci. - 2017. - Vol. 18, №11. - P. 2354-2370.

134. Rowan, B.G. Human adipose tissue-derived stromal/stem cells promote migration and early metastasis of triple negative breast cancer xenografts /B.G. Rowan, J.M. Gimble, M. Sheng, et al.// PLoS One. - 2014. - Vol. 9, №2. -P. 89595-89608.

135. Sadanandam, A. High Gene Expression of Semaphorin 5A in

Pancreatic Cancer is associated with Tumor Growth, Invasion and Metastasis /A. Sadanandam, M.L. Varney, S. Singh, et al.// Int J Cancer. - 2010. - Vol. 127, № 6. - P. 1373-1383.

136. Saldanha, G. MicroRNA-21 expression and its pathogenetic significance in cutaneous melanoma/G. Saldanha, L. Potter, Y.S. Lee, et al.// Melanoma Res. - 2016. - Vol. 26, № 1. - P. 21-28.

137. Saxena, S. Pathological and functional significance of Semaphorin-5A in pancreatic cancer progression and metastasis /S. Saxena, Y. Hayashi, L. Wu, et al.// Oncotarget. - 2018. - Vol. 9, № 5. - P. 5931-5943

138. Schadendorf, D. Melanoma /D.Schadendorf, A.C.J. van Akkooi, C. Berking, et al.// Nat Rev Dis Primers. - 2015. - Vol. 1. - P. 15003-15023.

139. Schmittnaegel, M. Dual angiopoietin-2 and VEGFA inhibition elicits antitumor immunity that is enhanced by PD-1 checkpoint blockade /M. Schmittnaegel, N. Rigamonti, E. Kadioglu, et al.// Sci Transl Med. - 2017. - Vol. 9, № 385. - P. 1-7.

140. Schubert, K. Melanoma Cells Use Thy-1 (CD90) on Endothelial Cells for Metastasis Formation /K. Schubert, D. Gutknecht, M. Koberle, et al.// Am J Pathol. - 2013. - Vol. 182, № 1. - P. 266-276.

141. Seguin, F. The fatty acid synthase inhibitor orlistat reduces experimental metastases and angiogenesis in B16-F10 melanomas /F. Seguin, M.A. Carvalho, D.C. Bastos, et al.// Br J Cancer. - 2012. - Vol. 107, № 6. - P. 977-987.

142. Semenza, G.L. The hypoxic tumor microenvironment: A driving force for breast cancer progression /G.L. Semenza// Biochim Biophys Acta. - 2016. -Vol. 1863, № 3. - P. 382-391.

143. Seshacharyulu, P. Targeting the EGFR signaling pathway in cancer therapy /P. Seshacharyulu, M.P. Ponnusamy, D. Haridas, et al.// Expert Opin Ther Targets. - 2012. - Vol. 16, № 1. - P. 15-31.

144. Shiiyama, R. Sensitive detection of melanoma metastasis using circulating microRNA expression profiles /R. Shiiyama,S. Fukushima, M. Jinnin,

et al.// Melanoma Res. - 2013. - Vol. 23, № 5. - P. 366-372.

145. Silverman, J.S. SCF ubiquitin ligases in the maintenance of genome stability /J.S. Silverman, J.R Skaar, M. Pagano// Trends Biochem Sci. - 2012. -Vol. 37, № 2. - P. 66-73.

146. Sobecki M. The cell proliferation antigen Ki-67 organises heterochromatin /M. Sobecki, K. Mrouj, A. Camasses, et al.// Elife. - 2016. - Vol. 5, № 1. - P. 1-33.

147. Song, W. Interplay of miR-21 and FoxO1 modulates growth of pancreatic ductal adenocarcinoma /W. Song L. Wang, L. Wang, Q. Li // Tumour Biol. - 2015. - Vol. 36, № 6. - P. 4741-4745.

148. Sun, S. Downregulation of microRNA-155 accelerates cell growth

and invasion by targeting c-myc in human gastric carcinoma cells /S. Sun, P. Sun, C. Wang, T. Sun //Oncol Rep. - 2014. - Vol. 32, № 3. - P. 951-956.

149. Talmadge, J.E. AACR centennial series: the biology of cancer metastasis: historical perspective /J.E. Talmadge, I.J. Fidler// Cancer Res. - 2010. - Vol. 70, № 14. - P. 5649-5669.

