Исследование некоторых фармакологических эффектов производных 3-оксипиридина и таурина в условиях отмены ловастатина на фоне дислипидемии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.06, кандидат наук Зауралов, Олег Евгеньевич

• Зауралов, Олег Евгеньевич
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Зауралов, Олег Евгеньевич

СОДЕРЖАНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Дислипидемия. Патофизиологическая роль

1.2 Особенности нарушения липидного обмена при сахарном диабете. Причины и его роль в атерогенезе

1.3 Фармакологические эффекты статинов

1.4 Проблема терапии статинами

1.5 Метаболическая цитопротекция 29 ГЛАВА II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Харктеристика исследуемых препаратов

2.2 Характеристика экспериментальных исследований

2.3 Характеристика лабораторных методов исследования

2.4 Характеристика статистических методов исследования 39 ГЛАВА III. ВЛИЯНИЕ 3-ОКСИПИРИДИНА СУКЦИНАТА НА НЕКОТОРЫЕ МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ ПОКАЗАТЕЛИ В УСЛОВИЯХ МОДЕЛИРОВАНИЯ НАРУШЕНИЙ ЛИПИДНОГО ОБМЕНА

3.1 Характеристика выбранных моделей дислипидемий

3.2 Исследование влияния 3-оксипиридина сукцината на некоторые показатели гомеостаза в условиях аллоксановой дислипидемии

3.3 Исследование влияния 3-оксипиридина сукцината на некоторые показатели гомеостаза в условиях отмены ловастатина на фоне моделирования холестериновой дислипидемии

3.3.1 Особенности влияния отмены ловастатина на некоторые метаболические показатели и структуру печени при моделировании холестериновой дислипидемии

3.3.2 Исследование влияния 3-оксипиридина сукцината на некоторые показатели липидного обмена на фоне отмены ловастатина в условиях холестериновой дислипидемии

3.3.3 Исследование влияния 3-оксипиридина сукцината на некоторые показатели белкового и углеводного обмена на фоне отмены ловастатина в условиях холестериновой дислипидемии

3.3.4 Исследование влияния 3-оксипиридина сукцината на некоторые показатели ие-рекисного окисления липидов на фоне отмены ловастатина в условиях холестериновой дислипидемии

3.3.5 Исследование влияния 3-оксипиридина сукцината на структуру печени на фоне отмены ловастатина в условиях холестериновой дислипидемии UJ

3.4 Исследование влияния 3-осипиридина сукцината на некоторые показатели гомеостаза в условиях отмены ловастатина на фоне моделирования аллоксан-

холестериновой дислипидемии

3.4.1 Исследование влияния введения и отмены ловастатина на фоне моделирования аллоксан-холестериновой дислипидемии на некоторые показатели гомеостаза и структуру

печени ^

3.4.2 Исследование влияния 3-осипиридина сукцината на некоторые показатели липидного спектра сыворотки крови в условиях отмены ловастатина на фоне аллоксан - холе-

74

стериновой дислипидемии '

3.4.3 Исследование влияния 3-оксипиридина сукцината на некоторые биохимические показатели сыворотки крови в условиях отмены ловастатина на фоне моделирования ал-локсан - холестериновой дислипидемии

3.4.4 Исследование влияния 3-оксипиридина сукцината на структуру печени в условиях отмены ловастатина на фоне моделирования аллоксан-холестериновой дислипидемии 77 ГЛАВА IV. ИССЛЕДОВАНИЕ ВЛИЯНИЯ 3-ОКСИПИРИДИНА МАЛАТА НА НЕКОТОРЫЕ МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ ПОКАЗАТЕЛИ В УСЛОВИЯХ МОДЕЛИРОВАНИЯ ДИСЛИПИДЕМИИ 79 4.1 Сравнительное исследование влияния 3-оксипиридина малата на некоторые показатели гомеостаза и структуру печени в условиях моделирования аллокса-новой дислипидемии

4.2. Влияние 3-оксипиридина малата на некоторые показатели гомеостаза и структуру печени в условиях холестериновой дислипидемии и отмены ловастатина

4.2.1 Влияние 3-оксипиридина малата на некоторые показатели липидного обмена в условиях отмены ловастатина на фоне холестериновой дислипидемии

4.2.2. Влияние 3-оксипиридина малата на некоторые показатели ПОЛ в условиях отмены ловастатина на фоне холестериновой дислипидемии

4.2.3 Исследование влияния 3-окснпиридина малата на некоторые биохимические показатели в условиях моделирования холестериновой дислипидемии и отмены ловастатина

4.2.4 Влияние 3-оксипиридина малата на структуру печени при отмене ловастатина в условиях холестериновой дислипидемии

4.3. Исследование влияния 3-оксипиридина малата на некоторые показатели гомеостаза и структуру печени в условиях отмены ловастатина на фоне моделирования аллоксан-холестериновой дислипидемии

4.3.1. Влияние 3-оксипиридина малата на некоторые показатели липидного спектра, сыворотки крови в условиях отмены ловастатина на фоне аллоксан - холестериновой дислипидемии

101

4.3.2.Влияние 3-оксипиридина малата на некоторые показатели биохимических методов исследования в условиях моделирования аллоксан- холестериновой дислипидемии

4.3.3. Влияние 3-оксипиридина малата на структуру печени в условиях моделирования аллоксан - холестериновой дислипидемии

ГЛАВА V. ИССЛЕДОВАНИЕ ВЛИЯНИЯ НЕКОТОРЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ТАУРИНА НА ПОКАЗАТЕЛИ ЛИПИДНОГО, БЕЛКОВОГО И УГЛЕВОДНОГО ОБМЕНА В УСЛОВИЯХ МОДЕЛИРОВАНИЯ ДИСЛИПИ-ДЕМИЙ

5.1 Влияния исследуемых соединений на некоторые показатели липидного, белкового и углеводного обмена в условиях моделирования аллоксановой дислипидемии ^1^

5.2 Исследование влияния соединение ЛХТК 655 и ЛХТК 656 на некоторые показатели липидного спектра сыворотки крови в условиях отмены ловастатина на фоне моделирования аллоксан-холестериновой дислипидемии

5.3. Исследование влияния соединений ЛХТК 655 и ЛХТК 656 на некоторые показатели белкового и углеводного обмена в условиях отмены ловастатина на

фоне аллоксан - холестериновой дислипидемии 121 5.4 Влияние производных таурина на структуру печени в условиях отмены ловастатина при моделировании аллоксан-холестериновой дислипидемии 123 ЗАКЛЮЧЕНИЕ 128 ВЫВОДЫ 142 ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 143 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ — артериальная гипертензия

АД — аллоксановая дислипидемия

АТФ — аденозинтрифосфат

АХД — аллоксан-холестериновая дислипидемия

ГИ — гиперинсулинемия

глп — гиперлипопротеидемия

ИБС — ишемическая болезнь сердца

ЛПВП — липопротеиды высокой плотности

лпнп — липопротеиды низкой плотности

лпонп — липопротеиды очень низкой плотности

лппп — липопротеиды промежуточной плотности

мс — метаболический синдром

N0 — оксид азота

охс — общий холестерин

пол — перекисное окисление липидов

СД — сахарный диабет

тг — триглицериды

ХД — холестериновая дислипидемия

ХсЛПВП — холестерин липопротеидов высокой плотности

ХсЛПНП — холестерин липопротеидов низкой плотности

ХсЛПОНП — холестерин липопротеидов очень низкой плотности

ХСН — хроническая сердечная недостаточность

з-оп — 3-оксипиридины

з-опм — 3-оксипиридина малат (этоксидол)

з-опс — 3- оксипиридина сукцинат

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Исследование некоторых фармакологических эффектов производных 3-оксипиридина и таурина в условиях отмены ловастатина на фоне дислипидемии»

ВВЕДЕНИЕ

Нарушение липидного обмена, а также сочетание дислипидемии и гипергликемии является патогенетической основой сердечно-сосудистой патологии, на протяжении многих лет занимающей лидирующие позиции по заболеваемости, инвалидизации и смертности населения (Губарь Е.Н., Мрочек А.Г., 2010; Tunstall-Pedoe Н. et al., 1999). Распространенность нарушений липидного обмена непрерывно растет и требует дальнейшего поиска оптимальных методов лечения и профилактики, так как осложнения, особенно со стороны сердечно-сосудистой системы, развивающиеся на фоне дислипидемии, приводят к инвалидизации и являются причиной ранней смертности в популяции.

Стандарты фармакологической коррекции метаболических нарушений предусметривают постоянное проведение гиполипидемических препаратов, наиболее часто применяемыми, из которых являются статины. Уникальность этого класса препаратов заключается в том, что помимо их липидмодифици-рующего эффекта, реализуемого посредством снижения синтеза холестерина через подавление редуктазы ГМГ-КоА, блокада мевалоната в печени сопровождается также снижением синтеза промежуточных продуктов цепи биотрансформаций ХС, что в итоге изменяет ряд процессов, происходящих на клеточном уровне, вызывая так называемые «плейотропные эффекты» (Аронов Д.М., 2001; Атрощенко Е.С., Атрощенко И.Е.,2009,). Что включает способность восстанавливать функцию эндотелия, влиять на продукцию эндотелием NO уже при малых дозах и без продолжительных сроков лечения (Alegret М., Silvestre J.S., 2006), оказывать антиишемическое действие, снижать активность воспалительного процесса в сосудистой стенке (Balk Е.М., Lau J., Goudas L.G. et al., 2003), смещать фибринолитический баланс внутри сосудистой стенки в сторону повышения фибринолитической активности, ингибировать агрегацию тромбоцитов и косвенно увеличивать биодоступность NO, уменьшать пролиферацию гладкомышечных клеток и их миграцию.

К сожалению, имеющаяся статистика не позволяет точно оценить частоту использования статинов российскими пациентами. Однако недостаточно высокая приверженность к лечению, а таже возможность усугубления метаболического дисбаланса в условиях отмены гиполипидемической терапии (Атрощенко Е. С., Атрощенко И.Е., 2009) требует продолжения исследований возможностей профилактики синдрома отмены. Эта проблема является недостаточно освещенной в научной печати. При внезапном прекращении приема статинов зарегистрировано увеличение риска внезапной смерти у больных с ишемическим инсультом или острым коронарным синдромом (Бугаенко В.В., Товстуха В.В., 2010). По результатам масштабного популяционного когортно-го исследования S. S. Dasralopoulou et al., у больных, прервавших терапию ста-тинами, риск неблагоприятных сердечно-сосудистых событий в долговременной перспективе выше, чем у пациентов, вообще их не получавших (S. S. Dasralopoulou et al., 2008). Известно также, что при внезапной отмене статинов их благоприятное действие быстро исчезает (Cubeddu L.X., Seamon M.J. 2006), а отмена статинов у клинически здоровых людей с гиперлипидемией уже на второй день ведет к росту содержания в плазме крови С-реактивного белка, что является свидетельством независимости противовоспалительного эффекта статинов от их гиполипидемического действия (Атрощенко Е.С., Атрощенко И.Е., 2009; Lee К.Т. et al. 2004).

Важную роль в комбинированном лечении пациентов с сердечно - сосудистыми заболеваниями отводят метаболической терапии и, в частности, препаратам с антиоксидантной фармакологической направленностью (Федоров В.Д., 2002; Кухарчук В.И. с соавт., 2007; Асташкин Е.И., 2008. , Белардинелли Р. 2009), что предопределяет актуальность выполненной работы и открывает возможные перспективы для оптимизации гиполипидемической терапии.

Работа выполнена в соответствии с тематикой научных исследований ФГБОУ ВПО «МГУ им. Н.П. Огарева» «Фармакологическая коррекция повре-

ждающих воздействий при гипоксическом, токсическом и радиационном воздействии» (номера государственной регистрации 0120000410303).

