Исследование некоторых механизмов активации клеток иммунной системы тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.04, доктор биологических наук Глоба, Александр Георгиевич

• Глоба, Александр Георгиевич
• доктор биологических наук
• 2002

Оглавление диссертации доктор биологических наук Глоба, Александр Георгиевич

Список сокращений.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1. Пути активации Т-лимфоцитов.

2. ИАОРН-оксидаза и Активация нейтрофилов.

3.Молекулярные механизмы апоптоза.

4. Возможность образования АТФ на плазматической мембране.

5.Свойства некоторых цитокинов, использованных в данном исследовании.

ГЛАВА II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

ГЛАВА III. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

1. УЧАСТИЕ ПЛАЗМАМЕМБРАННОГО СИНТЕЗА АТФ В РАЗВИТИИ ИММУННОГО ОТВЕТА.

1.1. Плазмамембранный синтез АТФ в спленоцитах мышей под действием 1Ь-4 и апй-

§М.

1.2.Совместное действие конканавалина А и интерлейкина-2 на плазмамембранный синтез АТФ в Т-лимфоцитах крысы и человека.

1.3. Исследование совместного действия фитогемагглютинина (ФГА) и альфафетопротеина (АБР) на плазмамембранный синтез АТФ в Т-лимфодитах человека.

1.4. Действие факторов некроза опухолей-альфа (ЮТа) на плазмамембранный синтез АТФ в лимфоцитах.

1.4.1 .ТЫРа-стимулированный плазмамембранный синтез АТФ в сгшеноцитах мышей.

1.4.2. Т N Ра-стимулированны й плазмамембранный синтез АТФ в Т-лимфоцитах человека.

1.5. Плазмамембранный синтез АТФ в перитонеальных макрофагах мышей линии СЗН, стимулированный макрофагалъными колониестим ул ирующим и факторами.

2.РОЛЬ ПЛАЗМАМЕМБРАННОГО СИНТЕЗА АТФ В РАЗВИТИИ РЕСПИРАТОРНОГО ОТВЕТА.

2.1. Плазмамембранный синтез АТФ в перитонеальных нейтрофилах морской свинки в ответ на действие хемоаттрактантного пептида 1М-формил-метионил-лейцил-фенилаланина (РМЬР).

2.2.Исследование протеинкиназной активности в ОПМЧ нейтрофилов: возможная дальнейшая судьба плазмамембранного АТФ.

2.3. ЕШР-стимулированный плазмамембранный синтез АТФ в перитонеальных макрофагах мышей линии СЗН.

2.4. Исследование возможного участия плазмамембранного синтеза АТФ в развитии респираторного взрыва нейтрофилов.

2.4.1. Корреляция плазмамембранного синтеза АТФ с продукцией супероксида в экспериментальной септикопиемии.

2.4.2.Исследование состояния формилпептидных рецепторов в нейтрофилах: отсутствие корреляции с плазмамембранным синтезом АТФ.

3. ПЛАЗМАМЕМБРАННЫЙ СИНТЕЗ АТФ И АКТИВАЦИЯ ИНДУЦИРОВАННОЙ КЛЕТОЧНОЙ СМЕРТИ (АПОПТОЗА).

3.1.Исследование hTNF-a.- индуцированных однонитевых разрывов ДНК в лимфоцитах доноров; связь с плазмамембранным синтезом АТФ.

3.2. Апоптоз нейтрофилов и плазмамембранный синтез АТФ.

3.3. Стимулированный липополисахаридом (LPS) плазмамембранный синтез АТФ в лимфоцитах и нейтрофилах человека; возможное участие в апоптозе.

4. ПЛАЗМАМЕМБРАННЫЙ СИНТЕЗ АТФ И ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ СОСТОЯНИЯ ЛИМФОЦИТОВ И НЕЙТРОФИЛОВ ПРИ РАЗЛИЧНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ.

4.1. Респираторный ответ и состояния рецепторов к FMLP в нейтрофилах при ожоговой травме.

4.2. Функциональные состояния лимфоцитов и нейтрофилов при хирургической инфекции.

4.2.1. ТШа-индуцированный плазмам ем бранн ый синтез АТФ в лимфоцитах и его возможная роль в передаче сигнала апоптоза при хирургической инфекции.

4.2.2. Респираторный ответ и структура ядерной ДНК нейтрофилов при хирургической инфекции. Корреляция с плазмамембранным синтезом АТФ.

4.2.3. Корреляционная связь между исследованными биохимическими показателями функционального состояния лимфоцитов и нейтрофилов при хирургической инфекции.

4.3. Состояние лимфоцитов и нейтрофилов при пищевых токсикоинфекциях (ПТИ).

4.4. Сравнительное исследование ОР ДНК и уровня плазмамембранного синтеза АТФ в лимфоцитах и нейтрофилах при эмпиеме плевры и злокачественных новообразованиях легких.

5. Обсуждение результатов.

Выводы.!.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Исследование некоторых механизмов активации клеток иммунной системы»

Известно, что длительные стрессовые состояния, ожоги, раны, хирургическая инфекция приводят к развитию вторичных иммунодефицитных состояний, что связано с различными нарушениями иммунного ответа. Иммунный ответ организма включает в себя активацию дифференцировки, пролиферации и секреции клеток иммунной системы (Т- и В- лимфоцитов, нейтрофилов). Эта активация осуществляется благодаря взаимодействию внешних стимулов (антигенов или цитокинов) с рецепторами на поверхности клеток иммунной системы [153, 218]. Выяснение механизмов реализации рецептор-зависимых процессов в лимфоидных клетках необходимо для понимания механизмов формирования и регуляции иммунного ответа организма. Взаимодействия внешнего стимула с рецептором приводит к активации ряда эффекторных систем плазматической мембраны, то есть, наступает фаза трансдукции. Ранее проведёнными исследованиями показано, что в трансдукции участвуют такие плазмамембранные системы, как G-белки, аденилатциклаза [86], фосфолипаза С [35]. Протеин-киназа С, присутствующая в цитозоле, также вовлекается в фазу трансдукции (передачи сигнала), ассоциируясь с плазматической мембраной [147]. В последнее время обнаружен ещё один сигнальный путь, связанный с рецепторными тирозинкиназами и с целым каскадом протеинкиназ, передающим сигнал от плазматической мембраны к ядру клетки.

Активация вышеописанных систем так или иначе связана с фосфори-лированием, то есть, трансдукция (перенос сигнала) является АТФ-зависимой фазой. В то же время из-за компартментализации плазматической мембраны прямой доступ цитозольного АТФ к мембранным потребителям затруднён [69,115,191, 192]. Поэтому у исследователей должен был возникнуть вопрос об источнике того АТФ, который используется при передаче трансмембранного сигнала.

В 1985 г. профессором A.A. Карелиным было обнаружено, что плазматическая мембрана в процессе передачи лиганд-рецелторного сигнала способна генерировать заметные количества АТФ [4, 5]. Синтез АТФ наблюдался, когда изолированные из клеток-мишеней обогащенные плазматическими мембранами частицы помещались в инкубационную среду, содержащую все компоненты аэробного фосфо-рилирования и обрабатывались соответствующими факторами роста или цитокинами. Плазмамембранный синтез АТФ, обнаруженный A.A. Карелиным, является уникальной биохимической реакцией, так как ранее считалось, что подобный синтез присущ только митохонд-риальным мембранам, мембранам хлоропластов растений и фотосин-тезирующих бактерий. В плазматических мембранах животных клеток подобный синтез АТФ никто не наблюдал.

В настоящий момент продолжается изучение плазмамембранного синтеза АТФ. Феномен плазмамембранного синтеза АТФ наблюдался в целом ряде клеток-мишеней, в том числе, и в некоторых клетках иммунной системы. Однако сведений о биологической роли этого явления явно недостаточно. Была выдвинута гипотеза о том, что плазмамембранный синтез АТФ является необходимым компонентом трансмембранной передачи сигнала от оккупированных мембранных рецепторов. Подобным образом в различных животных клетках могут передаваться сигналы роста, пролиферации, хемотаксиса и апоптоза. Применительно к клеткам иммунной системы, мы предположили, что плазмамембранный синтез АТФ опосредует их активацию и переход в различные функциональные состояния. Цель данного исследования состояла в том, чтобы выяснить механизмы активации клеток иммунной системы, сопряжённые с плазмамембранным синтезом АТФ.