150. Tanaka, K. miR-27 is associated with chemoresistance in esophageal cancer through transformation of normal fibroblasts to cancer-associated fibroblasts /K. Tanaka, H. Miyata, K. Sugimura, et al.// Carcinogenesis. - 2015. -Vol. 36, № 8. - P. 894-903.

151. Tang, C.H. CCL2 increases MMP-9 expression and cell motility in human chondrosarcoma cells via the Ras/Raf/MEK/ERK/NF-KB signaling pathway /C.H. Tang, C.C. Tsai// Biochem Pharmacol. - 2012. - Vol. 83, № 3. - P. 335-344.

152. Tao, M. Inflammatory stimuli promote growth and invasion of pancreatic cancer cells through NF-kB pathway dependent repression of PP2Ac /M. Tao, L. Liu, M. Shen, et al.// Cell Cycle. - 2016. - Vol. 15, № 3. - P. 381-393.

153. Thanan, R. Inflammation-related DNA damage and expression of CD133 and Oct3/4 in cholangiocarcinoma patients with poor prognosis /R.

Thanan, C. Pairojkul, S. Pinlaor, et al.// Free Radic Biol Med. - 2013. - Vol. 65. -P. 1464-1472.

154. Thiery, J.P. Epithelial-mesenchymal transitions in development and disease /J.P. Thiery,H. Acloque, R.Y.J. Huang, M.A. Nieto // Cell. - 2009. - Vol. 139, №5. - P. 871-890.

155. Thompson, E.M. The role of angiogenesis in Group 3 medulloblastoma pathogenesis and survival /E. M. Thompson, S.T. Keir, T. Venkatraman, et al.// Neuro Oncol. - 2017. - Vol. 19, № 9. - P. 1217-1227.

156. Toh, T.B. Epigenetics in cancer stem cells /T.B. Toh, J.J. Lim, E.K. Chow// Mol Cancer. - 2017. - Vol. 16, № 1. - P. 29-49.

157. Topcagic, J. Comprehensive molecular profiling of advanced/metastatic olfactory neuroblastomas /J. Topcagic, R. Feldman, A. Ghazalpour, et al.// PLoS One. - 2018. - Vol. 13, № 1. - P. 1-13.

158. Tuma, R.S. Mechanisms of Metastasis: Theories Focus on Microenvironment, Host Factors, Genes /R.S. Tuma// J Natl Cancer Inst. - 2008. -Vol. 100, № 24. - P. 1752-1754.

159. Uguen, A.A p16-Ki-67-HMB45 immunohistochemistry scoring system as an ancillary diagnostic tool in the diagnosis of melanoma /A.Uguen, M. Talagas, S. Costa, et al.// Diagn Pathol. - 2015. - Vol. 10, № 1. - P. 195.

160. Valastyan, S. Tumor metastasis: molecular insights and evolving paradigms /S. Valastyan, R.A. Weinberg// Cell. - 2011. - Vol. 147, №2. - P. 275292.

161. Valcarcel, M. Vascular endothelial growth factor regulates melanoma cell adhesion and growth in the bone marrow microenvironment via tumor cyclooxygenase-2 /M. Valcarcel,L. Mendoza, J.J. Hernande, et al.// J Transl Med. - 2011. - Vol. 9, № 142. - P. 1-14.

162. Van Raamsdonk, C.D. Mutations in GNA11 in uveal melanoma /C.D. Van Raamsdonk, K.G. Griewank, M.B. Crosby, et al.// N Engl J Med. - 2010. -Vol. 363, № 23. - P. 2191-2199.

163. Wang, J. P. The role of exosomal non-coding RNAs in cancer

metastasis /J. P. Wang, Y.Y. Tang, C.M.Fan, et al.// Oncotarget. - 2018. - Vol. 9, № 15. - P. 12487-12502.

164. Wang, M. Role of tumor microenvironment in tumorigenesis/M.Wang,J. Zhao, L. Zhang, et al.// J Cancer. - 2017. - Vol. 8, № 5. - P. 761-773.

165. Wang, S.S. Links between cancer stem cells and epithelialmesenchymal transition /S.S. Wang, J. Jiang, X.H. Liang, Y.L. Tang // Onco Targets Ther. - 2015. - Vol. 8. - P. 2973-2980.

