Исследование биохимических аспектов действия гидразинсульфата при опухолевом росте тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.14, кандидат биологических наук Бурова, Тамара Михайловна

• Бурова, Тамара Михайловна
• кандидат биологических наук
• 1984

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Бурова, Тамара Михайловна

ВВЕДЕНИЕ. б

Глава I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ. II

1.1. Историческая справка о гидразинсульфате II

1.2. Токсикологическая и фармакологическая характеристики гидразинсульфата

1.3. Канцерогенное действие гидразинсульфата

1.4. Противоопухолевое действие гидразинсульфата

1.5. Эффекты гидразинсульфата у онкологических больных . ZZ

1.6. Действие гидразинсульфата на клетки, субклеточные структуры,биомембраны и ферментативные системы.

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

2.1. Объекты исследования

2.1 Л. Перевивка и поддержание штаммов.

2.1.2. Методика лечения гидразинсульфатом животных с перевивными асцитными опухолями

2.2. Определение дыхательной активности опухолевых клеток

2.3. Метод определения молочной кислоты

2.4. Определение содержания АТФ

2.5. Определение содержания белка

2.6. Метод количественного определения глюкозы 2+

2.7. Метод количественного определения гликогена ^

2.8. Определение активности фосфогюкомутазы

2.9. Определение активности уридинфосфат-глюкоза (УДФГ)-пирофосфорилазы.

2.10.Определение активности глюкозо-б-фосфатдегидрогеназы. 44.

2.II.Определение активности фосфоэнолпируваткарбоксикиназы . ^

2Л2.Определение образования глюкозы из адани-на

2.13.Условия инкубации клеток и ткани печени . ^^

2.14.Goстав инкубационной среды

2.15.Выделение цРНК из асцитных опухолевых клеток и ткани печени . ^

2.16.Фракционирование цРНК методом электрофореза в полиакриламидном геле . ^

2.16.1. Аналитический электрофорез в полиак-риламидном геле . ^о

2.16.2. Препаративный электрофорез в полиак-риламидном геле

2.17.Определение удельной радиоактивности РНК. ^

2.18.Статистическая обработка материала . ^

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ

3.1. Действие гидразинсульфата на рост гепа-томы Зайдела,карциносаркомы Уокер крыс, лимфомы Ж/Ly , и карциномы Эрлиха мышей и рад физиологических показателей животных-опухоленосителей

3.2. Действие гидразинсульфата на дыхание,гликолиз и содержание АТФ в клетках опухолей асцитной гепатомы Зайдела и асцитной лимфомы ж/Ly

3.3. Влияние терапевтического курса гидразин-сульфата на содержание АТФ в клетках лим-фомы ж/Ly, асцитной гепатомы Зайдела, солидной карциносаркомы Уокер , а также печени и почках животных-опухоленосителей

3.4. Влияние гидразинсульфата на активность глюкозо-б-фосфатдегидрогеназы

3.5. Действие гидразинсульфата на содержание гликогена,активность ферментов системы его синтеза и распада в печени опухолено-сителей и опухолевых клетках

3.6. Действие гидразинсульфата на процессы глюконеогеназа в печени и почках животных» опухоленосителей

3.7. Влияние гидразинсульфата на активность фосфоэнолпируваткарбоксикиназы печени и почек животных-опухоленосителей и опухолевых клеток . 8Q

3.8. Действие гидразинсульфата на фракционный состав и обмен основных групп цитоплазма-тической РНК в опухолевых клетках и печени нормальных животных и животных-опухо-леносителей. 84:

Глава 4. 0БШ1ДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

ВЫВОДЫ . III

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Исследование биохимических аспектов действия гидразинсульфата при опухолевом росте»

Борьба со злокачественными новообразованиями - одна из важнейших проблем современной медицины и биологии. Злокачественные опухолевые заболевания, согласно данным мировой статистики, занимают второе место среди причин смерти.

Неясность этиологии и патогенеза злокачественных неоплазий, отсутствие радикальных средств, излечивающих онкологических больных, выдвигают на первый план задачу максимального использования имеющихся в наличии средств лечения.

Наряду с общепринятыми методами лечения - хирургическим и лучевым - в последнее время все большее значение приобретает лекарственное лечение злокачественных опухолей, которое начало развиваться около 30 лет назад. Несмотря, однако, на молодость этого метода, успехи химиотерапии новообразований настолько неоспоримы и впечатляющи, что уже имеются такие препараты, которые полностью излечивают отдельные формы рака. В настоящее время для клинического применения предложено более 60 противоопухолевых препаратов, оказывающих более или менее выраженный лечебный эффект при соответствующих формах неоплазий. Клинический и экспериментальный опыт показал, что поиски универсального препарата, эффективно действующего на все виды опухолей, неперспективен в силу многообразия морфологических и биохимических форм неоплазий и различий в чувствительности разных опухолей к одному препарату.

Сказанное предполагает постоянные поиски химиопрепаратов с новыми механизмами действия. И действительно, три группы противоопухолевых препаратов, составляющих в настоящее время основной фонд противоопухолевой терапии*, а) алкилирующие агенты, б) антиметаболиты, в) вещества природного происхождения (антибиотики, алкалоиды, гормоны,ферменты и др.), постоянно пополняются.

Однако интенсивные исследования в этом направлении не только расширили арсенал противоопухолевых препаратов за счет создания лекарств уже известных классов, но и привели к появлению в медицинской практике ряда новых лекарственных синтетических средств. Это в первую очередь производные нитрозмочевины, координационные соединения платины, сложные органические соединения кремния, отечественный препарат проспидин и некоторые другие.