Для достижения этой цели было необходимо выявить связь между уровнем плазмамембранного синтеза АТФ и некоторыми более поздними биохимическими событиями, которые свидетельствуют о переходе клеток в то или иное функциональное состояние. Поэтому в работе были сформулированы и решены следующие задачи:

1. Выяснить роль плазмамембранного биосинтеза АТФ в активации лимфоцитов и нейтрофилов в норме и при хирургической инфекции, включая сепсис.

2. Исследовать взаимосвязь активности плазмамембранной АТФ-образующей системы и стабильности ДНК в лимфоцитах и нейтро-фтах при хирургической инфекции.

3. Исследовать влияния цитокинов (IL-2, IL-4) и антигенов (IgM,, LPS) на биосинтез плазмамембранного АТФ и стабильность ДНК в лимфоцитах и нейтрофилах.

4. Исследовать влияние митогенов (конканавалина А и фитогемагг-лютинина) на биосинтез плазмамембранного АТФ в лимфоцитах.

5. Исследовать связь супероксидгенерирующей способности нейтрофилов с уровнем плазмамембранного синтеза АТФ.

6. Установить возможность применения определения уровня плазмамембранного синтеза АТФ в лимфоцитах и нейтрофилов в качестве критерия степени тяжести состояния пациента при хирургической инфекции.

Результаты этой работы позволяют заключить, что её научная новизна и теоретическая ценность заключаются в следующем: впервые показано, что плазматические мембраны лимфоидных клеток способны синтезировать АТФ в ответ на действие антигенов, пролифера-тивных агентов и цитокинов; установлено, что в спленоцитах мыши и лимфоцитах человека аденилаткиназа непричастна к синтезу АТФ на плазматической мембране; показано, что в лимфоцитах плазмамем-бранный синтез АТФ происходит по аэробному пути при участии трансштазмамембранной редокс-цепи; доказано, что плазмамембран-ный синтез АТФ опосредует активацию лимфоцитов антигенами, ми-тогенами и цитокинами, участвует в примировании нейтрофилов и развитии респираторного ответа и является необходимым компонентом апоптоза лимфоцитов и нейтрофилов. Впервые установлено, что при хирургической инфекции уровень плазмамембранного синтеза АТФ существенно изменяется, и это изменение коррелирует с функциональными состояниями лимфоцитов и нейтрофилов. Впервые исследованы плазмамембранный синтез АТФ и структура ядерной ДНК в лимфоцитах и нейтрофилах, изолированных из очага воспаления, что позволило контролировать их функциональные состояния.

Практическая значимость данной работы состоит в следующем. Для лимфоцитов и нейтрофилов человека определены значения таких показателей, как плазмамембранный синтез АТФ, степень повреждения ДНК и продукция супероксида в норме и патологии. На основании измерения продукции супероксида нейтрофилами создан прогностический тест на устойчивость организма к инфекции и угрозу сепсиса. Доказано, что плазмамембранный синтез АТФ и ОР ДНК могут служить в качестве критериев степени тяжести состояния пациента при хирургической инфекции. Разработана уникальная методика исследования плазмамембранного синтеза АТФ в клетках иммунной системы. Эта методика фактически открывает новое направление в области молекулярной диагностики, которое можно охарактеризовать как оценку состояния фазы трансдукции (трансмембранной передачи лиганд-рецепторного сигнала) в клетках иммунной системы.

Результаты, описанные в диссертации, были представлены на VI Всесоюзном симпозиуме " Роль циклических неклеотидов и вторичных посредников в регуляции ферментативных реакций", Петрозаводск, 1988; 1 Всесоюзном иммунологическом съезде, Москва, 1989; 19th Meeting FEBS, Rome, Italy, 1989; Симпозиуме стран СНГ "Клинические и экспериментальные аспекты клеточной сигнализации", Москва, 1993; Международной конференции "Новые направления в ангиологии и сосудистой хирургии", Москва, 1995; Втором съезде биохимического общества РАН, Москва, 1997; An ASBM Satellite of the International Congress of Biochemistry "Cellular Regulation by Protein Phosphorylation: Forty Years of Progress", Seattle. Washington, 1997; 17 th International Congress of Biochemistry and Molecular Biology. San Francisco. California, 1997; III научно-практической конференции хирургов Северо - Запада России и XXIV конференции хирургов республики Карелия, Петрозаводск, 2001; IPK-2001, Poland, Warsaw, 2001, И Национальном конгрессе по болезням органов дыхания, Москва, 2001.

По теме диссертации опубликовано 31 работа. На защиту вынесены следующие положения: 1. В исследованных клетках иммунной системы (лимфоцитах, ней-трофилах и макрофагах) при их активации специфическими стимулами - антигенами, митогенами или цитокинами - наблюдается уникальная биохимическая реакция — плазмамембранный синтез АТФ. Этот синтез протекает по пути аэробного фосфорилирования при участии трансплазмамембранной редокс-цепи.

2. Плазмамембранный синтез АТФ опосредует самые различные функциональные состояния клеток иммунной системы: пролиферацию и дифференцировку лимфоцитов, примирование и респираторный ответ нейтрофилов, индукцию апоптоза в лимфоцитах и нейтро-филах. Можно сказать, что плазмамембранный синтез АТФ является универсальным механизмом, опосредующим любую активацию клеток иммунной системы, если под активацией понимать выход клетки из состояния покоя.

3. При хирургической инфекции, пищевой токсикоинфекции и злокачественных новообразованиях уровень плазмамембранного синтеза АТФ в лимфоцитах и нейтрофилах претерпевает значительные изменения. Эти изменения, как правило, коррелируют с изменением уровня продукции супероксида в нейтрофилах и степенью повреждения ядерной ДНК в лимфоцитах и нейтрофилах. Возможно, что при исследованных видах патологии плазмамембранный синтез АТФ является одним из регуляторов перехода клеток иммунной системы в то или иное функциональное состояние.

Структура диссертации традиционна. Она состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов и их обсуждения, общих выводов, указателя литературы, включающего 22 отечественных и 206 зарубежных источника. Текст диссертации иллюстрирован 20 таблицами и 27 рисунками.

Заключение диссертации по теме «Биохимия», Глоба, Александр Георгиевич

ВЫВОДЫ

1. Передача сигналов пролиферации и дифференцировки в лимфоцитах сопровождается плазмамембранным синтезом АТФ. В экспериментах активация спленоцитов и Т-лимфоцитов антигеном, митоге-ном и цитокином или совместное действие антиген + цитокин или ми-тоген + цитокин приводит к синтезу АТФ. Совместное действие двух сигналов оказывает синергичный эффект на плазмамембранный синтез АТФ.

2. В нейтрофилах при действии хемоаттрактантного пептида РМЬР наблюдается плазмамембранный синтез АТФ. Этот синтез более выражен при концентрациях РМЬР, вызывающих респираторный ответ и в незначительной степени наблюдается при концентрациях, опосредующих хемотаксис.

3. АТФ, синтезированный плазматическими мембранами нейтрофи-лов, активированных РМЬР, интенсивно потребляется цитозольными тирозинкиназами.

4. Интенсивность респираторного ответа РМЬР-стимулированных нейтрофилов, измеренная по продукции супероксида, напрямую коррелирует с интенсивностью плазмамембранного синтеза АТФ. Это явление наблюдалось и при экспериментальных исследованиях, и при обследовании пациентов с различными формами хирургической инфекции. При клиническом сепсисе коэффициент корреляции (г) между уровнем продукции супероксида и интенсивностью плазмамембран-ного синтеза АТФ составлял 0.96.

5. Эксперименты на животных и клинические обследования показали, что интенсивность продукции супероксида РМЬР-стимулированными нейтрофилами не коррелирует с состоянием рецепторов к РМЬР.

6. В Т-лимфоцитах человека ЬТЪШа в концентрациях, вызывающих апоптоз, индуцирует и плазмамембранный синтез АТФ, и появление ОР ДНК. Так как оба эти процесса ингибируются доксорубицином, можно говорить о связи плазмамембранного синтеза АТФ с индукцией апоптоза в лимфоцитах.

7. Примирование, респираторный взрыв и апоптоз нейтрофилов связаны с плазмамембранным синтезом АТФ. Об этом говорят данные исследования действия на нейтрофилы различных комбинаций факторов ИОТа и РМЬР.

