Влияние маркера стволовых опухолевых клеток CD24 и гипоксии на свойства клеток колоректального рака тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Райгородская Мария Павловна

• Райгородская Мария Павловна
• кандидат наук
• 2022

Оглавление диссертации кандидат наук Райгородская Мария Павловна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Колоректальный рак

1.1.1 Эпидемиология колоректального рака

1.1.2 Молекулярно-генетические аспекты возникновения колоректального рака

1.2 Гипоксия и её влияние на опухолевые клетки

1.3 Метастазирование опухоли

1.4 МикроРНК и белки-аргонавты

1.5 Изоформы микроРНК и их роль в онкогенезе

1.6 СЭ24 - маркер стволовых опухолевых клеток

1.7 Ламинины - ключевые компоненты базальной мембраны

ГЛАВА 2. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

2.1 Материалы

2.2 Методы

2.2.1 Выбор клеточной модели колоректального рака

2.2.2 Культивирование клеток НТ-29

2.2.3 Индукция гипоксии

2.2.4 Лизирование клеток НТ-29

2.2.5 Иммунопреципитация

2.2.6 Вестерн-блоттинг

2.2.7 Выделение РНК

2.2.8 Обратная транскрипция

2.2.9 Подбор праймеров и расчет их эффективности

2.2.10 Полимеразная цепная реакция в реальном времени

2.2.11 Секвенирование мРНК

2.2.12 Секвенирование микроРНК

2.2.13 Обработка результатов секвенирования

2.2.14 Нокдаун CD24

2.2.15 Проточная цитометрия

2.2.16 Иммуногистохимический анализ

2.2.17 Анализ клеточной миграции

2.2.18 Анализ клеточной пролиферации

2.2.19 Анализ инвазионных свойств клеток

2.2.20 Анализ уровня апоптоза

2.2.21 Анализ транскриптомных данных пациентов с колоректальным раком из базы данных ТСаЛ-СОЛБ

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ

3.1 Влияние различных видов гипоксии на свойства клеток колоректального рака

3.1.1 Оценка эффективности гипоксии в клетках колоректального рака

3.1.2 Изменение транскриптома клеток колоректального рака под воздействием гипоксии

3.1.3 Ламинин 332 индуцирует миграцию клеток колоректального рака

3.1.4 Изменение экспрессии микроРНК в клетках колоректального рака под воздействием гипоксии

3.1.5 Изоформы микроРНК

3.1.6 Изменение экспрессии генов-маркеров стволовости в клетках колоректального рака под воздействием гипоксии

3.2 Экспрессия CD24 в первичных опухолях и метастазах колоректального рака

3.3 Значимость экспрессии CD24 для прогноза общей выживаемости пациентов с колоректальным раком

3.4 Влияние нокдауна CD24 на пролиферативную, инвазивную и миграционную активность клеток колоректальной карциномы

3.5 Влияние нокдауна CD24 на экспрессию белков и микроРНК в клетках колоректальной карциномы

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Влияние маркера стволовых опухолевых клеток CD24 и гипоксии на свойства клеток колоректального рака»

Актуальность темы исследования

Колоректальный рак является третьим по распространенности в мире и вторым по количеству летальных исходов среди злокачественных новообразований. Причиной смерти пациентов в подавляющем большинстве случаев становятся отдаленные метастазы, прежде всего в печень. Колоректальный рак относится к медленно растущим опухолям: от формирования первой опухолевой клетки до появления клинических симптомов проходит несколько лет [1,2]. Известно, что солидные опухоли содержат участки, испытывающие постоянный гипоксический стресс вследствие неравномерной васкуляризации опухоли и, как следствие, недостаточного кровоснабжения. В интенсивно пролиферирующей и разрастающейся опухолевой ткани потребность в кислороде превосходит его поступление, а расстояние между клетками и имеющейся сосудистой сетью увеличивается, что затрудняет диффузию кислорода и создает еще более гипоксическую среду [3,4]. Воздействие гипоксии на опухолевые клетки активирует в них ряд сигнальных путей, что приводит к индуцированию ранних этапов метастазирования: эпителиально-мезенхимального перехода опухолевых клеток, клеточной инвазии и миграции [5]. Важнейшую роль в этом процессе играют межклеточные взаимодействия, однако молекулярные механизмы, лежащие в основе этих изменений, до сих пор изучены не полностью [6]. Так как известно, что участки, подверженные гипоксии, совпадают с местами расположения стволовых опухолевых клеток, предполагается, что именно стволовые опухолевые клетки играют ключевую роль в процессе метастазирования [7,8]. Одним из ключевых маркеров стволовых опухолевых клеток колоректального рака является белок клеточной адгезии СЭ24, но конкретная его роль в метастазировании колоректального рака не изучена.

Степень научной разработанности проблемы

В последнее время был опубликован ряд исследований, посвященных рассмотрению белка клеточной адгезии CD24 в качестве прогностического маркера для пациентов с колоректальным раком. Это связано с тем, что белок CD24 является ключевым маркером стволовых опухолевых клеток колоректальной карциномы, предположительно отвечающих за появление и прогрессирование данного заболевания [9]. Кроме того, CD24 является также белком клеточной адгезии. Взаимодействуя с P-селектином клеток эндотелия сосудов, CD24 участвует в экстравазации опухолевых клеток и возникновении отдаленного метастаза [10]. Тем не менее, результаты этих исследований противоречивы: в ряде статей было показано, что негативным прогностическим фактором является высокая экспрессия CD24 [11,12]; другие же исследования продемонстрировали, что именно низкая экспрессия CD24 является неблагоприятным прогностическим фактором для пациентов с колоректальным раком [13,14]. Что касается влияния гипоксии на экспрессию CD24 в клетках колоректальной карциномы, то известно, что ген СЭ24 является прямой мишенью транскрипционного фактора ИР, следовательно, его экспрессия в условиях гипоксии должна повышаться [15]. Действительно, было показано, что в клетках рака желудка экспрессия CD24 повышается под воздействием гипоксии [16]. Тем не менее, насколько нам известно, подобного исследования на клетках колоректальной карциномы ранее не проводилось.

Цель исследования: установить взаимосвязь гипоксии и экспрессии CD24 с процессом метастазирования колоректального рака.

Задачи исследования:

1) Изучить влияние различных видов гипоксии на экспрессию CD24 в клеточной модели колоректального рака.

2) Изучить экспрессию CD24 в первичных опухолях и метастазах колоректального рака.

3) Определить значимость экспрессии CD24 для прогноза общей выживаемости пациентов с колоректальным раком.

4) Создать клеточную модель с подавленной экспрессией CD24 и изучить влияние нокдауна CD24 на пролиферативную и миграционную активность полученной клеточной линии.

5) Выявить мРНК и микроРНК, ассоциированные с изменением экспрессии CD24, и установить значимость их функциональной активности.

Научная новизна исследования

В данной работе впервые показана взаимосвязь гипоксии и экспрессии маркера стволовых опухолевых клеток CD24, а также экспрессии одной из ключевых молекул базальной мембраны - ламинина 332 в опухолевых клетках.

Впервые показано, что низкая экспрессия CD24 является негативным прогностическим фактором для пациентов с колоректальным раком как на уровне белка, так и на уровне мРНК. При этом прогностическая значимость экспрессии белка CD24 зависит от его локализации: для первичных опухолей прогностически значимой была экспрессия CD24 в апикальной мембране клеток, а для печеночных метастазов - в цитоплазме.

Впервые продемонстрирована взаимосвязь экспрессии CD24 и семейства микроРНК hsa-let-7. На ксенографтной модели колоректального рака показано, что нокдаун CD24 приводит к достоверному повышению экспрессии этих микроРНК.

Теоретическая и практическая значимость работы

Данная работа, с одной стороны, имеет теоретическую значимость для молекулярной онкологии, так как позволяет глубже понять механизмы, задействованные в процессе метастазирования колоректального рака. С другой стороны, данная работа имеет и прикладное значение, так как нами была обнаружена прогностическая значимость экспрессии CD24 в опухолях и метастазах пациентов с колоректальным раком.

Методология и методы исследования

В работе использовались молекулярно-биологические, биотехнологические и цитологические методы исследования. В качестве in vitro модели для изучения воздействия гипоксии на свойства клеток колоректального рака была выбрана клеточная линия HT-29. Индукция гипоксии проводилась хлоридом кобальта, а также оксихинолином. Анализ экспрессии мРНК и микроРНК в образцах проводился методом секвенирования нового поколения (NGS). Нокдаун гена CD24 в клеточной линии HT-29 был проведен при помощи трансдукции лентивирусными частицами, содержащими последовательность короткой шпилечной РНК, подавляющей экспрессию данного гена. Параллельно была проведена трансдукция клеток HT-29 лентивирусными частицами, содержащим shRNA к гену люциферазы светлячка Photinus pyralis. Эффективность нокдауна CD24 была подтверждена методом проточной цитометрии. Оценка клеточной миграции проводилась с помощью теста Platypus (Platypus Technologies, США). Оценка клеточной пролиферации проводилась с помощью набора CellTrace CFSE (Thermo Fisher Scientific, США). Анализ инвазионных свойств клеток проводился с помощью инвазионной системы BioCoat FluoroBlok (Corning, США). Уровень апоптоза в клетках оценивался с помощью окрашивания клеток на аннексин V. Ксенографтные модели колоректального рака путем введения образцов клеток HT-29 (контрольных и с нокдауном CD24) иммунодефицитным мышам. Анализ экспрессии мРНК и микроРНК в клетках полученных ксенографтных опухолей проводился методом секвенирования нового поколения. Образцы первичных опухолей и метастазов колоректальной карциномы в печень были получены в Университетском медицинском центре (Геттинген, Германия) с предварительным получением согласия локального этического комитета. Анализ экспрессии белка CD24 в этих образцах проводился методом иммуногистохимического анализа. Транскриптомы пациентов с колоректальной карциномой и данные по их продолжительности жизни были получены из базы данных TCGA-COAD. Экспрессия генов-мишеней HIF и отдельных микроРНК в лизатах клеток определялась методом ПЦР в реальном времени. Иммунопреципитация белка

AGO2 в лизатах клеток проводилась с использованием двух типов первичных антител: коммерческих и собственных, полученных с помощью гибридомной технологии. Содержание белка AGO2 в лизатах клеток до и после иммунопреципитации определялось методом вестерн-блоттинга.

Положения, выносимые на защиту:

1) Химически индуцированная гипоксия вызывает снижение экспрессии CD24 в клеточной линии колоректального рака НТ-29;

2) Подавление экспрессии CD24 в клеточной линии НТ-29 приводит к увеличению миграционной активности на фоне стабильной пролиферативной активности;

3) Экспрессия CD24 в первичной опухоли и метастазах прямо коррелирует с общей выживаемостью пациентов с колоректальным раком;

4) Нокдаун гена CD24 вызвал повышение экспрессии всех членов семейства микроРНК hsa-let-7-5p в ксенографтных опухолях.

Степень достоверности и апробация результатов

Достоверность данных была подтверждена их воспроизводимостью при проведении нескольких (минимум трех) независимых экспериментов для каждого полученного образца, а также статистической обработкой полученных результатов.

Основные положения работы обсуждены на международной научной конференции «V Сеченовский Международный Биомедицинский Саммит (SIBS-2021)».

Личный вклад автора

Соискатель принимал непосредственное участие в проведении экспериментов, анализе полученных данных и подготовке публикаций.

Публикации

По материалам работы было опубликовано 7 статей в рецензируемых научных журналах, входящих в список ВАК, Scopus и Web of Science, а также один тезис доклада в сборнике трудов конференций.

Структура и объём работы

Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов и их обсуждения, выводов, заключения, списка используемых сокращений и списка цитируемой литературы. Работа изложена на 130 страницах и содержит 27 рисунков, 20 таблиц и 273 ссылки.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Колоректальный рак

1.1.1 Эпидемиология колоректального рака

Колоректальный рак - обобщенное название для злокачественных опухолей всех отделов толстого кишечника. Колоректальный рак является третьим наиболее часто диагностируемым злокачественным новообразованием в мире и четвертым по количеству смертельных исходов. Предполагается, что к 2030 году число случаев диагностирования колоректального рака увеличится до 2,2 миллионов. Риск развития колоректального рака обусловлен множеством факторов, включая вредные пищевые привычки, курение, воспалительные процессы в кишечнике, генетическую предрасположенность, а также возраст. Среди впервые диагностированных случаев более 90% составляют пациенты 50 лет и старше, при этом более молодой возраст манифестирования заболевания ассоциирован с более агрессивным его течением [17].

