Исследование роли некоторых физико-химических показателей качества лекарств в их местном действии и перемещении в полости матки при ее послеродовой гипотонии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.25, кандидат медицинских наук Соколова, Наталья Вадимовна

• Соколова, Наталья Вадимовна
• кандидат медицинских наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Соколова, Наталья Вадимовна

1. ВВЕДЕНИЕ.

2. СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ УЧАСТИЯ ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ КАЧЕСТВА ЛЕКАРСТВ В РЕАЛИЗАЦИИ ИХ МЕСТНОГО ДЕЙСТВИЯ НА МОРФОФУНКЦИОНАЛЬНОЕ СОСТОЯНИЕ ТКАНЕЙ ПОЛОВОЙ СИСТЕМЫ ЖЕНЩИН ДЕТОРОДНОГО ВОЗРАСТА (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ).

2.1. Особенности местного действия физико-химических показателей качества растворов лекарственных средств на морфофункциональное состояние тканей влагалища и шейки матки при интравагинальном и внутриматочном введении.

2.2. Местное действие физико-химических показателей качества растворов лекарственных средств на кожу, подкожно-жировую клетчатку, мягкие ткани малого таза и миометрий при инъекцционном введении в них.

2.3. Влияние физико-химических показателей качества растворов лекарственных средств на состояние матки и ее придатков при внутрибрюшинном введении.

3. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

3.1. Акушерское исследование пациентов.

3.2. Методика исследования матки и ее придатков с помощью УЗИ.

3.3. Методика гистологического исследования крови, пеногелетромба и гинекологического биопсийного материала.

3.4. Методика измерения величины рН растворов лекарственных средств.

3.5. Методика измерения осмотической активности растворов лекарственных средств.

3.6. Методика измерения относительной вязкости лекарственных средств.

3.7. Методика статистической обработки данных.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

4. ОПРЕДЕЛЕНИЕ ПЕРЕЧНЯ И НЕКОТОРЫХ ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ КАЧЕСТВА РАСТВОРОВ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ, ВВОДИМЫХ ВО ВЛАГАЛИЩЕ И МАТКУ.

4.1. Определение перечня и особенностей клинического применения лекарственных средств, назначаемых женщинам при акушерских, гинекологических кровотечениях и воспалительных процессах придатков матки по материалам историй родов родильного дома и историй болезней гинекологического отделения.

4.2. Изучение физико-химических показателей качества растворов кровоостанавливающих, токомиметических, антисептических, химиотерапевтических и прочих лекарственных средств.

5. ИССЛЕДОВАНИЕ КЛИНИЧЕСКОГО ДИАПАЗОНА НЕКОТОРЫХ ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ КАЧЕСТВА МАТОЧНОЙ ПОЛОСТИ И ИСТЕКАЮЩЕЙ ИЗ НЕЕ КРОВИ ПРИ ПОСЛЕРОДОВОЙ СУБИНВОЛЮЦИИ МАТКИ.

5.1. Физико-химические особенности крови, истекающей из матки, при послеродовой субинволюции и маточном кровотечении.

5.2. Определение клинического диапазона размеров, формы и расположения в пространстве полости матки при субинволюции и послеродовом кровотечении.

6. ИЗУЧЕНИЕ ВЛИЯНИЯ ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ КАЧЕСТВА ЛЕКАРСТВ НА ПРОЦЕССЫ ДИФФУЗИИ И СОСТОЯНИЕ КРОВИ IN VITRO.

6.1. Выяснение в модельных условиях особенностей расположения и перемещения растворов лекарственных средств, вводимых в маточную полость при ее субинволюции.

6.2. Выяснение in vitro возможности прямого физико-химического неспецифического уплотнения крови.

6.3. Разработка способов остановки маточного кровотечения и управления процессом перемещения лекарств в порции коллоидной жидкости, заполняющей собой полость организма.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Исследование роли некоторых физико-химических показателей качества лекарств в их местном действии и перемещении в полости матки при ее послеродовой гипотонии»

Актуальность темы. Проблема прямого физико-химического взаимодействия различных лекарственных средств с маткой остается неразрешенной прежде всего из-за недостаточной ее клинической востребованности. Особенности местного действия лекарств на матку не привлекают сегодня пристального внимания исследователей потому, что, с одной стороны, акушеры и гинекологи традиционно опасаются введения лекарств в матку, а с другой стороны, потому, что фармацевтическая промышленность до сих не выпускает лекарств, созданных специально для эффективного и безопасного внутриматочного введения (Харкевич Д.А., 1999; Машковский М.Д., 2000; Практическое руководство по регистрации лекарственных средств. 2001; Айламазян Э.К. и соавт., 2002).

В то же время, современная клиническая практика нередко требует локального введения лекарственных средств в различные ткани и органы малого таза мужчин и женщин, включая матку и тело плода (Кулаков В.И., 2002). В этих условиях в указанные части тела родильниц вводятся обычные лекарственные препараты, выпускаемые для введения во все иные части тела мужчин, женщин и детей без указания особенностей внутриматочной фармакокинетики и фармакодинамики (Михайлов И.Б., 2001; Jacob L.S., 1996).

При этом опыт изучения физико-химических показателей качества различных лекарств свидетельствует о том, что большинство отечественных и зарубежных лекарственных препаратов имеет показатели кислотности (щелочности), осмотичности, вязкости, поверхностной активности и температуры, существенно отличающиеся от состояния тканей, в которые производятся инъекции (Арзамасцев А.П. и соавт., 2002). Показано, что это несоответствие физико-химического состояния лекарств и тканей может лежать в основе особенностей местной фармакокинетики и фармакодинамики лекарственных препаратов в таких тканях, как кровь, спиномозговая, слезная жидкость, подкожно- жировая и паранефральная клетчатка (Садилова П.Ю., 2003; Тихомирова М.Ю., 2004; Иванов С.В., 2004; Стрелкова Т.Н., 2004; Уракова Н.А., 2005).

В связи с этим можно предположить, что непредсказуемость местного действия некоторых лекарственных препаратов на матку может быть обусловлена вариабельностью и недостаточной изученностью их физико-химических показателей качества.