8. При хирургической инфекции в лимфоцитах периферической крови наблюдается значительное повышение количество ОР ДНК. При сепсисе это количество возрастает примерно в 6 раз, что свидетельствует о значительном повреждении ДНК. При этом возрастает и ЬТИРа-стимулированный плазмамембранный синтез АТФ (при сепсисе в 4 раза). Сильная прямая корреляция между этими показателями (г = 0.98) может свидетельствовать о массовом апоптозе лимфоцитов, в котором принимает участие плазмамембранный синтез АТФ.

9. В нейтрофилах периферической крови при хирургической инфекции наблюдается повышение количества ОР ДНК, которое при сепсисе превышает норму в 7 раз. При этом уровень РМЬР-стимулированного плазмамембранного синтеза АТФ снижен в 2 - 4 раза по сравнению с нормой, установленной для доноров. Одновременно снижается и уровень продукции супероксида (примерно в 1.5 раза при местной и тяжёлой хирургической инфекции и в 5 раз при сепсисе. Можно предположить, что при хирургической инфекции индуцируется апоптоз нейтрофилов, а плазмамембранный синтез АТФ является одним из регуляторов соотношения респираторного ответа и апоптоза нейтрофилов.

10. В лимфоцитах и нейтрофилах, изолированных из очага воспаления при хирургической инфекции, обнаруживается гораздо большее количество ОР ДНК, чем в клетках, изолированных из периферической крови. В лимфоцитах при сепсисе наблюдалось 74,1% ОР ДНК, что свидетельствует о высокой степени повреждения ДНК. При этом уровень плазмамембранного синтеза АТФ сильно снижался в лимфоцитах (примерно в 7 раз при сепсисе), а в нейтрофилах этот синтез вообще не наблюдался. Можно предположить, что в очаге воспаления клетки иммунной системы находятся в стадии апоптоза, не требующей участия плазмамембранного синтеза АТФ.

11. При сепсисе в нейтрофилах, изолированных из очага воспаления, количество ОР ДНК было заметно ниже, чем при местной и тяжёлой хирургической инфекции и составляло 26,4 %. Это может свидетельствовать о подавлении апоптоза и появлении в очаге воспаления нейтрофилов с пролонгированным сроком жизни.

12. На основании корреляционного анализа выявлены показатели, которые могут служить критериями степени тяжести пациентов при хирургической инфекции. Это плазмамембранный синтез АТФ и количество ОР ДНК в лимфоцитах и уровень продукции супероксида в нейтрофилах. Данные показатели сильно и значимо коррелируют с уровнем ТБФ.

Список литературы диссертационного исследования доктор биологических наук Глоба, Александр Георгиевич, 2002 год

1. Вольский Н. Н, Козлов В. А., Лозовой В. П. Влияние гидрокортизона на продукцию супероксидного радикала фагоцитирующими клетками селезёнки. // Бюл. эксперим. биол. и мед. — 1987. — Т. 103. — № 6. — С. 694 696.

2. Зайденберг М.А., Писаржевский С.А., Глоба А.Г., Терехова Р.П., Карелин A.A. Повышение уровня флюоресценции триптофана в сыворотке крови при генерализации гнойной инфекции. // Хирургия. — 1989. — № 6. — С. 51 54.

3. Карелин A.A. Аденозин-5'-трифосфат и трансмембранный перенос внеклеточного регуляторного сигнала. // Вестник АМН СССР.— 1987,— № 7. — С.35 41.

4. Карелин A.A. Плазмамембранный "сигнальный" АТФ в трансдук-ции рецептор-опосредуемых сигналов факторами роста и митогена-ми. // Биол. мембраны. — 1991. Т. 8. —№11. —С. 1224 1228.

5. Карелин A.A. Аденозин-5-трифосфат и трансмембранный перенос внеклеточного регуляторного сигнала к росту и клеточной пролиферации. // Биохимические проблемы хирургии / Ред. В.Д.Федоров, А.

6. А. Карелин. М.: Издательство Института хирургии им. A.B. Вишневского РАМН. —1991. — С. 202 214.

7. Карелин A.A. Сопряжение инсулин-рецепторного комплекса с системой мембранного транспорта через механизм генерации плазматическими мембранами АТР. // Вестн. АМН СССР. — 1983. — № 7.1. С. 74-85.

8. Карелин A.A. Роль генерируемого плазматическими мембранами АТФ-Mg в опосредовании сигнальной передачи от рецептора инсулина и других регуляторов на мембранную киназу. // Вестн. АМН СССР. — 1986. — № 8. — С. 77 90.

9. Карелин A.A. Аденозин-5-трифосфат и трансмембранный перенос внеклеточного регуляторного сигнала // Вестн. АМН СССР. — 1987.7. — С. 35-41.

10. Карелин A.A. Сигналтрансдуцирующий АТФ медиатор трансмембранной передачи митогенных сигналов к клеточному росту // Вестн. РАМН. — 1994. ~№6.~С. 27 - 34.

11. Карелин A.A. Роль "сигнального" АТР как вторичного мес-сенджера в трансмембранной передаче полипептидных сигналов к росту и клеточной дифференцировке // Вопр. мед. химии. —1991. — Т. 38. —№6. — С, 44-47.

12. Карелин A.A., Глоба А.Г., Демидова B.C., Марчук А.И. Образование сигнального АТФ плазматическими мембранами полиморфноя-дерных лейко-цитов, активированных формилметиониллейцифени-лаланином //Вопр. мед. химии. — 1986. Т. 32. —№ 5. — С. 93 98.

13. Карелин A.A., Алексеев A.A., Глоба А.Г., Демидова B.C., Цветков В.О. Энзиматическая продукция супероксида полиморфноядерными лейкоцитами человека при ожоговой болезни. // Вопр.мед. химии. — 1988. — Т.34. — №5. — С. 107-110.

14. Карелин A.A., Демидова B.C., Марчук А.И. Связь инсулинстимулируемого биосинтеза плазмамембранного сигнального АТФ с амило-ридчувствительным Na+ обменом в эритроцитах человека // Вопр. мед. химии. — 1993. — Т.39.С. 10 13.

15. Москалёва Е. Ю. Молекулярно-биохимические механизмы развития вторичных иммунодефицитных состояний при действии различных экологических факторов.// Дисс. на соискание учёной степени доктора биол. наук.— Москва. — 1998.

16. Новожилова АН, Плужников Н.Н., Новиков B.C. В кн: Программированная клеточная смерть / Под ред. В. С. Новикова. — Наука. — 1996. -— Спб. — С. 9 29.

17. Рязанов А.Г., Спирин А.С. Компартментализация биохимических процессов на полирибосомах и других структурах // Успехи биол. химии. — 1988. — Т. — 29. — С. — 3 43.

18. Самуилов В.Д., Олескин А.В., Лагунова Е.М. Программируемая клеточная смерть. / Электронная версия, web-страница Биологического факультета Московского государственного университета им. М.В.Ломоносова-, Кафедра клеточной физиологии и иммунологии, 2001.

19. Ткачук В. А. Введение в молекулярную эндокринологию: Учеб. пособие. — М. — Изд-во Моск. ун-та. — 1983.

20. Шимкевич Л. Л., Тепляков В. Г., Вовк Е. Д. Способ моделирования сепсиса Авт. свид. № 1273977. — 1984.

21. Abraham R. Т. and Wiederrecht G. J. Immimopharmacology of rapa-mycin. // Ann. Rev. Immunol. — 1996. — Vol. 14. — P. 483 510

22. Adams, J.M. and Cory, S. The Bcl-2 protein family: arbiters of cell survival. // Science. — 1998. — Vol. 281. P. 1322 1326.

23. Adrain, C., Slee, E.A., Harte, M.T., and Martin, S J. Regulation of apoptotic protease activating factor-1 oligomerization and apoptosis by the WD-40 repeat region. // J. Biol. Chem. — 1999. — Vol.274. — P. 20855 -20860.

24. Agarwal, M. L., Taylor, W. R. Chernov, M. V., Chernova, O. B., and Stark, G. R. The p53 network. //J. Biol. Chem. — 1998. — Vol. 273. P. 1 -4.

25. Aravind, L., Dixit, V.M., and Koonin, E. V. The domains of death: evolution of the apoptosis machinery.// Trends Biochem. Sci. — 1999. — Vol. 24. P. 47 53.

26. Ashkenazi, A. and Dixit, V.M. Death receptors: signaling and modulation. // Science. — 1998. — Vol. 281. P. 1305 1308.