Буквально за несколько последних лет внимание онкологов привлек простой по химическому строению препарат гидразинсульфат (ГС) (Hg впервые испытанный американским исследователем Gold (1972г.), а затем в CGCP (1975-1982 г.), ГС проявил ряд позитивных эффектов в онкологической клинике. По данным литературы, почти у 30% больных с неоплазмами различных локализаций и стадий ГС приводил к выраженному субъективному улучшению и многим другим позитивным сдвигам, таким как возникновение интереса к жизни, появление аппетита и т.д. Согласно концепции Gold 9 подобные положительные эффекты ГС объясняются его вмешательством в процессы глюконеогенеза и связанным с этим уменьшением потребления глюкозы опухолью и клетками хозяина опухоли.

За последние годы, в основном благодаря исследованиям ученых НИИ онкологии им. проф. Н.Н.Петрова Минздрава GCGP, были достигнуты значительные успехи в экспериментальном изучении ме-хинизмов действия ГС, позволившие по-новому оценить терапевтическую ценность использования препарата в онкологической практике.

Установлено, что ГС является сильным ингибитором биотрансформации противоопухолевых препаратов, обнаружено выраженное антимоноаминооксидазное действие препарата. Удалось также выяснить определенное влияние ГС на процессы обмена, зависящие от витамина Bg [p5,57j •

Показано, что ГС обладает противоопухолевым действием в отношении 7 перевивных опухолей - карциносаркомы Уокер , мелано-мы B-I6 мышей, подкожной лимфосаркомы Murhy-sturm крыс, фибро-саркомы легких, аденокарциномы молочной железы ^74,75,98] . Сюда же относятся гепатома Зардела и лимфомаиК^у, чувствительность которых к ГС описана впервые в лаборатории биохимии НИИ онкологии им. проф. Н.Н.Петрова.

Учитывая то обстоятельство, что кроме ГС из многочисленных изученных экспериментально или клинически производных гидразина только натулан проявляет противоопухолевое действие в эксперименте на лейкемии L-I2I0, карциносаркоме Уокер, саркоме 180 Крокера, а у человека эффективен только при лимфогранулематозе JVJ , можно с определенной долей уверенности предполагать, что еще не обнаружены опухоли, которые будут чувствительны к противоопухолевому действию ГС у человека.

Вместе с тем, широкое изучение действия ГС в эксперименте и клинике ограничивается практическим отсутствием данных о его действии на молекулярном уровне (влиянии на биосинтез нуклеиновых кислот, действии на биоэнергетику, в частности, на уровень АТФ и многое другое).

Учитывая вышесказанное, а также то,что ГС в настоящее время проходит II фазу клинических испытаний, можно утверждать, что исследование механизмов противоопухолевой активности ГС является актуальным вопросом. mm Q ж

Целью настоящей работы являлось исследование действия ГС на процессы биоэнергетики и биосинтеза нуклеиновых кислот (РНК). Поставленная цель могла быть достигнута путем решения ряда задач, реализация которых осуществлялась в ходе следующих этапов исследования:

1. Изучение в опытах in vivo противоопухолевого действия ГС на следующих опухолях: гепатоме Зайдела крыс, асцитной карциноме Эрлиха и лимфоме ж/Ly у мышей.

2. Изучение влияния ГС in vitro на процессы дыхания, гликолиза и содержания АТФ в опухолевых асцитных клетках (гепато-ма Зайдела, лимфома ж/Ьу ).

3. Выяснение влияния ГС, после лечения животных опухолено-сителей, на содержание гликогена и активность некоторых ферментов его метаболизма (фосфоглюкомутазы, УДФГ-пирофосфорилазы, фоефоэнолпируваткарбоксикиназы) в печени животных опухоленоси-телей (гепатома Зайдела, лимфома ж/Ly ).

4. Установление коррелятивных взаимоотношений между гли-когенолизом и глюконеогенезом в тканях животных опухоленосите-лей после курса лечения ГС (гепатома ЗаДцела, лимфома ж/Ly ).

5. Исследование in vitro влияния ГС на фракционный состав и обмен основных групп в цитоплазматической РНК (цРНК) опухолевых и нормальных тканей (гепатомаЗаДцела, лимфома ж/Ly , карцинома Эрлиха, печень мышей и крыс).

Научная новизна обусловлена тем, что в работе впервые выдвинуты и решены следующие задачи:

I. Дана характеристика энергетического обмена асцитных клеток гепатомы Зайдела и лимфомы ж/Ly под воздействием ГС (дыхание, гликолиз, АТФ, гликоген и ферменты его метаболизма).

2. Изучена скорость глюконеогенеза в печени, почках и ас-цитных клетках опухолевых животных после курса лечения ГС.

3. Исследовано действие ГС на фракционный состав и обмен основных компонентов цРНК асцитных клеток гепатомы Зайдела,лим-фомы ж/Ly ,карциномы Эрлиха и ткани печени опухоленосителей.

Полученные результаты позволят ближе подойти к расшифровке механизма противоопухолевой активности и позитивного действия ГС в онкологической клинике, а также уточнить и расширить объем показаний и противопоказаний к использованию в клинике как одного ГС, так и в комбинации его с другими противоопухолевыми мероприятиями.

Заключение диссертации по теме «Онкология», Бурова, Тамара Михайловна

выводы

1. Гидразинсульфат угнетает рост асцитной гепатомы Зайдела на 70-80% и лимфомы ж/Ly на 40-60%, не вызывая при этом токсических явлений у животных-опухоленосителей.

2. В условиях in vitro гидразинсульфат в клетках гепатомы Зайдела ингибирует ресинтез АТФ при неизменных гликолизе и дыхании, а в клетках лимфомы ж/Ly , несмотря на угнетение гликолиза и дыхания, уровень АТФ остается без. изменений. Терапевтический курс гидразинсульфата не влияет на уровень АТФ в клетках исследованных штаммов опухолей.

3. Активность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы в печени интактных мышей и в опухолевых клетках лимфомы Ж/Ly значительно выше по сравнению с активностью фермента из печени интактных крыс и опухолевых клеток гепатомы Зайдела. Гидразинсульфат не влияет на активность глюкозо-6-фосфатдегидро-геназы.