Цель исследования. Изучить роль физико-химических показателей качества некоторых лекарственных средств в процессах их внутриматочного перемещения и действия при послеродовой гипотонии и субинволюции матки.

Задачи исследования. В работе были поставлены следующие задачи:

1. Изучить клиническую динамику процесса послеродовой инволюции матки, размера ее полости после родов, перечень вводимых в тело и в полость матки лекарственных средств, их дозы и клинические особенности применения при акушерских и гинекологических кровотечениях.

2. Исследовать диапазон температурного режима, удельного веса, кислотности (щелочности) и осмотической активности растворов лекарственных средств, вводимых в тело и полость матки.

3. Изучить возможность неспецифического физико-химического воздействия растворов лекарственных средств на морфофункциональное состояние матки.

4. Исследовать в модельных условиях особенности процессов внутриматочного расположения и перемещения растворов лекарственных средств с учетом гравитации.

5. Разработать способ остановки маточного кровотечения, кровоостанавливающее средство и способ управления процессом перемещения порции раствора лекарственного средства в маточной полости, заполненной кровью.

Научная новизна работы. В результате исследований динамики размеров маточной полости, количества находящейся внутри нее крови при поздней инволюции матки, с одной стороны, и определения перечня, физико-химических показателей качества вводимых в матку лекарственных средств, особенностей процессов их внутриматочной диффузии, с другой стороны, обнаружено, что многие показатели качества лекарств выходят за пределы диапазона эффективного и безопасного местного взаимодействия их с кровью и тканью матки. Показано, что многие качественные лекарства, вводимые в клинических условиях в полость, в шейку и тело матки, имеют температуру ниже 37°С, величину рН - ниже 7,38, величину осмотичности -значительно ниже или выше диапазона 280 - 300 мОсм/л воды, удельный вес - ниже 1,052 кг/л, показатель относительной вязкости - ниже 8 относительных единиц (нормальных физико-химических показателей крови). Выяснено, что применяемые в настоящее время объемы растворов лекарственных средств, вводимых в полость матки, их концентрация и дозы не соответствуют размерам маточной полости, а также не смешиваются с кровью, более того, всплывают над ней, являясь поверхностно активными и более легкими, чем кровь.

Инъекционное введение в мышечную ткань матки окситоцина из ампулы, имеющего осмотическую активность около 3 мОсм/л воды и величину рН в диапазоне 4,5 - 6,5, не вызывает существенных физико-химических изменений структуры мышечной ткани, но способно вызвать повреждение эпителия кровеносных сосудов и форменных элементов крови, находящейся в сосудистом русле. Наиболее выраженное повреждающее действие оказывает раствор метиленового синего 1% с глюкозой 25%, обладающий осмотичностью в пределах 2067 ±10 мОсм/л воды (Р<0,05, п=5) и кислотностью в пределах рН 3,28 ± 0,02 (Р<0,05, п=5).

В экспериментах in vitro с использованием прозрачной модели полости матки, заполненной кровью, показано, что после введения в нее растворов лекарственных средств их размещение в ней происходит в соответствии с законами гидродинамики и гравитации. Поскольку водные растворы лекарственных средств обладают большей поверхностной активностью и меньшим удельным весом, чем кровь, лекарства после введения их внутрь полости располагаются в ее верхних слоях с наличием четкой границы разделения сред. Причем, эта граница разделения сред может быть разрушена и эффективное разведение крови лекарствами внутри полости возможны лишь при активном механическом перемешивании. В связи с этим доказано, что для более равномерного распределения водных растворов кровоостанавливающих лекарственных средств внутри маточной полости при маточном кровотечении растворы следует вводить на всю глубину ее полости при активном механическом перемешивании, например за счет периодического надавливания на низ живота ладонями.

Предложен новый способ остановки маточного кровотечения за счет направленного транспорта кровоостанавливающего препарата в глубину полости, а также фармакологический препарат, представляющий собой оригинальный гель, способный при взаимодействии с кровью сгущать ее, образовывая пеногелетромб.

Практическая значимость работы. В результате проведенных исследований конкретизирован клинический диапазон физико-химических показателей качества наиболее часто вводимых в матку растворов лекарственных средств. Показано, что эти препараты вводятся в разных объемах, концентрациях, с различной кислотностью, осмотичностью, температурой, удельным весом, что нужно учитывать при введении в шейку, тело и в полость матки, поскольку эти показатели качества способны оказывать существенное влияние на внутриматочную фармакокинетику и фармакодинамику лекарств.

Для эффективной остановки маточного кровотечения при субинволюции матки предложено определять с помощью УЗИ размеры полости матки, количество находящейся в ней крови, после чего на всю ее глубину под контролем УЗИ вводить раствор с кровоостанавливающим средством, изменяя положение туловища родильницы в пространстве для более полного и эффективного распределения препарата в полости матки.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Растворы кровоостанавливающих лекарственных средств обладают большей поверхностной активностью и меньшим удельным весом, чем кровь, поэтому при введении в полость, заполненную кровью, всплывают кверху и занимают ее верхние слои.

2. Более равномерное распределение лекарственного средства в полости матки достижимо за счет комбинации его с перекисью водорода и введения его на всю глубину полости под контролем УЗИ.

3. Взаимодействие соизмеримых объемов крови и силиконового геля, пропитанного раствором 3% перекиси водорода, ведет к моментальному образованию пеногелетромба, способного свернуть маточную, венозную и трупную кровь.

Внедрение в практику. Разработанный способ остановки маточного кровотечения, кровоостанавливающий препарат и способ гинекологического массажа используются при чтении лекций и проведении практических занятий со студентами на кафедрах общей и клинической фармакологии, акушерства и гинекологии, а также с интернами, клиническими ординаторами и курсантами Ижевской государственной медицинской академии. Кроме этого, методы физико-химического гемостаза и гинекологического массажа внедрены в работу родильного дома №3 и МУЗ «Городская клиническая больница №1» города Ижевска.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 8 работ, подано 4 заявки на изобретения.

