Исследование функциональных свойств аутоантител к ДНК тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.03, кандидат биологических наук Козырь, Арина Владимировна

• Козырь, Арина Владимировна
• кандидат биологических наук
• 1999

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Козырь, Арина Владимировна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1.ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Развитие представлений об аутоиммунности

и современные исследования аутоантител

1.1.1. История исследований аутоиммунности

1.1.2. Роль аутоантител при аутоиммунных патологиях

1.1.3. Природные аутоантитела: специфичность, происхождение, генетические данные

1.2. Аутоантитела к ДНК

1.2.1. Механизмы образования антител к ДНК

1.2.2. Специфичность антител к ДНК

1.2.3. Аутоантитела к В-ДНК и одноцепочечной ДНК

1.3. Природные каталитические антитела

1.4. Аутонтитела при лимфопролиферативных заболеваниях

ГЛАВА 2. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

2.1. Материалы

2.2. Методы

2.2.1. Выделение и очистка фрагментов иммуноглобулинов в

2.2.2. Разделение БаЬ и Бс фрагментов иммуноглобулинов 0

2.2.3. Денатурирующий электрофорез в полиакриламидном геле и окрашивание полиакриламидных гелей

2.2.4. Иммуноблот

2.2.5. Реакция релаксации суперскрученной плазмидной ДНК

2.2.6. Выделение плазмидной ДНК

2.2.7. Электрофорез в агарозном геле

2.2.8. Анализ препаратов антител на связывание ДНК и определение константы связывания ДНК с антителами

2.2.9. Анализ ассоциированности ДНК-гидролизующей активности с антителами методом аффинной сорбции

2.2.10. Выделение ядерного матрикса и приготовление аффинного сорбента на основе белков ядерного матрикса

2.2.11. Культура эукариотических клеток и анализ цитотоксического эффекта антител

2.2.12. Анализ цитоплазматической фракции клеток на наличие фрагментов ДНК

2.2.13. Анализ проникновения антител в клетку флюоресцентной микроскопией

2.2.14. Выделение мембранных белков и анализ кросс-реактивности ДНК-гидролизующих

антител с мембранными белками и белками ядерного матрикса

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

3.1. Разработка методики выделения каталитических аутоантител к ДНК и связь ДНК-гидролизующей акивности с РаЬ-фрагментом антител

3.2. Определение константы связывания ДНК-гидролизующих антител с ДНК

3.3. Метод аффинной сорбции для определения ДНК-гидролизующей активности антител и распределение ДНК-гидролизующих антител в сыворотках крови больных системной красной волчанкой (СКВ) и лимфопролиферативными заболеваниями

3.4. Взаимодействие ДНК-гидролизующих антител с белками ядерного матрикса

3.5 Цитотоксический эффект аутоантител к ДНК

ГЛАВА 4. ВЫВОДЫ

БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Исследование функциональных свойств аутоантител к ДНК»

ВВЕДЕНИЕ

Исследования последних десятилетий значительно расширили представления молекулярных биологов и медиков о свойствах аутоантител. Возникновение этих антител, обладающих способностью связывать собственные антигены организма, как правило, сопряжено с развитием целого ряда тяжелейших заболеваний, получивших название аутоиммунных. Громадное количество проведенных исследований позволило точно установить связь появления аутоантител с развитием аутоиммунных заболеваний, а в ряде случаев установить и механизмы их участия в патологическом процессе.

Примечательно, что аутоантитела обнаруживаются не только при заболеваниях чисто аутоиммунной природы. Повышенный уровень аутоантител наблюдается при ряде лимфопролиферативных заболеваний, а также заболеваниях инфекционной природы (СПИД, гепатиты), и в этом случае они, безусловно, также вносят свой вклад в развитие патологического процесса. Поскольку особенностями большинства лимфопролиферативных заболеваний в той или иной мере являются нарушения нормальной работы иммунной системы, появление повышенного уровня аутоантител при этих заболеваниях вполне обосновано, однако конкретные причины, вызывающие сопряженный с лимфопролиферацией аутоиммунный процесс, еще не выяснены и требуют дальнейших исследований. Изучение свойств аутоантител и выявление их роли при различных лимфопролиферативных процессах открывают широкие перспективы для установления этих причин и могут внести свой вклад в разработку подходов к диагностике и терапии опухолей крови. С другой стороны, данные о развитии аутоиммунных процессов, причинах образования и свойствах аутоантител помогают понять базовые механизмы функционирования здоровой иммунной системы и ее влияние на работу других систем организма.

Огромное количество новых данных появилось в последние годы о ранее не обнаруженных свойствах аутоантител. Было выяснено, что некоторые природные аутоантитела способны проявлять каталитические функции по отношению к различным субстратам, таким образом, они как могут быть задействованы в деградации продуктов распада клеток при патологическом процессе, так и наносить серьезный вред живым клеткам и тканям, провоцируя патологические изменения. В частности, ряд работ, посвященных цитотоксичности аутоантител к ДНК, позволяет высказать предположение о их гораздо большем, чем предполагалось ранее, значении в развитии патологического процесса. В этом плане крайне любопытны исследования, показавшие возможность проникновения антител к ДНК в клетку с последующей локализацией в клеточном ядре. Эти данные дают возможность строить гипотезы о потенциальной роли аутоантител в регуляции жизнедеятельности живых клеток.

Все эти ранее не отмеченные свойства аутоантител требуют тщательного дальнейшего изучения, поскольку они могут иметь значение не только в плане фундаментальных научных исследований, но и найти широкое применение как в клинической диагностике аутоиммунных заболеваний и заболеваний, сопряженных с аутоиммуными нарушениями, в частности, многих опухолей крови, так и в разработке новых подходов к их терапии.