27. Aw T.Y., Jones D.P. ATP concentration gradients in cytosol of liver cells during hypoxia // Amer. J. Physiol. — 1985. — Vol. 249. — P. 385 -392.

28. Bartner C.D., Nicklas B.E., Cidlowsky O.J.A. The role of DNA fragmentation in apoptosis // Trends in cell biology. — 1995. — Vol. 5. — P. 741 744.

29. Bates, S. and Vousden, K.H. Mechanisms of p53-mediated apoptosis. // Cell. Mol. Life Sci. — 1999. — Vol. 55. P. 28 37.

30. Becker E. A. Leukocyte stimulation: Receptor, membrane and metabolic events. // FED. Proc. — 1986. — Vol. 45. — P. 2148 2150.

31. Bellavite P., Berton G., Dri P., Soranzo M. R. Enzymatic basis of the respiratory burst of guinea pig resident peritoneal macrophages. // Clin. Res. — 1981. — Vol. 29. — P. 47 60.

32. Berridge M. J., Irvine R. F. Inositol trisphospate, a novel second messenger in cellular signal transduction // Nature. — 1984. — Vol. 312. — P. 315 321

33. Berridge M.J. Inositol trisphosphate and diacylglycerol: two interacting second messengers // Annu.Rev.Biochem. —1987. — Vol. 56. — P. 159 -193.

34. Bertics P.J., Gill G.N. Self phosphorylation activates protein - tyrosine kinase activity of the epidermal growth factor receptor // J. Biol. Chem. — 1985. — Vol. 260. — P. 14642 - 14647.

35. Beutler B. and Cerami A. Tumor necrosis, cachexia, shock, and inflammation: a common mediator.// Ann. Rev. Biochem. 1988. - Vol.57. -P.505 - 518.

36. Bretz U., Baggiolini M. Biochemical and morphological characterization of azurophil and specific granules of human neutrophilic polymorphonuclear leukocytes. // J. Cell. Biol. — 1974. — Vol. 63. — P. 251 -269.

37. Bruno M., Brightman A.O., Lawrence J. Werderitsh D., Morre D.M.,1. Ks ? J J 7

38. Morre D.J. Stimulation of NADH oxidase activity from rat liver plasmamembranes by growth factors and hormones is decreased or absent with hepatoma plasma membrane 11 Biochem. J. — 1992. — Vol. 284. — P. 625 -628.

39. Buhrow S.A., Cohen S., Staros J.V. Affinity labeling of the proteinkinase associated with the epidermal growth factor receptor in membrane vesicles from A 431 cells // J. Biol. Chem. — 1982. — Vol. 257. — № 8. — P. 4019-4022.

40. Carpenter G., King L., Cohen S. Epidermal growth factor stimulates phosphorylation in membrane preparations in vitro // Nature (London). — 1978. — Vol. 276. — P. 409 410.

41. Cecconi, F., Alvarez-Bolado, G., Meyer, B.I., Roth, K.A., and Grass, P. Apafl (CED-4 homolog) regulates programmed cell death in mammalian development. //Cell. — 1998. — Vol. 94. — P. 727 737.

42. Chilvers E.R., Cadwallader K.A., Reed B J., White J.F., Condliffe A.M. The function and fate of neutrophils at the inflamed site: prospects for therapeutic intervention. // J. R. Coll. Physicians Lond. — 2000. Vol. 34.—P. 68 -74.

43. Chu K. and Littmaii D. R. Requirement for kinase activity of CD4 associated p56 lck in antibody-triggered T cell signal transduction //J. Biol. Chem. — 1994. — Vol. 269. — P. 24095 24101.

44. Classen C.F., Fulda S., Friesen C., Debatin K.M. Decreased sensitivity of drug-resistant cells towards T cell cytotoxicity.// Leukemia. — 1999. — Vol.13. — №3,—P. 410-418.

45. CondlifFe A.M., Kitchen E., Chilvers E.R. Neutrophil priming: pathophysiological consequences and underlying mechanisms editorial. //Clin. Sei. (Colch.) — 1998. — Vol. 94. — P. 461 471.

46. Crane F.L., Low H., Clark M.G. Transport and trans-plasma-membrane redox-systems // Membrane and transport. / Ed. A. Martonosi. New York. Plenum Press. — 1982. — Vol. 2. — P. 251 254.

47. Crane F.L., Low H., Clark M.G. Plasma membrane redox enzymes // The Enzyme Biol. Membranes. / Ed. A. Martonosi. New York. Plenum Press. 1985. — Vol. 4. — P. 465 510.

48. Crane F.L., Sun I.L., Clark M.G., Grebing C., Low FI. Transplas-mamembrane redox systems in growth and development // Biochim. Bio-phys. Acta: Rev. Bioenerg. — 1985. — Vol. 811. — № 3. — P. 233 264.

49. Crespo P., Schwebel K. E., Ostrom A. A., Crutkind J. S. and Bustelo X. R. Phospho-tyrosine-dependent activation of Rae-1 GDP-GTP exchange bythe Vav proto-oncogene Product. I I Nature. — 1997. — Vol. 385. — P. 169 -172

50. Czech M.P. The nature and regulation of the insulin receptor: structure and function // Annu.Rev.Physiol. — 1985. — Vol. 47. — P. 357 381.

51. Czech M.P. New perspectives on the mechanism of insulin action // Recent Progr. Hormone Res. — 1984. — Vol. 40. — P. 347 373.

52. Derijard B., Hibi M., Wu l.-H., Barrett T., Su B., Deng T. et al. JNK-1: a protein kinase stimulated by IJV light and H-Ras that bind and phos-phorylates the c-jun activation domain. // Cell. — 1994. — Vol. 76. — P. 1025-1037

53. Deuel T.F., Huang J.S. Platelet-derived growth factor. Structure, function and roles in normal and transformed cells // J. Clin. Invest. — 1984. — Vol.74. — № 3. — P. 669 676.

54. Downing J. R., Rettenmier C.W., Sherr C.J. Ligand-induced tyrosine kinase activity of the colony-stimulating factor 1 receptor in a murinemacrophage cell line // Mol. Cell. Biol. — 1988. — Vol.8. — № 4. — P. 1795 -1799.

55. Dri P., Haas E., Cramer R., Menegazzi R., Gasparini C., Martinelli R., Scheurich P., Patriarca P. Role of the 75-kDa TNF receptor in TNF-induced activation of neutrophil respiratory burst. // J. Immunol. — 1999.1. Vol. 162, — P. 460-466

56. Ek B., Heldin C.H. Characterization of a tyrosine-specific kinase activity in human fibroblast membranes stimulated by platelet-derived growth factor//J.Biol. Chem. — 1982. — Vol. 257. —P. 10486 10492.

57. Ertel W., Morrison M.H., Wang P. The complex pattern of cytokines in sepsis// Ann. Surg. — 1991b. — Vol.214(2). — P.141 -148.

58. Fernandez R., Suchard S J., Syk activation is required for spreading and H2O2 release in adherent human neutrophils. // J. Immunol. — 1998. — Vol. 160.—P. 5154-5162

59. Fridrich P. Supramolecular enzyme organization: Quaternary structure and beyond / Ed. P. Fridrich. Budapest: Academian Hiado. — 1984. — 300 P.

60. Fridrich P. Dynamic compartmentation in soluble enzyme system // Acta Biochem. Biophys. Acad. Sci. Hung. — 1974. — Vol. 9. — P. 159 -173.

61. Gennaro R., Florio C., Romeo D. Co-activation of protein kinase C and NADPH oxidase in the plasma membrane of neutrophil cytoplasts. // Bio-chirn. Biophys. Res. Commun. — 1986. — Vol. 134. — P. 305 312.

62. Genot E., Cleverley S., Henning S. and Cantrell D. Multiple p21ras effector pathways regulate nuclear factor of activated T cells. // EMBO J. —1996. — Vol. 15. P. 3923 3933

63. Gill G.N., Bertics P.J., Santon J.B. Epidermal growth factor and its receptor // Mol. Cell. Endocrinol. — 1987. — Vol. 51. —№ 3. —P.169 -186.

64. Golstein, P. Cell death: TRAIL and its receptors. // Curr. Biol. —1997. — Vol. 7. P. 750 753.

65. Granelli-Pipemo A. and Nolan P. () Nuclear transcrip-tion factors that bind to elements of the IL-2 promoter induction requirements in primary human T cells. // J. Immunol. — 1991. — Vol. 147. — P. 2734 2739.