Апробация работы. Результаты работы и основные положения диссертации были доложены и обсуждены на 5-м конгрессе молодых ученых и специалистов (Томск, 2004), на 60-й региональной конференции по фармации и фармакологии (Пятигорск, 2005), на 4-й Всероссийской университетской научно-практической конференции молодых ученых и студентов (Тула, 2005),

Объем и структура работы. Диссертация объемом 120 страниц, иллюстрирована 7 таблицами, 10 рисунками, 2 фотографиями. Работа состоит из введения, обзора литературы, главы материалов и методов исследования, трех глав результатов собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Список включает 195 библиографических названий (173 отечественных и 22 зарубежных).

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Соколова, Наталья Вадимовна

8. ВЫВОДЫ

1. При послеродовой гипотонии матки и маточном кровотечении полость ее заполнена алой кровью со сгустками, имеет цилиндрическую форму, уменьшающуюся в объеме в послеродовом периоде с 40 - 45 до 1,5 -2,5 см3 за 7 - 9 дней.

2. Растворы плазмозамещающих, кровоостанавливающих, антисептических лекарственных средств вводятся в матку при акушерских и гинекологических кровотечениях охлажденными до +8 - +19°С . При этом на низ живота женщин помещается пузырь со льдом.

3. Удельный вес и относительная вязкость растворов 0,9% натрия хлорида, 5% аминокапроновой кислоты, 0,5% диоксидина, фурацилина в концентрации 1:5000, реополиглюктна, полиглюкина, ацесоля, трисоля и раствора Рингера при комнатной температуре ниже удельного веса и относительной вязкости венозной, трупной крови и крови, вытекающей из матки, поэтому при внесении порции этих растворов к порции неподвижной крови они всплывают и растекаются над ней, не смешиваясь друг с другом без активного механического перемешивания.

4. Вводимые в тело, полость и придатки матки растворы фурацилина в концентрации 1:5000, 0,5% диоксидина, метиленового синего 1% с глюкозой 25% и окситоцин имеют показатель кислотности ниже 7,0, то есть являются кислыми. Раствор 5% аминокапроновой кислоты имеет показатель рН выше 7,0, то есть является щелочным.

5. Растворы окситоцина и 0,5% диоксидина имеют показатель осмотичности около 3 и 22 мОсм/л воды (соответственно), то есть являются гипоосмотичными. Растворы 5% аминокапроновой кислоты, метиленового синего 1% с глюкозой 25% имеют величину осмотической активности около 690 и 2070 мОсм/л (соответственно), то есть являются гиперосмтичными. Изготовленный в аптечной сети раствор фурацилина в концентрации 1:5000 изоосмотичен и имеет величину осмотической активности около 290 мОсм/л воды.

6. Силиконовый гель, впитавший в себя 3% раствор перекиси водорода, способен уплотнять трупную кровь, образуя пеногелетромб.

9. ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для более равномерного распределения порции раствора лекарственного средства в полости матки родильницы следует вводить его при определенном положении ее тела в пространстве под контролем УЗИ на всю глубину полости в объеме, соизмеримом ее объему, при последующем периодическом надавливании ладонями на низ живота.

2. Оптимизировать процесс свертывания крови за счет образования пеногелетромба позволяет местное использование силиконового геля, пропитанного раствором 3% перекиси водорода.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Соколова, Наталья Вадимовна, 2005 год

1. Адо А.Д. Патологическая физиология /Адо А.Д., Новицкий В.В.// Томск: Изд-во ТГУ, 1994. 466 с.

2. Айламазян Э.К. Молекулярная медицина — новое направление в акушерстве и гинекологии. / Айламазян Э.К., Баранов B.C./ Акушерство и гинекология. 2002. - № 4. - С 9 - 14.

3. Айламазян Э.К. Неотложная помощь при экстремальных состояниях в гинекологии/ Айламазян Э. К., Рябцева И. Т.//. Спб.: Гиппократ. 1992, 176 с.

4. Акушерская и гинекологическая помощь. Под ред. В. И. Кулакова. -М.: Медицина 1995- 300 с.

5. Акушерство. Справочник Калифорнийского университета. М.: Практика. 1999. - 609 с.

6. Антипов А.Б. Осмотическое состояние и его значение в практической анестезиологии и реаниматологии / А.Б. Антипов, С. А. Маркин, С. Ю. Залетов, А. Э. Маневич // Анестезиология и реаниматология. 1980. - № 3. -С. 6-11.

7. Арушанян Э.Б. Хронофармакология. Ставрополь. Изд-во: СГМА, 2000. - 422 с.

8. Балткайс Я.Я. Взаимодействие лекарственных веществ (фармакотерапевтические аспекты)/ Я.Я. Балткас, В.А. Фатеев//. М.: Медицина, 1991. - 304 с.

9. Ю.Баркаган З.С. От больного к открытию: традиционный путь распознавания ранее неизвестных болезней и компонентов биологических систем// Тер. Архив. 2004. - № 7. - С. 92 - 94.

10. П.Батракова Г.Е. Фармакология: Учебник для мед. инс-тов. Киев.: Вища школа, 1980. - 455 с.

11. Белокриницкая Т.Е. Роль цитокинов в патогенезе нарушений иммунитета и гемостаза у больных тяжелыми дисплазиями и раком шейки матки./ Белокриницкая Т.Е., Витковский Ю.А., Пономарева Ю.Н./Вопросы онкологии. 2003.- № 1. - С. 51 - 54.

12. И.Белоусов Ю.Б. Клиническая фармакология и фармакотерапия. Руководство для врачей. Издание 2-е исправленное и дополненное./ Белоусов Ю.Б., Моисеев B.C., Лепахин В.К.// М.: Универсум паблишин. 1997, 531 с.

13. Бодяжина В.И. Неоперативная гинекология / Бодяжина В.И., Сметник В.П., Тумилович Л.Г.//. М.: Медицина, 1990. 544 с.

14. Большая Российская энциклопедия лекарственных средств: в 2-х т. Том1 / председатель редколлегии Ю.Л. Шевченко. М.: Ремедиум, 2001. - 354с.