Предметом данной работы является обнаружение и исследование каталитических и цитотоксических свойств аутоантител к ДНК при лимфопролиферативных и аутоиммунных заболеваниях, поиск потенциальных антигенов, вызывающих их образование, и механизмов патогенности, и разработка методов быстрого скрининга и детекции каталитических антител к ДНК.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Козырь, Арина Владимировна, 1999 год

БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК

1. Bordet J. - Studies on immunity, translated by F. Gay. 1909. N.Y.: John Wiley & Sons.

2. Ehrlich P., Morgenroth J. - On hemolysins. Third communication. In: The collected papers of Paul Ehrlich. 1957. London: Pergamon Press; 2:205-212.

3. Donath J., Landsteiner K. - Uber paroxysmale Hämoglobinurie. 1904. Munch Med Wochenschr; 51: 1590.

4. Rivers T.M., Sprunt D.H. Berry G.P. Observations on attempts to produce acute disseminated encephalomyelitisin monkeys. 1933. J. Exp. Med. 58:39.

5. Kabat E.A., Wolf A., Bezer A.E. The rapid production of acute disseminated encephalomyelitis in monkeys by injection of heterologous and homologous brain tissue with adjuvants. 1947. J. Exp. Med. 85: 117.

6. Landsteiner K., Chase M.W. Experiments on transfer of cutaneous hypersensitivity to simple compounds. 1942. Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 49:688.

7. Rose N.R. Autoimmunity: a personal memoir. 1988. Autoimmunity 1:15-21.

8. Roitt I.M., Doniach D., Campbell В., et al. Autoantibodies in Hashimoto's disease (lymphadenoid goitre). 1956. Lancet 2:820.

9. Coombs R.R.A., Mourant A.E., Race R.R. A new test for the detection of weak and incomplete Rh agglutinins. 1945. Br. J. Exp. Pathol. 26: 255.

10. Boorman K.E., Dodd B.E., Loutit J.F. Haemolytic icterus (acholuric jaundice) congenital and acquired. 1946. Lancet 1:812.

11. Harrington W.J., Minnich V., Hollingsworth J.W., Moore C.V. Demonstration of a thrombocytopenic factor in the blood of patients with thrombocytopenic purpura. 1951. J. Lab. Clin. Med. 38:1-10.

12. Paul W.E. - Fundamental Immunology, 3rd ed. 1993. N.Y.: Raven Press.

13. Bielschovsky M., Helyer B.J., Howie J.B. Spontaneous hemolytic anemia in mice of the NZB/B1 strain. 1959. Proc. Univ. Otago. Med. Sch. 37:9.

14. Helyer B.J., Howie J.B. Renal disease associated with positive lupus erythematosus test in a cross-bred strain of mice 1963. Nature 197:197.

15. Burnet F.M., Fenner F. The production of autoantibodies. 1949. Melbourne: Macmillan.

16. Karjalainen J., Salmela P., Ilonen J., Surcel H.M. A comparison of childhood and adult type diabetes mellitus. 1989. N. Engl. J. Med. 320:881.

17. Кульберг А.Я. - Молекулярная иммунология. 1985. M.: Высшая школа.

18. Artandi S.E., Calame K.I., Morrison S.I., Bonagura, V.R. Monoclonal IgM rheumatoid factors bind IgG at a discontinious epitope comprised of amino acid loops from heavy-chain constant-region domain-2 and domain-3. 1992. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89: 94-98.

19. Madaio M.P. В cells and autoantibodies in the pathogenesis of lupus nephritis. 1998. Immunol. Res. 17(1-2): 123-132.

20. Carreras L.O., Forastiero R.R. Pathogenic role of antiprotein-phospholipid antibodies. 1996. Haemostasis 26 Suppl.4: 340-357.

21. Shoenfeld Y. Heparin-induced thrombocytopenia as an autoimmune disease - idiotypic evidence for the role of anti-heparin/PF4 autoantibodies. 1997. Isr. J. Med. 33(4): 243-245.

22. Jacob L., Lety M.-A., Bach J.-F., Louvard D. Human systemic lupus erythematosus sera contain antibodies against cell-surface protein(s) that share(s) epitope(s) with DNA. 1986. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 83: 6970-6974.

23. Raz E., Brezis E., Rosenmann E., Eilat D. Anti-DNA antibodies bind directly to renal antigens and induce kidney dysfunction in the isolated perfused rat kidney. 1989. J. Immunol. 142: 30763082.

24. Raz E., Ben-Bassat H., Davidi Т., Shlomai Z., Eilat D. Cross-reaction of anti-DNA autoantibodies with cell surface proteins. 1993. Eur. J. Immunol. 23: 383-390.

25. Zack D.J., Yamamoto K., Wong A.L., Stempniak M., French C., Weisbart R.H. DNA mimics a self-protein that may be a target for some anti-DNA antibodies in systemic lupus erythematosus. 1995. J. Immunol. 154: 1987-1994.

26. Tzartos S.J., Barkas T., Cung M.T., Kordossi A., Loutrari H., Marraud M., Papadouli I., Sakarellos C., Sophianos D., Tsikaris V. The main immunogenic region of the acetylcholine receptor. Structure and role in myastenia gravis. 1991 .Autoimmunity 8: 259-270.

27. Schonbeck S., Chrestel S., Hohlfeld R. Myastenia gravis: prototype of the antireceptor autoimmune diseases. 1990. Int. Rev. Neurobiol. 32: 175-200.

28. Patrick J., Lindstrom J. Autoimmune response to acetylcholine receptor. 1973. Science 180: 871-872.

29. Salvi M., Fukazawa H., Bernard N., Hiromatsu Y., How J., Wall J.R. Role of autoantibodies in pathogenesis and association of endocrine autoimmune disorders. 1988. Endocrinol. Rev. 9: 450466.

30. Taylor S.I., Barbetti F., Accili, D., Roth, J., Gorden P. Syndromes of autoimmunity and hypoglycemia. Autoantibodies directed against insulin and its receptor. 1989. Endocrinol. Metab. Clin. N.Am. 18: 123-143.

