Влияние экстрактов Lomatogonium carinthiacum (Wulfen) Reichenb и Hypecoum erectum L. на течение экспериментального гепатита тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.06, кандидат наук Федоров, Андрей Витальевич

• Федоров, Андрей Витальевич
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Федоров, Андрей Витальевич

СОДЕРЖАНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. К патогенезу заболеваний гепатобилиарной системы

1.2. Препараты, применяемые при заболеваниях гепатобилиарной систе-

мы

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

2.1. Экспериментальные животные и модельные системы

2.2. Характеристика объектов исследования

2.3. Модели патологических состояний и методы исследований

ГЛАВА 3. ИССЛЕДОВАНИЕ ФАРМАКОТЕРАПЕВТИЧЕСКОЙ ЭФФЕКТИВНОСТИ ЭКСТРАКТА HYPECOUMERECTUM

ПРИ D-Г А ЛАКТОЗ АМИНОВ ОМ ГЕПАТИТЕ

ГЛАВА 4. ИССЛЕДОВАНИЕ ФАРМАКОТЕРАПЕВТИЧЕСКОЙ ЭФФЕКТИВНОСТИ ЭКСТРАКТА LOMATOGONIUM CARINTHIACUM ПРИ ТЕТ-

РАЦИКЛИНОВОМ ГЕПАТИТЕ

ГЛАВА 5. К МЕХАНИЗМУ ХОЛЕРЕТИЧЕСКОГО И

ГЕПАТОЗАЩИТНОГО ДЕЙСТВИЯ ЭКСТРАКТОВ СУХИХ

HYPECOUM ERECTUM И LOMA TOGONIUM CARINTHIACUM

5.1 Определение острой токсичности экстрактов Н. erectum и L. carinthiacum

5.2 Определение антиоксидантной активности экстрактов Н. erectum и L. carinthiacum

5.3 Определение мембраностабилизирующей активности

экстрактов Н. erectum и L. carinthiacum

5.4 Определение противовоспалительной активности

экстрактов//, erectum и/, carinthiacum

5.4.1. Влияние экстрактов Н. erectum и L. carinthiacum на процессы экссудации

5.4.2. Влияние экстрактов Н. erectum и L. carinthiacum на процессы альтерации

5.4.3. Влияние экстрактов Н. erectum и L. carinthiacum на пролифера-тивную фазу воспаления

5.5 Определение желчегонной активности экстракта Н.erectum

5.6 Определение желчегонной активности экстракта L.carinthiacum

ГЛАВА 6. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

AJ1T - аланинаминотрансфераза

АОС - антиоксидантная система

ACT - аспартатаминотрансфераза

АТФ - аденозинтрифосфат

БАВ - биологически активные вещества

БГУ - Бурятский Государственный университет

ВГ - восстановленный глутатион

ВОЗ - Всемирная организация здравоохранения

ГДГ- глутаматдегидрогеназа

ДК - диеновые конъюгаты

ДНК- дезоксирибонуклеиновая кислота

ЖК-желчные кислоты

ЖКТ-желудочнокишечный тракт

ИЛ- интерлейкин

ЛДГ- лактатдегидрогеназа

МДА - малоновый диальдегид

НАДФ- никотинамидадениндинуклеотидфосфат

ПОЛ - перекисное окисление липидов

РНК- рибонуклеиновая кислота

СДГ - сукцинатдегидрогеназа

СЖК-свободные жирные кислоты

СРО - свободнорадикальное окисление

ТБК-тиобарбитуровая кислота

ХС-холестерин

ФНО- фактор некроза опухоли ГЦФ - щелочная фосфатаза

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Влияние экстрактов Lomatogonium carinthiacum (Wulfen) Reichenb и Hypecoum erectum L. на течение экспериментального гепатита»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы. Заболевания гепатобилиарной системы в настоящее время являются серьёзной проблемой здравоохранения России и за рубежом и составляют 40% в группе заболеваний пищеварительной системы. По данным исследований, проведённых Европейским региональным бюро Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), уровень смертности от хронических заболеваний печени является высоким в семи странах СНГ и пяти странах Центральной и Восточной Европы из 43 стран Европейского региона. При этом смертность по указанному региону в среднем составляет 17 случаев на 100 тыс. населения [73, 131]. Несмотря на принятые меры в предотвращении инфицирования донорского материала, среди причин, приводящих к развитию печеночной недостаточности, на первом месте остаются вирусные гепатиты [160]. Так, ежегодно в мире, по данным ВОЗ, регистрируют приблизительно 50 млн. человек, заболевших гепатитом В [30], а больных гепатитом С насчитывается от 100 до 200 млн. человек [99, 155, 163, 173, 187]. Кроме того, в последние годы выяснена роль отрицательного воздействия на печень ряда лекарственных средств и других экзотоксикантов, гепато-токсичность которых резко возрастает в процессе биотрансформации в организме в связи с образованием активных метаболитов [128]. Установлено, что отравление ксенобиотиками и накапливаемыми в организме метаболитами гормонов и белков вызывает интоксикацию и способствует увеличению интенсивности свободнорадикального окисления биомакромолекул [106], развитие гиповитаминозов и иммунодефицитных состояний [161, 176].

В связи с этим, проблема изыскания новых эффективных гепатопротек торных препаратов остаётся весьма актуальной, несмотря на то, что в настоящее время предлагается достаточно много лекарственных средств различных химических групп, оказывающих разнонаправленное воздействие на устранение патологических процессов в гепатобилиарной системе. Каждый из этих препаратов, обладая определённым положительным воздействием, базирующимся на механизмах различного типа, проявляет серьёзные побоч-

ные эффекты [32]. К тому же большинство применяемых препаратов дорогостоящие, что инициирует провизоров и фармакологов к поиску высокоактивных и безопасных отечественных гепатопротекторов. Растительные препараты в отличие от синтетических оказывают комплексное действие на патогенетические факторы заболевания, безопасны в применении, не проявляют побочных эффектов [130, 204]. Перспективным является изучение видов, широко используемых в традиционных медицинских системах. Так, по данным тибетских трактатов «Чжуд-ши» (2001) и «Кунпан дудзи» (2008) в составе прописей, предназначенных для лечения и профилактики заболеваний гепатобилиарной системы, входит гипекоум прямой (Нуресоит erectum L.) [9, 11, 96]. В частности, установлена возможность использования Н. erectum при лечении «халгем» - тяжелой общетоксической формы инфекционного гепатита с аллергическими реакциями [9]. Предпосылками для изучения эффективности ломатогониума каринтийского (Lomatogonium carinthiacum (Wulfen) Reichenb) при заболеваниях гепатобилиарной системы послужили рекомендации монгольской медицины [183], а также данные тибетских трактатов о выраженной противовоспалительной активности данного растения [42].

Изложенное выше послужило основанием для изучения фармакотера-певтической эффективности экстрактов сухих из указанных видов растительного сырья при повреждениях печени.

Целью исследований явилось определение фармакотерапевтической эффективности экстрактов сухих Нуресоит erectum L. и Lomatogonium carinthiacum (Wulfen) Reichenb при экспериментальных повреждениях печени.

Для достижения указанной цели были сформулированы следующие задачи:

- оценить фармакотерапевтическую эффективность экстракта Нуресоит erectum при D-галактозаминовом гепатите;

- оценить фармакотерапевтическую эффективность экстракта Lomatogonium carinthiacum при тетрациклиновом гепатите;

- выявить основные механизмы гепатопротекторного влияния экстрактов Нуресоит егесШт и Ьота(о£општ сагШЫасит.

Научная новизна. В данной работе впервые установлена фармакоте-рапевтическая эффективность экстрактов Н. егесШт и Ь. саг1п1Ыасыт при экспериментальных повреждениях печени и установлены механизмы их гепатопротекторного влияния. Выявлено, что экстракт Н. егесШт в экспериментально-терапевтической дозе 50 мг/кг оказывает выраженное гепатопро-текторное влияние при О-галактозаминовом гепатите, снижая развитие синдромов цитолиза и холестаза, повышая энергетический потенциал и ограничивая дистрофические и некротические изменения гепатоцитов, ингибируя свободно-радикальное окисление биомакромолекул и активируя антиокси-дантную систему организма. Экстракт Ь. сагШЫасит в дозе 100 мг/кг обладает выраженной фармакотерапевтической эффективностью при тетрацикли-новом гепатите, ингибируя нарушения холатокинетической и холатосинтети-ческой функций печени, ограничивая дистрофические и некротические процессы, интенсивность воспалительной инфильтрации в печени, а также стимулируя регенерацию печеночных клеток. Показано, что гепатопротекторное влияние испытуемых экстрактов реализуется за счет их выраженной антиокси-дантной, мембраностабилизирующей, противовоспалительной, желчегонной активности, а также их способности стимулировать метаболические и репара-тивные процессы в печени. Отличительной особенностью в действии испытуемых экстрактов является то, что экстракт Н. егесШт в большей степени обладает способностью предотвращать и уменьшать явления цитолиза, за счет более выраженных антиоксидантных свойств, экстракт Ь. сагШЫасит -предупреждать развитие синдрома холестаза. По степени гепатопротектив-ного и желчегонного влияния экстракты Н. егесШт и Ь. сагШЫасит сопоставимы, а в некоторых случаях превосходят указанные эффекты референтного препарата - карейл.

Практическая значимость работы. По результатам исследования в Роспатент направлена заявка на предполагаемое изобретение «Способ получе-

ния средства, обладающего желчегонной, противовоспалительной активностью» (№ 2014100564/000746 от 09.01.2014 г). Экспериментально обоснована целесообразность использования экстрактов сухих Н. erectum и L. carinthiacum в комплексной фармакотерапии и профилактике заболеваний гепатоби-лиарной системы. Полученные данные используются в учебном процессе на кафедре фармакологии, клинической фармакологии и фитотерапии медицинского факультета Бурятского государственного университета (Акт внедрения от 04.11.13).