15. Болыиая Российская энциклопедия лекарственных средств: в 2-х т. Том2 / председатель редколлегии Ю.Л. Шевченко. М.: Ремедиум, 2001. - 821с.

16. Бондарева Л.В. Мониторинг качества лекарственных средств, находящихся в обороте на региональном фармацевтическом рынке / Л.В. Бондарева, В.В. Шаповалов, В.А. Шаповалова // Человек и лекарство: IX Российский национальный конгресс. М., 2002. - 832 с.

17. Бороян Р.Г. Клиничесая фармакология для аушеров-гинекологов. М.: Медицинское информационное агенство. 1997. -224 с.

18. Бруххаузен Ф.Фон. Фармакотерапия. Клиническая фармакология: Практическое руководство / Ф. Фон Бруххаузен, X. Вельхенер, X. Гробекер; Под ред. Г.Фюльграффа, Д. Пальма; Пер. с нем. Г. И. Шаранды и др.//Минск: Беларусь, 1996. 689 с.

19. Бунатян А. А. Анестезиология и реаниматология / А.А. Бунатян, Г. А. Рябов, А. 3. Маневич// М.: Медицина, 1984. 512 с.

20. Бутолин Е.Г., Иванов В.Г. Клиническая информативность основных лабораторных показателей биологических жидкостей организма. Справочное пособие. Ижевск. -1998. 214 с.

21. Вихляева Е.М., Николаева Е.И. Возможность выбора и приемлемость различных методов контрацепции после родов.// Акушерство и гинекология. -2003.- №6. -С. 20-24.

22. Воробьева Т.В. Современный уровень требований к инъекционным лекарственным формам / Т. В. Воробьева, Т. С. Михайлова // Фармация. -1986. № 2. - С.70-74.

23. Воропаева Е.Е. Патоморфология эндометрия при бактериальном вагинозе./ Воропаева Е.Е., Казачкова Е.Л., Медведев Б.И., Казачкова Э.А. и соавт.// Материалы 5-го Российского научного форума «Охрана здоровья матери и ребенка 2003».-М., 2003.-С.52-53

24. Вудли М. Терапевтический справочник Вашингтонского университета. /Вудли М, Уэлан А. // М.Медицина, 1995. 831 с

25. Гаевый М.Д. Фармакотерапия с основами клинической фармакологии./ Гаевый М. Д., Галенко-Ярошевский П.Р., Петров В.И. и др. // Волгоград. -1996.-451 с.

26. Гельман В.Я. Медицинская информатика (Практикум). 2-е изд. - С-Петербург: Питер, 2002. - 468 с.

27. Гельфанд Б.Р. Абдоминальный сепсис /Гельфанд Б.Р., Филимонов М.И., Буркевич С.З.// Русский медицинский журнал. 1998. - № 6. - С. 697 -706.

28. Гельфанд Б.Р. Интраабдоминальные инфекции //Антибактериальная терапия. Практическое руководство./ Ред. Л.С.Страчунский, Ю.Б.Белоусов, С.Н.Козлов. М.:РЦ «Фармединфо».-2000.- С. 114-118

29. Гордиенко Е.А. Руководство по интенсивной терапии /Е.А. Гордиенко, А.А. Крылов//. JL: Медицина. - 1980. - 303 с.

30. Государственная Фармакопея СССР: Вып. 1. Общие методы анализа / МЗ СССР. 11-е изд., доп. - М.: Медицина, 1987. - 336 с.

31. Государственная Фармакопея СССР: Вып: 2 / МЗ СССР. М.: Медицина, 1989. - 664 с.

32. Государственный доклад о состоянии здоровья населения Российской Федерации в 2001 году. -М.: ГЭОТАР-МЕД, 2002. 120 с.

33. Государственный реестр лекарственных средств. T.I. VII ежегодное периодическое издание. - Москва, 2002. - 1300 с.

34. Государственный реестр лекарственных средств. Т.2. Типовые клинико-фармакологические статьи. Официальное издание. М.: ООО "Культурная инициатива".-2000.- 749с.

35. Грэхам-Смит Д.Г. Оксфордский справочник по клинической фармакологии и фармакотерапии / Д.Г. Грэхам Смит, Дж. К. Аронсон//. -М.: Медицина - 2000. - 744 с.

36. Гуревич П.С. Иммунопатоморфология плацентарного барьера человека в I триместре беременности при воспалительных заболеваниях родовых путей /Гуревич П.С., Бенхур Г., Шперлинг И.Д., Молдавский М.И.//Архив патологии.- №1.- Том 67.- 2005.-С. 6-9

37. Гуркин Ю.А. Гинекология подростков/ СПб., 2000.-574 с.

38. Гусель В.А. Справочник педиатра по клинической фармакологии/ Гусель В.А., Маркова И.В. //. Л.: Медицина. 1989. 320 с.

39. Дарбинян Т. М. Руководство по анестезиологии /М.: Медицина, 1973. -560 с.

40. Долина О.А. Анестезиология и реаниматология: Учеб. пособие / М.: Медицина, 1998. 544 с.

41. Евстратова К.И. Физическая и коллоидная химия: Учеб. для фарм. вузов и факультетов / К. И. Евстратова, Н. А. Купина, Е. Е. Малахова. // М.: Высш. шк., 1990 г. 487 с.

42. Евтушенко Н. С. Экспертная оценка лекарственных средств по результатам государственного контроля / Н. С. Евтушенко, А. И. Лутцева, Н. В. Триус // Человек и лекарство: IX Российский национальный конгресс. — М., 2002.-С. 832

43. Ермолов А.С. Бескровная хирургия в отечественной медицинской практике./ Ермолов А.С., Хватов В.Б. / Вестник службы крови. 2003. - № 3. -С.5-9.