66. Green, D. S. Apoptotic pathways: the roads to rain. // Cell. — 1998. — Vol. 94. — 695 698.

67. Green, D.R. Apoptosis. Death deceiver. // Nature. — 1998. — Vol. 396. — P. 629-630.

68. Green, D.R. and Reed, J. Mitochondria and apoptosis. // Science. — 1998. — Vol. 281. — P. 1309 1312.

69. Gross, A., McDonnell, J.M., and Korsmeyer, S.J. BCL-2 family members and the mitochondria in apoptosis. // Genes and Dev. — 1999. — Vol. 13,—P. 1899- 1911.

70. Gulbins E., Schlottmann K., Brenner B., Linderkamp D., Long F. and Coggeshall K. M. Molecular analysis of Ras activation by tyrosine phos-phorylated Vav. // Biochem. Biophys. Res. Commun. — 1995. — Vol. 217,—P. 876-885

71. Cell. — 1998. — Vol. 94. — P. 339 52.

72. Hall C. G., Sancho J. and Terhorst C. Redistribution of T cell receptor z-mediated calcium mobilization in non-lymphoid cells. // Science. — 1993. — Vol. 261. — P. 915 -918.

73. Han C.H., Freeman J.L., Lee T., Motalebi S.A., Lambeth J.D., Regulation of the neutrophil respiratory burst oxidase. Identification of an activation domain in p67(phox). // J. Biol. Chem. 1998. — Vol.273. — P.16663-16668.

74. Hengartner, M. Apoptosis. Death by crowd control. // Science. — 1998.1. Vol. 281. —P. 1298-1299.

75. Hohn D.C., Lehrer R.L. NADH Oxidase Defeciency in X-linking Chronic Granulomatous Disease. // J. Clin. Invest. — 1975. — Vol. 55. — P. 707-713.

76. Hokin L.E. Receptors and phosphoinositide-generated second messengers // Annu. Rev. Biochem. — 1985. — Vol. 54. — P. 205 235.

77. Hotchkiss R.S. Tinsley K.W., Swanson P.E., Chang K.C., Cobb J.P., Buchman T.G., Korsmeyer S.J., Karl I.E. Prevention of lymphocyte cell death in sepsis improves survival in mice. //Proc. Natl. Acad. Sci. USA.1999. —Vol.96. —Suppl. 25. — P. 14541-14546.

78. Hu, Y., Benedict, M.A., Ding, L., and Nunez, G. Role of cytochrome c and dATP/ATP hydrolysis in Apaf-1-mediated caspase-9 activation and apoptosis. // EMBO J. — 1999. — Vol. 18. — P. 3586 3595.

79. Huang S.S., Huang J.S. Association of bovine brain-derived growth factor receptor with protein tyrosine kinase activity // J. Biol. Chem. — 1986. — Vol. 261. — № 21. — P. 9568 9571.

80. Huby R. D. J., Carlisle G. W. and Ley S. C. Interactions between the protein-tyrosine kinase ZAP-70, the proto-oncoprotein Vav and tubulin in Jurkat T cells. // J. Biol. Chem. — 1995. — Vol. 270. — P. 30241 30244.

81. Hunter T.,Cooper J.A Epidermal growth factor induces rapid tyrosinephosphorylation of proteins in A431 human tumor cells //Cell. — 1981. — Vol. 24. — P. 741 752.

82. Huppertz, B., Frank, H.-G., and Kaufinann, P. The apoptosis cascade— morphological and immunohistochemical methods for its visualization. //Anat. Embryol. — 1999. — Vol. 200. — P. 1-18.

83. Jacobson, M. D., Burne, J. F., and Raff, M. C. Programmed cell death and Bcl-2 protection in the absence of a nucleus. // EMBO J. — 1994. — Vol. 13.—P. 1899- 1910.

84. Janda, L., Tichy, P., Spizek, J., and Petricek, M. A deduced Thermo-monospora curvata protein containing serine/threonine protein kinase and WD-repeat domains. // J. Bacteriol. — 1996. — Vol. 178. — P. 1487 -1489.

85. Jones D.P. Intracellular diffusion gradients of 02 and ATP // Amer. J. Physiol. — 1986. — Vol. 250. — P. 663 675.

86. Julius M.H., Simpson E., Herrenberg A. A rapid method of functional murine lymphocytes. // Eur. J. Immunol. — 1973. — Vol. 3. — P. 645 -649.

87. Kanaly S.T., Nashleanas M., Hondowicz B., Scott P. TNF receptor p55 is required for elimination of inflammatory cells following control of intracellular pathogens.// J. Immunol. — 1999. — Vol. 163. P. 3883 -3889

88. Karelin A.A., Demidova V.S., Globa A.G. ATP synthesis in plasma membrane enriched particles by the action of insulin and related growth factors // Biochemistry International. — 1992. — Vol.27. — № 1. — P. 75 -83.

89. Karelin A.A., Globa A.G., Demidiva V.S. Interrelationship between insulin and ion transport events on plasma membrane (PM) // 19th Meeting FEBS. — Abstract Book. — 1989. Rome (Italy). — TU 391 (abstr.)

90. Keel M., Ungethum U. Steckholzer U., Niederer E., Hartung T., Trentz O., Ertel W. Interleukin-10 counterregulates proinflammatory eyto-kine-induced inhibition of neutrophil apoptosis during severe sepsis.// Blood. — 1997. — Vol. 90. — P. 3356 3363.

91. Kettritz R., Falk R.,J., Jennette J.,C., Gaido M.L. Neutrophil superoxide release is required for spontaneous and FMLP-mediated but not for TNF alpha-mediated apoptosis.// J. Am. Soc. Nephrol. — 1997. — Vol. 8. — P. 1091 1100.

92. Kettritz R, Xu Y.X., Kerren T., Qiiass P., Klein J.B., Luft P.C., Haller H. Extracellular matrix regulates apoptosis in human neutrophils. // Kidney Int. — 1999. — Vol.55 — P. 562 571.

93. Kidd, V.J. Proteolytic activities that mediate apoptosis. //Annu. Rev. Physiol. — 1998. — Vol. 60. — P. 533 573.

94. Kikkawa U., Nishizuka Y. Inositol phospholipid turnover and protein kinase C in stimulus-response coupling // Biochem. Soc. Trans. — 1987. — Vol. 15,—P. 124- 125.

95. Klausner R. D. and Samelson L. E. T cell antigen receptor activation pathways: the tyrosine kinase connection. // Cell. — 1991. — Vol. 64.— P. 875-878.

96. Kluck, R. M., Bossy-Wetzel, E., Green, D. R., and Newmeyer, D. D. The release of cytochrome c from mitochondria: a primary site for Bcl-2 regulation of apoptosis. //Science. 1997. — Vol. 275. — P. 1132 1136.

97. Korshunov, S.S., Skulachev, V.P., and Starkov, V.V. High protonic potential actuates a mechanism of production of reactive oxygen species in mitochondria. //FEBS Lett. 1997. — Vol. 416. — P. 15 -18.

98. Kroemer, G. The proto-oncogene Bcl-2 and its role in regulating apoptosis. //Nature Med. — 1997. — Vol. 3. — P. 614 620.

99. Kroemer, G., Zamzami, N., and Susin, S. A. Mitochondrial control of apoptosis. //Immunol. Today. — 1997. — Vol. 18. — P. 44 51.

100. Kuida, K., Haydar, T.F., Kuan, C.Y.,Gu, Y., Taya, C., Karasuyama, H., Su, M.S., Rakis, P., and Flavell, R.A. Reduced apoptosis and cytochrome C-mediated caspase activation in mice lacking caspase 9. //Cell. —1998. — Vol. 94. — P. 325 337.

101. Kumar, S. and Colossi, P.A. Prodomains—adaptors—oligomerization: the pursuit of caspase activation in apoptosis. //Trends Biochem. Sci. —1999. —Vol. 24. —P. 1-4.

102. Kurganov B.I. Organized multienzyme system: catalytic properties / Ed. G. R. Welch. N. Y. — Academic Press. — 1985. — P. 241.

103. Lai A.S., Parker P.J., Segal A.W. Characterization and partial purification of a novel neutrophil membrane-associated kinase capable of phos-phorylating the respiratory burst component p47phox. // Biochem. J. — 1999. — Vol.338.— P. 359 366.

