Исследование динамики кальция в клетках сердечной мышцы на основе электронно-конформационной модели рианодин-чувствительных кальциевых каналов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.01.02, кандидат наук Рывкин, Александр Михайлович

• Рывкин, Александр Михайлович
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Рывкин, Александр Михайлович

Содержание

Содержание

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. Обзор литературы

1.1 Структура кардиомиоцита и его электрическая и механическая функция

1.2 Рианодиновый рецептор - основной элемент управления динамикой ионов кальция в клетке

1.3 Эксперименты по изучению изолированных ЯуЯ-каналов

1.4 Локальные высвобождения Са2+ в кардиомиоцитах

1.5 Модели функционирования ЯуЯ-каналов

1.5.1 Марковские модели динамики ЯуЯ-канала

1.5.2. Стохастическая динамика и электронно-конформационные взаимодействия в

белках

1.5.2. Описание динамики ЯуЯ-канала в рамках электронно-конформационной моделиЗО

1.6 Модели «общего пула»

1.7. Теория локального контроля

1.8 Моделирование активности клеток водителя сердечного ритма

1.8.1 Современные представления об авторитмической активности клеток водителя сердечного ритма

1.8.2 Концепция внутренних Са2+-«часов»

1.8.3 Модель Мальцева-Лакатты

ГЛАВА 2. Электронно-конформационная модель ЯуЯ-канала и Са2+-высвобождающей единицы

2.1 Электронно-конформационная модель ЯуЯ-канала

2.1.1 Гамильтониан канала

2.1.2. Конформационный потенциал

2.1.3 Влияние уровня 1гаш[Са] на форму конформационного потенциала ЯуЯ-канала.. 48 2.1.4. Структурные изменения канала в электронно-конформационной модели

2.1.5 Динамика конформационной координаты

2.1.6 Динамика электронной степени свободы

2.1.7 Инактивационое состояние ЯуЯ-канала

2.1.8. Зависимость вероятности электронных переходов от концентрации Са2+ в аз-части

2.1.9 Эффекты туннелирования

2.1.10 Проницаемость ЯуЯ-канала

2.2 Математическая модель Са2+ высвобождающей единицы

2.2.1 Электронно-конформационная модель решетки ЯуЯ-каналов

2.2.2 Схема динамики ЯуЯ-каналов в решетке высвобождающей единицы

2.2.3 Сопряжение динамики ЯуЯ-каналов с динамикой кальция в отделах высвобождающей единицы

2.2.4 Модель Са2+-высвобождающей единицы

2.3 Методы численной реализации модели

2.3.1 Метод Эйлера-Марайамы

2.3.2 Реализация электронных и туннельных переходов. Метод Монте-Карло

2.3.3 Численная схема для ЭК-модели ЯуЯ-канала

2.4 Описание программного комплекса

2.5 Заключение к главе 2

ГЛАВА 3. Результаты численного моделирования. Активность одиночного ЯуЯ-канала при стационарных условиях

3.1 Анализ временных зависимостей конформационной координаты <3

3.2 Медленная конформационная динамика ЯуЯ-канала

3.2.1 Параметр эффективного трения Г. Конформационная динамика RyR-канала

3.2.2 Влияние коэффициента упругости канала К на форму конформационного потенциала

3.2.3 Зависимость конформационного потенциала от параметра электронно-конформационного взаимодействия а

3.3 Стохастическая динамика RyR-канала. Быстрые переходы

3.3.1 Кинетические характеристики динамики RyR-канала

3.3.2 Зависимость вероятности электронных переходов от cis[Ca]

3.4 Активация одиночного канала

3.5 Исследование процесса закрытия RyR-канала

3.6 Процесс адаптации RyR-каналов к продолжительной стимуляции

3.7 Динамика одиночного RyR-канала при установившемся уровне cis[Ca]

3.7.1 Зависимость активности RyR-канала от времени

3.7.2 Зависимость активности RyR-канала от уровня cis[Ca]

3.7.3 Влияние ионов Mg2+ на динамику одиночного RyR-канала

3.8 Заключение к главе 3

ГЛАВА 4. Моделирование динамики ионов Са2+ между отделами кардиомиоцита

4.1 Анализ модели высвобождающей единицы

4.1.1 Процессы открытия и закрытия каналов в высвобождающих единицах

4.1.2 Анализ кооперативной динамики RyR-каналов в кластере

4.1.3 Эффект задержки туннелирования в процессе динамики Са2+

4.1.4 Анализ модели динамики ионов Са2+ между компартментами клетки

4.2 Результаты моделирования Са2+ высвобождающей единицы

4.2.1 Высвобождающая единица как самоподдерживающийся кальциевый осциллятор

4.2.2 Моды динамики Са2+-«часов»

4.2.3 Влияние взаимодействия между RyR-каналами на стабильность осцилляций

системы

4.2.3 Эффект случайной остановки автоколебаний

4.3 Заключение к главе 4

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ОСНОВНЫЕ ПУБЛИКАЦИИ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

Список сокращений

Природа — сфинкс. И тем она верней Своим искусом губит человека, Что, может статься, никакой от века Загадки нет и не было у ней.

Ф. И. Тютчев

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Исследование динамики кальция в клетках сердечной мышцы на основе электронно-конформационной модели рианодин-чувствительных кальциевых каналов»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность исследования.

Деятельность сердца включает в себя сложнейшие биологические, химические и физические процессы. Их изучение требует совместных усилий специалистов из различных областей науки - биологов, физиков, химиков, математиков.

Современные экспериментальные данные свидетельствуют о том, что одной из основных причин возникновения хронических заболеваний сердца (аритмия, сердечная недостаточность и пр.) является нарушение внутриклеточной динамики ионов кальция [43]. По современным представлениям именно динамика ионов Са2+ является центральным звеном электро-механического сопряжения в рабочих кардиомиоцитах и формирования сердечного ритма в клетках синусно-предсердного узла. Известно, что активность сердечных клеток инициируется повышением концентрации внутриклеточного Са2+ на порядок величины за счет периодического высвобождения из внутриклеточных накопителей (cap ко плазматического ретикулума, CP) через специфические ион-активируемые кальциевые каналы, сопряженные с рианодиновыми рецепторами (RyR-каналы). Связывание ионов Са с активными центрами рецептора изменяет конформационное (структурное) состояние канала, переводя его в проводящее состояние, в результате этого возникают трансмембранные ионные токи по градиенту концентрации. Эти гигантские биологические нанообъекты являются одним из основных регуляторов динамики ионов кальция в сердечных клетках. Свое название рианодиновый рецептор получил благодаря способности связываться с алкалоидом рианодином, ингибирующим активность канала.

Выяснение и исследование механизмов функционирования КуЯ-каналов, определяющих динамику ионов Са2+, является одной из первоочередных задач современной биофизики. Ее успешное решение связывается не только с развитием современных экспериментальных методов исследования наноскопических биосистем, но и, прежде всего, с перспективами математического моделирования.

Решение сложнейшей задачи математического моделирования ЯуЯ-канала предполагает выбор биофизически обоснованной модели канала, способной описать совокупность ключевых процессов в наноскопической молекулярной системе. Разработанная теория должна включать адекватный математический аппарат и компьютерную модель, обеспечивающие достоверное описание как биофизической модели, так и экспериментальных данных, и имеющих предсказательный потенциал.

До сих пор традиционным подходом к описанию динамики КуЯ-канала является использование сугубо феноменологических дискретных марковских моделей [68, 145, 169, 173], которые фактически никак не учитывают реальной структуры наноскопической молекулярной системы, что делает спорным вопрос об их адекватности.

Альтернативой марковским схемам являются непрерывные модели, которые основаны на принципах электронных и конформационных взаимодействий в белках. Примером данного типа моделей являются электронно-конформационные модели стохастической динамики ЯуЯ-каналов, разработанные Москвиным с соавторами [121-123], которые позволили объяснить ряд важнейших особенностей функционирования этого типа белков, однако, при моделировании ЯуЯ-каналов в Са высвобождающей системе использовалась простейшая детерминированная схема их динамики без учета случайных переходов.

В данной диссертационной работе электронно-конформационная модель ЯуЯ-канала получила дальнейшее развитие и была применена для изучения Са высвобождающей системы в клетках водителя сердечного ритма.

Цель работы. Основной целью диссертационной работы является развитие электронно-конформационной теории наноскопических белковых систем - одиночных ИуЯ-каналов и кластеров КуЛ-каналов, а также разработка биофизически обоснованной физико-математической модели стохастической

9-1-

динамики Са высвобождающей системы в рабочих кардиомиоцитах и в клетках водителей сердечного ритма.

Для реализации поставленной цели в данной работе были сформулированы следующие задачи:

1. Усовершенствовать предложенную ранее [121-123] электронно-конформационную модель ИуЯ-канала введением инактивационного состояния канала и детальным рассмотрением туннельных переходов с целью описания ряда эффектов стохастической динамики данного белка.

2. На основе усовершенствованной модели ИуЯ-канала разработать модель Са высвобождающей единицы и включить ее в интегративную модель динамики кальция в сердечной клетке.

3. Разработать комплекс программ для численного моделирования стохастической динамики одиночных КуЯ-каналов, кластера взаимодействующих каналов и моделирования кальциевой динамики в сердечных клетках.

4. Провести детальный параметрический анализ электронно-конформационной модели стохастической динамики одиночных ЯуЯ-

каналов, исследовать кинетические характеристики и особенности

2+

поведения 11у11-канала при постоянном значении концентрации Са и при включении внешнего стимула.

5. Провести компьютерное моделирование динамики Са2+ в клетках водителей сердечного ритма в рамках интегративной модели Са2+ высвобождающей системы кардиомиоцитов, выявить причины возникновения автоколебательной Са2+-динамики.