31. Rodriguez O., Collier E., Arakaki R., Gorden P. Characterization of purified autoantibodies to the insulin receptor from six patients with type B insulin resistance. 1992. Metabolism 41: 325331.

32. Naparstek Y., Plotz P.H. The role of autoantibodies in autoimmune disease. 1993. Annu. Rev. Immunol. 11: 79-104.

33. Burman K.D., Baker J.R.Jr. Immune mechanisms in Graves' disease. Endocrinol. Rev. 6: 183232.

34. Endo T., Scott, D.D., Stewart, S.S., Kundu S.K., Marcus D.M. Autoantibodies to glycosphingolipins in patients with multiple sclerosis and SLE. 1984. J. Immunol. 132: 1793-1797.

35. Shy M.E., Evans V.A., Lublin F.D., Knobler R.L., Heiman-Patterson T., Tahmoush A.J., Parry G., Schick P., DeRyk T.G. Antibodies to GM1 and GDlb in patients with motor neuron disease without plasma cell dyscrasia. 1989. Ann. Neurol. 25: 511-513.

36. Salazar-Grueso E.F., Routbort M.J., Martin J., Dawson G., Roos R.P. Polyclonal IgM anti-GM1 ganglioside antibody in patients with motor neuron disease and variants. 1990. Ann. Neurol. 27: 558-563.

37. Pestronk A. Invited review: motor neuropathies, motor neuron disorders, and antiglycolipid antibodies. 1991. Muscle Nerve 14: 927-936.

38. The Guillain-Barre' Syndrome Study Group. Plasmapheresis and acute Guillain-Barre' syndrome. 1985. Neurology 35: 1096-1104.

39. French Cooperative Group on Plasma Exchange in Guillain-Barre' syndrome. Efficiency of plasma exchange in Guillain-Barre' syndrome: role of replacement fluids. 1987. Ann. Neurol. 22: 753-761.

40. Matsui S., Fu M.L. Myocardial injury due to G-protein coupled receptor-autoimmunity. 1998. Jpn. Heart. J. 39(3): 261-274.

41. Belizna C., Tervaert J.W. Specificity, pathogenecity, and clinical value of antiendothelial cell antibodies. 1997. Semin. Arthriris Rheum. 27(2): 98-109.

42. Engelmann H., Holtmann H., Brakebusch C., Avni Y.S., Sarov I., Nophar Y., Hadas E., Leitner O., Wallach D. Antibodies to a soluble form of a tumor necrosis factor (TNF) receptor have TNF-like activity. 1990.J. Biol. Chem. 265(24): 14497-14504.

43. Itoh N., Yonehara S., Ishii A., Yonehara M., Mizushima S.-I., Sameshima M., Hase A., Seto Y., Nagata S. The polypeptide encoded by the cDNA for human cell surface antigen Fas can mediate apoptosis. 1991. Cell 66: 233-243.

44. Fukuyama H., Adachi M., Suematsu S., Miwa K., Suda T., Yoshida N., Nagata S. Transgenic expression of Fas in T cells blocks lymphoproliferation but not autoimmune disease in MRL-lpr mice. 1998. J. Immunol 160(8): 3805-3811.

45. Yu C.L., Huang M.H., Tsai C.Y., Tsai Y.Y., Tsai S.T., Sun K.H., Han S.H. Yu H.S. The effect of human polyclonal anti-dsDNA autoantibodies on apoptotic gene expression in cultured rat glomerular mesangial cells. 1998. Scand. J. Rheumatol. 27(1): 54-60.

46. Suzuki N., Ichino M., Mihara S., Kaneko S., Sakane T. Inhibition of Fas/Fas ligand-mediated apoptotic cell death of lymphocytes in vitro by circulating anti-Fas ligand autoantibodies in patients with systemic lupus erythematosus. 1998. Arthritis Rheum. 41(2): 344-353.

47. Shoenfeld Y., Zamir R., Joshua H., Lavie G., Pinkhas J. Human monoclonal anti-DNA antibodies react as lymphocytotoxic antibodies. 1985. Eur. J. Immunol. 15(10): 1024-1028.

48. Herrmann K., Schaller J., Haustein U.F., Baldauf C., Kiessig S. Lymphocytotoxic autoantibodies in progressive systemic sclerosis. 1988. Arch. Dermatol. Res. 280(7): 399-404.

49. Tsai C.Y., Wu T.H., Sun K.H., Liao T.S., Lin W.M., Yu C.L. Polyclonal IgG anti-ds DNA antibodies exert cytotoxic effect on cultured rat mesangial cells by binding to cell membrane and augumenting apoptosis. 1993. Scand. J. Rheumatol. 22(4): 162-171.

50. Zamulaeva I.A., Lekakh I.V., Kiseleva V.I., Gabai V.L. Saenko A.S., Shevchenko A.S. Poverenny A.M. Natural hidden antibodies reacting with DNA or cardiolipin bind to thymocytes and evoke their death. 1997. FEBSLett. 413(2): 231-235.

51. Nakamura N., Ban T., Yamaji K., Yoneda Y., Wada Y. Localization of the apoptosis-inducing activity of lupus anticoagulant in an annexin V-binding antibody subset. 1998. J. Clin. Invest. 101(9): 1951-1959.

52. Sawyer C., Embleton J., Dean C. Methodology for selection of human antibodies to membrane proteins from a phage-display library. 1997. J. Immunol. Methods 204(2): 193-203.

53. McNeil H.P., Chesterman C.N., Krilis S.A. Immunology and clinical importance of antiphospholipid antibodies. 1991. Adv. Immunol. 49: 193-280.

54. Asherson R.A., Cervera R. The antiphospholipid syndrome: a syndrome in evolution. 1992. Ann. Rheum. Dis. 51: 147-150.

55. Asherson R.A., Khamashta M.A., Ordi-Ros J., Derksen R.H., Machin S.J., Barquinero J., Outt H.H., Harris E.N., Vilardell-Torres M., Hughes G.R. The "primary" antiphospholipid syndrome: major clinical and serological features. 1989. Medicine (Baltimore) 68: 366-374.