4. Уровень гликогена в печени животных-опухоленосителей составляет от 13 до 33% от уровня гликогена в печени интактных животных при, практически, одинаковой активности ферментов системы синтеза и распада гликогена.

5. Тералевтический курс гидразинсульфата вызывает угнетение глюконеогенеза в печени животных-опухоленосителей, но не влияет на активность фосфоенолпируваткарбоксикиназы. Уменьшение глюконеогенеза в печени не приводит к снижению глюкозы в крови, так как компенсируется увеличением глюконеогенеза в почках животных-опухоленосителей.

6. Ферменты синтеза и распада гликогена - УДФГ-пирофос-форилаза и фосфоглюкомутаза - из печени интактных животных, печени мышей с лимфомой ж/Ly и клеток лимфомы более чувствительны к действию гидразинсульфата по сравнению с ферментами из печени крыс с гепатомой Зайдела.

7. Угнетение глюконеогенеза в печени мышей с лимфомой и ингибирование активностей фосфоглюкомутазы и УДФГ-пирофос-форилазы гидразинсульфатом способствует стабилизации содержания гликогена в печени мышей с лимфомой ж/Ly. В печени крыс с гепатомой Зайдела гидразинсульфат вызывает уменьшение гликогена, так как ингибирует его синтез (глюконео-генез), но не влияет на его распад (УДФГ-пирофосфорилазу, фос-фоглюкомутазу).

8. Уменьшение уровня АТФ при действии гидразинсульфата в клетках гепатомы Зайдела приводит к уменьшению интенсивности использования уридина для синтеза цРНК. В клетках лимфомы ж/Ly гидразинсульфат не влияет на уровень АТФ и на использование уридина для синтеза цРНК. Угнетение обмена цРНК гидразинсульфатом в условиях in vitroне связано с чувствительностью опухоли к препарату.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Бурова, Тамара Михайловна, 1984 год

1. Берштейн Л.М., Третьяков А.В., Головатова В.А. Исследова3ние проникнования Н-циклического аденозин-3,5-монофосфа-та в различные тканий мышей.- Бюл.эксперим.биологии и медицины, 1982,I,с.38-39.

2. Блинов В.А., Шапот B.C. Роль глюконеогенеза в подцрежании нормогликемии в организме животных с перевиваемыми опухолями.- Вопросы онкологии,1974, №12, с.60-65.

3. Булкина З.П. Противоопухолевые препараты.-Киев.: Наукова думка,1978,-437 с.

4. Ворновицкая Г.И., Герштейн Е.С. Активность тимидинкиназы, внутриклеточное содержание ГТФ и синтез ДНК в перевивных гепатомах и лимфоидных тканях.-Биохимия, 1980,6, с ЛИЗ -1123.

5. Ворновицкая Г.И., Корбух И.А., Герштейн Е.С., Попова О.П., Шапот B.C. 1982. Метаболизм тимидина в гепатомах и лимфоидных тканях организма с опухолью.- Эксперим.онкол.,1982,1,с.25-28.

6. Винокурова Н.А. Химиотерапия генерализированных форм лимфогранулематоза. Дисс. на соиск.уч.ст. к.м.н.-Л.,1974.

7. Воронова Л.А., Иванов С.Д., Забежинский М.А. Влияние гидразинсульфата на обмен нуклеиновых кислот ткани печени крыс в процессе химического канцерогенеза.-Вопросы онкологии, 1980,2, с.58-62.

8. Гершанович М.Л., Филов В.А., Кондратьев В.Б., Ивин Б.А. Изучение побочных эффектов гидразинсульфата.-В кн.: Вопросы радиобиологии и биологического действия цитостатичес-ких препаратов. Томск,1977,8, с.78-82.

9. Георгиев ГЛ., Мантьева В.Л. Информационная и рибосомаль-ная рибонуклеиновые кислоты хромосомно-ядрышкового аппарата. Методы разделения и нуклеотидный состав.- Биохимия, 1962,5, с.949-957.

10. Горбачева Л.Б., Горьков В.А., Чернов В.Я., Шиятая 0.Я.Химиотерапия злокачественных новообразований.- В кн.: Итоги науки и техники. М.,1982,12,Онкология, с.5-30.

11. Горкин В.З. Аминооксидазы и их значение в медицине.- М., I98I.-324 с.

12. Граков А.П., Веселов В.Л. Гидразин космический.- Химия и жизнь,1979,7,с.31-34.

13. Губицкая E.G., Лосева И.М., Тризишина H.G., Синтез и исследование противоопухолевой активности фосфорилированных производных семикарбазида и амидазолидикона-2. В кн.: Физиологически активные вещества. Республ.медвед.сб.1973,5, с.3-6.

14. Гуреева З.П., Гилев А.П. К оценке фармакологических методов для поиска ингибиторов моноаминооксидазы.«Фармакология и токсикология,1974,2,с.159-162.

15. Данова Л.А., Кондратьев В.Б., Гершанович М.Л., Филов В.А. Результаты применения гидразинсульфата при лимфогранулематозе.- В кн.: Вопросы диагностики и лечения лимфогранулематоза. Обнинск,1975, с.137-140.

16. Данова JI.A., Кондратьев В.Б., Гершанович MJI. и др. Гид-разинсульфат как средство с необычным механизмом действия в онкологической практике.- В кн.: Синтез и механизм действия физиологически активных веществ. Одесса,1976, с.259-263.

17. Данова Л.А., Тришкин В.А., Рассолько С.Д. Успешное лечение боьной иноперабельной ганглионейробластомой полости малого таза гцдразинсульфатом. Вопросы онкологии,1979,5, с.117-121.

18. Кадакас В.В. О суточном ритме содержания гликогена в печени мышей при длительном воздействии на них нитрозодиэтил-амином.- В кн.: Сборник научных трудов Ин-та эксперим. и клинической медицины МЗ Эст.ССР,1981,4, с.81-87.

