Исследование кинетических параметров надмолекулярного кластера алкоголь- и лактатдегидрогеназы в печени крыс тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.01.04, кандидат наук Уланова, Александра Александровна

• Уланова, Александра Александровна
• кандидат наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат наук Уланова, Александра Александровна

Оглавление

Стр.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Метаболические нарушения при токсическом гепатите

1.1.1. Общая характеристика токсических повреждений печени

1.1.2. Токсический гепатит

1.1.3. Токсические эффекты тетрахлорметана

1.2. Алкогольдегидрогеназа: характеристика, свойства,

роль в защитных механизмах организма

1.3. Лактатдегидрогеназа: характеристика, свойства,

роль в защитных механизмах организма

1.4. Надмолекулярные комплексы ферментов 34 ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Постановка эксперимента

2.2. Выделение митохондриальной и цитоплазматической фракций

печени

2.3. Влияние 0,15 М NaCl на активность лактатдегидрогеназы

и алкогольдегидрогеназы в митохондриях печени

2.4. Определение активности лактатдегидрогеназы

2.5. Определение активности алкогольдегидрогеназы

2.6. Определение кинетических характеристик ферментов

2.7. Определение активности каталазы

2.8. Определение МДА

2.9. Морфологическое исследование печени 58 ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

3.1. Активность и кинетические характеристики очищенных

препаратов АДГ и ЛДГ (0,1 mg/ml) и их кластеров (0,1 mg/ml)

3.2. Активность и кинетические параметры АДГ, ЛДГ и их кластеров в гомогенате печени крыс в норме и при токсическом гепатите

3.2.1. Биохимические и морфометрические показатели крови и печени крыс при токсическом гепатите

3.2.2. Активность и кинетические показатели АДГ, ЛДГ в прямой реакции и кластера АДГпр-ЛДГпр

3.2.3. Активность и кинетические показатели АДГобр, ЛДГобр

и кластера ЛДГобр-АДГобр

3.3. Активность и кинетические параметры АДГ, ЛДГ

и их кластеров в цитоплазматической фракции печени крыс в норме и при токсическом гепатите

3.3.1. Активность и кинетические показатели АДГ, ЛДГ в прямой реакции и кластера АДГпр-ЛДГпр

3.3.2. Активность и кинетические показатели АДГ, ЛДГ в обратной реакции и кластера ЛДГобр-АДГобр

98

91

3.4. Активность и кинетические параметры АДГ, ЛДГ и их кластеров в митохондриальной фракции печени крыс в норме и при токсическом гепатите

3.4.1. Активность и кинетические показатели АДГ, ЛДГ в прямой реакции и кластера АДГпр-ЛДГпр

3.4.2. Активность и кинетические показатели АДГ, ЛДГ в обратной реакции и кластера ЛДГобр-АДГобр

3.5. Влияние 0,15М №С1 на активность и кинетические параметры АДГ, ЛДГ и их кластеров в митохондриях печени

3.5.1. Активность и кинетические показатели АДГ, ЛДГ в прямой реакции и кластера АДГпр-ЛДГпр до солюбилизации

3.5.2. Активность и кинетические показатели АДГ, ЛДГ в обратной реакции и кластера ЛДГобр-АДГобр до солюбилизации

3.5.3. Активность и кинетические показатели АДГ, ЛДГ в прямой реакции и кластера АДГпр-ЛДГпр в солюбилизате митохондрий печени крыс

3.5.4. Активность и кинетические показатели АДГ, ЛДГ в обратной реакции и кластера ЛДГобр-АДГобр в солюбилизате митохондрий печени крыс

3.5.5. Активность и кинетические показатели АДГ, ЛДГ в прямой реакции и кластера АДГпр-ЛДГпр после солюбилизации

3.5.6. Активность и кинетические показатели АДГ, ЛДГ в обратной реакции и кластера ЛДГобр-АДГобр после солюбилизации

ЗАКЛЮЧЕНИЕ ВЫВОДЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

167 174

з

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АДГ - алкогольдегидрогеназа

AJ1T - аланинаминотрансфераза

АОТ - аэрозоль диизооктилсульфосукцинат натрия

ACT - аспартатаминотрансфераза

АТФ - аденозинтрифосфат

АФК - активные формы кислорода

ГАФД - глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназа

ЛДГ - лактатдегидрогеназа

НАДН - никотинамидадениндинуклеотид, восстановленная форма

НАД - никотинамидадениндинуклеотид

НАДФ - никотинамидадениндинуклеотидфосфат

ПАВ - поверхностно - активные вещества

ПОЛ - перекисное оксление липидов

ПЭГ - полиэтиленгликоль

РБФК/О - рибулозо-1,5-бисфосфаткарбоксилаза

РФИ - рибозофосфатизомераза

СЖК - свободные жирные кислоты

ТХМ - тетрахлорметан

ФДГ - формиатдегидрогеназа

ФРК - фосфорибулокиназа

цГМФ - циклический гуанозинмонофосфат

МДА - малоновый диальдегид

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Исследование кинетических параметров надмолекулярного кластера алкоголь- и лактатдегидрогеназы в печени крыс»

ВВЕДЕНИЕ

Известно, что основу всех метаболических процессов составляют ферменты, изучению молекулярных механизмов действия очищенных препаратов которых уделяется огромное внимание. Однако такой классический подход мало что даёт для оценки каталитических свойств ферментов клетки, находящихся в динамическом взаимодействии друг с другом и обуславливающих ее функционирование и поведение (Зимин и др., 2001).

По современным представлениям "растворимые" ферменты могут обратимо взаимодействовать с субклеточными структурами. Контролируемая метаболитами обратимая адсорбция энзимов на мембранах органелл расширяет регуляторные возможности клетки (Курганов и др., 1991; Курганов, 1992; 1994; 1996; Поглазов, 1996; Mitchison, 1992; Parkhouse, 1992; Kellershohn et al., 1994; Lyubarev, 1997; Shmelev et al., 1997; Lushchak, 1998).

Способность образовывать комплексы характерна и для ключевого фермента биотрансформации печени алкогольдегидрогеназы (АДГ). Проводились эксперименты по включению АДГ в искусственные мембраны. Показано, что увеличение количества алкогольдегидрогеназы, связанной на единицу массы носителя, сопровождается снижением её активности, причиной которого являются возникающие диффузионные затруднения, препятствующие доступу субстратов к активным центрам фермента (Riveras -Rosas et al., 1997).

При физиологическом состоянии организма в реакции, катализируемой АДГ, происходит реокисление НАДН и увеличение НАД (Островский и др., 1988). Таким образом, АДГ участвует в регуляции отношения НАДН/НАД в клетке, конкурируя с другими НАД-оксидоредуктазами за кофермент (Hurley, Bosron, 1992). Имеются доказательства тесной метаболической связи между обменами субстратов и продуктов алкогольдегидрогеназной и лактатдегидрогеназной реакций: этанол-ацетальдегид и лактат-пируват (Островский и др., 1989; Хворостинка и др., 1993; Дудченко, 1994;

Сатановская и др., 2002). Лактатдегидрогеназа (ЛДГ), как фермент гликолиза, играет важную роль в регуляции энергетического обмена клетки. Согласно литературным данным, ЛДГ способна взаимодействовать с мембранами субклеточных органелл, изменяя при этом свою активность (Lushchak, 1992; Hashimoto et al., 2008; De Вагу et al., 2010). На основании различия кинетических характеристик для мембранной и «свободной» форм ЛДГ предполагается, что связывание фермента с митохондриями играет важную регуляторную роль в клетке. Динамическое равновесие между мембраносвязанной и «свободной» формами фермента в клетке регулируется субстратами и НАД/НАДН (Есакова и др., 1994; Ермаков, 1995).

Существуют сведения о взаимодействии данных ферментов в условиях in vitro (Фридрих,1986; Наградова и др.,1991; Ермаков,1993; Ашмарина и др.,1994; Курганов, 1994; Srivastava et al.,1987; Batke et al.,1992; Chaubey et al., 2001; Trivedi et al., 2005; Tsai et al., 2007; Nicolau et al., 2012). Ранее уже высказывалась гипотеза о связи образованного комплекса ЛДГ-АДГ со структурными компонентами клетки, в частности, с митохондриями (Зимин и др., 2001; 2009; 2012). На примере алкогольдегидрогеназы и лактатдегидрогеиазы, можно рассмотреть возможности формирования различных вариантов надмолекулярных ансамблей, включающих различные конформационпые состояния ферментов, существование фермент ферментных комплексов, а также взаимодействие ферментов с мембранными структурами.

Следует отметить, что современное развитие медицинской энзимологии практически невозможно без изучения каталитических свойств мультиэнзимных комплексов клетки. Подобные исследования, в частности, раскрывают молекулярную сущность функции печени и составляют рациональную основу для разработки новых подходов к профилактике, ранней диагностике и возможности эффективного лечения различных патологических альтераций данного органа (Гичев, 1990; Березов, 1993;

Каримов и др., 1993; Скобелева, 1994; Погромов, Лашкевич, 1996; Зимин и др., 2009).

Поражения печени наблюдаются уже в первые часы после воздействия различных ксенобиотиков (Зимин и др., 2001; Михайлова и др., 2009; Попова и др., 2009; СПсЫш е1 а1., 2011). К ксенобиотикам с высокой степенью избирательной гепатотоксичности относят хлорированные углеводороды, типичным представителем которых является тетрахлорметан (СС14). Отравление экспериментальных животных этим токсином по морфологической характеристике и биохимическим изменениям близко к острым поражениям печени у человека. Имеются данные, что в результате введения четыреххлористого углерода происходит усиление свободнорадикальных процессов и как следствие изменение метаболизма печени, сопровождающееся нарушением активности ферментативных систем (Тутельян и др., 2009).

В настоящее время отсутствуют какие-либо представления о роли функционального взаимодействия ЛДГ-АДГ в составе надмолекулярного кластера в молекулярных механизмах поражения печени на модели острого токсического гепатита при однократном действии ксенобиотика.

Цель и задачи исследования

Целью данной работы явилось исследование кинетических параметров надмолекулярного кластера ЛДГ-АДГ в норме и при токсическом действии гепатотропного ксенобиотика СС14.

С этой целью в работе были поставлены следующие задачи:

1) Изучить особенности каталитической активности и кинетических свойств препаратов очищенных ферментов ЛДГ, АДГ в процессе формирования кластера ЛДГ-АДГ.

2) Сравнить изменения регуляторных свойств НАД-оксидоредуктаз в субклеточных фракциях печени крыс в составе кластера ЛДГ-АДГ в норме и при гепатопатии.

3) Исследовать кинетические параметры ЛДГ и АДГ печени иптактных животных и крыс, подвергшихся воздействию СС14.

4) Определить степень взаимодействия ферментативного комплекса ЛДГ-АДГ с мембраной митохондрий в норме и при токсическом гепатите.

Научная новизна

Впервые обосновано положение о взаимодействии ЛДГ и АДГ в составе надмолекулярного функционального кластера, связанного с мембранами субклеточных органелл клеток печени и предложена новая гипотеза ферментативного катализа в гетерогенной надмолекулярной системе на основе кластеро-кинетической модели.

Установлено, что АДГ и ЛДГ прочно связаны с мембранами митохондрий и устойчивы к солюбилизирущему действию 0,15М №С1.

Впервые выявлено, что характер взаимодействия ЛДГ, АДГ с мембранами субклеточных органелл печени, а также их каталитические свойства, зависят от изменения физиологического состояния организма и изменяются при действии токсического ксенобиотика (тетрахлорметана).

Выявлены существенные нарушения регуляции оксидоредуктаз печени при экспериментальном токсическом гепатите, выражающиеся в падении активности и нарушении процесса взаимодействия ферментов с мембраной митохондрий.