56. Alarcon-Segovia D., Deleze M., Oria C.V., Sanchez-Guerrero J., Gomez-Pacheco L., Cabiedes J., Fernandez L., Ponce de Leon S. Antiphospholipid antibodies and the antiphospholipid syndrome in systemic lupus erythematosus. A prospective analysis of 500 consecutive patients. 1989. Medicine (Baltimore) 68: 353-365.

57. Blank M., Cohen J., Toder V., Shoenfeld Y. Induction of anti-phospholipid syndrome in naive mice with mouse lupus monoclonal and human polyclonal anti-cardiolipin antibodies. 1991. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88: 3069-3073.

58. McNeil H.P., Simpson R.J., Chesterman C.N., Krilis S.A. Antiphospholipid antibodies are directed against a complex antigen that includes a lipid binding inhibitor of coagulation: beta 2-glycoprotein I (apolipoprotein H). 1990. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 87: 4120-4124.

59. Alarcon-Segovia D., Ruiz-Arguelles A., Llorente L. broken dogma: penetration of autoantibodies into living cells. 1996. Immunol.Today 17(4): 163-164.

60. Cheng H.M. Cell penetration by antiphospholipid autoantibodies. 1998. Immunol. Today 19(1): 49.

61. Ma J., Chapman G.V., Chen S.L., Melick G., Penny R., Breit S.N. Antibody penetration of viable human cells. I. Increased penetration of human lymphocytes by anti-RNP IgG. 1991. Clin. Exp. Immunol. 84(1): 83-91.

62. Ma J., King N., Chen S.L., Penny R., Breit S.N. Antibody penetration of viable human cells. II. Anti-RNP antibodies binding to RNP antigen expressed on cell surface, which may mediate the antibody internalization. 1993. Clin. Exp. Immunol. 93(3): 396-404.

63. Zack D.J., Stempniak M., Wong A.L. Taylor C., Weisbart R.H. Mechanisms of cellular penetration and nuclear localization of an anti-double strand DNA autoantibody. 1996. J. Immunol. 157(5)2082-2088.

64. Avrameas S. Natural autoantibodies - from horror autotoxins to gnothi seauton. 1991. Immunol. Today 12: 154-159.

65. Pisetsky D.S., Jelinek D.F. McAnnaly L.M., Reich C.F., Lipsky P.E. In vitro autoantibody production by normal adult and cord blood B cells. 1990. J. Clin. Invest. 85: 899-903.

66. Casali P., Notkins A.L. Probing the human B-cell repertoire with EBV: polyreactive antibodies and CD5+ B-cells. 1989. Annu. Rev. Immunol. 7: 513.

67. Souroujon M., White-Scharff M.E., Andre-Schwarts J., Gefter M.L., Schwartz R.S. Preferential autoantibody reactivity of the preimmune B cell repertoire in normal mice. 1988. J.Immunol. 140:4173-4179.

68. Levinson A.I., Dalai N.F., Haidar M., Tar L. Prominent IgM rheumatoid factor production by human cord blood lymphocytes stimulated in vitro with staphylococcus aureus Cowan I. 1987. J. Immunol. 139: 2237.

69. Seigneurin J.M., Guilbert B., Courgeat M.J., Avrameas S. Polyspecific natural antibodies and autoantibodies secreted by human lymphocytes immortalized with Epstein-Barr virus. 1988. Blood. 71: 581.

70. Avrameas S., Dighiero G., Lymberi P. Studies on natural antibodies and autoantibodies. 1983. Ann. Inst. Pasteur 134D: 103.

71.Milgrom F., Swierczynski Z. Are cross-reacting natural antibodies multispecific? 1986. Int. Arch. Allergy Appl. Immunol. 80: 200-210.

72. Ghosh S., Campbell A.M. Multispecific monoclonal antibodies. 1986. Immunol. Today 7: 21722.

73. Monestier M., Bonin B., Migliorini P.D.H. Autoantibodies of various specificities encoded by genes from VHJ558 family bind to foreign antigenes and share idiotopes of antibodies specific for self and foreign antigenes. 1987. J. Exp. Med. 166: 1109.

74. Bona C.A. V genes encoding autoantibodies: molecular and phenotypic characteristics. 1988. Annu. Rev. Immunol. 6: 327-358.

75. Young F., Tucker L., Rubinstein D., Guillaume T.A., S.J., Barrett K.J., Schwartz R.Z., et al. Molecular analysis of a germ line encoded idiotypic marker of pathogenic human lupus autoantibodies. 1990.J. Immunol. 145:2545-2553.

76. Stewart A.K., Huang C., Long A.A., Stollar B.D., Schwartz R.S. VH gene representation in autoantibodies reflects the normal human B-cell repertoire. 1992. Immunol. Rev. 128: 101-122.

77. Zouali M. Development of human antibody variable genes in systemic autoimmunity. 1992. Immunol. Rev. 128: 73-99.

78. Sanz I., Casali P., Thomas J.W., Notkins A.L., Capra J.D. Nucleotide sequence of eight human natural autoantibody Vh regions reveals apparent restricted use of Vh families. 1989. J. Immunol. 142:4054.

79. Shlomchik M., Mascelli H., Shan M.Z., Radic D., Pisetsky A., Marshak-Rothstein A., Weigert M. Anti-DNA antibodies from autoimmune mice arise by clonal expansion and somatic mutation.

1990. J. Exp. Med. 171: 265-292.

80. van Es J.H., Gmelig-Meyling F.H.J., van de Akker W.R.M., Aanstoot H., Derksen R.H.W.M., Logtenberg T. Somatic mutations in the variable regions of a human IgG anti-double stranded DNA autoantibody suggest a role for antigen in the induction of systemic lupus erythematosus.

1991. J. Exp. Med. 173: 461-470.

81. Tillman D.M., Jou N.-T., Marion T.N. Both IgM and IgG anti-DNA antibody are the products of clonally selective B-cell stimulation in (NZB/NZW)F1 mice. 1992. J. Exp. Med. 176: 761-779.