6. Исследовать особенности и характеристики

автоколебательной динамики Са2+ в кардиомиоцитах.

Научная новизна работы.

1. Проведено усовершенствование разработанной ранее электронно-конформационной модели ЯуЯ-каналов: введено новое инактивационное состояние канала, и подробно рассмотрены особенности туннельных и электронных переходов между состояниями одиночных ЯуЯ-каналов.

2. Впервые в рамках электронно-конформационной теории предложена модель взаимодействия ионов Са2+ с активными центрами ЯуЯ-канала, учитывающая вероятности заполнения мест присоединения

гл 2+

активационного центра ионами Са .

3. Впервые в рамках усовершенствованной электронно-конформационной модели воспроизведена стохастическая динамика ЯуЯ-каналов как при стационарных условиях, так и в условиях динамики ионов Са2+, исследованы такие кинетические характеристики как вероятность пребывания канала в открытом состоянии, среднее время пребывания канала в открытом и закрытом состояниях. Показано, что электронно-конформационная модель дает адекватное описание экспериментальных данных об активности изолированных ЯуЯ-каналов.

4. Проведено обобщение модели стохастической динамики ЯуЯ-канала для кластера взаимодействующих каналов с учетом различных электронно-конформационных преобразований.

5. Впервые построена интегративная модель замкнутой Са2+-высвобождающей системы кардиомиоцита с учетом стохастической динамики кластера ЯуЯ-каналов.

2+

6. Впервые в рамках объединенной модели Са -высвобождающей единицы проведена серия численных экспериментов по изучению кальциевой динамики в клетках водителей сердечного ритма, установлена природа формирования и основные характеристики

автоколебательного режима динамики Са2+-высвобождающей системы (внутриклеточных Са2+-«часов»).

7. Исследованы различные режимы поведения Са2+-«часов» в широком диапазоне параметров модели. Обнаружен новый эффект внезапной остановки изолированного внутриклеточного кальциевого осциллятора.

Теоретическая и практическая значимость. Разработанная электронно-конформационная модель предназначена для описания динамики супрамолекулярных комплексов ЯуЯ-каналов в сердечных клетках и может быть объединена с моделями, описывающими электромеханическое сопряжение в клетках рабочего миокарда и электрическую активность клеток водителей сердечного ритма.

Модель позволяет на молекулярном уровне выявить роль ЯуЯ-каналов в процессах кальциевой динамики, ответственных за нарушение электрической и механической активности в сердечных клетках. Предсказания модели позволяют сформулировать программу дальнейших экспериментальных исследований, направленных на научно-обоснованный поиск внутриклеточных мишеней для терапевтического воздействия при патологии сердца.

Разработанная модель электронно-конформационной динамики молекулярных нанокластеров может найти широкое применение при решении задач фазовых переходов и стохастической динамики применительно к разнообразным биологическим и физическим объектам, способным менять свою структуру, конформационное состояние и физические свойства вследствие внешнего воздействия, а также квантовых или термофлуктуаций. В частности, электронно-конформационная модель ЯуК-канала была использована при исследовании хаотического и устойчивого поведения нелинейных двухкомпонентных систем [17].

Разработанный комплекс программ для реализации модели стохастической динамики КуЯ-канала и модели Са -динамики в сердечной

клетке имеет практическую ценность для решения более широкого круга физических задач для объектов с индуцированными структурными переходами (например, двухуровневых электронных центров с учетом электронно -решеточного взаимодействия) и может быть использован в учебных и исследовательских целях.

Основные положения, выносимые на защиту;

1. Усовершенствование электронно-конформационной модели ЯуЯ-канала, заключающееся во введении инактивационного состояния, уточнении механизма электронных переходов в терминах вероятности присоединения ионов к активным центрам канала и детализации модели туннельных переходов.

2. Объяснение ряда важных эффектов, связанных с активацией каналов ионами Са2+: экстремальный вид зависимости вероятности пребывания канала в открытом состоянии от концентрации Са2+ с внешней стороны канала, влияние ионов Mg2+ на активность канала и эффект адаптации ЯуЯ-канала к продолжительной стимуляции.

3. Результаты серии численных экспериментов по изучению кальциевой динамики в клетках водителей сердечного ритма. Выявление природы формирования автоколебательного режима динамики Са -высвобождающей системы (внутриклеточных Са -«часов»), обеспечивающего авторитмическую активность клетки в целом.

4. Обнаружение нового явления спонтанной остановки изолированного внутриклеточного кальциевого осциллятора при

усиленном взаимодействии между ЯуЯ-каналами в кластере

2+

высвобождающей единицы и при малой скорости высвобождения Са из внутриклеточных накопителей. Апробация работы. Основные положения диссертационной работы докладывались на 58-ом и 52-ом съездах Американского биофизического общества (Сан Франциско, 2014 и Лонг Бич, 2008, США), конференции «Новые

горизонты в кальциевой сигнализации», (Пекин, КНР, 2010), международной конференции Европейского общества по молекулярной биологии «PhysCell: От клетки к органу», (Примоштень, Хорватия, 2009), ежегодном симпозиуме теоретического отдела Института Макса Планка коллоидов и поверхностей (Потсдам, ФРГ, 2006), 13й Международной зимней школе физиков-теоретиков "Коуровка", (Новоуральск, 2010), ежегодной межвузовской научной конференции по проблемам информатики «СПИСОК-2009» (Екатеринбург, 2009), российской школе-конференции молодых ученых (с международным участием) «Физиология и биофизика миокарда», памяти проф. В. Я. Изакова (Екатеринбург, 2011), всероссийской научной конференции студентов физиков и молодых ученых (Екатеринбург, 2005, 2012), . 6-ом, 8-ом, 13-ом Семинаре по проблемам физики конденсированного состояния (Екатеринбург, 2005, 2007, 2012), 3-й международной школе «Молекулярное переключение и функциональные материалы» и 5-м международном симпозиуме по молекулярным материалам: «Электроника, фотоника, спинтроника» (Ренн, Франция, 2009), международном симпозиуме «Биологическая подвижность: фундаментальная и прикладная наука» (Пущино, 2012).

Публикации. Результаты, представленные в диссертации, опубликованы в 19 работах. В их числе три статьи в ведущих рецензируемых российских научных журналах, рекомендованных ВАК, 16 тезисов докладов на всероссийских и международных научных конференциях, в том числе тезисы в ведущих зарубежных журналах.

Благодарности: д. ф.-м. н., проф. Москвину A.C.; д. ф.-м. н. Соловьевой О.Э.; д.б.н., чл.-кор. РАН, проф. Мархасину B.C.

ГЛАВА 1. Обзор литературы

В настоящее время моделированием сердечной активности занимается большое количество исследователей: биологов, биофизиков, физиков-теоретиков и математиков. Плодотворное сотрудничество учёных, работающих в различных областях знаний, позволило продвинуться в направлении понимания основных механизмов работы сердечных клеток и миокарда в целом. Физико-математическое моделирование в этой области исследований позволяет более четко объяснить многочисленные экспериментальные данные по изучению функции сердца.

1.1 Структура кардиомиоцита и его электрическая и механическая функция

Сердечная мышца относится к возбудимым тканям, клетки которых в ответ на тот или иной раздражитель (электрический, химический, механический) могут генерировать электрические потенциалы действия - характерные изменения мембранного потенциала клетки, приводящие к ее возбуждению [4, 5, 43, 83]. Более того, некоторые виды клеток могут возбуждаться самопроизвольно. В основе механизма генерации потенциала действия клетками лежит изменение проницаемости мембран клеток для некоторых ионов (натрия, кальция, калия), активирующие ионные токи через специальные структуры клеточной мембраны — ионные каналы. Процессы, обеспечивающие сокращение клетки в ответ на электрическую стимуляцию объединяются понятием электромеханического сопряжения в сердечных клетках. Для мышечного сокращения необходимо повышение внутриклеточной

Л I

концентрации Са от уровня покоя (около 0.1 мкМ) до 1 мкМ [43, 44].

Сердечные мышечные клетки (кардиомиоциты) включают в себя два основных типа по структуре и функциям: кардиомиоциты рабочего миокарда и клетки водителей сердечного ритма. Первый тип отвечает за механическое сокращение сердца, второй - за формирование устойчивого ритма сердечных сокращений [22].

Структура сердечной клетки является достаточно сложной [22, 83]: каждая клетка состоит из нескольких десятков повторяющихся сократительных единиц - саркомеров, длина которых около 2 мкм; поперечных трубочек (Т-трубочки, Т-тубулы), представляющих собой глубокие впячивания мембраны, опоясывают весь кардиомиоцит и локализуются у концов каждого саркомера. Сокращение саркомера обеспечивается мышечными волоконами (миофибриллами), расположенными вдоль саркомера и опоясанными сложной сетью внутриклеточных хранилищ ионов кальция, включающих продольный саркоплазматический ретикулум (СР), терминальные цистерны (ТЦ) (или люмен), примыкающие к мембране Т-тубул (см. рис. 1.16, рис. 1.3).

а. б.

Рис. 1.1 Структура сердечной клетки, а. Снимок кардиомиоцита, полученный при помощи электронной микроскопии [36]. б. Трехмерная реконструкция кардиомиоцита. Обозначения: 1 — сарколемма; 2 — саркоплазматический ретикулум; 3 — миофибриллы [83].