Цель исследования: оценка влияния 3-оксипиридина сукцината, 3-оксипиридина малата, соединений ЛХТК 578, JIXTK 601, JIXTK 655 и ЛХТК 656 на некоторые метаболические показатели в условиях дислипидемии в эксперименте.

Задачи исследования:

1. Исследовать особенности влияния 3-оксипиридина сукцината, 3-оксипиридина малата и производных таурина с лабораторными шифрами ЛХТК 548, ЛХТК 601, ЛХТК 655, ЛХТК 656 на некоторые показатели лигшд-ного, углеводного и белкового обмена на фоне аллоксановой дислипидемии.

2. Исследовать влияние отмены ловастатина в условиях моделирования дислипидемии на некоторые метаболические показатели и структуру печени.

3. Провести сравнительное исследование некоторых фармакологических эффектов 3-оксипиридина сукцината (5 мг/кг) и 3-оксипидина малата (5,31 мг/кг и 10,6 мг/кг) на фоне отмены ловастатина в условиях моделирования холестериновой дислипидемии и аллоксан - холестериновой дислипидемии.

4. Изучить некоторые фармакологические эффекты производных таурина с лабораторными шифрами ЛХТК 655 и ЛХТК 656 в условиях отмены ловастатина на фоне моделирования аллоксан - холестериновой дислипидемии.

Научная новизна:

Впервые проведено сравнительное исследование липидмоделирующего эффекта производных 3-оксипиридина сукцината (5 мг/кг), 3-оксипиридина малата (5,31 мг/кг), новых организческих соединений ЛХТК 655 (5,63мг/кг), ЛХТК 656 (5,95 мг/кг), ЛХТК 578 (5,54 мг/кг), ЛХТК 601 (4,62 мг/кг) в условиях аллоксановой дислипидемии. Показано, что 3-оксипиридина малат проявляет более широкий спектр гиполипидемического действия, чем 3-оксипиридина сукцинат в изученных дозах, и также снижает уровень глюкозы в сыворотке крови и активность щелочной фосфатазы. Производные таурина с лаборатор-

ными шифрами ЛХТК 655 и ЛХТК 656 снижают содержание мочевины и активность трансамин, соединение ЛХТК 656 проявляет гиполипидемическое действие в условиях аллоксановой дислипидемии.

На спектре моделей дислипидемии показано, что отмена ловастатина в условиях нарушения липидного обмена способствует усугублению некоторых проатерогенных сдвигов липидного спектра сыворотки крови, в частности, прогрессирующему снижению содержания холестерина липопротеидов высокой плотности и росту индекса атерогенности, а также снижению скорости падения свободно-радикальных процессов в тканях печени и миокарда и нарастанию изменений структуры печени. Продемонстрирована возможность предупреждения развивающегося липидного дисбаланса при отмене ловастатина в условиях моделирования дислипидемии путем применения комбинации гипо-липидемического препарата с 3-оксипиридина сукцинатом, 3-оксипириди-на манатом или соединением ЛХТК 656, что способствует пролонгированию ги-полипидемического эффекта ловастатина после его отмены, снижая содержание общего холестерина (ЛХТК 656), повышая уровень холестерина липопротеидов высокой плотности, снижая индекс атерогенности по сравнению с данными серии с отменой ловастатина, применявшегося в виде монотерапии.

Практическая значимость:

Полученные результаты демонстрируют некоторые особенности влияния отмены ловастатина в условиях дислипидемии, открывая перспективы для разработки методов профилактики метаболического дисбаланса при отмене гипо-липидемической терапии. Результаты исследований подтверждают перспективность дальнейшего клинического изучения 3-оксипиридина малата, как средства, пролонгирующего гиполипидемический эффект ловастатина и предупреждающего развитие метаболического дисбаланса при его отмене в условиях нарушения липидного обмена. Полученные результаты обосновывают необходимость дальнейших доклинических исследований соединения ЛХТК 656, как перспективного гиполипидемического средства.

Внедрение в практику. Материалы исследования внедрены в учебную и научно-исследовательскую работу кафедры фармакологии, кафедры поликлинической терапии и функциональной диагностики, кафедры факультетской терапии Медицинского института ФГБОУ ВПО «МГУ им. Н.П. Огарева». По данным исследования получен Патент РФ №2423123 «Способ профилактики нарушений липидного обмена».

Основные положения, выносимые на защиту:

1. 3-оксипиридина сукцинат, 3-оксипиридина малат и соединения ЛХТК 655 и ЛХТК 656 оказывают позитивное влияние на некоторые метаболические показатели в условиях моделирования аллоксановой дислипидемии.

2. Применение 3-оксипиридина малата и 3-оксипиридна сукцината предупреждает прогрессирование проатерогенных сдвигов липидного обмена, наблюдающихся при отмене ловастатина, способствует пролонгированию его гиполипидемического эффекта и ограничивают изменение структуры печени в условиях моделирования дислипидемии, причем 3-оксипиридина малат корригирует более широкий спектр показателей, чем 3-оксипиридина сукцинат в изученных дозах.

3. Производное таурина с лабораторным шифром ЛХТК 656 в большей степени пролонгирует гиполипидемический эффект ловастатина при его отмене на фоне аллоксан-холестериновой дислипидемии, чем соединение ЛХТК 655.

Личный вклад автора. Автор участвовал в выборе научного направления, формулировании целей и задач, лично проводил анализ научных источников по теме работы, разрабатывал дизайн работы, осуществлял экспериментальное исследование, проводил анализ полученных данных и их статистическую обработку, непосредственно участвовал в проведении гистологического исследования, формулировал выводы, готовил публикации. При выполнении диссертационного исследования соискателем были освоены: три экспериментальные модели дислипидемий, унифицированные лабораторные методики,

методики количественного изучения показателей хемилюминисценции, гистологические методы исследования, методы вариационной статистики.

Апробация работы:

Результаты работы и основные положения диссертации доложены на XVII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2011); на научных конференциях ХХХУП-ХЬН «Огаревские чтения» (Саранск, 20082014); на молодежной научной конференции с элементами научной школы «Здравоохранение XXI века: проблемы и пути решения» (Саранск, 2012), на конференциях молодых ученых медицинского института Мордовского государственного университета (Саранск, 2008-2014).

Публикации: По результатам диссертации опубликовано 15 работ, в том числе 2 статьи изданиях, рекомендованных ВАК РФ, кроме того, получен 1 патент РФ.

Структура и объем работы: Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы «Материалы и методы», 3 глав собственных исследований, заключения, выводов и указателя литературы. Текст изложен на 164 страницах компьютерного текста, иллюстрирован 81 рисунками и 36 таблицами. Список использованной литературы включает 253 источника (159 отечественных и 94 иностранных).

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1. Дислипидемии. Патофизиологическая роль

Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) являются важной проблемой здравоохранения, решение которой позволит существенно снизить смертность во всем мире. Лидирующее место по смертности среди разнообразных заболеваний сердечно-сосудистой системы занимет ишемическая болезнь сердца (Ощепкова Е.В., 2009), смертность от которой в России по сравнению со многими другими странами существенно выше: так, по сравнению с США она выше в 3 раза, а по сравнению с Японией - в 9 раз (Харченко В.И. с соавт., 2005; Roger V.L., Go A.S., Lloyd-Jones D.M. et al., 2011).

Нарушение липидного обмена традиционно рассматривается как один из ведущих факторов патогенеза сердечно-сосудистых заболеваний, внося существенный вклад в общую смертность. Заболевания сердечно - сосудистой системы объединяет единый патологический процесс, лежащий в ее основе - атеросклероз (Лутай М.И., 2004).

Современные взгляды на патогенез атеросклероза включают ответ на повреждение эндотелия артерий, дефицит эссенциальных полиеновых жирных кислот, перекисное окисления липидов с участием клеток сосудистой стенки (эндотелиальных и гладкомышечных клеток), в том числе, разрастание гладких мышечных волокон в результате мутации определенного вида клеток, роль циркулирующих форменных элементов крови (моноцитов, тромбоцитов), про-воспалительных, гемостатических и тромботических факторов, повышенного уровня СРБ, интерлейкина-1, молекул клеточной адгезии, лизосомального воздействия и других факторов, но, прежде всего, общепринятую липидно-инфильтрационную теорию с оценкой значения отдельных групп липопроте-инов. различных по плотности и липидным компонентам, оказывающие различное влияние на течение атеросклеротических процессов в интиме сосудов (Аничков Н.М., 2013; Тафельштейн Э.Е., Владимиров Ю.А., 1971; Суслова Т.Е., Владимиров Ю.А., 1973; Путвинский A.B., Черномордик Л.В., 1981; Амо-

сова E.H., 1996; Рязанцева Н.В., Новицкий В.В., 2004; Аронов Д.М., Лупанов В.П., 2011).

В соответствии с классификацией D. Fredrickson (ВОЗ, 1970) выделяют пять основных типов первичных гиперлипопротеинемий с присущими каждому из них определенными соотношениями различных классов липидов и ЛП. Однако в клинической практике крайне важна и другая классификация, основанная на ведущих причинах возникновения ДЛ, в соответствии с которой выделяют. 1. первичные ДЛ, наследственно обусловленные; 2. вторичные ДЛ, развивающиеся на фоне каких-либо заболеваний.Первичные, в свою очередь, подразделяются на моногенные и полигенные (Доборджгинидзе Л.М., Грацианский H.A., 2000).

Первичные полигенные дислипидемии составляют большинство всех дислипидемий. При этом наследственная предрасположенность к заболеванию определяется совокупностью генов. Реализуется или нет генетическая предрасположенность к нарушениям липидного обмена, зависит от таких общепризнанных факторов риска, как характер питания, малоподвижный образ жизни, избыточная масса тела, курение и др. В последнее время к значимым факторам риска развития дислипидемий стали относить и жировую болезнь печени, а также дисбиоз кишечника, который приводит к нарушениям регуляции обмена холестерина. Коррекция полигенных ДЛ является основной задачей профилактики атеросклероза и ИБС.

Первичные моногенные дислипидемии составляют около 10-15% всех случаев ДЛ и представляют собой наследственные генетические заболевания с четким характером наследования в семьях (обычно ГЛП выявляется не менее чем у половины близких родственников больных).

Вторичные дислипидемии развиваются как следствие каких-либо заболеваний. Однако на практике вопросы дифференцирования достаточно сложны, и потому истинная распространенность вторичных дислипидемий возможно значительно выше.

1.2. Особенности нарушения липидного обмена при сахарном диабете, причины и его роль в атерогенезе

На протяжении многих лет основным патофизиологическим процессом в развитии диабета считалось изменение углеводного обмена, а роль инсулина сводилась к поддержанию допустимого содержания глюкозы в крови (Laakso М., Lehto S., 1997). Однако проведенные исследования показали, что данное заболевание проявляется сочетанными нарушениями метаболизма как углеводов, так и липидов и белков (Доборджгинидзе Л.М., Грацианский H.A., 2000; Яфасов K.M., Дубянская Н.В., 2001, Шубина А.Т. с соавт., 2001).

Полученные за последнее время результаты исследований показали, что высокий уровень ТГ и ХС при сахарном диабете являются независимыми факторами развития атеросклероза и факторами риска развития сердечнососудистых осложнений, а их сочетание дает взаимоусиливающий эффект (; Шестакова М.В., 1999, Шубина А.Т. с соавт., 2001; Титов В.Н., 2003; Laakso М. et al., 1997; Haffner S.M., 1999).