82. Shefner R., Kleiner G., Turken A., Papazian L., Diamond B. A novel class of anti-DNA antibodies identidied in BALB/c mice. 1991. J. Exp. Med. 173: 287-296.

83. Diamond B., Katz J.B., Paul E., Aranow C., Lustgarten D., Scharff M.D. The role of somatic mutation in the pathogenic anti-DNA response. 1992. Annu. Rev. Immunol. 10: 731-757.

84. Grabar P. Autoantibodies and the physiological role of immunoglobulins. 1983. Immunol. Today 4: 337.

85. Naparstek Y., Andre-Schwartz J., Manser T., Wysocki L.J., Breitman L., Gefter M. et al. A single germline VH segment of normal A/J mice encodes autoantibodies characteristic of systemic lupus erythematosus. 1986. J. Exp. Med. 164: 614-626.

86. Cohen I.R., Cooke A. Natural autoantibodies might prevent autoimmune disease. 1986. Immunol. Today 7:363.

87. Logtenberg T. How unique are pathogenic anti-DNA autoantibody V regions?. 1994. Curr. Opin. Immunol. 6: 921-925.

88. Smolen J.S., Zielinski C.C. Systemic lupus erythematosus. - Berlin, 1987. - p. 358.

89. Radic M.Z., Weigert M. Genetic and structural evidence for antigen selection of anti-DNA antibodies. 1994. Annu. Rev. Immunol. 12:487-520.

90. Stollar B.D. Antibodies to DNA. 1986. CRC Crit. Rev. Biochem. 20: 1-36.

91. Desai D.D., Krishnan M.R., Swindle J.T., Marion T.N. Antigen-specific induction of antibodies against native mamalian DNA in nonautoimmune mice. 1993 .J. Immunol. 151: 16141626.

92. Marion T.N., Tillman D.M., Jou N.-T., Hill R.J. Selection of immunoglobulin variable regions in autoimmunity to DNA. 1992. Immunol. Rev. 128: 123-149.

93. Flaegstad T., Fredriksen K., Dahl B., Traavik T., Rekvig O.P. Inoculation of BK virus may lead to break of immunological tolerance to histone and DNA antigens. 1988. Proc. Natl. Acad. Sei. USA 85: 8171-8175.

94. Burlingame R.W., Boey M.L., Starkebaum G., Rubin R.L. The central role of chromatin in autoimmune responses to histones and DNA in systemic lupus erythematosus. 1994. J. Clin. Invest. 94: 184-192.

95. Portanova J.P., Arndt R.E., Kotzin B.L. Selective production of autoantibodies in graft-vs-host-induced and spontaneous murine lupus. Predominant reactivity with histone regions accessible in chromatin. 1988. J. Immunol. 140: 755-760.

96. Mohan C., Adams S., Stanik V., Datta S.K. Nucleosome: a major immunogen for pathogenic autoantibody-inducing T cells of lupus. 1993. J. Exp. Med. 177: 1367-1381.

97. Puccettti A., Madaio M.P., Bellese G., Migliorini P. Anti-DNA antibodies bind to DNase I. 1995. J. Exp. Med. 181: 1797-1804.

98. Marchini B., Puccetti A., Dolcher M.P., Madaio M.P., Migliorini P. Induction of anti-DNA antibodies in nonautoimmune mice by immunization with a DNA-DNase I complex. 1995. Clin. Exp. Rheumatol. 13: 7-10.

99. Travers A.A. DNA conformation and protein binding. 1989. Annu. Rev. Biochem. 58: 427-452.

100. Stollar B.D. Molecular analysis of anti-DNA antibodies. 1994. FASEB J. 8: 337-342.

101. Steitz T.A. Structural studies of protein-nucleic acid interaction: the sources of sequence-specific binding. 1990. Quart. Rev. Biophys. 23: 205-280.

102. Eilat D., Anderson W.F. Structure-function correlates of autoantibodies to nucleic acids. Lessons from immunochemical, genetic and structural studies. 1994. Mol. Immunol. 31: 13771390.

103. Barbas S.M., Ditzel H.J., Salonen E.M., Yang W., Silvermann G.J., Burton D.R. Human autoantibody recognition of DNA. 1995. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 92: 2529-2533.

104. McLane K.E., Burton D.R., Ghazal P. Transplantation of a 17-amino acid a-helical DNA-binding domain into an antibody molecule confers sequence-dependent DNA recognition. 1995. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 92: 5214-5218.

105. Radic M.Z., Mascelli M.A., Erikson J., Shan H., Weigert M. Ig H and L chain contributions to autoimmune specificities. 1991. J. Immunol. 146: 176-182.

106. Jang Y.J., Stollar B.D. Ultraviolet cross-linking of helical oligonucleotides to two monoclonal MPL-lpr/lpr anti-DNA autoantibodies. 1990. J. Immunol. 145:3353-3359.

107. Gay D., Saunders T., Camper S., Weigert M. Receptor editing: an approach by autoreactive B cells to escape tolerance. 1993. J. Exp. Med. Ill: 999-1108.

108. Prak E.L., Trounstine M., Huszar D., Weigert M. Light chain editing in kappa-deficient animals: a potential mechanism of B cell tolerance. 1994. J. Exp. Med. 180: 1805-1815.

109. Chen C., Nagy Z., Radic M.Z., Hardy R.R., Huszar D., Camper S.A., Weigert M. The site and stage of anti-DNA B-cell deletion. 1995. Nature 373: 252-255.

110. Ibrahim S.M., Weigert M., Basu C., Erikson J., Radic M.Z. Light chain contribution to specificity in anti-DNA antibodies. 1995. J. Immunol. 155: 3223-3233.