44. Захарова И.Н. Нефротоксичность рентгеноконтрастных средств./ Захарова И.Н., Вороненко О.А.//Современные технологии педиатрии и детской хирургии. Материалы 3-го Российского конгресса (Москва, 26-28 октября 2004 г.) М.-С.253-255

45. Зигангирова И.А. Антиапоптозная активность хламидий /Зигангирова И.А., Мартынова В.Р., Колкова Н.И., Федина Е.Д.// Вестник РАМН №1.-2005.-С.34-3752.3ильбер А. П. Медицина критических состояний. Петрозаводск, 1995. -360 с.

46. Иванов С.В. Экспериментально-клиническое исследование влияния некоторых показателей качества глазных капель на морфофункциональное состояние глаза: Автореферат канд. дисс. Саранск. 2004.- 17 с.

47. Каркищенко Н.Н. Фармакологические основы терапии (Рук-во и справочник для врачей и студентов). М.: IMP Медицина, 1996. - 560 с.

48. Катцунг Б.Г. Базисная и клиническая фармакология: в 2-х т. Том 1 / пер. с англ. М.-СПб.: Бином - Невский Диалект, 1998. - 612 с.

49. Кира Е.Ф. Перспективы использования оценки качества жизни гинекологических больных./ Кира Е.Ф., Рухляда Н.Н. / Акушерство и женские болезни. 1999.- № 1. - С. 30 - 34.

50. Клиническая анестезиология. Справочник. М.:Медицина 2001.-816 с.

51. Клиническая фармакология /Под ред. В. В. Закусова. М.: Медицина, 1978.-607 с.

52. Клиническая фармакология. /Ред. В. Г. Кукес. М.: Издательство Московской медицинской академии. 1991. - 444 с.

53. Константинов Б.А. Трансфузиология в хирургии./ Константинов Б.А., Рагимов А.А., Дадвани С.А./ М., 2000. - 528 с.

54. Краснопольский В.И. Организационные и медико-социальные аспекты урогеникологии.// Акушерство и гинекология. 2003. № 5. - С. 5 - 7.

55. Краснопольский В.И. Синтетический материал в хирургии тазового дна./ Краснопольский В.И., Попов А.А., Буянова С.Н., Мачанските О.В. и др./ Акушерство и гинекология. 2003. - № 6. — С. 36 — 38.

56. Краснюк И. И. Определение неорганических ионов в инфузионных растворах с помощью ионоселективных электродов/ Человек и лекарство: VI Российский национальный конгресс. -М., 1999. С. 425-426.

57. Краснюк И. И. Стандартизация и совершенствование методов контроля технологического процесса инфузионных лекарственных препаратов на основе осмотических характеристик: Автореф. дис. . докт. мед. наук /М.-1999. 46 с.

58. Краснюк И.И. Оценка однородности и осмотической активности инфузионных растворов различного состава / И.И. Краснюк, В.А. Попков, В.Ю. Решетняк, Т.С. Кондратьева и др.// Человек и лекарство: VI Российский национальный конгресс. М., 1999. - С. 654.

59. Краткий справочник по анестезиологии и интенсивной терапии: современные алгоритмы диагностики и лечения / Под ред. Руднова В. А. — Екатеринбург. 1995. — 100 с.

60. Крылов Ю. Ф. Фармакология: учебник / Ю. Ф. Крылов, В. М. Бобырев// М.: ВУНМЦ МЗ РФ, 1999.-352 с.

61. Кукес В.Г. Взаимодействие лекарственных средств/ Кукес В.Г., Рудаков А.Г.//Клиническая медицина.-1984.-№6.-С.9-16

62. Кукес В.Г. Клиническая фармакология: Учебник /Научн. Ред. А.З. Байгурина. 2 изд. перераб. и доп. -М.: ГЭОТАР МЕДИЦИНА, 1999. - 528 с.

63. Кулаков В.И. Актуальные проблемы антимикробной терапии и профилактики инфекции в акушерстве, гинекологии и неонатологии./ Кулаков В.И., Гуртовой Б.А., Анкурская А.С., Антонов А.Г. / Акушерство и гинекология. 2004. - № 1. — С. 3 - 6.

64. Кулаков В.И. Вспомогательная репродукция: настоящее и будущее. // Акушерство и гинекология. 2003. - № 1. — С. 3 - 7.

65. Кулаков В.И. Новые технологии и научные приоритеты в акушерстве и гинекологии. // Акушерство и гинекология. 2002. - № 5. - С. 3 - 5.

66. Кулаков В.И. Оперативная гинекология. /Кулаков В.И., Селезнев Н.Д., Краснопольский В. И. //Руководство для врачей. М.: Медицина. 1990. 464 с.

67. Кулаков В.И. Плацентарная недостаточность и инфекция/ Кулаков

68. B.И., Орджоникидзе Н.В., Тютюнник В.Л.// Акушерство и гинекология. №1.-2005.-С. 58

69. Кулаков В.И. Пути снижения материнской смертности в Российской Федерации/ Кулаков В.И., Фролова О.Г., Токова З.З./ Акушерство и гинекология. -2004. № 2 - С.З - 5.

70. Кулаков В.И. Пути снижения материнской смертности, обусловленной акушерскими кровотечениями./ Кулаков В.И., Серов В.К., Абубакирова A.M., Баранов И.И. и др. / Акушерство и гинекология. — 2004. № 1. — С. 3 - 4.

71. Кулаков В.И. Пути совершенствования акушерско-гинекологической помощи в стране. / Материалы 5 Российского форума «Мать и дитя».- М.-2003.-C.3-4

72. Кулаков В.И., Зак И.Р., Куликова Н.Н. Аборт и его осложнения. М.: Медицина.-1987.-321 с.

73. Кулида Л.В. Роль плацентарных факторов в формировании перинатальной патологии при различных степенях тяжести гестоза /Кулида Л.В., Панова И.А., Перетятко Л.П.// Архив патологии.- №1.- Том 67.- 2005.1. C.17

74. Курдина М.И. Вульвовагинальный кандидоз в клинической больнице/ Курдина М.И., Маликов В.Е., Жарикова Н.Е., Бурова А.А.//Акушерство и гинекология. №1.- 2005. С. 38-40

75. Лоуренс Д. Р. Клиническая фармакология / Д.Р. Лоуренс, П.Н. Бенитт// Пер. с англ. М.: Медицина, 1993. - 640 с.

