Исследование влияния направленного транспорта антибактериальных препаратов на морфофункциональное состояние легких и эффективность лечения экспериментальной пневмонии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.06, кандидат медицинских наук Левина, Татьяна Михайловна

• Левина, Татьяна Михайловна
• кандидат медицинских наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Левина, Татьяна Михайловна

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК УСЛОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Механизмы и проявления эффекта направленного транспорта фармакологических препаратов

1.2. TRALI - синдром: патогенез, клинические проявления, терапия

1.3. Антибактериальная терапия пневмонии: современные тенденции

ГЛАВА II. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Опыты in vitro

2.1.1. Исследование взаимодействия антибактериальных препаратов с эритроцитами

2.1.2. Анализ антибактериальных препаратов в биосредах

2.2. Эксперименты на животных

2.2.1. Методика проведения направленного транспорта антибиотиков

2.2.2. Моделирование пневмонии у кроликов

2.2.3. Исследование фармакокинетики эритромицина

2.2.4. Исследование морфофункционального состояния легких

2.3. Статистический анализ

ГЛАВА III. ИССЛЕДОВАНИЕ ВОЗМОЖНОСТИ ОПТИМИЗАЦИИ

МЕТОДА НАПРАВЛЕННОГО ТРАНСПОРТА АНТИБИОТИКОВ

3.1. Определение оптимальной дозы клеток-носителей для направленного транспорта антибиотиков

3.2. Экспериментальное определение эффективных транспортируемых доз антибактериальных препаратов, используемых при технологиях направленного транспорта

ГЛАВА IV. ИЗМЕНЕНИЯ ФАРМАКОКИНЕТИКИ И ОРГАННОГО РАСПРЕДЕЛЕНИЯ ЭРИТРОМИЦИНА ПРИ НАПРАВЛЕННОМ

ТРАНСПОРТЕ С ПОМОЩЬЮ АУТОЭРИТРОЦИТОВ

4.1. Системная фармакокинетика эритромицина при направленном транспорте

4.2. Тканевое распределение эритромицина при его введении с использованием клеток-носителей

ГЛАВА V. МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ И ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ ИЗМЕНЕНИЯ В ЛЕГКИХ ПРИ НАПРАВЛЕННОМ КЛЕТОЧНО-АССОЦИИРО-ВАННОМ ТРАНСПОРТЕ АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫХ ПРЕПАРАТОВ

5.1. Транскапиллярный обмен жидкости в легочной ткани при направленном транспорте антибактериальных препаратов

5.2. Изменения оксигенирующей функции легких при направленном кле-точно-ассоциированном транспорте антибактериальных препаратов

5.3. Морфологические изменения в легких

ГЛАВА VI. ЭФФЕКТИВНОСТЬ НАПРАВЛЕННОГО ТРАНСПОРТА ЭРИТРОМИЦИНА ПРИ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЙ ПНЕВМОНИИ

6.1. Динамика функционально-лабораторных показателей у кроликов с экспериментальной пневмонией

6.2. Оксигенация и кислотно-щелочной баланс у кроликов с экспериментальной пневмонией

6.3. Динамика показателей метаболической активности легких у кроликов

. с экспериментальной пневмонией

6.4. Микробиологическая оценка эффективности антибактериальной терапии экспериментальной пневмонии

6.5. Летальность животных при экспериментальной пневмонии на фоне

различных схем антибиотикотерапии

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ

СПИСОК УСЛОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ

АБП - антибактериальные препараты; АБТ - антибактериальная терапия; ВЛТ - воздушность легочной ткани; ВП - внебольничная пневмония; ДМСО - диметилсульфоксид;

Кс/е - коэффициент распределения «клетка/внеклеточная среда»; ЛИИ - лейкоцитарный индекс интоксикации; НТ - направленный транспорт;

ОИЖЛ - объем интерстициальной жидкости в легких;

ОКЖЛ - объем клеточной жидкости в легких;

ООЖЛ - общий объем жидкости в легких;

ОРДС - острый респираторный дистресс-синдром;

СОПЛ - синдром острого повреждения легких;

ЧД - частота дыхания;

ЭГК - экстракорпоральная гемокоррекция;

ЭТД - эффективная транспортируемая доза.

Т11А1Л - трансфузионное острое повреждение легких.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Исследование влияния направленного транспорта антибактериальных препаратов на морфофункциональное состояние легких и эффективность лечения экспериментальной пневмонии»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы. Проблема рациональной терапии пневмонии не теряет своей актуальности многие годы из-за широкой распространенности, высокой летальности, ошибок в диагностике и лечении. Заболеваемость внебольничной пневмонией (ВП) за последние 30 лет увеличилась в 3 раза, общее количество больных ежегодно превышает 1,5 млн. человек; летальность при этом у пожилых пациентов и при тяжелом течении достигает 20% (Чучалин А.Г. и соавт., 2006; Ноников В.Е., 2010; Фесенко О.В., Сино-пальников А.И., 2011). Нозокомиальная пневмония является самым частым инфекционным заболеванием у больных отделений реанимации и интенсивной терапии, находящихся на ИВЛ (Shorr A. et al., 2006; Coppadoro, A. et al., 2012), a общее количество больных ежегодно составляет 2 млн. человек (Левит А.Л. и соавт., 2009; Белобородов В.Б., 2012).

Основным компонентом лечения пневмоний является антибактериальная терапия (АБТ) (Белоусов Ю.Б. и соавт., 2009; Стасева И.В., 2009; Зильбер Э.К., 2009; Чучалин А.Г. и соавт, 2010; Синопальников А.И., 2010-2012; Lim W.S. et al., 2009). Широкое применение антибиотиков наряду с положительными аспектами создало ряд проблем, среди которых ведущими являются большое распространение антибиотикорезистентных форм микроорганизмов и расширение спектра побочных (в т.ч. токсических) эффектов (Страчунский Л.С., 1998-2007; Белоусов Ю.Б., Гуревич К.Г., 2006; Козлов P.C. и соавт., 2010; Чучалин А.Г. и соавт, 2010; Синопальников А.И., 2012; Hess G. et al., 2010).

Антибитикорезистентная флора при ВП наблюдается в 10-25%, а при нозокомиальной пневмонии достигает 80% от всех выделенных возбудителей (Белобородов В.Б., 1998; Яковлев C.B. и соавт., 2010; Woodhead M., 2002; Stralin, К., Soderquist В., 2006; Hess G. et al., 2010). Все это делает особенно актуальным поиск путей повышения эффективности АБТ.

Решение данной проблемы, на наш взгляд, основано на совершенствовании двух параллельно протекающих процессов: доставки препарата в зону воспаления легочной ткани и воздействия на патогенную микрофлору в ней.

До настоящего времени внимание исследователей в основном зафиксировано на оптимизации фармакодинамических и фармакокинетических параметров АБП для подавления устойчивой микрофлоры в очаге воспаления, основанных на традиционных способах их доставки. Наиболее распространенными при тяжелой пневмонии являются внутримышечный и внутривенный пути введения; введение АБП в легочную артерию не привело к существенным результатам. При использовании эндобронхиального (Чернеховская Н.Е., 2008) и эндолимфатического путей введения (Кабанов С. Н., 2003), внутрилегочно-го электрофореза (Шойхет Я.Н. и соавт., 2002) получены обнадеживающие результаты, однако данные методы применяются в основном при лечении гнойно-деструктивных осложнений пневмонии.

В то же время способ доставки лекарственных средств к очагу инфекции для достижения их адекватной концентрации имеет немаловажное значение в успехе АБТ тяжелых инфекций (Яковлев C.B., 2006; Чучалин А.Г., Гельфанд Б.Р., 2009; Белобородов В.Б, 2012; Allewelt M. et. al., 2004; Yu V.L., Chang F.Y., 2006). Однако для подавления резистентной микрофлоры у пациентов с тяжелым течением пневмонии необходимо создание новых методов доставки адекватной дозы АБП в очаг воспаления при условии максимальной их безопасности и доступности в клинических условиях (Mohr J.F. et al., 2004). Это позволит оптимизировать результаты лечения и снизить затраты, связанные с АБТ.

Одним из путей решения данной проблемы является разработка, усовершенствование и внедрение в клинику технологий направленного транспорта (HT) фармакологических препаратов (Петров Р.В. и соавт., 2003; Северин Е.С. и соавт., 2005). В настоящее время предложено несколько методик HT АБП, эффективных при воспалительных заболеваниях легких (Кирдей Е.Г., Дмитриева JI.A., 1995; Швецов Д.А., 1996; Лохвицкий C.B. и соавт., 1996; Пятаев H.A. и соавт., 2005, 2007; Гуревич К.Г. и соавт., 2008).

Ряд вопросов, связанных с клинико-фармакологическими аспектами HT, остается нерешенным (Северин Е.С. и соавт., 2005; Воронина Т.А. и соавт., 2008), одним из них является выбор вида и оптимального количества клеток-

носителей. В работах Т.П. Генинг (1988-1998), И.Г. Левина (1998) и Y. Hubner et al. (2005) установлена приоритетная роль эритроцитов в реализации таргет-ного эффекта клеточно-ассоциированной АБТ. При обработке in vitro происходит изменение морфоункционального состяния эритроцитов, вследствие чего они секвестрируются в капиллярах малого круга, что обеспечивает повышение концентрации препарата в легких. Внутрилегочная секвестрация клеток может вызвать легочную дисфункцию, поэтому закономерен вопрос о побочных эффектах метода. Еще одним обстоятельством, подтверждающим актуальность проводимого исследования, является отсутствие единого мнения о дозе клеток, обеспечивающих эффективную доставку лекарственного препарата.

Изложенные обстоятельства, требующие уточнения, послужили основанием для данного исследования.

Цель работы: Изучение влияния направленного транспорта некоторых антибактериальных препаратов на морфофункциональное состояние легких и оценка эффективности различных модификаций методики у животных о экспериментальной пневмонией.

Задачи исследования:

1. Установить оптимальные параметры инкубации для максимальной нагрузки эритроцитов антибиотиками при проведении направленного транспорта.

2. Изучить особенности системной и локальной фармакокинетики эритромицина при использовании различных модификаций методики его направленного транспорта у интактных кроликов и при экспериментальной пневмонии.

3. Исследовать изменения морфофункционального состояния легких (транскапиллярного обмена жидкости, газообменной функции, гистологической структуры) у интактных животных при проведении направленного транспорта, эритромицина и цефотаксима с помощью различных объемов клеток-контейнеров.

4. Проанализировать эффективность различных модификаций метода направленного транспорта эритромицина в дозе 10 мг/кг у кроликов с экспериментальной пневмонией.

Научная новизна:

1. Изучены особенности аккумуляции антибактериальных препаратов различных групп форменными элементами крови животных. Показано, что для препаратов, не проникающих во внутриклеточное пространство, эффективность сорбции повышается с увеличением гематокрита среды инкубации и достигает максимума при значении №=75-80%.

2. Показано, что типичными особенностями фармакокинетики эритромицина при введении в ассоциации с аутоэритроцитами являются увеличение его концентрации в легочной ткани в 5-6 раз на фоне снижения плазменной концентрации в 2-4 раза, при этом увеличение количества клеток-носителей свыше 10,5 • 109 клеток/кг не приводит к повышению эффективности транспорта.

3. Исследовано влияние направленного транспорта антибиотиков на функциональное состояние легких. Установлено, что использование большого количества (32,7 • 109 клеток/кг) экстракорпорально модифицированных аутоэритроцитов оказывает негативное влияние на функциональное состояние легких (увеличивает количество интерстициальной жидкости, ухудшает газообменную и метаболическую функции).

4. Установлено, что при экспериментальной пневмонии направленный транспорт эритромицина (10 мг/кг) с помощью аутоэритроцитов в малых количествах (10,5 • 109 клеток/кг) является более эффективным по сравнению с использованием прототипной методики (с помощью аутоэритроцитов в количестве (32,7 • 109 клеток/кг) и внутривенным введением препарата на изотоническом растворе хлорида натрия. Это подтверждается увеличением частоты эра-дикации возбудителя и снижением летальности экспериментальных животных.

Практическая значимость

1. Установление зависимости экстракорпорального насыщения эритроцитов от типа взаимодействия антибактериальных препаратов с мембра-

ной клетки-носителя позволило сформировать оптимальные технологические параметры для проведения направленного транспорта антибиотиков.

2. Идентичность системной и локальной фармакокинетики при доставке эквивалентных доз эритромицина (10 мг/кг) в интактную легочную ткань и в очаг воспаления при использовании прототипной и модифицированной методик направленного транспорта предоставляет возможность для снижения объемной массы аутоэритроцитов в 3 раза, что значительно расширяет возможности использования модифицированной технологии.

3. Более полноценная эрадикация возбудителя, отсутствие негативных морфофункциональных проявлений со стороны органа дыхания и снижение летальности при лечении экспериментальной пневмонии эритромицином (10 мг/кг) с использованием модифицированной методики направленного транспорта по сравнению с прототипной методикой и внутривенными введениями эритромицина в дозах 10 и 30 мг/кг позволяют считать данную технологию методом выбора.

4. Разработан способ экспериментального исследования общего, клеточного и интерстициального объемов жидкостных секторов в легких.

Положения, выносимые на защиту

1. Эффективность экстракорпорального насыщения аутоэритроцитов антибиотиками зависит от типа их взаимодействия с мембраной клетки. Для препаратов, проникающих во внутриклеточное пространство эритроцитов, максимум насыщения достигается при использовании клеточной взвеси с максимально возможным гематокритом. Для препаратов, сорбирующихся на поверхности клеток, эффективность насыщения максимальна при обработке клеток растворами антибиотиков с максимально возможной концентрацией препарата.

2. Введение интактным кроликам эритромицина в дозе 10 мг/кг по методике направленного транспорта с помощью эритроцитов сопровождается увеличением концентрации препарата в ткани легкого и снижением его концентрации в крови. В исследованном количественном диапазоне клеток-носителей изменения фармакокинетики данных препаратов идентичны.