111. Stollar B.D. Immunochemical analyses of nucleic acids. 1992. Prog. Nucl. Aci. Res. 42: 3974.

112. Herrmann M., Winkler T.H., Fehr H., Kalden J.R. Preferential recognition of specific DNA motifs by anti-double-stranded DNA autoantibodies. 1995. Eur. J. Immunol. 25: 1897-1904.

113. Ballard D.W., Lynn S.P., Gardner J.F., Voss E.W. Specificity and kinetics defining the interaction between a murine monoclonal antibody and DNA. 1984. J. Biol. Chem. 259: 34923498.

114. Ballard D.W., Voss E.W. Base specificity and idiotypy of anti-DNA autoantibodies reactive with synthetic nucleic acids. 1985. J. Immunol. 135: 3372-3380.

115. Marion T.N., Bothwell A.L., Brides D.E. IgG anti-DNA murine antibodies stabilyse double helix. 1989. J. Immunol. 142: 4269-4272.

116. Bothwell A.L., Janeway C.A. The relative affinities of antibody JEL-241 under varying conditions. 1989. J. Immunol. 143: 685- 691.

117. Munns T.W., Freeman S.K. Antibody-nucleic acid complexes: oligo(dG) and -(dT) specificities associated with anti-DNA antibodies from autoimmune MRL mice. 1989. Biochemistry 28: 10048-10054.

118. Lee J.S., Lewis J.R., Mosmann T.R, Singh B. Monoclonal antibodies showing sequence specificity in their interaction with single-stranded DNA. 1981. Nucleic Acids Res. 9: 1707-1721.

119. Herron J.N., He X.M., Ballard D.W., Blier P.R., Pace P.E., Bothwell A.L., Voss E.W., Edmundson A.B. An autoantibodies to single-stranded DNA: comparison of the three-dimentional

structure of the unliganded Fab and a deoxynucleotide-Fab complex. 1991. Proteins 11: 159-175.

120. Tetin S.Y., Rumbley C.A., Hazlett T.L., Voss E.W. Elucidation of anti-ssDNA BV04-01 binding interaction with homooligonucleotides. 1993. Biochemistry 32: 9011-9017.

121. Stevens S.Y., Swanson P.C., Voss E.W., Glick G.D. Evidence for induced fit in antibody-DNA complexes. 1993. J.Am. Chem. Soc. 115: 1585-1586.

122. Swanson P.C., Cooper B.C., Glick G.D. High resolution epitope mapping of an anti-DNA autoantibody using model DNA ligands. 1994. J. Immunol. 152: 2601-2612.

123. Gulliver G.A., Voss E.W. Effect of transplantation of antibody heavy chain complementarity determining regions on ligand binding. 1994. J. Biol. Chem. 269: 24040-24045.

124. Cygler M., Boodnoo A., Lee J.S., Anderson W.F. Crystallization and structure determination of an autoimmune anti-poly(dT) immunoglobulin Fab fragment at 3.0 A resolution. 1987. J. Biol. Chem. 262: 643-648.

125. Mol C.D., Muir A.K.S., Lee J.S., Anderson W.F. Structure of an immunoglobulin Fab fragment specific for poly(dG)-poly(dC). 1994. J. Biol. Chem. 269: 3605-3615.

126. Mol C.D., Muir A.K.S., Cygler M., Lee J.S., Anderson W.F. Structure of an immunoglobulin Fab fragment specific for triple-stranded DNA. 1994. J. Biol. Chem. 269: 3615-3622.

127. Tramontano A., Janda K.D., Lerner R.A. Catalytic antibodies. 1986. Science 234: 15661570.

128. Wirsching P., Ashley J.A., Benkovic S J., Janda K.D., Lerner R.A. An unexpectedly efficient catalytic antibody operating by ping-pong and induced fit mechanisms. 1991. Science 252: 680685.

129. Gouverner V.E., Houk K.N., de Pascual-Teresa B., Beno B., Janda K.D., Lerne R.A. Control of the exo and endo pathways of the Diels-Alder reaction by antibody catalysis. 1993. Science 262: 204-208.

130. Johnson G., Moore S.W. Anti-acetylcholinesterase antibodies display cholinesterase-like activity. 1995. Eur. J. Immunol. 25: 25-29.

131. Crespeau H., Laouar A., Rochu D. Polyclonal DNase abzyme produced by anti-idiotypic internal image method. 1994. C. R. Acad. Sci. /7/317: 819-823.

132. Janda K.D., Lo C.H., Li T., Barbas C.F., Wirsching P., Lerner R.A. Direct selection for catalytic mechanism from combinatorial antibody libraries. 1994. Proc. Nad. Acad. Sci. USA 91: 2532-2536.

133. Paul S., Heinz-Arian P., Said S.I. Autoantibody to VIP in human circulation. 1985. Biochem. Biophys. Res. Com. 130: 479-485.

134. Paul S., Said S.I., Thompson A. Characterization of autoantibodies to VIP in astma. 1989. J. Neuroimmunol. 23: 133-142.

135. Paul S., Voile D.J., Beach C.M., Johnson D.R., Powell M.J., Massey R.J. Catalytic hydrolysis of vasoactive intestinal peptide by human autoantibody. 1989. Science 244: 1158-1162.

136. Paul S., Voile D.J., Mei S. Affinity chromatography of catalytic autoantibody to vasoactive intestinal peptide. 1990.J. Immunol. 145: 1196-1199.

137. Paul S., Mei S., Mody B., Eklund S.H., Beach C.M., Massey R.J., Hamel F. Cleavage of vasoactive intestinal peptide at multiple sites by autoantibodies. 1991. J. Biol. Chem. 266: 1612816134.

138. Paul S., Voile D.J., Powell M.J., Massey R.J. Site-specificity of a catalytic VIP antibody. 1990./. Biol. Chem. 265: 11910-11913.

139. Mei S., Mody B., Eklund S.H., Paul S. VIP hydrolisis by antibody light chains. 1991. J. Biol. Chem. 266: 15571-15574.