Научно-практическое значение работы

Получены данные изменения каталитических свойств ЛДГ, АДГ, которые расширяют современные представления о механизмах регуляции метаболической адаптации нормальной и патологически измененной печени, способствуя пониманию молекулярных механизмов резистентности данного органа к воздействию токсичных ксенобиотиков.

Библ. 246 названий

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1. Метаболические нарушения при токсическом гепатите

Проблема предупреждения возникновения и эффективного лечения общей и молекулярной патологии человека, связанная с особенностями регуляции метаболической адаптации печени актуальна для многих разделов клинической и экспериментальной медицины. Особое значение она приобретает в современных условиях состояния биоэкологии среды, когда увеличивается риск возникновения патологических изменений печени (Березов, 1993; Каримов и др., 1993; Скобелева, 1994; Погромов и др., 1996). К числу последних относятся токсические поражения печени (Иваников и др., 2002).

Заболевания печени представляют собой актуальную проблему современного здравоохранения в России и в мире в целом (Буеверов, 2001).

1.1.1. Общая характеристика токсических повреждений печени

Печень является главным органом метаболизма ксенобиотиков и подвержена их токсическому влиянию (Иваников и др., 2002).

Процессы первой фазы метаболизма ксенобиотиков преимущественно катализируются микросомальной монооксигеназной системой, основным компонентом которой является цитохром Р-450, именно он определяет функционирование всей системы метаболизма ксенобиотиков (Lee et al., 1991). Многие ксенобиотики, первично нетоксичные для печени, способны превращаться в токсические метаболиты (Fahien et al., 1993; Chen et al., 1998; Omiecinski et al., 1999). Благодаря реакциям второй фазы происходит конъюгация образованных метаболитов с глюкуроиовой, серной, уксусной кислотой и глутатионом, что приводит к повышению их водорастворимости и облегчает выведения почками. Конъюгирование метаболитов предотвращает дальнейшее повреждение печени, так как большинство конъюгатов являются биологически инертными веществами (Hinson; Forkert, 1995; Lee et al., 1998).

Существует два основных типа повреждения печени ксенобиотиками (Lee et al., 1991; Sturgill, Lambert, 1997; Tanaka, 1998). Так называемая, предсказуемая гепатотоксичность характеризуется дозозависимым образованием токсических метаболитов и зависимым от дозы масштабом повреждения гепатоцитов. Токсическое действие таких веществ возникает вследствие их приема в дозе, превышающей емкость систем биотрансформации (дефицит субстратов конъюгации, коферментов и ферментов, необходимых для детоксикации) или влияния индукторов и ингибиторов метаболизирующих ферментов. Дозозависимое поражение печени способны вызывать тетрахлорметан, парацетамол, аспирин, тетрациклины, гризеофульвин, никотиновая кислота и ее производные, амиодарон, эстрогены, анаболические гормоны, меркаптопурин, метотрексат, полусинтетические пенициллины, цитостатические антибиотики и ряд других веществ.

Другие препараты, такие как эритромицин, изониазид, галотан, хлорпромазин, дают токсический эффект лишь у некоторых чувствительных лиц и независимо от дозы. Такую гепатотоксическую реакцию относят к проявлениям идиосинкразии (Арзамасцев, Любимов, 1995; Larrey, Pageaux, 1997). Причинами идиосинкразии на лекарство могут быть генетические различия в активности метаболизирующих ферментов, наличие генетических дефектов в защитных механизмах, что увеличивает экспозицию к токсическим метаболитам, продуктам конъюгации метаболитов с белками и другими макромолекулами (Wolf et al., 2000; Lazarou et al., 1998; Wormhoudt et al., 1999).

В свою очередь повреждения печени ксенобиотиками весьма многообразны и могут быть острыми и хроническими. Острое повреждение печени классифицируют как цитотоксическое, холестатическое и смешанное. Хроническое поражение печени проявляется хроническим активным гепатитом, стеатозом, фосфолипидозом, веноокклюзивной болезнью,

циррозом печени, пелиозным гепатитом и другими состояниями (Zimmerman, 1993; Lammert, Matern, 1997).

Гистологическая классификация токсических повреждений печени ксенобиотиками приведена в таблице 1.

Таблица 1

Гистологическая характеристика некоторых типов токсического

повреждения печени ксенобиотиками (Sturgill, Lambert, 1997)

Характеристика повреждения Возможный механизм повреждения Представители ксенобиотиков

Зональный некроз Образование клеточных аддуктов, свободных радикалов, неоантигенов Ацетаминофен, галотан

Токсический гепатит Образование гаптенов Изониазид,фенитоин, сульфаниламиды

Микровезикулярный стеатоз Дефицит В-окисления жирных кислот Тетрациклин,вальпроевая кислота, тамоксифен

Макровезикулярный стеатоз Повышение синтеза триглицеридов и снижение их выхода из клетки Хроническое употребление этанола

Фосфолипидоз Образование лизосомальных включений Амиодарон

Гепатоканаликулярный холестаз Воспаление, повреждение билиарных канальцев Хлорпромазип

Капаликулярный холестаз Уменьшение текучести мембран, активности №+/К+-АТФазы Стероидные гормоны

Вено-окклюзивные заболевания Тромбозы терминальных печеночных венул Радиация, азатиоприн, 6-тиогуанин

Пелиозный гепатит Повреждение синусоидальных мембран Стероидные гормоны, тамоксифен

Опухоль печени Неизвестен Стероидные гормоны

Существует два механизма гибели гепатоцитов - некроз и апоптоз (Фильченков, Стойка, 1999; Jones, Gores, 1997; Kaplowitz, 2000). Непосредственной причиной некроза является окислительный стресс и пероксидация липидов, связывание токсических метаболитов ксенобиотиков с биологически важными макромолекулами; повреждение митохондрий и

нарушение продукции энергии; разрушение цитоскелета, массивный выход кальция и другие факторы (Kaplowitz, 2000).

Апоптоз представляет собой генетически запрограммированную смерть клеток, при которой клетка сама активно способствует своей гибели (Фильченков, Стойка, 1999; Kaplowitz, 2000). Одним из ранних проявлений апоптоза является снижение величины электрохимического потенциала митохондриальной мембраны и повышение продукции активных форм кислорода. В отличие от некроза при апоптозе не возникает выраженной воспалительной реакции.

Исследования последних лет показали, что различия между апоптической и некротической смертью клетки не столь очевидны, как это представлялось ранее, и одни и те же факторы могут стимулировать оба процесса, как это доказано в отношении активных форм кислорода и оксида азота (Lahoti, Lee, 1995; Kaplowitz, 2000; Jones et al., 1997). Гепатотоксины способны вызывать гибель клеток как по механизмам некроза, так и апоптоза (Brautbar, Williams, 2002). Оба механизма лежат в основе токсического действия парацетамола, тетрахлорметана и других гепатотоксинов, а соотношение между ними определяется дозой гепатотоксина, применением протекторов и другими факторами (Ray et al., 1996; Horn et al., 1999; Ray et al., 2000; Ray, Jena, 2000).

Каким образом ксенобиотики стимулируют механизмы апоптоза, предстоит еще выяснить. Возможно, что решающее значение принадлежит рецептор - независимому механизму, который запускается неспецифическими факторами - оксидом азота, активными формами кислорода и т.д., молекулами способными повреждать клеточные макромолекулы и без апоптоза (Kazzaz et al., 1996). Важная роль оксида азота подтверждается не только увеличением его образования после введения гепатотоксинов, но и протекторной активностью ингибитора синтетазы оксида азота аминогуанидина при повреждении печени тетрахлорметаном (Al-Shabanah et al., 2000), парацетамолом (Eu et al., 2000; Lopez-Garcia, Sanz-Gonzalez, 2000).

Иниицируют апоптоз и активные формы кислорода (Anderson et al., 1999). Так, предполагается (Sakurai, Cederbaum, 1998), что способность этанола вызывать апоптоз клеток HepG2 связана с окислительным стрессом. Истинной причиной окислительного стресса является не продукция АФК как таковая, а нарушение пространственно-временного баланса между их генерацией и удалением. Однако до недавнего времени эта концепция не была сформулирована (Андреев и др., 2005).

Еще один механизм токсического действия ксенобиотиков связан с образованием реакционноспособных метаболитов. Многие ферментные системы способны превращать молекулу токсина в активные ацетилирующие, алкилирующие или арилирующие метаболиты, которые ковалентно связывается с критическими для гепатоцита макромолекулами (Hinson, Forkert, 1995; Rombach, Hanzlik, 1999).

В зависимости от дозы ксенобиотика и степени повреждения, некроз гепатоцитов может проявляться от бессимптомного повышения трансаминаз до печеночной недостаточности. Наиболее известным примером является дозозависимый некроз печени, вызванный парацетамолом. Метаболизм препарата включает его окисление цитохромами Р4502Е1, 1А2 и ЗА, глюкуронирование и (или) сульфатацию и коныогацию с глутатионом электрофильного интермедиата - N-ацетил-р-бензохинонимина (Pirmohamed et al., 1996). Еще один путь реализации токсического действия парацетамола состоит в активации образования активных форм кислорода и оксида азота.

Кроме цитохрома Р-450, другие ферменты также способны генерировать гепатотоксические метаболиты. В частности алкогольдегидрогеназа, катализирует окисление аллилового спирта в токсический метаболит -ненасыщенный альдегид акролеин, который вызывает окислительный стресс, вызывая истощение восстановленного глутатиона, блокируя сульфгидрильные группы белков (Rikans et al., 1994).

Преимущественно центролобулярные поражения вызывают большинство классических гепатотоксинов: галогенированные углеводороды

четыреххлористый углерод, хлороформ, галотан и другие (Larson et al., 1993), диметилнитрозамин, диэтилнитрозамин (Mizuoka et al., 1999), бромбензол, парацетамол (Lee et al., 1998), N-метилформамид, кумарин (Lake, Evans, 1993) и другие.

1.1.2. Токсический гепатит

Токсический гепатит развивается в результате идиосинкразической реакции на введение ксенобиотиков и сопровождается системными проявлениями гиперчувствительности - лихорадкой, лимфаденопатией, сыпью, гистологической основой которого, является диффузный некроз гепатоцитов, наличие моноцитарных и еозинофильных инфильтратов при сохраненной дольковой структуре печени (Sturgill, Lambert, 1997).

Индуцированный ксенобиотиками холестаз является результатом нарушения продукции желчи и ее выведения. Чистый холестаз без гепатита индуцируется, как правило, стероидами, а в остальных случаях холестаз чаще сопровождается явлениями некроза (апоптоза), воспалительной, аутоиммуной реакции (Zimmerman, Lewis, 1995; Erlinger., 1997).

В основе холестаза лежит повреждение ксенобиотиками каналикулярных мембран и цитоскелета, ингибирование АТФ-зависимых транспортных механизмов, нарушение функции белков-транспортеров органических анионов, желчных кислот, Р-гликопротеина и белка множественной резистентности, нарушение гомеостаза внутриклеточного кальция и глутатиона (Harada е.t. al., 1994; Erlinger, 1997; Kamisako et al., 1999; Suzuki, 1999; Stieger et al., 2000; Bouchard et al., 2000).

Типичными индукторами холестаза являются синтетические эстрогены и 17-замещенные стероиды (Wang et al., 1995; Sturgill, Lambert, 1997; Dourakis, Tolis, 1998; Habscheid et al., 1999).

Гепатоканаликулярный холестаз (паренхиматозно-канальцевый холестаз), развивающийся в результате реакции гиперчувствительности, характеризуется выраженным портальным воспалением и вторичным

повреждением канальцев (Andrews et al., 1991), флоксуридина (Rougier et al., 1992).