Колоректальный рак относится к медленно растущим опухолям: от формирования первой опухолевой клетки до появления клинических симптомов проходит несколько лет [1,2]. Известно, что солидные опухоли содержат участки, испытывающие постоянный гипоксический стресс вследствие неравномерной васкуляризации опухоли и, как следствие, недостаточного кровоснабжения [3,4]. Воздействие гипоксии на опухолевые клетки активирует в них ряд сигнальных путей, что приводит к индуцированию ранних этапов метастазирования: эпителиально-мезенхимального перехода опухолевых клеток, клеточной инвазии и миграции [5]. Важнейшую роль в этом процессе играют межклеточные взаимодействия, однако молекулярные механизмы, лежащие в основе этих изменений, до сих пор изучены не полностью [6].

1.1.2 Молекулярно-генетические аспекты возникновения колоректального рака

Известно большое количество геномных нарушений, ассоциированных с колоректальным раком. Большинство из них составляют точечные мутации, однако встречаются также делеции и транслокации. Так, наследственная мутация в гене APC является причиной семейного аденоматозного полипоза, при котором у пациента имеется почти 100 % вероятность развития рака толстой кишки к возрасту 40 лет [18]. Синдром Линча (наследственный рак толстой кишки без полипоза) также связан с высоким риском возникновения рака толстой кишки в возрасте до 50 лет. В отличие от семейного аденоматозного полипоза, при синдроме Линча чаще страдает проксимальный отдел толстой кишки. Пациенты с данным синдромом также подвержены высокому риску развития рака яичников и тела матки в молодом возрасте. Синдром обусловлен ошибками репликации в генах hMLH1, hMSH2, hMSH6, hPMS1, hPMS2 [19].

Все эти аберрации затрагивают важнейшие сигнальные пути, обеспечивающие нормальное функционирование клетки - WNT, MAPK/PI3K, TGF-Р, а также белок TP53 и регуляцию клеточного цикла [20].

Кроме того, известно, что некодирующие РНК также принимают участие в патогенезе онкологических заболеваний, в том числе колоректального рака. Ключевую роль среди некодирующих РНК в этом процессе занимают микроРНК. В Таблице 1 перечислены микроРНК, ассоциированные с возникновением колоректального рака.

Таблица 1 - МикроРНК, ассоциированные с возникновением колоректального

рака

микроРНК Гены-мишени Функция микроРНК Ссылки

hsa-miR-34a-5p SIRT1, FMNL2 и E2F5 Подавление экспрессии и индукция ацетилирования p53 [21,22]

Продолжение Таблицы 1

hsa-miR-143-3p DNMT, KRAS Индукция клеточной пролиферации [23]

hsa-miR-135-5p APC Подавление сигнального пути WNT [23]

hsa-miR-29-3p DNMT 3A и 3B Снижение уровня метилирования [24]

hsa-miR-21-5p PDCD4 Индукция клеточной инвазии и метастазирования [25]

hsa-miR-345-5p BAG Индукция клеточной пролиферации и инвазии [26]

hsa-miR-148b-3p CCK2R Индукция клеточной пролиферации [27]

hsa-let-7c-5p KRAS, ММР11 и PBX3 Индукция метастазирования [28]

hsa-let-7a-5p ^95ICBP90 RING Индукция клеточной пролиферации [29]

hsa-miR-499-5p FOXO4 и PDCD4 Индукция метастазирования [30]

hsa-miR-92-5p KLF4 Индукция клеточного роста и миграции [31]

hsa-miR-126-5p SPRED1, РЖ2ЮР85-в Индукция клеточной пролиферации, миграции и инвазии [32]

hsa-miR-320-5p FOXO4 и PDCD4 Ингибирование клеточной пролиферации [33]

Семейство Ьва-miR-200-5p ЖК2 Ингибирование роста опухоли и метастазирования и усиление ответа на химиотерапию [34]

hsa-miR-9-5p TM4SF1 Подавление клеточной миграции и инвазии [35]

Продолжение Таблицы 1

Ь8а-ш1К-503-5р calcium-sensing receptor Индукция клеточной пролиферации, миграции и инвазии [36]

Ь8а-ш1К-222-3р MST3 Индукция клеточной миграции и инвазии [37]

Ьва-ш1К-181Ь-5р RASSF1A Индукция клеточной пролиферации и избегание апоптоза [38]

Ь8а-ш1К-497-5р VEGFA Подавление клеточной инвазии и метастазирования [39]

Ь8а-ш1Я-152-3р PIK3R3 Подавление прогрессирования опухоли [40]

Ь8а-ш1Я-187-3р SOX4, NT5E и PTK6 Инактивация сигнального пути TGF-P и предотвращение эпителио-мезенхимального перехода (ЕМТ) [41]

Ь8а-ш1Я-519-3р ORAI1 Подавление прогрессирования опухоли [42]

Ь8а-ш1К-155-5р HMG-box transcription factor 1 Подавление прогрессирования опухоли путем активирования сигнального пути 'ЫТ/р-катенин [43]

Ь8а-ш1Я-497-5р KSR1 Ингибирование прогрессирования опухоли и усиление ответа на химиотерапию [44]

Ь8а-ш1Я-375-3р Bcl-2 Ингибирование прогрессирования опухоли [45]

Ь8а-ш1Я-1246-5р CCNG2 Индукция клеточной пролиферации и метастазирования [46]

Продолжение Таблицы 1

hsa-miR-140-5p VEGFA Ингибирование прогрессирования опухоли [46]

hsa-miR-144-3p GSPT1 Ингибирование клеточной пролиферации и миграции [47]

hsa-miR-638-5p Phospholipase D1 Ингибирование клеточной пролиферации [48]

hsa-miR-99b-5p mTOR Ингибирование метастазирования [34]

hsa-miR-101-3p, hsa-miR-101-5p SphKl Ингибирование клеточного роста и усиление ответа на химиотерапию [49-51]

hsa-miR-20a-5p TIMP-2 Индукция эпителио- мезенхимального перехода ^^ [52]

hsa-miR-409-3p GAB1 Ингибирование прогрессирования опухоли и метастазирования [53]

1.2 Гипоксия и её влияние на опухолевые клетки

Гипоксия - пониженное содержание кислорода в организме или отдельных органах и тканях. Гипоксия характеризуется давлением кислорода, равным 10 мм ртутного столба или ниже. Известно, что солидные опухоли часто содержат участки, испытывающие постоянный гипоксический стресс вследствие неравномерной васкуляризации опухоли и, как следствие, недостаточного кровоснабжения [54]. Гипоксия активирует фактор транскрипции HIF (hypoxia inducible factor), который, в свою очередь, запускает сигнальные пути, способствующие адаптации клетки к условиям гипоксии. Семейство факторов транскрипции HIF состоит из трёх белков (HIFI, HIF2, HIF3), каждый из которых содержит чувствительную к кислороду альфа-субъединицу, которая способна димеризоваться с конститутивно экспрессируемой бета-субъединицей. Каждая из

альфа-субъединиц НШ содержит два остатка пролина, которые в условиях нормоксии гидроксилируются ферментом пролилгидроксилазой, вследствие чего гидроксилированные альфа-субъединицы связываются с белком-онкосупрессором УИЬ, который является частью фермента убиквитинлигазы, и подвергаются убиквитинилированию и протеасомной деградации [55]. В случае гипоксии альфа-субъединицы НШ остаются стабильными и димеризуются с бета-субъединицами [56] (Рисунок1). Образованный вследствие димеризации фактор транскрипции НШ повышает экспрессию ряда генов, способствующих адаптации клетки к условиям гипоксии; в частности, повышается экспрессия ферментов гликолиза, а также фактора роста эндотелия сосудов VEGF, регулирующего ангиогенез, что, применительно к опухоли, приводит к прогрессированию заболевания [57,58].

@ е ® © ©

Н1Р-ю * Н1Р-1а

Пратсасоммм к .

д с-град да не |С-/Л

0 И*л0

ксия

%

Гипоксия

Н1Р-1а I НИЧр

Гены-мишени шР

Рисунок 1 - Регуляция ИШ при нормоксии и гипоксии (из [59], с изменениями)

Интересно, что клетки эпителия кишечника в норме подвержены гипоксии, так как в просвете кишечника содержание кислорода снижено вследствие метаболизма комменсальных бактерий. Такая физиологическая гипоксия необходима для поддержания барьерных функций кишечного эпителия [60]. Тем не менее, превышение порога физиологической гипоксии приводит к патофизиологическим процессам, таким как воспалительные заболевания кишечника [61]. Нашей группой ранее было показано, что гипоксия усиливает трансцитоз в энтероцитах кишечника.

Н1Ма -1-

...

Известно, что солидные опухоли часто содержат участки, испытывающие постоянный гипоксический стресс вследствие неравномерной васкуляризации опухоли и, как следствие, недостаточного кровоснабжения. В то время как в здоровой ткани давление кислорода, как правило, составляет более 40 мм рт. ст., в опухолевых тканях оно не превышает 20 мм рт. ст. [62]. Кроме того, концентрация кислорода в опухолевой ткани падает по мере удаления от кровеносного сосуда. Вследствие этого солидные опухоли состоят из трех областей: нормоксической, гипоксической и некротической (Рисунок 2). Расположенные рядом с функционирующими кровеносными сосудами клетки не испытывают недостатка в кислороде. Гипоксия обычно возникает на расстоянии примерно 100 мкм от кровеносного сосуда [63]. На расстоянии 150 мкм от кровеносных сосудов клетки начинают погибать от недостатка кислорода, что приводит к появлению участков некроза. Клетки, прилегающие к этой области (так называемые перинекротические клетки) способны существовать при очень низких концентрациях кислорода -менее 1% [64].

Рисунок 2 - Гипоксические области в солидной опухоли. Вблизи кровеносных сосудов расположены насыщенные кислородом клетки, которые становятся все более гипоксическими по мере удаления от сосуда (из [65], с изменениями)

Как правило, в здоровой ткани гипоксия обычно приводит к гибели клеток. Тем не менее, в случае опухолевых клеток гипоксия не только не приводит к их

гибели, но и может вызывать изменения, которые позволяют опухолевым клеткам адаптироваться к недостаточному снабжению питательными веществами и враждебному микроокружению, оставаясь, таким образом, жизнеспособными. Другими словами, воздействие гипоксии приводит к появлению субпопуляции высокожизнеспособных клеток, чьи генетические особенности обеспечивают прогрессирование опухоли [66]. В частности, под влиянием гипоксии в опухолевых клетках активируется ряд сигнальных путей, приводящих к индуцированию ранних этапов метастазирования: эпителиально-мезенхимального перехода опухолевых клеток, клеточной инвазии и миграции [67]. Кроме того, как упоминалось выше, гипоксия стимулирует образование новых кровеносных сосудов за счет высвобождения индуцируемых гипоксией ангиогенных факторов, таких как фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) [68]. Однако из-за того, что новообразованная сосудистая сеть, как правило, плохо организована, даже после процесса неоваскуляризации снабжение опухоли кислородом все еще может быть недостаточным [63].

Согласно общепринятой классификации, принято различать острую и хроническую форму гипоксии в опухолевых тканях [69,70]. Острая форма гипоксии, называемая также ишемической гипоксией, связана со структурными и функциональными аномалиями кровеносных сосудов, возникающих в процессе неоваскуляризации. Такие сосуды могут быть более широкими или более узкими, чем обычные, могут образовывать перегибы и петли, что ухудшает регуляцию кровотока и может приводить к застою крови в сосудах и временному ухудшению кровоснабжения участков опухоли [5,66]. Хроническая гипоксия связана с ограниченной диффузией кислорода в тканях и возникает вследствие недостаточного поступления кислорода, когда быстрый рост опухоли приводит к отдалению клеток опухолевой ткани на расстояние более 70-150 мкм от кровеносных сосудов. При этом любая форма гипоксии ассоциирована с неблагоприятным исходом для пациента и агрессивным фенотипом опухоли [66,71]. В частности, было показано, что гипоксия в солидных опухолях, связанная с анемией, возникающей в ходе химиотерапии, ассоциирована с неблагоприятным

прогнозом для пациентов [72] из-за повышения степени злокачественности опухоли, устойчивости как к химиотерапии, так и к лучевой терапии, а также повышенной вероятности метастазирования [5].