140. Paul S., Sun M., Mody R., Tewary H.K., Smemmer P., Massey R.J., Gianferrara T., Mehrota S., Dreyer T., Meldal M., Tramontano A. Peptidolytic monoclonal antibodies elicited by neuropeptide. 1992. J. Biol. Chem. 267: 13142-13245.

141. Gao Q.S., Sun M., Tyutyulkova S., Webster D., Rees A., Tramontano A., Massey R.J., Paul S. Molecular cloning of a proteolytic antibody light chain. 1994. J. Biol. Chem. 269: 32389-32393.

142. Sun M., Gao Q.S., Li L., Paul S. Proteolytic activity of an antibody light chain. 1994. J. Immunol. 153: 5121-5126.

143. Gao Q.S., Sun M., Rees A.R., Paul S. Site-directed mutagenesis of proteolytic antibody light chain. 1995. J. Mol. Biol. 253: 658-664.

144. Paul S., Li L., Kalaga R., Wilkins-Stevens P., Stevens F.J., Solomon A. Natural catalytic antibodies: peptide-hydrolyzing activities of Bence Jones protein and VL fragment. 1995. J. Biol. Chem. 270: 15257-15261.

145. Klinman DM, Steinberg AD. Idiotype-antiidiotype equilibrium. 1986. Arthrites and Rheumatism 29: 697-705.

146. Шустер A.M., Гололобов Г.В., Квашук O.A., Габибов А.Г. Анти-идиотипические и природные каталитические антитела. 1991. Молекуляр. Биология. 25: 593-602.

147. Shuster A.M., Gololobov G.V., Kvashuk О.A., Bogomolova A.E., Smirnov I.V., Gabibov

A.G. DNA hydrolyzing autoantibodies. 1992. Science 256: 665-667.

148. Gololobov G.V., Chernova E.A., Schourov D.V., Kudelina I.A., Smirnov I.V., Gabibov A.G. Cleavage of supercoiled plasmid DNA by autoantibody Fab fragment: Application of the flow linear dichroism technique. 1995. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 92: 254-257.

150. Щуров Д.В., Макаревич О.И., Лопаева О.А., Бунева В.Н., Невинский Г.А., Габибов А.Г. Взаимодействие ДНК-гидролизующих аутоантител с низкомолекулярными субстратами. 1994. Докл. Акад. Наук РАН 337(3): 407-410.

151. Бунева В.Н. Андриевская О.А. Романникова И.В., Гололобов Г.В., Ядав Р.П., Ямковой

B.И., Невинский Г.А. Взаимодействие каталитически активных антител с рибоолигонуклеотидами. 1994. Молек. Биология 28(4): 738-743.

152. Gololobov G.V., Rumbley К., Rumbley J., Schourov D.V., Makarevich O.I., Gabibov A.G., Voss E., Rodkey S. DNA hydrolysis by monoclonal anti-ssDNA autoantibody BV 04-01: origins of catalytic activity 1997. Mol. Immunol., 34 (5), 1083-1093.

153. Li L., Paul S., Tyutyulkova S., Kazatchkine M.D., Kavery S. Catalytic activity of anti-thyroglobulin antibodies. 1995./. Immunol. 154: 3328-3332.

154. Tawfik D.S., Chap R., Green B.S., Sela M., Eshhar Z. Unexpectedly high occurence of catalytic antibodies in MRL/lpr and SJL mice immunized with a transition state analog: is there a linkage to autoimmunity? 1995. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 92:2145-2149.

155. Izadyar L., Friboulet A., Remy M.H., Roseto A., Thomas D. Monoclonal anti-idiotypic antibodies as functional internal images of enzyme active sites: production of a catalytic antibody with a cholinesterase activity. 1993. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90: 8876-8880.

156. Dolcetti R., Boiocchi M. Cellular and molecular bases of B-cell clonal expansions. 1996. Clin. Exp. Rheumatol. 14 Suppl. 14: S3-S13.

157. Hunig T., Schimpl A. Systemic autoimmune disease as a consequence of defective lymphocyte death. 1997. Curr. Opin. Immunol. 9(6): 826-830.

158. Sthoeger Z.M., Shoeger D., Shtalrid M., Sigler E., Geltner D., Berrebi A. Mechanism of autoimmune haemolytic anemia in chronic lymphocytic leukemia. Amer. J. Hematol., 43:259-264.

159. Hamblin T.J., Oscier D.G., Young B.J., Autoimmunity in chronic lymphocytic leukemia. 1986./ Clin. Pathol. 39: 713-716.

160. Sneller M.C., Wang J., Dale J.K., Strober W., Middelton L.A., Choi Y., Fleisher T.A., Lim M.S., Jaffe E.S., Puck J.M., Lenardo M.J. Straus S.E. Cliniclal, immunologic, and genetic features of an autoimmune lymphoproliferative syndrome associated with abnormal lymphocyte apoptosis. 1997. Blood 89(4): 1341-1348.

161. Le Deist F., Emile J.F., Rieux-Laucat F., Benkerrou M., Roberts I., Brousse N., Fischer A. Clinical, immunological, and apthological consequences of Fas-deficient conditions. 1996. Lancet 348(9029): 719-723.

162. Kipps T.J. The CD5+ B cell. 1986. Adv. Immunol. 47: 117.

163. Zouali M., Fine J.M., Eyquem A., Anti-DNA autoantibody activity and idiotypic relationships of human monoclonal proteins. 1984. Eur. J. Immunol. 14: 1085.

164. Spatz L.A., Wong K.K., Williams M., Desai R., Golier J., Beraian J.E., Alt F.W., Latov N. Cloning and sequence analysis of the Vh and Vl regions of an anti-myelin/DNA antibody from patient with peripheral neuropathy and chronic lymphocytic leukemia. 1990. J. Immunol. 144: 2821.