Положения, выносимые на защиту

1. Экстракт сухой Нуресоит erectum в дозе 50 мг/кг оказывает выраженное гепатопротекторное влияние при токсическом повреждении печени D-гал актозамином.

2. Экстракт сухой Lomatogonium carinthiacum в дозе 100 мг/кг обладает выраженной фармакотерапевтической эффективностью при токсическом повреждении печени тетрациклина гидрохлоридом.

3. Фармакотерапевтическая эффективность экстрактов Н. erectum и L. carinthiacum при повреждениях печени обусловлена выраженным мембрано-стабилизирующим, антиоксидантным, желчегонным, противовоспалительным действием, а также их способностью стимулировать метаболические и регенераторные процессы в гепатоцитах

Апробация материалов диссертации. Основные положения диссертации доложены и обсуждены на:

• V International Symposium on Present Situation and Future Development of Mongolian Traditional Medicine (Ulaanbaatar, 2011);

• XX Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2013);

• Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные проблемы управления здоровьем населения» (Нижний Новгород, 2012);

• II Межвузовской научно-практической конференции студентов и аспирантов «Социально-экологические проблемы Байкальского региона» (Улан-Удэ, 2013);

• VI International Scientific Conference "Traditional Medicine: Ways of Integration with Modern Health Care» (Ulan-Ude, 2013);

• научно-практических конференциях ординаторов, аспирантов и преподавателей медицинского факультета БГУ (Улан-Удэ, 2011; 2012; 2013).

Личный вклад автора в получении научных результатов. Автором диссертационной работы проведен поиск и анализ данных по теме, осуществлены планирование экспериментов, сбор данных; соискателем непосредственно проведены все фармакологические исследования полученного средства. Согласно сформулированным задачам подготовлены доклады, написаны тезисы и статьи, оформлены диссертация, автореферат, которые представлены к защите.

Данная работа выполнена в соответствии с программой № 21.1.3 «Регуляция свободнорадикальных процессов при повреждениях органов пищеварения с использованием биологически активных веществ из арсенала традиционной медицины», утвержденной Президиумом СО РАН.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 11 научных работ, из них 5 статей - в периодических изданиях, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 116 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследований, результатов собственных исследований (3 главы), обсуждения, заключения, выводов, практических списка использованной литературы. Работа иллюстрирована 19 таблицами и 20 рисунками. Список литературы включает 210 источников, из них 73 на иностранных языках.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1. К патогенезу заболеваний гепатобилиарной системы

Болезни органов пищеварения остаются актуальной проблемой клинической медицины, привлекают внимание как практикующих врачей, так и организаторов здравоохранения. Во всем мире ежегодно увеличивается количество людей, страдающих заболеваниями желудочно-кишечного тракта и гепатобилиарной системы [3, 45]. Патология печени занимает ведущее место среди болезней органов пищеварения. Причинами их развития являются вирусы, токсические вещества, а также гормональные и метаболические нарушения, неправильное питание и другие факторы [178]. Все большее значение приобретают в настоящее время гепатотоксические вещества. В окружающей среде присутствует около 80000 веществ (промышленные яды, пестициды, лекарственные средства, продукты бытового назначения и др.), которые поступая в организм человека с водой, пищей, воздухом, оказывают на него негативное, токсическое влияние, в первую очередь, поражая печень - орган, выполняющий роль биологического барьера на пути поступления экзогенных токсикантов в системный кровоток организма [2, 43, 49, 110, 169, 209].

При изучении механизмов развития повреждений органов гепатобилиарной системы, вызванных различными агентами и неблагоприятными факторами, выделяют основные типы поражений печени и желчевыводящих путей: гепатиты, гепатозы, гепатохолециститы, холециститы, дискинезии желчевыводящих путей, циррозы и опухоли, другие нозологические формы поражения, а также синдромы «перенапряжения» гепатобилиарной системы при стрессовых состояниях организма [94, 153, 180]. В частности, в механизме развития указанных повреждений установлена роль нарушений нейроэн-докринной регуляции и изменений межорганных взаимодействий [20, 101]. Большое значение в развитии повреждений гепатобилиарной системы отводится расстройствам кровообращения, лимфообращения, микроциркуляции, ишемии и гипоксии [63, 94], иммунным механизмам и аллергическим со-

стояниям [101], а также снижению общей резистентности организма и неблагоприятным экологическим факторам окружающей среды.

В настоящее время в связи с ухудшением обшей экологической обстановки, со снижением эффективности профилактических мероприятий по охране труда, нарушением технологии и правил техники безопасности на некоторых предприятиях повышается опасность токсического поражения печени при работе с вредными веществами. Характер и степень токсического воздействия зависят от многих факторов - исходного общего состояния организма, индивидуальной чувствительности, питания [2]. Нарушения функции печени сказываются на процессах пищеварения и всасывания, на обмене углеводов, липидов, белков [17]. Все эти процессы в разной мере угнетаются при заболеваниях печени, отличаясь особенностями в зависимости от характера заболевания. Для токсических поражений печени характерны дегенеративные процессы - развитие некробиоза и некроза, клеток волокнистых тканей, а также воспалительных явлений, сопровождающихся гистологическими изменениями [81]. Вместе с тем возникающие биохимические, морфологические и другие изменения в печени при действии большинства химических агентов и других факторов носят однотипный характер [92, 94].

Повреждающее действие гепатотропных веществ, отдельных лекарственных препаратов при их нерациональном применении преимущественно реализуется на уровне мембранных структур и ферментных систем клеток печени [5]. При этом рассмотрение состояния биомембран является особенно важным в связи с тем, что поступление в организм, распределение в тканях, метаболизм и выделение ксенобиотиков непосредственно связаны с их проникновением через мембраны. Именно на этом уровне ксенобиотики вызывают токсические эффекты [75]. Основными элементами мембранных структур являются липиды. Большинство «структурных» липидов митохондрий и эндоплазматического ретикулума представлены ненасыщенными жирными соединениями (68 %), а 40 % из них включают в свой состав полиненасыщенные жирные кислоты. Такое обилие чрезвычайно легко окисляющиеся

молекул, при определенных условиях, способствует развитию нарушений, в первую очередь в липидном слое мембран с возможным последующим распадом клеток [88, 109, 143]. Свободнорадикальное окисление биомакромолекул при определенных условиях часто становится разветвленной цепной реакцией, склонной к самостоятельному поддержанию даже после прекращения действия этиологического фактора.

Свободный кислород является необходимым элементом внутренней среды организма, а реакции окисления поступающих с пищей органических молекул - в основной источник биогенной энергии, способ метаболической утилизации и детоксикации органических субстратов [129]. Основной путь утилизации кислорода в клетках различных тканей - четырехэлектронное восстановление его при участии клеточного фермента цитохромоксидазы, с образованием воды. Активные формы кислорода образуются в дыхательных цепях митохондрий и эндоплазматического ретикулума. При этом небольшая часть молекул кислорода (1-2 %) претерпевает одно-, дву- и трехэлектронное восстановление, образуя промежуточные продукты и свободнорадикальные активные формы. Список активных форм кислорода достаточно обширен. К ним относятся: супероксид-анион-радикал, перекись водорода, синглентный кислород, гидроксил-радикал, алкоксил-радикал, пероксил-радикал, нитро-ксил-радикал [22]. Целесообразно привести одну из ключевых реакций - реакция Хабера-Вайса, в результате которой вследствие взаимодействия супероксид-аниона и перекиси водорода образуется одна из наиболее реактоген-ных форм кислорода - гидроксил-радикал:

о2"+н2о2^но- +но+о2

Свободнорадикальные процессы с участием активных форм кислорода стали основой жизнедеятельности аэробных организмов и, в то же время, источником постоянной опасности, связанной с самопроизвольным окислением эндогенных биомакромолекул радикальными и перекисными продуктами окислительного метаболизма [105]. Свободнорадикальные метаболиты обладают высокой активностью, действуя в качестве окислителей, детергентов,

повреждающих биологические мембраны. Перекисное окисление липидов (ПОЛ) также сопровождается образованием молекул или атомов, имеющих неспаренный электрон на внешней орбите (свободных радикалов), что обусловливает их агрессивность и способность нарушать барьерную и матрикс-ную функции мембран внутриклеточных органоидов и, собственно, клеточной мембраны гепатоцитов. Продукты ПОЛ, увеличивая ионную проницаемость липидного слоя мембран митохондрий для ионов водорода и кальция, разобщают окисление и фосфорилирование, создавая энергетический дефицит. В поврежденной плазматической мембране даже нормальный электрический потенциал может вызывать пробой с полной или частичной утратой барьерной функции [29, 75]. При этом из лизосом высвобождаются протео-литические ферменты. При активации ПОЛ окисляются также сульфгид-рильные группы мембраносвязанных белков и ферментов. Большую опасность создает инактивация кальцийзависимой АТФазы, так как замедленное 2+

удаление Са из гепатоцитов повреждает митохондрии и лизосомы. В мембране митохондрий формируются каналы для входа ионов калия. Внутри митохондрий повышается осмотическое давление, что ведет к их набуханию. Первичные продукты ПОЛ - диеновые конъюгаты (ДК) представляют собой гидроперекиси полиеновых жирных кислот, имеющие сопряженные двойные связи. Низкомолекулярный малоновый диальдегид (МДА) появляется в процессе распада гидроперекисей. Образование МДА катализируют неферментативная (ионы двухвалентного железа, аскорбиновая кислота) и ферментативная (НАДФ Н) системы [34]. Конечные продукты — основания Шиффа образуются в результате взаимодействия ТчГ-концевых остатков белков, аминокислот и аминогрупп фосфолипидов с альдегидами [75, 150].