Оценить взаимосвязь между уровнем ОХС крови и сердечно-сосудистой смертностью пациентов с сахарным диабетом стало возможным благодаря исследованию Multiple Risk Factor Intervention Trial (MRFIT) (Kannel W.B., McGee D.L., 1979). Его результаты свидетельствуют о том, что чем выше уровень холестерина у пациента с сахарным диабетом, тем выше риск сердечнососудистой смерти. Было установлено, что при одном и том же уровне холестерина смертность больных в связи с ИБС была в 3-4 раза выше при наличии сахарного диабета, чем при его отсутствии (Речкова Е.В. с соавт., 2000, Скиб-чик В.А., 2005). Этот факт свидетельствует о том, что сахарный диабет вносит значительный вклад в риск смерти от коронарной болезни сердца в дополнение к гиперхолестеринемии.

Таким образом, гипергликемия у больных сахарным диабетом определяет и особенности нарушений липидного обмена, являющегося одним из наиболее важных факторов риска повреждения сосудистой стенки (Мравян С.Р., Ка-

линии A.n., 2001; Соколов Е.И., 2001; Панченко Е.П., 2004; Джахангиров Т.Ш., 2005). По данным разных авторов у 70% пациентов с установленным диагнозом: сахарный диабет, выявлены нарушения липидного обмена. Причем они сохраняются и после нормализации гликемии.

Дислипидемии, развивающиеся на фоне сахарного диабета имеют определенные особенности изменений липопротеинов крови, как количественные, так и качественные, и являются наиболее важным, с точки зрения прогноза, фактором риска у больных сахарным (Доборджгинидзе Л.М., Грацианский H.A., 2000; Яфасов K.M., Дубянская Н.В., 2001; Шубина А.Т. с соавт., 2001).

Диабетическая дислипидемия включает в себя гипертриглицеридемию, увеличение «малых плотных» липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), являющихся основными носителями триглицеридов, снижение концентрации «антиатерогенной» фракции - липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) (Steiner G., 1994; Haffner S.M., 1999)

Кроме того, при проведении эпидемиологических исследований у больных сахарным диабетом 2 типа довольно часто обнаруживают гиперхолестери-немию, обусловленную повышением уровня ХС ЛПНП. По данным ряда исследований (Laasko М.,. et al., 1997) повышение содержания холестерина в плазме крови выявляется у 54-77% больных.

Еще одним проявлением нарушения липидного и липопротеинового спектра крови является увеличение количества мелких, плотных ЛПНП фенотипа В, которые обладают повышенной атерогенностыо (Bakker - Arkema R.G., et al., 1996; Chapman M. J., et al., 1998).Уровень апопротеина В - показатель количества частиц ЛПНП, причем содержание холестерина в частицах ЛПНП может быть разным. Мелкие плотные частицы ЛПНП больше, чем крупные частицы ЛПНП (фенотип А), подвержены окислительной модификации и ферментативному гликозилированию, что замедляет их удаление из плазмы

(Chapman M.J., et al., 1998).

Наряду с количественными, у больных диабетом выделяют качествен-

ные изменения липопротеинов, которые могут приводить к их повышенной атерогенности (Haffner S.M., 1999). Изменение структуры липопротеинов, рассматриваемое как возможная причина ускоренного развития атеросклероза при сахарном диабете может происходить в результате неферментативного глико-зилирования входящих в их состав аполипопротеинов (Steinbrecher U.P. et al., 1999), окислительная модификация и ферментативное гликозилирование (Chapman M.J., et al., 1998), перекисное окисления липидов (Дедов И.И., с со-авт., 2001; Зотова И.В. с соавт., 2000, Чугунова Л.Г., Дубинина И.И., 2001), что проявляется в более агрессивном течении атеросклеротического процесса при сахарном диабете.

Причины дислипидемии при сахарном диабете. В основе развития нарушений липидного обмена при сахарном диабете можно проследить гипе-ринсулинемию, обусловленную инсулинорезистентностыо, и часто встречающееся при диабете ожирение (Демидова И.Ю., 2003; Александров A.A., 20И). Инсулинорезистентность приводит к усилению липолиза и высвобождению большого количества свободных жирных кислот из жировой ткани, что в сочетании с повышенным содержанием глюкозы в крови дает дополнительное количество субстрата для синтеза триглицеридов в печени (который идет по глицерофосфатному пути). Соответственно синтезируется большое количество липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), богатых триглице-ридами (Шубина А.Т. с соавт., 2001; Яфасов K.M., Дубянская Н.В., 2001; Stener G., 1994; Howard B.W., 1995; Ronnemaa Т. Et al., 1999).

У пациентов с диабетом типа 1 при хорошем контроле уровня глюкозы содержание липидов и артериальное давление долго остаются нормальными. Однако недостаточный контроль глюкозы и развитие нефропатии сопровождаются дислипидемией и артериальной гипертонией (Дедов И.И. с соавт., 2001; Доборджгинидзе Л.М., Грацианский H.A., 2000).

Помимо усиления синтеза ЛПОНП, имеет значение также нарушение катаболизма этих частиц в связи со снижением при диабете активности внеие-

ченочной липопротеиилипазы, которая осуществляет гидролиз ТГ, хиломио-кронов и ЛПОНП, приводящее к образованию жирных кислот, используемых как источник энергии мышечной тканью. Все это ведет к росту количества циркулирующих, богатых триглицеридами ремнантных липопротеидных частиц, которые считаются особенно атерогенными.

Кроме того, вторично снижается концентрация холестерина лннонро-теидов высокой плотности (ХС ЛПВГТ) из-за повышенного переноса эфиров холестерина из ЛПВП в ЛПОНП и хиломиокроны в обмен на триглицериды под воздействием белка, переносящего эфиры холестерина (Козлов С.Г., Ля-кишев A.A., 2002; Stein Е.А., et al., 1998).

Наряду с количественными, у больных диабетом выделяют качественные изменения лииоиротеинов, которые могут приводить к их повышенной атерогенности (Haffner S.M., 1999). Изменение структуры липопротеинов, рассматриваемое как возможная причина ускоренного развития атеросклероза при СД может происходить в результате неферментативного глнкознлировання входящих в их состав аполипопротеинов, прямо зависит от уровня глюкозы в крови и имеет место с момента возникновения диабета. Структурным изменениям могут быть подвергнуты аполипопротеины, входящие в состав основных классов липопротеинов, что приводит к изменению их метаболизма, в частности к увеличению времени циркуляции ЛПОНП. Однако наиболее важным является уменьшение способности гликозилнрованных ЛПНП удаляться из кровотока через рецепторы к ним. Это приводит к удалению значительной части ЛПНП нерецеиторным путем: модифицированные ЛПНП быстрее и легче захватываются макрофагами с образованием пенистых клеток, что является ключевым моментом в патогенезе атеросклероза (Steinbrecher U.P. et al., 1999).

Кроме того, мелкие, плотные ЛПНП фенотипа В, количество которых возрастает в плазме крови и которые обладают повышенной атерогенностыо, в большей степени, чем крупные частицы ЛПНП (фенотип А), подвержены

окислительной модификации и ферментативному гликозилированию, что

замедляет их удаление из плазмы (Bakker-Arkema R.G., et al., 1996; Chapman M.J., et al., 1998).

Другое качественное изменение липопротеинов при СД может происходить в результате перекисного окисления входящих в их состав липидов. В ряде публикаций изложены теоретические предпосылки повышенного перекисного окисления липидов при сахарном диабете (Дедов И.И., Горелышева В.А., 1992; Дедов И.И., 2003). Интенсивное окисление повышенного уровня липопротеидов плазмы крови является существенным фактором более агрессивного течения атеросклероза при сахарном диабете (Чугунова Л.Г., Дубинина И.И., 2001;3отова И.В. с соавт., 2000).

Значительную роль играет влияние гиперхолестеринемии и продуктов окислительной модификации липопротеинов на эндотелий с развитием эндо-телиальной дисфункции. Так, лизофосфатидилхолин - основной повреждающий фактор окисленных ЛПНП. Под его влиянием нарушается синтез оксида азота (NO), снижается уровень экспрессии гена NOS-3, а также происходит значительное угнетение функционирования эндотелиальной синтетазы (Зотова И.В. с соавт., 2000; Сергиенко И.В. с соавт., 2007). Гиперхолестеринемия также является мощным фактором атерогенеза, способствуя развитию эндотелиальной дисфункции за счет вторичного ингибирования эндотелиальнои синтетазы посредством повышения экспрессии гена кавеолина - 1 (Steiner G., 1994; Howard В.V., 1995; Kazuhirt S. et al., 1997).

В свою очередь модификация липопротеинов вследствие окисления или гликозилирования приводит к усилению реакционной способности макрофагов. Проникновение в сосудистую стенку с помощью соответствующих рецепторов, а также скэвенджер-рецепторов модифицированных гликозиоирова-нием или перекисным окислением липопротеидов приводит к нерегулируемому накоплению последних в интиме артерий с последующим формированием иммунных комплексов, состоящих из Ig G, ß - липопротеидов и комплемента

(Мамедов М.Н., Оганов Р.Г., 2004).

Следует отметить, что макрофаги такие комплексы захватывают активнее, чем нативные липопротеиды плазмы, так как окисленные липопротеиды под воздействием факторов хемотаксиса контактируют с моноцитами, стимулируют их рост и адгезию к эндотелию. Кроме того, макрофаги стимулируют экспрессию на мембранах эндотелиоцитов интерлейкина - lß и активируют Т- лимфоциты, что в свою очередь способствует экспрессии Е-селектина, межклеточных и клеточных адгезивных молекул (ICAM-1, VACM - 1), макро-фагалыюго стимулирующего фактора, интерлейкина-8, эндотелина - 1, способствующих нарушению адгезивных свойств, проницаемости сосудистой стенки и ее склерозу (Салтыков Б.Б., Пауков B.C., 2002).

Прилипание моноцитов крови к эндотелию сосудов рассматривается как один из основных пусковых звеньев патогенеза развития атеросклероза сосудистой стенки (Иванова О.В. с соавт., 1997; Александров A.A., 2001; Яфасов K.M., Дубянская Н.В., 2001; Аметов A.C. с соавт., 2004; Ceriello А. et al., 2001). Увеличивается выработка макрофагами фактора некроза опухолей а, который усиливает процессы перекисного окисления липидов с образованием оксиген-ных интермедиаторов, способствует аргининзависимому пути образования оксида азота, ингибирует возможность презентации макрофагами антигенов Т-клеткам (Нагорнев В.А., с соавт., 2000). При этом подавляется секреция липо-протеидлипазы, увеличивается модифицированность липопротеидов с их дальнейшим накоплением в сосудистой стенке.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Зауралов, Олег Евгеньевич, 2015 год

Список использованной литературы

1. Агеев Ф.Т. Эффективность и безопасность комбинированной терапии лизн-ноприлом и симвастатином - результаты исследования «ЭЛАСТИКА»/ Ф.Т.Агеев, А.Г.Плисюк, Б.Д.Кулев с соавт. // Российский кардиологический журнал. 2009. № 1 (75).

2. Александров А.А. Сахарный диабет и ишемическая болезнь сердца: неразгаданная тайна сульфаниламидов // Consilium-medicum. Кардиология. 2001. -Т.З. -№10. - С. 500-502.

3. Александров А.А. Статины и сахарный диабет: ситуация парадокса // Русский медицинский журнал. - 2011. - Т. 19. -№ 32. - С. 2076-2079.

4. Алиев О.И. Влияние нооглютила на локальный мозговой кровоток и ЭЭГ крыс в условиях ишемии мозга / Алиев О.И., Плотникова Т.М., Воронина Т.А. // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1999. - Т. 127, № 1. - С. 43.