1.3 Метастазирование опухоли

Метастазирование опухоли представляет собой сложный многоэтапный процесс, включающий такие этапы, как локальная инфильтрация опухолевых клеток в соседние ткани, интравазация опухолевых клеток в сосуды, выживание клеток в системе кровообращения и последующая экстравазация и пролиферация опухолевых клеток в компетентных органах, приводящая к формированию отдаленного метастаза [10]. Метастазирование известно как очень неэффективный процесс [73,74], для него необходима скоординированная работа множества факторов. Сбой на любом этапе инвазионно-метастатического каскада приводит к гибели мигрирующих опухолевых клеток [73]. В эксперименте, где иммунодефицитным мышам вводили в кровеносную систему клетки меланомы, было показано, что менее 0,1% диссеминированных раковых клеток успешно развиваются в дистальные метастазы [75,76]. Тем не менее, одиночные опухолевые клетки могут долгое время находиться в отдаленных органах в дормантном состоянии и в конечном итоге могут дать начало макрометастазам через много лет после противоопухолевого лечения [76-78].

Первым этапом инвазионно-метастатического каскада является локальная инвазия, тесно связанная с клеточной миграционной активностью. На этом этапе опухолевые клетки выходят за пределы первичной опухоли, попадая в окружающую опухоль строму, а затем в паренхиму прилегающей к опухоли нормальной ткани. Большинство типов карцином, включая колоректальную карциному, проходят этап инвазии сразу целой группой мигрирующих клеток посредством процесса, называемого коллективной инвазией. Чтобы попасть в строму, опухолевые клетки должны сначала нарушить целостность базальной мембраны - нижнего слоя внеклеточного матрикса, который играет важнейшую

роль в организации эпителиальных тканей. Помимо выполнения структурных функций, компоненты базальной мембраны (в частности, протеогликаны, содержащие в своем составе молекулу полисахарида гепарансульфата) также связывают молекулы факторов роста: трансформирующего фактора роста в (TGF-в ), фактора роста фибробластов (FGF), фактора роста гепатоцитов (HGF), фактора роста тромбоцитов (PDGF) [79]. Под воздействием секретируемых опухолевыми клетками протеаз (MMP, ADAM и другие) связанные факторы роста высвобождаются, активируя клеточную инвазию и ангиогенез [80]. Более того, базальная мембрана играет важнейшую роль в активировании в клетках опухоли сигнальных путей, запускающих процесс эпителио-мезенхимального перехода [81]. Эпителио-мезенхимальный переход включает в себя разрушение клеточных контактов, потерю апикально-базальной полярности, свойственной эпителиальным клеткам, и приобретение клетками мезенхимальных признаков, включая повышенную инвазионную активность [82]. Ещё одним важнейшим свойством, приобретенным в процессе эпителио-мезенхимального перехода, является устойчивость клеток к аноикису - форме апоптоза, запускаемой вследствие потери адгезии к субстрату [83,84]. Эпителио-мезенхимальный переход управляется группой транскрипционных факторов, включая Slug, Snail, Twist, ZEB1 и ZEB2, которые организуют переход клетки в мезенхимальное состояние путем подавления экспрессии эпителиальных маркеров (в частности, Е-кадгерина, ключевого маркера эпителиального состояния клетки) и индукции экспрессии маркеров, обуславливающих мезенхимальное состояние [82].

Следующим этапом инвазионно-метастатического каскада является интравазация. В ходе этого процесса мигрирующие клетки карциномы проникают в просвет лимфатических или кровеносных сосудов. Распространение опухолевых клеток по лимфатическим сосудам и появление их в прилегающих к опухоли лимфоузлах представляет собой важный прогностический маркер прогрессирования заболевания. Распространение опухолевых клеток по кровеносным сосудам представляет собой основной механизм появления отдаленных метастазов [85]. На процесс интравазации влияют особенности

строения кровеносных сосудов, окружающих опухоль. Опухолевые клетки стимулируют образование новых кровеносных сосудов в своем локальном микроокружении посредством процесса, называемого неоангиогенезом, за счет экспрессии факторов роста эндотелия сосудов. В отличие от кровеносных сосудов, присутствующих в нормальных тканях, новая сосудистая сеть, генерируемая клетками карциномы, извилиста, склонна к негерметичности и находится в состоянии постоянной реконфигурации. Слабое взаимодействие между эндотелиальными клетками этих сосудов, вероятно, облегчает интравазацию [86].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Райгородская Мария Павловна, 2022 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Winawer S.J. Prevention of Colorectal Cancer by Colonoscopic Polypectomy / Winawer S.J., Zauber A.G. et al. // N. Engl. J. Med. 1993. Vol. 329, № 27. P. 19771981.

2. Hofstad B. Growth rate of colon polyps and cancer / Hofstad B., Vatn M. // Gastrointest. Endosc. Clin. N. Am. 1997. Vol. 7, № 3. P. 345-363.

3. Thomlinson R.H. The histological structure of some human lung cancers and the possible implications for radiotherapy / Thomlinson R.H., Gray L.H. // Br. J. Cancer. 1955. Vol. 9, № 4. P. 539-549.

4. Semenza G.L. Hypoxia, clonal selection, and the role of HIF-1 in tumor progression / Semenza G.L. // Crit. Rev. Biochem. Mol. Biol. 2000. Vol. 35, № 2. P. 71-103.

5. Vaupel P. Oxygen status of malignant tumors: pathogenesis of hypoxia and significance for tumor therapy / Vaupel P., Kelleher D.K., Höckel M. // Semin. Oncol. 2001. Vol. 28, № 2 Suppl 8. P. 29-35.

6. Fares J. Molecular principles of metastasis: a hallmark of cancer revisited / Fares J., Fares M., Krachfe H. et al. // Signal Transduct. Target. Ther. 2020. Vol. 5, № 1. P. 28.

7. Keith B. Hypoxia-Inducible Factors, Stem Cells, and Cancer / Keith B., Simon M.C. // Cell. 2007. Vol. 129, № 3. P. 465-472.

8. Carnero A. The hypoxic microenvironment: A determinant of cancer stem cell evolution / Carnero A., Lleonart M. // BioEssays. 2016. Vol. 38. P. S65-S74.

9. Was H. et al. Some chemotherapeutics-treated colon cancer cells display a specific phenotype being a combination of stem-like and senescent cell features / Was H., Czarnecka J., Kominek A. // Cancer Biol. Ther. Cancer Biol Ther, 2018. Vol. 19, № 1. P. 63-75.

10. Eger A. Models of epithelial-mesenchymal transition / Eger A., Mikulits W. // Drug Discov. Today Dis. Model. 2005. Vol. 2, № 1. P. 57-63.

11. Weichert W. Cytoplasmic CD24 expression in colorectal cancer independently correlates with shortened patient survival / Weichert W., Denkert C., Burkhardt M.

// Clin. Cancer Res. 2005. Vol. 11, № 18. P. 6574-6581.

12. Sagiv E. CD24 is a new oncogene, early at the multistep process of colorectal cancer carcinogenesis / Sagiv E., Memeo L., Karin A. // Gastroenterology. Gastroenterology, 2006. Vol. 131, № 2. P. 630-639.

13. Ahmed M. A. H. CD24 shows early upregulation and nuclear expression but is not a prognostic marker in colorectal cancer / Ahmed M. A. H., Al-Attar A., Kim J., et al. // J. Clin. Pathol. 2009. Vol. 62, № 12. P. 1117-1122.

14. Nosrati A. Cancer stem cells CD133 and CD24 in colorectal cancers in Northern Iran / Nosrati A, Naghshvar F, Maleki I et al. // Gastroenterol. Hepatol. from bed to bench. 2016. Vol. 9, № 2. P. 132-139.

15. Thomas S. et al. CD24 Is an Effector of HIF-1-Driven Primary Tumor Growth and Metastasis / Thomas S., Harding M. A., Smith S. C. et al. // Cancer Res. 2012. Vol. 72, № 21. P. 5600-5612.

16. Fujikuni N. Hypoxia-mediated CD24 expression is correlated with gastric cancer aggressiveness by promoting cell migration and invasion / Fujikuni N., Yamamoto H., Tanabe K. et al. // Cancer Sci. 2014. Vol. 105, № 11. P. 1411-1420.

17. Yantiss R.K. et al. Clinical, Pathologic, and Molecular Features of Early-onset Colorectal Carcinoma / Yantiss R. K., Goodarzi M., Zhou X. K. // Am. J. Surg. Pathol. 2009. Vol. 33, № 4. P. 572-582.

18. Fodde R. The APC gene in colorectal cancer / Fodde R. // Eur. J. Cancer. Eur J Cancer, 2002. Vol. 38, № 7. P. 867-871.

19. Lynch H.T. Etiology, natural history, management and molecular genetics of hereditary nonpolyposis colorectal cancer (Lynch syndromes): genetic counseling implications / Lynch H.T., Lemon C.J., Karr B. et al. // Cancer Epidemiol. Prev. Biomarkers. 1997. Vol. 6, № 12.

20. Muzny D.M. et al. Comprehensive molecular characterization of human colon and rectal cancer / Muzny D.M., Bainbridge M.N., Chang K. et al. // Nat. 2012 4877407. Nature Publishing Group, 2012. Vol. 487, № 7407. P. 330-337.

21. Yamakuchi M. miR-34a repression of SIRT1 regulates apoptosis / Yamakuchi M., Ferlito M., Lowenstein C.J. // Proc. Natl. Acad. Sci. National Academy of Sciences,

2008. Vol. 105, № 36. P. 13421-13426.

22. Lu G.F. et al. MicroRNA-34a targets FMNL2 and E2F5 and suppresses the progression of colorectal cancer / Lu G.F., Sun Y.L., An S.L. et al. // Exp. Mol. Pathol. Academic Press Inc., 2015. Vol. 99, № 1. P. 173-179.

23. Liu M. The role of microRNAs in colorectal cancer / Liu M., Chen H. // J. Genet. Genomics. 2010. Vol. 37, № 6. P. 347-358.

24. Migliore L. Genetics, cytogenetics, and epigenetics of colorectal cancer / Migliore L., Migheli F., Spisni R. et al. // J. Biomed. Biotechnol. 2011. Vol. 2011.

25. Asangani I.A. MicroRNA-21 (miR-21) post-transcriptionally downregulates tumor suppressor Pdcd4 and stimulates invasion, intravasation and metastasis in colorectal cancer / Asangani I.A., Rasheed S.A.K., Nikolova D.A. et al. // Oncogene. 2008. Vol. 27, № 15. P. 2128-2136.

26. Tang J.T. MicroRNA 345, a methylation-sensitive microRNA is involved in cell proliferation and invasion in human colorectal cancer / Tang J.T., Wang J.L., Du W et al. // Carcinogenesis. Oxford University Press, 2011. Vol. 32, № 8. P. 1207-1215.

27. Song Y. MicroRNA-148b suppresses cell growth by targeting cholecystokinin-2 receptor in colorectal cancer / Song Y., Xu Y, Wang Z. et al. // Int. J. Cancer. 2012. Vol. 131, № 5. P. 1042-1051.

28. Han H.B. Let-7c functions as a metastasis suppressor by targeting MMP11 and PBX3 in colorectal cancer / Han H.B., Gu J., Zuo H.J. et al. // J. Pathol. 2012. Vol. 226, № 3. P. 544-555.

29. Wang F. NIRF is frequently upregulated in colorectal cancer and its oncogenicity can be suppressed by let-7a microRNA / Wang F., Zhang P., Ma Y. et al. // Cancer Lett. Elsevier Ireland Ltd, 2012. Vol. 314, № 2. P. 223-231.

30. Liu X. MicroRNA-499-5p promotes cellular invasion and tumor metastasis in colorectal cancer by targeting FOXO4 and PDCD4 / Liu X., Zhang Z., Sun L. et al. // Carcinogenesis. 2011. Vol. 32, № 12. P. 1798-1805.

31. Lv H. MicroRNA-92a promotes colorectal cancer cell growth and migration by inhibiting KLF4 / Lv H., Zhang Z., Wang Y, et al. // Oncol. Res. Cognizant Communication Corporation, 2016. Vol. 23, № 6. P. 283-290.

32. Almeida A.L.N.R. Serological underexpression of microRNA-21, microRNA-34a and microRNA-126 in colorectal cancer / Almeida A.L.N.R., Bernardes M.V.A.A., Feitosa M.R. et al. // Acta Cir. Bras. Sociedade Brasileira para o Desenvolvimento de Pesquisa em Cirurgia, 2016. Vol. 31. P. 13-18.

33. Vishnubalaji R. MicroRNA-320 suppresses colorectal cancer by targeting SOX4, FOXM1, and FOXQ1/ Vishnubalaji R., Hamam R., Yue S. et al. // Oncotarget. Impact Journals LLC, 2016. Vol. 7, № 24. P. 35789-35802.

34. Li W. miRNA-99b-5p suppresses liver metastasis of colorectal cancer by down-regulating mTOR / Li W., Chang J., Wang S. // Oncotarget. Impact Journals LLC, 2015. Vol. 6, № 27. P. 24448-24462.