На мембране СР в местах контакта СР с Т-тубулами располагается группа специализированных Са"-высвобождающих каналов, сопряженных с

рианодиновыми рецепторами (.ЯуЯ-каналы), через которые происходит

2+

высвобождение Са" из СР. Высвобождение носит триггерный характер, так как открытие ЯуЯ-каналов происходит в ответ на приток относительно небольшого количества Са2+ через ионные каналы, расположенные на мембране клетки — каналы Ь-типа или дигидропиридиновыерецепторы (см. рис.1.2, 1.3) [11, 83].

RyR-кана.

"^•Шмбрана

w г р люмен^

CP

мембрана клетки

Рис. 1.2. Схема Са2+-высвобождающей единицы.

Адаптировано из [144].

На мембране CP RyR-каналы образуют группы (кластеры), состоящие из нескольких сотен каналов. Существуют структуры, состоящие из кластера RyR-каналов вместе с несколькими L-каналами клеточной мембраны, люменом CP и диадным пространством между мембранами CP и примыкающими Т-тубулами. Данные структуры называются Са2+ высвобождающими единицами (Release Unit) (BE, рис. 1.2). В кардиомиоците насчитывается несколько десятков тысяч BE; они формируют калъций-высвобождающую систему клетки (рис. 1.3).

t

■ : Кие то чная мембрана

Т--губуда

f

| высвобождающая едникца

Рис. 1.3. Схема кальциевой динамики в

сердечной клетке. Схема

сопряжения Ь и КуЯ-каналов. Адаптировано из [43]

™т

- L-канал I- RyR-канал

Начальное возрастание концентрации внутриклеточного кальция в ответ на электрическое возбуждение происходит благодаря поступлению ионов извне через Ь-каналы, однако такого повышения концентрации недостаточно для сокращения клетки [4, 43-46]. Внешний приток Са активирует группы ЯуЯ-каналов, являясь стимулом для последующего высвобождения Са из СР и повышения уровня Са в цитозоле на порядок величины. Данный триггерный процесс носит название «кальцием вызванное высвобождение кальция» (КВВК) [43]. После высвобождения Са из СР в диадное пространство и дальнейшей его диффузии в цитозоль увеличивается концентрация Са вблизи миофибрилл, что приводит к сокращению саркомера. Относительная

'у I

однородность повышения концентрации Са в клетке обеспечивается особым устройством СР с небольшим расстоянием (не более 1 мкм) от любой точки клетки до ближайшей высвобождающей единицы [83].

Являясь одним из ключевых процессов электромеханического сопряжения, процесс КВВК требует тщательного экспериментального анализа и соответствующего математического моделирования.

В связи с тем, что высвобождение Са из СР осуществляется через группы КуЯ-каналов, исследование их динамических свойств является важной задачей в изучении процессов электромеханического сопряжения.

1.2 Рианодиновый рецептор - основной элемент управления динамикой ионов кальция в клетке

ЯуЛ-канал является гигантским макромолекулярным комплексом (рис. 1.4), тетрамером, объединяющим четыре субъединицы (полипептидные цепи) с молекулярной массой 567 кДа каждая [162, 166]. Активность ЯуЯ модулируется под действием растительного алкалоида рианодина из коры Яуаша зресюза, что и определило его название «рианодиновый рецептор». Существуют три изоформы ЛуЯ-каналов: ЛуШ (клетки скелетной мускулатуры и мозжечка), ЯуЯ2 (клетки сердечной мышцы и мозга), ЯуЯЗ (клетки гладкой мускулатуры). Они различаются по своей структуре и динамическим параметрам.

Как уже было сказано выше, ЯуЯ-каналы располагаются на мембране СР; при переходе в открытое состояние через них происходит высвобождение ионов Са" из просвета ТЦ (люмена). Согласно данным электронной микроскопии [162], ЛуИ-канал имеет форму четырехлистника со стороной 27 нм (рис. 1.4).

Рис. 1.4. Трехмерная реконструкция рианодинового канала, а. Вид сбоку, б. Вид со стороны саркоплазмы, в. Вид

------I / со стороны ТЦ саркоплазматического

регикулюма. [162]

мембрана СР

0»М 44254621

В процессе открытия ЯуЛ-канала изменяется его конформационное (структурное) состояние: данный белок изменяется по форме и структуре, переходя в проводящее состояние (рис. 1.5).

Рис. 1.5. Открытое (слева) и закрытое (справа) конформационное состояние И-уК-канала. Штрихованной линией обозначены трансмембранные сегменты канала, угол между которыми увеличивается при переходе в открытое состояние. Адаптировано из [47].

На рисунке 1.6 приведены результаты экспериментальных исследований структуры мембраны СР [168]; видно, что на мембранах ЯуК-каналы

объединены в кластеры (решетки) (от 100 до 300 каналов в каждой). Каналы в решетке упорядочены и находятся под определенным углом друг к другу, также экспериментальные данные многих исследовательских групп говорят о существовании взаимодействия между каналами в кластере благодаря наличию между ними специфических связывающих белков [168, 118, 163].

а. б. в.

Рис. 1.6. Кластеры ЯуЯ-каналов на мембране СР. (а) Изображение, полученное с помощью электронной микроскопии, (б) Увеличенное и обработанное изображение, (в) Схематическое изображение расположения 11у11-канал в кластере. Адаптировано из [168].

Из всего вышесказанного можно сделать следующие выводы:

• КуЯ-каналы имеют сложную молекулярную структуру и, соответственно, огромное количество степеней свободы.

• На мембране СР каналы образуют регулярную структуру решетки. Моделирование динамики ЯуЯ-каналов усложняется тем, что при разработке теории кластера ЯуЯ-каналов необходимо учесть взаимодействия между ними.

1.3 Эксперименты по изучению изолированных Г^уГ^-каналов

Изучая динамические особенности изолированных ЯуЯ-каналов

независимо друг от друга несколько авторов исследовали поведение ЯуК-каналов в лабораторных условиях в липидных бислоях при постоянных концентрациях ионов Са2+ в растворе в условиях отсутствия кальциевой стимуляции [95, 96, 166, 170-172]. Схема типичной установки представлена на рис. 1.7. В экспериментах раствор разделяется на две части липидным бислоем, имитирующим клеточную мембрану, в котором закрепляется КуЯ-канал. Та

часть, которая соответствует люменальной стороне канала, называется trans, цитозольной стороне - eis.

В работах [95, 111, 170-174] с помощью подобных установок была проведена серия экспериментов по регистрации ионных токов через одиночный канал при различных концентрациях Ca" в растворе. Отсутствие тока указывало на нахождении канала в закрытом состоянии, а их присутствие — на его открытие.

Первым важнейшей особенностью RyR-канала как нанообъекта является стохастический характер процессов открытия/закрытия при постоянных значениях концентраций cis[Ca\ и trans\Ca] [95, 170].

Рис. 1.7. Схема установки по изучению динамики изолированных ионных каналов в липидном бислое. Рисунок

адаптирован из: [111].

Важной кинетической характеристикой поведения RyR-канала является вероятность пребывания канала в открытом состоянии (Рореп), равная отношению суммы времен пребывания в открытом состоянии к длительности

эксперимента: Рпреп = ^Т"реу^, . При разбиении сигналов на небольшие

промежутки времени Г<500 мс в работе [170] исследовалась временная зависимость вероятности пребывания канала в открытом состоянии. Исследования показали неоднородность функции Popen(t) (рис. 1.8).

05 0.4

02

01

Jt i.., Ji mL

1 ......i___L_

«L

Рис.1.8. Зависимость

вероятности пребывания ЯуЯ-капала в открытом состоянии от времени при стационарных условиях. Адаптировано из [170].

i . i ■ i . i . i

О 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200

t, С

График зависимости активности канала от времени можно разбить на участки (так называемые пучки (bursts)) с различной вероятностью нахождения канала в открытом состоянии. Данный эффект получил название модовой проводимости (Modal Gating) [37, 58, 171]. Так в работе [171] выявлены следующие моды проводимости RyR-канала: Н (high Рореп) - мода высокой

активности, Рореп>0.1, L (low Рореп) - мода низкой активности, 0<Рореп<0.1, I

(inactivated mode) - мода нулевой активности, Рореп= 0 (рис. 1.9).

(iiniiliiilii)iiiii>Uiiimiliiiiii ^yU^iUuAt ЫЛЩШЩЛ

Шлт ékgugmm

cis[Ca]:

0.05 мкМ 5мкМ 15 мкМ 50 мкМ

500 мс

Рис. 1.9. Ионные токи Са2+ через одиночный RyR-канал в липидном бислое при различных значениях cis[Ca]. Пустыми прямоугольниками обозначены моды нулевой активности, штрихованными - моды низкой активности, черными - моды высокой активности. Адаптировано из работы [171].

Исследование зависимости вероятности пребывания канала в открытом состоянии от значения концентрации Са2+ в trans-части показало [163, 74, 76], что в ответ на повышение trans[Ca] увеличивалась частота открытий канала и вероятность Рореп (рис. 1.10). Из данного экспериментального факта можно

сделать непосредственный вывод, что вероятность открытия КуЯ-канала увеличивается с ростом концентрации Са в люмене.

Рис. 1.10. Зависимость вероятности пребывания канала в открытом состоянии (Рореп) от

значения ?гая.у[Са]. Рисунок адаптирован из работы [74].

0.5-

¡таги [Сз| ш№

В ряде работ [15, 74, 162, 170], исследовавших влияние концентрации

cis[Ca] на активность RyR-канала, показано, что при повышении концентрации

2+

Са' в цитозоле (< 10 мкМ) наблюдается резкое повышение частоты открытий канала и, соответственно, увеличение вероятности открытия одиночного канала. Далее, при достижении определенного значения концентрации (> 100 мкМ) происходит спад /^,e;)(cis[Ca]), то есть наблюдается процесс инактивации RyR-канала при повышенной концентрации цитозольного кальция (рис. 1.11).