При интоксикации тетрахлорметаном ультраструктура гепатоцитов существенно меняется - проявляются дистрофические изменения: уменьшается количество органелл, а сохранившиеся имеют разное функциональное состояние; в цитоплазме увеличиваются бесструктурные зоны. Все это свидетельствует о клеточной дезорганизации, уменьшении регенеративных процессов. В гепатоцитах удается выявить различные по форме митохондрии, их скопления, а отдельные из них раздваиваются или имеют причудливую форму. Матрикс митохондрий становится электронпоплотным, в нем появляются разной формы пузырьки. Кристы в митохондриях исчезают, одновременно нарушается их наружная мембрана. Митохондрии в таких гепатоцитах располагаются вокруг вакуолей или капилляров. Вероятно, это своего рода компенсация и приспособление к неблагоприятным условиям. Следует отметить значительные ультраструктурные изменения эндотелиоцитов капилляров. В некоторых случаях наблюдается их расхождение с увеличением эндотелиальных щелей, иногда разрыв цитоплазмы, что способствует повышенной проницаемости (Алехин и др., 2002).

1.1.3. Токсические эффекты тетрахлорметана

Тетрахлорметан - ксенотоксикант, широко применяющийся в современной промышленности. При воздействии на организм ТХМ оказывает многостороннее повреждающее действие, ведущим механизмом которого является активация перекисного окисления липидов (ПОЛ). Хорошо изучено гепатотоксическое действие ТХМ. Высокая смертность при острых отравлениях ТХМ может быть связана с его иммунотоксическим действием (Германчук, 2000; Забродский и др., 2004).

Известно, что под влиянием ферментной монооксигеназной системы цитохрома Р-450 из ТХМ образуются свободные радикалы СС13 и CCI, с чем связаны гепатотоксические эффекты тетрахлорметана. Эти метаболиты

свободнорадикалыюй природы активируют процессы перекисного окисления и снижают активность антиоксидантной системы. Также в клетках печени СС14 путем активации NO-синтетазной системы индуцирует синтез оксида азота (N0), который, с одной стороны, играет роль молекулы-посредника, а с другой стороны, обладает цитотоксическим действием (Рагулина и др., 2011).

Кроме того, возможно изменение проницаемости внутриклеточных структур для ионов кальция, что сопровождается повышением его концентрации в гепатоците и увеличением активности кальцийзависимых ферментных систем. Активированные кальцием фосфолипазы воздействуют на мембраны гепатоцитов, что приводит к повреждению мембран эндоплазматической сети и нарушению синтеза белка в клетке (Рагулина и др., 2011).

Известно, что адаптивные реакции, протекающие в организме, в том числе при оксидантном стрессе, вовлекают множество систем и вызывают повышение уровня цГМФ в клетках-мишенях. Однако высокие концентрации N0, обычно продуцируемых iNOS и в некоторых ситуациях другими изоформами, токсичны для клеток, ферментов, ионных каналов и генетического аппарата клетки. При этом основной механизм токсического действия N0 - это реакция с супероксидом и образование пероксинитрит иона, который наиболее интенсивно окисляет белки, липиды и ДНК. Повреждение ДНК активирует ядерный фермент поли-(АДФ-рибозо)-полимеразу. Массивная активация этого фермента приводит к АДФ-рибозилированию и истощению запасов НАД. В попытке ресинтезировать НАД истощается АТФ. В условиях нарушения генерации энергии в клетке, вызванного дисфункцией митохондрий, такая потеря НАД и АТФ ведет к гибели клеток по пути некроза или апоптоза (Porter, Dhakshinamoorthy, 2004).

Тетрахлорметан может поступать в организм через кожу, дыхательные пути, пищеварительный тракт. Отравления ТХМ относятся к наиболее частым видам интоксикаций различными ядовитыми жидкостями (Лужников, Костомарова, 2000).

Острая интоксикация ТХМ приводит к глубоким нарушениям функционирования нейтрофилов: снижается активность

пероксидазозависимых и пероксидазонезависимых оксидантных факторов микробицидности, кислороднезависимых механизмов киллинга, поглотительная способность ¡слеток.

Нарушения функций биомембран под влиянием токсичных веществ во многих случаях являются не только результатом, но и причиной патологических изменений в клетке и организме в целом.

В клинической токсикологии отравления ТХМ составляют до 60% всех больных с токсическим поражением печени (Венгеровский и др., 1993). Летальность, которая при пероральных отравлениях составляет 30%, а при ингаляционных - 15-20%, может быть связана с вторичным иммунодефицитным состоянием (Corsini, Kimber, 2007). От особенностей поражения ТХМ популяций Т-лимфоцитов, B-клеток зависит характер формирования вторичного иммунодефицитного состояния и способы коррекции нарушений иммунного статуса.

В организме ТХМ частично очень медленно разрушается, выделяется в течение длительного времени (до 70 дней) через дыхательные пути, в неизмененном виде (до 50-60%) - через почки и кишечник. В почках не концентрируется. На первой стадии биотрансформации ТХМ подвергается

одноэлектронному восстановлению в системе цитохрома Р-450 до Cl иона и радикала ССЦ ТХМ подвергается метаболическому разложению на

компоненты, из которых высокую активность имеет CCI. ТХМ активируется

цитохромами 2Е1, CYP2B1 или CYP2B2, и возможно CYP3A (Weber et al.,

+

2003). В результате происходит образование свободных радикалов (CCI ; О-

+

0-СС1; HO-OCCCl^; НО-СС1з занимает центральное место в метаболизме ТХМ. Его превращение идет с цитохрома Р-450 до радикала СС1^ через окислительные превращения с образованием радикала О—О—CCI, затем

НО—ОСС1з, который взаимодействует с восстановленным глутатионом и дает НО—СС1з, переходящий в фосген; через восстановление до хлороформа. Хлороформ подвергается биотрансформации до СО^, HCl и 2-

оксотиазолидин-4-карбамата (Weber et al., 2003).

Свободные радикалы действуют на функциональные группы белков, внутриклеточных мембран и ферментов, выполняют роль инициаторов реакции перекисного окисления ненасыщенных жирных кислот в мембранах, ингибируют биосинтез белка, вызывают диссоциацию полисом, рибосом,

разрушение РНК. Кроме того, радикал СС1з может вступать во

взаимодействие с эндогенными липидами, в первую очередь биомембран, давая цепь реакций перекисного окисления (Weber et al., 2003; Fu, 2008).

Смертельная концентрация ТХМ для человека равна 50 мг/л при вдыхании в течение 1 ч. Для появления симптомов отравления достаточно приема внутрь 2 - 4 мл токсиканта (Лужников, Костомарова, 1989; 2000).

Минимальная доза, вызывающая поражение печеночных клеток составляет 5-10 мл, 30-50 мл вызывают тяжелую и смертельную интоксикацию (Oladapo et al., 1995; Li et al., 2000; Liu et al., 2000).

К числу ранних признаков отравления относится изменение активности ряда ферментов крови: аспартатаминотрансферазы (ACT), аланинаминотрансферазы (АЛТ), лактатдегидрогеназы в плазме крови, меняется изоферментный спектр этих энзимов. Степень гиперферментемии зависит от тяжести отравления (Тиунов, 1990; Roskams et al., 2004).

Гепатотоксическое действие проявляется в гепат'омегалии, в нарушении синтетической функции (страдает синтез глюкуронидов, билирубина, белков сыворотки крови). Снижается уровень протромбина в крови, развивается геморрагический синдром (Германчук, 2000; Кожин и др., 2009).

Нефротоксическое действие проявляется в олигурии, а в тяжелых случаях - в анурии. В крови повышается уровень небелкового азота, снижается содержание хлоридов, кальция, белков. Развивается метаболический ацидоз.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Уланова, Александра Александровна, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Алехин, Е. К. Влияние лекарственных средств на процессы свободно-радикального окисления. Справочник / Е. К. Алехин, А. Ш. Богданова, В. В. Плечев, Р. Р. Фархутдинов. - Уфа, 2002. - 288 с.

2. Алов, И. А. Цитофизиология и патология митоза / И. А. Алов - М., 1972. -235с.

3. Андреев, А. Ю. Метаболизм активных форм кислорода в митохондриях / А. Ю. Андреев, Ю. Е. Кушнарева, А. А. Старков // Биохимия. - 2005. - Т. 70. - С. 246-264.

4. Арзамасцев, Е. В. Современные требования к доклиническому изучению безопасности новых лекарственных препаратов / Е. В. Арзамасцев, Б. И. Любимов // Эксперим. клин, фармакол. -1995. - № 3. - С. 7-12.

5. Ашмарин, И. П. Алкогольдегидрогеназа млекопитающих - объект молекулярной медицины / И. П. Ашмарин // Успехи биологической химии. -2003.-Т. 43.-С. 3-18.

6. Ашмарина, Л. И. Гликолитические ферменты в эритроцитах человека: ассоциация глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназы с 3-фосфоглицераткиназой / Л. И. Ашмарина, В. И. Муронец, Н. К. Наградова // Биохимия. - 1994. - Т. 59, № 6. - С. 873-880.

7. Березин, И. В. Иммобилизованные ферменты / И. В. Березин, И. Л. Клячко, А. В. Левашев. -М.: Высшая школа, 1987. - 160 с.

8. Березов, Т. Т. Орнитиндекарбоксилаза и злокачественный рост / Т. Т. Березов // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 1993. - № 6. - С. 600-602.

9. Березов, Т. Т. Молекулярные основы применения аналогов полиаминов -ингибиторов ферментов синтеза полиамнов / Т. Т. Березов, Т. В. Федорончук // Вопр. мед. химии. - 1997. - Т. 43, № 5. - С. 280-289.

10. Брызгина, Т. М. Изменение кооперации Т- и В-лимфоцитов при иммунном ответе на эритроциты барана на фоне поражения печени

четыреххлористым углеродом / Т. М. Брызгина // Физиол. журн. -1989. - №1. - С.25-29.

11. Брызгина, Т. М. Роль нарушения процессов кооперации Т- и В-лимфоцитов и активности антигеннеспецифических супрессоров в изменении иммунного ответа на тимусзависимый антиген при токсическом поражении печени / Т. М. Брызгина, Т. В. Мартынова, И. И. Алексеева. // Иммунология и аллергология. - 1990. -№24.-С. 111-113.

12. Буеверов, А. О. Алкогольная болезнь печени / А. О. Буеверов, М. В. Маевская, В. Т. Ивашкин // Рус. мед. журн. - 2001. - Т. 3, № 2. - С. 61-64.

13. Венгеровский, А. И. Эффективность ферментиндуцирующих средств при экспериментальном поражении печени тетрахлорметаном / А. И. Венгеровский, И. М. Седых, А. С. Саратиков // Эксперим. и клин, фармакол. -1993. - Т.56, № 5. - С. 47-49.

14. Воронов, П. П. Этанолметаболизирующие ферменты семенников человека / П. П. Воронов, А. М. Хоха // Биохимия. - 1990. - Т. 55, № 8. - С. 1451-1460.

15. Германчук, В. Г. Нарушения регуляции физиологических механизмов иммуногенеза при остром отравлении нитрилами: автореф. дис. ... канд. мед. Наук: - Саратов, СВИРХБЗ.- 2000.- 23с.

16. Гильмиярова, Ф. Н. Моделирование гиперферментемии - способ изучения механизмов формирования обменных нарушений / Ф. Н. Гильмиярова, В. М. Радомская, Б. Ю. Голеиищев // Бюлл. экспер. биол. и мед. - 1993. - № 10. - С. 352-355.

17. Гильмиярова, Ф. Н. Оценка метаболического эффекта экзогенной лактатдегидрогеназы в условиях in vivo / Ф. Н. Гильмиярова, В. М. Радомская, Б. С. Мирзаев, В. Ю. Голенищев, О. Б. Аникеева, Т. И. Стуколова, II. В. Шамина // Бюлл. экспер. биол. и мед. - 1994. - № 5. - С. 480-481.