76. Малевич К.И., Русакевич П.С. Лечение и реабилитация при гинекологических заболеваниях. Минск.: Вышэйшая школа. 1994. - 406 с.

77. Маркова И.В. Педиатрическая фармакология/ Маркова И.В., Калиничева В. И. //. Л.: Медицина. - 1980. - 495 с.

78. Маркова И.В. Фармакология: Учебник для студентов педиатрических факультетов мед-ких институтов / И.В. Маркова, М.В. Неженцев//С-Пб.: СОТИС, 1997. 472 с.

79. Маслякова Г.Н. Сущность и значение ДВС-синдрома при остром перитоните.// Хирургия. 2002. - № 2. - С 21 - 22.

80. Машковский М.Д. Лекарственные средства 14-е изд./М.: Медицина, 2000.-Т. 1.- 540 с.

81. Машковский М.Д. Лекарственные средства 14-е изд./М.: Медицина, 2000. Т. 2.- 608 с.

82. Мешковский А. П. Лекарственное обеспечение России взгляд из Женевы 2 года спустя.// Фарматека. — 1997. - № 2. — С. 10 — 16.

83. Милованов А.П. Морфологическая диагностика и патогенез неразвивающейся беременности при антифосфолипидном синдроме/ Милованов А.П., Долженко Т.А., Давтян Е.Л.// Архив патологии.- №1.- Том 67.- 2005.-С. 9-14

84. Милованов А.П. Патоморфология аденогипофиза при массивных акушерских кровотечениях (морфометрическое и иммуногистохимическое исследование)/ Милованов А.П., Мационис А.Э., Макаренко Ю.М.// Архив патологии.- №1.- Том 67.- 2005.-С.14

85. Михайлов И.Б. Клиническая фармакология: Учебник для студ. пед. и леч. ф-в в мед. вузах. :"Фолиант" СПб, 1998, 496 с.

86. Михайлов И.Б. Настольная книга врача по клинической фармакологии — Руководство для врачей.— СПб.: Фолиант. — 2001.-736 с.

87. Михайлов И.Б. Основы рациональной фармакотерапии.-СПб.:Фолиант, 1999. 480 с.

88. Михайлова Н.Н. Изучение осмолярности глазных капель / Н.Н. Михайлова, И. И. Краснюк, В. Ю. Решетняк, В. А. Попков, и др.// Человек и лекарство: VI Российский национальный конгресс. М., 1999. - С.443.

89. ЮО.Молдавер Б.Л. Изучение осмоляльности стерильных растворов /Молдавер Б.Л., Марьянчик И.В., Балаклав Н.А.// Человек и лекарство: IX Российский национальный конгресс. М., 2002. - 832 с.

90. Морган Дж.Э. Клиническая анестезиология / Морган Дж.Э., Михаил М.С.// Пер. с англ.- М., 2000.-Т.2.-400 с.

91. Никонов А.П., Сехин С.В., Анкирская А.С. Инфекция в акушерстве и гинекологии // Антибакттериальная терапия. Практическое руководство./ Ред. Л.С.Страчунский, Ю.Б.Белоусов, С.Н.Козлов М.:РЦ «Фармединфо».-2000.- С. 127-130

92. Ю4.Петросян Э.А. Состояние про- и антиоксидантной систем крови при. экспериментальном желчном перитоните /Петросян Э.А., Сергиенко В.И., Сухинин А.Л., Захарченко И.С. и др.// Бюллетень экспериментальной биологии и медицины.- №1.-2005 .-С. 19

93. Покровский В.М. Физиология человека: Уч. для студ. мед. ин-тов: в 2-х томах./ Покровский В.М., Коротько Г.Ф. // М.: Медицина, 1998. -т.1-447 с.

94. Юб.Потрашкова И.В. Осмолярность показатель качества инфузионных растворов / И.В. Потрашкова, Т.Н. Боковикова, И.И. Краснюк, В.Ю.

95. Решетняк и др.// Человек и лекарство: VI Российский национальный конгресс. -М., 1999. С. 460.

96. Практическое руководство по разработке и внедрению формулярной системы в лечебных учреждениях / Проект «Рациональный фармацевтический менеджмент в России" Арлингтон, Вирджиния / Москва, Россия, 1997.- 298 с.

97. Практическое руководство по регистрации лекарственных средств. — М.: Информационно-издательское агентство «Ремедиум», 2001. 256 с.

98. Пура К.С. Варианты коррекции гемодинамических нарушений при кесаревом сечении в условиях длительной эпидуральной анестезия/Пура К.С., Левинзон А.С.// Анестезиология и реаниматология.-№2.-2003.-М.:Медицина.-С. 17-19.

99. Регистр лекарственных средств России. Энциклопедия лекарств. М.: ООО «РЛС-2004». 2004. 1502 с.

100. Ш.Рязанцева Т.П. Экспериментально-клиническое исследование влияния кристаллоидных и коллоидных плазмозамещающих жидкостей на осмолярность плазмы при гипо-, нормо- и гиперосмолярных состояниях./ Автореф. канд дисс. Саранск. 2003. 24 с.

101. Садилова П.Ю. Влияние уровней осмолярности и кислотности лекарственных средств для инъекций на состояние некоторых форменных элементов крови на человека при взаимодействии in vitro: Автореферат канд. дисс. Саранск. 2003.- 28 с.

102. Сергеев П. В. Очерки биохимической фармакологии / П. В. Сергеев, П. А. Галенко Ярошевский, Н. Л. Шимановский.// М.: РЦ «Фармед-инфо»,1996. - 384 с.

103. Сергеев П.В. Рецепторы физиологически активных веществ /Сергеев П.В., Шимановский Н.Л.// М.: Медицина, 1987. 400с., ил.

104. Середенин С.Б. Генетико-биохимическое развитие проблемы индивидуальной чувствительности к лекарственным средствам /Середенин

105. С.Б., Вальдман Е.А.// Экспериментальная и клиническая фармакология. -2003. -т.66. -№2.- С.57-59.