Рис. 1.11. Зависимость вероятности пребывания канала в открытом состоянии от значения cis[Ca]. Рисунок адаптирован из работы [74]

гтиц—1 ппиц—1 11 ттц—I 11 тм—1 I гтгтщ—г-

0 1 1 10 100 1000

с» [Са] (,.М!

Уменьшение значения Рпреп при высоких значениях с1з[Са] объясняется многими исследователями [68, 166, 173] тем фактом, что, являясь Са -активируемым рецептором, RyR-кaнaл имеет на аз-стороне два типа активных

центров, способных связаться с ионами

Са

2+

активационныи и

инактивационный [47, 68, 85]. На рисунке 1.12 изображена классическая схема активации/инактивации канала [47].

Рис. 1.12. Диаграмма связывания ионов Са~ с активационным (1) и инактивационным центрами канала. Из покоящегося (закрытого) состояния в активированное (открытое) КуЯ-канал может вывести быстрое связывание Са2+ с активационным центром. Процессы

связывания с инактивационным центром, имеющим более высокое

,, 2+

сродство к Са , считаются медленными относительно процессов активации. Адаптировано из [47].

Сложная регуляция ЯуЯ-канала кальцием впервые была обнаружена в работе [75] при проведении экспериментов в плоском липидном бислое. Показано, что резкое увеличение с1з[Са] 1 мс) сначала быстро активирует одиночный ЯуЯ-канал до высокого уровня вероятности Рореп, а затем значение

Рореп медленно уменьшается со временем при фиксированной концентрации

Са" (рис. 1.13). Этот эффект получил название адаптации канала к продолжительной стимуляции.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Рывкин, Александр Михайлович, 2014 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Алиев Р. Влияние флуктуаций потенциала на активность клеток синусового узла // Биофизика. - 2006. - Т. 51, № 6. - С. 1087-1091.

2. Алиев Р., Розенштраух Л. Теоретический анализ модальности реакций водителя ритма синусового узла в зависимости от временных характеристик действия на них ацетилхолина // Российский физиологический журнал им. ИМ Сеченова. - 2006. - Т. 92, № 9. - С. 1069-1077.

3. Алиев Р., Федоров В., Розенштраух Л. Исследование влияния ацетилхолина на возбудимость клеток истинных водителей ритма синусового узла кролика методом компьютерного моделирования // Доклады Академии наук. - Т. 402 2005. - С. 548-550.

4. Барабанов С. Физиология сердца / Барабанов С., Евлахов В., Пуговкин А., Рудакова Т., Шалковская Л.: СПБ, Специальная литература. -1998.

5. Беркинблит М. Б. Электричество в живых организмах. / Беркинблит М. Б., Глаголева Е. Г.: Наука, 1988.

6. Быстрай Г., Ворох А., Андреев С. Детерминированный хаос в динамике тока ионных каналов биомембран // Биофизика. - 2005. - Т. 50, № 5. -С. 851-861.

7. Быстрай Г. П. Термодинамика неравновесных процессов в открытых нелинейных физико-химических системах с детерминированным хаосом: автореф. дис.... д-ра физ.-мат. наук: 02.00. 04; б. и., 2009.

8. Васильев В. А. Автоволновые процессы. / Васильев В. А., Романовский Ю. М., Яхно В. Г., Чернавский Д.: Наука. Гл. ред. физ.-мат. лит., 1987.

9. Вентцель А. Курс теории случайных процессов. / Наука. Физматлит М., 1975.

10. Волькенштейн М. В. Общая биофизика. / Наука. Гл. ред. физ.-мат. лит., 1978.

11. Гоффман Б. Электрофизиология сердца: Пер. с англ. / Гоффман Б., Крейнфилд П., Цузмер Т. С., Бабский Е. Б.: Изд-во иностр. лит., 1962.

12. Гриневич А., Асташев М., Казаченко В. Мультифрактальная кинетика воротного механизма ионных каналов в биологических мембранах // Биологические мембраны: Журнал мембранной и клеточной биологии. — 2007. -Т. 24, №4. -С. 316-332.

13. Иваницкий Г. Р. Математическая биофизика клетки. / Иваницкий Г. Р., Кринский В. И., Сельков Е. Е.: Наука, 1978.

14. Иродов И. Основные законы механики. / Высш. шк. М., 1997.

15. Казаченко В., Асташев М., Гриневич А. Мультифрактальный анализ активности К+-каналов // Биологические мембраны: Журнал мембранной и клеточной биологии. - 2007. - Т. 24, № 2. - С. 175-182.

16. Кляцкин В. И. Стохастические уравнения глазами физика //. - 2001.

17. Коньков Л. Е., Чижова Т., Кудряшова Ю., Чудновский В., Пранц С. В. Нелинейная динамика клеточного рианодинового канала // Нелинейная динамика. - 2008. - Т. 4, № 2.

18. Курский М., Силакова А. Молекулярная организация Mg2+ Са2+-АТР азы саркоплазматического ретикулума // Украинский биохимический журнал. - 1979. - Т. 51, № 2. - С. 185.

19. Ландау Л. Квантовая механика, нерелятивистская теория, т. 3 / Л.Д. Ландау, Е.М. Лифшиц-М.: Наука. - 1989.

20. Левич В. Г. Курс теоретической физики. / Левич В. Г., Мямлин В. А., Вдовин Ю. А.: Наука, 1969.

21. Мазуров М. Ритмогенез в синоатриальном узле сердца // Биофизика. - 2006. - Т. 51, № 6. - С. 1092-1099.

22. Морман Д.Физиология сердечно-сосудистой системы / Морман Д., Хеллер Л.: СПб.: Питер. - 2000. - Т. 250. - С. 15.

23. Пановко Я. Введение в теорию механических колебаний / М.: Физматлит. - 1971.

24. Пановко Я. Устойчивость и колебания упругих систем / Я.Г. Пановко, И.И. Губанова.: М., Наука. - 1979.

25. Плонси Р. Биоэлектричество. Количественный подход. / Плонси Р., Барр Р.: М.: Мир, 1992.

26. Покровский В. М. Формирование ритма сердца в организме человека и животных. / Кубань-Книга, 2007.

27. Рубин А. Биофизика. Учебник. / М.: Наука, 2004.

28. Рубин А. Биофизика: В 2-х кн. Учеб. для биол. спец вузов. Кн. 1. Теоретическая биофизика / М.: Высш. шк. - 1987.

29. Скороход А. В. Стохастические уравнения для сложных систем. / «Наука», Глав. ред. физико-математической лит-ры, 1983.

30. Федер Е. Фракталы. / Федер Е., Данилов Ю., Шукуров А.: Мир, 1991.

31. Филипьев М. П. Электронно-конформационные модели кальций-высвобождающей системы клеток сердечной мышцы: автореф. дис. канд. физ.-мат. наук: 05.13. 18: 01.04. 07; б. и., 2007.

32. Шайтан К. Конформационная подвижность белка с точки зрения физики // Соросовский образовательный журнал. - 1999. - Т. 5. - С. 8-13.

33. Шайтан К., Рубин А. Изотопные эффекты в реакциях туннелирования электронов в биологических системах и конформационная подвижность белков // Молекуляр. биология. - 1981. - Т. 15, № 2. - С. 368.

34. Шайтан К. Молекулярная динамика белков и пептидов. / Шайтан К., Терешкина К.: Ойкос М., 2004.

35. Шайтан К., Турлей Е., Голик Д., Терешкина К., Левцова О., Федик И., Шайтан А., Ли А., Кирпичников М. Динамический молекулярный дизайн био-и наноструктур // Российский химический журнал. - 2006. - Т. 50, № 2. - С. 53-65.

36. Appaix F., Kuznetsov А. V., Usson Y., Kay L., Andrienko Т., Olivares J., Kaambre Т., Sikk Р., Margreiter R., Saks V. Possible role of cytoskeleton in

intracellular arrangement and regulation of mitochondria // Experimental physiology.

- 2003. - V. 88, № l.-P. 175-190.

37. Armisen R., Sierralta J., Vêlez P., Naranjo D., Suârez-Isla B. Modal gating in neuronal and skeletal muscle ryanodine-sensitive Ca2+ release channels // American Journal of Physiology-Cell Physiology. - 1996. - V. 271, № 1. - P. C144-C153.

38. Ashley R. H., Williams A. J. Divalent cation activation and inhibition of single calcium release channels from sheep cardiac sarcoplasmic reticulum // The Journal of general physiology. - 1990. - V. 95, № 5. - P. 981-1005.

39. Atkins P. W. Molecular quantum mechanics. / Atkins P. W., Friedman R. S.: Oxford university press Oxford, 1997.

40. Barrett J. N., Magleby K. L., Pallotta B. S. Properties of single calcium-activated potassium channels in cultured rat muscle // The Journal of physiology. -1982. - V. 331.-P. 211.

41. Baruscotti M., Bucchi A., DiFrancesco D. Physiology and pharmacology of the cardiac pacemaker ("funny") current // Pharmacology & therapeutics. - 2005.

- V. 107, № l.-P. 59-79.

42. Fractal physiology. / Bassingthwaighte J. B., Liebovitch L. S., West B. J.: Amer Physiological Society, 1994.

43. Bers D. Excitation-contraction coupling and cardiac contractile force. / Kluwer Academic Pub, 2001.

44. Bers D. M. Cardiac excitation-contraction coupling // Nature. - 2002. -V. 415, №6868.-P. 198-205.

45. Bers D. M. Calcium cycling and signaling in cardiac myocytes // Annu. Rev. Physiol. - 2008. - V. 70. - P. 23-49.

46. Bers D. M. Cardiac action potential and ion channels // Excitation-Contraction Coupling and Cardiac Contractile Force Springer, 2001. - P. 63-100.