3. Использование для направленного транспорта антибиотиков высоких объемных доз аутоэритроцитов приводит к развитию вторичной легочной дисфункции в . виде нарушения жидкостного баланса, оксигенирующей функции легких и морфологическим изменениям легочной ткани.

4. Антимикробный и противововоспалительный эффекты эритромицина при экспериментальной пневмонии наиболее выражены при направленном транспорте с использованием аутоэритроцитов в количестве 10,5 • 109 клеток/кг по сравнению с другими изучаемыми технологиями. Это подтверждается результатами бактериологического исследования, динамикой показателей синдрома системного воспалительного ответа, оксигенирующей функции легких и выживаемости животных.

Реализация работы.

Результаты проведенных исследований внедрены в ЦНИЛ Медицинского института, а также в практику отделения реанимации и интенсивной терапии ГБУЗ РМ «Республиканская клиническая больница № 3» и пульмонологического отделения ГБУЗ РМ «Республиканская клиническая больница № 4». Материалы диссертации внедрены в учебный процесс в Медицинском институте ФГБОУ ВПО «МГУ им. Н.П. Огарева», используются при подготовке интернов и ординаторов, аспирантов и слушателей Центра повышения квалификации и переподготовки кадров Мордовского университета. По теме диссертации зарегистрировано рационализаторское предложение.

Апробация работы.

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на VI Всероссийском съезде анестезиологов и реаниматологов (СПб, 2006); на международной научной конференции «Актуальные проблемы современных наук: теория и практика» (Днепропетровск, 2006); на Всероссийской научной конференции «Молодые ученые в медицине» (Казань, 2007); на VI республиканской научно-практической конференции «Наука и инновации в Республике Мордовия» (Саранск, 2007); на XIII научной конференции молодых ученых, аспирантов и студентов медицинского факультета Мордовского

университета (Саранск, 2008); на научной конференции «Огаревские чтения» (Саранск, 2009); на XVI межгородской конференции молодых ученых СПбГМУ «Актуальные проблемы патофизиологии» (СПб, 2010); на межрегиональной научно-практической конференции, посвященной 85-летию со дня рождения проф. Н.И. Атясова «Актуальные вопросы хирургии, травматологии и интенсивной терапии» (Саранск, 2011); на Всероссийской научно-практической конференции с международным участием, посвященной 70-летию проф. A.A. Чумакова «Актуальные вопросы медицинской науки» (Ярославль, 2012).

Часть научно-исследовательской работы выполнена в рамках Аналитической ведомственной целевой программы Минобрнауки Российской Федерации «Развитие научного потенциала высшей школы», тема 2.1.1/3918.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 16 научных работ, в том числе 4 статьи в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнаукми РФ.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 124 страницах текста компьютерного набора, содержит 14 таблиц и 17 рисунков. Работа состоит из введения, шести глав, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и библиографического списка, включающего 122 отечественных и 91 иностранных источника.

Работа выполнена в соответствии с тематическим планом научных исследований ФГБОУ ВПО «МГУ им. Н.П. Огарева» «Направленный транспорт химиопрепаратов с помощью корпускулярных носителей и молекулярных нановекторов». Номер госрегистрации 01200907218.

ГЛАВА I ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Механизмы и проявления эффекта направленного транспорта фармакологических препаратов

Направленный транспорт фармакологических препаратов является одним из способов доставки лекарственного средства к месту воздействия, при этом в остальных органах и тканях концентрация вводимого препарата является минимальной. Целью НТ лекарственных средств является: создание высокой концентрации вводимого препарата в зоне патологического процесса; максимальное снижение нежелательных реакций организма на медикаментозное воздействие; снижение терапевтической дозы и кратности введения (Петров Р.В. и соавт., 2003; Чехонин В.П. и соавт., 2004).

НТ фармакологических препаратов осуществляется путем использования регионарного введения лекарственных средств, либо с помощью различных носителей, обладающих тропностью к определённым органам, тканям или их клеткам. Использование регионарных технологий введения лекарственных средств позволяет обеспечить максимальную их концентрацию в патологическом очаге (Гуляев А.Е. и соавт., 1996, 1998; Беляев А.Н. и соавт., 2007; Грузнов Г.А., 2009). Однако данная технология имеет определенные ограничения, связанные с анатомо-физиологическими особенностями организма, кроме того, ее реализация возможна только в условиях специализированных лечебно-профилактических учреждений, оснащенных дорогостоящей аппаратурой для исполнения и контроля.

Второй способ для обеспечения направленности действия лекарственных средств предполагает использование носителей (белки, клетки, эритроцитар-ные «тени», липосомы и др.), обладающих тропностью к заданной мишени (клетке, ткани, органу). По структуре и механизму действия различают везикулярные и молекулярные носители. Основными представителями транспортных систем на молекулярной основе являются белки, липопротеины,

гормоны, антитела и биополимеры; везикулярные транспортные системы представлены липосомами, различными видами клеток и клеточных «теней» (Чехонин В.П. и соавт., 2004; Бегдуллаев А.К. и соавт., 2008; Воронина Т.А. и соавт., 2008; Цой О.Г. и соавт., 2011; Walther W., Stein U., 2000).

Направленная доставка фармакологических препаратов к клеткам, имеющим специфические рецепторы, осуществляется с использованием молекулярных биологических носителей. Внедрение комплекса низкомолекулярного носителя с лекарством в клетку происходит с использованием процессов неспецифической адсорбции и диффузии; применение высокомолекулярных транспортных систем для направленной доставки препарата в клетку-мишень осуществляется с помощью механизма рецептор-опосредованного эндоцитоза. Использование последнего сделало возможным создание системы направленной доставки цитостатиков в опухолевые клетки (Петров Р.В. и соавт., 2003; Северин Е.С. и соавт., 2005; Воронина Т.А. и соавт., 2008). Применение НТ цитостатиков позволило максимально использовать их противоопухолевую активность и даже преодолеть устойчивость опухолевых клеток к данным лекарственным средствам. НТ фармакологических препаратов с использованием механизма рецептор-опосредованного эндоцитоза, несомненно, является перспективным методом, однако его реализация затруднена на этапе приготовления коньюгата «носитель-лекарство»; недостаточно изучены вопросы распределения и метаболизма комплексов (Северин Е.С. и соавт., 2005).

Основными преимуществами везикулярных транспортных систем, в частности — липосом являются их биосовместимость и отсутствие токсичности (Воронина Т.А. и соавт., 2008); разработаны относительно простые методы их получения, хранения и использования (Кузякова JT.M., Ефременко В.И., 2000). При внутрисосудистом введении липосомы элиминируются из кровотока путем захвата органами РЭС, поэтому их применение возможно для коррекции патологических процессов в печени, селезенке, костном мозге. Механизмом НТ в данном случае является фагоцитоз липосом клетками РЭС после неспе-цифичской опсонизации; внутри клетки происходит слияние липосомы с ли-

зосомами и высвобождение лекарственного вещества (Чехонин В.П. и соавт., 2004). К недостаткам липосомальных транспортных систем относятся лизис клетками РЭС при рециркуляции, быстрое их разрушение в кровеносном русле и малая доза транспортируемого лекарственного средства (Стрекалова О.С., 2010; Perez-Lopez М.Е. et al., 2007).

Химическая или физическая фиксация фармакологического препарата на носителе, обладающем ферромагнитными свойствами, послужила основанием для создания технологий магнитонаправленного транспорта лекарственных средств. Э.К. Рууге и А.Н. Русецким (1987) разработан метод включения лекарств в ферромагнитные микросферы. При этом «магнитное» лекарство вводится в организм, определенная зона которого подвергается воздействию внешнего магнитного поля. Комплекс ферромагнитного носителя с лекарственным средством накапливается в зоне с максимальной напряженностью магнитного поля (Исупов В.П. и соавт., 2007). А.В. Сосновым и соавт. (2008) разработаны системы доставки лекарственных препаратов с использованием микро- и наночастиц. Эксперименты, проведенные Т.А. Ворониной и соавт. (2008), показали выраженное антиамнестическое действие НТ фактора роста нервов в мозг с помощью полибутилцианоакрилатных наночастиц, покрытых полисорбатом-80.

Направленность транспортных систем может осуществляться с помощью носителей, которые могут высвобождать лекарственное средство при изменении определенных параметров среды (отклонение величин рН или температуры) в патологическом очаге (Грегориадис Г., 1983; Торчилин В.П., Клебанов A.JL, 1987; Craig W., 1995, 1998). Следует отметить, что использование данного механизма представляет интерес в плане доставки препаратов в очаг воспаления или опухолевого роста, так как именно там наблюдаются гипертермия и ацидоз. Препарат микрокапсулированного биологически активного вещества, свободно циркулирующий в кровотоке, высвобождает его при прохождении через воспалительный очаг или через зону опухолевого роста (Генинг Т.П. и соавт., 1988, 1998; Marczak A. et al., 2006). Однако при

этом приходится учитывать наличие конкурентного процесса захвата посторонних частиц из крови клетками РЭС.

Большинство носителей не имеет возможностей фиксации фармакологических препаратов определенного диапазона и количества, а также предотвращать контакт транспортируемых препаратов со здоровыми тканями или улучшать доступ лекарственных средств в зону патологического очага. Так, например, при использовании липосом в качестве носителей выявлены их неустойчивость в кровотоке, возрастание уровня катехоламинов в плазме крови, артериальная гипертензия и гиперкалиемия, что значительно ограничивает возможности их клинического применения, особенно в старшей возрастной группе. Кроме того, имеются определенные затруднения при обеспечении стерильности липосом (Грегориадис Г. и соавт., 1983; Рингсдорф Г., Шмидт Б., 1987). Выявились побочные эффекты, связанные с токсичностью и имму-ногенностью, а также сложности с приготовлением конъюгата «лекарство-носитель» при реализации технологии включения лекарств в ферромагнитные микросферы (Самохин Г.П. и соавт., 1986, 1987; Левин И.Г. и соавт., 1998).

В 90-е годы XX века многими исследователями (Кивман Г.Я. и соавт., 1982, 1988; Самохин Г.П. и соавт., 1986; Генинг Т.П. и соавт., 1988) были разработаны технологии HT фармакологических препаратов с использованием собственных транспортных систем, в которых в качестве носителей приме-няялись форменные элементы крови. Данные носители обладают биосовместимостью и биодеградируемостью, при этом риск переноса парентеральных инфекций и вероятность иммунизации чужеродными антигенами практически отсутствует. Кроме того, продукты деградации форменных элементов выводятся из организма без значительной нагрузки на печень и почки. В настоящее время для HT лекарств используются как эритроциты, так и лейкоциты.

Необходимо отметить особенности эритроцита как носителя — высокую биосовместимость и длительность циркуляции в кровотоке (Генинг Т.П. и соавт., 1988, 2006; Кирдей Е.Г., Дмитриева Л.А., 1995; Shah S., 2011). «Нагруженные» лекарством эритроциты способны циркулировать в кровотоке

до 20 суток; липосомы же выводятся из кровотока в течение нескольких часов (Грегориадис Г., 1983; Perez-Lopez М.Е. et al., 2007). На мембране эритроцита имеются различные функциональные группы, которые способны фиксировать фармакологические препараты различных групп (Сарбаш В.И. и соавт., 2007). Площадь мембраны эритроцита доступна для фиксации 10 -15 молекул белка (Ihler M.G., 1985). Достоинством эритроцита является его сравнительно большой объем (около 90 мкм ), однако это же не предоставляет ему возможности для проникновения в некоторые ткани, что сужает круг избирательной доставки лекарственного средства только тем мишеням, которые доступны для кровотока (Карташова А.Ф., 1994; Карпушина И.А. и соавт., 2001; Провоторов В.М., Иванова Г.А., 2009).

В зависимости от применения захваченного вещества эритроцит может служить либо носителем, либо выполнять собственную фармакологическую функцию. Так, экстракорпорально изменные клетки воздействуют на тромбоциты и лейкоциты, активировать протеазные системы крови (свертывающую, фибриролитическую, калликреин-кининовую системы), комплемент, изменять фагоцитоз макрофагов, агрегировать другие эритроциты, изменять проницаемость микрососудов. Указанные процессы можно расценивать как побочные эффекты, однако, если обеспечить избирательное связывание эритроцитов-носителей с заданными клетками-мишенями, то их можно использовать для проведения НТ. Выведение повреждённых или модифицированных эритроцитов путём фагоцитоза обеспечивают осёдлые макрофаги в капиллярах печени, селезёнки и лёгких (Горбачев В.И., Зарубин М.В., 1994; Дмитриева Л.А., 1996; Rossi L., 2005; Millan C.G. et al., 2008).

При условии, если фармакологический препарат активен лишь при его освобождении от эритроцита в кровоток, то вскрытие эритроцита имеет аналогичные местному его введению в район массового разрушения свойства клеток-носителей (Катюхин Л. Н., 1995; Бичун А.Б., 1999; Hubner Y. et al., 2005). Для лекарственных средств с периодом жизни в кровотоке более 0,1 мин эффект их сорбции на эритроцитах оказывается идентичным с действием систем экстра-

корпорального подключения к кровотоку (Генинг Т.П. и соавт., 1998).

Многие препараты проникают в эритроциты путем обратимого образования пор в его мембране, через которые идет обмен между внутренним содержанием эритроцита и средой его обитания, в результате чего не обеспечивается достаточное проникновение лекарственных средств во внутриклеточное пространство эритроцита. Организация селективной доставки эритроцитов в определенный участок организма возможна с помощью их магнитного концентрирования. В этом случае клетки-носители должны иметь определенную магнитную восприимчивость. U. Zimmerman et al. (1976) высказали предположение о том, что возможно насыщение эритроцитов ферромагнетиками (магнетитом) через мембранные дефекты, индуцированные электрическим пробоем. Для придания эритроцитам магнитных свойств В.П. Исуповым и соавт. (2007) предложено использование их нагрузки ферромагнитными частицами коллоидных размеров.