19. Калиновский В.П., Сейц И.Ф. Фракционирование РНК на препаративной колонке методом электрофореза в полиакриламидном геле.- Методическая рекомендация,Л.,1973, с.6-12.

20. Калиновский В.П., Горюхина Т.А.,Сейц И.Ф. Фракционирование РНК печени, гепатомы и слизистой оболочки желудка методом препаративного электрофореза в полиакриламидном геле.-Вопр.мед.химии,1974,5, с.540-544.

21. Калиновский В.П., Сейц И.Ф. Анализ РНК опухолей и слизистой оболочки желудка человека методом аналитического и-.116 ~препаративного электрофореза в полиакриламидном геле.-Вопр.онкологии,1974,12,с.39-44.

22. Калиновский В.П., Сейц И.Ф. Колонка для препаративного разделения рибонуклеиновых кислот и других биологических соединений методом электрофореза в полиакриламидном геле.- Лаб.дело,1974,5,с.280-292.

23. Калиня И.Э., Баезманис Э.А., Кайране У.Б., Горкин В.З. Модифицирование активности митохондриальных моноаминоокси-даз некоторыми производными гидразина.- Вопр.мед.химии, 1981,6, с.773-779.

24. Кендыш И.Н. Субстратная регуляция глюконеогенеза.-Успехи со вр.биологии,1978, вып.2,с.192-205.

25. Колб В.Г., Камышников B.C. Энзиматический метод определения количественного определения глюкозы в крови с помощью отечественного препарата глюкозооксидазы.- В кн.: Клиническая биохимия.Минск:Беларусь.1982,с.117-120.

26. Красавина Б.С., Горбенко В.П. Действие остеолитирогена се-микарбазида на среды и ткани глаза.- ДАН СССР,1973,6, с. 1456-1459.

27. Колла В.Э., Бердинский И.С. Фармакология и химия производных гидразина. Йошкар-Ола,1976.-348 с.

28. Комаров Ф.И., Коровкин Б.Ф., Меньшикова В.В. Биохимические исследования в клинике.- Л.:Медицина,1981.- 428 с.

29. Кондратьев В.Б., Гершанович М.Л., Филов В.А. Результаты применения гидразинсульфата при лимфагранулематозе.- Тер. архив,1977,8, с.234-241.

30. Кучеренко Н.Е., Васильева А.Н., Пархомец Т.И., Гаврилей В.И., Мавданюк А.В., Нечипорук Т.С. Состав липидов и активность ферментов метаболизма цАМФ в плазматических мембранах печени крыс после введения гидразинсульфата.-Докл. АН УССР, 1980,12, с.74-76.

31. Ленинджер А. Биохимия,-М.:Мир,1976.-957 с.

32. Луганова И.С.,Сейц И.Ф. Свободные адениннуклеотиды в лейкоцитах человека.-Бюл.эксперим. биологии и медицины,6, 1971, с.41-43.

33. Максимович Я.Б., Антипов Н.Г. Влияние гидразинпроизводных ядохимикатов на животный организм.- В кн.: Биофизические аспекты загрязнения биосферы.М.:Наука,1973, с.91-93.

34. Мартыненко А.Г., Карташева Л.А., Аберун Д.Е. Вьщеление с мочой бластомогенных метаболитов триптофана у больных,леченных тубази>дом и фтиаазидом.- Вопр.онкологии, 1981,7,с.43-47.

35. Нечипорук Т.С., Васильев А.Н., Пархомец Т.И. и др. Влияние гидразинсульфата на состав липидов в гомогенате и плазматических мембран печени крыс.-Укр.биохим.журн.1980, 5,с.636-642.

36. Нечипорук Т.С.,Носова Л.И., Пархомец Т.И. и др. Действие гидразинсульфата на плазматические мембраны печени крыс.-Цитология и генетика,1981,1, с.13-17.

37. Олдрит Л., Огг Б. Химия гидразина.- М.:ИЛ,1954.- 231 с.

38. Парк Д.В. Биохимия чужеродных соединений.М.:Мир,1973.-288 с.

39. Пожарисский К.М., Капустин Ю.М., Лихачев А.Я. ДинамикаЯметилирования тканей при введении крысам симметричного Н -диметилгидразина.-Вопр.онкологии,1974,I, с.88-93.

40. Работников Ю.М., Попова Н.И., Ушаков В.П. 0 противовоспалительных свойствах гидразинсульфата.- В кн.: Биологическое действие продуктов органического синтеза и природных соединений. Пермь, 1978, с.20-22.

41. Резцова В.В., Шилов Л.А., Горюхина Т.А. Преимущество среды Игла перед солевыми растворами при изучении метаболических параметров опухолевых клеток.- Вопр.онкологии,1977,23, с.51-54.

42. Резцова В.В., Стукова А.Н., Филов В.А. Об использовании данных по торможению синтеза нуклеиновых кислот для оценки чувствительности опухолей к препарату.- В кн.: Актуальные проблемы экспериментальной химиотерапии опухолей.1982,с. 185-187.

43. Романова Н.Н. Действие алкилирующих агентов на АТФ-азную активность митохондрий печени.- Биохимия,1972,4,с.846-850.

44. СавченковМ.Ф. Влияние гидразина на внутриутробное развитие плода.-Гигиена и санит.,1974,10,с. 23-25.

45. Савченков М.Ф. Токсичность гидразина для животных разного возраста.- Гигиена и санитария,1975,3,с.29-33.

46. Сейц И.Ф. Взаимодействие дыхания и гликолиза в клетке и сопряженное фосфорилирование.-JI. :Медгиз,1961,с. 20-32.

47. Сейц И.Ф. и колл. Уридиндифосфатглюкозный механизм синтеза гликогена в лейкоцитах человека.- Биохимия,1963,28, с.295-302.

48. Сейц И.Ф., Луганова И.С. Биохимия клеток крови и костного мозга в норме и при лейкозах.- Л.: Медицина,1967,с.18-31.