106. Сидельникова В.М. Актуальные проблемы невынашивания беременности (цикл клинических лекций). М., 1999.-138 с.

107. Синицин В.Е. Нефротоксичность рентгеноконтрастных средств. (Комментарии редакции к статье Ю.А.Поляева и соавт.)// Медицинская визуализация.-2003 .-№4.-С. 135-137

108. Синицин В.Е. Применение ионных рентгенконтрастных средств в современной лучевой диагностики. Вопросы клинической эффективности, безопасности и фармакоэкономика//Медицинская визуализация.-2003.-№1.-С.121-127

109. Справочник ВИДАЛЬ Лекарственные препараты в России: Справочник. М.: АстраФармСервис, 2002. - 1504с.

110. Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России: Справочник. -М.: АстраФармСервис, 1998. 1600 с.

111. Справочник по акушерству и гинекологии / Под ред. Савельевой Г. М. М.: Медицина. - 1992. - 352 с.

112. Справочник по реаниматологии / Под ред. И. 3. Клявзуника. Минск: Беларусь, 1978.-239 с.

113. Стрелков Н.С. Способ инфузионного введения лекарственных средств больным сахарным диабетом/ Н.С. Стрелков, А.Л. Ураков, А.П. Коровяков и др.// Изобретения. Полезные модели. 2003. - № 9. - С. 312.

114. Стрижова Н.В. Сходство и различия субинволюции матки и послеродового эндометрита /Стрижова Н.В., Кутеко А.Н., Гавриленко

115. A.С.//Акушерство и гинекология. №1. 2005.- С. 30-34

116. Суджян А. В. Инфузионная терапия как важный компонент в комплексном лечении критических больных/ А. В. Суджян, С. А. Чухаджян// Сборник научных трудов молодых ученых. — Минск: Беларусь, 1990. С. 167.

117. Таричко Ю.В. Хирургия без донорской крови. / Таричко Ю.В., Ермолов А.С., Немытин Ю.В., Домрачев С.А. и др./ Хирургия. 2004. - № 10. -С. 63-67.

118. Терехов В. 3. Привлечение врача-клинического фармаколога к патологоанатомическому вскрытию как реализация законных прав граждан/

119. B. 3. Терехов, А. Н. Чернов, Н. В. Фомина// Труды Ижевской государственной медицинской академии. Том XXXVII. - Ижевск: Экспертиза, 1999. - С. 41.

120. Тетелютина Ф.К. Эмболизация внутренних подвдошных артерий при акушерских кровотечениях/ Тетелютина Ф.К., Дементьева Л.П., Перевалов А.П.// Материалы 5-го Российского научного форума «Мать и дитя». Москва, 2-4 июля 2003.-С.229

121. Тетелютина Ф.К. Эффективность вильпрофена при лечении больных хламидиозной инфекцией в сочетании с цервикальной эктопией./ Тетелютина Ф.К., Жуковская И.Г., Полякова М.А., Ежова О.Б./ Акушерство и гинекология. 2003. - № 5. - С 55 - 56.

122. Тимофеев И. В. Патология лечения. Руководство для врачей / С-Пб.: Северо-запад, 1999. 656 с.

123. Тихомирова М.Ю. Влияние некоторых физико-химических показателей качества лекарств на их фармакодинамику при введении в ликвор./Автореферат канд.дисс. Саранск. 2004.- 20 с.

124. Туленков A.M. Влияние некоторых физико-химических показателей качества растворов лекарственных средств на их гемостатическую активность: Автореферат канд. дисс. Саранск. 2003.- 17 с.

125. Тютюнник В.Л. Вагинальный кандидоз у беременных: этиология, патогенез, клиника, диагностика, лечение/ Фарматека.-2003.№11 (74)-С.62-66.

126. Ураков А. Л. Основы клинической фармакологии. Ижевск: Ижевский полиграфкомбинат. - 1997. - 164 с.

127. Ураков А.Л. Как действуют лекарства внутри нас. Самоучитель по фармакологии / Ижевск: Удмуртия, 1995. 432 с.

128. Ураков А.Л. Медицинская фармакология и основы медицинской термофармакологии.// Труды Ижевской государственной медицинской академии. Ижевск, 1998. - T.XXXVL - С.59-63.

129. Ураков А.Л., Сабсай М.И. Как предохранить себя от нежелательной беременности. Ижевск: Удмуртия. -1990. 84 с.

130. Ураков А.Л., Точилов С.Л. О женских секретах. Ижевск:Удмуртия. -1991. -38 с.

131. Федеральное руководство для врачей по использованию лекарственных средств (формулярная система): Выпуск III. М.: ЭХО, 2002. -936с.

132. Федеральное руководство для врачей по использованию лекарственных средств (формулярная система): Выпуск IV. М.: ЭХО, 2003. -928с.

133. Федеральное руководство для врачей по использованию лекарственных средств (Формулярная система) В.2. М., 2001.- 930 с.

134. Федеральное руководство для врачей по использованию лекарственных средств (формулярная система): Выпуск 1. М.: ГЭОТАР МЕДИЦИНА, 2000. - 975 с.

135. Федоров В.Д. Учение о ране: от А.В. Вишневского до наших дней./ Федоров В.Д., Светухин A.M., Глянцев С.П./ Хирургия. 2004.- № 8. - С. 56 -58.

136. Филимончикова И.Д. Новые подходы к ранней диагностике и профилактике гестоза/ Филимончикова И.Д., Чижова Т.В.//Акушерство и гинекология. №1.- 2005. — С. 55

137. Фисенко В.П. Лекарственные взаимодействия //Антибактериальная терапияю Практическое руководство./ Ред. Л.С.Страчунский, Ю.Б.Белоусов, С.Н.Козлов. М.:РЦ «Фармединфо».-2000.- С. 174-179

138. Фисенко В.П. Эффективность и безопасность лекарственных средств, применяемых в перинатологии./ Фисенко В.П., Аксенова О.Г./ 2002. - № 4. - С. 6 - 9.