Осаждение эритроцитов при оборотах ультрацентрифуги в 500g, загрузка клеток-носителей методом гипотонического диализа, введение АТФ и ЭД-ТА в среду инкубации позволяют получить клетки, в которых сохраняются основные физические свойства эритроцитов. Такие эритроциты-носители длительно находятся в активной циркуляции, не подвергаются секвестрации при различных патологических процессах и не захватываются макрофагами. Но как обеспечить их избирательную направленность и связывание с мишенями в ло-кусе воспаления, если он не находится в легких, печени и селезенке? В данном случае выход предвидится в фиксации на мембранах эритроцитов молекул-векторов, обладающих необходимой избирательностью.

Данный способ предусматривает разработку надежных способов фиксации антител на мембранах эритроцитов, в противном случае наблюдается слишком быстрый захват модифицированных эритроцитов макрофагами с минимизацией эффекта направленности. Работы по созданию прочных комплексов иммуноэритроцитов проведены в опытах in vitro G.D. Ross et al. (1982, 1985) и R.M. Aparicio et al. (2005). Слияние эритроцитов-носителей с

культивируемыми клетками достигается путем добавления инактивирован-ных частиц вирусов, покрытых оболочками или полиэтиленгликоля, что позволяет вводить антитела, ферменты, олигонуклеотиды во внутреннее пространство культивируемых клеток.

По мнению И.С. Гущина и соавт. (1987) и C.B. Лохвицкого с соавт. (1996, 1999) использование лейкоцитов для HT АБП является перспективным в связи с тем, что они принимают активное участие в механизмах реализации инфекционно-воспалительного процесса. Основным элементом патогенеза воспаления является хемотаксическая миграция лейкоцитов в очаг воспаления путем диапедеза. Одновременно компоненты лейкоцитов выступают как медиаторы воспаления (Копьева Т.Н., Амосова О.М., 1990; Стру-ков А.И. и соавт., 1990). Триггерным механизмом активации фагоцитов является воздействие хемоаттрактантов, выделяющихся при распаде микробных тел или клеток иммунной системы, либо образующихся в эндотелии при активации некоторых ферментных систем под воздействием цитокинов и других биологически активных субстанций (Петров Р.В., 1983; Струков А.И. и соавт., 1990; Белоцкий С.М., Авталион P.P., 2008).

Затем в фагоцитах развивается респираторный взрыв, направленный на уничтожение микроорганизмов; он обусловлен связыванием хематтрактантов с рецепторами и активацией ферментов плазматической мембраны. Повышается выработка мембранных гликопротеинов, снижается поверхностное натяжение мембраны и изменяется коллоидное состояние участков цитоплазмы, что создает условия для образования псевдоподий. В фагоците активируются актиновые и миозиновые микрофиламенты, участвующие в процессах миграции; усиливается секреция белков острой фазы воспаления, фибронектина и цитокинов, что облегчает прикрепление лейкоцита к эндотелию (Шойхет Я.Н. и соавт., 1990; Eboriadou M. et al., 1998; Isles P. et al., 1999).

Возрастание адгезивных свойств лейкоцитов и эндотелиальных клеток приводит к приклеиванию лейкоцитов к эндотелию (Петров Р.В., 1983,

1994; Струков А.И. и соавт., 1990). Повышенные проницаемость сосудов и транслокация жидкости из внутрисосудистого в межклеточные пространства облегчают прохождение сосудистой стенки для лейкоцитов, которые отделяются от эндотелия сосудов и направляются к очагу воспаления в соответствии с градиентом концентрации хемоаттрактантов (Тотолян А.А., Фрейдлин И.С., 1995; Белоцкий С.М., Авталион P.P., 2008).

Поиски способов создания эффективного комплекса фармакологический препарат - лейкоцит ведутся многими исследователями (Чазов Е.И. и соавт., 1987; Гуляев А.Е. и соавт., 1996; Лохвицкий C.B. и соавт., 1996; Швецов Д.А., 1996; Абу Идда А.Ш. и соавт., 2006; Orero A. et al., 1999; Garcia I. et al., 2000, 2003). Основным фактором, препятствующим широкому использованию лейкоцитов в качестве клеток-носителей при HT, является относительно малое их количество (по сравнению с эритроцитами), что в определенной мере усложняет методику (Горбачев В.И., Зарубин М.В., 1994; Hand W.I., Hand D.L., 2001).

Разработкой технологий HT и их внедрением в клиническую практику занимались многие исследователи. Так, Е.А. Тайгулов (1991) сообщает о применении HT цефамезина, канамицина и гентамицина с использованием в качестве клеток-носителей эритроцитарных теней у пациентов с острым холециститом. Данная технология позволила создать в желчи концентрацию гентамицина, которая была значительно выше, чем в контрольной группе больных, которым антибиотик в эквивалентной дозе вводили внутривенным способом. Введение фосфоглива в эритроцитарных тенях при билиарном панкреатите в сочетании с HCV-инфекцией сопровождалось снижением уровней общего билирубина и активности трансаминаз (Чарышкин А.Л. и соавт., 2010).

Г.М. Протопопова и соавт. (1998) применяли в комплексном лечении неосложнённой пневмонии у детей реинфузию аутогенных форменных элементов крови после её инкубации с ампициллином. Доза антибиотика при этом была в 6 — 8 раз меньше по сравнению с традиционной схемой, а купирование признаков острого воспаления происходило в более короткие сроки.

А.Л. Костюченко и соавт. (2003) с хорошими клиническими результатами применяли метод регонарного (внутриартериального) введения стимулированных лейкоцитов (нейтрофилов и макрофагов) при гнойных осложнениях после операций на конечностях и метроэндометритах после кесарева сечения.

Э.К. Файст и соавт. (1998) применяли реинфузию аутоэритроцитов, нагруженных глюкокортикостероидами для уменьшения побочных эффектов и осложнений системной гормональной терапии бронхиальной астмы, при этом доза гормонов была значительно снижена при более раннем достижении противовоспалительного эффекта. И.Г. Лёвин и соавт. (1998) получили положительные результаты при терапии гепаторенального синдрома рибоксином и контрикалом, вводимым в комплексе с эритроцитарными носителями.

Таким образом, преимущества различных транспортных систем преобладают над их недостатками. Экспериментальные и клинические работы, посвященные разработке и изучению возможности применения НТ фармакологических препаратов при различной патологии, убедительно демонстрируют их высокую эффективность, направленность действия, снижение токсичности лекарственных средств. Тем не менее, следует отметить, что в литературе мало сведений о безопасности различных методов НТ, недостаточно изучено их влияние на органы и ткани организма. Отмечены отдельные случаи пирогенных реакций при трансфузии «нагруженных» форменных элементов крови (НеасЦеу А.Б. е1 а1., 1997), при этом авторы не исключают возможной активации системной воспалительной реакции компонентами клеток крови. Кроме того, диагностика легочных и/или гемодинамических осложнений может быть затруднена из-за сходных проявлений основного заболевания (ва^с О., 2006).

Присутствие в кровотоке крупных носителей может привести к закупорке капилляров. Безопасными, с учетом деформируемости эритроцитов, могут быть дисперсии с размером частиц менее 1 мкм (Каплун А.П. и соавт., 1999). При связывании с поверхностью клеток эритроциты с изменёнными свойствами могут активировать тромбоциты и лейкоциты, усиливать фагоцитарную активность моноцитов, агрегировать другие эритроциты, изменять

проницаемость микрососудов. Средний диаметр лёгочных капилляров меньше, чем средний диаметр капилляров большого круга и составляет в среднем 5 мкм. Первым биологическим фильтром для вводимых комплексов являются капилляры малого круга, так как основным путем введения носителей фармакологических препаратов является внутривенный способ.

Следует отметить, что данный факт при пневмонии имеет полезное клиническое значение, так как основная масса комплексов остается в органе первопрохождения. Так, Д.А Швецовым (1996) получены неплохие результаты при комплексном лечении осложненной гнойным плевритом первичной и вторичной пневмонии с помощью введения антибиотиков, адсорбированных на аутологичных клетках крови, при этом автором использовались весьма небольшие объемы клеток (10-15 мл). HT АБП применяется при тяжелой внебольничной пневмонии (Журова О.В., 2006; Ершов A.JL, Карпу-шина И.А., 2006; Пятаев H.A. и соавт., 2007; Гуревич К.Г. и соавт., 2008; Минаева О.В., 2008), при лечении пневмонии у детей (Протопопова Г.М. и соавт., 1998). В то же время, внутрилегочная секвестрация эритроцитов, ней-трофилов и макрофагов могут инициировать интерстициальное легочное воспаление, вызывая развитие ОРДС и тромбоэмболии.

Недостаточное количество наблюдений и отсутствие четких критериев диагностики трансфузионных повреждений органа дыхания во время проведения сеансов HT не позволяют исключить возможность развития легочных осложнений при трансфузиях модифицированных форменных элементов крови, эритроцитарных теней и других везикулярных носителей.

1.2. TRALI - синдром: патогенез, клинические проявления, терапия

Трансфузионно-ассоциированное острое повреждение легких (TRALI -transfusion related acute lung injury) возникает в результате трансфузии крови и ее компонентов в течение первых 6 часов и проявляется признаками респираторного дистресс-синдрома и гипоксемии (основным симптомом является двусторонний симметричный интерстициальный отек легких) (Гельфанд Б.Р. с соавт., 2007; Silliman С.С. et al., 2005; Junior A.F. et al., 2007; Clark C.T., 2009;

21

Fung Y,L. et al., 2013). Синдром острого повреждения легких (СОПЛ) может развиться и в более поздние сроки - до 72 часов после трансфузии - отсроченный посттрансфузионный СОПЛ. Он наблюдается в основном у пациентов реанимационных отделений, которым проводилась трансфузия компонентов крови; риск его возникновения возрастает с увеличением объема трансфузии (Marik P.E., Corwin H.L., 2008; Vlaar А.Р., Juffermans N.P., 2013). Запуск СОПЛ чаще всего происходит при трансфузиях свежезамороженной плазмы (СЗП), эритроцитарной и тромбоцитарной массы, иммуноглобулинов и кри-опреципитата (Власенко A.B. и соавт., 2009; Moore S.B., 2006; Win N., 2008).

Развитие синдрома TRALI наблюдается от 0,02 до 0,09% случаев на одну трансфузию (Афонин А.Н., Карпун H.A., 2010; Williamson L. et al., 2005; Sanchez R. et al., 2007; Cherry Т. et al., 2008; Federico А., 2009), а по данным клиники Мейо - от 5 до 10% (Wallis J.P., 2003; Shander A., Popovsky М.А., 2005). Риск TRALI значительно увеличивается, если компоненты крови приготовлены от разных доноров (Shander A., Popovsky М.А., 2005). По данным Chapman С.Е. et al. (2007) за период от 15 месяцев до 3 лет в 15 странах был диагностирован 391 случай TRALI. В США отмечен рост случаев смерти в связи с трансфузиями из-за TRALI за 3 года на 24,2% (Eder A.F. et al., 2007). По мнению О. Gajic (2006) и С.Т. Clark (2009), распространенность TRALI значительно выше, так как многие исследователи считают, что одышка, гипоксемия, снижение системного АД, повышение температуры тела и наличие двухстороннего процесса в легких связаны с основной патологией, имеющейся у тяжелого больного.

Критерии диагностики TRALI во многом идентичны параметрам СОПЛ/ОРДС, однако ключевыми моментами являются: отсутствие клинических признаков СОПЛ до трансфузии; их появление спустя 6 ч после трансфузии и отсутствие связи с другими причинами развития СОПЛ (Гельфанд Б.Р. и соавт., 2007; Sanchez R. et al., 2007; Triulzi D.J., 2009). Наиболее надежно данное состояние позволяют констатировать серологические тесты в сопоставлении с клиническими признаками (Clark С.Т., 2009).

До настоящего времени в механизме развития синдрома TRALI остаются многие неясности. Ведущее значение в патогенезе СОПЛ после гемотрансфу-зий имеют последствия попадания микроагрегатов, образующихся в препаратах крови в микроциркуляторное русло малого круга кровообращения. Накопление микроагрегатов после 7-го дня хранения превышает 15 • 107/л (Аграненко В.А. и соавт., 1995). Использование микрофильтров в системах для переливания крови не снижает возможности развития СОПЛ, так как микроагрегаты проходят через фильтры и попадают в кровоток, что, в конечном итоге приводит к развитию отека легких (Селиванов Е.А., Лаптев В.В., 2010).

В настоящее время для профилактики гемотрансфузионных осложнений рекомендуется применение эритроцитной массы, максимально очищенной от лейкоцитов и тромбоцитов (Chapman С.Е. et al., 2009; Kor D.J. et al., 2012).'Использование фильтров позволило снизить частоту посттрансфузи-онных реакций, проводить трансфузии у аллоиммунизированных больных с наличием антилейкоцитарных антител, имеющих в анамнезе многократные переливания и снизить показатели летальности (Селиванов Е.А. и соавт., 2010; Hebert P.C. et al., 2003). Следует отметить, что в настоящее время не существует технологий, с помощью которых можно полностью удалить примеси клеточных мембран форменных элементов крови, плазменных белков-антигенов и антител донора.

Взаимодействие донорских антител с системой HLA-лейкоцитарных антигенов I—II классов крови реципиента и эндотелием завершается их активацией, выбросом комплекса цитокинов, свободных радикалов с последующим развитием системной воспалительной реакции (Nishizawa M., 2009). Распространенность аллоиммунизации к HLA и антинейтрофильным антителам коррелирует с количеством беременностей и трансфузией компонентов крови от доноров, имевших две и более беременности (Densmore T.L. et al., 1999; Eder A.F., 2007, 2009).

Нейтральные липиды, являющиеся продуктами распада клеточных мембран, количество которых в эритроцитарной массе возрастает со сроками хра-

нения, являются факторами, активирующими нейтрофилы при низком титре антител к HLA или UNA (Silliman С.С., Boshkov L.A., 2003). Следует отметить также роль провоспалительных цитокинов (TNF, IL-18, IL-6), имеющихся в трансфузионных средах, которые участвуют в реализации синдрома системной воспалительной реакции. Хирургическая агрессия, наличие массивного очага инфекции и сепсиса, переливание больших объемов крови и терапия беталей-кином и ронколейкином, являются факторами риска со стороны реципиента. К другим факторам риска относятся онкогематологические заболевания, сердечная патология, терминальной стадии ХПН (Guglin М. et al., 2003).