165. Dighiero G. Autoantibody activity and V gen usage by B-cell malignances. 1992. Leukemia and Lymphoma 8: 345-351.

166. Dighiero G. Natural autoantibodies, tolerance and autoimmunity. 1997. Ann. N. Y. Acad. Sci. 85: 182-192.

167. Dighiero G., Hart S., Lim A., Borche L., Levy R. Miller R.A. Autoantibody activity of immunoglobulins isolated from В cell follicular lymphomas. 1991 .Blood. 78: 581-685.

168. Sestak A.L., Harley J.B., Yoshida S., Reichlin M. Lupus/Sjogren's autoantibody specificities in sera with paraproteins. 1987./. Clin. Invest. 80: 138-144.

169. Laemmli W.N. Cleavage of structural proteins during the assembly of head of bacteriophage T4. 1970. Nature 227: 680-685.

170. Остерман JI.А. Методы исследования белков и нуклеиновых кислот. Электрофорез и ультрацентрифугирование. 1981. М., Наука.

171. Sambrook J., Fritsch E.F., Maniatis Т. - Molecular Cloning. A laboratory manual. 1989. N.Y.: Cold Spring Harbor Laboratory Press.

172. Ashton A.R., Polya G.M. The specific interaction of cibacron and related dyes with cyclic nucleotide phosphodiesterase and lactate dehydrolgenase. 1978. Biochem J. 175:501-506.

173. Naparstek, Y., Ben-Yehuda, A., Madaio, M.P., Bar-Tana, R., Schuger, L., Pizov, G., Neeman, Z.V., Cohen, I.R. Binding of anti-DNA antibodies and inhibition of glomerulonephritis in MRL-lpr/lpr mice by heparin. 1990. Arthritis Rheum 33(10): 1554-1559.

174. Sabbaga, J., Pankewycz, O.G., Lufft, V., Schwartz, R.S., Madaio, M.P. Cross-reactivity distinguishes serum and nephritogenic anti-DNA antibodies in human lupus from their natural counterparts in normal serum. 1990 J. Autoimmun 3(2):215-235.

175. Bunemann, H., Westhoff, P., Herrmann, R.G. Immobilization of denatured DNA to macroporous supports: I. Efficiency of different coupling procedures. 1982. Nucleic Acids Res 10(22):7163-7180.

176. Benotmane, A.M., Haylaerts, M.F., Collen, D., Belayew, A. Nonisototic quantitative analysis of protein-DNA interactions at equilibrium. 1997. Anal. Biochem. 250(2):181-185.

177. Takeuchi, Y., Ishikawa, O., Miyachi, Y. The comparative study of anti-double stranded DNA antibody levels measured by radioimmunoassay and enzyme-linked immunosorbent assay in systemic lupus erythematosus. 1997. J Dermatol 24(5):297-300.

178. Bronstein, I.B., Shuster, A.M., Gololobov, G.V., Gromova, I.I., Kvashuk, O.A., Belostotskaya, K.M., Alekberova, Z.S., Prokaeva, T.B., Gabibov, A.G. DNA-specific antiidiotype antibodies in the sera of patients with autoimmune diseases. 1992. FEB S Lett. 314:259263.

179. Avrameas, A., Ternynck, T., Nato, F., Buttin, G., Avrameas, S. Polyreactive anti-DNA monoclonal antibodies and a derived peptide as vectors for the intracytoplasmic and intranuclear translocation of macromolecules. 1998. Proc Natl Acad Sci U SA 95(10):5601-5606.

180. Пол.У.Е. Иммунология. 1987. M. Мир, с.209.

181. Gololobov, G.V., Mikhalap, S.V., Starov, A.V., Kolesnikov, A.F., Gabibov, A.G. DNAprotein complexes. Natural targets for DNA-hydrolyzing antibodies. 1994. Appl Biochem Biotechnol 47(2-3):305-14; discussion 314-5.

182. Kohwi-Shigematsu, T., deBelle, I., Dickinson, L.A., Galande, S., Kohwi, Y. Identification of base-unpairing region-binding proteins and characterization of their in vivo binding sequences. 1998. Methods Cell Biol 53:323-354.

183. Yanase, K., Smith, R.M., Puccetti, A., Jarett, L., Madaio, M.P. Receptor-mediated cellular entry of nuclear localizing anti-DNA antibodies via myosin 1. 1997. J Clin Invest\0Q(\y.25-2\

184. Pankewycz, O.G., Migliorini, P., Madaio, M.P. Polyreactive autoantibodies are nephritogenic

in murine lupus nephritis. 1987. J Immunol, 139(10):3287-3294.

185. Prasad, N.K., Papoff, G., Zeuner, A., Bonnin, E., Kazatchkine, M.D., Ruberti, G., Kaveri, S.V. Therapeutic preparations of normal polyspecific IgG (IVIg) induce apoptosis in human lymphocytes and monocytes: a novel mechanism of action of IVIg involving the Fas apoptotic pathway. 1998.J Immunol., 161(7):3781-3790.

186. Aiba, S., Yoshie, O., Tomita, Y., Tagami, H. Cross-reactivity of murine monoclonal anti-DNA antibodies with human and murine skin: a possible pathogenetic role in skin lesions of lupus erythematosus. 1989. J Invest Dermatol 93(6):739'-745.

187. Mirkina, I.I., Mernenko, O.A., Satpaev, D.K., Karelin, A.A., Blishchenko, E.Yu. Cytolytic processes induced by TNF in L929 and K562 differ in DNA fragmentation mechanisms. 1996 Immunol Lett 52(2-3):105-108.

188. Fundamental Immunology 3rd Ed. (1993) ed. W.E. Paul, Raven Press, NY, part 5 , p.l 15.

189. Fundamental Immunology 3rd Ed. (1993) ed. W.E. Paul, Raven Press, NY, part 26, p.923.

190. Muzio, M. Signalling by proteolysis: death receptors induce apoptosis. 1998. Int J Clin Lab Res; 28(3): 141-147.

191. Zhivotovsky, B., Wade, D., Nicotera, P., Orrenius, S. Role of nucleases in apoptosis. 1994. IntArch Allergy Immunol 105(4):333-338.