В ответ на усиление ПОЛ в организме происходит мобилизация анти-оксидантных ресурсов организма, направленная на восстановление про- и ан-тиоксидантного равновесия, по существу, представляющие собой адаптивную реакцию, способствующую возвращению его к состоянию физиологического оптимума [6]. Это достигается путем ответной индукции антиокси-

дантных ферментов (супероксиддисмутазы, каталазы, глутатионпероксида-зы), и за счет усиления мембранозащитного действия липидорастворимых антиоксидантов, в том числе и полифенольных. Действие полифенолов часто связано с синтезом простагландинов, которые являются антагонистами кате-холаминов - основного повреждающего фактора при стрессе. Активация синтеза простагландинов из арахидоновой кислоты фосфолипидов мембраны развивается по механизму обратной связи с усилением ПОЛ. Токоферол и фенольные антиоксиданты, препятствуя переокислению фосфолипидов, повышают концентрацию арахидоновой кислоты и способствуют увеличению синтеза простагландинов [13]. Регулируя уровень ПОЛ в мембранах, они обеспечивает направленную модификацию структуры мембран и связанную этим перестройку метаболизма. Если при этом действие стрессорного фактора носит повторяющийся характер, а само воздействие не выходит за пределы буферной емкости антиоксидантной системы, то в организме развиваются устойчивые компенсаторные изменения, которые характеризуют состояние адаптации. «Расбалансировка» ПОЛ и системы антиоксидантной защиты (АОЗ) лежит в основе ряда заболеваний [82, 116, 118, 164, 175, 210].

Детоксикация ксенобиотиков (чужеродных веществ, не имеющих аналогов в организме) и эндогенных продуктов метаболизма является ведущей функцией печени [98]. При биотрансформации образуются метаболиты более полярные, чем исходные соединения. Полярные метаболиты плохо растворяются в липидах, и обладают высокой растворимостью в воде, меньше подвергаются энтерогепатической циркуляции (выведение с желчью в кишечник и повторное всасывание в кровь) и реабсорбции в почечных канальцах. Наиболее изучены процессы биотрансформации на мембранах гладкого эндо-плазматического ретикулума печени. Реакции биотрансформации также протекают в ядре, цитозоле, митохондриях, плазматической мембране [110, 145]. Процессы биотрансформации разделяют на 2 фазы [22]. В реакциях первой фазы (метаболической трансформации) молекулы подвергаются окислению, восстановлению или гидролизу. Большинство веществ преобразуется в неак-

тивные метаболиты, но также могут появляться активные и токсичные производные. Во второй фазе (реакциях конъюгации) вещества инактивируются, присоединяя ковалентной связью полярные фрагменты. Конъюгация - энергозависимый процесс. В эндоплазматическом ретикулуме функционирует НАДФ Н-зависимая дыхательная цепь. Ее терминальным переносчиком является цитохром Р-450 - система мембраносвязанных липофильных ферментов группы многоцелевых монооксигеназ (включают кислород в субстраты). Цитохром Р-450 глубоко погружен в липидный бислой мембраны эндоплаз-матического ретикулума и функционирует совместно с НАДФ Н-зависимой цитохром Р-450-редуктазой. Ферменты системы цитохрома Р-450 обладает почти неограниченными метаболическими возможностями. Оно включает более 300 клонированных вариантов цитохрома Р-450, способных катализировать около 6 типов реакций с сотнями потенциальных субстратов [8]. В молекулах изоферментов одного семейства цитохрома Р-450 идентичны более 55 % аминокислот, в молекулах, принадлежащих к разным семействам, идентичны 40 % аминокислот. Большинство реакций катализируют изофер-менты семейств 1, 2 и 3. Реакция окисления ксенобиотиков при участии цитохрома Р-450 сопровождается образованием свободных радикалов кислорода и токсических промежуточных продуктов (эпоксиды, >1-, Б-окиси, альдегиды). Последние, инициируя перекисное окисление мембранных липидов, вызывают некроз клеток, появление неоантигенов, оказывают тератогенный, эмбриотоксический эффекты, вызывают мутации, канцерогенез и ускоряют старение [195]. Токсические продукты биотрансформации обезвреживаются также конъюгацией с восстановленным глутатионом и ковалентным связыванием с альбуминами. В процессе окисления ксенобиотики могут разрушать цитохром Р-450, такие вещества получили название «суицидные субстраты». Свойствами «суицидных субстратов» обладают тетрахлорметан и парацетамол, преобразуемые цитохромом Р-450 в свободные радикалы. В деструкции цитохрома Р-450 участвуют также активные формы кислорода и продукты перекисного окисления липидов эндоплазматического ретикулума.

Эффект «суицидных субстратов» можно рассматривать не только как токсический, но и как защитный - элиминируются молекулы цитохрома Р-450, генерирующие реакционно-способные метаболиты [34, 102, 172, 206]. Свободные радикалы не только запускают реакции ПОЛ, но и продукцию провоспа-лительных цитокинов, включая фактор некроза опухоли - а (ФНО-а), интер-лейкин-6 (ИЛ-6) и интерлейкин-8 (ИЛ-8) [24, 205]. ФНО-а и ИЛ-1(3 ведут к угнетению захвата гепатоцитами желчных кислот и их каналикулярной секреции. Эти патологические реакции приводят к некрозам гепатоцитов и развитию воспалительной клеточной инфильтрации как в портальных трактах, так и в дольках [121, 192, 184]. Продукты ПОЛ, некрозы гепатоцитов, фактор некроза опухолей (ФНО-а), интерлейкин-6 (ИЛ-6) являются активаторами клеток Umo (Ito). Синусоидальные эндотелиальные клетки, перисинусои-дальные звездчатые клетки Ito и резидентные киллерные клетки (pit-клетки) расширяют провоспалительное микроокружение. Вследствие этого нарушается механизм гепатоцеллюлярного образования желчи с развитием холеста-за. В тяжелых случаях цитокины вызывают ранний апоптоз гепатоцитов, обусловливают появление сладжа тромбоцитов в синусоидах и венулах, окклюзию микроваскулярного ложа с последующим ишемическим гепатоцел-люлярным некрозом [52]. Их стимуляция сопровождается избыточной продукцией компонентов соединительной ткани с развитием фиброза, а при длительном персистировании процесса - цирроза печени [138, 188, 191].

Развивающиеся при всех видах поражений органов гепатобилиарной системы синдромы холестаза и цитолиза, по своей сущности являются неспецифическими реакциями на действие многих повреждающих агентов и различных возмущающих факторов. Общей основой для их развития являются процессы нарушения целостности биологических мембран, а также связанные с ними расстройства координированной деятельности ферментных систем, обеспечивающие в физиологических условиях адекватное биологическое окисление. Первичные механизмы цитолитического и холестатического синдромов тесно связаны с нарушением окислительного фосфорилирования,

снижением энергопродукции с последующим изменением функции и структуры клеток [50].

Холестатическая желтуха с внутрипеченочным холестазом часто развивается при лекарственных поражениях печени, вирусном гепатите, хроническом невирусном гепатите, токсических поражениях печени, первичном билиарном циррозе печени, идиопатическом доброкачественном возвратном холестазе, холестатическом гепатозе беременных и др. [157, 149]. Доброкачественный холестаз у беременных (чаще в последнем триместре) связан с гормональным влиянием на ферментные системы (преимущественно за счет эстрогенов). Такой холестаз обычно исчезает после родов самостоятельно [196]. Из невоспалительных поражений печени, сопровождающихся холестазом, выделяют амилоидоз, нарушения кровообращения, в том числе при застойной печени, тромбозе печеночных вен, шоковой печени [182]. Синдром холестаза может возникнуть в ответ на прием даже простых и часто применяемых лекарственных средств. Лекарства, вызывающие холестатическое поражение печени, относятся к разным фармакологическим группам. Они включают: психотропные, антибактериальные, нестероидные противовоспалительные, гипогликемические, антиаритмические, иммуносупрессанты, оральные контрацептивы, анаболические стероиды и целый ряд других средств [61].

Образование и выделение желчи регулируется как физико-химическими, так и гормональными механизмами. Известно, что при повышении давления в протоках секреция желчи снижается, а при достижении уровня 35 см вод. ст. (норма 15-20 см вод. ст.) — полностью прекращается секреция билирубина, желчных кислот и воды. Ведущая роль в стимуляции холереза и в целом процессе пищеварения принадлежит холецистокинину и секретину [31, 199]. При помощи ключевого фермента СУР7альфа цитохрома Р-450 в гепатоцитах из холестерина (ХС) ежедневно синтезируются около 500 мг новых желчных кислот (ЖК) взамен тех, что были выведены с фекалиями (около 5% общего пула). Этот метаболический путь является основ-

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Федоров, Андрей Витальевич, 2014 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Абакумова, О. Ю. Стимуляция процессов регенерации и коррекция функциональной активности печени при ее частичной резекции и токсических поражениях / О. Ю. Абакумова, Н. Г. Куценко, Л. М. Федорова//Вести РАМН. - 1996. - № 5. - С 36-41.

2. Абидуева, Е. Ю. Повреждение печени с/х и лабораторных животных и их коррекция лекарственными средствами природного происхождения: автореф. дис. ... д.б.н. (16.00.02) / Абидуева Е.Ю. - Улан-Удэ, 2005.-48 с.

3. Агаркова, Е. В. Применение Эссливера форте в комплексной терапии заболеваний гепатобилиарной зоны / Е.В. Агаркова // Русский медицинский журнал. - 2008. - Т. 10 (2). - С. 68-71.