Несмотря на то, что TRALI с выраженной клинической картиной наблюдается довольно редко, нельзя исключить воздействие трансфузионных сред на состояние легких при критических состояниях, в виде персистенции воспаления в легочной ткани, снижения резистентности к микрофлоре и ухудшения оксиге-нирующей функции легких (Clark С.Т., 2009). В некоторых случаях из-за сходства клинических и рентгенологических признаков возникает необходимость дифференцировки TRALI с отеком легких, связанным с волемической перегрузкой, единственным отличительным признаком в данном случае будет временной фактор связи с трансфузией (Gajic О. et al., 2006; Bernasinski М. et al., 2013).

Жесткий контроль над скоростью и объемом вводимой жидкости, использование инфузоматов, трансфузий по строгим показаниям в значительной мере снижают риск дополнительного повреждения легких. Так, внедрение протокола ведения больных, находящихся на ИВЛ, с ограничением трансфузий эритроцитарной массы и СЗП, позволило снизить частоту развития TRALI на 18%, сократить сроки интенсивной терапии на 3 дня и снизить общую летальность на 16% (Yilmaz М. et al., 2006, 2007). Таким образом, возникновение СОПЛ в результате переливания компонентов крови, во многом зависит от трансфузионной стратегии, объема и качества используемых сред.

Учитывая определенные сходства операций экстракорпоральной ге-мокоррекции (ЭГК) с трансфузиологическими операциями, а также необходимость экстракорпоральной обработки клеток-носителей при НТ АБП,

можно предположить, что при данной технологии возможно возникновение сходных осложнений. Из положительных эффектов ЭГК следует отметить повышенную чувствительность клеток и органов-мишеней к лекарственным средствам, в том числе и к АБП. Однако при проведении операций ЭГК могут наблюдаться также негативные реакции и осложнения, в том числе и респираторные нарушения от умеренного снижения оксигенации до манифестирующего ОРДС. Реакция по типу диспноэ при проведении гемосорб-ции инициируется транзиторным депонированием лейкоцитов в микрососудистом русле легких вследствие активации системы комплемента, что приводит к сокращению дыхательной поверхности и последующим вентиляционным нарушениям (Беляков Н.А., Гуревич К.Я., Костюченко A.JL, 1997; Костюченко A.JL, 2003).

Резкое снижение сатурации гемоглобина кислородом наблюдается в начале сеанса гемодиализа: в. течение первых 15 - 20 мин рОг снижается на 10 - 30%. Данный синдром описан Е.А. Стецюк (2001) как острая гемодиа-лизная гипоксемия; основной ее причиной автор считает транслокацию углекислого газа в диализат ацетатного буфера с быстрым развитием выраженной гипоксемии. A. Lavinia et M.D. Negrea (2003) причину гипоксемии в данном случае объясняют развитием метаболического алкалоза вследствие перемещения бикарбоната из диализирующего раствора в кровь. Одной из причин нарушения вентиляционно-перфузионных отношений I. Ishikawa et al. (2006) считают активацию комплемента и накопление нейтрофилов в микрососудистом русле легких вследствие применения при ЭГК диализных мембран из незамещенной целлюлюзы.

При проведении дискретного плазмафереза неадекватная заместительная инфузионная терапия может приводить к развитию отека легких по типу СОПЛ (Лотоцкий P.M., Прокопчук С.Ю., 2006). СОПЛ в данном случае развивается в результате повышения активности гемокоагуляционных процессов из-за механических факторов (контакт с трубками, магистралями, действие электронасосов и сепараторов) и прогрессирования системной воспалительной ре-

акции. Технические нарушения (обструкция и перегиб трубок, пережатие магистралей), приводящие к остановке или замедлению тока крови в системе неизбежно сопровождаются повреждением эритроцитов, развитием гемолиза.

Контакт тромбоцитов с чужеродной поверхностью экстракорпоральной системы сопровождается высвобождением вазоактивных веществ и включением системы контактной активации протеиназ. Эта система состоит из пре-калликреина, кининогена, XI и XII факторов, и рассматривается как универсальный триггерный механизм, вызывающий инициацию всех протеолитиче-ских систем плазмы крови, согласованное действие которых является основой для формирования адаптивных процессов (Яровая Г.А., 2001).

Развитие системного воспалительного ответа с секрецией цитокинов, протеаз, свободных кислородных радикалов В.А. Черешнев и Е.Ю. Гусев (2002) объясняют активацией нейтрофилов, тромбоцитов, системы комплемента и выбросом вазоактивных субстанций. Адгезия и транслокация лейкоцитов в эндотелий микрососудов в сочетании с расширением их просвета и повышением проницаемости приводят к повреждению эндотелия, снижению перфузии, микротромбозам (Гусев Е.Ю., Осипенко A.B., 2001). Повреждение эндотелия легочных капилляров и альвеоцитов сопровождается развитием интерстициального, а затем и альвеолярного отека со снижением рестриктив-ных свойств легочной ткани, что сопровождается нарушением диффузионных процессов через альвеолярно-капиллярную мембрану, в конечном итоге -формированию СОПЛ/ОРДС (Ashbaug D.G., 1987).

По мнению М. Guglin et al. (2003), воспалительная реакция может быть обусловлена заменным переливанием неаллогенной СЗП и эритроцитарной массы. Гемолиз эритроцитов в системе ЭГК вследствие механических факторов происходит всегда; его степень при этом немного превышает спонтанный гемолиз и, как правило, не приводит к значимым нарушениям гомеостаза. Гемолиз во время ЭГК может привести к развитию шока и полиорганной недостаточности, одним из проявлений которой является ОРДС. Таким образом, развитие СОПЛ при операциях ЭГК может быть связано с техническим ас-

пектом перфузии в экстракорпоральной системе; характером, качеством и объемом трансфузионных сред; диализатом и другими химически активными средствами, используемыми во время операции ЭГК.

Следует отметить, что метод НТ препаратов в сочетании с технологиями ЭГК применяется в клинической практике. Так, Т.А. Федоровой и со-авт. (2009) выявлены высокая эффективность и безопасность сочетанного применения плазмафереза и НТ тиенама в послеоперационном периоде у пациентов с осложненными острыми воспалительными заболеваниями придатков матки. Технология НТ с использованием везикулярных носителей методологически сходна с операциями гемокоррекции и, можно предположить, что факторы риска развития ОРДС при этом могут быть идентичными. Однако применение данных технологий ограничено малым количеством наблюдений и недостаточной доказательной базой и, как было показано выше - сложностью дифференциальной диагностики трансфузионного СОПЛ и тяжелой соматической, в том числе легочной патологии, что не позволяет исключить возможность развития СОПЛ при реинфузии везикулярных носителей во время проведения НТ. Поэтому необходимо проведение исследований всех аспектов применения НТ, профилактики осложнений и выбора оптимальных методик для терапии пневмонии.

1.3. Антибактериальная терапия пневмонии: современные тенденции

Основным компонентом лечения пневмоний является рациональная АБТ, которая в основном является эмпирической. Препараты при этом выбирают в соответствии с клиническими и эпидемиологическими данными, с учетом региональных особенностей (Чучалин А.Г. и соавт., 2002-2010; Козлов P.C. и соавт., 2010, 2011; Синопальников А.И., 2010; Bartlett J., 1999; Niederman M.S., 2005; Yandiola P.P. et al., 2009). АБТ при легком течении пневмонии начинают с макролидов; препаратами выбора являются амино-пенициллины, при этом установлено, что их клиническая эффективность практически одинакова (Стасева И.В., 2009; Рачина С.А. и соавт., 2009; Зайцев А.Л., 2010; Marchetti F., Berti I., 2006).

При тяжелом течении пневмонии показана комбинированная АБТ ин-гибитор-защищенными пенициллинами или цефалоспоринами-Ш в комбинации с препаратами из группы макролидов (Хамитов Р.Ф., 2008; Белоусов Ю.Б. и соавт., 2009). При наличии бронхоэктазий или при характерных клинических признаках В. pyocyaneus используют антисинегнойные цефалоспо-рины. в сочетании с аминогликозидами (Niederman M.S., 2005). В случаях, когда предполагается наличие P. aeruginosae или другой грамотрицательной флоры, и в,то же время не исключается пневмококковая этиология, рекомендуется терапия имипенемом или пиперациллином/тазобактамом в сочетании с аминогликозидами или фторхинолонами (Синопальников А.И., Романовских А.Г., 2012; Kuti J.L. et al., 2002).

Наиболее часто при лечении пневмоний используют ß-лактамные антибиотики (Чучалин А.Г. и соавт., 2010; Garcia Vazquez Е. et al., 2005; Roberts J.A. et al., 2007; Frei C.R. et al., 2011). Использование амоксициллина и ампицилли-на/сульбактама при пенициллин-резистентных пневмококках эффективнее це-фотаксима, цефуроксима; а при устойчивых формах S. pneumoniae и Н. influenzae к,ß-лактамным антибиотикам не рекомендуется применять цефпрозил, цефиксим, цефаклор и цефподоксим (Baquero F.J, 2002). Карбапенемы являются препаратами сверхширокого спектра действия, однако, высокая стоимость и только парентеральный путь введения ограничивают их применение при стартовой АБТ, кроме случаев тяжелой, в том числе двухсторонней пневмонии, вызванной предположительно устойчивыми формами микрофлоры (Рачина С.А., Зайцев A.A., 2008; Белобородов В.Б., 2012; Kollef М.Н, Micek S.T., 2006).

.Применение макролидов при пневмонии основано на их высокой эффективности против как классических, так и внутриклеточных возбудителей, а также на способности создавать высокие и длительно поддерживающиеся концентрации в бронхиальном и альвеолярном секрете, слизистой оболочке бронхов (Страчунский Л.С, 1998; Ноников В.Е., 2008; Зайцев А.Л., 2010; Фесенко О.В., Синопальников А.И., 2011; Drusano G.L., 2005; Zuckerman J.M., 2011). К особенностям фармакодинамики и фармакокинетики следует отнести преиму-

щественное накопление макролидов в лизосомах альвеолярных макрофагов, нейтрофилов и альвеолярном преэпителиальном секрете, который считается "плацдармом" для развития пневмонии, а также иммуномодулирующее и противовоспалительное действие этих препаратов (Страчунский JLC. и соавт., 2000; Синопальников А.И., 2011; Amsden G.W., 2005; Zarogoulidis P. et al., 2011). Многочисленные контролируемые сравнительные исследования подтверждают клиническую эффективность как в группе макролидов, так и цефа-лоспоринов и аминопенициллинов (Contopoulos-Ioannidis D.G., 2001; Abdel-ghaffar Н. et al., 2001, 2003; Bosnar M. et al., 2005; Tamm M. et al., 2007).

Новые фторхинолоны (моксифлоксацин и др.) до 16 раз активнее ци-профлоксацина и офлоксацина и, что особенно важно - в отношении резистентных штаммов S. pneumoniae (Синопальников А.И., 2010, 2012; Schein J. et al., 2008; Vardakas K.Z. et al., 2008). Кроме того, новые фторхинолоны более активны против микоплазмы и хламидий (Яковлев С.В., Яковлев В.П., 2006; Conte J.E. et al., 2006). Возможности использования клиндамицина, линкомицина ограничены пневмококковой пневмонией при непереносимости пенициллинов и цефалоспоринов и, учитывая антианаэробную их активность - при аспирационной пневмонии. Аминогликозиды применяют только при вероятности синегнойной инфекции и только в комбинации с другими АБП, так как они не активны в отношении S. pneumoniae и Н. influenzae (Зильбер Э.К., 2009; Левит А.Л. и соавт., 2009).

Следует отметить, что одной из главных проблем современной АБТ тяжелой пневмонии является возрастание антибиотикорезистентности микрофлоры, что побуждает к применению высоких доз АБП, а это, в свою очередь, приводит к возрастанию количества и степени тяжести побочных эффектов (Чучалин А.Г., Гельфанд Б.Р., 2009; Яковлев С.В. и соавт., 2010; Wunderlink R.G. et al., 2012). В связи с этим необходима разработка мероприятий, направленных на повышение эффективности и избирательности АБТ.

Решение данной проблемы, на наш взгляд, основано на совершенствовании доставки препарата в зону воспаления легочной ткани и воздействия на

патогенную микрофлору в ней. Внимание исследователей в основном зафиксировано на оптимизации фармакодинамических и фармакокинетических параметров АБП, основанных на традиционных способах их доставки к очагу воспаления. Наиболее распространенными при тяжелой пневмонии являются внутримышечный и внутривенный пути введения; введение АБП в легочную артерию не привело к существенному повышению эффекта от лечения. При использовании эндобронхиального (Чернеховская Н.Е., 2008) и эндолимфати-ческого путей введения (Кабанов С. Н., 2003), игольно-струйных инъекций и внутрилегочного электрофореза (Шойхет Я.Н. и соавт., 2002) получены обнадеживающие результаты, однако данные методы применяются в основном при лечении гнойно-деструктивных осложнений пневмонии и рака легких.

Следует отметить, что способ доставки лекарственных средств в зону патологического очага для достижения их адекватной концентрации имеет немаловажное значение в успехе АБТ тяжелых инфекций (Яковлев C.B., 2006; Чу-чалин А.Г., Гельфанд Б.Р., 2009; Белобородов В.Б., 2012; Allewelt M. et. al., 2004; Yu V.L., Chang F.Y., 2006). Для подавления резистентной микрофлоры у пациентов с тяжелым течением пневмонии необходимо создание новых методов доставки адекватной дозы АБП в очаг воспаления при условии максимальной их безопасности и доступности (Mohr J.F. et al., 2004). Это позволит оптимизировать результаты лечения пациентов с тяжелой пневмонией и снизить затраты, связанные с неадекватной АБТ.