18. Гичев, Ю. П. Роль печепи в стрессорных реакциях организма / Ю. П. Гичев // Успехи физиол. наук. - 1990. - № 1. - С. 23-46.

19. Гладышев, П. П. Молекулярная самосборка биокаталитических наноконструкций с электрохимической и фотохимической регенерацией никотинамидных коферментов / П. П. Гладышев, Д. П. Гладышев, А. В. Рыбакова. // Молекулярные технологии. - 2010. - № 4. - С. 182-211.

20. Голиков, С. Н. Общие механизмы токсического действия / С. Н. Голиков, И. В. Саноцкий, Л. А. Тиунов. - М.: Медицина, 1986. - 280 с.

21. Головенко, Н. Я. Некоторые аспекты биохимии, химии, молекулярной биологии и генетики цитохрома Р-450 / Н. Я. Головенко // Совр. пробл. токсикол. - 2001. - №3. - С. 28-36.

22. Гринштейн, С. В. Структурно - функциональные особенности мембранных белков / С. В. Гринштейн, О. А. Кост // Успехи биологической химии.-2001.-Т. 41.-С. 77-104.

23. Дудченко, А. М. Метаболические процессы в клетках печени при гипоксии и действии антигипоксантов / А. М. Дудченко. Антигипоксанты и актопротекторы: Итоги и перспективы. - Санкт - Петербург, 1994. - вып. 1. -38с.

24. Евсеев, Л. П. Лактатдегидрогеназа X - специфический фермент семенников / Л. П. Евсеев, Е. А. Севрюков // Вестн. РАМН. - 1994. - № 3. - С. 57-61.

25. Ермаков, Г. Л. Надмолекулярная организация ферментных систем. 1. Структурный аспект проблемы / Г. Л. Ермаков // Биохимия. - 1993. - Т. 58, № 5. - С. 659-674.

26. Ермаков, Г. Л. Надмолекулярная организация гликолиза эритроцитов / Г. Л. Ермаков // Биохимия. - 1995. - Т.60, N4.-0. 560-567.

27. Есакова, Т. В. Взаимодействие лактатдегидрогеназы и мембран саркоплазматического ретикулума / Т. В. Есакова, М. В. Иванов // Биохимия. - 1992. - Т. 57, № 2. - С. 253-266.

28. Есакова, Т. В. Взаимодействие Комплекса ЛДГ-НАД- пируват с мембранами лёгкого саркоплазматического ретикулума / Т. В. Есакова, М. В. Иванов // Биохимия. - 1994. - Т. 59, № 4. - С. 543-550.

29. Ещенко, Н. Д. // Методы биохимических исследований. - Ленинград: Издательство Ленинградского университета, 1982. - С. 29-33.

30. Забродский, П. Ф. Влияние тетрахлорметана на показатели системы иммунитета / П. Ф. Забродский, В. Ф. Киричук, В. Г. Германчук // Бюл. эксперим. биол. и мед. - 2004.-Т. 137, №1. - С. 56-58.

31.3езеров, Е. Г. Биохимические механинзмы острого и хронического действия этанола на организм человека / Е. Г. Зезеров // Вопр. биол., мед. и фарм химии. -1998. - № 2. - С. 47-55.

32. Зимин, Ю. В. Кинетические свойства ферментов в надмолекулярных структурах субклеточных органелл / Ю. В. Зимин // Рук. деп. в ВИНИТИ РАН. - 1993. -№315. - 6 с.

33. Зимин, Ю. В. Надмолекулярная регуляция активности некоторых оксидоредуктаз клетки в норме и патологии / Ю. В. Зимин, С. П. Сяткин, Т. Т. Березов // Вопросы медицинской химии. - 2001. - Т.47, № 3. - С. 247-287.

34. Зимин, Ю. В. Молекулярные механизмы метаболической адаптации патологически измененной печени при токсическом гепатите / Ю. В. Зимин С. П. Сяткин, Т. Т. Березов // Вопросы медицинской химии. - 2001. - Т.47, № 3. - С. 346-352.

35. Зимин, Ю. В. Регуляторная роль надмолекулярного комплекса алкогольдегидрогеназы и лактатдегидрогеназы митохондрий клетки / Ю. В. Зимин, А. Г. Соловьева // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2009. - № 12. - С. 644-645.

36. Зимин, Ю. В Ксенобиохимия печени (гепатотоксичность лекарственных препаратов) / А. Г. Соловьёва, Ю. А. Уланова, А. А. Уланова, II. В. Норенкова // Нижегородские ведомости медицины. - 2009. - № 11. - С. 8-11.

37. Зимин, 10. В. Кинетические свойства алкогольдегидрогеназы в субклеточных фракциях печени крыс при токсическом гепатите / Ю. В. Зимин, А. А. Уланова, А. Г. Соловьёва // Международный журнал

. экспериментального образования. - 2011. - № 4. - С. 43.

38. Зимин, Ю. В. Кластеро - кинетическая гипотеза ферментативного катализа / Ю. В. Зимин, А. А., Уланова, А. Г. Соловьёва // Фундаментальные исследования. - 2012. - № 9. - С. 559-562.

39. Зимин, Ю. В. Оценка кинетических параметров ферментов в гетерогенной надмолекулярной системе / Ю. В. Зимин, А. Г. Соловьёва, А. А. Уланова // Фундаментальные исследования. - 2013. - № 2. - С. 68-71.

40. Зубахин, А. А. Клеточно-молекулярные механизмы формирования цирроза печени / А. А. Зубахин // Росс. журн. гастроэнт. гепатол. колопрокт. -1998. - №6.-С. 6-13.

41. Иванников, И.О. Общая гепатология: учебное пособие - 2-е издание / И. О. Иваников, В. Е. Сюткин, В. М. Говорун. - М.: МАКС Пресс, 2002. - 112 с.

42. Ильичевич, Н. В. Иммунологическая реактивность организма в условиях экспериментальных воздействий на печень / Н. В. Ильичевич, И. Н. Алексеева, Т. М. Брызгина // Иммунология. - 1984. - №5. - С.65-67.

43. Ипатов, Ю. П. Ключи к проблеме гастроэнтерологических заболеваний у детей / Ю. П. Ипатов, JI. Г. Комарова, И. А. Переслегина, Е. И. Шабунина. — Н. Новгород, 1997. — С.40—49.

44. Карапетян, Г. Р. Ультраструктура митохондрий печени крыс при стрессах различной этиологии / Г. Р. Карапетян // Медицинская паука Армении HAH РА. - 2009. - № 2. - С. 45-50.

45. Карасёв, В. А. Эволюционный структурно-функциональный подход к надмолекулярным биоструктурам / В. А. Карасёв, В. Е. Стефанов // Успехи биол. химии. - 1991. - Т. 32. - С. 114-145.

46. Каримов, X. Я. К механизму повреждающего действия гелиотрина на функционально-метаболические параметры гепатоцитов / X. Я. Каримов, 3. 3. Хакимов, М. К. Иргашев // Пат. физиол. и экспер. тер. - 1993. - № 4. - С. 5153.

47. Келети, Т. Основы ферментативной кинетики / Т. Келети / Пер. с англ. JT. Ю. Бровко и др.; Под ред. [и с предисл.] Б. И. Курганова. - М.: Мир, 1990. -348 с.

48. Кириллина, В. П. Взаимодействие ферментов энергообеспечения клетки с Ф - актином тонких нитей мышечного волокна. I. Связывание ЛДГ с Ф -актином индуцирует изменения структурного состояния компонентов комплекса / В. П. Кириллина, В. И. Стабровская, Ю. С. Боровиков // Цитология. - 1988. - Т. 30, № 7. - С. 841-848.

49. Кленова, II. А. Биохимия патологических состояний: учебное пособие / Н. А. Кленова. - Самара: Изд-во «Самарский университет», 2006. - 216 с.

50. Кожин, А. А. Артериальная гипертензия и клинико- морфологические риски прогрессирования хронического нефрита у детей и подростков / А. А. Кожин, М. М. Батюшин, В. П. Терентьев, Л. В. Савельева, А. Э. Мационис, П. Е. Повилайтите // Педиатрия. - 2009. - Т. 87, №3. С. 56-62.

51. Комов, В. П. Биохимия / В. П. Комов, В. Н. Шведова. - М.: Дрофа, 2004. - 638 с.

52. Корнеев, А. А. О биологическом значении ацетальдегида как клеточного регулятора дыхательной цепи митохондрий / А. А. Корнеев, И. А. Комиссарова // Успехи соврм. биол. - 1994. - Т. 114, № 2. - С. 212-221.

53. Корнеев, А. А. Молекулярные механизмы формирования адаптивных реакций дыхательной цепи / А. А. Корнеев, И. А. Комиссарова // Успехи соврем, биол. - 1994. - Т. 114, № 4. - С. 467-474.

54. Кочетов, Г. А. Практическое руководство по энзимологии / Г. А. Кочетов. - М.: Высш. шк., 1980. - 272 с.

55. Крупянко, В. И. Векторный метод представления ферментативных реакций / В. И. Крупянко. - М.: Наука, 1990. - 146 с.

56. Крупянко, В. И. Коррекция уравнений расчёта констант двухпараметрических типов ингибирования и активации ферментов / В. И. Крупянко // Биохимия. - 2007. - Т. 72, № 4. - С. 473-485.

57. Курганов, Б. И. Надмолекулярная организация ферментов гликолиза / Н. П. Сугробова, Л. С. Мильман // Молекул, биол. - 1986. - Т. 20, № 1. -С. 41-52.

58. Курганов, Б. И. Принципы организации и функционирования микрокомпартмента метаболопа / Б. И. Курганов, А. Е. Любарев // Биохимия.

- 1989.-Т. 54, №5. _с. 716-718.

59. Курганов, Б. И. Проблемы биохимической организации / Б. И. Курганов, А. Е. Любарев // Биохимия. - 1991. - Т. 51, № 1. - С. 19-31.

60. Курганов, Б. И. Физико - химические механизмы регуляции активности ферментов // 46-е Баховское чтение. - М.: Наука, 1992. - 62 с.

61. Курганов, Б. И. Фундаментальным свойством материи является способность к самоорганизации / Б. И. Курганов // Биохимия. - 1994. - Т. 59, № 6. - С. 923-925.

62. Курганов, Б. И. Кинетическое поведение кооперативно ассоциирующей ферментной системы / Б. И. Курганов // Биохимия. - 1996. - Т. 61, № 4 - С. 707-715.

63. Куценко, А. С. Картирование активного центра алкогольдегидрогеназы низкомолекулярными лигандами / А. С. Куценко, Д. А. Кузнецов // Биоорганическая химия. 2000. - Т.23, №3. - С. 17-183.

64. Куценко, С. А. Военная токсикология, радиобиология и медицинская защита / С. А. Куценко. - СПб.: Изд. «Фолиант», 2004. - 528 с.

65. Лелевич, С. В. Особенности гликолиза в печени и скелетной и скелетной мускулатуре крыс при острой алкогольной интоксикации / С. В. Лелевич, А. Н. Бородинский // Биомедицинская химия. -2009. - № 1.- С. 106-112.

66. Лужников, Е.А. Острые отравления: руководство для врачей 1-е изд. / Е. А. Лужников, Л. Г. Костомарова. - М.:Медицина, 1989. -434 с.

67. Лужников, Е.А. Острые отравления: руководство для врачей. 2-е изд. перераб и доп. / Е.А. Лужников, Л. Г. Костомарова. - М.:Медицина. 2000. -434 с.

68. Лущак, В. И. Характеристика связанной с микросомами лактатдегидрогеназы из белых мышц ската / В. И. Лущак // Биохимия. - 1991.