4. Ажунова, Т.А. Повреждения печени и их фармакотерапия. / Т.А. Ажунова. - Улан-Удэ, 1991. - 99 с.

5. Ажунова, Т.А. Патогенетические механизмы лекарственных гепа-топатий и их фармакоррекция растительными препаратами. : Дисс. док. биол. наук: / Ажунова Татьяна Александровна. - Улан-Удэ, 1998.-272 с.

6. Алифанов, А.А Гепатопротекторные и желчегонные свойства двух новых сборов / А.А Алифанов // Растительные ресурсы. - 2009. -Вып. 2.-С. 122-126.

7. Аркадьева, Т.Е. Антивирусные и антимикробные свойства гипекоума прямого (Нуресоиш егесШш Ь.) / Г. Е. Аркадьева, К. Ф. Блинова, И. Я Гуревич, М. Н. Комарова, С. К. Сорокина // Вопросы фармакогнозии. - Л. - 1968. - Вып. 5. - С. 200-205.

8. Арчаков, А.И. Оксигеназы биологических мембран / А.И. Арчаков. -М., 1983.-55 с.

9. Асеева, Т.А. Расшифровка тибетского названия растения «Бар-ба-да» и его применение в индо-тибетской медицине / Т.А. Асеева, Э.Г. Ба-

зарон, О. И. Рязанова // Растительные ресурсы. - 1979. - Т. 15. - Вып.2 - С. 293-296.

10. Бабак, О. Я. Синдром холестаза: что нужно знать каждому врачу / О. Я. Бабак // Украшський терапевтический журнал. - 2005. - № 3 - С. 422.

11. Багаажав, Н. Из результатов лечения больных, страдающих хроническими заболеваниями печени и желчевыводящих путей, препаратом ломатогониума каринтийского / Н. Багаажав - Монгольская медицина. - 1977. -№ 3. - С. 22.

12. Баган, Н. Ю. Функционально-биохимическая характеристика и экспериментальная фармакотерапия тетрациклиновых поражений печени: автореф. дис.....канд. мед. наук / Баган Н. Ю. - Киев, 1991. - 28 с.

13. Барабой, В.А. Перекисное окисление и стресс / В.А. Барабой, И.И. Брехман, В.Г. Голотин, Ю.Б. Кудряшов. - СПб.: Наука, 1992. - 184 с.

14. Баторова, С.М. Применение забайкальских растений в тибетской медицине при заболеваниях печени / С.М. Баторова, Т.А. Асеева // Бюллетень СО АМН СССР. - 1983. - № 6. - С. 48-52.

15. Баторова, С.М. «Дзэйцхар Мигчжан» - памятник тибетской медицины. / С.М.Баторова, Г.П.Яковлев, Э.Г.Базарон. - Новосибирск, 1985. -88 с.

16. Белобородова Э.И., Шаловай A.A., Гайсаев И.О. Эффективность растительных гепатопротекторов при хронических гепатитах. - Томск, 2003.- 116 с.

17. Белоусова, Е. А. Причины и механизмы нарушений пищеварения при билиарной патологии / Е. А. Белоусова // Современные принципы коррекции нарушений пищеварения при патологии билиарного тракта. - М., 2003. — С. 3-8.

18. Блинков, И.Д. Опыт клинического применения гепатопро- тективного средства - легалона / И.Д. Блинков, О.В. Чехмакина // Клиническое значение препарата легалон. - М., 1981. - С. 53-57.

19. Блинова, К.Ф. К фармакогностическому изучению Hypecoum erectum L. (гипекоума прямого) / К.Ф. Блинова, М.Н. Комарова. // Вопросы фармакогнозии. - 1965. - Вып. 3. - С. 133-139.

20. Болезни печени и желчевыводящих путей: Руководство для врачей / под ред. В.Т. Ивашкина. - М., 2002. - 416 с.

21. Буеверов, А.О. Место гепатопротекторов в лечении заболеваний печени / А.О. Буеверов // Болезни органов пищеварения. - 2001. - № 1. -С. 16-18.

22. Буеверов, А.О. Общие представления о лекарственных поражениях печени / А.О.Буеверов // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. - 2002. - № 4. - С. 7-11.

23. Буеверов А.О. Оксидативный стресс и его роль в повреждении печени / А.О.Буеверов // Российский журнал гастроэнтерололгии, гепатологии и колопроктологии. - 2002.-№4.-С. 21-25.

24. Буеверов, А.О. Патогенетическое лечение неалкогольного стеатогепа-тита: обоснование, эффективность, безопасность / А.О.Буеверов, П.О. Богомолов, М.В. Маевская // Терапевтический архив. - 2007. -№ 8. - С. 88-92.

25. Василенко, Ю.К. Гиполипидемическая, гепатозащитная и желчегонная активность извлечений из астрагала эспарцетного / Ю.К. Василенко, H.H. Гужва, JI.M. Фролова и др. // Тезисы докладов IV Российского конгресса «Человек и лекарство». - М., 1997. - С. 24.

26. Венгеровский, А.Н. Метаболизм липидов и функциональное состояние печени при интоксикации D-галактозамином у крыс / А.И. Венгеровский, A.C. Саратиков // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. - 1988. - №3. - С. 52-54.

27. Венгеровский, А.И. Роль перекисного окисления липидов в механизме пролиферации фиброзной ткани печени при экспериментальном хроническом гепатите / А.И. Венгеровский, Н О. Батурина, B.C. Чу-чалин, A.C. Саратиков // Патологическая физиология и эксперимен-

тальная терапия. - 1996. - № 2. - С. 37-39.

28. Венгеровский, А.И. Совместное применение преднизолона и гепато-протекторов, содержащих фосфолипиды, при экспериментальном хроническом гепатите / А.И. Венгеровский, E.JÏ. Головина, М.Ю. Коваленко и др. // Экспериментальная и клиническая фармакология. -1999.-№ 2.-С. 28-30.

29. Владимиров, Ю.А. Перекисное окисление липидов в биологических мембранах / Ю.А. Владимиров, A.A. Арчаков. - М., 1979. - 258 с.

30. Власова, О.Н. Сложный вопрос гепатологии - вирусный гепатит и беременность / О.Н. Власова // Гастроэнтерология. -2013.-Т.50. - №4. - С. 89-94.

31. Вовк, Е.И. Желчнокаменная болезнь в XXI веке: что нового? / Е.И. Вовк // Лечащий врач. - 2011. - №2. - С.58-65.

32. Воробиевская, C.B. Эффективность использования ларикарвита при токсических гепатитах цыплят-бройлеров / С.В.Воробиевская // Современные проблемы науки и образования. - 2013. - №6. - С. 1057.

33. Герман, E.H. Принципы ведения пациента с бессимптомным повышением активности сывороточных аминотрансфераз (Клиническое наблюдение). / E.H. Герман, М.В. Маевская, Е.О. Люсина, В.Т. Ивашкин // Российский журнал колопроктологии, гепатологии и гастроэнтерологии. - 2011. - Т.21. - №1. - С. 63-68.

34. Голиков, С.Н. Общие механизмы токсического действия / С.Н. Голиков, И.В. Саноцкий, Л.А. Тиунов. - Л. : Медицина, 1986. - 278 с.

35. Голованова Е.С. Клинический эффект применения силибана при некоторых заболеваниях гепатобилиарной системы / Е.С.Голованова // Современные вопросы диагностики и лечения заболеваний органов пищеварения. - Пермь, 1980. - Вып. 2. -С. 66-71.

36. Горбаков, В.В. Гептрал новое средство лечения диффузных болезней печени / В.В. Горбаков, A.B. Калинин, В.П. Галик, A.B. Каршиева //

Российский журнал гастроэнтерололгии, гепатологии и колопрокто-логии. - № 4. - 1998. - С. 98-100.

37. Гребенев, A.J1. О применении препарата легалон при хронических заболеваниях печени / А.Л. Гребенев, A.C. Голочевская, A.C. Кузнецов, и др. // Материалы симпозиума "Клиническое значение препарата легалон".-М., 1981.-С. 104-107.

38. Губергриц, Н.Б. Синдром внутрипеченочного холестаза: этиология, патогенез, клиника, диагностика, лечение / Н. Б. Губергриц // Конспект гастроэнтеролога. Часть 2: Симптомы и синдромы в клинической практике. : Сборник статей. - Донецк : Издатель Заславский А.Ю., 2009. - С.61-70.

39. Гундерманн, К.-Й. Новейшие данные о механизмах действия и клинической эффективности эссенциальных фосфолипидов / К.-Й. Гундерманн // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. - 2002. - № 2. - С.21-24.

40. Гуревич, И.Я. Изучение некоторых препаратов гипекоума прямого / И.Я. Гуревич, Р.И. Зозуля, М.Н. Комарова, B.C. Фисунова // Вопрсы фармакогнозии. - 1968. - Вып. 5. - С. 205-209.

41. Данилова, Л. А. Анализы крови и мочи / Л. А. Данилова — СПб, ЗАО «Салит», 2000.- 128 с.

42. Дашиев, Д.Б. Чжуд-ши: Канон тибетской медицины. - М.: Восточная литература РАН, 2001. - 766 с.

43. Дергачева, A.B. Современные подходы к лечению хронических алкогольных гепатитов / Дергачева A.B. // Провизор. - 1999. - № 3. - С. 25.

44. Денисенко Н.П. Фармакологическая регуляция комбинаций полнена и нейрозима цитолиза гепатоцитов при подостром токсическом пора-жениипечени / Н.П. Денисенко // Вестн. СПб. гос. мед. академии. -2006. -№ 1.-С. 121-123.