49. Сейц И.Ф. Биохимия лейкоцитов,тромбоцитов и клеток костного мозга в норме и при лейкозах.- В кн.: Успехи в изучении рака.М.: Медицина,1970,9, с. 254-364.

50. Сейц И.Ф., Гершанович М.Л.,Филов В.А. Экспериментальные и клинические данные о противоопухолевом действии гидразинсульфата.- Вопр.онкологии,1975,1, с.45-52.

51. Стуков А.Н.Третьяков А.В., Филов В.А. Влияние гидразин-сульфата на противоопухолевое и токсическое действие мето-трексата и тиофосфамида.- Тез.докл. Всесоюзн.конф. Синтез и механизм действия физиологически активных веществ. Одесса,1976, с.246-249.

52. Третьяков А.В., Филов В.А. О механимзе усиления действия противоопухолевых веществ гидразинсульфатом.- Вопр.онкологии, 1977, 5, с.94-98.

53. Третьяков А.В., Филов В.А., Рязанов Е.М., Тарков А.В. Экспериментальные данные к обоснованию противоопухолевого действия гидразинсульфата. Вопр.онкологии, 1979,6,с.100-103.

54. Третьяков А.В., Филов В.А. Применение индукторов и ингибиторов метаболизма ксенобиотиков для усиления эффекта ци-тостатиков.- В кн.: Актуальные проблемы химиотерапии злокачественных опухолей. М., Черниголовка,1980, с.153-155.

55. Третьяков А.В., Головатова В.А., Филов В.А. Избирательное действие гидразинсульфата в сочетании с тиофосфамидом на митохондрии опухолевых клеток.- Вопр. онкологии,1982,3,с.86-88.

56. Уэбб Л. Ингибиторы ферментов и метаболизма.-М:Мир,1966.-386 с.

57. Филов В.А., Попов Б.В., Базель B.C. Фармакокинетика гидразинсульфата у интактных и опухолевых крыс.- Фармакология и токсикология.1982, 4, с.78-81.

58. Филов В.А., Данова Л.А., Гершанович М.Л., Третьяков А.В., Ивин Б.А. Гидразинсульфат: экспериментальные и клинические данные, механизмы действия.- В кн.: Лекарственная терапия- 120 опухолей в эксперименте и.клинике.1983,с.91-139.

59. Шапот B.C. Биохимические.аспекты опухолевого роста.-М.: Медицина, 1975, C.II7-R5.

60. Эмануэль Н.П. Фундаментальные принципы.создания новых эффективных противоопухолевых препаратов.- В кн.: Актуальные проблемы химиотерапии злокачественных опухолей. Черноголовка, И. , 1980,1, с. 7-21.

61. Aisenberg А.С. The glycolisis and respiration of tumors.-Acad.Press.N.Y.,1961,p.112-139

62. Ababei L. Glucose-6-phosphate-phosphohydrolase activity erythrocytes of cancer patients and blood, liver and brain of tumor-bearing rats.-J.Natl.Cancer Inst.,1971,v.47,p.741-745

63. Akin P.J. Anti-tumorigenic effect of maleic hydrozide on mouse scin.-J.Agr. and Pood Chem.,1976,v.24,p.672-674

64. Albanese E.,Goodman D. A simple generally applicable method for measuring radioactive substanced separated by polyacryl-amid and agarose-gel electrophoresis.-Anal.Biochem.,1977,v.8,p.60-69

65. Amenta J.S.,Johnston E.H. The effects of hydrazine upon the metabolism of aminoacids in the rat livers.-Lab.Investig., 1963,v.12,p.921-928

66. Anderson J.,Stowring L. Glucolytic and gluconeogenegenicenzime activities in renal cortex of diabetic rats.Amer. J.Physiology,1973,v.224,p.930-931

67. Barker S.,Summerson W. The coloriraetric determination of lactic acid in biological material.-J.Biol.Chem.,1941,v. 138,p.535-554

68. Barry V.C.,Cormick J.E.,Gannok M.,et al. The anti-tumour properties of some 1,5-bisthiosemi carbazones and other isothiocyanate derivatives.-3-th Int.Confer.Chemother. Athens.,1973,p.152

69. Barrows L.R.,Shank R.C. Aberrant methylation of liver ША in rats during hepatotoxicity.-Toxical and Appl. Pharmacol., 1981,v.60,N2,p.334-345

70. Bhide S.V.,D'Souza R.A.,Sawai M.M.,Ranetive R.J. bung tumour incidence in mice treated with hydrazine sulfate.-Internat.J.Cancer,1976,v.18,p.530-536

71. Bhide S.V. Anticancer properties of isoniazid and hydrazine sulfate.-Indian.J.Exp.Biol.,1978,v.16,p.926-928

72. Bhide S.V.,Maru G.B.,Sawai M.N.,Ranadive K.J.Isoniazid tumor ogenit у in mice under different experimental condition.-Int.J.Cancer,1978,v.21,p.381-386

73. Biancifiori C.,Ribacchi R. Pulmohary Tumours in mice induced by oral isoniazid and its metabolites.-Nature,1962,v. 194,p.488-489

74. Biancifiori C.,Bucciorelli E.,Clayson D.B.,Santilli F.E. Induction of hepatomas in CBA/CB/Se mice by hydrazine sulfate and the lack of effect of croton oil on tumour induction inBAL/CB/Se mice.-Brit.J.Cancer,v.18,p.543-550

75. Biancifiori C. Hepatomas in CBA/CB/Se mice and liver lesions in golden Hamsters induced by hydrazine sulfate.-J.Natl. Cancer Inst1970,v.44,p.943-953

76. Bosan W.S.,Shank R.C. Methylation of liver ША guanine in Hamsters diven Hydrazine.-Toxicology and Aplied Pharmacology, 1983,v.70,p.324-334

77. Braun R.,Dittmar W. Inhibition of nucleoside uptake into Ehrlich ascites carcinoma cells by new cytostatik methyl-hydrazones.-Cancer Res.,1978,v.38,p.3512-3517