5. Аметов А.С. Эндотелий как мишень терапевтического воздействия гипотензивной терапии у больных сахарным диабетом 2-го типа / А.С. Аметов, Т.Ю.Демидова, Л.В.Смагина // Кардиология, 2004. -№11.- С.55-60.

6. Амосова Е.Н. Атеросклероз: некоторые факты о холестерине//Журн. практ. врача.- 1996.-№5.-С. 34-38.

7. Амчеславский В.Г. Применение препарата нимотоп у нейрохирургических больных / В.Г. Амчеславский, М.Л. Демчук, С.В. Мадорский // Журн. вопросы нейрохирургии им. Н.Н. Бурденко. 1997. - № 3. - С. 41-43

8. Андрианов В.П. Применение антигипоксантов олифена и амтизола для лечения больных с хронической недостаточностью кровообращения Пб стадии / В.П. Андрианов, С.А. Бойцов, А.В. Смирнов и др. // Терапевтический архив.- 1996.-№5.- С.74-78.

9. Андриадзе Н.А. Антигипоксант прямого действия энергостим в лечении ОИМ. / Н.А. Андриадзе, Г.В. Сукоян, Н.О. Отаришвили и др. // Росс. Мед. Вести, 2001.- №2. -С. 31 -42.

10. Аничков Н. М., Н. Н. Аничков - крупный российский патолог, открывший значение холестерина в патогенезе атеросклероза. - В кн. 12 очерков по истории патологии и медицины. — СПб: Синтез бук, 2013. - С. 78-103.

11.Аронов Д.М. Лечение и практика атеросклероза - Москва: Триада-Х, 2000411 с.

12.Аронов Д.М. Плеотропные эффекты статинов // Русский медицинский журнал. - 2001.-№ 9. - С. 13-14.

1 З.Аронов Д.М. Статины снижают смертность и улучшают течение атероскле-росклеротических заболеваний // Consilium medicum. -2001 .-Т.З. -№ 10. -

С.456-465.

14.Аронов Д.М. Применение статинов в кардиологической практике // Лечащий врач. - 2006. -№ 9. - С. 40-44.

15. Аронов Д.М. Как эффективно применять стати ны // http://online.zakon.kz/Document/7doc ¡сН30206344

16.Аронов Д.М., Лупанов В.П. Атеросклероз и коронарная болезнь сердца. 2-е изд., перераб. М.: Триада-Х, 2009. 248 с.

17. Аронов Д.М. Плеотропные эффекты статинов // Русский медицинский журнал. - 2001. -№ 9. - С. 13-14.

18. Аронов Д. М., Лупанов В. П. Некоторые аспекты патогенеза атеросклероза // Атеросклероз и дислипидемии. -2011, №1. - С.48-56.

19. Аронов Д.М. Согласованное мнение экспертов о целесообразности использования миокардиального цитопротектора триметазидина (Предуктала МВ) в комплексной терапии больных с хроническими формами ишемической болезни сердца / Д.М. Аронов, Г.П. Арутюнов, Ю.Н. Беленков и др. // Кар-диосоматика. 2012. Т. 3. № 2. С. 58-60.

20.Асташкин Е.И. Коррекция энергетического обмена в миокарде - новое направление в лечении сердечно—сосудистых заболеваний // Сердце и метаболизм. 2008. 21. 1-3.

21.Атрощенко Е. С., Атрощенко И.Е. Статины: неизвестное об известном. // Медицинские новости. - 2009. - №6. - С. 7-10.

22.Атрощенко Е.С. Статины и коронарная болезнь сердца. - Минск: Белпринт, 2007.-127 с.

23.Балаболкин М.И. Патогенез и механизмы развития ангиопатий при сахарном диабете / М.И. Балаболкин, Е.М. Клебанова, В.М. Креминская // Кардиология. 2000. - №10. - С. 74-87.

24. Балаболкин М.И. Роль дисфункции эндотелия и окислительного стресса в механизмах ангиопатий при сахарном диабете 2-го типа / М.И. Балаболкин, В.М. Креминская, Е.М. Клебанова // Кардиология. 2004. - №7. - С. 90 - 97.

25.Белардинелли Р. Благоприятные эффекты метаболического подхода в реабилитации пациентов с заболеваниями сердца // Сердце и метаболизм. 2009. №23.21-24.

26.Беленков Ю.Н. / Лечение ишемической болезни сердца, старые традиции и новые тенденции// Терапевт, архив. - 2005. - № 9. - С. 5-7.

27.Березовская И.В. Прогноз безопасности лекарственных средств в доклинических токсикологических исследованиях // Токсикологический вестник. 2010.-№5.-С.38-36.

28.Биленко М.В. Теоретические и экспериментальные обоснования примене-

145

ния антиоксидантной терапии для профилактики острых ишемических повреждений в органах. В кн: Биоантиокислители в регуляции метаболизма в норме и патологии. М.- 1982 - С. 195-213.

29.Блинов Д.С. Мембранные механизмы антиаритмического действия отечественного цитопротектора этоксидола / Блинов Д.С., Гогина Е.Д., Скачилова С. Я. и др.// Вестник аритмологии. 2011. - №66. - С.42 — 45.

30.Бобырев В.Н. Антиоксиданты в профилактике и терапии церебрального атеросклероза/ Бобырев В.Н., Весельский И.Ш., Бобырева JT.E. // Журнал неврологии и психиатрии. - 1989. - № 9. - С. 60-63.

31. Бобырева JI.E. Антиоксиданты в комплексной терапии диабетических анги-опатий //Эксперим. и клинич. фаркмакология. 1998. - Т. 2, № 1. -С. 74-80.

32.Бойцов С.А. Актуальные вопросы терапии статинами в клинической практике. Совещание совета экспертов / Бойцов С.А., Сусеков A.B., Аронов Д.М. и др. //Атеросклероз и дислипидемии. 2011.- № 1.-С. 65-66.

33. Бритов А.Н., Чурина М.П. Клиническая, липид-нормализующая и плейо-тропная эффективность розувастатина; обзор серии исследований GALAXY // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. -2011.- № 10( 1).- С.104-109.

34. Бубнова М.Г. Новые возможности в лечении пациента высокого сердечнососудистого риска. Розувастатин и перспективы его применения к клинической практике // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2007. 6(6). С. 75-82.

35. Бубнова М.Г. Профилактика атеросклероза: цели гиполипидемической терапии и реальные возможности розувастатина // CONSILIUM MEDICUM UKRAINA.-2010.-Vol. 11.

36.Булдакова Н.Г. Роль статинов в лечении и профилактике сердечнососудистых заболеваний. // РМЖ 25 сентября 2008 г, № 21 Кардиология. № статьи 1449. http://vwvw.rmj.ru/articles_6159.htm

37.Васюк Ю.А. Плейотропные эффекты статинов - данные фундаментальных исследований./ Васюк Ю.А., Атрощенко Е.С., Ющук E.H. // Сердце. - 2006. - Т. 5, № 5 (29). - С. 228-237.

38.Васюк Ю.А. Митохондриальная дисфункция в патогенезе острого инфаркта миокарда: принципы диагностики и терапии миокардиальными цитопротек-торами/ Васюк Ю.А., Куликов К.Г., Кудряков О.Н., Крикунова О.В. // Российские медицинские вести. 2008. №2. Т. XIII.С. 36-41.

39.Волкова H.A. Влияние некоторых антиоксидантов на функциональную активность эритроцитов больных сахарным диабетом //Сбор, тезисов 2-го Съезда Росс. науч. Общ. фармакологов.- М., 2003.- с. 102.

40.Волчегорский И.А. Экспериментальное моделирование и лабораторная

146

оценка адаптивных реакций организма. /Волчегорский И.А., Долгушин И.И., Колесников O.JL, Цейликман В.Э. //Челябинск 2000.

41. Волчегорский И.А. Инсулинпотенцирующее действие антиоксидантов при экспериментальном сахарном диабете / Волчегорский И.А., Рассохина Л.М., Мирошниченко И.Ю.// Проблемы эндокринол 2008; 5: 43-49.

42.Воронина Т.А. Антиоксидант мексидол. Основные нейропсихотропные эффекты и механизм действия // Психофармакология и биологическая наркология. 2001.-Т. 1. № 1.-С. 2-12.

43.Воронина Т.А. Перспективы применения антиоксидантов при гипоксии мозга / Воронина Т.А., Смирнов Л.Д., Гарибова Т.Л. // Гипоксия, механизмы, адаптация, коррекция: Материалы 3-й Всероссийской конференции.-М., 2002. -С. 32-33.

44. Воскресенский О.Н. Значение системности биологического ингибирования переокисления липидов в атерогенезе //. Биоантиокислители /Под ред. О.Н. Воскресенского. М.: Наука, 1975. - С. 121-125.

45. Воскресенский О.Н. Свободнорадикальное окисление, антиоксиданты и атеросклероз //Кардиология. 1981. - Т. 21, № 6. - С. 118-122.

46. Всероссийское научное общество кардиологов. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза (IV пересмотр). Москва, 2009.

47. Гарькин Г.Г. Сравнительная оценка кардиопротекторного эффекта обзида-на, мексидола, эмоксипина, димефосфона и предуктала при ишемии миокарда: Автореф. дис.. канд. мед. наук. Саранск, 2001. - 17 с.

48.Грацианский Н.А. Нестабильная стенокардия - острый коронарный синдром. III. Предупреждение обострений ишемической болезни сердца. Ста-тины и антибиотики//Кардиол- 1997.-N11.

49.Грацианский Н.А. Уроки церивастатина и результаты исследования "Защита сердца" // Consilium Medicum.- 2002.- Т.4, №3.- С. 139-143.

50.Грацианский Н.А. Воздействия на уровни липидов в лечении и профилактике атеросклеротических заболеваний: некоторые новые данные — труды XV Российского нац. конгресса «Человек и лекарство».-М.2009 с.53-89.

51 .Грацианский Н.А. Сверхнизкий уровень холестерина липопротеинов низкой плотности в первичной профилактике у людей с повышенным С-реактивным белком. Результаты испытания JUPITER // Кардиология. 2009. № 1.С.73-75.

52.Губарь Е.Н., Мрочек А.Г. Гиперлипидемия и роль статинов в лечении атеросклероза и его осложнений // Медицинские новости - 2006. - №8. -т.2 - С. 27-36.

53.Давидеккова Е.Ф., Шафран М.Г. Атеросклероз и процесс перекисного окисления липидов // Вестник АМН СССР. 1998 - №3 - с. 10.

54. Дедов И.И. Сахарный диабет: ретинопатия, нефропатия / Дедов И.И., Ше-стакова М.В., Миленькая Т.М. // Библиотека практикующего врача. Медицина., 2001.-С. 176.

55.Дедов И.И., Горелышева В.А. Перекисное окисление липидов и антиокси-дантная ферментная защита у больных с впервые выявленным инсулинзави-симым сахарным диабетом // Проблемы эндокринологии. 1992. - Т.38. - № 6. -С.32-33.

56.Дедов И.И. Свободно радикальное окисление и антиоксидантная защита при сахарном диабете: Пособие для врачей // М. - 2003.- С.40.

57.Демидова И. 10. Сахарный диабет 2 типа: патогенез и лечение //Врач. 2003. -№1. С. 16-19.

58.Джахангиров Т.Ш. Сердечная недостаточность и сахарный диабет: распространенность, заболеваемость и прогноз // Сердечная недостаточность. 2005. - Т.6, №3(31). - С. 124-131.

59. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза. Российские рекомендации (IV пересмотр). // Кардиоваск. терапия и профилактика. -2009 -№ 8(6) (прилож. 3). - 58 с.

60.Доборджгинидзе Л.М., Грацианский H.A. Дислипидемии: липиды и липо-протеины, метаболизм и участие в атерогенезе // Русский медицинский журнал 2000. N 7. С.269-275.