47. Bertram R. Tutorials in Mathematical Biosciences II: Mathematical Modeling of Calcium Dynamics and Signal Transduction. / Bertram R., Greenstein J.

L., Hinch R., Pate E., Reisert J., Sanderson M. J., Shannon V. R., Sneyd J., Wins low R. L., Sneyd J.: Springer, 2005.

48. Bogdanov K. Y., Spurgeon H. A., Vinogradova V. M., Lakatta E. G. Modulation of the transient outward current in adult rat ventricular myocytes by polyunsaturated fatty acids // American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology. - 1998. - V. 274, № 2. - P. H571-H579.

49. Bogdanov K. Y., Vinogradova V. M., Lakatta E. G. Sinoatrial Nodal Cell Ryanodine Receptor and Na+-Ca2+ Exchanger Molecular Partners in Pacemaker Regulation // Circulation research. - 2001. - V. 88, № 12. - P. 1254-1258.

50. Bordner A. J. Predicting small ligand binding sites in proteins using backbone structure // Bio informatics. - 2008. - V. 24, № 24. - P. 2865-2871.

51. Boyett M., Zhang H., Garny A., Holden A. Control of the pacemaker activity of the sinoatrial node by intracellular Ca2+. Experiments and modelling // Philosophical Transactions of the Royal Society of London. Series A: Mathematical, Physical and Engineering Sciences. - 2001. - V. 359, № 1783. - P. 1091-1110.

52. Bozler E. Tonus changes in cardiac muscle and their significance for the initiation of impulses // American Journal of Physiology-Legacy ContenV. - 1943. -V. 139, №3.-P. 477-480.

53. Cannell M. B., Soeller P. Mechanisms underlying calcium sparks in cardiac muscle // The Journal of general physiology. - 1999. - V. 113, № 3. - P. 373376.

54. Chen W., Wasserstrom J. A., Shiferaw Y. Role of coupled gating between cardiac ryanodine receptors in the genesis of triggered arrhythmias // American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology. - 2009. - V. 297, № l.-P. H171-H180.

55. Cheng H., Lederer W., Cannell M. Calcium sparks: elementary events underlying excitation-contraction coupling in heart muscle // Science. - 1993. - V. 262, №5134.-P. 740-744.

56. Coffey W. T. The Langevin equation: with applications to stochastic problems in physics, chemistry, and electrical engineering. / Coffey W. T., Kalmykov Y. P., Waldron J. T.: World Scientific Publishing Company, 2004.

57. Colquhoun D. Binding, gating, affinity and efficacy: The interpretation of structure-activity relationships for agonists and of the effects of mutating receptors // British journal of pharmacology. - 1998. - V. 125, № 5. - P. 923-947.

58. Colquhoun D., Hawkes A. G. On the stochastic properties of bursts of single ion channel openings and of clusters of bursts // Philosophical Transactions of the Royal Society of London. B, Biological Sciences. - 1982. - V. 300, № 1098. - P. 1-59.

59. Colquhoun D., Hawkes A. G. On the stochastic properties of single ion channels // Proceedings of the Royal Society of London. Series B. Biological Sciences. - 1981.-V. 211, № 1183. - P. 205-235.

60. Copello J., Barg S., Sonnleitner A., Porta M., Diaz-Sylvester P., Fill M., Schindler H., Fleischer S. Differential activation by Ca2+, ATP and caffeine of cardiac and skeletal muscle ryanodine receptors after block by Mg2+ // Journal of Membrane Biology. - 2002. - V. 187, № 1. - P. 51-64.

61. DiFrancesco D., Noble D. A model of cardiac electrical activity incorporating ionic pumps and concentration changes // Philosophical Transactions of the Royal Society of London. B, Biological Sciences. - 1985. - V. 307, № 1133. - P. 353-398.

62. Duke V. A. J., Le Novere N., Bray D. Conformational spread in a ring of proteins: a stochastic approach to allostery // Journal of molecular biology. - 2001. -V. 308, №3,- P. 541-553.

63. Faber G. M., Rudy Y. Action Potential and Contractility Changes in [Na2+]j Overloaded Cardiac Myocytes: A Simulation Study // Biophysical Journal. -2000. - V. 78, № 5. - P. 2392-2404.

64. Fabiato A. Time and calcium dependence of activation and inactivation of calcium-induced release of calcium from the sarcoplasmic reticulum of a skinned

canine cardiac Purkinje cell // The Journal of general physiology. - 1985. - V. 85, № 2. - P. 247-289.

65. Ferrier G. R., Smith R. H., Howlett S. E. Calcium sparks in mouse ventricular myocytes at physiological temperature // American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology. - 2003. - V. 285, № 4. - P. H1495-H1505.

66. Fill M., Copello J. A. Ryanodine receptor calcium release channels // Physiological reviews. - 2002. - V. 82, № 4. - P. 893-922.

67. Fill M., Zahradnikova A., Villalba-Galea P. A., Zahradnik I., Escobar A. L., Gyorke S. Ryanodine receptor adaptation // The Journal of general physiology. -2000. - V. 116, № 6. - P. 873-882.

68. Fill M. P. J. Ryanodine Receptor Calcium Release Channels // Physiol Rev. - 2002. - V. 82. - P. 893-922.

69. Franzini-Armstrong C., Protasi F., Ramesh V. Shape, size, and distribution of Ca2+ release units and couplons in skeletal and cardiac muscles // Biophysical journal. - 1999. -V. 77, № 3. - P. 1528-1539.

70. Fu Y., Zhang G.-Q., Hao X.-M., Wu C.-H., Chai Z., Wang S.-Q. Temperature Dependence and Thermodynamic Properties of Ca Sparks in Rat Cardiomyocytes // Biophysical journal. - 2005. - V. 89, № 4. - P. 2533-2541.

71. Fujimoto M. The physics of structural phase transitions. / New York: Springer, 2005.

72. Greenstein J. L., Hinch R., Winslow R. L. Mechanisms of excitation-contraction coupling in an integrative model of the cardiac ventricular myocyte // Biophysical journal. -2006. -V. 90, № l.-P. 77-91.

73. Greenstein J. L., Winslow R. L. An Integrative Model of the Cardiac

2+ , Ventricular Myocyte Incorporating Local Control of Ca Release // Biophysical

journal. - 2002. - V. 83, № 6. - P. 2918-2945.

74. Gyorke I., Gyorke S. Regulation of the Cardiac Ryanodine Receptor Channel by Luminal Ca2+ Involves Luminal Ca2+ Sensing Sites // Biophysical journal. - 1998. - V. 75, № 6. - P. 2801-2810.

75. Gyorke S., Fill M. Ryanodine receptor adaptation: control mechanism of Ca2+-induced Ca2+ release in heart // Science. - 1993. - V. 260, № 5109. - P. 807809.

76. Gyorke S., Terentyev D. Modulation of ryanodine receptor by luminal calcium and accessory proteins in health and cardiac disease // Cardiovascular research. - 2008. - V. 77, № 2. - P. 245-255.

77. Hagiwara N., Irisawa H., Kameyama M. Contribution of two types of calcium currents to the pacemaker potentials of rabbit sinoatrial node cells // The Journal of physiology. - 1988. - V. 395, № 1. - P. 233-253.

78. Hamilton S. L., Serysheva I. I. Ryanodine receptor structure: progress and challenges // Journal of Biological Chemistry. - 2009. - V. 284, № 7. - P. 40474051.

79. Himeno Y., Toyoda F., Satoh H., Amano A., Cha P. Y., Matsuura H., Noma A. Minor contribution of cytosolic Ca transients to the pacemaker rhythm in guinea pig sinoatrial node cells // American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology. - 2011. - V. 300, № 1. - P. H251-H261.

80. Hwang H. S., Hasdemir C., Laver D., Mehra D., Turhan K., Faggioni M., Yin H., Knollmann B. P. Inhibition of Cardiac Ca Release Channels (RyR2) Determines Efficacy of Class I Antiarrhythmic Drugs in Catecholaminergic Polymorphic Ventricular TachycardiaClinical Perspective // Circulation: Arrhythmia and Electrophysiology. - 2011. - V. 4, № 2. - P. 128-135.

81. Irisawa H., Brown H. F., Giles W. Cardiac pacemaking in the sinoatrial node // Physiological reviews. - 1993. - V. 73, № 1. - P. 197-227.

82. Jiang D., Wang R., Xiao B., Kong H., Hunt D. J., Choi P., Zhang L.,

94- • • .

Chen S. R. W. Enhanced store overload induced Ca release and channel sensitivity

• 2"* * to luminal Ca activation are common defects of RyR2 mutations linked to

ventricular tachycardia and sudden death // Circulation research. - 2005. - V. 97, №

11.-P. 1173-1181.

83. Katz A. M. Physiology of the Heart. / Lippincott Williams & Wilkins, 2010.

84. Keener J. P. Mathematical physiology. / Keener J. P., Sneyd J.: Springer, 1998.

85. Keizer J., Levine L. Ryanodine receptor adaptation and Ca2+- induced

2+ 2~f-Ca release-dependent Ca oscillations // Biophysical journal. - 1996. - V. 71, № 6.

-P. 3477-3487.

86. Kloeden P. E. Numerical solution of stochastic differential equations. / KloedenP. E., Platen E.: Springer Verlag, 1992.

87. Korzick D. H. From syncitium to regulated pump: a cardiac muscle cellular update // Advances in physiology education. - 2011. - V. 35, № 1. - P. 2227.

88. Koshino K., Ogawa V. Domino effects in photoinduced structural change in one-dimensional systems // Journal of the Physical Society of Japan. -1998.-V. 67.-P. 2174.