78. Braun R.,Wolf A. Zur cytostatischen wirkung von N-methyl-N-chlorathyl-hydrazin und seinen benzaldehyd-hydrason.-Z.Krebsforsch.und Klin.O^col.,1976,v.86,p.127-133

79. Burk D.,Woods M.,Hunter J. On the significance of glycolysis for cancer.-J.Natl.Cancer Inst.,1967,v.38,p.839-841

80. Cahill G.F. Starvation in man.-New Engl.J.Med.,1970,v.282, p.668

81. Cannata J.J.B. Phosphoenol-pyruvate сarboxykinase from Bakers Yeast.-J.Biol.Chem.,1970,v.245,p.792-798

82. Chlebowaski R.T.,Heber D.,Richardson B.,Block I.B. Influence of hydrazine sulfate on carbohydrate metabolism in cancer cachexia: a randomined, placebo controlled trial.-Proc.18 Ann.Meet.Amer.Soc.Clin.Oncol.,1982.,v.1,p.59

83. Donaldson R.C. Methotrexate plus bacillus Calmete-Guerin (BCG) and isoniasid in the treatment of cancer of the head and neck.-Am.J.Surg.,1972,v.124,p.527-534

84. Cooling J.,Burfitt S.L.,Bringfley D.N. Effects of treatingrats with hydrazine on-the curculating concentrations ofcorticosterone and insulin in ralation to hepatic triacyliglyceril synthesis.-Bioch.Soc.Trans.,1980,v.7,p.1051-1053

85. Dilman Y.M.,Anisimov V.N. Potentiation of antitumor effect of cyclophosphamide and hydrazine sulfate by treatment with the antidiabetic agent, 1-phenylethylbiguanide (phenphormin).-Cancer Lett.,1979,v.7,p.357-361

86. D'Souza R.A.,Muru G.B.,Bhide S.V. Effect of hydrazine sulfate (HS) on nucleic acid biocynthesis and activities of nucleases in swiss mice.-Indian.J.Cancer,1976,v.12,p.439-445

87. D'Souza R.A.,Bhide S.R. Profiles of protein biosynthesisin isoniazid (JUH) and hydrazin sulfate (HS) treated mice.-Indian J.Cancer,1976,v.12,p.439-445

88. Exton J.H. Gluconeogenesis, metabolism.-1972,p.845-995

89. Gershanovich M.L.,Danova L.A.,Ivin B.A.,Pilov V.A. Results of clinical study of antitumor action of hydrazine sulfate.-Nutrition and cancer,1981,v.3,p.1024-1036

90. Gold J. Proposed treatment of cancer by inhibition of gluconeogenesis. -Oncology, 1968,v.22,p.185-207

91. Gold J. Inhibition of Walker 256 intramuscular carcinoma in rats by administration of L-triptophan.-Oncology,1970, v.24,p.291-303

92. Gold J. Inhibition of Walker 256 intramuscular carcinoma in rats by administration of hydrazine sulfate.-Oncology, 1971,v.25,p.66-71

93. Gold J. Krebs-behandlung mit hydrazinsulfate.-Krebsgesche-hen.,1974,v.6,p.127-129

94. Gold J. Inhibition by hydrazine sulfate and various hydra-zides, of in vivo growth of Walker 256 intramuscular carcinoma, B-16-melanoma,Murphy-strum lymphosarcoma and L-1210solid leukemia.-Oncology,1974,v.27,p.69-80

95. Gold J. Cancer therapy with hydrazine sulfate.-Krebsgesch-ehen.,1974,v.7,p.6-8

96. Gold J. Inhibition of gluconeogenesis at the phosphoenol-pyruvate сarboxy-kinase and pyruvate carboxylase reactions as a means of cancer chemotherapy.-Oncology,1974,v.29,p. 74-89

97. Gold J. Cancer cachexia and gluconeogenesis.-Ann.N.Y.Acad. Sci.,1974,v.230,p.603-610

98. Gold J. Use of hydrazine sulfate in advanced cancer patients preliminary results.-Proc.Am.Assoc.Cancer Res.,1974, v.15,p.83-85

99. Gold J. Use of hydrazine sulfate in terminal and pre-ter-minal cancer patients preliminary results of pharmacentical study.-Proc.Amer.Assoc.Cancer Res.,and Amer.Soc.Clin.Oncol., 1975,v.16,march.9.

100. Gold J. Use of hydrazine sulfate in terminal and pre-ter-minal cancer patients: results of investigation new drug (ЛШ) study in 84 evaluable patients.-Oncology,1975,v.32, p.1-10

101. Gold J. Enhancement of hydrazine sulfate of antitumor effectiveness of Cytoxan, mitomicin C, methotrexate and bleomycin, in Walker 256 carcinosarcoma in rats.-Oncology, 1975,v.31,p.44-53

102. Gold J. Hydrazine sulfate in the treatment of cancer.-Cancer Treat,Repts.,1976,v.60,p.964-965

103. Gold J. Incompatibility of hydrazine sulfate and pentobarbital in the treatment of tumor bearing animals.-Proc.

104. Amer.Assoc.Cancer Res. and Amer.Soc.Clin.Oncol.,1977,v.18, p.250-264

105. Gold J. Method of treating cancerous cachexia in humans with hydrazine sulfate.-Pat.USA 424/166 (A61K33/02) 4110437 procl.3.02.77, 765362,publ.29.08.78

106. Gold J. Hydrazine sulfate and cancer cachexia.-Nutrition and cancer,1979,v.1,p.4-9

107. Gold J. Preservation of the nutritional integrity of the cancer patient: reversal of cancer cachexia by hydrazine sulfate.-Gancer Detection and prevention,1980,v.3,p.13-19

108. Gold J. Anabolik profiles in latestage cancer patients responsive to hydrazine sulfate.-Nutrition and cancer, 1981,v.3,p.13-19