45. Денисова, Т.П. Мониторинг распространенности заболеваний внутренних органов на примере патологии пищеварительной системы / Т.П.Денисова, В.А.Шульдяков, Л.А.Тюльтяева, Ю.В.Черненков, Л.Н.Алипова, Л.А.Саджая // Саратовский научно-медицинский журнал. - 2011. - Том 7. - № 4. - С. 772-776.

46. Дёрффель, К. Статистика в аналитической химии / К. Дёрффель- М.: Мир, 1994.-265 с.

47. Дроговоз, С.М. Нарушение интенсивности желчеотделения и химического состава желчи при дистрофии печени, вызванной четыреххло-ристым углеродом / С.М. Дроговоз. // Вопросы медицинской химии. -1971. -Вып.4.-С. 397-400.

48. Дроговоз, С.М. Пути поиска и усовершенствования желчегонных препаратов полифенольной природы / С.М. Дроговоз, Т.Н., Исакова Л.Д., Шевченко и др. // Тезисы докладов пятого Всесоюзного симпозиума по фенольным соединениям. Таллин. - 1987. - С.41.

49. Еремина, Е.Ю. Факторы риска прогрессирования хронических гепатитов и циррозов печени / Е.Ю. Еремина // Эксперим. и клин, гастроэнте-рол. - 2008. - № 6. - С. 101-106.

50. Занданов, А.О. Лекарственные растительные средства в терапии повреждений гепатобилиарной системы / А.О.Занданов, Т.Д. Ажунова, Э.А. Алексеева, С.М. Николаев. - Улан-Удэ: Изд-во БНЦ СО РАН, 2010.-270 с.

51. Запрометов, М.Н. Фенольные соединения: распространение, метаболизм, функции. / М.Н. Запрометов. - М., 1993. - 272 с.

52. Ивашкин, В.Т. Клеточная и молекулярная биология воспаления печени / В.Т. Ивашкин // Российский журнал гастроэнтерологии, гепа-тологии и колопроктологии. - 1998. - Т.8. - № 5. - С. 13-17.

53. Ивашкин, В.Т. Токсический гепатит, вызванный отравлением суррогатами алкоголя / В.Т. Ивашкин, А.О. Буеверов // Российский

журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. - 2007. -№ 1.-С. 4-8.

54. Кагава, Я. Биомембраны: Пер. с япон. / Я. Кагава. - М., 1985. - 304 с.

55. Калинин, A.B. Вопросы патогенеза, клиники и лечения алкогольной болезни печени / A.B. Калинин // Клинические перспективы гастроэнтерологии и гепатологии. - 2001. - № 4. - С. 8-14.

56. Камышников B.C., Справочник по клинико-биохимическим исследованиям и лабораторной диагностике, 3-е изд., Москва (2009).

57. Карбач, Я.И. Количественное определение желчных кислот в желчи и крови с применением хроматографического метода / Я.И. Карбач // Биохимия, - 1961.-Т.26.-№ 2. -С. 305-309.

58. Катикова, О.Ю. Гепатопротекторное действие препаратов растительного происхождения. / О.Ю. Катикова, Я.В. Костин, B.C. Тишкин // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2002. - № 1. - С. 41-43.

59. Клебанов, Г.И. Ингибирование антиокислительной активности плазмы крови азидом натрия / Г.И. Клебанов, Ю.О. Теселкин, Ю.А. Владимиров //Биофизика. - 1988.-Т. 33.-№ З.-С. 512-516.

60. Клиническая фармакология и фармакотерапия // Руководство для врачей. - Изд. 2-е стереотипное. - М., 2000. - 539 с.

61. Ключарева, A.A. Лекарственный гепатит / A.A. Ключарева // Медицинские новости. - 2007. - №4. - С. 19-24.

62. Ковалев, И.Е. Влияние эномеланина на гемолиз эритроцитов, вызываемый свободнорадикальными реакциями и другими факторами / И.Е. Ковалев, Н.П. Данилова, С.А. Андронати и др. // Фармакология и токсикология. - 1986. - № 4. - С. 89-91.

63. Коган, А.Х. Явление изменения интенсивности перекисного окисления липидов (ПОЛ) в ишемизированных тканях (миокарда и почки) / А.Х. Коган, А.Н. Кудрин, С.М. Николаев. Диплом научного открытия

№ 393 от 13.11.1991 г. // Открытия. Изобретения. - 1991. - № 30. - С. 3.

64. Комарова, М.Н. Сравнительное изучение антивирусного действия препарата из гипекоума прямого / М.Н. Комарова, Г.Е. Аркадьева, К.Ф. Блинова, И.Я Гуревич, O.A. Огородникова, С.К. Сорокина // Матер. науч. конф., посвящ. 50-летию Великой Октябрьской соц.революции. - JI. - 1967. - С. 148-149.

65. Комарова, М.Н. Фитохимическое и биологическое изучение хиазос-пермума (гипекоума) прямого - Chiazospermum erectum Bernh. (Hype-coum erectum L.): Автореф. дисс. ... канд. биол. наук. - JI. — 1974. - 24 с.

66. Комарова, М.Н. Хиазоспермум прямой - новый источник алкалои-довпротопина и гипекорина и перспективы его введения в культуру / М.Н. Комарова, К.Ф. Блинова // Состояние и перспективы научных исследований по интродукции лекарственных растений. - Томск, 1977. - С. 79.

67. Корсун, В. Ф. Возможности использования полифитохола при вирусном гепатите / В.Ф Корсун, С.М. Николаев, Т.Д. Даргаева и др. // Врач. - 2004. - №12. - С. 62.

68. Корсун Е.В Фитотерапия хронического вирусного гепатита / Е. Корсун//Врач. - 2006. - № 14.-С. 48-51.

69. Королюк, М.А. Метод определения активности каталазы. / М.А. Ко-ролюк, Л.И. Иванова, И.Г. Майорова и др. // Лабораторное дело. -1988.-№ 1.-С. 16-19.

70. Костюк, В.А. Биорадикалы и биоантиоксиданты / В.А. Костюк , A.A. Потапович - Минск: БГУ, 2004. - 174 с.

71. Куркин, В.А. Флавоноиды как биологически активные соединения лекарственных растений /В.А.Куркин, А.В.Куркина, Е.В.Авдеева // Фундаментальные исследования. - 2013. - № 11-9. - С. 1897-1901.

72. Куркина, A.B. Актуальные вопросы химической стандартизации лекарственных растений, содержащих флавоноиды. / A.B. Куркина // Фармация. - 2012. - № 7. - С. 44-48.

73. Кутепов, Д.Е. Использование экстракорпоральных методов лечения печеночной недостаточности / Д.Е.Кутепов // Казанский медицинский журнал.-2014.-Т. 95.-№1.-С. 75-79.

74. Лазебник, Л.Б. Урсодезоксихолевая кислота. К ЮОлетию обнаружения / Л.Б. Лазебник, Л.Ю. Ильченко, Е.В. Голованова // Консилиум медикум.— 2002.— № 6.— Т. 4,— С. 324-326.

75. Ланкин, В.З. Свободнорадикальные процессы при заболеваниях сердечно-сосудистой системы / В.З. Ланкин, А.К. Тихадзе, Ю.Н. Белен-ков // Кардиология. - 2000. - № 7. - С. 48-61.

76. Лекарственное растительное сырье. Фармакогнозия. Учеб. пособие / Под ред. Г.П. Яковлева и К.Ф. Блиновой.- СПб: Спецлит, 2004.- 765 с.

77. Логинов, A.C. Перекисное окисление липидов печени при ее патологии / A.C. Логинов, Б.Н. Матюшин, В.Д. Ткачев, Н.М. Павлова // Терапевт, архив. - 1985. - № 2. - С. 63-67.

78. Логинов, A.C. Клиническая морфология печени. / A.C. Логинов, Л.И. Ардин.-М., 1985.-239 с.

79. Лопаткина, Т.Н. Лекарственные поражения печени / Т.Н. Лопаткина, Э.З. Бурневич // Врач. - 2003. - № 12. - С. 45-48.

80. Лопухин, Ю.М. Холестериноз / Ю.М. Лопухин, А.И. Арчаков, Ю.А. Владимиров - М., 1983.-352 с.

81. Маев, И. В. Болезни билиарного тракта: диагностика и лечение / И. В. Маев, А. А. Самсонов, Ю. А. Кучерявый - М., 2010. - 88 с.

82. Мансурова, Ф.Х. Перекисное окисление липидов и антиоксидантная защита у больных хроническим гепатитом / Ф.Х. Мансурова // Клиническая медицина. - 2005. - № 5. - С. 39-42.

83. Масленников, П.В. Содержание низкомолекулярных антиоксидантов в лекарственных растенияях Калининградской области. /

П.В.Масленников, Г.Н.Чупахина, Л.Н.Скрыпник, Е.Ю.Мальцева, Р.J1.Полтавская // Химия растительного сырья. - 2012. - № 3. - С. 127-133.

84. Масленников, П.В. Содержание антоциановых и каротиноидных пигментов в лекарственных растениях. / Масленников П.В., Чупахина Г.Н., Скрыпник Л.Н., Федураев П.В., Полтавская Р.Л. // Вестник Московского государственного областного университета. - 2013. - № 1. -С. 6.

85. Масленников, П.В. Содержание низкомолекулярных антиоксидантов в лекарственных растениях семейства сложноцветные (Asteraceae). / П.В. Масленников, Л.Н. Скрыпник, Э.Т. Велиева, Ю.Р. Галямова // Актуальные проблемы гуманитарных и естественных наук.-- 2014. -№ 1-1.-С. 21-24.

86. Маширова, С.Ю. Изучение гепатозащитной и желчегонной активности фитосубстанций Чернушки дамасской / С.Ю.Маширова Современные проблемы науки и образования. - 2013. - № 2. - С. 554.