89. Koshino K., Ogawa V. Photoinduced nucleation theory in one-dimensional systems // Physical Review B. - 1998. - V. 58, № 22. - P. 14804.

90. Krebs J. Calcium: A Matter of Life or Death: A Matter of Life or Death. / Krebs J., Michalak M.: Elsevier Science, 2007.

91. Kurata Y., Hisatome I., Imanishi S., Shibamoto V. Roles of L-type Ca and delayed-rectifier K+ currents in sinoatrial node pacemaking: insights from stability and bifurcation analyses of a mathematical model // American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology. - 2003. - V. 285, № 6. - P. H2804-H2819.

92. Kurata Y., Hisatome I., Imanishi S., Shibamoto V. Dynamical description of sinoatrial node pacemaking: improved mathematical model for primary pacemaker cell // American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology. - 2002. - V. 283, № 5. - P. H2074-H2101.

93. Kut C., Golkhou V., Bader J. S. Analytical approximations for the amplitude and period of a relaxation oscillator // BMC systems biology. - 2009. - V. 3, № l.-P. 6.

94. Lakatta E. G., Maltsev V. A., Vinogradova V. M. A coupled SYSTEM

9+

of intracellular Ca clocks and surface membrane voltage clocks controls the timekeeping mechanism of the heart's pacemaker // Circulation research. - 2010. -V. 106, №4.-P. 659-673.

95. Laver D., Roden L., Ahern G., Eager K., Junankar P., Dulhunty A.

94- -

Cytoplasmic Ca inhibits the ryanodine receptor from cardiac muscle // The Journal of membrane biology. - 1995. - V. 147, № 1. - P. 7-22.

9-4- 9+

96. Laver D. R. Ca stores regulate ryanodine receptor Ca release

9-J-

channels via luminal and cytosolic Ca sites // Clinical and experimental pharmacology and physiology. - 2007. - V. 34, № 9. _ p. 889-896.

97. Laver D. R. Regulation of ryanodine receptors from skeletal and cardiac muscle during rest and excitation // Clinical and experimental pharmacology and physiology. -2006.-V. 33, № 11.-P. 1107-1113.

98. Laver D. R., Curtis B. A. Response of ryanodine receptor channels to

9+

Ca steps produced by rapid solution exchange // Biophysical journal. - 1996. - V. 71, №2.-P. 732-741.

99. Laver D. R., Honen B. N. Luminal Mg2+, a key factor controlling RYR2-mediated Ca release: cytoplasmic and luminal regulation modeled in a tetrameric channel // The Journal of general physiology. - 2008. - V. 132, № 4. - P. 429-446.

100. Lehnart S. E., Terrenoire C., Reiken S., Wehrens X. H., Song L.-S., Tillman E. J., Mancarella S., Coromilas J., Lederer W., Kass R. S. Stabilization of cardiac ryanodine receptor prevents intracellular calcium leak and arrhythmias // Proceedings of the National Academy of Sciences. - 2006. - V. 103, № 20. - P. 7906-7910.

101. Leung H. K. Stochastic transient of a noisy van der Pol oscillator // Physica A: Statistical Mechanics and its Applications. - 1995. - V. 221, № 1. - P. 340-347.

102. Liebovitch L. S. Analysis of fractal ion channel gating kinetics: kinetic rates, energy levels, and activation energies // Mathematical biosciences. - 1989. - V. 93, № l.-P. 97-115.

103. Liebovitch L. S., Fischbarg J., Koniarek J. P. Ion channel kinetics: a model based on fractal scaling rather than multistate Markov processes // Mathematical Biosciences. - 1987. - V. 84, № 1. - P. 37-68.

104. Liebovitch L. S., Krekora P. The physical basis of ion channel kinetics: the importance of dynamics // IMA Volumes in Mathematics and Its Applications. -2002.-V. 129.-P. 27-52.

105. Liebovitch L. S., Sullivan J. M. Fractal analysis of a voltage-dependent potassium channel from cultured mouse hippocampal neurons // Biophysical journal. - 1987. - V. 52, № 6. - P. 979-988.

106. Nanoscale Structure and Assembly at Solid-fluid Interfaces: Assembly in hybrid and biological systems. / Liu X. Y., De Yoreo J.: Springer London, 2004.

107. Luo C.-h., Rudy Y. A dynamic model of the cardiac ventricular action potential. I. Simulations of ionic currents and concentration changes // Circulation research. - 1994. - V. 74, № 6. - P. 1071-1096.

108. M. Fill, Zahradnikova A. Ryanodine Receptor Adaptation // J. Gen. Physiol. - 2000. - V. 116. - P. 873-882.

109. Magleby K. L., Pallotta B. S. Burst kinetics of single calcium-activated potassium channels in cultured rat muscle // The Journal of physiology. - 1983. - V. 344, № i._p. 605-623.

110. Magleby K. L., Pallotta B. S. Calcium dependence of open and shut interval distributions from calcium-activated potassium channels in cultured rat muscle // The Journal of physiology. - 1983. - V. 344, № 1. - P. 585-604.

111. Malev V., Kaulin Y., Bezrukov S., Gurnev P., Takemoto J., Shchagina L. Kinetics of opening and closure of syringomycin E channels formed in lipid bilayers // Membrane & cell biology. - 2001. - V. 14, № 6. - P. 813.

112. Maltsev A. V., Maltsev V. A., Mikheev M., Maltseva L. A., Sirenko S. G., Lakatta E. G., Stern M. D. Synchronization of Stochastic Ca2+ Release Units Creates a Rhythmic Ca2+ Clock in Cardiac Pacemaker Cells // Biophysical journal. -2011.-V. 100, №2.-P. 271-283.

113. Maltsev V. A., Lakatta E. G. Synergism of coupled subsarcolemmal Ca clocks and sarcolemmal voltage clocks confers robust and flexible pacemaker function in a novel pacemaker cell model // American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology. - 2009. - V. 296, № 3. - P. H594-H615.

114. Maltsev V. A., Lakatta E. G. Dynamic interactions of an intracellular

2+

Ca clock and membrane ion channel clock underlie robust initiation and regulation of cardiac pacemaker function // Cardiovascular research. - 2008. - V. 77, № 2. - P. 274-284.

115. Maltsev V. A., Vinogradova V. M., Lakatta E. G. The emergence of a general theory of the initiation and strength of the heartbeat // Journal of pharmacological sciences. - 2006. -V. 100, № 5. - P. 338-369.

116. Markhasin V. S., Solovyova O., Katsnelson L. B., Protsenko Y., Kohl P., Noble D. Mechano-electric interactions in heterogeneous myocardium: development of fundamental experimental and theoretical models // Progress in biophysics and molecular biology. - 2003. - V. 82, № 1. - P. 207-220.

117. Maruyama G. Continuous Markov processes and stochastic equations // Rendiconti del Circolo Matematico di Palermo. - 1955. - V. 4, № 1. - P. 48-90.

118. Marx S. O., Gaburjakova J., Gaburjakova M., Henrikson C., Ondrias K., Marks A. R. Coupled gating between cardiac calcium release channels (ryanodine receptors) // Circulation research. - 2001. - V. 88, № 11. - P. 1151-1158.

119. Meissner G., Darling E., Eveleth J. Kinetics of rapid calcium release by sarcoplasmic reticulum. Effects of calcium, magnesium, and adenine nucleotides // Biochemistry. - 1986. - V. 25, № 1. - P. 236-244.

120. Moskvin A. Photo-induced phase separation effect in cuprates // Journal of Physics: Conference Series. - V. 21 -IOP Publishing, 2005. - P. 106.

121. Moskvin A., Philipiev M., Solovyova O., Markhasin V. Electron-conformational model of nonlinear dynamics of the ryanodine channel lattice in cardiomyocytes // Doklady Biochemistry and Biophysics. - V. 400 -Springer, 2005. -P. 32-37.

122. Moskvin A., Philipiev M., Solovyova O., Markhasin V. Biophysical adaptation of the theory of photo-induced phase transition: model of cooperative gating of cardiac ryanodine receptors // Journal of Physics: Conference Series. - V. 21 -IOP Publishing, 2005. - P. 195.

123. Moskvin A. S., Philipiev M. P., Solovyova O. E., Kohl P., Markhasin V. S. Electron-conformational model of ryanodine receptor lattice dynamics // Progress in biophysics and molecular biology. - 2006. - V. 90, № 1. - P. 88-103.

124. Nasu K. Photoinduced phase transitions. / World Scientific Publishing Company, 2004.

125. Noble D., Noble P. J., Fink M. Competing Oscillators in Cardiac Pacemaking Historical Background // Circulation research. - 2010. - V. 106, № 12. -P. 1791-1797.

126. Noble D., Varghese A., Kohl P., Noble P. Improved guinea-pig ventricular cell model incorporating a diadic space, IKr and IKs, and length-and tension-dependent processes // The Canadian journal of cardiology. - 1998. - V. 14, № l.-P. 123.

127. Noma A., Tsuboi N. Dependence of junctional conductance on proton, calcium and magnesium ions in cardiac paired cells of guinea-pig // The Journal of physiology. - 1987.-V. 382, № l.-P. 193-211.

94128. Ogrodnik J., Niggli E. Increased Ca leak and spatiotemporal coherence

of Ca2+ release in cardiomyocytes during (^-adrenergic stimulation // The Journal of

Physiology. - 2010. - V. 588, № 1. - P. 225-242.

129. Orlova E. V., Serysheva 1.1., van Heel M., Hamilton S. L., Chiu W. Two structural configurations of the skeletal muscle calcium release channel // Nature Structural & Molecular Biology. - 1996. - V. 3, № 6. - P. 547-552.