35. Park Y.R. MicroRNA-9 suppresses cell migration and invasion through downregulation of TM4SF1 in colorectal cancer / Park Y.R., Lee S.T., Kim S.L. et al. // Int. J. Oncol. Spandidos Publications, 2016. Vol. 48, № 5. P. 2135-2143.

36. Noguchi T. MiRNA-503 Promotes Tumor Progression and Is Associated with Early Recurrence and Poor Prognosis in Human Colorectal Cancer / Noguchi T., Toiyama Y., Kitajima T. et al. // Oncol. S. Karger AG, 2016. Vol. 90, № 4. P. 221-231.

37. Gao H. MicroRNA-222 to enhance invasion and migration through MST3 in colorectal cancer and to predict for CRC patients progression / Gao H., Bai C., Sun Z. // https://doi.org/10.1200/jco.2015.33.15_suppl.e22006. American Society of Clinical Oncology , 2015. Vol. 33, № 15_suppl. P. e22006-e22006.

38. Zhao L. D. Epigenetic silencing of miR-181b contributes to tumorigenicity in colorectal cancer by targeting RASSF1A / Zhao L.D., Zheng W.W., Wang G.X. et al. // Int. J. Oncol. Spandidos Publications, 2016. Vol. 48, № 5. P. 1977-1984.

39. Qiu Y. microRNA-497 inhibits invasion and metastasis of colorectal cancer cells by targeting vascular endothelial growth factor-A / Qiu Y., Yu H., Shi X. et al. // Cell Prolif. Blackwell Publishing Ltd, 2016. Vol. 49, № 1. P. 69-78.

40. Li L. Association between polymorphisms in long non-coding RNA PRNCR1 in 8q24 and risk of gastric cancer / Li L., Sun R., Liang Y. et al. // Tumor Biol. Springer Netherlands, 2016. Vol. 37, № 1. P. 299-303.

41. Zhang F. MicroRNA-187, a downstream effector of TGFß pathway, suppresses

Smad-mediated epithelial-mesenchymal transition in colorectal cancer / Zhang F., Luo Y., Shao Z. et al. // Cancer Lett. Elsevier Ireland Ltd, 2016. Vol. 373, № 2. P. 203-213.

42. Deng W. Orail, a Direct Target of microRNA-519, Promotes Progression of Colorectal Cancer via Akt/GSK3ß Signaling Pathway / Deng W., Wang J., Zhang J. et al. // Dig. Dis. Sci. Springer New York LLC, 2016. Vol. 61, № 6. P. 15531560.

43. Wan Y.C. MicroRNA-155 enhances the activation of Wnt/ß-catenin signaling in colorectal carcinoma by suppressing HMG-box transcription factor 1 / Wan Y. C., Li T., Han Y. D. et al. // Mol. Med. Rep. Spandidos Publications, 2016. Vol. 13, № 3. P. 2221-2228.

44. Wang L. MicroRNA-497 inhibits tumor growth and increases chemosensitivity to 5-fluorouracil treatment by targeting KSR1 / Wang L., Jiang C.F., Li D.M. et al. // Oncotarget. Oncotarget, 2016. Vol. 7, № 3. P. 2660-2671.

45. Zaharie F. Exosome-Carried microRNA-375 Inhibits Cell Progression and Dissemination via Bcl-2 Blocking in Colon Cancer / Zaharie F., Muresan M. S., Petrushev B. et al. // J. Gastrointestin. Liver Dis. J Gastrointestin Liver Dis, 2015. Vol. 24, № 4. P. 435-443.

46. Wang S. MicroRNA-1246 promotes growth and metastasis of colorectal cancer cells involving CCNG2 reduction / Wang S., Zeng Y., Zhou J.M. et al. // Mol. Med. Rep. Spandidos Publications, 2016. Vol. 13, № 1. P. 273-280.

47. Xiao R. miRNA-144 suppresses proliferation and migration of colorectal cancer cells through GSPT1 / Xiao R., Li C., Chai B. // Biomed. Pharmacother. Elsevier Masson s.r.l., 2015. Vol. 74. P. 138-144.

48. Zhang J. MicroRNA-638 inhibits cell proliferation by targeting phospholipase D1 in human gastric carcinoma / Zhang J., Buan Z., Zhou J. et al. // Protein Cell. Higher Education Press, 2015. Vol. 6, № 9. P. 680-688.

49. Chen M. B. MicroRNA-101 down-regulates sphingosine kinase 1 in colorectal cancer cells / Chen M. B., Yang L., Lu P.H. et al. // Biochem. Biophys. Res. Commun. Academic Press Inc., 2015. Vol. 463, № 4. P. 954-960.

50. Zhang X. MiR-101-3p inhibits the growth and metastasis of non-small cell lung cancer through blocking PI3K/AKT signal pathway by targeting MALAT-1 / Zhang X., He X., Liu Y. et al. // Biomed. Pharmacother. 2017. Vol. 93. P. 1065-1073.

51. Shen W. MicroRNA-101-5p inhibits the growth and metastasis of cervical cancer cell by inhibiting CXCL6 / Shen W., Xie X.Y., Liu M.R. et al. // Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. 2019. Vol. 23, № 5. P. 1957-1968.

52. Xu T. microRNA-20a enhances the epithelial-to-mesenchymal transition of colorectal cancer cells by modulating matrix metalloproteinases / Xu T., Jing C., Shi Y. et al. // Exp. Ther. Med. Spandidos Publications, 2015. Vol. 10, № 2. P. 683688.

53. Bai R. MicroRNA-409-3p suppresses colorectal cancer invasion and metastasis partly by targeting GAB1 expression / Bai R, Weng C, Dong H et al. // Int. J. Cancer. Wiley-Liss Inc., 2015. Vol. 137, №10. P. 2310-2322.

54. Pouyssegur J. Hypoxia signalling in cancer and approaches to enforce tumour regression / Pouyssegur J., Dayan F., Mazure N.M. // Nature. Nature, 2006. Vol. 441, № 7092. P. 437-443.

55. Maxwell P.H. The tumour suppressor protein VHL targets hypoxia-inducible factors for oxygen-dependent proteolysis / Maxwell P.H., Wiesener M.S., Chang G.W. et al. // Nature. Nature, 1999. Vol. 399, № 6733. P. 271-275.

56. Wang G.L. Hypoxia-inducible factor 1 is a basic-helix-loop-helix-PAS heterodimer regulated by cellular O2 tension / Wang G.L., Jiang B.H., Rue E.A. et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. Proc Natl Acad Sci U S A, 1995. Vol. 92, № 12. P. 55105514.

57. Hu C. J. Differential roles of hypoxia-inducible factor 1alpha (HIF-1alpha) and HIF-2alpha in hypoxic gene regulation / Hu C. J., Wang L. Y., Chodosh L. A, et al. // Mol. Cell. Biol. Mol Cell Biol, 2003. Vol. 23, № 24. P. 9361-9374.

58. Takenaga K. Angiogenic signaling aberrantly induced by tumor hypoxia / Takenaga K. // Front. Biosci. (Landmark Ed. Front Biosci (Landmark Ed), 2011. Vol. 16, № 1. P. 31-48.

59. Satija S. Hypoxia-Inducible Factor (HIF): Fuel for Cancer Progression / Satija S.,

Kaur H., Tambuwala M. M. et al. // Curr. Mol. Pharmacol. 2021. Vol. 14, № 3. P. 321-332.

60. Muenchau S. Hypoxic Environment Promotes Barrier Formation in Human Intestinal Epithelial Cells through Regulation of MicroRNA 320a Expression / Muenchau S., Deutsch R., de Castro I. J. et al. // Mol. Cell. Biol. Mol Cell Biol, 2019. Vol. 39, № 14.

61. Cummins E.P. Hypoxia and inflammatory bowel disease / Cummins E.P., Crean D. // Microbes Infect. Microbes Infect, 2017. Vol. 19, № 3. P. 210-221.

62. Vaupel P. Blood flow, oxygen and nutrient supply, and metabolic microenvironment of human tumors: a review / Vaupel P., Kallinowski F., Okunieff P. // Cancer Res. 1989. Vol. 49, № 23. P. 6449-6465.

63. Helmlinger G. Interstitial pH and pO2 gradients in solid tumors in vivo: Highresolution measurements reveal a lack of correlation / Helmlinger G., Yuan F., Dellian M. et al. // Nat. Med. 1997. Vol. 3, № 2. P. 177-182.

64. Hall E.J. Radiobiology for the Radiologist / Hall E.J., Giaccia A.J. // Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins., 2006.

65. Al Tameemi W. Hypoxia-Modified Cancer Cell Metabolism / Al Tameemi W., Dale T.P., Rakad M. et al. // Front. Cell Dev. Biol. 2019. Vol. 7.

66. Vaupel P. Tumor Hypoxia: Causative Factors, Compensatory Mechanisms, and Cellular Response / Vaupel P., Harrison L. // Oncologist. 2004. Vol. 9, № S5. P. 49.

67. Emami Nejad A. The role of hypoxia in the tumor microenvironment and development of cancer stem cell: a novel approach to developing treatment / Emami Nejad A., Najafgholian S., Rostami A. et al. // Cancer Cell Int. 2021 211. BioMed Central, 2021. Vol. 21, № 1. P. 1-26.

68. Seo B.R. In vitro models of tumor vessels and matrix: Engineering approaches to investigate transport limitations and drug delivery in cancer / Seo B.R., DelNero P., Fischbach C. // Adv. Drug Deliv. Rev. 2014. Vol. 69-70. P. 205-216.

69. Höckel M. Biological consequences of tumor hypoxia / Höckel M. // Semin. Oncol. 2001. Vol. 28. P. 36-41.

70. Vaupel P. Treatment Resistance of Solid Tumors / Vaupel P., Thews O., Hoeckel M. // Med. Oncol. 2001. Vol. 18, № 4. P. 243-260.

71. Williams K.J. Hypoxia and oxidative stress in breast cancer Tumour hypoxia -therapeutic considerations / Williams K.J., Cowen R.L., Stratford I.J. // Breast Cancer Res. 2001. Vol. 3, № 5. P. 328.

72. Vaupel P. Hypoxia and Aggressive Tumor Phenotype: Implications for Therapy and Prognosis / Vaupel P. // Oncologist. 2008. Vol. 13, № S3. P. 21-26.

73. Chambers A.F. Dissemination and growth of cancer cells in metastatic sites / Chambers A.F., Groom A.C., MacDonald I.C. // Nat. Rev. Cancer. 2002. Vol. 2, № 8. P. 563-572.

74. Mehlen P. Metastasis: a question of life or death / Mehlen P., Puisieux A. // Nat. Rev. Cancer. 2006. Vol. 6, № 6. P. 449-458.

75. Fidler I.J. Metastasis: Quantitative Analysis of Distribution and Fate of Tumor Emboli Labeled With 125I-5-Iodo-2' -deoxyuridine23 / Fidler I.J. // JNCI J. Natl. Cancer Inst. 1970.

76. Mack G.S. Lost in migration / Mack G.S., Marshall A. // Nat. Biotechnol. 2010. Vol. 28, № 3. P. 214-229.

77. Almog N. Molecular mechanisms underlying tumor dormancy / Almog N. // Cancer Lett. 2010. Vol. 294, № 2. P. 139-146.

78. Willis L. Breast cancer dormancy can be maintained by small numbers of micrometastases / Willis L., Alarcon T., Elia G. // Cancer Res. 2010. Vol. 70, № 11. P. 4310-4317.

79. Nagarajan A. Heparan Sulfate and Heparan Sulfate Proteoglycans in Cancer Initiation and Progression / Nagarajan A., Malvi P., Wajapeyee N. // Front. Endocrinol. (Lausanne). 2018. Vol. 9.

80. Elgundi Z. Cancer Metastasis: The Role of the Extracellular Matrix and the Heparan Sulfate Proteoglycan Perlecan / Elgundi Z., Papanicolaou M., Major G. et al. // Front. Oncol. 2020. Vol. 9.

81. Bissell M.J. Why don't we get more cancer? A proposed role of the microenvironment in restraining cancer progression / Bissell M.J., Hines W.C. //

Nat. Med. 2011. Vol. 17, № 3. P. 320-329.

82. Thiery J.P. Epithelial-mesenchymal transitions in tumour progression / Thiery J.P. // Nat. Rev. Cancer. England, 2002. Vol. 2, № 6. P. 442-454.

83. Guo W. Integrin signalling during tumour progression / Guo W., Giancotti F.G. // Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2004. Vol. 5, № 10. P. 816-826.