Одним из путей решения данной проблемы является разработка, усовершенствование и внедрение в клинику технологий HT фармакологических препаратов (Чазов Е.И., Смирнов В.Н., 1987). Несмотря на определенное внимание, уделяемое проблеме HT АБП, многие фармакологические и клинические аспекты применения данного метода остаются малоизученными. Недостаточно исследованными остаются особенности локальной и системной фармакокинетики при проведении различных модификаций HT АБП, фармакологические аспекты при использовании различных объемных масс клеток-носителей, а также эффективность и безопасность этого метода при пневмонии.

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Левина, Татьяна Михайловна

выводы

1. Усовершенствована методика экстракорпорального насыщения на-тивных эритроцитов антибактериальными препаратами для проведения направленного транспорта последних. Оптимальными параметрами инкубации, обеспечивающими достаточное насыщение аутоэритроцитов антибиотиками, являются № = 75 - 80%, соотношение «растворенный препарат/клетка» = 1 : 7,2.

2. Направленный транспорт эритромицина с помощью аутоэритроцитов создает концентрацию препарата в легочной ткани в 5 - 6 раз превышающую таковую при внутривенном введении. Пиковые концентрации эритромицина в плазме при этом снижаются на 40 - 60%. При использовании модифицированной методики концентрация эритромицина в легочной ткани практически не отличается от прототипной, хотя дозы клеток-носителей были в 3 раза меньше.

3. Введение кроликам эритромицина и цефотаксима в ассоциации с ау-тоэритроцитами (10,5 • 109 клеток/кг) не приводит к существенным изменениям водных сред, оксигенирующей функции и гистологической картины легких. Направленный клеточно-ассоциированный транспорт данных препаратов с помощью аутоэритроцитов (32,7 • 109 клеток/кг) сопровождается увеличением общего объема жидкости в легких за счет интерстициального сектора, нарушениями оксигенации, а также морфологическими изменениями легочной ткани в виде интерстициального отека, уменьшения диаметра альвеол, полнокровия капилляров.

4. Направленный транспорт эритромицина (10 мг/кг) с помощью аутоэритроцитов в дозе 10,5 • 109 клеток/кг обеспечивает более полноценное восстановление оксигенирующей и метаболической функций легких, а также более быстрое и эффективное купирование проявлений экспериментальной стафилококковой пневмонии по сравнению с внутривенным введением данного антибиотика в эквивалентной дозе.

5. Направленный транспорт эритромицина (10 мг/кг) с помощью аутоэритроцитов в дозе 10,5 • 109 клеток/кг обеспечивает более полноценную эрадикацию возбудителя и достоверно снижает летальность при экспериментальной стафилококковой пневмонии по сравнению с внутривенным введением данного антибиотика в эквивалентной дозе.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для проведения клинической апробации технологий направленного транспорта антибиотиков рекомендуется использовать в качестве носителя клеточную взвесь аутоэритроцитов в дозе 10,5 ■ 109 клеток/кг.

2. Для увеличения степени связывания (3-лактамов с форменными элементами в среду инкубации необходимо добавлять диметилсульфоксид в концентрации 1 мг/мл.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Левина, Татьяна Михайловна, 2013 год

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ

1. Абу Идда, А.Ш. Лечение больных с гнойно-воспалительными заболеваниями почек путем применения направленного транспорта антибактериальных препаратов в аутологичных лейкоцитах / А.Ш. Абу Идда, С.И. Горелов, О.Ф. Каган // Мед. научн. и уч.-метод, журнал. — 2006. -№32.-С. 116-124.

2. Аграненко, В.А. Компонентная гемотерапия / В.А. Аграненко, С.И. Бах-рамов, Л.А. Жеребцов. - Ташкент: «Ибн-Сино», 1995. - 279 с.

3. Афонин, А.Н. Трансфузионное острое повреждение легких у больных после операций на сердце / А.Н. Афонин, H.A. Карпун // Анестезиология и реаниматология. - 2010. - № 2. - С. 27-30.

4. Бегдуллаев, А.К. Проблема направленного транспорта лекарственных веществ в клинической практике / А.К. Бегдуллаев, А.Т. Маншарипова, А.К. Джусипов и др. // Тер. вестник. - 2008. - Т. 17, № 1. - С. 32 - 36.

5. Белобородов, В.Б. Проблема нозокомиальной инфекции в отделениях реанимации и интенсивной терапии и роль карбапенемов /В.Б. Бело-бородов // Клин, фармакол. тер. - 1998. - Т. 7, № 2. - С. 13 - 16.

6. Белобородов, В.Б. Проблемы антибактериальной терапии тяжелых инфекций на примере нозокомиальной пневмонии, связанной с проведением искусственной вентиляции легких, и сепсиса / В.Б. Белобородов // РМЖ. Болезни дыхательных путей. - 2012. - № 6. - С. 286.

7. Белоусов, Ю.Б. Клиническая фармакокинетика. Практика дозирования лекарств: Спец. выпуск серии «Рациональная фармакотерапия /Ю.Б. Белоусов, К.Г. Гуревич. - М.: Литерра, 2005. - 288 с.

8. Белоусов, Ю.Б. Общая и частная клиническая фармакокинетика / Ю.Б. Белоусов, К.Г. Гуревич. - М.: Ремедиум, 2006. - 807 с.

9. Белоусов, Ю.Б. Клиническая фармакология: национальное руководство / под ред. Ю.Б. Белоусова, В.Г. Кукеса, В.К. Лепахина, В.И. Петрова. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. - 976 с.

10. Белоцкий, С.М. Воспаление. Мобилизация клеток и клинические эффекты / С.М. Белоцкий, Р.Р. Авталион - Спб.: Изд-во «Бином», 2008. - 240 с.

11. Беляев, А.Н. Системная и регионарная фармакотерапия при осложненных формах диабетической стопы / А.Н. Беляев, Е.А. Рыгин, А.Н. Захватов, А.Н. Гулин, Г.А. Грузнов // Хирургия. - 2007. - № 11. - С. 46 - 50.

12. Беляков, H.A. Концепция экстракорпоральной гемокоррекции / H.A. Беляков, К.Я. Гуревич, A.JI. Костюченко // Эфферентная терапия. -1997. - Т. 3, № 4. - С. 3 - 10.

13. Бичун, А.Б. Коррекция нарушений функций мембран эритроцитов при эндогенной интоксикации и синдроме полиорганной недостаточности // Автореф. дисс. ... канд. мед. наук. - СПб., 1999. - 26 с.

14. Бояринов, Г.А. Использование математического моделирования для оценки и прогнозирования эффектов экстракорпоральной детоксика-ции / Г.А. Бояринов, H.A. Пятаев, И.С. Котлов // Эфферентная терапия. - 2003. - Т. 9, № 3. - С. 26 - 33.

15. Власенко, A.B. Острое посттрансфузионное повреждение легких (современное состояние проблемы) / A.B. Власенко, В.Н. Яковлев, В.В. Мороз и др. // Новости анестез. и реаниматол. - 2009. - № 4. - С. 15-25.

16. Возможности использования плазмафереза с направленным транспортом антибиотиков при лечении больных с осложненными формами воспалительных заболеваний придатков матки / Т.А. Федорова, A.C. Гаспаров, Е.В. Стрельникова и др. // Эфферентная и физико-химическая медицина // 2009. - № 1. - С. 48 - 53.

17. Возможности экстракорпоральной глюкокортикоидной терапии бронхиальной астмы / Э.К. Файст, C.B. Власов, В.Б. Еремеев // Эфферентная терапия - 1998. - Т.4, № 3. - С. 53 - 55.

18. -Воронина, Т.А. Направленный транспорт лекарственных веществ в мозг с помощью нанотранспортных систем / Т.А. Воронина, Р.Н. Аля-утдин, В.Е. Петров, В.Ю. Балабаньян, и др. // Молекулярная медицина. -2008. -№4. -С. 17-24.

19. Воронина, Т.А. Направленный транспорт фактора роста нервов через гематоэнцефалический барьер с использованием полибутилцианоак-рилатных наночастиц, покрытых полисорбатом-80 / Т.А. Воронина, С.С. Трофимов, Р.Н. Аляутдин, В.Е. Петров и др. // Молекулярная медицина. - 2008. - № 5. - С. 19 - 24.

20. Гельфанд, Б.Р. Острое повреждение легких вследствие трансфузии препаратов крови / Б.Р. Гельфанд, Д.Н. Проценко, О.В. Игнатенко, А.И. Яро-шецкий и др. // Вестник интенсивной терапии. - 2007. - № 1. - С. 1-3.

21. Гельфанд, Б.Р. Острый респираторный дистресс-синдром / Под ред. Б.Р. Гельфанда, В.Л. Кассиля. - М.: Литерра, 2007. - С. 40 - 47.

22. Генинг, Т.П. Фармакокинетика антибиотика, вводимого в организм в клеточных носителях / Т.П. Генинг, К.К. Мануйлов // Антибиотики и химиотерапия. - 1991. - № 9. - С. 19-20.

23. Генинг, Т.П. Клиренс экзогенного инсулина из эритроцитарных носителей в условиях нормогликемии / Т.П. Генинг, Н.М. Чебан // Мат-лы 5-й Росс. нац. конгресса "Человек и лекарство". - М. - 1998. - С. 556.

24. Генинг, Т.П. Эритроцитарные носители в направленном транспорте лекарств в гепатологии / Т.П. Генинг, Л.А. Белозерова. - Ульяновск: УлГУ, 2006. - 79 с.

25. Горбачев, В.И., Зарубин М.В. Экстракорпоральная фармакотерапия: реалии и перспективы / В.И. Горбачев, М.В. Зарубин // Акт. вопр. экс-пер. и клин. мед. - Иркутск, 1994. - С. 101 - 104.

26. Грегориадис, Г. Липосомы в биологических системах / ред. Г. Грего-риадис, А. Аллисон., пер. с англ. - М.: Медицина, 1983. - 384 с.

27. Грузнов, Г.А. Регионарная клеточно-ассоциированная антибактериальная терапия при гнойно-некротических осложнениях диабетической стопы: Автореф. дисс. ... канд. мед. наук. - Саранск, 2009. - 18 с.

28. Гуляев, А.Е. Лейкоцитарный транспорт антибиотиков / А.Е. Гуляев, C.B. Лохвицкий // Медицина и экология. - 1996. - № 1. - С. 41 - 47.

29. Гуревич, К.Г. Фармакокинетика и фармакодинамика антибактериальных препаратов при направленном транспорте у пациентов с тяжелой пневмонией / К.Г. Гуревич, Н.А. Пятаев, А.Н. Беляев, О.В. Минаева // Медицина критических состояний. - 2008. - № 3. - С. 11-17.

30. Гусев, Е.Ю. Иммунология системного воспаления / Е.Ю. Гусев, А.В. Осипенко // Иммунология Урала. - 2001. - № 1. - С. 4 - 8.

31. Динамика резистентности S. Pneumoniae к антибиотикам в России за период 1999-2009 гг.: результаты многоцентрового проспективного исследования ПеГАС / Р.С. Козлов, О.В. Сивая, О.И. Кречикова, Н.В. Иванчик // Клинич. микроб, антимикроб, химиотер. - 2010. - № 12. - С. 329 - 341.

32. Дмитриева, JI.A. Закономерности сорбции на эритроцитах глюкокор-тикоидных гормонов и тимических пептидов и использование этого феномена в иммунокоррекции: Автореф. дисс. ... канд. мед. наук. -Иркутск, 1996. - 20 с.

33. Ершов, A.J1. Опыт применения модифицированной методики направленного транспорта антибиотиков при тяжелом течении внебольнич-ной пневмонии / A.JI. Ершов, И.А. Карпушина // Эфферентная терапия. - 2006. - Т. 12, № 3. - С. 39 - 44.

34. Журова, О.В. Обоснование клеточно-ассоциированной антибактериальной терапии внегоспитальной пневмонии (экспериментально-клиническое исследование): Автореф. дисс. ... канд. мед. наук. - Саранск, 2006. - 20 с.

35. "Зайцев, A.JI. Макролиды в современных алгоритмах антибактериальной терапии внебольничных инфекций нижних дыхательных путей / А.Л. Зайцев // Фарматека. - 2010. - № 4. - С. 42 - 47.

36. Зильбер, Э.К. Неотложная пульмонология (руководство) / Э.К. Зиль-бер. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. - 264 с.

37. Использование форменных элементов крови для направленной доставки химиотерапевтических и диагностических препаратов в очаг по-

ражения / Т.П. Генинг, И.И. Колкер, Ж.Ш. Жумадилов // Антибиотики и химиотерапия. - 1988. - № 11. - С. 867 - 871.

38. Исупов, В.П. Синтез высоко дисперсных ферромагнитных композитов на основе суперпарамагнитных частиц металлов (Ni, Со) и Li AI слоистых гидроксидов / В.П. Исупов, Л.Э. Чупахина, Р.П. Митрофанов и др.// Мат-лы 2-ой Всеросс. конф. по наноматериалам. - Новосибирск, 2007. - С. 54.

39. Кабанов, С.Н. Эндолимфатическая антибиотикоиммунопрофилактика гнойно-воспалительных осложнений при хирургическом лечении опухолей легкого: Автореф. дисс.... канд. мед. наук. - Ростов н/Д., 2003. - 28 с.

40. Карташова, А.Ф. Микровезикулы эритроцитов как новая транспортная форма даларгина в лечении острого панкреатита // Автореф. дисс. ... канд. мед. наук. М., 1994. - 20 с.

41. Катюхин, Л.Н. Реологические свойства эритроцитов. Современные методы исследования / Л. Н. Катюхин // Физиол. журн. им. И.М. Сеченова. - 1995. - Т. 81, № 6. - С. 122 - 129.

42. Кивман, Г.Я. Проникновение в клетки организма и внутриклеточное распределение антибиотиков / Г.Я. Кивман, В.П. Яковлев //Антибиотики. - 1988. - № 12. - С. 1120 - 1127.