130. Oswald R., Millhauser G., Carter A. Diffusion model in ion channel gating. Extension to agonist-activated ion channels // Biophysical journal. - 1991. -V. 59, №5.-P. 1136-1142.

131. Pikovsky A. Synchronization: a universal concept in nonlinear sciences. / Pikovsky A., Rosenblum M., Kurths J.: Cambridge university press, 2003.

132. Polyakova E., Zahradnikova Jr A., Pavelkova J., Zahradnik I., Zahradnikova A. Local calcium release activation by DHPR calcium channel openings in rat cardiac myocytes // The Journal of physiology. - 2008. - V. 586, № 16.-P. 3839-3854.

133. Priebe L., Beuckelmann D. J. Simulation study of cellular electric properties in heart failure // Circulation Research. - 1998. - V. 82, № 11.- P. 12061223.

134. Puglisi J. L., Wang F., Bers D. M. Modeling the isolated cardiac myocyte // Progress in biophysics and molecular biology. - 2004. - V. 85, № 2. - P. 163-178.

135. Rice J. J., Jafri M. S., Winslow R. L. Modeling short-term interval-force relations in cardiac muscle // American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology. - 2000. - V. 278, № 3. - P. H913-H931.

136. Rosales R. A., Fill M., Escobar A. L. Calcium regulation of single ryanodine receptor channel gating analyzed using HMM/MCMC statistical methods // The Journal of general physiology. - 2004. - V. 123, № 5. - P. 533-553.

137. Rosen M. R., Brink P. R., Cohen I. S., Robinson R. B. Genes, stem cells and biological pacemakers // Cardiovascular research. - 2004. - V. 64, № 1. - P. 1223.

138. Santana L. F., Kranias E. G., Lederer W. J. Calcium Sparks and Excitation-Contraction Coupling in Phospholamban Deficient Mouse Ventricular Myocytes // The Journal of physiology. - 1997. - V. 503, № 1. - P. 21-29.

139. Serysheva I. I., Orlova E. V., Chiu W., Sherman M. B., Hamilton S. L., van Heel M. Electron cryomicroscopy and angular reconstitution used to visualize the skeletal muscle calcium release channel // Nature Structural & Molecular Biology. -1995.-V. 2, № l.-P. 18-24.

140. Shannon V. R., Wang F., Puglisi J., Weber C., Bers D. M. A mathematical treatment of integrated Ca dynamics within the ventricular myocyte // Biophysical journal. - 2004. - V. 87, № 5. - P. 3351-3371.

141. Shirokova N., González A., Kirsch W. G., Ríos E., Pizarro G., Stern M. D., Cheng H. Calcium sparks: release packets of uncertain origin and fundamental role // The Journal of general physiology. - 1999. - V. 113, № 3. - P. 377-384.

142. Sitsapesan R., Montgomery R. A., MacLeod K. T., Williams A. J. Sheep cardiac sarcoplasmic reticulum calcium-release channels: modification of conductance and gating by temperature // The Journal of physiology. - 1991. - V. 434, № l.-P. 469-488.

143. Sitsapesan R., Montgomery R. A., Williams A. J. New insights into the gating mechanisms of cardiac ryanodine receptors revealed by rapid changes in ligand concentration // Circulation research. - 1995. - V. 77, № 4. - P. 765-772.

144. Smith J. S., Imagawa T., Ma J., Fill M., Campbell K. P., Coronado R. Purified ryanodine receptor from rabbit skeletal muscle is the calcium-release channel of sarcoplasmic reticulum // The Journal of general physiology. - 1988. - V. 92, № l.-P. 1-26.

145. Sobie E. A., Dilly K. W., dos Santos Cruz J., Lederer W. J., Saleet Jafri M. Termination of Cardiac Ca Sparks: An Investigative Mathematical Model of Calcium-Induced Calcium Release // Biophysical journal. - 2002. - V. 83, № l.-P. 59-78.

146. Sobie E. A., Guatimosim S., Gomez-Viquez L., Song L.-S., Hartmann

______"7-1- ___

H., Saleet Jafri M., Lederer W. J. The Ca leak paradox and bt>h>rogue ryanodine

i

receptors: SR Ca efflux theory and practice // Progress in biophysics and molecular biology. - 2006. - V. 90, № l.-P. 172-185.

147. Soeller C., Cannell M. B. Analysing cardiac excitation-contraction coupling with mathematical models of local control // Progress in biophysics and molecular biology. - 2004. - V. 85, № 2. - P. 141-162.

148. Stern M. D. Theory of excitation-contraction coupling in cardiac muscle // Biophysical Journal. - 1992. - V. 63, № 2. - P. 497-517.

149. Stern M. D., Song L.-S., Cheng H., Sham J. S., Yang H. T., Boheler K. R., Ríos E. Local control models of cardiac excitation-contraction coupling a

possible role for allosteric interactions between ryanodine receptors // The Journal of general physiology. - 1999. - V. 113, № 3. - P. 469-489.

150. Stratonovich R. L. Topics in the theory of random noise. / Routledge, 1967.

151. Terentyev D., Viatchenko-Karpinski S., Valdivia H. P. H., Escobar A.

9 -+- 9+

L., Gyorke S. Luminal Ca controls termination and refractory behavior of Ca -

9-1-

induced Ca release in cardiac myocytes // Circulation research. - 2002. - V. 91, № 5.-P. 414-420.

152. Tsien R. W., Kass R. S., Weingart R. Cellular and subcellular mechanisms of cardiac pacemaker oscillations // The Journal of experimental biology.- 1979.-V. 81, № 1. - P. 205-215.

153. Tsugorka A., Rios E., Blatter L. A. Imaging elementary events of calcium release in skeletal muscle cells // Science. - 1995. - V. 269, № 5231. - P. 1723-1726.

154. Valdivia H. H., Kaplan J. H., Ellis-Davies G. C., Lederer W. J. Rapid

9-1-

adaptation of cardiac ryanodine receptors: modulation by Mg and phosphorylation // Science. - 1995. - V. 267, № 5206. - P. 1997-2000.

155. Valent I., Zahradnikova A., Pavelkova J., Zahradnik I. Spatial and temporal Ca , Mg , and ATP 2 dynamics in cardiac dyads during calcium release // Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-Biomembranes. - 2007. - V. 1768, № 1. - P. 155-166.

156. van Borren M., Zegers J. G., Verkerk A. O., Wilders R. Computational model of rabbit SA node pacemaker activity probed with action potential and calcium transient clamp // Engineering in Medicine and Biology Society, 2007. EMBS 2007. 29th Annual International Conference of the IEEE -IEEE, 2007. - P. 156-159.

157. Varanda W. A., Liebovitch L. S., Figueiroa J. N., Nogueira R. A. Hurst analysis applied to the study of single calcium-activated potassium channel kinetics // Journal of theoretical biology. - 2000. - V. 206, № 3. - P. 343-353.

158. Verkerk A. O., van Ginneken A. P. G., Wilders R. Pacemaker activity of the human sinoatrial node: Role of the hyperpolarization-activated current, If // International journal of cardiology. - 2009. - V. 132, № 3. - P. 318-336.

159. Vest J. A., Wehrens X. H. T., Reiken S. R., Lehnart S. E., Dobrev D., Chandra P., Danilo P., Ravens U., Rosen M. R., Marks A. R. Defective cardiac ryanodine receptor regulation during atrial fibrillation // Circulation. - 2005. - V. Ill, № 16. - P. 2025-2032.

160. Vinogradova V. M., Lyashkov A. E., Zhu W., Ruknudin A. M., Sirenko S., Yang D., Deo S., Barlow M., Johnson S., Caffrey J. L. High Basal Protein Kinase ATP Dependent Phosphorylation Drives Rhythmic Internal Ca Store Oscillations and Spontaneous Beating of Cardiac Pacemaker Cells // Circulation research. - 2006. -V. 98, №4.-P. 505-514.

161. Vinogradova V. M., Zhou Y.-Y., Maltsev V., Lyashkov A., Stern M.,

• 94- •

Lakatta E. G. Rhythmic ryanodine receptor Ca releases during diastolic depolarization of sinoatrial pacemaker cells do not require membrane depolarization // Circulation research. - 2004. - V. 94, № 6. - P. 802-809.

162. Wehrens X. H. Ryanodine Receptors: Structure, function and dysfunction in clinical disease. / Wehrens X. H., Marks A. R.: Springer, 2004.

163. Wehrens X. H. T., Lehnart S. E., Huang F., Vest J. A., Reiken S. R., Mohler P. J., Sun J., Guatimosim S., Song L.-S., Rosemblit N. FKBP12. 6 deficiency and defective calcium release channel (ryanodine receptor) function linked to exercise-induced sudden cardiac death // Cell. - 2003. - V. 113, № 7. - P. 829-840.

164. Wier W. G., Balke P. W. Ca2+ release mechanisms, Ca2+ sparks, and local control of excitation-contraction coupling in normal heart muscle // Circulation research. - 1999. - V. 85, № 9. - P. 770-776.

165. Wilders R. Computer modelling of the sinoatrial node // Medical & biological engineering & computing. - 2007. - V. 45, № 2. - P. 189-207.

166. Williams A. J., West D. J., Sitsapesan R. Light at the end of the Ca2+-release channel tunnel: structures and mechanisms involved in ion translocation in

ryanodine receptor channels // Quarterly reviews of biophysics. - 2001. - V. 34, № 1. -P. 61.

167. Winslow R. L., Rice J., Jafri S., Marban E., O'Rourke B. Mechanisms of altered excitation-contraction coupling in canine tachycardia-induced heart failure, II Model studies // Circulation Research. - 1999. - V. 84, №> 5. - P. 571-586.