84. Frisch S.M. Mechanisms that link the oncogenic epithelial-mesenchymal transition to suppression of anoikis / Frisch S.M., Schaller M., Cieply B. // J. Cell Sci. 2013. Vol. 126, № 1. P. 21-29.

85. Gupta G.P. Cancer Metastasis: Building a Framework / Gupta G.P., Massague J. // Cell. 2006. Vol. 127, № 4. P. 679-695.

86. Carmeliet P. Principles and mechanisms of vessel normalization for cancer and other angiogenic diseases / Carmeliet P., Jain R.K. // Nat. Rev. Drug Discov. 2011. Vol. 10, № 6. P. 417-427.

87. Lopez-Soto A. Epithelial-Mesenchymal Transition Induces an Antitumor Immune Response Mediated by NKG2D Receptor / Lopez-Soto A., Huergo-Zapico L., Galvan J.A. et al. // J. Immunol. 2013. Vol. 190, № 8. P. 4408-4419.

88. Joyce J.A. Microenvironmental regulation of metastasis / Joyce J.A., Pollard J.W. // Nat. Rev. Cancer. 2009. Vol. 9, № 4. P. 239-252.

89. Stegner D. Mechanistic explanation for platelet contribution to cancer metastasis / Stegner D., Dütting S., Nieswandt B. // Thromb Res. 2014. Vol. May, № 133 Suppl 2:S. P. 149-157.

90. Al-Mehdi A.B. Intravascular origin of metastasis from the proliferation of endothelium-attached tumor cells: a new model for metastasis / Al-Mehdi A.B., Tozawa K., Fisher A.B. et al. // Nat. Med. 2000. Vol. 6, № 1. P. 100-102.

91. Gupta G.P. Mediators of vascular remodelling co-opted for sequential steps in lung metastasis / Gupta G.P., Nguyen D.X., Chiang A.C. et al. // Nature. 2007. Vol. 446, № 7137. P. 765-770.

92. Padua D. TGFbeta Primes Breast Tumors for Lung Metastasis Seeding through Angiopoietin-like 4 / Padua D., Zhang X., Wang Q. et al. // Cell. Elsevier, 2016. Vol. 133, № 1. P. 66-77.

93. Erler J.T. Hypoxia-Induced Lysyl Oxidase Is a Critical Mediator of Bone Marrow Cell Recruitment to Form the Premetastatic Niche / Erler J.T., Bennewith K.L., Cox T.R. et al. // Cancer Cell. 2009. Vol. 15, № 1. P. 35-44.

94. Psaila B. The metastatic niche: adapting the foreign soil / Psaila B., Lyden D. // Nat. Rev. Cancer. 2009. Vol. 9, № 4. P. 285-293.

95. Wicha M.S. Cancer Stem Cells and Metastasis: Lethal Seeds / Wicha M.S. // Clin. Cancer Res. 2006. Vol. 12, № 19. P. 5606-5607.

96. Shackleton M. Heterogeneity in Cancer: Cancer Stem Cells versus Clonal Evolution / Shackleton M., Quintana E., Fearon E.R. et al. // Cell. 2009. Vol. 138, № 5. P. 822-829.

97. Clevers H. The cancer stem cell: premises, promises and challenges / Clevers H. // Nat. Med. 2011. Vol. 17, № 3. P. 313-319.

98. Nersisyan S. miRGTF-net: Integrative miRNA-gene-TF network analysis reveals key drivers of breast cancer recurrence / Nersisyan S, Galatenko A, Galatenko V. et al. // PLoS One. Public Library of Science, 2021. Vol. 16, № 4. P. e0249424.

99. Galatenko V. V. Comprehensive network of miRNA-induced intergenic interactions and a biological role of its core in cancer / Galatenko V.V., Galatenko A.V., Samatov T.R. et al. // Sci. Rep. Sci Rep, 2018. Vol. 8, № 1.

100. Nersisyan S. A Post-Processing Algorithm for miRNA Microarray Data / Nersisyan S., Shkurnikov M., Poloznikov A. et al. // Int. J. Mol. Sci. Int J Mol Sci, 2020. Vol. 21, № 4.

101. Reddy K.B. MicroRNA (miRNA) in cancer / Reddy K.B. // Cancer Cell Int. BioMed Central Ltd., 2015. Vol. 15, № 1. P. 1-6.

102. Bruscella P. et al. Viruses and miRNAs: More friends than foes / Bruscella P., Bottini S., Baudesson C. et al. // Front. Microbiol. Frontiers Media S.A., 2017. Vol. 8, № MAY. P. 824.

103. Nersisyan S. Integrative analysis of miRNA and mRNA sequencing data reveals potential regulatory mechanisms of ACE2 and TMPRSS2 / Nersisyan S., Shkurnikov M., Turchinovich A. et al. // PLoS One. Public Library of Science, 2020. Vol. 15, № 7. P. e0235987.

104. Turchinovich A. Check and mate to exosomal extracellular miRNA: New lesson from a new approach / Turchinovich A., Tonevitsky A., Cho W. et al. // Front. Mol. Biosci. Frontiers Media S.A., 2015. Vol. 2, № APR. P. 11.

105. Makarova J. Extracellular miRNAs and Cell-Cell Communication: Problems and Prospects / Makarova J., Turchinovich A., Shkurnikov M. et al. // Trends Biochem. Sci. 2021. Vol. 46, № 8. P. 640-651.

106. Song J.J. Crystal structure of Argonaute and its implications for RISC slicer activity / Song J.J., Smith S.K., Hannon G.J. et al. // Science. Science, 2004. Vol. 305, № 5689. P. 1434-1437.

107. Moore M.J. miRNA-target chimeras reveal miRNA 3'-end pairing as a major determinant of Argonaute target specificity // Nat. Commun. Nat Commun, 2015. Vol. 6.

108. Jidong L. Argonaute2 Is the Catalytic Engine of Mammalian RNAi / Jidong L., Carmell M.A., Rivas F.V. et al. // Science. American Association for the Advancement of Science, 2004. Vol. 305, № 5689. P. 1437-1441.

109. Morita S. One Argonaute family member, Eif2c2 (Ago2), is essential for development and appears not to be involved in DNA methylation / Morita S., Horii T., Kimura M. et al. // Genomics. Academic Press, 2007. Vol. 89, № 6. P. 687-696.

110. Li L. Argonaute proteins: potential biomarkers for human colon cancer / Li L., Yu C., Gao H. et al. // BMC Cancer. BMC Cancer, 2010. Vol. 10.

111. Papachristou D.J. Expression of the ribonucleases Drosha, Dicer, and Ago2 in colorectal carcinomas / Papachristou D.J., Korpetinou A., Giannopoulou E. et al. // Virchows Arch. Virchows Arch, 2011. Vol. 459, № 4. P. 431-440.

112. Chang S.S. EIF2C Is Overexpressed and Amplified in Head and Neck Squamous Cell Carcinoma / Chang S.S., Smith I., Glazer C. et al. // ORL. J. Otorhinolaryngol. Relat. Spec. Karger Publishers, 2010. Vol. 72, № 6. P. 337.

113. Yang F.Q. Argonaute 2 is up-regulated in tissues of urothelial carcinoma of bladder / Yang, F.Q., Huang, J.H., Liu, M. et al. // Int. J. Clin. Exp. Pathol. e-Century Publishing Corporation, 2014. Vol. 7, № 1. P. 340.

114. Vaksman O. Argonaute, Dicer, and Drosha are up-regulated along tumor

progression in serous ovarian carcinoma / Vaksman O., Hetland T., Trope C. et al. // Hum. Pathol. Hum Pathol, 2012. Vol. 43, № 11. P. 2062-2069.

115. Zhang J. Up-regulation of Ago2 expression in gastric carcinoma / Zhang J., Fan X.S., Wang C.X. et al. // Med. Oncol. Med Oncol, 2013. Vol. 30, № 3.

116. Dueck A. MicroRNAs associated with the different human Argonaute proteins / Dueck A., Ziegler C., Eichner A. et al. // Nucleic Acids Res. Oxford University Press, 2012. Vol. 40, № 19. P. 9850.

117. Thieme C.J. Give It AGO: The Search for miRNA-Argonaute Sorting Signals in Arabidopsis thaliana Indicates a Relevance of Sequence Positions Other than the 5'-Position Alone / Thieme C. J., Schudoma C., May P. et al. // Front. Plant Sci. Frontiers Media S.A., 2012. Vol. 3. P. 272.

118. Mi S. Sorting of small RNAs into Arabidopsis argonaute complexes is directed by the 5' terminal nucleotide / Mi S., Cai T., Hu Y. et al. // Cell. 2008/03/13. 2008. Vol. 133, № 1. P. 116-127.

119. Azuma-Mukai A. Characterization of endogenous human Argonautes and their miRNA partners in RNA silencing / Azuma-Mukai A., Oguri H., Mituyama T. et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. Proc Natl Acad Sci U S A, 2008. Vol. 105, № 23. P. 7964-7969.

120. Burroughs A.M. Deep-sequencing of human Argonaute-associated small RNAs provides insight into miRNA sorting and reveals Argonaute association with RNA fragments of diverse origin / Burroughs A.M., Ando Y., de Hoon M.J. et al. // RNA Biol. RNA Biol, 2011. Vol. 8, № 1. P. 158-177.

121. Frank F. Structural basis for 5'-nucleotide base-specific recognition of guide RNA by human AGO2 / Frank F., Sonenberg N., Nagar B. // Nature. Nature, 2010. Vol. 465, № 7299. P. 818-822.

122. Turchinovich A. Distinct AGO1 and AGO2 associated miRNA profiles in human cells and blood plasma / Turchinovich A., Burwinkel B. // RNA Biol. Taylor & Francis, 2012. Vol. 9, № 8. P. 1066.

123. Kulshreshtha R. A microRNA signature of hypoxia / Kulshreshtha R., Ferracin M., Wojcik S.E. et al. // Mol. Cell. Biol. Mol Cell Biol, 2007. Vol. 27, № 5. P. 1859-

124. Bavelloni A. MiRNA-210: A Current Overview / Bavelloni A., Ramazzotti G., Poli A. et al. // Anticancer Res. Anticancer Res, 2017. Vol. 37, № 12. P. 6511-6521.

125. Fasanaro P. An Integrated Approach for Experimental Target Identification of Hypoxia-induced miR-210 / Fasanaro P., Greco S., Lorenzi M. et al. // J. Biol. Chem. 2009. Vol. 284, № 50. P. 35134-35143.

126. Huang X. Hypoxia-Inducible mir-210 Regulates Normoxic Gene Expression Involved in Tumor Initiation / Huang X., Ding L., Bennewith K.L. et al. // Mol. Cell. 2009. Vol. 35, № 6. P. 856-867.

127. Chen Z. Hypoxia-regulated microRNA-210 modulates mitochondrial function and decreases ISCU and COX10 expression / Chen Z., Li Y., Zhang H. et al. // Oncogene. 2010. Vol. 29, № 30. P. 4362-4368.

128. Favaro E. MicroRNA-210 Regulates Mitochondrial Free Radical Response to Hypoxia and Krebs Cycle in Cancer Cells by Targeting Iron Sulfur Cluster Protein ISCU / Favaro E., Ramachandran A., McCormick R.et al. // PLoS One / ed. Gartel A.L. 2010. Vol. 5, № 4. P. e10345.

129. Landgraf P. A mammalian microRNA expression atlas based on small RNA library sequencing / Landgraf P., Rusu M., Sheridan R. et al. // Cell. Cell, 2007. Vol. 129, № 7. P. 1401-1414.

130. Neilsen C.T. IsomiRs - the overlooked repertoire in the dynamic microRNAome / Neilsen C.T., Goodall G.J., Bracken C.P. // Trends Genet. 2012. Vol. 28, № 11. P. 544-549.

131. Wu C.W. A Comprehensive Approach to Sequence-oriented IsomiR annotation (CASMIR): demonstration with IsomiR profiling in colorectal neoplasia / Wu C.W., Evans J.M., Huang S. et al. // BMC Genomics. BMC Genomics, 2018. Vol. 19, № 1.

132. Mjelle R. Small RNA expression from viruses, bacteria and human miRNAs in colon cancer tissue and its association with microsatellite instability and tumor location / Mjelle R., Sjursen W., Thommesen L. et al. // BMC Cancer. BMC Cancer, 2019. Vol. 19, № 1.

133. Bailey H. The Abdominal Crises of Pernicious Anaemia / Bailey H. // Br. Med. J. Br Med J, 1926. Vol. 2, № 3429. P. 554.