87. Машковский, М.Д. Лекарственные средства: Пособие для врачей, 15-е изд. / М.Д. Машковский - М.: Новая волна, 2005. -1200 с.

88. Меньшикова, Е.Б. Окислительный стресс: патологические состояния и заболевания / Е.Б. Меньшикова, Н.К. Зенков, В.З. Ланкин и др. -Новосибирск: APTA, 2008. - 284 с.

89. Методы биохимических исследований / под ред. М.И. Прохорова. -Л., 1982.-272 с.

90.Микроскопическая техника: Руководство / Под ред. Д.С. Саркисова, ЮЛ. Перова. - М., 1996. - 544 с.

91. Минушкин, О.Н. Лаеннек - новый гепатопротекторный препарат для лечения стеатогепатитов различной этиологии / О.Н. Минушкин, Е.А. Диброва, И.М. Каримова, С.М. Федоров, Л.В. Масловский // Кремлевская медицина. Клинический вестник. - 2007. - № 2. - С. 65-67.

92. Москалева, Е.Ю. Возможные механизмы адаптации клетки к повреждениям, индуцирующим программированную гибель. Связь с патологией / Е.Ю.Москалева, С. Е. Северин // Патологическая физиолология и экспериментальная терапия. - 2006. - № 2. - С. 2-16.

93. Мягмар, J1. Исследование желчегонного действия ломатогониума ка-ринтийского (Lomatogonium carinthiacum (Wulfen) А.Вг.), произрастающего в МНР. Автореф. дис. .. .канд. мед наук. / JI. Мягмар - Рязань, 1974.-24 с.

94. Николаев, С.М. Растительные лекарственные препараты при повреждениях гепатобилиарной системы / Николаев С.М. - Новосибирск, 1992.- 155 с.

95. Николаев, С.М. Фитофармакотерапия и фитофармакопрофилактика заболеваний. / С.М. Николаев. - Улан - Удэ, 2012. - 286 с.

96. Николаев, С.М. Желчегонное действие отваров и настоя из лекарственных растений флоры Сибири / С.М. Николаев, З.Г. Самбуева, Т.Д. Даргаева, A.A. Маркарян // Медицинский вестник Башкортостана. -2008. - Т. 3. - № 6. - С. 48-50.

97. Новиков, В.Е. Фармакология гепатопротекторов / В.Е. Новиков, Е.И. Климкина // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. - 2005. - Т. 4. - № 1. - С. 2-20.

98. Окороков, А.Н. Диагностика болезней внутренних органов / А.Н. Окороков. - М., 2002. - Т. 1. - 435с.

99. Перевертень, Л.Ю. Клинико-лабораторная характеристика хронических вирусных гепатитов у беременных / Л.Ю.Перевертень, Л.С.Матюшкина, Е.В. Рачкова // Современные наукоемкие технологии. - 2014. - №1. - С. 66-70.

100. Перельсон, М.Е. Алкалоиды Hypecoum erectum / М.Е. Перельсон, Г.Г. Александров, Л.Д. Яхонтова, О.Н. Толкачев, Д.А. Фесенко, М.Н. Комарова, С.Е. Есипов // Химия природных соединений. - 1984. - №5. -С. 628-635.

101. Подымова, С.Д. Болезни печени / С.Д.Подымова - М.: Медицина, 2005.-766 с.

102. Посохова, Е.А. Микросомальная ферментная система и патология печени / Е.А. Посохова // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 1996. - № 4. - С. 73-79.

103. Растительные ресурсы СССР. Цветковые растения, их химический состав, использование; Экспериментальные исследования в биологии и медицине Семейства Magnoliaceae - Limoniaceae. - JT., 1985. - 315 с.

104. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ: Под рук. Р.У.Хабриева. - М., 2005.-835 с.

105. Румянцева, Ж.Н. Поиски гепатопротекторов среди препаратов растительного происхождения / Ж.Н.Румянцева, Я.С.Гудивок. // Растительные ресурсы. - 1993. -Т. 29. - №1. - С. 88-98.

106. Салыга, Ю.Т. Влияние хлорпирифоса на глутатионовую систему и содержание продуктов перекисного окисления липидов в разных органах крыс / Ю.Т. Салыга // Бюлопя тварин. The animal biology. -2013. - T. 15. - № 2. - С. 122-130.

107. Самбуева, З.Г. Перспективы использования растений с желчегонным действием / Самбуева, З.Г. - Улан-Удэ, 1992. - 95с.

108. Саратиков, A.C. Гепатозащитные свойства солянки холмовой / A.C. Саратиков, А.И. Венгеровский, B.C. Чучалин и др. // Химико-фармакологический журнал. - 1990. - № 6. - С. 38-40.

109. Саратиков, A.C. Влияние гепатопротекторов, содержащих фосфоли-пиды, на зависимую от цитохрома Р-450 антитоксическую функцию печени при экспериментальном токсическом гепатите / A.C. Саратиков, А.И. Венгеровский // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 1999. -№ 4. - С. 392-394.

110. Саратиков, A.C. Экстракт солянки холмовой (лохеин) - эффективная защита печени / A.C.Саратиков, А.И.Венгеровский, В.С.Чучалин -Томск :STT, 2000. - 114 с.

111. Саратиков, A.C. Желчеобразование и желчегонные средства / А.С.Саратиков, Н.П.Скакун. - Томск. 1991. - 260 с.

112. Сергиенко, В.И. Математическая статистика в клинических исследованиях / В.И.Сергиенко, И.Б.Бондарева - М., 2006. - 253 с.

113. Скакун, Н.П. Нейрогуморальный механизм желчегонного действия инсулина / Н.П. Скакун // Проблемы эндокринологии. - 1956. - № 6. -С. 75-78.

114. Скакун, Н.П. Сравнительное действие атропина и метацина на внеш-несекреторную функцию печени // Н.П. Скакун, А.Н.Олейник // Фармакология и токсикология. - 1967. - Т. 30 - № 3. - С. 75-76.

115. Скакун, Н.П. Влияние тетрациклиновых антибиотиков на перекисное окисление липидов / Н.П. Скакун, Н.Ю. Высоцкий // Антибиотики. -1982. - № 3. - С. 16-20.

116. Сорокин, Д.В. Изменения липидной организации мембран и активности ПОЛ иммунокомпетентных клеток у больных холециститом /Д.В. Сорокин // Научный вестник Тюменской медицинской академии. -2002. - №3. - С.67.

117. Стальная, И.Д. Метод определения малонового диальдегида с помощью тиобарбитуровой кислоты / И.Д. Стальная, Т.Г. Гаришвили // Современные методы в биохимии. — М., 1977. - С. 66-68.

118. Герехина, Н. А. Показатели антиоксидантной защиты при остром и хроническом холецистите / H.A. Терехина, М.Ф. Заривчацкий, A.A. Владимиров, В.В. Хлебников // Клин. лаб. диагностика. - 2008. - № 4. -С. 41-43.

119. Турова А.Д. Лекарственные растения СССР и Вьетнама / А.Д.Турова, Э.Н.Сапожникова, Д.Л.Вьен. - М., 1987. - 464 с.

120. Тымчишин, О.JT. Гепатопротекторная активность нового германийор-ганического биологически активного вещества (Медгерм) при экспериментальном гепатите / О.Л. Тымчишин // Казанский медицинский журнал.-2013.-Т. 94. -№ 5.-С. 628-632.

121. Федосьина, Е.А. Применение урсодезоксихолевой кислоты при неалкогольном и алкогольном стеатогепатите / Е.А. Федосьина, М.В. Ма-евская // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и коло-проктологии.. - №3. - 2010. - С.29-36.

122. Федотовских, H.H. Антигистаминное действие препаратов из растений, входящих в тибетские противовоспалительные прописи / H.H. Федотовских, Т.А. Асеева, И.С. Хапкин // Проблемы освоения лекарственных ресурсов Сибири и Дальнего востока. - Новосибирск. -1983.-С. 228-229.

123. Фисунова, В. С. Получение и исследование препаратов растения ги-пекоума прямого (Нуресоит erectum) / В. С. Фисунова // Конференция студенческого научного общества Ленинградского химико-фармацевтического института. - Л. - 1966. - С. 23-24.

124. Хазанов, А.И. К вопросу алкогольных поражений печени / А.И. Хаза-нов//Российский медицинский вестник. - 1998. — № 1. - С. 40-44.

125. Хазанов, А.И. Важная проблема современности - алкогольная болезнь печени / А.И. Хазанов // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. - 2003. - № 2. - С. 13-20.

126. Харкевич, Д.А. Фармакология / Д.А. Харкевич. - М., 2006. - 736с.

127. Христенко, Н.Е. Гепатопротекторы - путь к улучшению качества жизни / Н.Е. Христенко, С.Я. Ананько // Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. - 2012. — № 1. - С. 6364.

128. Христенко, Н.Е. Не допусти развитие медикаментозного гепатита -примени гепатопротекторы / Христенко Н.Е., Ананько С.Я. // Успехи современного естествознания. - 2013. - № 9. - С. 117а.

129. Хуцишвили, М. Б. Свободнорадикальные процессы и их роль в патогенезе некоторых заболеваний органов пищеварения / М.Б. Хуцишвили, С.И. Рапопорт // Клиническая медицина. - 2002. - № 10. - С. 1016.

130. Циммерман Я.С. Физиотерапия и курортные лечебные факторы в гастроэнтерологии / Я.С. Циммерман. - Пермь, 2006. - 251 с.

131. Чистякова, М.В. Функциональное состояние эндотелия у пациентов с вирусным гепатитом и циррозом печени / М.В. Чистякова, A.B. Гово-рин, Е.В. Радаева // Казанский медицинский журнал. - 2014. - Т.95. -№1.-С. 41-45.