168. Yin C.-C., Blayney L. M., Anthony Lai F. Physical coupling between ryanodine receptor-calcium release channels // Journal of molecular biology. - 2005. -V. 349, №3,-P. 538-546.

169. Zahradnik I., Gyorke S., Zahradnikova A. Calcium activation of ryanodine receptor channels reconciling RyR gating models with tetrameric channel structure // The Journal of general physiology. - 2005. - V. 126, № 5. - P. 515-527.

170. Zahradnikova A., Bak J., Meszaros L. G. Heterogeneity of the cardiac calcium release channel as assessed by its response to ADP-ribose // Biochemical and biophysical research communications. - 1995. - V. 210, № 2. - P. 457-463.

171. Zahradnikova A., Dura M., Gyorke S. Modal gating transitions in cardiac ryanodine receptors during increases of Ca2+ concentration produced by photolysis of caged Ca2+ // Pflugers Archiv. - 1999. - V. 438, № 3. - P. 283-288.

172. Zahradnikova A., Dura M., Gyorke I., Escobar A. L., Zahradnik I.,

2+

Gyorke S. Regulation of dynamic behavior of cardiac ryanodine receptor by Mg under simulated physiological conditions // American Journal of Physiology-Cell Physiology. - 2003. - V. 285, № 5. - P. C1059-C1070.

173. Zahradnikova A., Zahradnik I. A minimal gating model for the cardiac calcium release channel // Biophysical journal. - 1996. - V. 71, № 6. - P. 2996-3012.

174. Zahradnikova A., Zahradnik I. Analysis of calcium-induced calcium release in cardiac sarcoplasmic reticulum vesicles using models derived from singlechannel data // Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-Biomembranes. - 1999. - V. 1418, №2.-P. 268-284.

175. Zahradnikova A., Zahradnik I. Description of modal gating of the cardiac calcium release channel in planar lipid membranes // Biophysical journal. -1995. - V. 69, № 5. - P. 1780-1788.

176. Zahradnikova A., Zahradnik I., Gyorke I., Gyorke S. Rapid activation of the cardiac ryanodine receptor by submillisecond calcium stimuli // The Journal of general physiology. - 1999. - V. 114, № 6. - P. 787-798.

177. Zhang H., Holden A., Kodama I., Honjo H., Lei M., Varghese T., Boyett M. Mathematical models of action potentials in the periphery and center of the rabbit sinoatrial node // American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology. - 2000. - V. 279, № 1. - P. H397-H421.

178. Zima A. V., Picht E., Bers D. M., Blatter L. A. Partial inhibition of sarcoplasmic reticulum Ca release evokes long-lasting Ca release events in ventricular myocytes: role of luminal Ca in termination of Ca release // Biophysical journal. - 2008. - V. 94, № 5. - P. 1867-1879.

179. Zima A. V., Picht E., Bers D. M., Blatter L. A. Termination of cardiac Ca sparks role of intra-SR [Ca2+], release flux, and intra-SR Ca2+ diffusion // Circulation research. - 2008. - V. 103, № 8. - P. el05-el 15.

180. Zinder T., de Groot B. L., Stary-Weinzinger A. Probing the Energy Landscape of Activation Gating of the Bacterial Potassium Channel KcsA //PLoS computational biology. - 2013. - T. 9. - №. 5. - C. el003058.

ОСНОВНЫЕ ПУБЛИКАЦИИ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

Статьи в ведущих рецензируемых научных журналах и изданиях: А1. Рыбкин A.M. Электронно-конформацнонная теория функционирования рианодиновых каналов в клетках водителей сердечного ритма // Вестник уральской медицинской академической науки, 2013. - №2. -С. 54-58

А2. Рыбкин A.M. Моделирование автоволновой кальциевой динамики в кар-диомиоцитах в рамках электронно-конформационной теории / A.M. Рыбкин, А.С. Москвин, О.Э. Соловьева, B.C. Мархасин // Доклады Академии Наук, 2012. - Т. 444, №5. - С. 572-579

A3. Moskvin A.S. Electron-Conformational Transformations in Nanoscopic RyR Channels Governing Both the Heart's Contraction and Beating / Moskvin A.S., Ryvkin A.M., Solo-vyova O.E., Markhasin V.S. // Письма в ЖЭТФ, 2011. - Vol. 93 (7). - P. 446-452

Материалы конференций:

A4. Ryvkin A. M. et al. Role of the Inter-RyR Coupling in Cardiac Intracellular Calcium "Clock" / A. M. Ryvkin, A. S. Moskvin, О. E. Solovyova, V. S. Markhasin // Biophysical Journal. - 2014. - T. 106. -№. 2. - C. 318a-319a.

A5. Ryvkin A. M. Electron-Conformational Model of SR-Based Ca2+ Clock Mode / A. M. Ryvkin, A. S. Moskvin, О. E. Solovyova, V. S. Markhasin // Biophysical Journal, 2010. - Vol. 98(3). - P. 336a

A6. Ryvkin A.M. Analysis of the RyR-Channel Stochastic Dynamics in the Electron-Con-formational Model / A.M. Ryvkin, A.S. Moskvin, O.E. Solovyova // Proceedings of The Physiological Society, 2009. - Vol. 15. P. D1

A7. Moskvin A.S. Stochastic Dynamics of Release Unit in a Cardiac Cell in Electron-Con-formational Model / A.S. Moskvin, A.M. Ryvkin, O.E. Solovyova, V.S. Markhasin // Biophysical Journal, 2009. - Vol. 96(3) - P. 518a

A8. Moskvin A.S. Spark Generating Stochastic Dynamics of Release Unit in a Cardiac Cell / A.S. Moskvin, A.M. Ryvkin, O.E. Solovyova, V.S. Markhasin, P. Kohl // Biophysical Journal, 2008. - Vol. 94 (2) - P. 312a

А9. Рыбкин A.M. Моделирование динамики ионных каналов в кардиомиоците в рамках электронно-конформационной теории / A.M. Рыбкин, Н.М. Зорин, А.С. Москвин // XIII Всероссийская школа-семинар по проблемам физики конденсированного сос-тояния вещества: тезисы докладов. Екатеринбург, 2012. - С. 256

А10. Ryvkin A.M. Modelling the Autooscillatory Calcium Dynamics in Sinoatrial Node Cell in the Framework of Electron-Conformational Model / A.M. Ryvkin, A.S. Moskvin, O.E. Solovyova, V.S. Markhasin // "Biological Motility -Fundamental and Applied Science": Abstracts. - Puschino, 2012. - P. 172-174

All. Рыбкин A. M. Электронно-конформационная модель молекулярных нанокластеров / А. М. Рыбкин, А.С. Москвин // 13я Международная зимняя школа физиков-теоретиков "Коуровка": сборник тезисов. — Екатеринбург, 2010. -С. 87

А12. Рыбкин А. М. Моделирование автоволновой динамики клеток сердечного ритма / A.M. Рыбкин // 17я Всероссийская научная конференция студентов-физиков и молодых ученых: сборник тезисов. - Екатеринбург, 2011. - С. 407

А13. Ryvkin A.M. Electron-Conformational Model of SR-based Ca2+ Clock Mode in Sinoatrial Cells / A.M. Ryvkin, A.S. Moskvin, O.E. Solovyova, V.S. Markhasin // «New Horizons in Calcium Signaling»: Abstracts. - Beijing, China, 2010. - P. 175

A14. Ryvkin A.M. RyR-Channel Stochastic Dynamics in the Electron-Conformational Model. Kinetic Parameters / A.M. Ryvkin, A.S. Moskvin, O.E. Solovyova, V.S. Markhasin// International Conference "PhysCell 2009 - From the edge to the heart": Abstract Book. - Primoshten, Croatia, 2009. - P. 222

A15. Ryvkin A.M. Electron-Conformational Model of the Ryanodine Channel in a Cardiac Cell. Kinetic Properties / Ryvkin A.M., Moskvin A.S. // International Conference on Interdisciplinary Mathematical and Statistical Techniques: Abstract book. - Plzen, Czech Republic, 2009. - P. 68

А16. Рыбкин А. М. Анализ результатов моделирования стохастической динамики ионных каналов в кардиомиоците в рамках электронно-конформационной теории / А. М. Рыбкин, А.С. Москвин, О.Э. Соловьева // Межвузовская конференция "СПИСОК-2009", УрГУ: тезисы докладов. -Екатеринбург, 2009. - С. 93-96

А17. Moskvin A.S. Modelling the Gating of the Cardiac Ryanodine Channel / A.S. Moskvin, A.M. Ryvkin, O.E. Solovyova, V.S. Markhasin // Conference "Mathematics. Computing. Education": Abstract book. - Pushchino, 2009. - P. 116

A18. Moskvin A.S. Electron-Conformational Model of Molecular Nanoclusters / A.S. Moskvin, A.M. Ryvkin, A.V. Кого lev // 3rd International Advanced Scool: Molecular Switching and Functional Materials & 5th International Symposium on Molecular Materials: Electronics, Photonics and Spintronics: Abstract book. -Universite de Rennes, France, 2009. - P. 96

A19. Moskvin A.S. Novel Stochastic Model for Calcium Release Unit in Cardiomyocite / A.S. Moskvin, A.M. Ryvkin, O.E. Solovyova, V.S. Markhasin // Biological Motility. Achievements and Perspectives: Abstracts. - Pushchino, 2008. -P. 176

Список сокращений

СР Саркоплазматический ретикулум

ВЕ Высвобождающая единица

ЭК Электронно-конформационная

САУ Синоатриальный узел

ЯуЯ Рианодиновый рецептор