- Т.56, № 12. - С. 2173-2180.

69. Лущак, В. И. Взаимодействие лактатдегидрогеназы со структурными компонентами клетки: возможное физиологическое значение / В. И. Лущак // Биохимия. - 1992. - Т. 57, № 8. - С. 1142-1153.

70. Любарев, А. Е. Регуляция активности ферментов в адсорбционных ферментных системах. VI Модель адсорбции "гистерезисного" аллостерического фермента / А. Е. Любарев, Б. И. Курганов // Биохимия. -1995.-Т. 60, №1.-С. 75-87.

71. Маркова, И. В. Клиническая токсикология детей и подростков / И. В.. Маркова, В. В. Афанасьева, Э. К. Цыбулькин- СПб: Изд. «Интермедиа», 1998.-304 с.

72.Михайлова, Е. В Каталитические свойства ЫАЭР-зависимой малатдегидрогеназы из печени крыс в норме и при экспериментальном токсическом гепатите / Е. В Михайлова, Т. Н. Попова, О. А. Сафонова // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии 2009.-№ 3.-С.39-43.

73. Муронец, В. И. Взаимодействие глицеральдегид-3- фосфатдегидрогеназы со структурными элементами клеток / В. И. Муронец, Н. К. Наградова // Успехи биол. химии. - 1990. - Т. 31. - С. 115-140.

74. Наградова, Н. К. Мультидоменная организация ферментов / Н. К. Наградова, В. И. Муронец // Итоги науки и техники. ВИНИТИ. Серия Биологическая химия. - 1991. - Т.38. - 168 с.

75. Островский, Ю. М. Пируват и лактат в животном организм / Ю. М. Островский, М. Г. Величко, Т. Н. Якубчик. - Минск: Наука и техника, 1988. -263 с.

76. Островский, С. Ю. Изучение взаимодействия этаноламина с алкогольдегидрогеназой из печени лошади / С. Ю. Островский, И. М. Арцукевич // Биохимия. - 1989. - Т. 54, № 11. - С. 1888-1893.

77. Островский, Ю. М. Аминокислоты в патогенезе, диагностике и лечении алкоголизма / Ю. М. Островский, Островский С. Ю. - Минск: Наука и техника, 1995.-280 с.

78. Панченко, Л. Ф. Эритроциты и алкоголизм / Л. Ф. Панченко, С. А. Сторожок // Гематология и трасфузиология. — 1984,— №4. — С. 3-7.

79. Пирс, Э. Гистохимия. Теоретическая и прикладная / Пирс Э. - М.: ИИЛ, 1962.-215с.

80. Поглазов, Б. Ф. Организация биохимических систем / Б. Ф. Поглазов // Биохимия. - 1996. - Т.61, № 11. - С. 1941 -1947.

81. Погромов, А. П. Гипоксический фактор и его значение в формировании гастродуоденальных заболеваний / А. П. Погромов, А. В. Лашкевич // Клиническая медицина - 1996. - № 1. - С. 3-7.

82.Попова, Т. Н. Каталитические свойства глутатионредуктазы из печени крысы в норме и при токсическом гепатите / Т. Н. Попова, А. А. Агарков, А. В. Семенихина // Биомедицинская химия 2009.-№ 2.-С. 169-176.

83. Рагулина, В. А. Исследование антиоксидантных эффектов производных 3-гидроксипиридина при токсическом поражении печени / В. А. Рагулина, Е.

A. Орлова, Е. В. Авдеева, А. И. Конопля, М. В. Покровский, А. Л. Локтионов // Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. -2011. - № 3 - С. 119-119.

84. Савина, М. В. Механизмы адаптации тканевого дыхания в эволюции позвоночных / М. В.Савина. - СПб.: Наука, 1992. - 200 с.

85. Савлуков, А. И. Влияние триметил-5-гидроксиурацила и витамина Е на морфологическое состояние печени крыс при отравлении дихлорэтаном / А. И. Савлуков, В. А. Мышкин, Р. Б. Ибатуллина // Медико-биологические проблемы противолучевой и противохимической защиты. - СПб.: Изд. «Фолиант», 2004. - С.288-289.

86.Сатановская, В. И. Влияние пирувата, треонина и фосфоэтаноламина на обмен эндогенного ацетальдегида у крыс с токсическим поражением печени /

B. И. Сатановская, Б. И. Гореншмейн, А. Б. Кузьмич, П. С. Пронько, Т. Н. Пыжик // Вопросы медицинской химии 2002.-№ 3.-С.278-285.

87. Сибгатуллина, Г. В. Методы определения редокс-статуса культивируемых клеток растений: учебно-методическое пособие / Г. В.

Сибгатуллина, Л. Р. Хаертдинова, Е. А. Гумерова, А. Н. Акулов, Ю. А. Костюкова, Н. А. Никонорова, Н. И. Румянцева. - Казань: Казанский (Приволжский) Федеральный университет, 2011. - 61 с.

88. Сивожелезов, В. С. Электростатический вклад во взаимодействие некоторых белков с полиэлектролитами / В. С. Сивожелезов, Е. А. Сабурова, Ю. Н. Дыбовская, В. С. Сивожелезов, Л. И. Елфимова // Биофизика. - 2005. Т. 50, №3,-С. 423-432.

89. Скобелева, Т. В. Закономерности в изменении метаболизма основного вещества соединительной ткани и паренхимы печени на различных стадиях развития экспериментального цирроза печени / Т. В. Скобелева // Пат. физиол. и эксперим. тер. - 1994. - № 1. - С. 32-34.

90. Скулачёв, В. П. Кислород в живой клетке: добро и зло / В. П. Скулачёв // Рос. журн. гастер. гепатол. колопроктол. - 1999. -№ 1. - С. 12-18.

91. Стрелков, Р. Б. Таблицы Стрелкова и экспресс-метод для статистической обработки данных / Р. Б.Стрелков. - М.,1998. - 86 с.

92. Судовцев, Б. Е. Обнаружение сорбитолдегидрогеназы в цитоплазме клеток печени некоторых птиц и её связь с алкогольдегидрогеназой и глюкозо-6-фосфатдегидрогеназой / Б. Е. Судовцев, Н. А. Смагина // Журн. эволюц. биохим. и физиол. - 1990. - Т. 26, № 2. - С. 277-279.

93. Судовцев, В. Е. Сравнительное исследование влияния пиразола на активность ферментов семейства алкоголь / полиолдегидрогеназ / В. Е. Судовцев // Приклад, биохим. и микробиол. - 1992. - Т. 28, № 1. - С. 44-49.

94. Тиунов, Л. А. Четыреххлористый углерод. 1,2-дихлорэтан. Хлорпроизводные алканов / Л. А. Тиунов // Вредные химические вещества. Углеводороды. Галогенпроизводные углеводородов; Справ, изд./ Под. ред. В.А. Филова-Л.: Химия, 1990.- С. 337-351.

95. Ткачук, В. А. Клиническая биохимия (2 изд.) / В. А. Ткачук. - М.: Издательство ТЕОТАР-МЕД», 2004. - 267с.

96. Тутельян, В. А. Характеристика острого токсического действия четыреххлористого углерода как модели окислительного стресса / В. А.

Тутельян, И. В. Аксенов-, Л. В. Кравченко, Л. И. Авреньева, М. А. Васильева, Г. В. Гусева, А. В. Селифанов, Н. В. Трусов, М. А. Ускова // Токсикологический вестник. - 2009. - № 1.-С. 12-17.

97. Уланова, А. А. Изменение активности алкогольдегидрогеназы при экспериментальном поражении печени / А. А. Уланова, Ю. В. Зимин, А. Г. Соловьёва // Международный журнал экспериментального образования. -2011. -№4. -С. 48.

98. Уланова, А. А. Функционирование гепатоцитов и их способность к регуляции механизмов биотрансформации ксенобиотиков / А. А. Уланова // Материалы II - ой международной научной конференции студентов, аспирантов и молодых учёных «Фундаментальные и прикладные исследования в биологии». - Донецк, 2011 г. - С. 120-121.

99. Фильченков, А. А. Апоптоз и рак. А. А. Фильченков, Р. С. Стойка. - Киев: Морион, 1999.- 184 с.

100. Финдлей, Дж. Биологические мембраны. Методы: Пер. с англ. / Дж. Финдлей, У. Эванз. - М.: Мир, 1990. - 424с.

101. Фридрих, П. Ферменты: четвертичная структура и надмолекулярные комплексы: Пер. с англ / П.. Фридрих. - М.: Мир, 1986. - 374 с.

102. Хабибуллаев, Б. Б. Коррекция вторичных иммунодефицитов с помощью металлсодержащих соединений хитозана / Б. Б. Хабибуллаев.// Аллергол. и иммунол. - 2005. - Т.6.- № 2. - С. 207.

103. Хватова, Е. М. Энзимологическая концепция регуляции энергетического обмена мозга при гипоксии и повышении устойчивости к кислородному голоданию / Е. М. Хватова // Гипоксия и окислительные процессы. - Н.Новгород. - 1992. - С. 121-126.

104. Хворостинка, В. Н. Алкогольные гепатопатии / В. Н. Хворостинка, В. Г. Тесленко. - Харьков: "Основа" ХГУ, 1993. - 264 с.

105. Чеботарева, Н. А. Биохимические эффекты молекулярного краудинга / Н. А. Чеботарева, Б. И. Курганов, Н. Б. Ливанова // Биохимия . - 2004. - Т. 69, №. 11.-С. 1522-1536.

106. Al-Shabanah, O. A. Effect of ninhydrin on the biochemical and histopathological changes induced by ethanol in gastric mucosa of rats / O. A. Al-Shabanah, M. Raza, M. M. Al-Harbi, A. M. Al-Bekairi, N. M. Al-Gharably, S. Qureshi // Life Sci. - 2000. - Vol.23, №5. - P.559-660.

107. Anderson, K. M. Free radicals and reactive oxygen species in programmed cell death / K. M. Anderson, T. Seed, D. Ou, J.E. Harris // Med Hypotheses. -1999. - Vol.52, №5. - P. 451-463.

108. Andrews, J. C. Hepatobiliary toxicity of 5-fluoro-2'-deoxyuridine. Intraarterial versus portal venous routes of infusion / J.C Andrews, C. Kuntsen, P. Terio , D. Priescorn, W .D. Ensminger // Invest Radiol. - 1991. - Vol.26, №5. - P.461-464.

109. Ashmarin, I.P. Main ethanol metabolizing alcohol dehydrogenases (ADH I and ADH IV): biochemical functions and the physiological manifestation / I. P. Ashmarin, R. A. Danilova, M. F. Obukhova, T. A. Moskvitina, V. N. Prosorovsky // FEBS Lett. - 2000. - Vol.48. - P. 49-51.

110. Bai, J. H. Kinetics of thermal inactivation of lactate dehydrogenase from rabbit muscle / J. H. Bai // J. Protein Chem. - 1997. - Vol. 16, № 8. - P. 801-807.

111. Batke, J. A possible in vivo mechanism of inter-meoliate yransfer by glycolytic enzyme complexes: steady state fluoresceme anisotropy analysis of on enzyme complex formation / J. Batke, Y. A. Benio, P. Tompa // Arch. Biochem. and Biophys. - 1992. - Vol. 296, № 2. - P. 654-659.

112. Bettelheim, F. A. The mode of chaperoning of dithiothreitol-denatured alpha-lactalbumin by alpha-crystallin / F. A. Bettelheim, R. Ansari, Q.F. Cheng, JS Jr. Zigler // Biochem Biophys Res Commun. - 1999. - Vol.261, № 2. - P.292-297.

113. Bouchard, G. Bile salt independent flow during bile salt-induced choleresis and cholestasis in the rat: role of biliary thiol secretion / G. Bouchard, B. Tuchweber, I. M. Yousef// Liver. - 2000. - Vol.20, №1. - P.27-37.