104. Lee J. M., Foumel M., Veilette A. and Branton P. E. Association of CD45 with Lck and components of the Ras signalling pathway in perva-nadate-treated mouse T-Cell lines. //Oncogene. — 1996. — Vol. 12. — P. 253-263.

105. Lemmon M.A., Schlessinger J. Regulation of signal transduction and signal diversity by receptor oligomerization // Trends Biochem. Sci. — 1994. — Vol.19. —№ 11. — P. 459 463.

106. Lew D. P., Andersson T., Hed J., DiVirgilio F., Pozzan T., Stendhal O. Ca -dependent and Ca -independent phagocitosis in human neutrophils. // Nature. — 1985. — Vol. 315. — P. 509 511.

107. Li, P., Nijhawan, D., Budihardjo, I., Srimvasula, S.M., Ahmad, M., Alnemri, E.S., and Wang, X. Cytochrome c and dATP-dependent formation of Apaf-l/caspase-9 complex initiates an apoptotic protease cascade. //Cell. — 1997. — Vol. 91. — P. 479 489.

108. Liu, X., Kim, C. N., Yang, J., Jemmerson, R., and Wang, X. Induction of apoptotic program in cell-free extracts: requirement for dATP and cytochrome C. //Cell. — 1996. — Vol. 86. — P. 147 157.

109. Liu, X., Zou, H., Slaughter, C., and Wang, X. DFF, a heterodimeric protein that functions downstream of caspase-3 to trigger DNA fragmentation during apoptosis. //Cell. — 1997. — Vol. 89. — P. 175 184.

110. Loh C, Shaw K. T.-Y., Carew J., Viola J. P. B., Luo C., Perrino B. A. Calcineurin binds the transcrip-tional factor NF-ATl and reversibly regulates its activity. // J. Biol. Chem. — 1996. — Vol. 271. — P. 10884 -10891

111. Low H., Sun I.L., Navas P., Grebing C., Crane F.L., Moire D.J. Trans-plasmalemma electron transport from cells is part of a diferric transferrin reductase system // Biochem. Biophys. Res. Commun. — 1986. — Vol.139. —№ 3. —P.1117 1123.

112. Macara I. G., Lounsbury K. M., Richards S. A., McKiernan C. and Bar-Sagi D. The Ras superfamily of GTPases. //FASEB J. — 1996. — Vol. 10. — P. 625-630.

113. Machicle M., Mano H. and Todokoro K. Inter. eukin 3 and Erythropoietin induce association of Vav with Tec kinase through Tec homology domain. // Oncogene. — 1995. — Vol. 11. — P. 619 625.

114. Marais R., Light Y., Paterson H. ¥., Mason C. S. and Marshall C. J. Differential regulation of Raf-1, A-Raf and B-Raf by oncogenic Ras and tyrosine kinases. // J. Biol. Chem. — 1997. — Vol. 272. — P. 4378 4383

115. Marais R., Wynne J. and Treismann R. The SRF accessory protein, Elk-1, contains a growth-factor-regulated transcriptional activation domain. //Cell. — 1993. — Vol. 73. — P. 381 393.

116. Marshall M. Interactions between Ras and Raf: key regulatory proteins in cellular transformation, il Mol. Reprod. Dev. — 1995. — Vol. 42.1. P. 493-499

117. Matsuda T., Saito H., Inoue T., Fukatsu K., Lin M.T., Han I., Furu-kawa S., Ikeda S., Muto T. Ratio of bacteria to polymorphonuclear neutrophils (PMNs) determines PMN fate. // Shock. — 1999. — Vol. 12. — P. 365 372.

118. McCarthy, N. J., Wliyte, M.K.B., Gilbert, C. S., and Evan, G. I. Inhibition of Ced-3/ICE-related proteases does not prevent cell death induced by oncogenes, DNA damage, or the Bcl-2 homologue Bak. // J. Cell. Biol.1997. — Vol. 136. — P. 215 227.

119. Mehmet, H. Caspases find a new place to hide. //Nature. — 2000. — Vol. 403. —P. 29-30.

120. Mindino A. and Jenkins M. K. Surface proteins involved in T cell costimulation. //J. Leukoc. Biol. — 1994. — Vol. 55. — P. 805 815.

121. Morgan, S. E. and Kastan, M. B. p53 and ATM: cell cycle, cell death, and cancer. //Adv. Cancer Res. — 1997. — Vol. 71. — P. 1 25

122. Morre D .J, Brightman A.O. NADH oxidase of plasma membranes. // J. Bioenerg. Biomembr. — 1991. — Vol. 23. — P. 469 489.

123. Muzio, M., Stockwell, B.R., Stennicke, H.R., Salvesen, G.S., and Dixit, V.N. An induced proximity model for caspase-8 activation. //J. Biol. Chem. — 1998. — Vol. 273. — P. 2926 2930.

124. Nagata S. Apoptosis by death factor. //Cell. — 1997. — Vol. 88. — P. 355 -365.

125. Nakagawa, T., Zhu, H., Morishima, N., Li, E., Xu, J.,Yankner, B.A., and Yuan, J. Caspase-12 mediates endoplasmic-reticulum-specific apop-tosis and cytotoxicity by amyloid-beta. //Nature. — 2000. — Vol. 403. — P. 98 103.

126. Navas P., Vilalba J.M., Cordoba F. Ascorbate function at the plasma membrane. // Biochim. Biophys. Acta. — 1994. — Vol.1197. — № 1. — P.l-13.

127. Newton K., Strasser A. Ionizing radiation and chemotherapeutic drugs induce apoptosis in lymphocytes in the absence of Fas or FADD/MORT1 signaling. Implications for cancer therapy. // J. Exp. Med. — 2000. — Vol. 191,—№1, —P. 195-200

128. Nishizuka Y. Studies and perspectives of the protein kinase C family for cellular regulation // Cancer. — 1989. — Vol. 63. — № 10. — P. 1892- 1903

129. Nishizuka Y. Turnover of inositol phospholipids and signal transduction // Science. — 1984. — Vol. 225. — № 4668. — P. 1365 1370.

130. Nishizuka Y. Protein kinases in signal transduction. // Trends Bio-chem. Sci. — 1984. — Vol. 9. — № 4. — P. 163 166

131. Oliver, F.J., Menissier-de Murcia, J., and de Murcia, G. Poly(ADP-ribose) polymerase in the cellular response to DNA damage, apoptosis, and disease. // Am. J. Hum. Genet. — 1999. — Vol. 64. — P. 1282 1288.

132. Otha H., Okajima F., Ui M. Inhibition by islet-activating protein of a ehemotactic peptide-induced early breakdown of inositol phospholipids and Ca2+ mobilization in guinea pig neutrophils. // J. Biol. Cliem. — 1985. — Vol. 260,—P. 15771 15780.

133. Parker C.W. Biochemical changes taking places in mitogen-treated lymphocytes. //Methods in Enzymology. — 1987. — Vol. 150. — P. 29 -83.

134. Pascual C., Karzai W., Meier-Hellmann A., Bredle D.L., Reinhart K. A controlled study of leukocyte activation in septic patients. // Intensive Care Med. — 1997. — Vol.23. — P. 743 748.

135. Paul W.E., Ohara J.A. B-cell stimulatory factor-1 (interleukin-4). //Rev. Immunol. 1987. - Vol. 5. - P. 429 - 459.

136. Peitsch M.C., Muller Cli., Tschop J. DNA fragmentation during apop-tosis is caused by frequent single-strand cuts.// Nucl. Acids Res. — 1993. — Vol. 21.—P. 4206-4209.

137. Peter, M. E., Heufelder, A. E., and Hengartner, M. O. Advances in apoptosis research. //Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 1997. — Vol. 94. — P. 12736 12737.

138. Pike L.J, Eakes A. Epidermal growth factor stimulates the production of phosphatidylinositol monophosphate and the breakdown of polyphosphoinositides in A431 cells. // J. Biol. Chem. — 1987. — Vol. 262. — P. 1644- 1651.

139. Pimentel-Muinos F.X., Seed B. Regulated commitment of TNF receptor signaling: a molecular switch for death or activation. // Immunity. — 1999. — Vol. 11. —№ 6. — P. 783 793.