132. Яковенко, A.B. Циррозы печени / A.B. Яковенко, Э.П. Яковенко // Consilium medicum. - 2006. - Т.8, - №7. - С. 13-17.

133. Яковенко, Э.П. Эффективность терапии у больных хроническими гепатитами гепатопротекторами / Э.П. Яковенко, С.И. Щербатых, П.Я. Григорьев и др. // Вопросы клинической медицины. - М., 1989. - С. 228-231.

134. Яковенко, Э.П. Внутрипеченочный холестаз - от патогенеза к лечению / Э.П.Яковенко, П.Я.Григорьев, Н.А.Агафонова, А.В.Яковенко // Практический врач. - 1998. - №13. - С. 20-23.

135. Яковенко, Э.П. Хронические заболевания печени: диагностика и лечение / Э.П. Яковенко, П.Я. Григорьев // Русский медицинский журнал. — 2003. - Т. 11 - № 5. - С.291-296.

136. Яхонтова, Л.Д. и др. Алкалоиды Hypecoum erectum. / Л.Д. Яхонтова, М.Н. Комарова, М.Е. Перельсон и др. // Химия природных соединений. - 1972. - №5. - С. 624-628.

137. Яхонтова, Л.Д. Алкалоидный состав Hypecoum erectum и Н. Lactißo-rum / Л.Д. Яхонтова, О.Н. Толкачев, М.Н.Комарова и др. // Химия природных соединений. - 1984. - №5. - С. 673-674.

138. Angulo, P. Tretment of nonalcoholic fatty liver disease / P. Angulo // Ann. Hepatol. - 2002. - № l.-P. 12-19.

139. Amellal, M. Inhibition of mast cell histamine release by flavanoids and biflavanoids / M. Amellal, C. Bronner, F. Briancon, et al. // Planta media- 1985.-N l.-P. 16-20.

140. Anderson, M.E. Glutathione monoesters / M.E. Anderson, A. Meister // Analitical Biochemistry. — 1989. — V. 183, N 1 — P. 16-20.

141. Arora, A. Modulation of liposomal membrane fluidity by flavonoids and isoflavonoids / A. Arora, T.M. Byrem, M.G. Nair et al. // Arch. Biochem. Biophys. - 2000. - V. 373.-N l.-P. 102-109.

142. Bianci, G. Glutation kinetics in normal man and in patients with liver cirrhosis / G. Bianci, E. Bugianesi, M. Ronchi et al. // J. Hepatol. — 1997. — Vol. 26,-№3,—P. 606-613.

143. Caro, A.A. Oxidative stress, toxicology, and pharmacology of CYP2E1 / A.A. Caro, A.I. Cederbaum // Annu Rev Pharmacol Toxicol. - 2004. -44. - P. 27-42.

144. Chen, A.-S. Antioxidant activities of chitibiose and chititriose / A.-S. Chen, T. Taguchi, K. Sakai, K. Kikuchi, M.-W. Wang, I. Miwa // Biological & Pharmaceutical Bulletin. - 2003. - V. 26. - P. 1326-1330.

145. Cheung, O. Recent Advances in Nonalcoholic Fatty Liver Disease: Pathogenesis./ O. Cheung, AJ. Sanyal. // Curr Opin Gastroenterol. - 2010. - № 26(3)-P. 202-208.

146. Chiang, J. Y. Regulation of cholesterol 7 alpha-hydroxylase gene (CYP7 Al) transcription by the liver orphan receptor (LXRalpha). / J. Y. Chiang, R. Kimmel, D. Stroup // Gene. - 2001. - Vol. 10. - № 262 (1-2). - P. 257-265.

147. Chiang J. Y. Regulation of bile acid synthesis: pathways, nuclear receptors, and mechanisms / J. Y. Chiang //J Hepatol. - 2004. - № 40. - P. 539551.

148. Chiang, J. Y. L. Bile Acid Regulation of Hepatic Physiology III. Bile acids and nuclear receptors // Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. - 2003. -Vol. 284. -P.349-356.

149. Coche, G. Cholestatic viral hepatitis with portal adenipatia / G. Coche, F. Sevent, P. Desombes // Ann. Padial. - 1990. - Vol. 33. - P 209-210.

150. Connor, H. Clarification of the relationship between free radical spin trapping and carbon tetrachloride metabolism in microsomal systems / H. Connor, R. Nhurman, G. Chen // Free Radic. Biol. med. - 1998. - Vol. 24. -P. 1364-1368.

151. Darmoni, S.J. Lipoperoxydation, radicaux, libres et maladies alcooliques du foie / S.J. Darmoni // Gastroenterol. Clin. Biol. - 1986. - Vol. 10. - P. 752 - 759.

152. Dawson, P.A. The heteromeric organic solute transporter a-(3, Osta-Ostp, is an ileal basolateral bile acid transporter / P.A. Dawson, M. Hubbert, J. Haywood // The Journal of Biological Chemistry. - 2009. - Vol. 280. - P. 6960-6968.

153. Desment, V.J. Classification of chronic hepatitis: diagnosis and staging / V.J. Desment, M. Gerber, J.H. Hoofnagle// Hepatol. - 1994. - Vol. 19. - P. 1513-1520.

154. Dhiman, R.K. Herbal medicine for liver diseases. / R.K. Dhiman, Y.K. Chawla // Digestive disesases and sciences. — 2005. — Vol. 50, № 10. — P. 1807-1812.

155. Di Bisceglie, A. M. Early virologic response aeter peinterferon alpha-2a plus ribavirin or peginterferon alpha-2b plus ribavirin treatment in patients with chronic hepatitis C. // A. M. Di Bisceglie, R. H. Ghalib, F.M. Hamzeh // J. Viral Hepatit. - 2007. - Vol. 14. - P. 721-729.

156. Diaz-Buxo, J. Galactosamine-induced fulminant hepatic necrosis in unanes thetized canines / J. Diaz-Buxo, S. Blumenthal, D. Hayes // Hepatol. -1997.-Vol. 25.-P. 950-957.

157. Eriinger, S. Drug - induced cholestasis / S. Eriinger // J. Hepatol. - 1997. -Vol. 26. - Suppl. l.-P. 1-4.

158. Farghali, H. Sylimarin effects on intracellular calcium and cytotoxicity - a study in perfused rat hepatocytes after oxidative stress injury / H. Farghali,

L. Kamenicova, S. Hynie, E. Kmonickova / Pharmacol. Res. - 2000. - 41. -P. 231-237.

159. Farghuli, H. The amelioration of hepatocyte oxidative stress injury by nitric oxide released from S-nitroso-N-acetapenicillamine: A study in immobilized perfused hepatocytes / H. Farghuli, J. Martinek, K. Prasek // Metn. And Find. Exp. and Clin. Pharmacol. - 1999. - Vol. 21. - N. 6. -P. 395-402.

160. Firat, Z. M. Performance of rapid test in detection of HBsAg in frozen sera / Z. M. Firat, K.Seyda, K.Esra, T.Tekin, B. Ozlem // Russian Open Medical Journal. - 2014. -№3.-C. 1-3.

161. Fizioterapija i kurortologija / pod red. V.M. Bogoljubova. Kniga 1. — M.: BIONOM, 2008. - 408 s.

162. Gebhardt, R. Oxidative stress, plant-derived antioxidants and liver fibrosis / R. Gebhardt // Planta Med. - 2002. - Vol. 68. - P. 289-296.

163. Ghany, M.G. Diagnosis, management and treatment of hepatitis C: an up date / M.G. Ghany, D.B. Strader, D.L. Thomas, L.B. Seeff// Hepatology. -2009. - Vol. 49. - P. 1336-1374.

164. Grintzalis, K. Time-related alterations of superoxide radical levels in diverse organs of bile ductligated rats / K.Grintzalis, I. Papapostolou, S. As-simakopoulos, A. Mavrakis, et al. // Free Radic Res. - 2009. - № 43. - C. 803-808.

165. Groothuis, G.M. Autoradiographic and kinetic demonstration of acinar heterogeneity of taurocholate transport / G.M. Groothuis, M.J. Hardonk, K. P. Keulemans et al. // Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. - 1982. -Vol. 243. - G455-G462.

166. Govindarajan, R. Studies on the antioxidant activities of Desmodium ga-genticum / R. Govindarajan, S. Rastogi, M. Vijayakumar // Biological & Pharmaceutical Bulletin. - 2003. - Vol. 26. - P. 1424-1427.

167. Gzaja, A.J. Urodeoxycholic acid as adjunctive therapy for problematic autoimmune hepatitis: a randomized placebo - controlled treatment trial /

A.J. Gzaja, H.A. Carpenter K.D. Lindor// Hepatol. - 1999. - Vol. 30. - P. 1381-1386.

168. Hardwick, J.P. PPAR/RXR regulation of fatty acid metabolism and fatty acid co-hydroxylase (CYP4) isozymes: Implications for prevention of lipo-toxicity in fatty liver disease / J.P. Hardwick, D.Osei-Hyiaman, H.Wiland, et al. // PPAR Res. - 2009. - P. 9527-9534.

169. Hamilton, S.R. Patology and Genetics of Tumours of Digestive System / S.R.Hamilton, L.A. Aaltonen. - Lyon, 2000. - 233 p.

170. Hautekeete, M.L. Hepatotoxicity of antibiotics / M.L. Hautekeete / Acta Gastroenterol. Belg. - 1995. - Vol. 58. - P. 90-96.

171. Hoefler, C. Comparative choleretic and hepatoprotective properties of young sprouts and total plant extracts of Rosmarinus officinalis in rats / C. Hoefler, J. Fleurentin, F. Mortier//J. Ethnopharmacol. - 1987. - Vol. 19. -P. 133-143.