43. Кирдей, Е.Г. Роль эритроцитов в регуляции и реализации иммунного ответа / Е.Г. Кирдей, Л.А. Дмитриева // Сиб. мед. журнал. - 1995. - № З.-С. 5-8.

44. Клиническая фармакокинетика антибиотиков при введении их в клеточной массе во время плазмафереза / С.В. Лохвицкий, А.Е. Гуляев, Н.В. Зубцов и др. // Здравоохранение Казахстана. - 1992. - № 8. - С. 22 - 24.

45. Клинические рекомендации. Внебольничная пневмония у взрослых / Под ред. А.Г. Чучалина и А.И. Синопальникова- М.: Изд-во «Атмосфера», 2005.-200 с.

46. Козлов, P.C. Перспективы применения новых цефалоспоринов в терапии пневмококковых инфекций / P.C. Козлов, А.Н. Шевелев, О.В. Сивая // Пульмонология. - 2011. - № 3. - С. 53 - 58.

47. Копьева, Т.Н. Полиморфноядерный лейкоцит: роль в развитии острого и хронического неспецифического воспаления легких / Т.Н. Копьева, О.М. Амосова // Гематология и трансфузиология. - 1990. - №3. - С. 11-13.

48. Костюченко, A.JL Эфферентная терапия / A.JI. Костюченко. - СПб.: ООО «Изд-во Фолиант», 2003. - 432 с.

49. Кузякова, JIM. Медикаментозное преодоление анатомических и клеточных барьеров с помощью липосом / JIM. Кузякова, В.И. Ефремен-ко. - Ставрополь, 2000. - 170 с.

50. Кулик, A.M. Регуляция дыхания и легочного кровообращения при экспериментальной пневмонии / A.M. Кулик // Бюлл. эксп. биол. мед. -1982. — № 3. - С. 19-21.

51. ЛевиТ, А.Л. Нозокомиальная пневмония у взрослых: национальные рекомендации / А.Л. Левит, А.И. Синопальников, C.B. Сидоренко, C.B. Яковлев и др. // Пульмонология . - 2009. -№ 6. - С. 9 - 43.

52. Липосомы и другие наночастицы как средство доставки лекарственных веществ / А.П. Каплун, Ле Банг Шон, Ю.М. Краснопольский, В.И. Швец // Вопросы мед. химии. - 1999. - № 1. - С. 62 - 69.

53. Лотоцкий, P.M. Использование в медицинской практике плазма- и ци-тафереза / P.M. Лотоцкий, С.Ю. Прокопчук // Мистецтво лжування. -2006. -№ 1.-С. 30-33.

54. Лохвицкий, C.B. Способ лечения хирургической инфекции / C.B. Лохвицкий, Г .Я. Кивман, А.Е. Гуляев, С.Г. Пьянов и др. - АС SU 1805390 Al.

55. Лохвицкий, C.B. Лейкоцитарный транспорт антибиотиков. Возможности депонирования антибиотиков в лейкоцитах / C.B. Лохвицкий, А.Е. Гуляев // Медицина и экология. - 1996. - № 1. - С. 41 - 44.

56. Лохвицкий, C.B. Лейкоцитарный транспорт антибиотиков. Клинические аспекты направленной доставки антибиотиков /C.B. Лохвицкий, А.Е. Гуляев, Б.А. Ермекбаева // Медицина и экология. - 1996. - № 1. -С. 45-47.

57. Меньшиков, В.В. Лабораторные методы исследования в клинике. Справочник / В.В. Меньшиков, Л.Н. Делекторская и др. / под ред. В.В. Меньшикова. - М.: Медицина, 1988-368с.

58. Минаева, О.В. Оптимизация метода направленного транспорта эритромицина и цефтриаксона при тяжелой внегоспитальной пневмонии: Автореф. дисс. ... канд. мед. наук. - Саранск, 2008. - 22 с.

59. Наночастицы как вектор направленного транспорта антибиотиков / А.Е. Гуляев, Б.А. Ермекбаева, Г.Я. Кивман и др. // Хим.-фарм. журнал. - 1998.-№3.-С. 3-5.

60. Направленный клеточно-ассоциированный транспорт лекарственных препаратов / Н.А. Пятаев, А.Н. Беляев, М.Д. Романов, И.С. Котлов -Саранск.: Изд-во Мордов ун-та, 2007. - 140 с.

61. Направленный транспорт антибиотиков при лечении больных диабетической гнойной остеоартропатией / С.В. Лохвицкий, Ш.А. Ержано-ва, М.И. Балаболкин, И.М. Сарафанова // Сахарный диабет. - 1999. -Т. 3,№4.-С. 41-43.

62. Направленный транспорт антибиотиков при остром панкреатите / И.А. Карпушина Т.Ф. Стеблева В.И. Ельсиновский и др. // Сб. научн. раб. межрегион, ассоц. общ. объединений анестез. и реаниматол. северо-запада 21-24 ноября 2001 г. - СПб., 2001. - С. 67.

63. Нарушения фагоцитоза, метаболизма, прокоагулянтных и протеолити-ческих свойств лейкоцитов и их коррекция в комплексном лечении острых абсцессов и гангрен легких / Я.Н. Шойхет, С.В. Заремба, Г.А. Манатова и соавт. // Мат-лы 1-го Всесоюзн. конгр. по болезням органов дыхания. - Киев, 1990. - С. 467.

64. Ноников, В.Е. Антибиотики-макролиды при лечении пневмоний в поликлинике / В.Е. Ноников // Consilium medicum. Болезни органов дыхания.-2008.-№ 1.-С.З-5.

65. Ноников, В.Е. Пневмонии: выбор антибактериальной терапии / В.Е. Ноников // Consilium medicum. Болезни органов дыхания. - 2010. - № 1. - С. 7 - 11.

66. Оксидантные повреждения при ишемии-реперфузии и их коррекция путем направленного транспорта антагонистов кальция / Н.А. Пятаев, Г.А. Грузнов, О.Е. Бурсина, С.А. Беляев // Озонотерапия. - 2009. - Т. 1, № 3. - С. 55 -58.

67. Петров, Р.В. Иммунология /Р.В. Петров. - М.: Медицина, 1983. - 368 с.

68. Петров, Р.В. Направленный транспорт противоопухолевых и антибактериальных препаратов / Р.В. Петров, P.M. Хаитов, А.В. Катлинский и др. // Аллергология и иммунология. - 2003. - № 3. - С. 91 - 96.

69. Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии / JI.C. Страчунский, Ю.Б. Белоусов, С.Н. Козлов и др. - Смоленск: МАК-МАХ, 2007. - 464 с.

70. Применение димексида в медицине / В.П. Веселовский, И.Ф. Богоявленский, В.П. Сергеев. - Л.: Изд-во Лен. ГИДУВа им. С.М. Кирова, 1998. -54 с.

71. Провоторов, В.М. Роль и место эритроцитов в системе направленного транспорта различных фармакологических средств / В.М. Провоторов, Г.А. Иванова // Клин. мед. - 2009. - № 9. - С. 4 - 8.

72. Протопопова, Г.М. Реинфузия клеточной массы крови после ее инкубации с антибиотиками в лечении неосложненной пневмонии у детей / Г.М. Протопопова, С.В. Власов В.М. Крейнес // Эфферентная терапия. - 1998. - Т. 4, № 4. - С. 47-50.

73. Пятаев, Н.А. Способ лечения инфекционно-воспалительных заболеваний бронхо-легочного аппарата бактериальной этиологии / Н.А. Пятаев, А.Н. Беляев, М.Д. Романов, И.С. Котлов. - Патент № 2793554 RU с приоритетом от 02.08.2005 г.

74. Пятаев, H.A. Направленный транспорт антибактериальных препаратов в интенсивной терапии пневмонии // Автореф. дисс. ... д-ра мед. наук.

- Саранск, 2007. - 36 с.

75. Пятаев, H.A. Влияние экстракорпоральной иммунофармакотерапии на показатели иммунного статуса при тяжелой внегоспитальной пневмонии / H.A. Пятаев, О.В. Анисимова // Росс, иммунол. журнал. - 2007. -Т. 1, № 10.-С. 62-67.

76. Рачина, С.А. Фармакоэпидемиологические исследования антибактериальных препаратов при внебольничных инфекциях дыхательных путей / С.А. Рачина A.A. Зайцев / В кн.: Внебольничные инфекции дыхательных путей: диагностика и лечение. - М.: ООО «М-Вести», 2008. - С. 254 - 271.

77. Рингедорф, Г. Системы полимерных носителей лекарств / Г. Рингс-дорф, Б. Шмидт // Журнал Всесоюзн. хим. об-ва им. Д. И. Менделеева.

- 1987.-Т. 32, №5.-С. 487-501.

78. Рууге, Э.К. Направленный транспорт лекарств с помощью магнитного поля / Э.К. Рууге, А.Н. Русецкий // Журнал Всесоюзн. хим. об-ва им. Д.И. Менделеева. - 1987. - № 5. - С. 76 - 81.

79. Самохин, Г.П. Направленный транспорт лекарств с помощью эритроцитов / Г.П. Самохин, С.П. Домогатский // Журнал Всесоюзн. хим. об-ва им. Д.И. Менделеева. - 1987. - № 5. - С. 47 - 53.

80. Сарбаш, В.И. Эритроциты - носители лекарственных препаратов / В.И. Сарбаш, А.Г. Тихонова, Т.А. Вуймо и др. // Росс. хим. журнал. - 2007. - Т. 51, № 1.-С. 143-149.

81. Северин, Е.С. Противоопухолевые препараты направленного действия на основе пептидных векторов / Е.С. Северин, М.А. Пальцев, С.Е. Северин, С.В. Луценко // Вопр. биол., мед. и фарм. химии. - 2005. - № 1. -С. 13-18.

82. Селиванов, Е.А. Микрофильтрация и ее роль в безопасности компонентной гемотерапии / Е.А. Селиванов, Ю.С. Суханов, В.А. Максимов, Х.Х. Хапий // Главврач. - 2010. - № 9. - С. 76 - 81.

83. Селиванов, Е.А. Значение микроагрегатов донорской крови и ее компонентов в развитии посттрансфузионных осложнений и возможные способы их профилактики / Е.А. Селиванов, В.В. Лаптев // Вестник службы крови России. - 2010. - № 1. - С. 46 - 53.

84. Синопальников, А.И. Внебольничная пневмония у взрослых: подходы к антибактериальной терапии с позиции современных клинических рекомендаций / А.И. Синопальников // Тер. архив. - 2010. - № 8. - С. 5 - 10.

85. Синопальников, А.И. Иммуномодулирующие эффекты макролидов: направления возможного клинического применения в пульмонологии / А.И. Синопальников // Тер. архив. - 2011. - № 8. - С. 10 - 20.

86. ' Синопальников, А.И. Внебольничная пневмония у взрослых: алгоритмы ведения больного / А.И. Синопальников // Фарматека. - 2011. - № 11. - С. 55 - 60.

87. Синопальников, А.И. Рекомендации по ведению взрослых пациентов с инфекциями нижних дыхательных путей (По материалам согласительных рекомендаций Европейского респираторного общества и Европейского общества клинической микробиологии и инфекционных заболеваний, 2011 г.) / А.И. Синопальников, А.Г. Романовских // Клин, микробиол. и антимикробная химиотерапия. - 2012. - № 1. - С. 4 - 16.

88. -Синопальников, А.И. Антибактериальная терапия инфекций нижних дыхательных путей: фокус на моксифлоксацин / А.И. Синопальников // Справ, поликл. врача. - 2012. - № 1. - С. 47-53.

89. Соснов, А.В. Разработка систем доставки лекарственных средств с применением микро- и наночастиц / А.В. Соснов, Р.В. Иванов и др. // Качественная клин, практика. - 2008. - № 2. - С. 4 - 12.

90. Спектрофотометрическое определение эритромицина / А.В. Кукурека, Л.Е. Сипливая, Е.М. Шевцова и др. // Фармация. - 2003. - № 4. - С. 17 - 21.

91. Стасева, И.В. Рациональная антибактериальная терапия при внеболь-ничных пневмониях / И.В. Стасева // Consilium medicum. Пульмонология. - 2009. -№ 3. - С. 108-112.

92. Стецюк, Е.А. Основы гемодиализа / Е.А. Стецюк - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2001.-320 с.

93. Страчунский, JI.C. Макролиды в современной клинической практике / JI.C. Страчунский, С.Н. Козлов. - Смоленск, 1998. - 126 с.

94. Страчунский, JI.C. Влияние фармакодинамики различных классов антибактериальных препаратов на режимы их дозирования / JI.C. Страчунский, A.A. Муконин // Антибиотики и химиотерапия. - 2000. - № 4.-С. 40-44.

95. Стрекалова, О.С. Фосфолипидные наночастицы: получение, характеристика, использование для транспорта лекарств в организме: Авто-реф. дисс. ... канд. биол. наук. - М., 2010. - 24 с.

96. Струков, А.И. Общая патология / А.И. Струков, B.C. Пауков, А .Я. Кауфман. - М., 1990. - Т. 2. - С. 3 - 73.

97. Тайгулов, Е.А. Направленный транспорт антибиотиков в аутологич-ных эритроцитарных тенях в комплексном лечении больных острым холециститом пожилого и старческого возраста: Автореф. дисс. ... канд. мед. наук. - Алма-Ата, 1991- 16 с.

98. Торчилин, В.П. Липосомы как средства направленного транспорта лекарств / В.П. Торчилин, А.Л. Клебанов // Журнал Всесоюзн. хим. об-ва им. Д.И. Менделеева. - 1987. - Т 32, № 5. - С. 502 - 513.

99. Тотолян, A.A. Клетки иммунной системы / A.A. Тотолян, И.С. Фрейд-лин. - СПб.: Бином, 1995. -С.31- 55.

100. Фармакокинетика (руководство) / В.Н. Соловьев, A.A. Фирсов и В.А. Филов. - М.: Медицина, 1980. - 423 с.

101. Фесенко, О.В. Современные подходы к оценке степени тяжести вне-больничной пневмонии / О.В. Фесенко, А.И. Синопальников // Клин, медицина.-2011.-№ 6.-С. 26-33.