114. Brautbar, N. Industrial solvents and liver toxicity: risk assessment, risk factors and mechanisms / N. Brautbar, J. Williams // Int. J. Hyg. Environ. Health. -2002. -.Vol. 205, № 6. - P. 479-491.

115. Carmen, L. Lactate dehydrogenase associated with the mitochondrial fraction and with a mitochondrial inhibition. I Enzyme binding to the mitochondrial fraction / L. Carmen // Int. J. Biochem. - 1984. - Vol. 16, № 9. - P. 9971004.

116. Casini, A. Human hepatic stellate cells express class I alcohol dehydrogenase and aldehyde dehydrogenase but not cytochrome P450 / A. Casini // J. Hepatol. - 1998. - Vol. 28, № 1. - P. 40-45.

117. Chaubey, A. Malhotra BD Immobilization of lactate dehydrogenase on tetraethylorthosilicate-derived sol-gel films for application to lactate biosensor / A. Chaubey, M. Gerard, V. S. Singh // Appl Biochem Biotechnol. 2001 Oct-Dec; 96(1-3).-P. 293-301.

118. Chebotareva, N. A. Effect of molecular crowding on the enzymes of glycogenolysis / N. A. Chebotareva // Biochemistry. - 2007. Vol.72, №13. - P. 1478-1490.

119. Chen, G. J. Ethanol modulation of tumor necrosis factor and gamma interferon production by murine splenocytes and macrophages / G. J. Chen, D. S. Huang, B.Watzl//Life Sci.-2007.-Vol. 52, №3. - P. 1319-1326.

120. Chen, Q. Cytotoxicity and apoptosis produced by arachidonic acid in HepG2 cells overexpressing human cytochrome P-4502E1 / Q. Chen, M. Galleano, A. I. Cederbaum // Alcohol Clin Exp Res. - 1998. - Vol. 22, № 4. - P. 782-784.

121. Cheng, Li-Yao Inhibition of alcohol dehydrogenase by thiol compounds / Li-Yao Cheng, Lee-Hua Lek. // FEBS Lett. - 1992. - Vol. 300, № 3. - P. 251-253.

122. Chretien, D. An improved spectrophotometric assay of puruvate dehydrogenase in lactate dehydrogenase contaminated mitochondrial prepatations from human skeletal muscle / D. An Chretien // Clin.Chim.Acta.- 1995. - Vol. 240, №2. - P. 129-136.

123. Chrostek, L. Serum activities of classes I and II alcohol dehydrogenase in toxic liver damage / L. Chrostek, M. Szmitkowski // Clin. Chem. Acta. - 1998. -Vol. 271, №2. - P. 323-327.

124. Clichici, S. Muresan A. Non-invasive oxidative stress markers for liver fibrosis development in the evolution of toxic hepatitis / S. Clichici, C. Catoi, T. Mocan, A. Filip, C. Login, A. Nagy, D. Daicoviciu, N. Decea, C. Gherman, R. Moldovan // Acta Physiol Hung. 2011 Jun; 98(2): 195-204.

125. Coakley, W.T. A simple linear transform for ihe Folin - Lowry protein calibration curve to 1,0 mg/ml / W. T Coakley, G. J. James // Anal. Biochem. -1978.-Vol. 85.-P. 90-97.

126. Corsini, E. Factors governing susceptibility to chemical allergy / E. Corsini, I. Kimber// Toxicol Lett. - 2007. - Vol.168, № 3. - P.255-9.

127. Couzigou, P. Role of alcohol dehydrogenase polymorphism in ethanol metabolism and alcohol-related diseases / P. Couzigou, B. Fleury, A. Groppi, A. Iron, C. Coutelle, A. Cassaigne, J. Begueret // Adv Exp Med Biol. - 1991. -Vol.284. - P.263-270.

128. Dabrowska, A. Limited proteolysis of bovine muscle and heart lactate dehydrogenase is inhibited by phospholipid liposome interaction / A. Dabrowska, E. Czapiriska // Biochim Biophys Acta. - 1990. - Vol. 1027, № 3. - P. 301-303.

129. Dabrowska, A. Interaction of bovine heart lactate dehydrogenase with erythrocyte lipids / A. Dabrowska, J. Gutowicz // Biochim Biophys Acta. - 1986. -Vol. 855, № l.-P. 99-104.

130. Danielsson, O. Enzymogenesis" classical liver alcohol dehydrogenase oridin from the glutathione - dependent formaldehyde dehydrogenase line / O. Danielsson, H. Jornvall // Proc. Nat. Acad. Sci USA. - 1992. - Vol. 89, № 19. - P. 9247-9251..

131. Dawson, J. M. Lowry method of protein quantification Evidence for Photosensitivity / J. M. Dawson, P. L. Heatlic // Anal. Biochem. - 1984. - Vol. 140, №2.-P. 391-393.

132. De Bari, L. L-lactate metabolism can occur in normal and cancer prostate cells via the novel mitochondrial L-lactate dehydrogenase / L. De Bari, G. Chieppa, E. Marra, S. Passarella//Int J Oncol. 2010 Dec;37(6): 1607-1620.

133. Demir, H. Purification of 6-phosphogluconate dehydrogenase from parsley (Petroselinum hortense) leaves and investigation of some kinetic properties / H. Demir, M. Ciftçi, O. I. Kiifrevioglu // Prep Biochem Biotechnol. - 2003. - Vol. 33, № l.-P. 39-52.

134. Dourakis, S. P. Sex hormonal preparations and the liver / S. P. Dourakis, G. Tolis // Eur J Contracept Reprod Health Care. - 1998. - Vol. 3, № 1. - P. 7-16.

135. Eliasson, E. Interindividual variability in P450-dependent generation of neoantigens in halothane hepatitis / E. Eliasson, I. Gardner, H. Hume-Smith, I. de Waziers, P. Beaune , J. G. Kenna // Chem Biol Interact. - .1998. - Vol. 116, № 1-2. -P. 123-141.

136. Erlinger, S. Drug-induced cholestasis / S. Erlinger // J Hepatol. - 1997. -Vol. 26, l.-P. 1-4.

137. Eu, J. P. The skeletal muscle calcium release channel: coupled 02 sensor and NO signaling functions / J. P. Eu, J. Sun , L. Xu , J. S. Stamler , G. Meissner / Cell. - 2000. - Vol. 102, № 4. _ p. 499-509.

138. Fahien, L. A. Interactions between pyruvate carboxylase and other mitochondrial enzymes / L. A. Fahien, J.W. Davis , J. Laboy // J Biol Chem. -1993. - Vol. 268, 24. - P. 17935-17942.

139. Fu, Q. S. Simple menaquinones reduce carbon tetrachloride and iron (III) / Q. S. Fu // Biodégradation. - 2008. - Vol. 26. - № 7. - P. 225-231.

140. Grtinewald, K. Prospects of electron cryotomography to visualize macromolecular complexes inside cellular compartments: implications of crowding / K. Grtinewald, O. Medalia, A. Gross, Steven AC, Baumeister W. // Biophys Chem. - 2003. - Vol. 100, № 1 -3. - P. 577-591.

141. Habscheid, W. Severe cholestasis with kidney failure from anabolic steroids in a body builder / W. Habscheid, U. Abele, H. H. Dahm // Dtsch Med Wochenschr. - 1999. - Vol. 124, № 36. - P. 1029-1032.

142. Halmes, N. C. Detection of trichloroethylene-protein adducts in rat liver and plasma / N. C. Halmes, E. J. Perkins, D. C. McMillan, N. R. Pumford // Toxicol Lett. - 1997,- Vol. 92, № 3.-P. 187-194.

143. Harada, M. infrastructure of the intracellular membranous system of rat hepatocytes in intrahepatic cholestasis induced by phalloidin / M. Harada; S. Sakisaka, M. Yoshitake, S. Shakadoh, K. Gondoh, K. Noguchi, H. Yoshida, M. Sata, K. Tanikawa//J Hepatol. - 1994. - Vol. 21, № 4. - P. 560-566.

144. Hashimoto, T. Mitochondrial lactate oxidation complex and an adaptive role for lactate production / T. Hashimoto, G. A. Brooks // Med Sci Sports Exerc. 2008 Mar;40(3):486-494.

145. He, K. Protein carbonyl formation and tyrosine nitration as markers of oxidative damage during ischaemia-reperfusion injury to rat sciatic nerve / K. He, H. Nukada, P. D. McMorran, M. P. Murphy // Neuroscience. - 1999. - Vol. 94, № 3.-P. 909-916.

146. Hinson, J. A. Phase II enzymes and bioactivation / J. A. Hinson, P.G. Forkert //Can J Physiol Pharmacol.- 1995.-Vol. 73, № 10.-P. 1407-1413.

147. Horn, T. L. Altered hepatic mRNA expression of apoptotic genes during dimethylnitrosamine exposure / T. L. Horn, A. Bhattacharjee, L. B. Schook, M. S Rutherford // Arch Biochem Biophys. - 1999. - Vol. 369, № 1. - P. 42-58.

148. Huang, Y. T. Oxidative-stress-related changes in the livers of bile-duct-ligated rats / Y. T. Huang, Y. C. Hsu, C. J. Chen, C. T. Liu, Y. H. Wei // J Biomed Sci.-2003.-Vol. 10, №2.-P. 170-178.

149. Hurley, T. D. Human alcohol dehydrogenase: of secondary alcohol oxidation on the amino acids at positions 93 and 94 / T. D. Hurley, W.F. Bosron // Biochem. and Biophys. Res. Commun. - 1992. - Vol. 183, № 1. - P. 93-99.

150. Huynh, T. Proinflammatory kupffer cell alterations after femur fracture trauma and sepsis in rats / T. Huynh, J.J. Lemasters, L.W. Bracey, C.C. Baker // Shock. - 2000. - Vol. 14, № 5. - P. 555-560.

151. Jensen, D. E. S-Nitrosoglutathione is a substrate for rat alcohol dehydrogenase class III isoenzymes / D. E Jensen, G. K. Belka, G. C. Bois // Biochem. J. - 1998. - Vol. 331, № 2. - P. 659-668.

152. Jones, B. A. Physiology and pathophysiology of apoptosis in epithelial cells of the liver, pancreas, and intestine / B. A. Jones, G. J. Gores // Am J Physiol. -1997.-Vol. 273, №6.-P. 1174-1188.

153. Kabakov, V. E. Regulation of the supramolecular structure and the catalytic activity of penicillin acylase from Escherichia coli in the system of reversed micelles of Aerosol OT in octane / V. E. Kabakov, S. Merker , N. L. Klyachko, K. Martinek, A. V. Levashov // FEBS Lett. - 1992. - Vol. 311, № 3. - P. 209-212.

154. Kabanov, A. V. Subunit separation in reversed micelle system reveals the existence of active centers both on light and heavy gamma-glutamyltransferase subunits / A. V. Kabanov, S. N. Nametkin, N. N. Chernov, N. L. Klyachko, A. V. Levashov//FEBS Lett. - 1991.-Vol. 295, 1-3.-P. 73-76.

155. Kaminski, N. E. The role of metabolism in carbon tetrachloridemediated immunosuppression. In vitro studies / N. E. Kaminski, W. D. Stevens // Toxicology. - 1992. - Vol.75, № 2. - P. 175-188.

156. Kamisako, T. Molecular aspects of organic compound transport across the plasma membrane of hepatocytes / T. Kamisako, E. C. Gabazza, T. Ishihara, Y. Adachi // J Gastroenterol Hepatol. - 1999. - Vol. 14, № 5. - P. 405-412.