134. Lapidot T. A cell initiating human acute myeloid leukaemia after transplantation into SCID mice / Lapidot T., Sirard C., Vormoor J. // Nature. Nature, 1994. Vol. 367, № 6464. P. 645-648.

135. Visvader J.E. Cancer stem cells in solid tumours: accumulating evidence and unresolved questions / Visvader J.E., Lindeman G.J. // Nat. Rev. Cancer. Nat Rev Cancer, 2008. Vol. 8, № 10. P. 755-768.

136. Lau E.Y.-T., Ho N.P.-Y., Lee T.K.-W. Cancer Stem Cells and Their Microenvironment: Biology and Therapeutic Implications / Lau E.Y.-T., Ho N.P.Y., Lee T.K.-W.// Stem Cells Int. 2017. Vol. 2017. P. 1-11.

137. Li Z. Hypoxia-Inducible Factors Regulate Tumorigenic Capacity of Glioma Stem Cells / Li Z., Bao S., Wu Q. et al. // Cancer Cell. 2009. Vol. 15, № 6. P. 501-513.

138. Covello K.L. HIF-2a regulates Oct-4: effects of hypoxia on stem cell function, embryonic development, and tumor growth / Covello K.L., Kehler J., Yu H. et al. // Genes Dev. 2006. Vol. 20, № 5. P. 557-570.

139. Keith B. HIF1a and HIF2a: sibling rivalry in hypoxic tumour growth and progression / Keith B., Johnson R.S., Simon M.C. // Nat. Rev. Cancer. 2012. Vol. 12, № 1. P. 9-22.

140. Ricci-Vitiani L. Identification and expansion of human colon-cancer-initiating cells / Ricci-Vitiani L., Lombardi D., Pilozzi E. et al. // Nature. Nature, 2007. Vol. 445, № 7123. P. 111-115.

141. Eyvazi S. Involvement of CD24 in Multiple Cancer Related Pathways Makes It an Interesting New Target for Cancer Therapy / Eyvazi S., Kazemi B., Dastmalchi S. et al. // Curr. Cancer Drug Targets. 2018. Vol. 18, № 4. P. 328-336.

142. Manhas J. Characterization of cancer stem cells from different grades of human colorectal cancer / Manhas J., Bhattacharya A., Agrawal S.K. et al. // Tumour Biol. Tumour Biol, 2016. Vol. 37, № 10. P. 14069-14081.

143. Leng Z. Lgr5+CD44+EpCAM+ Strictly Defines Cancer Stem Cells in Human Colorectal Cancer / Leng Z., Xia Q., Chen J. et al. // Cell. Physiol. Biochem. Cell

Physiol Biochem, 2018. Vol. 46, № 2. P. 860-872.

144. Zhou J.Y. Role of CD44(high)/CD133(high) HCT-116 cells in the tumorigenesis of colon cancer / Zhou J.-Y., Chen M., Ma L. et al. // Oncotarget. Oncotarget, 2016. Vol. 7, № 7. P. 7657-7666.

145. Zhou Y. Cancer stem cells in progression of colorectal cancer / Zhou Y., Xia L., Wang H. et al. // Oncotarget. Impact Journals, 2018. Vol. 9, № 70. P. 33403-33415.

146. Lee S.Y. CD44-shRNA recombinant adenovirus inhibits cell proliferation, invasion, and migration, and promotes apoptosis in HCT116 colon cancer cells / Lee S.Y., Kim K.A., Kim C.H. et al. // Int. J. Oncol. Int J Oncol, 2017. Vol. 50, № 1. P. 329-336.

147. Tsunekuni K. CD44/CD133-Positive Colorectal Cancer Stem Cells are Sensitive to Trifluridine Exposure / Tsunekuni K., Konno M., Haraguchi N. et al. // Sci. Rep. Sci Rep, 2019. Vol. 9, № 1.

148. Ozawa M. Prognostic significance of CD44 variant 2 upregulation in colorectal cancer / Ozawa M., Ichikawa Y., Zheng Y-W. et al. // Br. J. Cancer. Br J Cancer,

2014. Vol. 111, № 2. P. 365-374.

149. Lim S.H. CD133-positive tumor cell content is a predictor of early recurrence in colorectal cancer / Lim S.H., Jang J., Park J.O. et al. // J. Gastrointest. Oncol. J Gastrointest Oncol, 2014. Vol. 5, № 6. P. 447-456.

150. Schmohl J.U. Heterodimeric Bispecific Single Chain Variable Fragments (scFv) Killer Engagers (BiKEs) Enhance NK-cell Activity Against CD133+ Colorectal Cancer Cells / Schmohl J.U., Gleason M.K., Dougherty P.R. et al.// Target. Oncol. Target Oncol, 2016. Vol. 11, № 3. P. 353-361.

151. Ning S.T. Targeting Colorectal Cancer Stem-Like Cells with Anti-CD133 Antibody-Conjugated SN-38 Nanoparticles / Ning S.T., Lee S.Y., Wei M. F. et al. // ACS Appl. Mater. Interfaces. ACS Appl Mater Interfaces, 2016. Vol. 8, № 28. P. 17793-17804.

152. Zhao L. Targeting CD133high Colorectal Cancer Cells In Vitro and In Vivo With an Asymmetric Bispecific Antibody / Zhao L. // J. Immunother. J Immunother,

2015. Vol. 38, № 6. P. 217-228.

153. Zhao Y. CD133 expression may be useful as a prognostic indicator in colorectal cancer, a tool for optimizing therapy and supportive evidence for the cancer stem cell hypothesis: a meta-analysis / Zhao Y., Peng J., Zhang E. et al. // Oncotarget. Oncotarget, 2016. Vol. 7, № 9. P. 10023-10036.

154. Alshamaileh H. Aptamer-mediated survivin RNAi enables 5-fluorouracil to eliminate colorectal cancer stem cells / Alshamaileh H., Wang T., Xiang D. et al. // Sci. Rep. Sci Rep, 2017. Vol. 7, № 1.

155. Xiang D. Transforming doxorubicin into a cancer stem cell killer via EpCAM aptamer-mediated delivery / Xiang D., Shigdar S., Bean, A.G. et al. // Theranostics. Theranostics, 2017. Vol. 7, № 17.

156. Boesch M. Concise Review: Aggressive Colorectal Cancer: Role of Epithelial Cell Adhesion Molecule in Cancer Stem Cells and Epithelial-to-Mesenchymal Transition / Boesch M., Spizzo G., Seeber A. // Stem Cells Transl. Med. Stem Cells Transl Med, 2018. Vol. 7, № 6. P. 495-501.

157. De Sousa E. A distinct role for Lgr5 + stem cells in primary and metastatic colon cancer / De Sousa E., Melo F. // Nature. Nature, 2017. Vol. 543, № 7647. P. 676680.

158. Shimokawa M. Visualization and targeting of LGR5 + human colon cancer stem cells / Shimokawa M., Ohta Y., Nishikori S. et al. // Nature. Nature, 2017. Vol. 545, № 7653. P. 187-192.

159. Cortina C. A genome editing approach to study cancer stem cells in human tumors / Cortina C., Turon G., Stork D. et al. // EMBO Mol. Med. EMBO Mol Med, 2017. Vol. 9, № 7. P. 869-879.

160. Baker A.M. Characterization of LGR5 stem cells in colorectal adenomas and carcinomas / Baker A.M; Graham T.A., Elia G. et al. // Sci. Rep. Sci Rep, 2015. Vol. 5.

161. Junttila M.R. Targeting LGR5+ cells with an antibody-drug conjugate for the treatment of colon cancer / Junttila M.R., Mao W., Wang X. et al. // Sci. Transl. Med. Sci Transl Med, 2015. Vol. 7, № 314.

162. He S. Expression of Lgr5, a marker of intestinal stem cells, in colorectal cancer and

its clinicopathological significance / He S., Zhou H., Zhu X. et al. // Biomed. Pharmacother. Biomed Pharmacother, 2014. Vol. 68, № 5. P. 507-513.

163. Jiang Y. Lgr5 expression is a valuable prognostic factor for colorectal cancer: evidence from a meta-analysis / Jiang Y., Li W., He X. et al. // BMC Cancer. BMC Cancer, 2015. Vol. 15, № 1.

164. Vishnubalaji R. Molecular profiling of ALDH1 + colorectal cancer stem cells reveals preferential activation of MAPK, FAK, and oxidative stress pro-survival signalling pathways / Vishnubalaji R., Hamam R., Abdulla M.H. et al. // Oncotarget. Oncotarget, 2018. Vol. 9, № 17. P. 13551-13564.

165. Kozovska Z. ALDH1A inhibition sensitizes colon cancer cells to chemotherapy / Kozovska Z., Gabrisova V., Kucerova L. // BMC Cancer. BMC Cancer, 2018. Vol. 18, № 1.

166. Kahlert C. Expression analysis of aldehyde dehydrogenase 1A1 (ALDH1A1) in colon and rectal cancer in association with prognosis and response to chemotherapy / Kahlert C., Gaitzsch E., Steinert G. et al. // Ann. Surg. Oncol. Ann Surg Oncol, 2012. Vol. 19, № 13. P. 4193-4201.

167. Piao L. LETM1 is a potential cancer stem-like cell marker and predicts poor prognosis in colorectal adenocarcinoma / Piao L., Feng Y., Yang Z. et al. // Pathol. Res. Pract. Pathol Res Pract, 2019. Vol. 215, № 7.

168. Yang L. INPP4B exerts a dual function in the stemness of colorectal cancer stemlike cells through regulating Sox2 and Nanog expression / Yang L., Ding C., Tang W. et al. // Carcinogenesis. Carcinogenesis, 2020. Vol. 41, № 1. P. 78-90.

169. Yao C. IGF/STAT3/NANOG/Slug Signaling Axis Simultaneously Controls Epithelial-Mesenchymal Transition and Stemness Maintenance in Colorectal Cancer / Yao C., Su L., Shan J. et al. // Stem Cells. Stem Cells, 2016. Vol. 34, № 4. P. 820-831.

170. Wang H. Reduction of NANOG Mediates the Inhibitory Effect of Aspirin on Tumor Growth and Stemness in Colorectal Cancer / Wang H., Liu B., Wang J. // Cell. Physiol. Biochem. Cell Physiol Biochem, 2017. Vol. 44, № 3. P. 1051-1063.

171. Xu F. Nanog: a potential biomarker for liver metastasis of colorectal cancer / Xu F.,

Dai C., Zhang R. et al. // Dig. Dis. Sci. Dig Dis Sci, 2012. Vol. 57, № 9. P. 23402346.

172. Fujino S. Oct4 Gene Expression in Primary Colorectal Cancer Promotes Liver Metastasis / Fujino S., Miyoshi N.// Stem Cells Int. Stem Cells Int, 2019. Vol. 2019.

173. Lee J.H. Melatonin and 5-fluorouracil co-suppress colon cancer stem cells by regulating cellular prion protein-Oct4 axis / Lee J.H., Yun C.W., Han Y.S. et al. // J. Pineal Res. J Pineal Res, 2018. Vol. 65, № 4.

174. Miyoshi N. The POU5F1 gene expression in colorectal cancer: a novel prognostic marker / Miyoshi N., Fujino S., Ohue M. et al. // Surg. Today. Surg Today, 2018. Vol. 48, № 7. P. 709-715.

175. Ardalan Khales S. SALL4 as a new biomarker for early colorectal cancers / Ardalan Khales S., Abbaszadegan M.R., Abdollahi A. et al. // J. Cancer Res. Clin. Oncol. J Cancer Res Clin Oncol, 2015. Vol. 141, № 2. P. 229-235.

176. Lundberg I. V. SOX2 expression is associated with a cancer stem cell state and down-regulation of CDX2 in colorectal cancer / Lundberg I.V., Edin S., Eklof V. et al. // BMC Cancer. BMC Cancer, 2016. Vol. 16, № 1.

177. Takeda K. Sox2 is associated with cancer stem-like properties in colorectal cancer / Takeda K., Mizushima T., Yokoyama Y. et al. // Sci. Rep. Sci Rep, 2018. Vol. 8, № 1.

178. Miller T.J. The prognostic value of cancer stem-like cell markers SOX2 and CD133 in stage III colon cancer is modified by expression of the immune-related markers FoxP3, PD-L1 and CD3 / Miller J., McCoy M.J., Hemmings C. et al. // Pathology. Pathology, 2017. Vol. 49, № 7. P. 721-730.

179. Bienert S. The SWISS-MODEL Repository—new features and functionality / Bienert S., Waterhouse A., de Beer T.A.P. et al. // Nucleic Acids Res. 2017. Vol. 45, № D1. P. D313-D319.