140. Raab M., DaSilva A. J., Findell P. R. and Rudd C. E. Regulation of Vav-SLP-76 binding by ZAP-70 and its relevance to TCR-z-CD3 ligation ofinterleukin-2. //Immunity. — 1997. — Vol. 6. — P. 155 164.

141. Raff, M. Cell suicide for beginners. //Nature. — 1998. — Vol. 396. -P. 119-122.

142. Ravichandran K. S., Igras V., Shoelson S. E., Fesik S. W. and Bura-koff S. J. Evidence for a role for the phosphotyrosine-binding domain of She in interleukin 2 signaling. //Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 1996. — Vol. 93.—P. 5275-5280

143. Reed, J.C., Jurgensmeier, J.M., and Matsuyama, S. Bcl-2 family proteins and mitochondria. //Biochim. Biophys. Acta. — 1998. — Vol. 1366. — P. 127- 137.

144. Rosen O.M., Herrera R., Olowe Y., Petruzzelli L.M., Cobb M.H. Phosporylation activates the insulin receptor tyrosine kinase. // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. — 1983. — Vol. 80. — P. 3237 3240.

145. Rossi F. The CVforming NADPH oxidase of the phagocytes: nature, mechanisms of activation and function. // Biochim et Biophys Acta. — 1986. — Vol. 853. — P. 65 89.

146. Rossi F., Bellavite P., Papini E. Respiratory of phagocytes: terminal NADPH oxidase and the mechanisms of its activation. // In: Biochemistry of Macrophages (Ciba Foundation Symposium 118). Pitman, London — 1986,—P. 172-195.

147. Ruoslahti, E., and Reed, J. New way to activate caspases. //Nature. — 1999. — Vol. 397. — P. 479 480.

148. Sahara, S., Aoto, M., Eguchi, Y., Imamoto, N., Yoneda, Y., and Tsu-jimota, Y. Acinus is a caspase-3-activated protein required for apoptotic chromatin condensation. //Nature. — 1999. — Vol. 401. — P. 168- 173.

149. Saksela, M., Lapatto, R., and Raivio, K.O. Irreversible conversion of xanthine dehydrogenase into xanthine oxidase by a mitochondrial protease. //FEBS Lett. — 1999. — Vol. 443. — P. 117 120.

150. Scaifidi, C., Fulda, S., Srinivasan, A., Friesen, C., Li, F., Tomaselli, K. J., Debatin, K.-M., Krammer, P.H., and Peter, M. E. Two CD95 (APO-1/Fas) signaling pathways. //EMBO J. — 1998. — Vol. 17. — P. 1675 -1687.

151. Schindler C. Transcriptional responses to polypeptide ligands: the JAK-STAT pathway. //Ann. Rev. Biochem. — 1995. — Vol. 64. — P. 621 -651.

152. Schlessinger J. Regulation of cell growth by the EGF receptor

153. Trends Biochem. Sci. — 1980. — Vol. 5. — № 8. — P. 210 214.

154. Schlessinger J. Regulation of cell growth by the EGF receptor // In: Oncogenes and growth control / Eds. P.Kalin, T.Graft. Berlin: SpringVerlag. —1988. —P. 77-84.

155. Schlessinger J. Signal transduction by allosteric receptor oligomeri-zation // Trends. Biochem. Sci. — 1988. — Vol. 13. — P. 443 447.

156. Schneider H., Cai Y.-C., Prasal K. V. S., Shoelson S. E. and Rudd C. E. T cell antigen CD28 binds to the Grb-2-SOS complex regulator of p21-ras. //Eur. J. Immunol. — 1995. — Vol. 25. — P. 1044 1050.

157. Schnyder B., Meunier P.C., Car B.D. Inhibition of kinases impairs neutrophil activation and killing of Staphylococcus aureus. // Biochem. J.1998. — Vol. 331. — P. 489 495.

158. Serhan C. N., Hamberg M., Sammuelsson B. Trihydroxytetraenes: a novel series of compaunds formed from arachidonic acid in human leukocytes. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 1984. — Vol. 81. — P. 5335 -5339.

159. Sharoni Y., Luzinizer L., Levy J. Phosphorylation is needed for theactivation of phospholipase C by EGF and PDGF in membrane preparations. // In: 20th Meeting FEBS. — Budapest, Hungary: Abstracts. — 1990.1. P. 274 (P Thl49 abstr.).

160. Sieh M., Batzer A., Schlessinger J. and Weiss A. Grb2 and phospholipase C-gl associate with a 36 to 38 kilodalton phosphotyrosine protein after T cell receptor stimulation. //Mol. Cell. Biol. — 1994. — Vol. 14. — P. 4435 4442.

161. Sikora J.P. The role of cytokines and reactive oxygen species in the pathogenesis of sepsis. // Pol. Merkuriusz. Lek. — 2000. — Vol.43. — P. 47 50.

162. Skoog, L. and Bjursell, G. Nuclear and cytoplasmic pools of deoxyri-bonucleoside triphosphates in Chinese hamster ovary cells. //J. Biol. Chem.1974. — Vol. 249. — P. 6434 6438.

163. Skulachev V.P. Sodium bioenergetics // Trends. Biochem. Sci. — 1984. — Vol. 9. — № 11. — P. 483 485.

164. Skulachev, V.P. Cytochrome C in the apoptotic and antioxidant cascades. //FEBS Lett. — 1998. — Vol. 423. — P. 275 280.

165. Smith, T.F., Gaitatzes, C., Saxena, K., andNeer, E.J. The WD repeat: a common architecture for diverse functions. //Trends Biochem. Sci. — 1999. —Vol. 24. —P. 181-185.

166. Solomon, M., Belengbi, B., Delledonne, M., Menachem, E., and Le-vine, A. The involvement of cysteine proteases and protease inhibitor genes in the regulation of programmed cell death in plants. //Plant Cell. — 1999.1. Vol. 11,—P. 431 -443.

167. Speiser D.E., Sebzda E., Ohteki T., Bachmann M.F., Pfeffer K., Mak T.W., Ohaslii P.S. Tumor necrosis factor receptor p55 mediates deletion of peripheral cytotoxic T lymphocytes in vivo. // Eur. J. Immunol. — 1996.

168. Vol. 26. —№ 12. — P. 3055 3060.

169. Srere P. A. Complexes of sequential metabolic enzymes // Annu. Rev. Biochem. — 1987. — Vol. 56. — P. 89 124.

170. Srere P.A. Complicate ad simplicissimus // In: 20 th Meeting FEBS. Budapest: Abstracts. — 1990. — P. 369 (C-Fr 5-01 abstr.).

171. Strauss D. B., Chan A. C., Patai B. and Weiss A. SH2 domain function is essential for the role of lck tyrosine kinase in T cell receptor signal transduction 1/3. Biol. Chem. — 1996. — Vol. 271. — P. 9976 9981.

172. Stryer L. Biochemistry. //4th edition. N.Y.: W.H. Freeman and Company. — 1995.—P. 352.

173. Sun I.L., Crane F.L., Grebing C., Low H. Transmembrane redox in control of cell growth. Stimulation of Hela cell growth by ferricya-nide and insulin // Exp. Cell Res. — 1985. — Vol. 156. — № 2. — P. 528 536.

174. Sun I.L., Crane F.L., Low H., Morre D,J. Protonophoric transplasmamembrane redox activity stimulates cell growth // Fed. Proc. — 1985. — Vol. 44. — P. 413. (abstr.17).

175. Sun I.L., Navas P., Crane F.L., Morre D.J., Low H. . NADH-differic transferrin reductase in rat liver plasma membrane. // J. Biol. Chem. — 1987. — Vol. 262. — P. 15915 15921.

176. Susin, S. A., Lorenzo, H. K., Zamzami, N., Mazzo, I., Snow, B. E., Brothers, G. M., Mangison, J., Jacotot, E., Costantini, P., Loeffler, M., La-rochette, N., Goodlett, D. R., Aebersold, R., Siderovski, D. R., Penninger,

177. J. M., and Kroemer, G. Molecular characterization of mitochondrial apop-tosis-inducing factor. //Nature. — 1999. — Vol. 397. — P. 441 446.

178. Susin, S. A., Lorenzo, H.K., Zamzami, N., Marzo, I., Brenner, C., La-rochette, N., Prevost, M.C., Alzari, P.M., and Kroemer, G. Mitochondrial release of caspase-2 and -9 during the apoptotic process. // J. Exp. Med. — 1999. — Vol. 189. — P. 381 394.