102. Хамитов, Р.Ф. Анализ летальных исходов внебольничных пневмоний у лиц трудоспособного возраста / Р.Ф. Хамитов // Казан, мед. ж. - 2008. - № 5. - С. 729 - 733.

103. Цой, О.Г. Клетки крови как транспортные системы направленной доставки лекарственных препаратов / О.Г. Цой, Е.А. Тайгулов, Ю.Ш. Иман-баева // Астана медициналык журналы. - 2011. - Т. 66, № 4. - С. 7 - 12.

104. Чазов, Е.И. Направленный транспорт лекарства: проблемы и перспективы / Е.И. Чазов, В.Н. Смирнов, В.П. Торчилин // Журнал Все-союзн. хим. об-ва им. Д.И. Менделеева. - 1987. - № 5. - С. 485 - 487.

105. Чарышкин, A.J1. Направленный транспорт лекарственных веществ в комплексном лечении больных билиарным панкреатитом в сочетании с HCV-инфекцией / А.Л. Чарышкин, О.В. Мидленко, В.И. Мидленко, А.Л. Чарышкин // Саратовский науч.-мед. журнал. - 2010. - Т. 6, № 1. - С. 81 - 84.

Юб.Черешнев, В.А. Системное воспаление как иммунобиологический феномен / В.А. Черешнев, Е.Ю.Гусев // Цитокины и воспаление. - 2002. -Т.1, № 2. - С. 17.

107. Чернеховская, Н.Е. Лечебная бронхоскопия в комплексной терапии заболеваний органов дыхания / Н.Е.Чернеховская. - М.: МЕДпресс-информ, 2008. - 128 с.

108. Чехонин, В.П. Направленный транспорт лекарственных средств с помощью липосом / В.П. Чехонин, Т.Т. Березов, Т.Б. Дмитриева и др. // Вестник РАМН. - 2004. - № 5. - С. 42 - 47.

109. Чучалин, А.Г. Пневмония / А.Г. Чучалин. - М., 2002 . - 206 с.

110. Чучалин, А.Г. Пневмония / Чучалин А.Г., Синопальников А.И., Стра-чунский Л.С. - М.: МИА, 2006. - 464 с.

111. Чучалин, А.Г. Клинические рекомендации. Пульмонология / А.Г. Чучалин. - М.: Гэотар-Медиа, 2008. - 240 с.

112. Чучалин, А.Г. Нозокомиальная пневмония у взрослых. Российские национальные рекомендации / А.Г. Чучалин, Б.Р. Гельфанд. - М.: Боргес, 2009. - 90 с.

113. Чучалин, А.Г. Внебольничная пневмония у взрослых. Практические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике / А.Г. Чучалин, А.И. Синопальников, P.C. Козлов и др. - М., 2010. - 106 с.

114. Швецов, Д.А. Направленный транспорт антибиотиков в лечении острых неспецифических воспалительных заболеваний легких и плевры // Автореф. дисс. ... канд. мед. наук. - Караганда, 1996. - 22 с.

115. Шойхет, Я.Н. Эффективность внутрилегочного введения антибиотиков с помощью игольно-струйных инъекций и внутрилегочного электрофореза в комплексном лечении абсцесса легкого / Я.Н. Шойхет, А.Г. Сметанин, Г.М. Кагаловский // Пульмонология. - 2002. -№3.-С. 41 -44.

116. Экспериментальное обоснование экстракорпоральной иммунофарма-котерапии / И.С. Гущин, В.П. Лесков, Н.С. Прозоровский, В.М. Писарев // Актуальные вопросы иммунофармакотерапии. Сб. науч. тр. - М. - 1987.-С. 71-82.

117. Эритроцит как потенциальный контейнер для направленного транспорта лекарств к повреждённым участкам сосудистого русла / Г.П. Самохин, М.Д. Смирнов, В.Р. Музыкантов, С.П. Домогатский // Бюллетень Всесоюз. кардиол. науч. центра АМН СССР. - 1986. - № 1. - С. 84 - 89.

118. Эритроцитарные носители антигипоксантов и ингибиторов протеоли-за в комплексной терапии гепаторенального синдрома / И.Г. Левин, Б.М. Фадеев, Е.Х. Камалов // Мат-лы 6-го Всеросс. съезда анест. и реаниматол. - М., 1998. - С. 18.

119. Яковлев, С.В. Антибактериальная терапия осложненной пневмонии / С.В. Яковлев // Consilium medicum. Пульмонология. - 2006. - № прил. -С. 40-46.

120. Яковлев, С.В. Левофлоксацин - новый антимикробный препарат группы фторхинолонов / С.В. Яковлев, В.П. Яковлев. - М.: Дипак. - 2006. - 240 с.

121. Яковлев, С.В. Антибиотикорезистентность в стационаре: контролируем ли мы ситуацию? / С.В. Яковлев, Д.Н. Проценко, Т.В. Шахова и др. // Антибиотики и химиотерапия. - 2010. - № 1-2. - С. 50 - 58.

122. Яровая, Г.А. Калликреин-кининовая система: новые факты и концепции / Г.А. Яровая // Вопр. мед. химии. - 2001. - № 1.-С. 10-18.

123., A comparison of levofloxacin and moxifloxacin use in hospitalized community-acquired pneumonia (CAP) patients in the US: focus on length of stay / J. Schein, C. Janagap-Benson, R. Grant, V. Sikirica et al. // Curr. Med. Res. Opin. - 2008. - Vol. 24, № 3. - P. 895 - 906.

124. Abdelghaffar, H. Cellular uptake of two fluoroketolides, HMR 3562 and HMR 3787, by human polymorphonuclear neutrophils in vitro / H. Abdelghaffar, D. Vazifeh, M.T . Labro // Antimicr. Agents Chemother. - 2001. -Vol. 45, № 10. - P. 2798 - 2806.

125. Abdelghaffar, H. Interaction of macrolides and ketolides with the phagocytic cell line PLB-985. / H. Abdelghaffar, A. Soukri, C. Babin-Chevaye, and M.-T. Labro // J. Chemother. - 2003. - № 15. - P. 350 - 356.

126. Accumulation and activity of cethromycin (ABT-773) within human polymorphonuclear leucocytes /1. Garcia, A. Pascual, S. Ballesta, et al. // J. Antimicr. Chemother. - 2003. - Vol. 52, № 1. - P. 24 - 28.

127. Amsden, G.W. Anti-inflammatory effects of macrolides - an underappreciated benefit in the treatment of community-acquired respiratory tract infections and chronic inflammatory pulmonary conditions? / G.W. Amsden // J. Antimicr. Chemother. - 2005. - Vol. 55, № 1. - P. 10 - 21.

128. Antibiotic consumption and resistance selection in Streptococcus pneumoniae / F. Baquero, G. Artigao, R. Baquero et al. // JAC. - 2002. - Vol. 50 (Suppl. S2). - P. 27-30.

129. Ashbaug, D.G. Acute repiratory distress in adult / D.G. Ashbaug // Lancet. - 1987.-№2.-P. 319-330.

130. Bartlett, J. Management of respiratory tract Infections / J.G. Bartlett, 2nd Edition. - Philadelphia, USA: Lippincott Williams and Wilkins, 1999. - 275 p.

131. Benedict, C. Enhancing influence of intranasal interleukin-6 on slow-wave activity and memory consolidation during sleep / C. Benedict, J. Scheller, S. Rose-John et al. // FASEB J. - 2009. - Vol. 23 (10). - P. 3629 - 3636.

132. Bernasinski, M. TRALI in the University Hospital of Nancy: A réévaluation of the incidence after applying strict criteria of Toronto / M. Bernasinski, S. Gette, J.M. Malinovsky, F. Viry Babel, C. Charpentier et al. // Trans-fus. Clin. Biol. -2013. -№ 20. - P. 371 -382.

133. British Thoracic Society Guidelines for the Management of Community-Acquired Pneumonia in Adults: Update 2009 / W.S. Lim, S.V. Baudouin, R.C. George et al. // Thorax. - 2009. - Vol. 64 (suppl. III). - P. 1 - 55.

134. Cellular uptake and efflux of azithromycin, erythromycin, clarithromycin, telithromycin, and cethromycin / M. Bosnar, Z. Kelneric, V. Munie et al. // Antimicr. Agents Chemother. - 2005. - Vol. 49, № 6. - P. 2372 - 2377.

135. Chapman, C.E. Measures to prevent TRALI / C.E. Chapman et al. // International Forum, Vox Sanguinis. - 2007. - Vol. 92. - P. 258 - 277.

136. Cherry, T. Transfusion-related acute lung injury: past, present and future / T. Cherry, M. Steciuk, V.V.B. Reddy et al. // Am. J. Clin. Pathol. - 2008. -Vol. 129.-P. 287 -297.

137. Clark, C.T. Transfusion-related acute lung injury: clinical features and diagnostic dilemmas / C.T. Clark // J. Infus. Nurs. - 2009. - № 32. - P. 132 - 136.

138. Clinical and bacteriological outcomes in hospitalised patients with community-acquired pneumonia treated with azithromycin plus ceftriaxone, or ceftriaxone plus clarithromycin or erythromycin: a prospective, randomised, multicentre study / M. Tamm, T. Todisco, C. Feldman et al. // Clin. Microbiol. Infect.-2007.-Vol. 13 (2).-P. 162-171.

139. Continuous infusion of (3-lactam antibiotics in severe infections - a review "ôf its role / J.A. Roberts, J.D. Paratz, E. Paratz et al. // Int. J. Antimicr. Agents. - 2007. - Vol. 30. - P. 11 - 18.

140. Coppadoro, A. Novel preventive strategies for ventilator-associated pneumonia / A. Coppadoro, E. Bittner, L. Berra // Crit. Care. - 2012. - Vol. 16, №2.-P. 210.

141. Craig, W. Interrelationship between pharmacokinetics and pharmacodynamics in determining dosage regimens for broad-spectrum cepha-

losporins / W. Craig // Diagn. Microbiol. Infect. Dis. - 1995. - Vol. 22. -P. 89 - 96.

142. Dielectric breakdown of cell membranes / U. Zimmermann, G. Pilwat, F. Riemann // Biophys. J. - 1974. - Vol. 14, № 11. - P. 881 - 899.

143. Disease associated loss of erythrocyte complement receptors (CR 1, C3b receptors) in patient with systematic lupus erythematosus and other diseases involving autoantibodies and/or complement activation / G.D. Ross, W.J. Yount, M.J. Walport et al. // J. Immunol. - 1985. - Vol. 135, № 3. -P. 2005 -2014.

144. Drusano, G.L. Infection site concentrations: their therapeutic importance and the macrolide and macrolide-like class of antibiotics / G.L. Drusano // Pharmacotherapy.-2005.-V. 25, № 12.-P. 150- 158.

145. Eboriadou, M. Serum levels of IL-6, IL-8 and IL-12 cytokines in children with pneumonia / M. Eboriadou // Europ. Resp. J. - 1998. - Vol. 12, № 28. -P. 1365.

146. Eder, A.F. Effective reduction of TRALI risk with plasma collected predominately from male donors [abstract] / A.F. Eder, B.A. Dy, R.M. Herron et al. // Transfusion. - 2009. - Vol. 49 (Suppl). - P. 45.

147. Effect of antiinflammatory agents on the accumulation of ofloxacin in human polymorphonuclear leukocytes / A. Orero, E. Canton, M.V. Bermejo et al. // Rev. Esp. Quimioter. - 1999. - Vol. 12, № 2. - P. 144 - 148.

148. Erythrocyte-based drug delivery / L. Rossi, S. Serafini, F. Pierige et al. // Expert/ Opin. Drug Deliv. - 2005. - Vol. 2, № 2. - P. 311 - 322.

149. Federico, A. Transfusion-related acute lung injury / A. Federico // J. Peri-anesth. Nurs. - 2009. - Vol. 24. - P. 5 - 37.

150. Frei, C.R. A clinical pathway for community-acquired pneumonia: an observational cohort study / C.R. Frei, A.M. Bell, K.A. Traugott et al. // BMC Infect. Dis.-2011.-Vol. 11, №. 6.-P. 188.

151. Fresh Red Blood Cell Transfusion and Short-Term Pulmonary, Immunologic, and Coagulation Status: A Randomized Clinical Trial / D.J. Kor, R.

Kashyap, R.B. Weiskopf, G.A. Wilson et al. // Am. J. Resp. Crit. Care Med. -2012.-Vol 185, № 8.-P. 842-850.

152. Fung Y.L. Stored blood transfusion induces transient pulmonary arterial hypertension without impairing coagulation in an ovine model of nontraumatic haemorrhage / Y.L. Fung, J.P. Tung, S.R. Foley, G. Simonova et al. // Vox Sang. -2013. -№ 5. -doi: 10.1111/vox.l2032. [Epub ahead of print].

153. Gajic, O. Pulmonary edema after transfusion: how to differentiate transfusion-associated circulatory overload from transfusion-related acute lung injury / O. Gajic, M.A. Gropper, R.D. Hubmayr // Crit. Care Med. - 2006. -№34 (5 suppl.). — P. 109-113.

154. Guglin, M. Pulmonary edema after transfusion in a patients with end-stage renal disease // Clin. Nephrol. - 2003. - № 59. - P. 475 - 479.

155. Hand, W.L. Characteristics and mechanisms of azithromycin accumulation and efflux in human polymorphonuclear leukocytes / W.L. Hand, D.L. Hand // Int. J. Antimicrob. Agents. - 2001. - Vol. 18, № 5. - P. 419 - 425.

156. Hebert, P.C. Clinical outcomes following institution of the Canadian universal leucoredaction program for red blood cell transfusion / P.C. Hebert, D. Fergus-son, M.A. Blajchman // JAMA - 2003. - № 289. - P. 1941 - 1949.

157. Hess, G. Comparative antibiotic failure rates in the treatment of community-acquired pneumonia: Results from a claims analysis / G. Hess, J.W. Hill, M.K. Raut et al. // Adv. Ther. - 2010. - Vol. 27 (10). - P. 743 - 755.