180. Suzuki T. CD24 Induces Apoptosis in Human B Cells Via the Glycolipid-Enriched Membrane Domains/Rafts-Mediated Signaling System / Suzuki T., Kiyokawa N., Taguchi T. et al. // J. Immunol. 2001. Vol. 166, № 9. P. 5567-5577.

181. Aigner S. CD24 mediates rolling of breast carcinoma cells on P-selectin / Aigner

S., Ramos C.L., Hafezi-Moghadam A. et al. // FASEB J. FASEB J, 1998. Vol. 12, № 12. P. 1241-1251.

182. Lieberoth A. Lewisx and a2,3-Sialyl Glycans and Their Receptors TAG-1, Contactin, and L1 Mediate CD24-Dependent Neurite Outgrowth / Lieberoth A., Splittstoesser F., Katagihallimath N. et al. // J. Neurosci. Society for Neuroscience, 2009. Vol. 29, № 20. P. 6677.

183. Kristiansen G. Tumour biological aspects of CD24, a mucin-like adhesion molecule / Kristiansen G., Sammar M., Altevogt P. // J. Mol. Histol. J Mol Histol, 2004. Vol. 35, № 3. P. 255-262.

184. Darwish N.S. Prognostic Significance of CD24 Expression in Gastric Carcinoma / Darwish N.S., Kim M.A., Chang M.S. et al. // Cancer Res. Treat. Korean Cancer Association, 2004. Vol. 36, № 5. P. 298.

185. Jacob J. Expression of CD24 in adenocarcinomas of the pancreas correlates with higher tumor grades / Jacob J., Bellach J., Grutzmann R. et al. // Pancreatology. Pancreatology, 2004. Vol. 4, № 5. P. 454-460.

186. Kristiansen G. CD24 Is Expressed in Ovarian Cancer and Is a New Independent Prognostic Marker of Patient Survival / Kristiansen G., Denkert C., Schluns K. et al. // Am. J. Pathol. American Society for Investigative Pathology, 2002. Vol. 161, № 4. P. 1215.

187. Surowiak P. Unfavorable prognostic value of CD24 expression in sections from primary and relapsed ovarian cancer tissue / Surowiak P., Materna V., Kaplenko I. et al. // Int. J. Gynecol. Cancer. 2006. Vol. 16. P. 515-521.

188. Altevogt P. Novel insights into the function of CD24: A driving force in cancer / Altevogt P., Sammar M., Huser L. et al. // International Journal of Cancer. Wiley-Liss Inc., 2021. Vol. 148, № 3. P. 546-559.

189. Athanassiadou P. CD24 expression has a prognostic impact in breast carcinoma / Athanassiadou P., Grapsa D., Gonidi M. et al. // Pathol. Res. Pract. Pathol Res Pract, 2009. Vol. 205, № 8. P. 524-533.

190. Fogel M. CD24 is a marker for human breast carcinoma // Cancer Lett. Cancer Lett, 1999. Vol. 143, № 1. P. 87-94.

191. Kaipparettu B. Prevalence of CD44+/CD24-/low cells in breast cancer may not be associated with clinical outcome but may favor distant metastasis / Kaipparettu B., Fritz P., McClellan M. // Clin Cancer Res. 2005. Vol. 11.

192. Sheridan C. CD44+/CD24- breast cancer cells exhibit enhanced invasive properties: an early step necessary for metastasis / Sheridan C., Kishimoto H., Fuchs R.K. et al. // Breast Cancer Res. Breast Cancer Res, 2006. Vol. 8, № 5.

193. Taniuchi K. Intracellular CD24 inhibits cell invasion by posttranscriptional regulation of BART through interaction with G3BP / Taniuchi K., Nishimori I., Hollingsworth M.A. // Cancer Res. Cancer Res, 2011. Vol. 71, № 3. P. 895-905.

194. Aumailley M. A simplified laminin nomenclature / Aumailley M., Bruckner-Tuderman L., Carter W.G. et al. // Matrix Biol. Matrix Biol, 2005. Vol. 24, № 5. P. 326-332.

195. Coble J.L. Identification of a rare LAMB4 variant associated with familial diverticulitis through exome sequencing / Coble J.L., Sheldon K., Yue F. et al. // Hum. Mol. Genet. Hum Mol Genet, 2017. Vol. 26, № 16. P. 3212-3220.

196. Armony G. Cross-linking reveals laminin coiled-coil architecture / Armony G., Jacob E., Moran T. et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. 2016. Vol. 113, № 47. P. 1338413389.

197. Aumailley M. The laminin family / Aumailley M. // Cell Adh. Migr. 2013. Vol. 7, № 1. P. 48-55.

198. Shaw L. Laminin Polymerization and Inherited Disease: Lessons From Genetics / Shaw L., Sugden C.J., Hamill K.J. // Front. Genet. 2021. Vol. 12.

199. Zent R. Cell-extracellular matrix interactions in cancer / Zent R., Pozzi A. // Cell-Extracellular Matrix Interact. Cancer. Springer New York, 2010. P. 1-314.

200. Мальцева Д.В. Участие а5-цепи ламининов в регуляции процесса дифференцировки клеток колоректального рака / Мальцева Д.В., Райгородская М.П., Цыпина И.М. и др. // Биотехнология. 2019. Vol. Т. 35, № 6. P. 3-11.

201. Maltseva D. Knockdown of the a5 laminin chain affects differentiation of colorectal cancer cells and their sensitivity to chemotherapy / Maltseva D., Raygorodskaya

M., Knyazev E. et al. // Biochimie. 2020. Vol. 174. P. 107-116.

202. Райгородская М.П. Цитотоксическое действие 5-фторурацила на клетки колоректального рака НТ29 модулируется ламинином 521 / Райгородская М.П., Турчинович А.. Цыпина И.М. // Биотехнология. 2019. Vol. Т. 35, № № 6. P. 73-79.

203. Turchinovich A. Laminin 521 Modulates the Cytotoxic Effect of 5-Fluorouracil on Colorectal Cancer HT29 Cells / Turchinovich A., Tsypina I., ZgodaV. et al. // Biotekhnologiya. 2019. Vol. 35, № 6. P. 73-79.

204. Мальцева Д.В. Влияние эндогенной экспрессии а5-цепи ламининов на резистентность клеток колоректального рака к химиотерапии / Мальцева Д.В., Райгородская М.П., Белякова Г.А. // Биотехнология. 2019. Vol. Т. 35, № № 5. P. 29-35.

205. Katayama M. Laminin-5 in epithelial tumour invasion / Katayama M., Sekiguchi K. // J. Mol. Histol. J Mol Histol, 2004. Vol. 35, № 3. P. 277-286.

206. Akimoto S. Laminin 5 beta3 and gamma2 chains are frequently coexpressed in cancer cells / Akimoto S., Nakanishi Y., Sakamoto M. et al. // Pathol. Int. Pathol Int, 2004. Vol. 54, № 9. P. 688-692.

207. Lenander C. Laminin-5 gamma 2 chain expression correlates with unfavorable prognosis in colon carcinomas / Lenander C., Habermann K., Ost B. // Anal. Cell. Pathol. Anal Cell Pathol, 2001. Vol. 22, № 4. P. 201-209.

208. Hlubek F. Expression of the invasion factor laminin gamma2 in colorectal carcinomas is regulated by beta-catenin / Hlubek F., Jung A., Kotzor N. et al. // Cancer Res. Cancer Res, 2001. Vol. 61, № 22. P. 8089-8093.

209. Park S.Y. Tumor budding as an indicator of isolated tumor cells in lymph nodes from patients with node-negative colorectal cancer / Park S.Y., Choe G., Lee H.S. et al. // Dis. Colon Rectum. Dis Colon Rectum, 2005. Vol. 48, № 2. P. 292-302.

210. Lenander C. Laminin 5 gamma 2 chain expression: a marker of early invasiveness in colorectal adenomas / Lenander C., Roblick U.J., Habermann J.K. et al. // Mol. Pathol. Mol Pathol, 2003. Vol. 56, № 6. P. 342-346.

211. Lloyd J.M. Identification of early-stage colorectal cancer patients at risk of relapse

post-resection by immunobead reverse transcription-PCR analysis of peritoneal lavage fluid for malignant cells / Lloyd J.M. Mclver C.M. Stephenson S.A. et al. // Clin. Cancer Res. Clin Cancer Res, 2006. Vol. 12, № 2. P. 417-423.

212. Aoki S. Prognostic significance of laminin-5 gamma2 chain expression in colorectal carcinoma: immunohistochemical analysis of 103 cases / Aoki S., Nakanishi Y., Akimoto S. et al. // Dis. Colon Rectum. Dis Colon Rectum, 2002. Vol. 45, № 11. P. 1520-1527.

213. Shinto E. Prognostic implication of laminin-5 gamma 2 chain expression in the invasive front of colorectal cancers, disclosed by area-specific four-point tissue microarrays / Shinto E., Tsuda H., Ueno H. et al. // Lab. Invest. Lab Invest, 2005. Vol. 85, № 2. P. 257-266.

214. Sawada K. Loss of E-cadherin promotes ovarian cancer metastasis via alpha 5-integrin, which is a therapeutic target / Sawada K., Mitra A.K., Radjabi A.R. et al// Cancer Res. Cancer Res, 2008. Vol. 68, № 7. P. 2329-2339.

215. Qian F. Interaction between integrin alpha(5) and fibronectin is required for metastasis of B16F10 melanoma cells / Qian F., Zhang Z.C., Wu X.F. et al. // Biochem. Biophys. Res. Commun. Biochem Biophys Res Commun, 2005. Vol. 333, № 4. P. 1269-1275.

216. Tani N. Expression level of integrin a5 on tumour cells affects the rate of metastasis to the kidney / Tani N., Higashiyama S., Kawaguchi N. et al. // Br. J. Cancer. Nature Publishing Group, 2003. Vol. 88, № 2. P. 327.

217. Deng Y. Integrin a5/ITGA5 Promotes The Proliferation, Migration, Invasion And Progression Of Oral Squamous Carcinoma By Epithelial-Mesenchymal Transition / Deng Y., Wan Q., Yan W. // Cancer Manag. Res. Cancer Manag Res, 2019. Vol. 11. P. 9609-9620.

218. Giannelli G. Induction of Cell Migration by Matrix Metalloprotease-2 Cleavage of Laminin-5 / Giannelli G., Falk-Marzillier J., Schiraldi O. et al. // Science. 1997. Vol. 277, № 5323. P. 225-228.

219. Koshikawa N. Role of Cell Surface Metalloprotease Mt1-Mmp in Epithelial Cell Migration over Laminin-5 / Koshikawa N., Giannelli G., Cirulli V. et al. // J. Cell

Biol. 2000. Vol. 148, № 3. P. 615-624.

220. Pirilä E. Matrix metalloproteinases process the laminin-5 y2-chain and regulate epithelial cell migration / Pirilä E., Sharabi A., Salo T. et al. // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2003. Vol. 303, № 4. P. 1012-1017.

221. Sadowski T. Matrix metalloproteinase 19 processes the laminin 5 gamma 2 chain and induces epithelial cell migration / Sadowski T., Dietrich S., Koschinsky F. et al. // C. Cell. Mol. Life Sci. 2005. Vol. 62, № 7-8. P. 870-880.

222. Müller M.F. Molecular pathological classification of colorectal cancer / Müller M.F., Ibrahim A.E.K., Arends M.J. // Virchows Arch. Virchows Arch, 2016. Vol. 469, № 2. P. 125-134.

223. Rousset M. The human colon carcinoma cell lines HT-29 and Caco-2: two in vitro models for the study of intestinal differentiation / Rousset M. // Biochimie. Biochimie, 1986. Vol. 68, № 9. P. 1035-1040.

224. Le Bivic A. HT-29 cells are an in vitro model for the generation of cell polarity in epithelia during embryonic differentiation / Le Bivic A., Hirn M., Reggio H. // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 1988. Vol. 85, № 1. P. 136-140.

225. Christensen J. Defining new criteria for selection of cell-based intestinal models using publicly available databases / Christensen J., El-Gebali S., Natoli M. et al. // BMC Genomics. BioMed Central, 2012. Vol. 13, № 1. P. 1-11.

226. Yuan Y. Cobalt Inhibits the Interaction between Hypoxia-inducible Factor-a and von Hippel-Lindau Protein by Direct Binding to Hypoxia-inducible Factor-a / Yuan Y., Hilliard G., Ferguson T. et al. // J. Biol. Chem. 2003. Vol. 278, № 18. P. 1591115916.