109. Henson P.D.,Dudley S.L.,Britton P.S.,Banks W.L. Evidence of enhancement of hepatis pyrimidine catabolist following hydrazine or JNH treatment to rats.-Proc.Amer.Assoc.Cancer Res. and Amer.Soc. Clin.Oncol.,1976,v.171,p.144-149

110. Hirata M.,Aso Y.,Hsu-Kuang-Yang,Tabata T.,Matsuyama K., Nota A.,Igushi S. Metabolism of isoniasid and free hydra-zin formation in isolated rat hepatocytes.-J.Pharmacie-Dyn,1981,v.4,p.145-147

111. Hines R.N.,Prough R.A. The characterisation of an inhibitory complex formed with cytochrome P-450 and a metabolite of 1,1-disubstited hydrazines.-J.Pharmacol, and Exp. Ther.,1980,v.214,p.80-86

112. Iacobs J. Lactate, muscle glycogen and exersice performance in man.-Acta physiol.Scand.,1981,v.112,Suppl. 495, p.35

113. Julia's L.J. ,Balo J. ,Jzende B. Tumour-inducing effect of hydrazine in mice.-Nature,1966,v.210,p.1377-1378

114. Krystal С.,Webb Т.Е. Multiple forms of uridinkinase in normal and neoplastic rat liver.-Biochem.J.,1971,v.124, p.943-947

115. Kuszynski C.,Langenbach R.,Malick L.,Tompa A. ,Toth B. Liver cell-mediated mutagenesis of V-79 cells by hydrazine and related compounds.-Environ.Mutagenesis,1981,v.3,p. 327-333

116. Lalich J.J. Tissue responses to methy.lhydrazine sulfate.-Feeding.Pathol, et Microb.,1962,v.25,p.527-536

117. Lalich J.J.,Paik W.C.W. Influence of hydrolazine consumption on allylamine induced myocardial fibrosis and hypertrophy in rats.-Exp. and Mol.Pathology,1974,v.21,p.29-39

118. Lerner H.J.,Regelson W. Clinical trial of hydrazine sulfate in solid tumors.-Cancer Treat.Repts.,1976,v.60,p.959-960

119. Loening V.E. The fractionation of high-molecular-weigt ribonucleic acid by polyacrilamide-gelelectrophoresis.-Biochem.J.,1967,v.102,p.251-257

120. Loev 0. Giftwirkung des Diamids.-"Ber",1980,v.23,p.3203-3206

121. Lowry 0. Protein measurment with the folin phenol regent.-J.Biol.Chem.,1951,v.193,p.265-275

122. Machara V.,Nakamura U.,Natene V. et al. Activites enzimes of pyrimidine nucleotide and neoplastic human .-Zissues, Jann.1982,v.73,p.289-298

123. Malca M.L.,Stark A.A. Mutagenicity and toxicity of carcinogenic and other hydrazine derivates: correlation betweentoxic potency in animals and toxic potency in Salmonella typhymurium TA1538.-Appl. and Environ.Microbiol.,1982,v. 44,p.801-808

124. Mickelson M.N.,Flippin R.S. Effect of certain amino acid derivatives on microorganisms and sarcoma 180.-J. of the Natl. Cancer Inst.,1958,v.11,p.495-512

125. Nakusana S.,Miyamoto K.,Koshuita R. Influence of iproniasid on the combination effect of reserpine with antitumor agents on L1210.-Gann:Jap.J.Cancer Res.,1982,v.73,p.637-641

126. Nelson S.D.,Timbrele J.A.,Mitchell J.R. Oxidative activation of hydrazines and their hydrazide drug precursors.-Biol.Oxid.Nitrogen.Proc.,1978,v.2,p.295-300

127. Nigam V. Limitting factors for glycogen storage in tumors.-Cancer Res.,1962,v.22,p.131-138

128. Nigam V. Glycogen metabolism in Novikoff ascities hepatomas cells.-Biochem.J.,1967,v.102,p.468-471

129. Nisselbaum J. Effect of hepatoma growth 011 the utilization of liver glycogen in rats.-Cancer Res.,1972,v.32,p.2167-2171

130. Nordlie R.C.,Lardy H.A. Mammalian liver phosphoenolpyru-vate carboxykinase activities.-J.Biol.Chem.,1963,238,p. 2259-2263

131. Norman R.L. Hydrazine sulfate and preneoplastic exfoliated cells.-Oncology,1975,v.32,p.221-222

132. Ochoa M.,Wittes R.E.,Krakoff J.H. Trial of hydrazine sulfate (NSC-150014) in patients with cancer.-Cancer Chemother. Repts.,1975,part 1,v.59,p.1151-1154

133. Ohnoshi T.,Hiraki S.,Nakata Y. et al. Combination chemotherapy for small cell carcinoma of the lung: evaluation of four-drug combination of cyclophosphamide, viniris-tine, methotrxate and procarbazine.-Acta Med. Okayama, 1983,v.37,p.147-153

134. Oliverio P.T.,Denham C.,De Vita V.T.,Kolley M.Q. Some pharmacologic properties of a new antitumor agent, N-isopropil-(2-methyl-hydrazino)-p-toliamide hydrochloride (NSC-17213).-Cancer Chemother.Repts.,1964,v.42, p.891-904

135. Owen O.E.,Filis P. Liver and kidney metabolism during prolonged starvation.-Clin. Invest.,1969,v.48,p.574-576

136. Parodi S., De Flora S.,Cavanna M. et al. DNA-damaging activity in vivo and bacterial mutagenicity of sixteen hydrazine derivates as related quantitatively to their carcenogenicity.-Cancer Res.,1981,v.41,p.1469-1482

137. Pifferi G.,Gaviraghi G. Euovi antiipertensivi a strut-tura 3-idrazinopiridazinica.-Cronache farm,1980,v.23, p.186-187

138. Pozharisski K.M.,Shaposhnikov J.D. et al. Distribution and carcinogenic action of 1,2-dimethylhydrazine (SDMH) in rats.-Z.Krebsforseh.,1976,v.87,p.67-80