166. Wang, Y. FOXO transcription factors: their clinical significance and regulation /Y. Wang, Y. Zhou, D.T. Graves // Biomed Res Int. - 2014. - Vol. 2014:925350

167. Wang, Y. Involvement of breast cancer stem cells in tumor angiogenesis /Y. Wang,C. Li, Y. Li, Z. Zhu // Oncol lett. - 2017. - Vol. 14, № 6. -P. 8150-8155.

168. Winking, H. Expression of the proliferation marker Ki-67 during early mouse development /H.Winking, J. Gerdes, W.Traut// Cytogenet Genome Res. -2004. - Vol. 105, № 2-4. - P. 251-256.

169. Worzfeld, T. The Unique Molecular and Cellular Microenvironment of Ovarian Cancer /T. Worzfeld, E. Pogge von Strandmann, M. Huber, et al.// Front Oncol. - 2017. - Vol. 7, № 24. - P. 1-23.

170. Xie, H.Y. Tumor microenvironment: driving forces and potential therapeutic targets for breast cancer metastasis /H.Y. Xie, Z.M. Shao, D.Q. Li// Chin J Cancer. - 2017. - Vol. 36, № 1. - P. 36-46.

171. Xing, J. Correlation between Contrast-Enhanced Ultrasound and Microvessel Density via CD31 and CD34 in the rabbit VX2 lung peripheral tumor model /J. Xing,W. He, Y.W. Ding, et al.// Med Ultrason. - 2018. - Vol. 1, № 1. -P. 37-42.

172. Xiong, B. MiR-21 regulates biological behavior through the PTEN/PI-3K/Akt signaling pathway in human colorectal cancer cells /B. Xiong, Y. Cheng, L. Ma, C. Zhang // Int J Oncol. - 2013. - Vol. 42, № 1. - P. 219-228.

173. Xue, H. A novel tumor-promoting mechanism of IL6 and the therapeutic efficacy of tocilizumab: Hypoxia-induced IL6 is a potent autophagy initiator in glioblastoma via the p-STAT3-MIR155-3p-CREBRF pathway /H. Xue, G. Yuan, X. Guo, et al.// Autophagy. - 2016. - Vol. 12, № 7. - P. 1129-1152.

174. Yadav, S. MIR155 Regulation of Ubiquilin1 and Ubiquilin2: Implications in Cellular Protection and Tumorigenesis /S. Yadav, N. Singh, P.P. Shah, et al.// Neoplasia. - 2017. - Vol. 19, № 4. - P. 321-332.

175. Yan, M. The role of platelets in the tumor microenvironment: From solid tumors to leukemia /M. Yan, P. Jurasz// Biochim Biophys Acta. - 2016. -Vol. 1863, № 3. - P. 392-400.

176. Yan, Y. Role of cancer-associated fibroblasts in invasion and metastasis of gastric cancer /Y. Yan, L.F. Wang, R.F. Wang// World J Gastroenterol. - 2015. - Vol. 21, № 33. - P. 9717-9726.

177. Yang, C.H. The Oncogenic MicroRNA-21 Inhibits the Tumor Suppressive Activity of FBXO11 to Promote Tumorigenesis /C.H. Yang,S.R. Pfeffer, M. Sims, et al.// J Biol Chem. - 2015. - Vol. 290, № 10. - P. 6037-6046.

178. Yang, C.H. MicroRNA-21 promotes glioblastoma tumorigenesis by down-regulating insulin-like growth factor-binding protein-3 (IGFBP3) /C.H. Yang,J. Yue, S.R. Pfeffer, et al.// J Biol Chem. - 2014. - Vol. 289, № 36. - P. 25079-25087.

179. Yu, F.X. The Hippo pathway: regulators and regulations /F.X. Yu, K.L. Guan// Genes Dev. - 2013. - Vol. 27, № 4. - P. 355-371.

180. Yue, L. Targeting ALDH1 to decrease tumorigenicity, growth and metastasis of human melanoma /L. Yue, Z.M. Huang, S. Fong, et al.// Melanoma Res. - 2015. - Vol. 25, № 2. - P. 138-148.

181. Zhang, H.L. MicroRNA-21 antisense oligonucleotide improves the sensitivity of A375 human melanoma cell to Cisplatin: An in vitro study /H. L. Zhang, L.B. Si, A. Zeng, et al.// J Cell Biochem. - 2018. - Vol. 119, № 4. - P. 3129-3141.