139. Хабриев Р.У. Проблема фальсификации лекарственных средств / Р.У. Хабриев, Р.И. Ягудина, Ж.И. Аладышева // Фармация. 2000. - Т. 49, № 1. -С. 18-22.

140. Харкевич Д.А. Фармакология: Учебник. 7-е изд. - М.: ГЭОТАР-МЕД, 2003. - 728 с.

141. Хвещук П. В. Основы доказательной фармакотерапии / П. В. Хвещук, А. В. Рудакова// С-Пб., 2000. 235 с.

142. Холодов Л. Е., Яковлев В. П. Клиническая фармакокинетика . М.: Медицина. 1985. - 463 с.

143. Шандер А. Бескровные методы лечения. Альтернативы переливанию кров.// Сборник научных докладов «Проблемы бескровной хирургии» . М. 2001.-С. 30-44.

144. Шарыгин С.А. Морфологическая диагностика патологии плаценты при нарушениях сократительной деятельности матки /Шарыгин С.А., Кулида Л.В., Баринова М.О., Перетятко Л.П. //Архив патологии.- №1.- Том 67.-2005.-С. 25-28

145. Шехтман М.М. Руководство по экстрагенитальной патологии у беременных./Под. ред. М.М.Шехтмана//М.:Триада- Х.1999.-816 с.

146. Шмыков Н.Г., Ураков А.Л. Температурный режим тканей как фактор реализации вазотропного действия лекарственных средств.// Человек и лекарство: Тезисы докладов IV Российского национального конгресса. М. - 1997.-С. 146.

147. Эмануэль В. Л. Осмометрия в клинической лабораторной диагностике / С-Пб.: С-ПбГМУ, 1995. 32 с.

148. Энциклопедия судебной медицины/ Под ред. Аверьяновой Т. В. М.: Юристъ, 1999.-551 с.

149. Auler J. Hemodynamic effects of hypertonic sodium chloride during surgical treatment of aortic aneurysms / J. Auler, M. Periera, R. V. Gomide -Amaral et al. // Surgery. 1987. - V. 101. -P. 594 - 601.

150. Baek S.M. Early prediction of acute renal failure and recovery. II. Renal function response to furosemide/ S.M. Baek, R. S. Brown, W. C. Shoemarer// Ann. Surg. 1973. - V. 178, № 5. - P. 605-608.

151. Carlin A.M. Prophylactic and therapeutic inferior vena cava filters to prevent pulmonary embol in trauma patients/ Carlin A.M., Tyburski J.G., Wilson R.F., Steffes С J Arch. Surg. 2002. -N 5. - P. 521 -525/

152. Cipoletta L. Endoclips versus hearter probe in preventing early recurrent bleeding from peptic ulcer: a prospective and randomized trial./ Cipoletta L., Bianco M.A., Marino R. e. al./ Gastrointest. Endosco. 2001/ N 2. - P. 147 - 151/

153. Currie L.J. The use of fibrin glue in skin grafts and tissue-engineered skin replacements: a review. / Currie L.J., Sharpe J.R., Martin R. /Plast & Reconstr Surg.-2001.-v. 108. -N 6- P. 1713-1726/

154. Dubick M. A. Dose response effects of hypertonic saline and dextran on cardiovascular responses and plasma volume expansion in sheep/ M. A. Dubick, J. M. Davis, T. Myers et al./ Shock. 1995. - V. 3. -D. 137-144.

155. Griffith C. A. The family of Ringer's solutions/ C. A. Griffith// Nat. Intravenous Therap. Assos. 1986. - V. 9. - P. 480 - 483.

156. Gross F. Drug researh : dead end or new horisont? // Br. Med. T. 1985. -№ 44.- P. 448-456.

157. Hardy J.F. Current information on the benefits of allogeneic blood/ Hardy J.F., Belisle S. /ТАТМ J 2000.- N 3. P.l 5 - 25/

158. Heiss M.M. Immunosuppression and transfusion.// TATM J. 2000. N 3. -P. 26-31/

159. Jacob L. S. Pharmacology. 4-th edition. Baltimore: Williams and Wilkins. -1996.-385 p.

160. Kinoshita Y. Usefulness of autologous blood transfusion for avoiding alligenic transfusion and infectious complications after esophageal cancer resection./ Kinoshita Y., Udagawa H., Tsutsumi K. et al. / Surgery/ 2000/ - N 2. -P. 185- 192.

161. Matteucci M. J. Effects of hypertonic and isotonic fluid infusion on the flash evoked potentials in rats: hemorrhage, resuscitation, and hypernatremia / M. J. Matteucci, D. H. Wisner, R. A. Gunther et al. // Trauma. 1993- P. 1-7.

162. Morcos S.R., Thomsen H.S. Adverse reactions to iodinated contrast media ///Enr. Radiel. 200 l.-V. 11.-P.l 267-1275

163. Nakayama S. Infusion of very hypertonic saline to bled rats: Membrane potentials and fluid s /Nakayama S, Kramer GC, Carlsen RC, et al /J Surg Res 1985;38:180-186

164. Neri E. Protected iliofemoral venous thromboectomy in a pregnant woman with pulmonary embolism and ischemic venous thrombosis. / Neri E., Civeli L., Benvenuti A. e.al./ Tex. Heart. Inst. J. 2002.- N 2. - P. 130 - 132.

165. Surgery. Basic Science and Clinical Evedence Ed. J.A. Norton. New York: Springer-Verlag 2000; 2170 p.

166. Teramo K.A. Amniotic fluid erythropoietin concentrations differentiate between acute and chronic causes of fetal death./K.A. Teramo, R. Schwartz, G.K.Clemons, J.A.Widness//Acta Obstet.Gynecol.Scand. -2002.-81(3).-P.254-251

167. Tripathi K. D. Medical Pharmacology. Third edition. 1994. - 846 p.

168. Zhao Y. Thyroid functional changes of normal human fetus and newborns./ Zhao Y., Zhao L.J., Y.Q. Wei, Feng Y.J.//Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi. 2003 Sep; 38(9): 538-40