139. Prescott B. Long-chain thiosemi-carbazones as potential anticancer and antiviral agents.-J. Med.Chem., 1964,v.7,p.383-385

140. Prough R.A.,Coomes M.L.,Dunn D.L. The microsomal metabolism of carcinogenic and/or therapeutic hydrazines. Hoppe-sayler's Z.-Physiol.Chem.,1976,v.357,p.1050-1056

141. Quintero-Ruiz A.,Paz-Neri L.L.,Villa-Trevino S. Inderect alkylation of CBAvjnouse liver DNA and RNA by hydrazine in vivo.-J.Nat.Cancer Inst.,1981,v.67,p.613-618

142. Ray P.D.,Hanson R.L. Inhibition of gluconeogenesis by hydrazine. -Fed. Proc. ,1969,v.28,p.411-420

143. Ray P.D.,Hanson R.L.,Lardy H.A. Inhibition by hydrazine of gluconeogenesis in the rat.-J.Biol.Chem.,1970,v.245, p.690-696

144. Rauflaub J.,Schwartz D.E. Uber den metabolismus eines cy-tostatisen wirksamen methyl-hydrazin-derivates (Natulan).-Experimentia,1965,v.21,p.44-56

145. Richardson B.,Henson L.C.,Chi J.,Chlebowski J.S.,Block I.B. Association between improved carbohydrate metabolism and weight maintenance in hydrazine sulfate treated patients with cancer cachexia.-Proc.19 Ann.Meet.Amer.Soc.Clin.Oncol., 1983,v.2,p.95

146. Rosenblum M.G.,Keating M.I.,Yap Boh Seng,Loo Ti Li. Phar14macokinetics of С methyl-glyoxal-bis (guanylhydrozone) in patients with leukemia.-Cancer Res.,1981,v.41,p.1748-1750

147. Roussele I.,Buckert A.,Pahud P. et al. Relationship between glucose oxidation and glucose tolerance in man.-Metabolism, 1982,v.31,p.866-870

148. Rutner H.,Lewin N.,Woodburg E.C. et al. Antitumor activity of some acylhydrazins.-Cancer Chemother.Rep.,1974,v.58, part 1,p.803-812

149. Seppanen P.,Alhonen-Hogisto L.,Ianne I. Relation of the antiproliferative action of methylgyoxal-bis (guanyl-hydra-zone) to the natural polyamines.-Eur.J.Biochem.,1980,v.110, p.7-12

150. Siemens A.E.,Kitzen M.C.,Berus M.W. Influence hydrazins derivates on the vertebrata cells in vitro.-Toxicol.and Appl.Pharmacol.,1980,v.55,p.378-390

151. Sinha Biranva K.,Motten Am G. Oxydative metabolism of hydrazine. Evidence for nitrogen centred radicals formation. -Bio chem. and Biophys.Res.Commun.,1982,v.105,p.1044-1051

152. Southern I.T.,Schiller C.M. Utilization of blood analyses to evaluate metabolic changes in control and 1,2-dimethyl-hydrazine-treated adult male Fischer rats.-Cancer Lett., 1981,v.14,p.47-54

153. Spremulli E.,Wampler Q.L.,Regelson W. Clinical study of hydrazine sulfate in advanced cancer patients.-Cancer Chemother, and Pharm.,1979,v.3,p.121-126

154. Stege Т.Е.,Hoffmann E.0.,Diluzio N.R. Prevention of hydrazine induced lipid peroxydations and hepatic injury by di-phenyl-P-phenylen-ediamine.-Fed.Pro с.,1974,v.33,p.409-412

155. Stevens R.H.,Loven D.P. Intracellular adenosine and guano-sine 3',5'-cyclic monophosphate concentrations in rat small and large bowel following single and multiplie expo-sive 1,2 dimethylhydrazine.-Cancer Lett.,1980,v.9,p.151-159

156. Strum S.B.,Bilrman H.R.,Thompson R. Hydrazine sulfate in. patients with neoplasia.-Proc.Amer.Cancer Res.and Amer. Soc.Clin.Oncol.,1975,v.16,p.243

157. Szelenyi J. Glycogen content in yoing and old rats liver and mucles.-Experientia,1972,v.28,p.257-258

158. Tasuko T.,Voshio S. Increase of glycogen and oilgosacha-rids contens in ascities tumor cells unter the influenceof alkylating agents.-Jap.J.Cancer Res.,1969,v.60,p.465-468

159. Toth B.,Shubik P.H. Carcinogenesis in Swiss mice by isoni-cotinic acid hydrazide.-Cancer Res.,1966,v.26,p.1473-1475

160. Toth B. Lung tumor induction and inhibition of breast ade-no'carcinomas by hydrazine sulfate in mice.-J.Natl.Cancer Inst.,1969,v.12,p.469-475

161. Toth B. Tumorigenesis sjfudies with 1,2-dimethylhydrazine dihydrochloride, hydrazine sulfate and isonicotinic acid in golden hamsters.-Cancer Res.,1972,v.32,p.804-807

162. Toth B. Synthetic and naturally occurring hydrazines as possible cancer cousative agents.-Cancer Res.,1975,v.35, p.3693-3697

163. Trendelenburg P. Hydrazin derivate des hydrzin.Hefters Handbuch.,1923,v.1,p.512-517

164. Tront D.L. Effects of hydrazine on liver lipids.-Aerospace Med.,1964,v.35,p.357-360

165. Underhill F.P.,Baumann E.I. The interrelations of blood fat and blood sugar content of dogs under influence of hydrazine.-J.Biol.Chem.,1916,v.27,p.169-172

166. Weitzel G.,Schneider F.,Predzdorff A.M. and Hirsehman D. Untersuchungen zum cytostatischen wirkungsmechanismus der methylhydrazine,11.-Hoppe-Seyler's Z.Physiol.Chem., 1967,v.348,p.433-442