227. Poloznikov A.A. "Branched Tail" Oxyquinoline Inhibitors of HIF Prolyl Hydroxylase: Early Evaluation of Toxicity and Metabolism Using Liver-on-a-chip / Poloznikov, A.A., Nikulin, S.V., Zakhariants, A.A. et al. // Drug Metab. Lett. 2019. Vol. 13, № 1. P. 45-52.

228. Busk P.K. A tool for design of primers for microRNA-specific quantitative RT-qPCR / Busk P.K. // BMC Bioinformatics. BMC Bioinformatics, 2014. Vol. 15, № 1.

229. Pfaffl M.W. A new mathematical model for relative quantification in real-time RT-PCR / Pfaffl M.W. // Nucleic Acids Res. 2001. Vol. 29, № 9. P. 45e - 45.

230. Martin M. Cutadapt removes adapter sequences from high-throughput sequencing reads / Martin M. // EMBnet.journal. EMBnet Stichting, 2011. Vol. 17, № 1. P. 1012.

231. Chu A. Large-scale profiling of microRNAs for The Cancer Genome Atlas / Chu A., Robertson G., Brooks D. et al. // Nucleic Acids Res. Nucleic Acids Res, 2016. Vol. 44, № 1. P. e3.

232. Dobin A. STAR: ultrafast universal RNA-seq aligner / Dobin A., Davis C.A., Schlesinger F. et al. // Bioinformatics. Bioinformatics, 2013. Vol. 29, № 1. P. 1521.

233. Love M.I. Moderated estimation of fold change and dispersion for RNA-seq data with DESeq2 / Love M.I., Huber W., Anders S. // Genome Biol. BioMed Central Ltd., 2014. Vol. 15, № 12. P. 1-21.

234. Chen Y. miRDB: an online database for prediction of functional microRNA targets / Chen Y., Wang X. // Nucleic Acids Res. Oxford University Press, 2020. Vol. 48, № D1. P. D127.

235. Weber K. Lentiviral gene ontology (LeGO) vectors equipped with novel drug-selectable fluorescent proteins: new building blocks for cell marking and multi-gene analysis / Weber K., Mock U., Petrowitz B. et al. // Gene Ther. 2010. Vol. 17, № 4. P. 511-520.

236. Beyer W.R. Oncoretrovirus and Lentivirus Vectors Pseudotyped with Lymphocytic Choriomeningitis Virus Glycoprotein: Generation, Concentration, and Broad Host Range / Beyer W. R., Westphal M., Ostertag W. et al. // J. Virol. 2002. Vol. 76, № 3. P. 1488-1495.

237. Jackson D. CD24, a signal-transducing molecule expressed on human B cells, is a major surface antigen on small cell lung carcinomas / Jackson D., Waibel R., Weber E. et al.// Cancer Res. 1992. Vol. 52, № 19. P. 5264-5270.

238. Chen J. Predicting distant metastasis and chemoresistance using plasma miRNAs / Chen J., Wang W., Zhang Y. et al. // Med. Oncol. Med Oncol, 2014. Vol. 31, № 1.

239. Ellermeier C. Prognostic MicroRNA Expression Signature from Examination of Colorectal Primary and Metastatic Tumors / Ellermeier C., Vang S., Cleveland K. et al. // Anticancer Res. 2014. Vol. 34, № 8. P. 3957.

240. Qin Q. Multiple functions of hypoxia-regulated miR-210 in cancer / Qin Q., Wei F., Li B. // J. Exp. Clin. Cancer Res. BioMed Central, 2014. Vol. 33, № 1. P. 50.

241. Qu A. Hypoxia-Inducible MiR-210 Is an Independent Prognostic Factor and Contributes to Metastasis in Colorectal Cancer / Qu A., Du L., Yang Y. et al. // PLoS One. Public Library of Science, 2014. Vol. 9, № 3.

242. Liu M. Cardiac Na+ current regulation by pyridine nucleotides / Liu M., Shi G., Yang K.C. et al. // Circ. Res. 2009. Vol. 105, № 8. P. 737-745.

243. Hummon A.B. Systems-wide RNAi analysis of CASP8AP2/FLASH shows transcriptional deregulation of the replication-dependent histone genes and extensive effects on the transcriptome of colorectal cancer cells / Hummon A.B., Pitt J.J., Camps J. et al. // Mol. Cancer. 2012. Vol. 11, № 1. P. 1.

244. Mutharasan R.K. MicroRNA-210 is upregulated in hypoxic cardiomyocytes through Akt- and p53-dependent pathways and exerts cytoprotective effects / Mutharasan R.K., Nagpal V., Ichikawa Y. et al. // Am. J. Physiol. Circ. Physiol. 2011. Vol. 301, № 4. P. H1519-H1530.

245. Janas M.M. Alternative RISC assembly: Binding and repression of microRNA-mRNA duplexes by human Ago proteins / Janas M.M., Wang B., Harris A.S. et al. // RNA. Cold Spring Harbor Laboratory Press, 2012. Vol. 18, № 11. P. 2041.

246. Okamura K. The regulatory activity of microRNA* species has substantial influence on microRNA and 3' UTR evolution / Okamura K., Phillips M.D., Tyler D.M. et al. // Nat. Struct. Mol. Biol. Nat Struct Mol Biol, 2008. Vol. 15, № 4. P. 354-363.

247. Yang S. Widespread regulatory activity of vertebrate microRNA* species / Yang J.S., Phillips M.D., Betel D. et al. // RNA. Cold Spring Harbor Laboratory Press, 2011. Vol. 17, № 2. P. 312.

248. Райгородская М.П. и др. Изменение экспрессии изоформ микроРНК и их мишеней при гипоксии в клетках HT-29 / Райгородская М.П, Аверинская Д.А.,

Жиянов А.П. // Клеточные технологии в биологии и медицине. 2022. № № 1. P. 14-18.

249. Raigorodskaya M.P. Differential expression of isomiRs and their targets after exposure of HT-29 cells to hypoxia / Raigorodskaya M.P., Averinskaya D.A., Zhiyanov A.P.// Cell Technol. Biol. Med. 2022. Vol. 1. P. 14-18.

250. Ohnishi S. Hypoxia-Inducible Factors Activate CD133 Promoter through ETS Family Transcription Factors / Ohnishi S., Maehara O., Nakagawa K. et al. // PLoS One / ed. Datta K. 2013. Vol. 8, № 6. P. e66255.

251. Ullmann P. Tumor suppressor miR-215 counteracts hypoxia-induced colon cancer stem cell activity / Ullmann P., Nurmik M., Schmitz M. et al. // Cancer Lett. Elsevier, 2019. Vol. 450. P. 32-41.

252. Heneghan H.M. Systemic miRNA-195 differentiates breast cancer from other malignancies and is a potential biomarker for detecting noninvasive and early stage disease / Heneghan H.M., Miller N., Kelly R. et al. // Oncologist. Oncologist, 2010. Vol. 15, № 7. P. 673-682.

253. Nersisyan S. Low expression of CD24 is associated with poor survival in colorectal cancer / Nersisyan S., Ahlers A.K., Lange T. et al. // Biochimie. 2022. Vol. 192. P. 91-101.

254. Ogata-Kawata H. Circulating exosomal microRNAs as biomarkers of colon cancer / Ogata-Kawata H., Izumiya M., Kurioka D. et al. // PLoS One. PLoS One, 2014. Vol. 9, № 4.

255. Hung C.H. Circulating microRNAs as biomarkers for diagnosis of early hepatocellular carcinoma associated with hepatitis B virus / Hung C.H., Yu G., Yang X. // Int. J. cancer. Int J Cancer, 2016. Vol. 138, № 3. P. 714-720.

256. Joosse S.A. Circulating cell-free cancer-testis MAGE-A RNA, BORIS RNA, let-7b and miR-202 in the blood of patients with breast cancer and benign breast diseases / Joosse S.A., Muller V., Steinbach B. et al. // Br. J. Cancer. Br J Cancer, 2014. Vol. 111, № 5. P. 909-917.

257. Qattan A. Robust expression of tumor suppressor miRNA's let-7 and miR-195 detected in plasma of Saudi female breast cancer patients / Qattan A., Intabli H.,

Alkhayal W. et al. // BMC Cancer. BMC Cancer, 2017. Vol. 17, № 1.

258. Ge W. Expression of serum miR-16, let-7f, and miR-21 in patients with hepatocellular carcinoma and their clinical significances / Ge W., Yu D.C., Li Q.G. et al. // Clin. Lab. Clin Lab, 2014. Vol. 60, № 3. P. 427-434.

259. Liu W.J. Expression of serum let-7c, let-7i, and let-7f microRNA with its target gene, pepsinogen C, in gastric cancer and precancerous disease / Liu W.J., Xu Q., Sun L.P. et al // Tumour Biol. Tumour Biol, 2015. Vol. 36, № 5. P. 3337-3343.

260. Brueckner B. The human let-7a-3 locus contains an epigenetically regulated microRNA gene with oncogenic function / Brueckner B., Stresemann C., Kuner R. et al. // Cancer Res. Cancer Res, 2007. Vol. 67, № 4. P. 1419-1423.

261. Lu L. Hypermethylation of let-7a-3 in epithelial ovarian cancer is associated with low insulin-like growth factor-II expression and favorable prognosis / Lu L., Katsaros D., de la Longrais I.A. et al. // Cancer Res. Cancer Res, 2007. Vol. 67, № 21. P. 10117-10122.

262. Shi W. Overexpression of microRNA let-7 correlates with disease progression and poor prognosis in hepatocellular carcinoma / Shi W., Zhang Z., Yang B. et al. // Medicine (Baltimore). Medicine (Baltimore), 2017. Vol. 96, № 32.

263. Tang Z. Meta-analysis of transcriptome reveals let-7b as an unfavorable prognostic biomarker and predicts molecular and clinical subclasses in high-grade serous ovarian carcinoma / Tang Z., Ow G.S., Thiery J.P. et al. // Int. J. cancer. Int J Cancer, 2014. Vol. 134, № 2. P. 306-318.

264. Hilly O. Distinctive pattern of let-7 family microRNAs in aggressive carcinoma of the oral tongue in young patients / Hilly O., Pillar N., Stern S. et al. // Oncol. Lett. Oncol Lett, 2016. Vol. 12, № 3. P. 1729-1736.

265. Ma J. ZEB1 induced miR-99b/let-7e/miR-125a cluster promotes invasion and metastasis in esophageal squamous cell carcinoma / Ma J., Zhan Y., Xu Z. et al. // Cancer Lett. Cancer Lett, 2017. Vol. 398. P. 37-45.

266. Huang C. Laminin-332 mediates proliferation, apoptosis, invasion, migration and epithelial-to-mesenchymal transition in pancreatic ductal adenocarcinoma / Huang C., Chen J. // Mol. Med. Rep. 2020. Vol. 23, № 1. P. 1-1.

267. Chung H. Keratinocyte-derived Laminin-332 Promotes Adhesion and Migration in Melanocytes and Melanoma / Chung H., Suh E.K., Han I.O. et al. // J. Biol. Chem. 2011. Vol. 286, № 15. P. 13438-13447.

268. Korinek V. Constitutive Transcriptional Activation by a P-Catenin-Tcf Complex in APC -/- Colon Carcinoma / Korinek V., Barker N, Morin P.J. et al. // Science. 1997. Vol. 275, № 5307. P. 1784-1787.

269. Anwar M. TCF 4 tumor suppressor: a molecular target in the prognosis of sporadic colorectal cancer in humans / Anwar M., Malhotra P., Kochhar R. et al. // Cell. Mol. Biol. Lett. 2020. Vol. 25, № 1. P. 24.

270. Duval A. The human T-cell transcription factor-4 gene: structure, extensive characterization of alternative splicings, and mutational analysis in colorectal cancer cell lines. / Duval A., Rolland S., Tubacher E. et al. // Cancer Res. 2000. Vol. 60, № 14. P. 3872-3879.

271. Kendziorra E. Silencing of the Wnt transcription factor TCF4 sensitizes colorectal cancer cells to (chemo-) radiotherapy / Kendziorra E. Ahlborn K. Spitzner M. et al. // Carcinogenesis. 2011. Vol. 32, № 12. P. 1824-1831.

272. Shao S. Egr-1 inhibits colon cancer cell proliferation, migration and invasion via regulating CDKL1 at the transcriptional level / Shao S., Ju M., Lei J. // Oncol. Rep. 2021. Vol. 46, № 2. P. 169.

273. Myung D.-S. Expression of early growth response-1 in colorectal cancer and its relation to tumor cell proliferation and apoptosis / Myung D.-S., Park Y.L., Kim N. et al. // Oncol. Rep. 2014. Vol. 31, № 2. P. 788-794.