61.Драпкина О.М. Можно ли назначать статины пациентам с патологией печени / Драпкина О.М., Клименков A.B., Ивашкин В.Т. // Consilium Medicum. Справочник поликлинического врача. — 2007. № 5. - С. 5.

62.Дюмаев K.M., Воронина Т.А., Смирнов Л.Д. Антиоксиданты в профилактике и терапии патологии ЦНС. М.: Изд. Инст. биомедицинской химии РАМН, 1995.-272 с.

63.Ершова А.К. О применении статинов у больных с артериальной гипертонией // РМЖ. 2010. № 22. С. 1-6.

64. Задионченко B.C. Особенности фармакологических и клинических свойств розувастатина / Задионченко B.C., Шахрай Н.Б., Шехян Г.Г. и др. // РМЖ. -2011. -№ 12. - С. 772-778.

65.Задионченко B.C. Влияние розувастатина на липидный обмен, микроциркуляцию и показатели центральной гемодинамики у больных с острым коронарным синдромом / Задионченко B.C., Шехян Г.Г., Шахрай Н.Б. и др. // Consilium Medicum. - 2011. - № 5. - С. 85-89.

бб.Закирова А.Н. Корреляционные связи перекисного окисления липидов, ан-

148

тиоксидантной защиты и микрореологических нарушений в развитии ИБС. Тер.архив, 1966,№3, 37-40.

67.3анозина О.В. Необходимость и достаточность использования антиоксидан-тов в терапии больных сахарным диабетом 2 типа / Занозина О.В., Боровков H.H., Балаболкин М.И. и др. //Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. Приложение 1. - 2006 . - С. 112-118.

68.Зарубина И.В. Триметазидин как церебропротектор / Зарубина И.В, Миронова О.П, Шабанов П.Д. // Психофармакология и биологическая нарколо-гия.2001 .-Т. 1, № 1 .-С. 47-51.

69.3атейщиков Д.А. Розувастатин: новые возможности борьбы с атеросклерозом // Фарматека. - 2004. -№ 14.- С. 12-16.

70.Зорькина A.B. Антиокислительные и гиполипидемические свойства мекси-дола и эмоксипина при длительном иммобилизационном стрессе / Зорькина A.B., Костин Я.В., Инчина В.И. // Химико-фармацевтическ. журнал-1998.-№5.-с.З-5.

71.Зотова И.В. Синтез оксида азота и развитие атеросклероза / Зотова И.В., Затейщиков Д.А., Сидоренко Б.А. // Кардиология, 2000. С. 58-67.

72.Иванова О.В.Эндотелиальная дисфункция важный этап развития атероскле-ротического поражения сосудов / Иванова О.В., Соболева Г.Н., Карпов Ю.А.// Терапевтический архив - 1997. - № 6. - С.78-83.

73.Какучая Т.Т. Оказывают ли гиполипидемические препараты антиаритмическое действие? // Анналы аритмологии. -2005. -№ 1. - С. 36-38.

74.Капелько В.И., Рууге Э.К. Исследования действия Кудесана при повреждении сердечной мышцы, вызванной стрессом. Применение антиоксидантного препарата кудесан (коэнзим Q10 с витамином Е) в кардиологии. М., 2002, 15-22.

75.Капелько В.И., Рууге Э.К. Исследование действия коэнзима Q10 (убихино-на) при ишемии и реперфузии сердца. Применение антиоксидантного препарата кудесан (коэнзим Q 10 с витамином Е) в кардиологии. М., 2002. 8-14.

76.Карпов Ю.А. Результаты клинического этапа национальной программы ПРЕМЬРА / Карпов Ю.А., Шальнова С.А. Деев А.Д // Прогресс в кардиологии. 2006. №2. С. 12-16.

77.Карпов Ю.А., Сорокин Е.В. Атеросклероз и факторы воспаления: нелипид-ные механизмы действия статинов // Российский медицинский журнал. -2001. - Т. 9, -№ 10. - С. 418-422.

78. Карпов Ю.А. Новые возможности в профилактике осложнений церебровас-кулярных заболеваний//Росс.медицинский журнал. -2002.-Т.10. -№1.-С.4-6.

79. Карпов Ю.А. Профилактика инсульта - новая область применения статинов // Русский медицинский журнал. - 2002. - Т. 10. -№ 1.- С. 16- 20.

80. Карпов Ю.А. Статины в профилактике и лечении связанных с атеросклерозом заболеваний: эффективность и безопасность // Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии. -2005. № 2. - С. 48-53.

81.Катунина Н.П. Изучение антигипоксической активности новых производных 3-оксипиридина, бензимидазола, оксиникотиновой кислоты и меркап-тобензимидазола: Автореф. дис. канд. биол. наук. Смоленск,2002.-С.25-26.

82.Киселева Н.Г. Обоснованность и тактика применения витаминов-антиоксидантов в профилактике атеросклероза / Киселева Н.Г., Метельская

B.А., Перова Н.В. //Кардиология. 1998. - Т. 38, № 12. - С. 77-81.

83.Клебанов Г.И. Антиоксидантные свойства производных 3-оксипиридина: мек-сидола, эмоксипина и проксипина / Клебанов Г.И., Любицкий О.Б., Васильева О.В. и др. // Вопросы медицинской химии. 2001. - №3. - С.288-300.

84.Кобалава Ж.Д, Озова Е.М. Профилактика прогрессирования атеросклероза: результаты исследования METEOR // Клиническая фармакология и терапия. 2007. 16(3). С. 22-25.

85.Козлов С.Г., Лякишев A.A. Лечение дислипидемий у больных, сахарным диабетом 2 типа // Клиническая фармакология и терапия. -2002. №3 (Т. 11).-

C.25-31.

86. Козырев O.A., Мурашкина О.О. Антиаритмические свойства статинов -прямое действие или опосредованный эффект? // Вестник аритмологии -2006 - №49 - С. 42-46.

87.Конторщикова К.Н. Перекисное окисление липидов в норме и патологии // Учебное пособие. Нижний Новгород. 2000 г. - С.24.

88. Конюхова С.Г. Перекисное окисление липидов и методы определения продуктов липопероксидации в биологических средах / Конюхова С.Г., Маркин С.Г., Конюхова A.A., Федорова Т.Н. // Лабор. дело. 1989. - № 9. - С. 40-46.

89. Коровина H.A., Рууге Э.К. Использование коэнзима Q10 в профилактике и лечении. Применение антиоксидантного препарата кудесан (коэнзим Q10 с витамином Е) в кардиологии. М.,2002, 3-7.

90.Королева О.С. Ассоциация полиморфного маркера С (-186) Т гена АРОЕ с гиполипидемическим эффектом аторвастатина у больных с ранней ишеми-ческой болезнью сердца / Королева О.С., Бровкин А.Н., Затейщиков Д.А. // От диспансеризации к высоким технологиям: материалы конгресса 10-12 октября 2006. - М., 2006. - С. 157.

91.Костенко Е.В. Опыт применения антиоксидантной терапии (мексиприм) при

лечении больных в раннем восстановительном периоде ишемического ин-

150

сульта полушарной локализации / Костенко Е.В., Петрова JT.B., Зайцев К.А и др. // РМЖ - 2010. - № 18:22 - С. 1-5.

92.Кудрин А.Н. Свободнорадикальное окисление липидов в патогенезе инфаркта миокарда и лечебно-профилактическая роль антиоксидантов - селенита натрия и его комбинации с витамином Е / Кудрин А.Н., Коган А.Х., Королев В.В. и др.// Кардиол 1979.-№2.- с. 115.

93.Куркина Н.В. Исследование влияния мексидола, эмоксипина и димефосфо-на в комбинации с нибентаном на электрофизиологические параметры сердца в эксперименте: Автореф. дис. . канд. мед. наук. — Саранск, 2000.15 с.

94.Кухарчук В.И. Влияние метаболической терапии на параметры центральной гемодинамики у больных с недостаточностью кровообращения / Кухарчук В.И., Сергиенко И.И., Гобрусенко С.А. // Врач. 2007. №10. 56-62.

95. Ланкин В.З., Роль перекисного окисления липидов в этиологии патогенеза атеросклероза // "Вопросы медицинской химии", 1989, № 3, стр. 18-24.

96.Ланкин В.З. Свободнорадикальные процессы при заболеваниях сердечнососудистой системы / Ланкин В.З., Тихазе А.К., Беленков Ю.Н. // Кардиология. - 2000.- Т. 40, №7.-С. 48-61.

97. Лопатин Ю.М. Гиполипидемическая и антитромбоцитарная терапия у больных артериальной гипертонией. Руководство по артериальной гипертонии. М.: Media Medica, 2005. С. 690-701.

98. Лоу М.Р. Количественный эффект статинов на содержание холестерина ли-попротеидов низкой плотности, риск развития ишемической болезни сердца и инсультов (систематический обзор и метаанализ) / Лоу М.Р., Уальд Н.Дж., Радника А.Р. // РМЖ. - 2011. - № 12. - С. 783-789.

99.Луцкий М.А., Назаренко Е.А., Разинкин К.А. Применение отечественного антиоксиданта - препарата Мексидол в комплексном лечении ишемическо-го инсульта / Луцкий М.А., Назаренко Е.А., Разинкин К.А. // Русский медицинский журнал. 2008. - Т. 16. - № 12. - С. 12 — 14.

100. Маркелова И.А. Сравнительный анализ противоишемических и противо-аритмических свойств производных 3-оксипиридина и фосфорилуксусной кислоты / Маркелова И.А., Балашов В.П., Балыкова Л.А., Альмяшева М.И., Смирнов И.М., Тарасова Р.И. // Известия ВУЗов. Поволжский регион. Медицинские науки. 2007.- №2. -С. 18-23.

101. Мамедов М.Н., Оганов Р.Г. Эпидемиологические аспекты метаболического синдрома // Кардиология. 2004; №9 (том 44): 4-8.

102. Марцевич С.Ю., Кутишенко Н. Первичная профилактика сердечнососудистых осложнений: роль статинов. // Рациональная фармакотерапиия в кардиологии. - 2009. - № 4. - С. 80-84.

103. Марцевич С.Ю. Синдром отмены антиангинальных препаратов. Клиническая значимость и меры предупреждения / Марцевич С.Ю., Кутишенко Н.П., Колтунов И.Е.,Алимова Е.В.// Лечащий врач. 1999. http://www.lvrach.ru/l 999/01/4527323/

104. Машков Ю.И. Изучение нефропротекторных свойств мексидола, диме-фосфона и альфа-токоферола при острой интоксикации четыреххлористым углеродом, гентамицином и аллоксановом диабете: Автореф. дис. . канд. мед. наук. — Саранск, 2001. 22 с.

105. Мейрон Д. Современные перспективы применения статинов / Мейрон Д., Фазио С., Линтон М. // Кардиология. -2006. -№ 8. - С. 61-68.

106. Меныцикова Е.Б., Ланкин В.З., Зенков Н.К. и др. Окислительный стресс. Прооксиданты и антиоксиданты. М: Слово 2006; 556.

107. Министерство здравоохранения и социального развития Российской Федерации. Заболеваемость населения России в 2006 году. Статистические материалы// www, in i nzdra vsoc. ru/docs/mzsr/1 etters/60

108. Моргунова T.B., Лазарева Д.Н. Влияние лекарственных средств на сво-боднорадикальное окисление // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2000. - Т. 63, № 1. - С. 71-75.

109. Морозова Т.Е. Метаболические лекарственные вещества в кардиологической практике // Лечащий врач. 2008. №6. 48-51.