172. Huang, Y.S. Cytochrome P450 2E1 genotype and the susceptibility to antituberculosis drug-induced hepatitis / Y.S. Huang, H.D. Chern, W.J. Su, et al. // Hepatology. - 2003. - Vol. 37. - P. 924-930.

173. Ide, T. A randomized study of extended treatment with peginterferon al-pha-2b plus ribavirin based on time to HCV RNA negative-status in patients with genotype lb chronic hepatitis C. / T. Ide, T. Hino, K. Ogata [et al.] // Gastroenterol. — 2009. — Vol. 104. — P. 70-75.

174. Ishak, K.G. Chronic hepatitis morphology and nomenclature / K.G. Ishak // Med. Patol. - 1994. - Vol. 7. - P. 690-713.

175. Karadeniz, G. Oxidized low-density-lipoprotein accumulation is associated with liver fibrosis in experimental cholestasis / G.Karadeniz, S. Acikgoz, I.O. Tekin, O. Tascilar, B.D. Gun, and M. Comert // Clinics (Sao Paulo) -2008 - Vol. 63(4). - p. 531-540.

176. Kovelenov, A.Ju. Primenenie aparata «Vitafon-IK» v kompleksnoj terapii bol'nyh hronicheskimi virusnymi gepatitami B i C / A.Ju. Kovelenov // Te-zisy III Mezhdunarodnoj konferencii «Vibroakustika v medicine», 2004. -

Spb., 2004. - S. 244.

177. Kumar, K.S. Cholestatic presentation of chronic hepatitis C: a clinical and histological study with a revuew of the literature / K.S. Kumar, M.H. Sa-boorian, W.M. Lee // Dig. Dis. Sci. - 2001. - Vol. 46. - P. 2066-2073.

178. Kuntz, E. Hepatology, Principles and practice: history, morphology, biochemistry, diagnostics, clinic, therapy / E. Kuntz, H-D. Kuntz. - Berlin Heidelberg New York Springer - Verlag, 2000. -825 p.

179. Lefebvre, P. Role of bile acids and bile acid receptors in metabolic regulation / P. Lefebvre, B. Cariou, F. Lien, F. Kuipers, B. Staels // Physiological Reviews. - 2009. - Vol. 89.-№ 1.-P. 147-191.

180. . Lefkowitch, J.H. Hepatobiliary pathology / J.H. Lefkowitch // Curr Opin. Gastroenterol. -2003. -№ 19. - P. 185-193.

181. Leuschener, M. Oral budesonide and ursodesoxycholic acid treatment of primary biliary cirrosis results of a prospective doubl-blind trial / M. Leuschener, K.-M. Maier, J. Schlichting // Gastroenterol. - 1999. - Vol. 117.-P. 918-925.

182. Levy, C. Drug-induced cholestasis / C. Levy, K.D. Lindor // Clin Liver Dis.-2003.-№ 7.-P. 311-330.

183. Li, L. Chemical constituents from Lomatogonium carinthiacum (Gentianaceae) / L. Li, M.N. Li, N. Zhang, L.Q. Huang // Biochemical Systematics and Ecology. - 2011. - №4-6. - Vol. 39. - P. 766-768.

184. Lumeng, L. Alcoholic liver disease / L. Lumeng, D.W. Crabb // Curr. Opin. Gastroenterol. - 2000. - № 16. - P. 208-218.

185. Miyake Y., Yamamoto K., Morimitsu Y., Osawa T. Isolation of C-glucosylflavone from lemon peel and antioxidative activity of flavonoid compounds in lemon fruit / Y. Miyake, K. Yamamoto, Y. Morimitsu, T. Osawa // J. Agr. and Food Chem. - 1997. - 45, №12. - P. 4619-4623.

186. Myagmar, B.E. Free radical scavenging action of medicinal herbs from Mongolia / B.E. Myagmar, Y. Aniya // Phytomedicine. - 2000. - Vol. 7, № 3. - P. 221-229.

187. Nevens, F. Artificial liver support devices as treatment option for liver failure / F. Nevens, W. Laleman // Clin. Gastroenterol. — 2012. — Vol. 26.—P. 17-26.

188. Niemela, O. Sequential acetaldehyde production, lipid peroxidation and fi-brogenesis in micropig model of alcohol-induced liver disease / O. Niemela, S. Parkkila, S. Yla-Herrtualla, et al // Hepatology. - 1995. - N 22. - P. 1208-1214.

189. Okamoto, T. Hepatoprotective Drugs for the Treatment of Virus-induced Chronic Hepatitis: From Hypercarcinogenic State / T. Okamoto, K. Kajino // The Japanese J. of Pharmacol. - 2001. - Vol. 87. - P. 177-180.

190. Packer, L. Antioxidant activity and biologic properties of a procyanidin-rich extract from pine (pinus maritima) bark, pycnogenol / L. Packer, G. Rimbach, F. Virgili // Free Radic. Biol.and Med. - 1999. - V. 27. - № 5-6.

- P. 704-724.

191. Pessayre, D. Nonalcoholic steatosis and steatohepatitis. Mitochodrial dysfunction in steatohepatitis / D. Pessayre, A. Mansouri, B. Fromenty // Am. J. Physiol. - 2002. - N 282. - P. 193-199.

192. Poli, G. Liver damage due to free radicals / G. Poll // Br. Med. Bull. 1993.

- Vol. 49. - P. 604-620.

193. Pradhan, S.C. Hepatoprotective herbal drug, silimarin from experimental pharmacology to clinical medicine / S.C. Pradhan, C. Girish // Ind. J. Med. Res.-Vol. 124.-P. 491-504.

194. Pratt, D.S. Evaluation of abnormal liver enzyme results in asymptomatic patients / D.S. Pratt, M.M. Kaplan //N. Engl. J. Med - 2000. - Vol. 343. -№9.-P. 662-663.

195. Pumford, N. Covalent binding of xenobiotics to specific proteins in the liver / N. Pumford, N. Halmes, J. Hinson // Drug. Metab. Rev. - 1997. - Vol. 29.-P. 39-57.

196. Roncaglia, N. A randomized controlled trial of ursodeoxycholic acid and S-adenosyl-L-methionine in the treatment of gestation cholestasis / N.

Roncaglia, A. Locatelli, A. Arreghini // BJOG. - 2004. - Vol. 111. — P. 1721.

197. Roy, A. Down regulation of tumour necrosis factor activity in experimental hepatitis by herbal formulation Liv.52 / A. Roy, G.R. Soni, R.M. Kol-hapure // Indian. Exp. Biol. - 1994. - Vol. 32. - P. 694-697.

198. Russell, D.W. The enzymes, regulation, and genetics of bile acid synthesis / D.W. Russell // Annu Rev Biochem. - 2003 - №72 - P. 137-174.

199. Russo, M.W. Digestive and liver diseases statistics, 2004 / M.W. Russo, J.T. Wei, M.T. Thiny et al. // Gastroenterology. - 2004 - Vol.126 -P.1448-1453.

200. Sailer R. The use of silimarin in the treatment of liver diseases / R. Sailer, R. Meier, R. Brignoli // Drugs. - 2001. - N 61. - P. 2035-2063.

201. Schuppan, D. Herbal products for liver diseases: A therapeutic challenge for the new millennium / D. Schuppan, J. Jia, B. Brinkhaus, E.G. Hahn // Hepatol. - 1999. - Vol. 30. - P 1099-1104.

202. Seyoum, A. Structure-radical scavenging relationships of flavonoids / A. Seyoum, K. Asres, F.K. El-Fiky // Phytochemistry. - 2006. Vol. 67. - P. 2058-2070.

203. Sonnenbichler, J. Biochemical effects of the flavolignan silibinin on RNA, protein, and DNA synthesis in rat liver / J. Sonnenbichler, I. Zetl // Progn. Clin. Biol. Res. - 1986. - Vol. 213. - P. 319-331.

204. Schiller, H. J. Antioxidant therapy / H. J. Schiller, P. M. Relly, G. P. Bulc-ley // Crit. Care Med. - 1993. - Vol. 21. - P. 92-102.

205. Tilg, H. Cytokines in alcoholic and nonalcoholic steatohepatitis / H.Tilg, A.Diehl // N. Engl. J. Med. - 2000. - Vol. 343. - N. 20. - P. 1467-1476.

206. Tonge, R. Role of CYP1A2 in the hepatotoxicity of acetaminophen: inves-tigaions using CYP1A2 null mice / R. Tonge, E. Kelly, S. Bruschi // Toxicol. Appl. Pharmacol. - 1998. - Vol. 153.-P. 102-108.

207. Twisk, J. Heterogeneous expression of cholesterol 7 alpha-hydroxylase and sterol 27-hydroxylase genes in the rat liver lobulus / J. Twisk, M.F.

Hoekman, W.H. Mager et al. // J. Clin. Invest. - 1995. - Vol. 95. -P.1235-1243.

208. Van Acker, F.A. Flavonoids can replace a-tocopherol as an antioxidant / F.A. Van Acker, O. Schouten, G.R. Haenen et al. // FEBS Lett. - 2000. -Vol. 473.-P. 145-148.

209. Wong, F. Resistance to carbon tetrachloride-induced hepatotoxicity in mice which lack CYP2E1 expression / F. Wong, W. Chan, S. Lee // Toxicol. Appl. Pharmacol. - 1998.-Vol.153.-P. 109-118.

210. Younes, R.N. Obstructive jaundice induces early depression of mitochondrial respiration in rat hepatocytes. / R.N. Younes, R.S. Poggetti, B. Fontes et al. // Acta Chir Bras. - 2007. - №4. - P. 22.