179. Suzuki H., Pabst M., Jonston R. B. Enhancement by Ca2+ or Mg2+ of catalitic activity of the superoxide producting N ADPH oxidase in membrane fraction of human neutrophils and monocytes. // J. Biol. Chem. — 1985. — Vol. 260. — P. 3635 3639.

180. Sweeney J.F., Nguyen P.K., Omann G.M., Hinshaw D.B. Lipopoly-saccharide protects polymorphonuclear leukocytes from apoptosis via tyrosine phosphorylation-dependent signal transduction pathways. // J. Surg. Res. — 1998. — Vol. 74. — P. 64 70.

181. Theze J. Cytokine receptors: a combinative family of molecules. //Eur. Cytokine Netw. — 1994. — Vol. 5. — P. 353 368.

182. Theze J., Alzani P. M. and Berloglio J. friterleukin 2 and its receptors: recent advances and new immunological functions. //Immunol. Today. — 1996. — Vol. 17. — P. 481 486.

183. Thierry D., Rigaud O., Duranton I., Quantitative measurement of DNA strand breaks and repair in gamma-irradiated human leukocytes from normal and ataxia-teleangiestasia donors. // Radiat. Res. — 1985. — Vol. 102, — №3.— P. 347-358.

184. Thornbery, N.A. and Lazebnik, Y. Caspases: enemies within. //Science. — 1998. — Vol. 281. — P. 1312 1316.

185. Tracey KJ, Lowry SF, Cerami A. Cachetin/TNF-alpha in septic shock and septic adult respiratory distress syndrome. // Am Rev Respir Dis. — 1988.— Vol. 138. —P.1377 1379.

186. Tsong T. Y. Talking points: deciphering the language of cells. // Trends Biochem. Sci. — 1989. — Vol. 14. — P. 89 92.

187. Uddin S., Sweet M., Colamonici O. R., Krolewski J. J. and Platanids L. C. The Vav proto-oncogene product (p95-vav) Interacts with the Tyk-2 protein tyrosine kinase. //FEBS Lett. — 1997. — Vol. 403. — P. 31 34.

188. Ullrich A., Schlessinger J. Signal transduction by receptor with tyrosine kinase activity. // Cell. — 1990. — Vol. 61. — P. 203 212.

189. VanDyke T. E, Role of the neutrophil in oral disease: receptor deficiency in leukocytes from patients with juvenile periodontitis. // Rev. Infect. Diseases. — 1985. — Vol. 7. — P. 419 425.

190. Vaux, D. L. and Korsmeyer, S. J. Cell death in development. //Cell. — 1999. — Vol. 96. — P. 245 254.

191. Vincentini L.M., Cervini R., Zippel R., Mantegazza P. Epidermal growth factor-induced phosphoinositide hydrolysis. Modulation by protein kinase C // FEBS Lett. — 1988. — Vol. 228. — № 2. — P. 346 350.

192. Wardenburg J. B., Fu C., Jackman J. K., Flotow H., Wilkinson S. E., Williams D. H. Phosphorylation of SLP-76 by ZAP-70 protein tyrosine• kinase as required for T-cell receptor function. //J. Biol. Chem. — 1996. — — Vol. 271. — P. 19641 19644

193. Waters M.J., Daniel N., Bignon C., Djiane J. The rabbit mammary gland prolactin receptor is tyrosine phosphorylated in response to pro-lactin in vivo and in vitro. // J .Biol. Chem. — 1995. — Vol. 270. — № 10. — P. 5136 -5143.

194. Weil R., Cloutier J.-F., Fournei M. and Veilette A. Regulation of ZAP-70 by Src family tyrosine kinases in an antigen-specific T cell line. //J. Biol. Chem. — 1995. — Vol. 270. — P. 2791 2799.

195. Weiss A. and Littman D. R. Signal transduction by lymphocyte antigen receptor. //Cell. — 1994. — Vol. 76. — P. 263 274.

196. Weiss A., Imboden J.B. Cell surface molecules and early events involved in human T-lymphocyte activation // Adv. Immunol. — 1987. — Vol.41. —P. 1-38.

197. Weissmann G, HofFfstein S., Korchak H., Smolen J. E. The earliest membrane responses to phagocytosis: membrane potential changes and Ca' loss in human granulocytes. // Trans. Am. Ass. Phisicians. — 1979. — Vol. 91, —P. 90-101.

198. Wesselborg S., Engels I.H., Rossmann E., Los M., Schulze-Osthoff K. Anticancer drugs induce caspase-8/FLICE activation and apoptosis in the absence of CD95 receptor/ligand interaction. // Blood. — 1999. — Vol. 93,—№9,—P. 3053-3063

199. Whitmarsh A. J., Shore P., Sharrocks A. and Davis R. J. Integration of MAP kinase signal transduction path-ways at the serum response element. //Science. — 1995. — Vol. 269. — P. 403 407.

200. Wilkinson S. E., Nixon S. T-cell signal transduction and the role of protein kinase C. // CMLS, Cell Mol. Life Sci. — 1998. — Vol. 54. — P. 1122-1144.

201. Wilks A.F. Structure and fonction of the protein tyrosine kinase.

202. Progr. Growth Factor Res. — 1990. — Vol. 2. — № 2. — P. 97 111.

203. Wu. J., Motto D. G., Koretsky G. A. and Weiss A. A complex between p95-vav and SLP-76 is induced in TCR-mediated IL-2 gene induction. //FASEB J. — 1996. — Vol. 10. — P. 1027.

204. Xiang, J., Chao, D. T., and Korsmeyer, S. J. BAX-induced cell death may not require interleukin 1 beta-converting enzyme-like proteases. //Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 1996. — Vol. 93. — P. 14559 14563.

205. Yaffe M.B., Xu J., Burke P.A, Forse R.A., Brown G.E. Priming of the neutrophil respiratory burst is species-dependent and involves MAP kinase activation.// Surgery. — 1999. — Vol. 126. — P. 248 254.

206. Yamauchi N., Niitsu Y. TNF. // Gan To Kagaku Ryoho. — 1997. — Vol. 24. №11. —P. 1486- 1494.

207. Yang, J., Liu, X., Bhalla, K., Kim, C. N., Ibrado, A. M., Cai, J., Peng, T.-I., Jones, D. P., and Wang, X. Prevention of apoptosis by Bcl-2: release of cytochrome c from mitochondria blocked. //Science. — 1997. — Vol. 275.—P. 1129- 1132.

208. Yang, X., Chang, H.Y., and Baltimore, D. Essential role of CED-4 oligomerization in CED-3 activation and apoptosis. //Science. — 1998. — Vol. 281.—P. 1355 1357.

209. Yarden Y., Schlessinger J. Self phosphorylation of epidermal growth factor receptor: evidence for a model of intermolecular allosteric activation//Biochemistry. — 1987. — Vol. 26. — P. 1434 - 1442.

210. Yarden Y., Ullrich A. Growth factor receptor tyrosine kinase. //Annu. Rev. Biochem. — 1988. — Vol. 57. — P. 443 478.

211. Yoshida, H., Kong, Y.Y., Yoshida, R., Elia, A.J., Hakem, A., Hakem, R., Penninger, J.M., and Mak, T.W. Apafl is required for mitochondrial pathways of apoptosis and brain development. //Cell. — 1998. — Vol. 94. — P. 739-750.

212. Yu K.T., Czech M.P. Tyrosine phosphorylation of insulin receptor 7b -subunit activates the receptor-associated tyrosine kinase activity // J. Biol. Chem. — 1984. — Vol. 259. — P. 5277 5286.

213. Zamzami, N., and Kroemer, G. Condensed matter in cell death. //Nature. — 1999. — Vol. 401. — P. 127 128.

214. Zinge S. M., Cothoskar B.P. Identification of acceptor for IgG on human granulocytes. // FEBS Lett. — 1982. — Vol. 139. — P. 317 320.

215. Я глубоко признателен коллективу Института хирургии им. A.B. Вишневского, руководимому академиком РАМН Владимиром Дмитриевичем Фёдоровым, за предоставленную мне возможность выполнить эту работу.

216. Я благодарю моих соавторов и научных коллег, профессора Андрея Анатольевича Алексеева, к. м н. Александра Борисовича Земляного, к.м.н. Викторию Борисовну Полуэктову, к.м.н. Геннадия Николаевича Мацкевича за ряд совместных научных исследований.