157. Kaplowitz, N. Mechanisms of liver cell injury / N. Kaplowitz // J Hepatol. -2000. - Vol. 32, № 1. - P. 39-47.

158. Kazzaz, J. A. Cellular oxygen toxicity. Oxidant injury without apoptosis / J. A. Kazzaz, J. Xu, T. A. Palaia, L. Mantell, A. M. Fein, S. Horowitz // J Biol Chem. - 1996.-Vol. 271, № 25. - P. 15182-15186.

159. Keith, T. J. Inhibition of glycolitic enzymes by tubulin / T. J. Keith, H. R. Knull // Proc. N. D. Acad. Sci. - 1992. - Vol. 46. - P. 78.

160. Kellershohn, N. Coordination of catalytic activities within enzyme complex / N. Kellershohn, J. Ricard // Eur. J. Biochem. - 1994. - Vol. 220, № 2. - P. 955-961.

161. Keung, W. M. Isolation and characterization of shrew liver alcohol dehydrogenase / W. M. Keung, Y. W. Ho, W. P. Fong // Comp. Biochem. and Physiol. B. - 1989.-Vol. 93, № l.-P. 169-173.

162. Kimber, I. Chemical - Induced Hypersensitivity / I. Kimber // Exper. Immun.- Boca Raton; New York; London; Tokyo, 1996. - P.391-417.

163. Koivusalo, M. Evidence for the identity of glu-tathione - derendent formaldehyde dehydrogenase and class III alcoholdehy-drogenase / M. Koivusalo, M. Baumann, L. Votila // FEBS Lett. - 1989. - Vol. 257, № 1. - P. 105-109.

164. Kostir, J. Prime stanoveni michaelisovy konstanty / J. Kostir // Chemicke Listy. - 1985. - Vol. 79, № 9. - P. 989-991.

165. Krahenbuhl, S. Decreased hepatic glycogen con-tent and accelerated response to starvation in rats with carbon tetrachloride - induced cirrhosis / S. Krahenbuhl, F. L. Weber, E. P. Brass // Hepatolagy. - 1991. - Vol. 14, № 6. - P. 1189-1195.

166. Kurganov, B. I. Supramolecular organization of glycolytic enzymes / B. I. Kurganov, N. P. Sugrobova, L. S. Mil'man // J Theor Biol. - 1985. - Vol. 116, № 4.-P. 509-526.

167. Lahoti, S. Hepatotoxicity of anticholesterol, cardiovascular, and endocrine drugs and hormonal agents / S. Lahoti, W.M. Lee // Gastroenterol Clin North Am. - 1995. - Vol. 24, 4. - P. 907-922.

168. Lake, B. G. Effect of pretreatment with some mixed-function oxidase enzyme inducers on the acute hepatotoxicity of coumarin in the rat / B. G. Lake, J. G. Evans//Food Chem Toxicol. - 1993. - Vol. 31, № 12. - P.963-970.

169. Lammert, F. Hepatic diseases caused by drugs / F Lammert, S. Matern // Praxis (Bern 1994). - 1997. - Vol. 86, № 29-30. - P. 1167-1171.

170. Larrey, D. Genetic predisposition to drug-induced hepatotoxicity / D. Larrey, G. P. Pageaux // J Hepatol. - 1997. - Vol .26, № 2. - P. 12-21.

171. Larson, J. L. Butterworth BE. Acute hepatotoxic and nephrotoxic effects of chloroform in male F-344 rats and female B6C3F1 mice / J. L. Larson, D. C. Wolf // Fundam Appl Toxicol. - 1993. - Vol. 20, № 3. - P. 302-315.

172. Lazarou, J. Incidence of adverse drug reactions in hospitalized patients: a meta-analysis of prospective studies / J. Lazarou, B. H. Pomeranz, P. N. Corey // JAMA. - 1998. - Vol. 279, № 15. - P. 1200-1205.

173. Lee, C. A. Activation of acetaminophen-reactive metabolite formation by methylxanthines and known cytochrome P-450 activators / C. A. Lee, K. E. Thummel, T. F. Kalhorn, S. D. Nelson, J. T. Slattery // Drug Metab Dispos. -1991.-Vol. 19, №5.-P. 966-971.

174. Lee, V. M. Zonal location of compensatory hepatocyte proliferation following chemically induced hepatotoxicity in rats and humans / V. M. Lee, R. G. Cameron, M. C. Archer // Toxicol Pathol. - 1998. - Vol. 26, № 5. - P. 621-627.

175. Leyva, F. The glycolytic pathway to coronary heart disease a hypothesis / F. Leyva // Metabolism. - 1998. - Vol. 47, № 6. - P. 657-662.

176. Li, Q. The role of apoptosis in the early corneal wound healing after excimer laser keratectomy in the rat / Q. Li, M. F. Ashraf, N. A. Bekoe, W. J. Stark, C.C. Chan, T. P. O'Brien // Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. - 2000. - Vol. 238, № 10.-P. 853-860.

177. Liu, H. Inhibition of c-Myc expression sensitizes hepatocytes to tumor necrosis factor-induced apoptosis and necrosis / H. Liu, C. R. Lo, B. E. Jones, Z. Pradhan, A. Srinivasan, K. L. Valentino, R. J. Stockert, M. J. Czaja // J Biol Chem. - 2000. - Vol. 275, № 51. - P. 40155-40162.

178. Lopez-Garcia, M. P. Peroxynitrite generated from constitutive nitric oxide synthase mediates the early biochemical injury in short-term cultured hepatocytes / M. P. Lopez-Garcia, S. M. Sanz-Gonzalez // FEBS Lett. - 2000. - Vol. 466, № 1. -P. 187-191.

179. Lushchak, V. I. Free and membrane-bound lactate dehydrogenase from white driving muscles of skate / V. I. Lushchak // Biochem. Int. - 1992. - Vol. 26, №5.-P. 905-912.

180. Lushchak, V. I. Influence of polyethylene glycol on lactate dehydrogenase / V. I. Lushchak// Biochem. Mol. Biol. Int. - 1998. - Vol. 44, № 2. - 425-431.

181. Lyubarev, A. E. Origin of biochemical organization / A. E. Lyubarev // Biosystems. - 1997. - Vol. 42, № 2 - 3. - P. 103-110.

182. Maekawa, M. Lactic dehydrogenase deficiency / M. Maekawa // Ryoihibetsu Shokogun Shirirr. - 1998. - Vol. 18, № 1. - P. 77-80.

183. Majhi, S. De Ritis ratio as diagnostic marker of alcoholic liver disease / S. Majhi, N. Baral, M. Lamsal , K. D. Mehta // Nepal Med Coll J. - 2006. - Vol. 8, № l.-P. 40-42.

184. Martin, E. J. Mitochondrial dysfunction is an early manifestation of 1,1 -dichloroethylene induced hepatotoxicity in mice / E. J. Martin, W. J.Racz, P. G. Forkert // J. Pharma col. Exp. Ther. - 2003. - Vol. 304. - P. 121-129.

185. Michael, N. B. Interactions wetveen mitochon-dria and cytoplasm in isolated Nepatocytes / N. B. Michael, J.W. Phillips, A. R. Grivell // Curr. Top. Cell. Regul. - 1992. - Vol. 33. - P. 309-330.

186. Mihara, M. Thiobarbituric acid value on fresh homogenate of rat as a parameter of lipid peroxidation in aging, CC14 intoxication, and vitamin E deficiency / M. Mihara, M. Uchiyama, K. Fukuzawa // Biochem Med. - 1980. -Jun;23(3):302-11.

187. Militello, V. Aggregation kinetics of bovine serum albumin studied by FTIR spectroscopy and light scattering / V. Militello, C. Casarino, A. Emanuele, A. Giostra, F. Pullara, M. Leone // Biophys Chem. - 2004. - Vol. 107, № 2. - P. 17587.

188. Mitchison, T. J. Self - organization of polymer - motorsystems in the cy-toskeleton / T. J. Mitchison // Phil. Trans. Roy. Soc. - London. - B. - 1992. - Vol. 336, № 1276. - P. 99-106.

189. Mizuoka, H. Biphasic effect of colchicine on acute liver injury induced by carbon tetrachloride or by dimethylnitrosamine in mice / H. Mizuoka, N. Shikata, J. Yang, M. Takasu, K. Inoue, A. Tsubura // J Hepatol. - 1999. - Vol. 31, № 5. - P. 825-833.

190. Muronetz, V. I. Use of protein-protein interactions in affinity chromatography / V. I. Muronetz, M. Sholukh, T. Korpela // J Biochem Biophys Methods. 2001. - Vol. 49, № 1-3. - P. 29-47.

191. Nicolau, E. Bioelectrochemistry of non-covalent immobilized alcohol dehydrogenase on oxidized diamond nanoparticles / E. Nicolau, J. Méndez, J. J.

Fonseca, K. Griebenow, C. R. Cabrera // Bioelectrochemistry. -2012. - Vol. 85. -P. 1-6.

192. Ohyashiki, T. Contribution of peroxidation products to oxidative inactivation of rat liver microsomal gIucose-6-phosphatase / T. Ohyashiki, K. Kamata, M. Takeuchi, K. Matsui // J Biochem. - 1995. - Vol. 118, № 3. - P. 508-514.

193. Oladapo, O. O. Detection and localization of CYP1A1/CYP1A2 in murine liver: electrophoresis, immunoblotting and immunocytochemistry / O. O. Oladapo, P. G. Forkert // Med Sci. - 1995. - Vol. 24, № 4. - P. 395-402.

194. Omiecinski, C. J. Concise review of the cytochrome P450s and their roles in toxicology / C. J. Omiecinski, R. P. Remmel, V. P. Hosagrahara // Toxicol Sci. -1999. - Vol. 48, № 2. - P. 151-156.

195. Ovadi, J. Calmodulin and Dynamics of interaction of cytosolic enzymes / J. Ovadi, F. Orosz // Curr. Top. Cell. Regul. - 1992. - № 33. - P. 105-126.

196. Ovadi, J. Metabolic consequences of enzyme interactions / J. Ovadi, P. A. Srere // Cell Biochem. Funct. - 1996. - Vol. 14, № 4. - P.249-258.

197. Parkhouse, W. S. Regulation of skeletal muscle metabolism by enzyme binding / W. S. Parkhouse // Can. J. Physiol, and Pharmasol. - 1992. - Vol. 70, № 1. - P. 150-156.

198. Permyakov, S. E. How to improve nature: study of the electrostatic properties of the surface of alpha-lactalbumin / S. E. Permyakov, G. I. Makhatadze, R. Owenius, V. N. Uversky, C. L. Brooks, E. A. Permyakov, L. J. Berliner // Protein Eng Des Sel. - 2005. - Vol. 18, 9. - P. 425-433.

199. Pirmohamed, M. Idiosyncratic drug reactions. Metabolic bioactivation as a pathogenic mechanism / M. Pirmohamed, S. Madden, B. K. Park // Clin Pharmacokinet. - 1996. - Vol. 31, 3. - P. 215-230.

200. Pocker, Y. Kinetics and mechanism of methand and formaldehyde interconversion and formaldehyde oxidation catalyzed wy liver alcohol dehydrogenase / Y. Pocker, H. Li // Enzymol. and Mol. Biol. Carbon. Matal. 3. -N. Y., Lon-don. - 1991 - P. 315-325.

201. Popov, V. O. NAD(+)-dependent formate dehydrogenase / V. O. Popov, V. S. Lamzin . // Biochem J. - 1994. - Vol. 301, № 3. - P. 625-643.

202. Porter, A. G. Apoptosis initiated by dependence receptors: a new paradigm for cell death? / A. G. Porter, S. Dhakshinamoorthy // Bioessays. - 2004. - Vol. 26, № 6. - P. 656-664.

203. Ray, S. D. A hepatotoxic dose of acetaminophen modulates expression of BCL-2, BCL-X(L), and BCL-X(S) during apoptotic and necrotic death of mouse liver cells in vivo / S. D. Ray, N. Jena // Arch Toxicol. - 2000. - Vol. 73, №10-11. -P. 594-606.