158. Ihler, M.G. Entrapment of DNA and fluorescent compounds in erythrocyte carriers by endocytosis / M.G. Ihler // Bibl. Haematol. - 1985. - Vol. 51. -P. 127- 133.

159. Impact of antibiotic guideline compliance on duration of mechanical ventilation in critically ill patients with community-acquired pneumonia / A. Shorr, M. Bodi, A. Rodriguez A. et al. // Chest. - 2006. - Vol. 130(1). - P. 93 - 100.

160. In vitro studies of the hemolytic activity of microemulsions in human erythrocytes / R.M. Aparicio, M. Jose Garcia-Celma, M. Pilar Vinardell, M.J. Mitjans // Pharm. Biomed. Anal. - 2005. - Vol. 39, № 5. - P. 1063 - 1067.

161. Infections and the inflammatory response in acute respiratory distress syndrome / A.S. Headley, L. Tolley, G.U. Meduri // Chest. - 1997. - Vol. 111. -P. 1306- 1321.

162. Interaction of doxorubicin and idarubicin with red blood cells from acute myeloid leukaemia patients / A. Marczak, A. Kowalczyk, A. Wrzesien-Kus et al. // Cell. Biol. Int. - 2006. - Vol. 30, № 2. - P. 127 - 132.

163. Intracellular penetration and activity of gemifloxacin in human polymorphonuclear leukocytes / I. Garcia, A. Pascual, S. Ballesta et al. // Antimicr. Agents Chemother. - 2000. - Vol. 44, № 11. - P. 3193 - 3195.

164. Intrapulmonary pharmacokinetics and pharmacodynamics of high-dose levofloxacin in healthy volunteer subjects / J.E. Conte, J.A. Golden et al. // Int. J. Antimicrob. Agents. - 2006. - Vol. 28, № 2. - P. 114 - 121.

165. Isles, P. Interleukin-12 production by human alveolar macrophages is con-.trolled by the autocrine production of interleukin-10 / P. Isles et al. // Amer. J. Resp. Cell and Mol. Biol. - 1999. - Vol. 20, № 2. - P. 270 - 278.

166. Junipr, A.F. Transfusion-related acute lung injury / A.F. Junior, L.B. Lopes, J.O. Bordin // J. Bras. Pneumol. - 2007. - Vol. 33. - P. 206 - 212.

167. Kollef, M.H. Methicillin-resistant Staphylococcus aureus: a new community-acquired pathogen? / M.H. Kollef, S.T. Micek // Curr. Opin. Infect. Dis. - 2006. - Vol. 19, № 2. - P. 161 - 168.

168. Lavinia A. Mortality risk for patients receiving hemodiafiltration versus hemodialysis / A.Lavinia, M.D. Negrea. - 2003. - 95 p.

169. Lower mortality among patients with community-acquired pneumonia treated with a macrolide plus a beta-lactam agent versus a beta-lactam alone / E. Garcia Vazquez, J. Mensa, J.A. Mertinez et al. // Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. - 2005. - Vol. 24. - P. 190 - 195.

170. Maclntyre N.R. Supporting oxygenation in acute respiratory failure / N.R. Maclntyre // Respir. Care. -2013.-Vol. 58, № l.-P. 142- 150.

171. Marchetti, F. Pneumonia: macrolides or amoxicillin for community acquired pneumonia? / F. Marchetti, I. Berti // BMJ. - 2006. - Vol. 20, № 332.-P. 1213-1214.

172. Marik, P.E. Acute Lung Injury Following Blood Transfusion: Expanding the Definition / P.E. Marik, H.L. Corwin // Crit. Care Med. - 2008. - Vol. 36, № 11.-P. 3080-3084.

173. Meta-analysis of randomized controlled trials on the comparative efficacy and safety of azithromycin against other antibiotics for lower respiratory tract infections / D.G. Contopoulos-Ioannidis, J.P. Ioannidis, P. Chew et al. // J. Antimicr. Chemother. - 2001. - Vol. 48. - P. 691 - 703.

174. Millan, C.G. Pharmacokinetics and biodistribution of amicacin encapsulated in carrier erythrocytes / C.G. Millan, A.Z. Castaneda, Lopez F.G., M,L, Marinero // J. Antimicrob. Chemother. - 2008. - Vol. 61, № 2. - P. 375 - 381.

175. Moore, S.B. Transfusion - related acute lung injury (TRALI): clinical presentation, treatment and prognosis / S.B.Moore // Crit. Care Med. -2006. -№ 5(S). -P.114- 117.

176. Niederman, M.S. Principles of appropriate antibiotic use / M.S. Nied-erman // Int. J. Antimicrob. Agents. - 2005. - Vol. 26, № 3 (suppl.). - P. 170-175.

177. Nishizawa, M. Transfusion-related acute lung injury with anti-leukocyte antibodies indentified both in patient's serum and red cell concentrate / M. Nishizawa, F. Hirayama, N. Matsuyama et al. // Rinsho Ketsueki. - 2009. -Vol. 50.-P. 16-22.

178. Parallel measurements of drug actions on Erythrocytes by dielectrophore-sis, using a three-dimensional electrode design / Y. Hubner,, K.F. Hoettges, G.E. Kass et al. // IEE Proc. Nanobiotechnol. - 2005. - Vol. 152, № 4. - P. 150- 154.

179. Pedersen, B.K. Muscle as an Endocrine Organ: Focus on Muscle-Derived Interleukin-6 / B.K. Pedersen, M.A. Febbraio // Physiol. Rev. 2008. - Vol. 88.-P. 1379- 1406.

180. Perez-Lopez, M.E. Role of regulated liposomal doxorubicin (Cae-lyx) in the treatment of relapsing ovarian cancer / M.E. Perez-Lopez, T. Curiel, J.G. Gomez // Anticancer Drugs. - 2007. - Vol. 18, № 5. - P. 611 - 617.

181. Pharmacodynamic profiling of continuously infused piperacil-lin/tazobactam against Pseudomonas aeruginosa using Monte Carlo analysis / J.L. Kuti et al. // Diagn. Microbiol. Infect. Dis. - 2002. - Vol. 44, № l.-P. 51-57.

182. Pharmacokinetic/pharmacodynamic modeling can help guide targeted antimicrobial therapy for nosocomial gram-negative infections in critically ill patients / J.F. Mohr, A. Wanger, J.H. Rex // Diagn. Microbiol. Infect. Dis. -2004.-Vol. 482.-P. 125- 130.

183. Prevalence HLA sensitization in female apheresis donors / T.L. Densmore, L.T. Goodnough, S. Ali et al. // Transfusion - 1999. - № 39. - P. 103 - 106.

184. Prospective comparison of severity scores for predicting clinically relevant outcomes for patients hospitalized with community-acquired pneumonia / P.P. Yandiola, A. Capelastegui, J. Quintana, R. Diez et al. // Chest. - 2009. -Vol. 135, №6.-P. 1572- 1579.

185. Proteomic analysis of serum, outflow dialysate and adsorbed protein onto dialysis membranes (Polysulfone and PMMA) during hemodialysis treatment using SELDI-TOF-MS / I. Ishikawa, Y. Chikazawa, K. Sato et al. // Am. J. Nephrol. - 2006. - №. 26. - P. 372 - 380.

186. Respiratory fluoroquinolones for the treatment of community-acquired pneumonia: a meta-analysis of randomized controlled trials / K.Z. Varda-kas, I. Siempo, A. Grammaticos et al. // CMAJ. - 2008. - Vol. 179. (12). -P. 1269- 1271.

187. Ross, G.D. Structure and function of membrane complement receptors / G. D. Ross // Fed. proc. - 1982. - Vol. 4, № 14. - P. 3089 - 3093.

188. Sanchez, R. Transfusion-related acute lung injury: a case-control pilot study- of risk factors / R.Sanchez, P. Bacchetti, P. Toy // Am. J. Clin. Pathol. - 2007. - Vol. 128. - P. 128 - 134.

189. Shah, S. Novel drug delivery carrier: resealed erythrocytes / S. Shah // International J. Pharm. - 2011. - Vol. 2, № 1. - P. 394 - 406.

190. Shander, A. Understading the consequences of transfusion - related acute lung injury / A. Shander, M.A. Popovsky // Chest. - 2005. - № 128. - P. 598 - 604.

191. Siggaard, Andersen O. The oxygen status algorithm: a computer program for calculating pH and blood gas data / Andersen O. Siggaard, Andersen M. Siggaard // Scand. J. Clin. Lab. Invest. - 1990. - Vol. 50 (Suppl. 203). -P. 29-45.

192. Silliman, C.C. Transfusion - related acute lung injury: epidemiology and a prospective analysis of etiologic factors / C.C. Silliman, L.A. Boshkov // .Blood. - 2003. - Vol. 101. - P. 454 - 462.

193. Stralin, K. Staphylococcus aureus in community-acquired pneumonia / K. Stralin, B. Soderquist // Chest. - 2006. - Vol. 130, № 2. - P. 623.

194. Study Group on Aspiration Pneumonia. Ampicillin + sulbactam vs clindamycin ± cephalosporin for the treatment of aspiration pneumonia and primary lung abscess / M. Allewelt, P. Schuler, P.L. Bolcskei et al. // Clin. Microbiol. Infect. - 2004. - Vol. 10, № 2. - P. 163 - 70.

195. Ten years of hemovigilance reports of transfusion-related acute lung injury in the United Kingdom and the impact of preferential use of male donor plasma / C.E. Chapman, D. Stainsby, H Jones et al. // Transfusion. - 2009. -Vol. 49.-P. 440-452.

196. The effect of ventilation and transfusion protocols on prevention of acute lung injury in mechanically ventilated patients / M. Yilmaz, B. Afessa, R. Hubmar et al. // Crit. Care Med. - 2006. - № 34. - P.85 - 97.

197. The role of acute blood transfusion in the development of acute respiratory distress syndrome in patients with severe trauma / H. Silverboard, I. Aisiku, G.S. Martin et al. // J. Trauma. - 2005. - Vol. 59, № 3. - P. 717 - 723.

198. TRALI: Plasma, components from female donors with leukocyte antibodies are disproportionately linked to suspected TRALI fatalities / A.F. Eder, B.A. Dy, R.M. Herron et al. // Transfusion. - 2007. - Vol. 46, № 9. - P. 14-33.

199. Transfusion-related acute lung injury / C.C. Silliman, D.R. Ambroso, L.K. Boshkov // Blood. - 2005. - Vol. 105. - P. 2266 - 2273.

200. Triulzi, D.J. Transfusion-Related Acute Lung Injury: Current Concepts for the Clinician / D.J. Triulzi // Anesthesia and Analgesia. - 2009. - Vol. 108. -P. 770-776.

201. Vlaar, A.P. Transfusion-related acute lung injury / A.P. Vlaar, N.P. Juffermans //Ned. Tijdschr. Geneeskd. - 2013. - Vol 157, № 11. - P. 134 - 139.

202. Wallis, J.P. Transfusion-related acute lung injury (TRALI) - underdiagnosed and under-reported / J.P. Wallis // British Journal of Anaesthesia. - 2003. - Vol. 90, № 5. - P. 573 - 575.

203. Walther, W. Viral vectors for gene transfer: a review of their use in the treatment of human diseases / W. Walther, U. Stein // Drugs. - 2000. - Vol. 60, № 2.-P. 249-271.

204. Williamson, L. SHOT experience and the UK initiatives on TRALI prevention and their otential impact. In Goldman M., Webert K.E., Arnold D.M. et al. // Transf. Med. Rev. - 2005. - № 19. - P. 383 - 389.

205. Wilson, T.A. Mechanics of edematous lungs / T.A. Wilson, R.C. Anafi, R.D. Hubmayr // Journal of applied physiology. - 2001. - Vol. 90, № 6. -P. 2088-2093.

206. Win, N. How much residual plasma may cause TRALI? / N. Win, C.E. Chapman, K.M. Bowles et al. // Transfus. Med. - 2008. - Vol. 18. - P. 276 - 280.

207. Woodhead, M. Community acquired pneumonia in Europe: causative pathogens and resistance patterns / M. Woodhead // Eur. Respir. J. - 2002. -Vol. 20.-P. 20-27.

208. Wunderink, R.G. Linezolid in methicillin-resistant Staphylococcus aureus nosocomial pneumonia: a randomized, controlled study / R.G. Wunderink, M.S. Niederman, M.H. Kollef, A.F. Shorr et al. // Clin.. Infect. Dis. - 2012/ -Vol. 54, №5.-P. 621 -629.

209. Yilmaz, M. Toward the prevention of acute lung injury: protocol-guided limitation of large tidal volume ventilation and inappropriate transfusion /

M. Yilmaz, M.T. Keegan, R. Iscimen, B. Afessa et al. // Crit. Care Med. -2007. - Vol 35, №.7. - P. 1660 - 1666.

210. Yu, V.L. The role of Klebsiella pneumoniae in lung abscesses: a geographic phenomenon (for now!) / V.L. Yu, F.Y. Chang // Clin. Infect. Dis. -2006.-Vol. 42, № l.-P. 152- 153.

211. Zarogoulidis P. Macrolides: from in vitro anti-inflammatory and immunomodulatory properties to clinical practice in respiratory diseases / P. Zarogoulidis, N. Papanas, I. Kioumis, E. Chatzaki et al. // Eur. J. Clin. Pharmacol. Epub. - 2011. -Vol. 22,- P. 1138- 1150.

212. Zimmermann, U. Organ specific application of drugs by means of cellular capsule systems (author's transl.) / U. Zimmermann, G.Z. Pilwat // Naturforsch, - 1976. - Vol. 11-12. - P. 732 - 736.

213. Zuckerman, J.M. Review of macrolides (azithromycin, clarithromycin), ke-tolids (telithromycin) and glycylcyclines (tigecycline) / J.M. Zuckerman, F. Qamar, B.R. Bono // Med. Clin. North. Am. - 2011. - Vol. 95, № 4. - P.

.761 -791.