110. Национальные клинические рекомендации. Сборник/ Под ред. Р.Г. Ога-нова. - 4-е издание. М.; Изд-во"Силицея-Полиграф", 2011. - 568 е.. Раздел VI. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклерозаю С. 332-414.

111. Нелаева A.A., Трошина И.А. Состояние перекисного окисления липидов в мембранах тромбоцитов у больных ИЗСД при кетоацидозе и коррекция витаминами антиоксидантами. // Сахарный диабет.- 1999.-№3.-С. 25-31.

112. Оганов Р.Г. Применение статинов -парадигма профилактики и лечения атеросклеротических заболеваний (фокус на аторвастатин) / Оганов Р.Г., АроновД.М., Бубнова М.Г. //Кардиоваскулярная терапия и профилактика. -

2006. -№6.-С. 95-107.

ИЗ. Оганов Р.Г. (от имени участников исследования). Результаты российского исследования ПАРАЛЛЕЛЬ: ПрограммА по выявлению пациентов с неэффективной терапией ß-адреноблокаторами и сРАвнитеЛьной оценке эффективно-

ч

сти добавЛЕния к терапии триметизидииа при стабиЛЬной стенокардии / Ога-нов Р.Г., Глезер М.Г., Деев А.Д.// Кардиология. 2007. № 3. С. 4-13.

114. Ощепкова Е.В. Смертность населения от сердечно-сосудистых заболеваний в Российской Федерации в 2001-2006 гг. и пути по ее снижению // Кардиология. 2009. № 2. С. 62-72.

115. Панченко Е.ГТ. Ишемическая болезнь сердца и сахарный диабет — коварный тандем // Сердце. 2004. - Т. 3, №1 (13). - С. 9-12.

116. Рациональная фармакотерапия больных сердечно-сосудистыми заболеваниями. Российские рекомендации. Разработаны Комитетом экспертов ВНОК. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2009. - № 6 (приложение 4). - 56 с.

117. Российские рекомендации, разработанные группой экспертов ВНОК. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза. М., 2011.

118. Рудык Ю.С. Статины с позиции доказательной медицины // Рациональная фармакотерапия. 2006. - №1. - С. 62-68.

119. Румянцева С.А. Фармакологическая характеристика и механизм действия актовегина. Актовегин. Новые аспекты клинического применения . М.,2002, 3-9.

120. Самойлов H.H. Изучение антигипоксических свойств производных 3-оксипиридина / Самойлов H.H., Третьякова E.H., Нестерова E.H. // Тез. докл. I Рос. научного общества фармакологов. М., 1995. - С. 371.

121. Сергеев К. Терапия, снижающая уровень липидов, замедляет развитие атеросклероза сонных артерий // Русский медицинский журнал, 1998, № 6, том 5, стр. 31-32.

122. Сергиенко И.В. Оценка влияния комбинированной терапии милдронатом на липидный спектр, факторы воспаления и функцию эндотелия у больных ишемической болезнью сердца / Сергиенко И.В., Кухарчук В.В., Габрусенко С.А., Малахов В.В., Масенко В.П., Трипотень М.И., Балахонова Т.В. // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2007. - №3. С. 10 - 14.

123. Сернов Л.Н. Сравнительная оценка влияния таурина, производного его магниевой соли и магний сульфата на устойчивость к гипоксии разного происхождения / Сернов Л.Н., Олейникова О.Н., Макарова Л.М., Погорелый В.Е., Скачилова С.Я., Кесарев О.Г. // Токсикологический вестник. 2009.-№4.- С.28-31.

124. Сизаева В.Э. Изучение антигипоксических свойств метилбензил- и фе-нилэтилзамещенных производных 3-оксипиридина / Сизаева В.Э., Шолохов О.В., Васильева Н.П. // Гипоксия, механизмы, адаптация, коррекция: Мате-

153

риалы Всероссийской конференции. М., 1999. - С. 69.

125. Сизова Ж.М. Возможности применения различных доз коэнзима Q10 у больных хронической сердечной недостаточностью / Сизова Ж.М., Фарафо-нова Т.Н, Медведев О.С. и др. // Сердечная недостаточность. 2010. Т. 11. №4 (60). 218- 222.

126. Смирнов Л.Д. Антиоксиданты гетероароматического ряда. Структура, активность, медицинское применение // Сбор, тезисов 2-го Съезда Росс, науч. общ. фармакологов. -М., 2003.- с. 171.

127. Смирнов Л.Д. Особенности влияния мексидола и эмоксипина на липид-ный обмен / Смирнов Л.Д., Матвеева А.К., Танаева Г.В. // Бюлл. ВНЦ БАВ. - 1992.-С. 27-30.

128. Смирнов Л.Д. Фармакологическая коррекция антиоксидантами показателей углеводного и липидного обменов при экспериментальном сахарном диабете на фоне гиперхолестеринэмии / Смирнов Л.Д., Инчина В.И., Волкова H.A. // Сбор, тезисов 2-го Съезда Росс. науч. общ. фармакологов. -М., 2003.-c.172.

129. Смирнова И.Н. Клиническая эффективность и антиоксидантная активность Мексидола при хронических цереброваскулярных заболеваниях / Смирнова H.H., Фёдорова Т.Н., Танашян М.М., Суслина З.А. // Атмосфера. Нервные болезни. 2006. - №1. С. 12 — 14.

130. Соколов Е.И. Повреждение миокарда и сосудов при сахарном диабете // Терапевтический архив. 2001. - №12. - С. 9-13.

131. Столярова В.В., Инчина В.И. Влияние мексидола и предуктала на электрическую нестабильность миокарда и некоторые показатели перекисного окисления липидов при экспериментальном СД // Сахарный диабет. 2002. -№3. - С.20.

132. Сусеков A.B. Комбинированная гиполипидемическая терапия // Сердце. -2002.-Т. 1. - № 3. - с. 119-122.

133. Сусеков A.B., Соловьева Е.Ю. и др. Симвастатин (Зокор) 20 мг и лова-статин (Холетар) 40 мг у больных ИБС и первичной гиперхолестеринешей. Исследование эквивалентных доз.// Клиническая фармакология и терапия-2001; 10 (4).-С.1-4.

134. Суслина З.А. Новые аспекты действия мексидола у больных с хроническими формами цереброваскулярных заболеваний / Суслина З.А., Смирнова И.Н., Танашян М.М. // Тез. докл. VIII Рос. национал, конгресса «Человек и лекарство». М., 2001. - С. 86.

135. Суслина З.А. Антиоксидантная терапия при ишемическом инсульте /

Суслина З.А., Федорова Т.Н., Максимова М.Ю. и др. // Журн. неврол. и пси-

154

хиатрии им. С.С.Корсакова. - 2000. - № 10. - С. 34-38.

136. Суслина З.А. Антиоксидантное действие милдроната и L-карнитина при лечении больных с сосудистыми заболеваниями головного мозга / Суслина З.А., Федорова Т.Н., Максимова М.Ю., Ким Е.К. // Экспер. и клин, фарма-кол. - 2003.- № 3. - С. 32 - 35.

137. Тилекеева У.М. Характеристика противогипоксических свойств у антиок-сидантов из класса 3-оксипиридинов / Тилекеева У.М., Воронина Т.А., Кузьмин В.И. и др. // Фармакология и токсикология. 1984.-Т. 47, № 1 .-С.74-77.

138. Титов В.Н. Симвастатин (Зокор) 20 мг и ловастатин (Холетар) 40 мг у больных ИБС и первичной гиперхолестеринешей. Исследование эквивалентных доз. / Титов В.Н., Рожкова Т.А., Котова Л.А., Сусеков A.B., Соловьева ЕЛО., и др. // Клиническая фармакология и терапия-2001.- №10.-Т.4 - С. 1-4.

139. Токарева З.Н. Распространенность и особенности проявлений метаболического синдрома во взрослой городской популяции. / Токарева З.Н., Маме-дов М.Н., Деев А.Д., Евдокимова A.A., Оганов Р.Г. //Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2010. - № 1. - С. 10-14.

140. Уланова Т.В. Изучение активности новых производных 3-гидроксипири-дина при аллоксановом диабете с экзогенной гиперхолестеринемией / Уланова Т.В., Инчина В.И., Семенова Е.В., Семенов A.B. // Сборник трудов II межрегиональной научной конференции г.Пенза, 24-25 апреля, 2009 г., Актуальные проблемы медицинской науки и образования. Пенза.-2009 - С.247-248.

141. Ухолкина Г.Б. Статины-прошлое, настоящее, будущее // РМЖ. - 2013. -№ 4. http://www.health-rnedix.com/articles/liki ukr/2013-06-21 /lects 4.pdf

142. Федин А.И. Оксидантный стресс и применение антиоксидантов в неврологии // Атмосфера. Нервные болезни. - 2002 - № 2. - С. 2-12.

143. Федоров В.Д. Мексикор - антиоксидант нового поколения в кардиологии //Медицинский бизнес, 2002.-N 11.-С.8-9.

144. Харченко В.И. Смертность от болезней системы кровообращения в России и в экономически развитых странах / Харченко В.И., Какорина Е.П., Корякин М.В и соавт. // Росс, кардиологический журнал. 2005. № 2. С. 5-18.

145. Чазов Е.И., Беленков Ю.Н. Рациональная фармакотерапия сердечнососудистых заболеваний // М. Литерра. - 2005. - С. 972.

146. Чазова И.Е., Мычка В.Б. Метаболический синдром. Издательство Media Medica, Москва 2004; 48-139.

147. Чернядьева И.Ф., Титов В.Н. Апопротеины эфферентного транспорта холестерина в крови (обзор) // Вопр. мед. химии. 1987.- Т.ЗЗ.- Вып.1. -С.2-13.

148. Чугунова Л.Г., Дубинина И.И. Состояние углеводного, липидного обмена

и гормонального статуса у больных с метаболическим синдромом // Сахар-

155

ный диабет. - 2001. №3. - С. 44 - 46.

149. Шабалии A.B., Никитин Ю.П. Защита кардиомиоцита. Современное состояние и перспективы. Кардиология, 1999, №3, 4-10.

150. Шальнова С.А., Деев А.Д. Ишемическая болезнь сердца в России: распространенность и лечение (по данным клинико-эпидемиологических исследований) // Терапевтический архив. - 2011.- №1. - С. 7-12.

151. Шальнова С.А. Факторы, влияющие на смертность от сердечнососудистых заболеваний / Шальнова С.А., Деев А.Д., Оганов Р.Г. // Кардио-васкулярная терапия и профилактика. 2005. № 4 (1). С. 4-9.

152. Шевченко О.П., Шевченко А.О. Статины ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы. //Москва: Реафарм, 2003.

153. Шестакова М.В. Дислипидемия при сахарном диабете: лечение статина-ми повышает выживаемость больных // Тер. архив.-1999.-№1 .-С.67-69.

154. Школьникова М.А. Отчет Ассоциации детских кардиологов России по применению Кудесана. Применение антиоксидантного препарата кудесан (коэнзим Q10 с витамином Е) в кардиологии. М., 2002, 23.

155. Шубина А.Т. Метаболический синдром X: предпосылки к развитию артериальной гипертензии и атеросклероза (часть 1)/ Шубина А.Т., Демидова И.Ю, Карпов Ю.А. // Клиническая фармакология и терапия.-2001 .-№4.-С.45-47.

156. Чукаев С.А. Оптимизация режимов коррекции антиоксидантного статуса организма при гипоксии с помощью мексидола и пробукола: Автореф. дне. . канд. мед. наук. Смоленск, 1993. - 22 с.

157. Яснецов В.В. Фармакологическая коррекция нарушений мнестических функций, вызванных гипоксией и ишемией головного мозга у крыс / Яснецов В.В., Крылова И.Н., Проворнова H.A. // Авиакосмическая и экологическая медицина. 1998.-Т. 32, № 1.-С. 55-60.