204. Ray, S. D. A novel proanthocyanidin IH636 grape seed extract increases in vivo Bcl-XL expression and prevents acetaminophen-induced programmed and unprogrammed cell death in mouse liver / S. D. Ray, M. A. Kumar, D. Bagchi // Toxicol Sci. - 2000. - Vol. 57, № 2. - P. 240-249.

205. Ray, S. D. Protection of acetaminophen-induced hepatocellular apoptosis and necrosis by cholesteryl hemisuccinate pretreatment / S. D. Ray, V. R. Mumaw, R. R. Raje, M. W. Fariss // J Pharmacol Exp Ther. - 1996. - Vol. 279, № 3. - P. 1470-1483.

206. Rikans, L. E. Allyl alcohol cytotoxicity in isolated rat hepatocytes: mechanism of cell death does not involve an early rise in cytosolic free calcium / L. E. Rikans, Y. Cai, K. R. Hornbrook // Arch Toxicol. - 1994. - Vol. 69, № 1. -P. 24-29.

207. Riveros-Rosas, H. Enzymology of ethanol and acetaldehyde metabolism in mammals / H. Riveros-Rosas, A. Julian-Sanchez, E. Pina // Arch Med Res. - 1997. -Vol. 28, №4.-P. 453-458.

208. Rombach, E.M. Detection of adducts of bromobenzene 3,4-oxide with rat liver microsomal protein sulfhydryl groups using specific antibodies / E. M. Rombach, R. P. Hanzlik // Chem Res Toxicol. - 1999. - Vol. 12, № 2. - P. 159163.

>

/

209. Roskams, T. Neuroregulation of the neuroendocrine compartment of the liver / T. Roskams, D. Cassiman // Anat. Rec. Deskoy Mol. Cell Evol. Biol. -2004. -.Vol. 280. - № 1. - P. 910-923.

210. Rougier, P. Hepatic arterial infusion of floxuridine in patients with liver metastases from colorectal carcinoma: long-term results of a prospective randomized trial / P. Rougier, A. Laplanche, M. Huguier, J. M. Hay, J. M. Ollivier, J. Escat, R. Salmon, M. Julien, J. C. Roullet Audy, D. Gallot et al. // J Clin Oncol. - 1992.-Vol. 10, №7.-P. 1112-1118.

211. Rusinski, P. Acute poisoning with selected hepatotoxic agents: biochemistry of toxic effect, clinical symptoms and treatment / P. Rusinski, Z. Kolasinski // Przegl. Lek. - 2003. -.Vol. 60. - № 4. - P. 210-217.

212. Ruuge, E. K. Free radical metabolites in myocardium during ishemia and reperfusion / E. K. Ruuge, A. N. Ledenev, V. L. Lakomkin, A. A. Konstantinov, M. Yu. Ksenzenko // American Journal of Physiology. — 1991. — Vol. 261. — P. 81-86.

213. Sagrista, M. L. Lactate dehydrogenase activity in the mitochon-drial fraction of chichen liver: enzyme binding and kinetic behavior of soluble and bound enzyme / M. L. Sagrista, J. Bozal // Biochime. - 1987. - Vol. 69, № 3. - P. 205214.

214. Sakurai, K. Oxidative stress and cytotoxicity induced by ferric-nitrilotriacetate in HepG2 cells that express cytochrome P450 2E1 / K. Sakurai, A. I. Cederbaum // Mol Pharmacol. - 1998. - Vol. 54, № 6. - P. 1024-1035.

215. Sanz, M. C. Kinetic behavior of soluble and mito-chondrial bound lactate dehydrogenase / M. C. Sanz, M. L. Sagrista, C. Lluis // Ital. J. Biochem. - 1990. -Vol. 39, № l.-P. 231-236.

216. Saracyn, M. Hepatorenal syndrome in view of experimental studies / M. Saracyn // Pol. Mercur. Lekarski. - 2002. -Vol. 13. - № 77. - P. 417-420.

217. Sayd, T. Spatial distribution of myosin heavy chain isoforms and lactate dehydrogenase M4 in the limb musculature of two crossbred lambs / T. Sayd, T.

Mera, V. Martin // Comp. Biochem. Physiol B. Biochem. Mol. Biol. - 1998. - Vol. 120, № i. .p. 153-157.

218. Schindler, J. F. Inhibition of human alcohol dehydrogenase by formamides / J. F. Schindler, K. B. Berst, B. V. Plapp//J.Med. Chem. - 1998. - Vol. 41, № 10. -P. 1696-1701.

219. Sheedy, R. J. Predicting interaction sites between glycolytic enzymes and cytoskeletal proteins employing the concepts of the molecular recognition theory / R. J Sheedy, F. M. Clarke // Results Probl Cell Differ. - 2001. - Vol. 32. - P. 155164.

220. Shmelev, V. K. A study of supramolecular organization of glycogenolytic enzymes in vertebrate muscle tissne / V. K. Shmelev, T. P. Serebrenikova // Biochem. Mol. Biol. Int. - 1997. - Vol. 43, № 4. - P. 867-872.

221. Skursky, L. A new potent inhibitor of horse liver alcohol dehydrogenase: p -methylbenzyl hydroperoxide / L. Skursky, K. A. Nawaz, N.M. Saleem // Biochem. Int. - 1992. - Vol. 26, № 5. - P. 899-904.

222. Spoo, W. Industrial chemicals and the horse / W. Spoo // Vet. Clin. North. Am. Fquine Pract. - 2001. -.Vol. 17.-№ 3. - P. 501-515.

223. Srivastava, D. K. Enzyme - Enzyme interaction and the regulation of metabolic reaction pathways / D. K. Srivastava, S. A. Bernhard // Curr. Top. Cell. Regul. - 1986. - Vol. 28. - P. 1-67.

224. Srivastava, D. K. Mechanism of transfer of reduced nicoti- namide adenine dinucleotide among dehydrogenase. Transfer rates and equ-ilibria with enzyme -enzyme comrlexes / D. K. Srivastava, S. A. Bernhard // Biochemistry. - 1987. -Vol. 26, № 8. - P. 1240-1246.

225. Stapulionis, R. Efficient mammalian protein synthesis requires an intact F -actin system / R. Stapulionis // J. Biol. Chem. - 1997. - Vol. 272, № 40. - P. 2498024986.

226. Stieger, B. Drug- and estrogen-induced cholestasis through inhibition of the hepatocellular bile salt export pump (Bsep) of rat liver / B. Stieger, K. Fattinger, J.

Madon, G. A. Kullak-Ublick, P.J. Meier // Gastroenterology. - 2000. - Vol. 118, №2.-P. 422-430.

227. Sturgill, M. G. Xenobiotic-induced hepatotoxicity: mechanisms of liver injury and methods of monitoring hepatic function / M. G. Sturgill, G. H. Lambert //Clin Chem.- 1997. -Vol. 43, №8.-P. 1512-1526.

228. Sumegi, B. Regulatory consequences of organization of citric acid cycle enzymes / B. Sumegi, Z. Pozpacry, A. D. McCammon // Curr. Top. Cell. Regul. -1992.-Vol. 33.-P. 249-260.

229. Suzuki, H. Analysis of xenobiotic detoxification system mediated by efflux transporters / H. Suzuki // Yakugaku Zasshi. - 1999. - Vol. 119, № 11. - P. 822834.

230. Tanaka, E. Clinically important pharmacokinetic drug-drug interactions: role of cytochrome P450 enzymes / E. Tanaka // J Clin Pharm Ther. - 1998. - Vol. 23, №6.-P. 403-416.

231. Thomasson, H. R. ADH2 gene polymorphisms are determinants of alcohol pharmacokinetics / H. R. Thomasson, J. D. Beard, T. K. Li // Alcohol Clin Exp Res.- 1995.-Vol. 19, №6.-P. 1494-1499.

232. Trivedi, A. Optimization of adsorptive immobilization of alcohol dehydrogenases / A. Trivedi, M. Heinemann, A. C. Spiess, T. Daussmann, J. Büchs // J Biosci Bioeng. - 2005. - Vol. 99, № 4. - P. 340-347.

233. Tsai, Y.-C. Immobilization of lactate dehydrogenase within multiwalled carbon nanotube-chitosan nanocomposite for application to lactate biosensors / Y.-C. Tsai, S.-Y. Chen, H.-W. Liaw // Sensors and Actuators B: Chemical. - 2007. -Vol. 2.-P. 474-481.

234. Uchiyama, M. Analytical biochemistry / M. Uchiyama, M. Mihara. - N.Y.: Med. - 1978, - Vol.86. - P. 271.

235. Velot, C. Model of a quinary structure between Krebs TCA cycle enzymes: a model for the metabolon / C. Velot, M. B. Mixon, M. Teige // Biochemistry. -1997. - Vol. 36, № 4. - P. 14271-14276.

236. Wang, C. K. Drug-induced liver disease—a review of 14 cases / C. K. Wang, J. D. Liu, S. Y. Lin, L. Y. Liao, N. Y. Cheng, C. S. Wang, C. P. Siauw, P. H. Chen // Gaoxiong Yi Xue Ke Xue Za Zhi. - 1995. - Vol. 11, № 4. - P. 213-219.

237. Weber, L.W. Hepatotoxicity and mechanism of action of haloalkanes: carbon tetrachloride as a toxicological model / L. W. Weber, M. Boll, A. Stampfl // Crit. Rev. Toxicol. - 2003. - Vol. 33. - № 2. - P. 105-136.

238. Weibel, E.R. Looking into the lung: what can it tell us? / E. R. Weibel Fleischner Lecture // AJR Am J Roentgenol. - 1979. - Vol. 133, № 6. - P. 10211031.

239. Wernke, M. J. Solvents and malignancy / M. J. Wernke, J. D. Schell // Clin. Occup. Environ. Med. - 2004. -.Vol. 4. - №3. - P. 513-527.

240. Wiezzchowski, J. Determination of human se-rum alcohol dehydrogenase using isozyme - specific fluorescent substrates / J. Wiezzchowski, B. Holmquist, B. L. Vallec // Anal. Chem. - 1992. - Vol. 64, № 2. - P.234-239.

241. Wojciech, J. Alcohol dehydrogenase and the metabolism of ethanol in the brain / J. Wojciech, B. Grochowska-Skiba, M. Szmitkowski // Postepy Hig Med Dosw. - 2007. - Vol. 61. - P. 226-230.

242. Wolf, C. R. Science, medicine, and the future: Pharmacogenetics / C. R. Wolf, G. Smith, R. L. Smith // BMJ. - 2000. - Vol. 320, № 7240. - P. 987-990.

243. Wormhoudt, L. W. Genetic polymorphisms of human N-acetyltransferase, cytochrome P450, glutathione-S-transferase, and epoxide hydrolase enzymes: relevance to xenobiotic metabolism and toxicity / L. W. Wormhoudt, J. N. Commandeur, N. P. Vermeulen // Crit Rev Toxicol. - 1999. - Vol. 29, № 1. - P. 59-124.

244. Xu, K.Y. Ultrastructural localization of glycolytic enzymes on sarcoplasmic reticulum vesticles / K.Y. Xu // J. Histochem. Cytochem. - 1998. - Vol. 46, № 4. -P. 419-427.

245. Zimmerman, H. J. Hepatotoxicity / H. J. Zimmerman // Dis Mon. - 1993. -Vol. 39, № 10.-P. 675-787.

246. Zimmerman, H. J. Chemical- and toxin-induced hepatotoxicity / H. J. Zimmerman, J. H. Lewis // Gastroenterol. Clin. North. Am. - 1995. - Vol. 24. - № 4.-P. 1027-1045.