182. Zhang, L. MicroRNA-155 promotes tumor growth of human

hepatocellular carcinoma by targeting ARID2 /L. Zhang, W. Wang, X. Li, et al.// Int J Oncol. - 2016. - Vol. 48, № 6. - P. 2425-2434.

183. Zhang, M. DNA methylation in the tumor microenvironment /M.Zhang, K. Fujiwara, X. Che, et al.// J Zhejiang Univ Sci B. - 2017. - Vol. 18, № 5. - P. 365-372.

184. Zhang, X. Direct quantitative detection for cell-free miR-155 in urine:

A potential role in diagnosis and prognosis for non-muscle invasive bladder cancer/X. Zhang, Y. Zhang, X. Liu, et al.// Oncotarget. - 2016. - Vol. 7, № 3. - P. 3255-3266.

185. Zhang, Y. Biomarker development in MET-targeted therapy /Y. Zhang, Z. Du, M. Zhang // Oncotarget. - 2016. - Vol. 7, № 24. - P. 37370-37389.

186. Zhang, Y. Identification of the tumor-suppressive function of circular RNA FOXO3 in non-small cell lung cancer through sponging miR-155/Y. Zhang, H. Zhao, L. Zhang// Mol Med Rep. - 2018. - Vol. 17, № 6. - P. 7692-7700.

187. Zhang, Y. Microenvironmental Regulation of Cancer Metastasis by MicroRNAs /Y. Zhang, P. Yang, X.F. Wang// Trends Cell Biol. - 2014. - Vol. 24, № 3. - P. 153-160.

188. Zhang, Y. Nicotine upregulates micro-RNA-21 and promotes TGF-0-dependent epithelial-mesenchymal transition of esophageal cancer cells /Y. Zhang, T. Pan, X. Zhong, C. Cheng// Tumour Biol. - 2014. - Vol. 35, № 7. - P. 70637072.

189. Zhao, J. MiR-21 simultaneously regulates ERK1 signaling in HSC activation and hepatocyte EMT in hepatic fibrosis /J. Zhao, N. Tang, K. Wu, et al.// PLoS One. - 2014. - Vol. 9, № 10. - P. 108005-108010.

190. Zhao, M. The role of TGF-0/SMAD4 signaling in cancer /M. Zhao, L. Mishra, C.X. Deng// Int J Biol Sci. - 2018. - Vol. 14, № 2. - P. 111-123.

191. Zhao, R. BRD7 plays an anti-inflammatory role during early acute inflammation by inhibiting activation of the NF-kB signaling pathway /R. Zhao, Y. Liu, H. Wang, et al.// Cell Mol Immunol. - 2017. - Vol. 14, № 10. - P. 830-841.

192. Zhao, Y.C. Peritumoral lymphangiogenesis induced by vascular endothelial growth factor C and D promotes lymph node metastasis in breast cancer patients /Y.C. Zhao, X.J. Ni, Y. Li, et al.// World J Surg Oncol. - 2012. -Vol. 10: 165

193. Zhong, J. Emerging molecular basis of hematogenous metastasis in gastric cancer /J. Zhong, Y. Chen, L.J. Wang// W J Gastroenterology. - 2016. -Vol.28, №8. - P. 2434-2440.

194. Zhou, H. Role of mTOR signaling in tumor cell motility, invasion and metastasis /H. Zhou, S. Huang// Curr Protein Pept Sci. - 2011. - . Vol. 12, № 1. -P. 30-42.

195. Zhu, J.X. SHP-2 phosphatase activity is required for PECAM-1-dependent cell motility /J.X. Zhu,G. Cao, J.T. Williams, H.M. Delisser //Am J Physiol Cell Physiol. - 2010. - Vol. 299, № 4. - P. 854-865.

196. Zhu, T. Molecular background of the regional lymph node metastasis of gastric cancer /T. Zhu,X. Hu, P. Wei, G. Shan // Oncol lett. - 2018. - Vol. 15, № 3. - P. 3409-3414.

197. Ziaee, S. Prostate cancer metastasis: roles of recruitment and reprogramming, cell signal network and three-dimensional growth characteristics /S. Ziaee, G.C. Chu, J.M. Huang, et al. // Transl Androl Urol. - 2015. - Vol. 4, № 4. - p. 438-454.