158. Ялымов A.A. Влияние аторвастатина на показатели липидного обмена, микроциркуляции и суточного мониторирования ЭКГ у больных острым коронарным синдромом / Ялымов A.A., Шехян Г.Г., Задонченко B.C. // От диспансеризации к высоким технологиям: материалы конгресса 10-12 октября 2006. -М., 2006. - С. 449.

159. Яфасов К.М, Дубянская Н.В. Дислипидемия при сахарном диабете типа: патогенез и лечение // Кардиология. - 2001. - № 9. - с. 74-77.

160. Akahane Т. Atrial fibrillation induced by simvastatin treatment in a 61-year-old man / Akahane T., Mizushige K., Nishio H., Fukui H., Kuriyama S. // Heart Vessels. -2003. -Vol.l8.-P.157-159.

161. Anderson K.P. Lipid-lowering therapy for prevention of ventricular tah-yarrhythmias //J. Amer. Coll. Cardiol. - 2003. - Vol. 42. - P. 88-92.

156

162. Andrade S.E. / Andrade S.E, Walker A.M., Gottlis L.K. et al. // N. Engl. J. Med. - 1996 - Vol. 332. - P. 1125-1131.

163. Alegret M., Silvestre J.S. Pleotropic effects of statins and related pharmacological experimental approaches //Methods Find. Exp. Clin. Pharmacol. - 2006. -Vol. 28. - P. 627-656.

164. Allender S., Scarborough P., Peto V., Rayner M.; British Heart Foundation Health Promotion Research Group, Department of Public Health, University of Oxford; Leal J., Luengo_Fernandez R., Gray A.; Health Economic Research Group, Department of Public Health, University of Oxford. European cardiovascular disease statistics 2008. http://www.heartstats.org.

165. Aicher A. Essential role of endothelial nitric oxide synthase for mobilization of stem and progenitor cells. / Aicher A., Heeschen C., Mildner-Rihm C. et al. //Nat Med. 2003; 9: 1370-1376.

166. Bakker-Arkema R.G. Efficacy and safety of a new HMG-CoA reductase inhibitor, atorvastatin, in patients with hypertriglyceridemia./ Bakker-Arkema R.G., Davidson M.H., Goldstein J.L. et al. // JAMA, 1996, 275: 128 - 133.

167. Balk E.M. Effects of statins on nonlipid serum markers associated with cardiovascular disease: a systematic review./ Balk E.M., Lau J., Goudas L.G. et al // Ann. Intern. Med. - 2003. - Vol. 139. - P. 670-682.

168. Bellosta S. Non-1 ipid-related effects of statins / Bellosta S., Ferri N., Paoletti R., Corsini A//Ann. Med. 2000. Vol. 32. P. 164-176.

169. Brouet A, Sonveaux P, Dessy C et al. Hsp90 and caveolin are key tardets for the proangiogenic nitric oxide-mediated effects of statins. Circ Res 2001; 89:866-73.

170. César L. The metabolic treatment of patients with coronary artery disease: effects on quality of life and effort angina / L. César, L. Gowdak, A. Mansur // Curr Pharm Des. 2009. Vol. 15. № 8. P. 841-849.

171. Chapman M.J. Atherogenic, dense low-density lipoproteins: pathophisiology and new therapeutic approaches / Chapman M.J., Guerin M., Bruckert E. // Eur. Heart J. - 1998. - Vol. 19. - Suppl A. - P. A24-A30.

172. Chung-Wah Siu Prevention of atrial fibrillation recurrence by statin therapy in patients with atrial fibrillation after successful cardiversion / Chung-Wah Siu, Chu-Pak Lau, Hung-fat Tse. // Am J of Cardiol. - 2003. -Vol. 92.- P. 1343-1345.

173. Colhoun H.M. Primary prevention of cardiovascular disease with atorvastatin in type 2 diabetes in the Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS): multicentre randomized placebo-controlled trial / Colhoun H.M., Betteridge D.J., Durrington P.N., Hitman G.A., neil HAW, Livingstone S.J., Thomason M.J., Mackness M.I., Charlton-Menys V., Fuller J.H. // Lancet, 2004; 364:685-696.

157

174. Cubeddu L.X., Seamon M.J. Statin withdrawal: Clinical implications and molecular mechanisms // Pharmacotherapy .-2006-Vol. 26 - P. 1288-1296.

175. Daskalopoulou S.S. Discontinuation of statin therapy following an acute myocardial infarction: a populationbased study. / Daskalopoulou S.S., Delaney J.A., Filion K.B. et al. // Eur. Heart J. - 2008. - Vol. 29. - P.2083—2091.

176. Davidson M.H. et al. Efficacy and six-week tolerability of simvastatin 80 and 160 mg/day. Am. J. Cardiol., 1997, 79: 38-42.

177. Diomede L. In vivo anti-inflammatory effect of statin is mediated by nonsterol mevalonate products / Diomede L., Albani D., Sottocorno M. et al. // Arterioscler Thromb Vase Biol. - 2001. - Vol. 21. -P. 1327-1332.

178. Dupuis J. Mechanisms of acute coronary syndromes and the potential role of statins. Atheroscler SuppI 2001; 2:9-14.

179. EUROASPIRE II Study Group. Lifestyle and risk factor management and use of drug therapies in coronary patients from 15 countries. Eur Heart J 2001; 22:554-72.

180. Executive summary of the Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). JAMA.2001 ,-285:2486-2497.

181. Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. Executive Summary of the Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). // JAMA. - 2001. -Vol. 285. - P. 2486 - 2497.

182. Ferro D. Inhibition of tissuefactor- mediated thrombin generation by simvastatin/ Ferro D., Basili S., Alessandri C. et al. //Atherosclerosis 2000; 149:111-6.

183. Fonarow G., Watson K. Effective strategies for long-term statin use // Am J. Cardiol. - 2002. - Vol. 92. -№ 1A. - P. 27-34.

184. Freeman D.J. Pravastatin and the Development of Diabetes Mellitus. Evidence for a Protective Treatment Effect in the West of Scotland Coronary Prevention Study / Freeman D.J., Norrie J., Sattar N., Neely R.D.G., Cobbe S.M., Ford I., Isles C., Lorimer A.R., Macfarlane P.W., McKillop J.H., Packard C.J., Shepherd J., Gaw A. //Circulation. 2001;103:357-362.

185. Goettsch W.G. Statins are less effective in common daily practice among patients with hypercholesterolaemia: the REALITY-PHARMO study./ Goettsch W.G., Yin D.D., Alemao E. et al. // Curr Med Res Opin 2004; 20(7): 1025-33.

186. Gotto A.M. et al. Relation Between Baseline and On-Treatment Lipid Parameters and First Acute Major Coronary Events in the Air Force/Texas Coronary

158

Atherosclerosis Prevention Study (AFCAPS/TexCAPS) // Circulation. 2000. Vol. 101. P. 477.

187. Grundy S.M. Consensus statement: role of the therapy with statins in patients with hypertriglyceridemia. Am. J. Cardiol., 1998, 81 (Suppl. 4A): IB - 6B.

188. Haffner S.M. Diabetes, hyperlipidemia, and coronary artery disease. Am J Cardiol 1999.-83.- 17F-21F.

189. Hall E.D. Pyrrolopyrimidines: novel brain-penetrating antioxidants with neuroprotective activity in brain injury and ischemia models / Hall E.D., Andrus P.K., Smith S.L. et al. //J. Pharmacol. Exp. Ther.1997. -Vol.281, № 2.-P.895-904.

190. Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20,536 high-risk individuals: a randomised placebo-controlled trial // Lancet. 2002. Vol. 360. P. 7-22.

191. Hodis H. Reduction in carotid arteriial wall thikness using lovastatin and dietary therapy: A randomized, controlled clinical trial. / Hodis H., Mack W., LaBree L., et al. //An Intern Med, 1996; p. 124: 548-556.

192. Howard B.Wt . Pathogenesis of diabetic dyslipidaemia. Diabetes Rev 1995. -P.423-432.

193. Jacobson T.A. Impact of evidence-based «clinical judgment» on the number of American adults requiring lipid-lowering therapy based on updated NHANES III data: National Health and Nutrition Examination Survey. / Jacobson T.A., Griffiths G.G., Varas C. et al. //Arch Intern Med. 2000:160:1361-1369.

194. Jackevicius C.A. Adherence with statin therapy in elderly patients with and without acute coronary syndromes / Jackevicius C.A., Mamdani M., Tu J.V. // JAMA. - 2002. - Vol. 288. - P. 462^167.

195. Jones P.H. for the STELLAR Study Group. Comparison of the efficacy and safety of rosuvastatin versus atorvastatin, simvastatin, and pravastatin across doses (STELLAR Trial) / Jones P.H., Davidson M.H., Stein E.A. et al. // Am. J. Cardiol. - 2003. - Vol. 92. - P. 152-160.

196. Kanda M. Effects of Atorvastatin and Pravastatin on Glucose Tolerance in Diabetic Rats Mildly Induced by Streptozotocin / Kanda M., Satoh K., Ichihara K. // Biol Pharm Bull, 2003; 26:1681-1684.

197. Katzung, B. Basic & clinical pharmacology // 10th Ed. McGGraw Hill. 2007.

198. Koh K.K., Quon M.J., Han S.H., Lee Y., Kim S.J., Shin E.K. Atorvastatin Causes Insulin Resistance and Increases Ambient Glycemia in Hypercholester-olemic Patients // J Am Coll Cardiol, 2010; 55:1209-1216.

199. Kwak B.R., Mach F. Statins inhibit leucocyte recruitment - new evidence for their anti-inflammatory properties // Arterioscler Thromb Vase Biol. -2001.- Vol. 21. - P. 1256-1258.

200. Laakso M., Lehto S. Epidemiology of macrovascular disease in diabetes. Diabetes Rev. 1997.- Vol.5.- P. 294-316.

201. Lambert C.R., Pepine C.J. Is there a calcium-antagonist withdrawal syndrome? //Pract. Cardiol. 1987. - Vol.13.-P.190-195.

202. La Rosa J.C. Treating to New Targets (TNT) Investigators. Intensive lipid lowering with atorvastatin in in patients with stable coronary disease / La Rosa J. C., Grundy S.M., Waters D.D., et al.//N. Engl. Med. -2005.- Vol.352.-P.1425-1435.

203. Laufs U. Suppression of Endothelial Nitric Oxide Production After Withdrawal of Statin Treatment Is Mediated by Negative Feedback Regulation of Rho GTPasc Gene Transcription./ Laufs U., Endres M., Custodis F, et al //Circulation. -2000.-Vol. 102. P. 3104-3111.

204. Lee K.T. Complementary Optical Bistable Operation with Integration of / Lee K.T., Lai W.T, Chu C.S. et al // Cardiology. - 2004. - Vol. 102. - P. 166-170.

205. Lefer D.J. HMJ-CoA reductase inhibition protects the diabetic myocardium from ischemiareperfusion injury / Lefer D.J., Scalia R., Jones S.P. et al. // FASEB J. -2001. - Vol. 15. - P. 1454-1456.

206. LIPID study group. Titles (a) Design features and baseline characteristics of the LIPID (Long-term Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease) study: a randomized trial in patients with previous acute myocardial infarction and/or unstable angina pectoris (b) Prevention of cardiovascular events and death with pravastatin in patients with coronary heart disease and a broad range of initial cholesterol levels. References (a) // Am. J. Cardiol. 1995. Vol. 76. P. 474^79 (b); N. Engl. J. Med. 1998. Vol. 339. P. 1349-1357.

207. Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease (LIPID) Study Group. Prevention of cardiovascular events and death with pravastatin in patients with coronary heart disease and a broad range of initial cholesterol levels. N. ENGL. J. MED., 1998, 339: 1349- 1357.

208. MAAS Investigators. Effect of simvastatin on coronary atheroma: the Multicentre Anti-Atheroma Study (MAAS). Lancet, 1994, 344: 633 - 638.

209. Mitchell L.B. Are lipid-lowering drugs also antiarrhythmic drags? An analysis of the Antiarrhythmic Versus Implantable Defibrillators (AVID) trial / Mitchell L.B., Powell J.L., Gillis A.M. et al. //J. Amer. Coll. Cardiol. - 2003.-Vol.42. - P.81-87.

210. Nacasch N., Korzets Z. Worsening of hyperglycemia due to atorvastatin in renal transplant patients // NDT Plus, 2009, 2: 392-394.

211. Napoli C., Ignarro L.G. Nitric oxide and atherosclerosis // Nitric Oxide.- 2001. -Vol. 5. - P. 88-97.

212. Nissen S.E. REVERSTAL Investigators. Effect of intensive compared with moderate lipid-lowering therapy on progression of coronary atherosclerosis: a

160

randomized controlled trial / Nissen S.E., Tuzcu E.M., Schoenhagen P., et al // JAMA.-2004.- Vol.43. № 9. - P. 1071 -1080.

213. Nissen S. Effect of very high-intensity statin therapy on regression of coronary atherosclerosis. The ASTEROID//JAMA.2006. Vol.295 (13). P. 1556-1565.

214. Ohmura C. Acute onset and worsening of diabetes concurrent with administration of statins / Ohmura C., Watada H., Hirose T., Tanaka Y., Kawamori R. // En-docrJ, 2005;52:369-372.

215. Osaki F. Effect of statins on glucose metabolism (in Japanese, with title translated by the authors) / Osaki F., Ikeda S., Suehiro T., Ota K., Ui K., Kunon Y., Hashimoto K. // Jpn J Clin Exp Med, 2005; 82:359-363.

216. Pasceri V. Modulation of C-reactive protein-mediated monocyte chemoat-tractant protein-1 induction in human endothelial cells by antiatherosclerotic drugs. /Pasceri V, Chang J, Willerson JT et al. //Circulation 2001; 103:2531-4.

217. Pasternak R.C. ACC/AHA/NHLBI Clinical Advisory on the Use and Safety of Statins / Pasternak R.C., Smith S.C., Bairey C.N., et al. //J Am Coll Cardiol 2002; 40(3):567-72.

218. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) // Lancet. 1994. Vol. 344. P. 1383-1389.

219. Rajpathak S.N. Statin Therapy and Risk of Developing Type 2 Diabetes: A Meta-Analysis / Rajpathak S.N., Kumbhani D.J., Crandall J., Barzilai N., Alderman M., Ridker P.M. // Diabetes Care, 2009, vol. 32, no. 10, 1924-1929.

220. Ridker P.M. JUPITER Study Group Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated C-reactive protein. / Ridker P.M., Danielson E., Fonseca F.A. et al. // N. Engl J. Med. 2008. - V. 20. - P. 2195-2207.

221. Roger V.L. Heart Disease and Stroke Statistics 2012 / Roger V.L., Go A.S., Lloyd-Jones D.M., et al. //Update: A Report From the American Heart Association Circulation 2012, 125:e2-e220: originally pulished online December 15, 2011 http://circ.ahajournals.Org/content/125/l/e2

222. Sabatine M.S. High dose atorvastatin associated with worse glycemic control: A PROVE-IT TIMI 22 Substudy / Sabatine M.S., Wiviott S.D., Morrow D.A., McCabe C.H., Canon C.P. // Circulation, 2004; 110(Suppl I):S834.

223. Sacks F.M. The effect of pravastatin on coronary events after myocardial infarction in patients with average cholesterol levels. / Sacks F.M., Pfeffer M.A., Moye L.A. et al.//N. Engl. J. Med., 1996, 335: 1001 - 1009.

224. Sasaki J. Statins: beneficial or adverse for glucose metabolism / Sasaki J., Iwashita M., Kono S., Takahashi M., Kimura M., Okamura A. // J Atheroscler Thromb 2006;13:123-129.

225. Scalia R. Simvastatin exers both anti-inflamatory and cardioprotective effects in apolipoprotein E-deficient mice. / Scalia R, Gooszen ME, Jones SP. // Circulation. -2001. -Vol. 103. - P. 2598 - 2603.

226. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Randomized trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet, 1994, 344: 1383 - 1389.

227. Schuster H. et al. Effects of switching statins on achievement of lipid goals: Measuring Effective Reductions in Cholesterol Using Rosuvastatin Therapy (MERCURY I) study // Am. Heart J. - 2004. - Vol. 147. - P. 705-712.

228. Sever P.S. Prevention of coronary and stroke events with atorvastatin in hypertensive patients who have average cholesterol concencentrations, in the Anglo-Scandinavian CardiacOutcomes Trial - Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA): multicentre randomized controlled trial / Sever P.S., Dahlof B., Poulter N.R.// Lancet -2003. -Vol. 361. - P. 1149 - 1158.

229. Sever P.S. Prevention of coronary and stroke events with atorvastatin in hypertensive patients who have average or lower-than-average cholesterol concentrations, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial - Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA): a multicentre randomised controlled trial / Sever P.S., Dahlof B., Poulter N.R. et al. // Drugs. 2004. Vol. 64 (Suppl. 2). P. 43-60.

230. Shand D.G.,\Vood A. J.J. Propranolol withdrawal syndrome - why? Circulation 1978; 58:202-203.

231. Shepherd J. Prevention of coronary heart disease with pravastatin in men with hypercholesterolemia. / Shepherd J., Cobble S.M., Ford J. et al. //N. Engl. J. Med., 1995,333: 1301 - 1307.

232. Siu C.-W. Prevention of atrial fibrillation recur-rence by statin therapy in patients with lone atrial fibrillation after successful cardioversion / Siu C.-W., Lau C.-P., Tse H.-F.//Amer. J. Cardiol. - 2003. - Vol. 92. - P. 1343-1345.

233. Sparrow C.P. Simvastatin has anti-inflammatory end antiatherosclerotic activities independent of plasma cholesterol lowering / Sparrow C.P., Burton C.A., Hernandez M. et al //Arterioscler. Thromb Vase Biol. - 2001. - Vol .21.- P. 115-121.

234. Spencer F.A. Early withdrawal of statin therapy in patients with non-ST-segment elevation myocardial infarction: national registry of myocardial infarction. / Spencer F.A., Fonarow G.C., Frederick P.D. et al // Arch. Intern. Med.

2004.-Vol. 164.-P. 21622168.

235. Stalenhoef F.F.H. Comparative study with rosuvastatin in subjects with METabolic Syndrome: results of the COMETS study / Stalenhoef F.F.H., Ballantyne C.M., Sarti C., Murin J., Tonstad S., Rose H., Wilpshaar W. A // Eur Heart J

2005, 26 (24): 2664-2672.

236. Stein E.A.Effect of statins on triglyceride level. / Stein E.A., Lane M., Las-karzevvski P. //Am. J. Cardiol., 1998, 81 (Suppl. 4A): 27B - 3 IB.

237. Steiner G. The dyslipcproteinemias of diabetes. Atherosclerosis; 1994,- Vol. 110.- Supll. S27-S33.

238. Stein E.A. Effect of statins on triglyceride level. / Stein E.A., Lane M., Las-karzewski P. //Am. J. Cardiol., 1998, 81 (Suppl. 4A): 27B-31B.- Vol.8 l.-P.66b-69b.

239. Szvved H. Combination treatment in stable effort angina using trimetazidine and metoprolol: results of a randomized, double-blind, multicentre study (TRIM-POL II). TRIMetazidin in POLand / Szwed H., Sadowski Z., Elikowski W. et al. // Eur Heart J. 2001. Vol. 22 (24). P. 2267-2274.

240. Takaguri A. Effects of Atorvastatin and Pravastatin on Signal Transduction related to Glucose Uptake in 3T3L1 Adipocytes / Takaguri A., Satoh K., Itagaki M., Tokumitsu Y„ Ichihara K. // J Pharmacol Sci, 2008, 107, 80-89.

241. Takano T. Influences of Statins on Glucose Tolerance in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus / Takano T., Yamakawa T., Takahashi M., Kimura M., Okamu-ra A. // J Atheroscler thromb, 2006; 13:95-100.

242. The Post Coronary Artery Bypass Graft Trial Investigators (Member, Writing Committee). The effect of aggressive lowering of low-density lipoprotein cholesterol levels and low-dose anticoagulation on obstructive changes in saphenous-vein and coronaiy artery bypass grafts // N Engl J Med. - 1997. - Vol. 336. - P. 153-62.

243. Tunstall-Pedoe H. Contribution of trends in survival and coronary-event rates to changes in coronary heart disease mortality: 10-year results from 37 WHO MONICA project populations. Monitoring trends and determinants in cardiovascular disease. / Tunstall-Pedoe H., Kuulasmaa K., Mahonen M. et al. //Lancet 1999; 353 (9164): 1547-57.

244. Tveil A. Analysis of pravastatin to prevent recurrence of atrial fibrillation after electrical cardioversion / Tveil A., Grundtvig M., Gunder-sen T. // Amer. J. Cardiol. - 2004. - Vol. 93. - P. 780-782.

245. Vasa M. Increase in circulating endothelial progenitor cells by statin therapy in patients with stable coronary artery disease. / Vasa M., Fichtischerer S., Adler K. et al.//Circulation 2001; 103(24): 2885-2890.

246. Vaughan C.J. Prevention of stroke and dementia with status: Effects beyond lipid lowering//Amer. J. Cardiol. -2003. -Vol. 91. - P. 23-29.

247. Wassmann S. Cellular antioxidant effects of atorvastatin in vitro and in vivo / Wassmann S., Laufs U., Muller K. //Arterioscler. Thromb.Vasc. Biol. -2002. -Vol.22.-P.300-305.

248. West M.S. The Lipoprotein and Coronary Atherosclerosis Study (LCAS): de-

163

sign, methods, and baseline data of a trial of fluvastatin in patients without severe hypercholesterolemia. / West M.S., Herd J.A., Ballantyne C.M., Pownall H.J., Simpson S., Gould K.L., Gotto A.M. // Jr.Control Clin Trials 1996; 17:550-583.

249. West of Scotland Coronary Prevention Study: identification of high-risk groups and comparison with other cardiovascular intervention trials (WOSCOPS) // The Lancet. - 1996. - Vol. 348. - P. 1339 - 1342.

250. Wolff S.P, Dean R.T. Glucjse autoxidation and protein modification: the potential role of «autoxidative glycosylation» in diabetes mellitus. Biochem J. 1997.- Vol.245.-P.243-250.

251. Wood D. Joint British Recommendations on prevention of coronary heart disease in clinical practice on behalf of the British Cardiac society, British Hyper-lipidemia Association, British Hypertension Society and endorsed by the British Diabetic Association. / Wood D., Durrington P.N., Poulter N. et al. //Heart, 1998, 80 (Suppl. 2): SI -S29.

252. Young-Xu Y. Statins reduce the incidence of atrial fibrillation in patients with coronary artery disease / Young-Xu Y., Blatt C.M., Bedell S. // J. Amer. Coll. Cardiol.-2003.-Vol. 41, №301 A. - P. 1122-1181.

253. Young-Xu Y. Usefulness of statin drugs in protecting against atriaffibrillation in patients with coronary artery disease / Young-Xu Y., Jabbour S., Goldberg R. et al // Amer. J. Cardiol.- 2003. - Vol. 92. - P. 1379-1383.