ИССЛЕДОВАНИЕ АЭРОДИНАМИЧЕСКИХ СВОЙСТВ ИНГАЛЯЦИОННЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ С ПОМОЩЬЮ ИМПАКЦИОННЫХ МЕТОДОВ АНАЛИЗА тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.04.02, кандидат фармацевтических наук Победин, Олег Александрович

• Победин, Олег Александрович
• кандидат фармацевтических наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат фармацевтических наук Победин, Олег Александрович

Список сокращений и обозначений.

ВВЕДЕНИЕ

ЧАСТЬ 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

Глава 1. Ингаляционная лекарственная терапия.

1.1. Историческая справка.

1.2. Применение ингаляционных лекарственных препаратов. Преимущества и недостатки.

1.3. Ингаляционные лекарственные препараты, зарегистрированные на территории РФ и за рубежом.

1.4. Новые направления в совершенствовании ингаляционной лекарственной терапии.

Глава 2. Органы мишени и депонирование ингаляционных-препаратов.

2.1. Рецепторы и площадь абсорбции.

2.2. Динамическое.распределение частиц и потоков в респираторном тракте.

2.3. Характеристика частиц ингаляционных лекарственных препаратов.

Глава 3. Устройства доставки ингаляционных препаратов.

3.1. Дозированные аэрозольные ингаляторы.

3.2. Дозированные порошковые ингаляторы.

3.3. Жидкостные дозированные ингаляторы.

3.4. Небулайзеры.

Глава 4. Методы оценки эффективности аэрозолей.

4.1. Принципы и критерии оценки аэрозолей.

4.2. Выпускаемая доза.

4.3. Аэродинамический размер частиц.

4.4. Каскадные импакторы.

4.5. Устройство и принцип действия импакторов.

4.6. Факторы, влияющие на импакцию.

4.7. Интерпретация получаемых данных.

4.8. Выбор импактора.

4.9. Каскадный импактор Андерсена.

4.10. Мультистадийный жидкостной импинжер.

4.11. Импактор нового поколения.

4.12. Стеклянный импинжер.

ЧАСТЬ 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

ЧАСТЬ 3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ.

Глава 1. Изучение влияния отдельных факторов, таких как условия среды, скорость потока, количество впрыскиваний на аэродинамическое распределение частиц аэрозолей.

1.1. Исследование влияния влажности и температуры на характеристики ингаляционных лекарственных форм в момент активации аэрозоля.

1.2. Исследование влияния скорости потока на аэродинамическое распределение частиц аэрозолей.

1.3. Исследование влияния числа впрыскиваний на характеристики аэрозольных лекарственных форм.

Глава 2. Сравнительный анализ данных полученных при использовании различных типов импакторов (импактора Андерсена, мультистадийного жидкостного импинжера, стеклянного импинжера, импактора нового поколения «NEXT») для исследования аэродинамических свойств лекарственного препарата Серетид.

Глава 3. Сравнительный анализ аэродинамических показателей препарата-генерика, содержащего флутиказона пропионат и сальметерола ксинафоат и оригинального препарата Серетид.

Глава 4. Разработка и валидация методики определения фракции мелкодисперсных частиц ингаляционного препарата Онбрез Бризхалер.

Глава 5. Критерии оценки качества ингаляционных лекарственных форм. Методологический подход.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «ИССЛЕДОВАНИЕ АЭРОДИНАМИЧЕСКИХ СВОЙСТВ ИНГАЛЯЦИОННЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ С ПОМОЩЬЮ ИМПАКЦИОННЫХ МЕТОДОВ АНАЛИЗА»

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ

Ингаляционные лекарственные препараты давно и широко используются в терапевтической практике для лечения различных заболеваний. В тоже время исследований, посвященных методикам контроля качества фармацевтических аэрозолей и изучению аэродинамического поведения частиц данных препаратов крайне мало.

Актуальность и целесообразность проведения данного исследования обусловлена необходимостью совершенствования контроля качества ингаляционных лекарственных форм, с использованием современных аналитических методов и учетом аэродинамических свойств таких препаратов.

В настоящей работе рассмотрены вопросы, связанные с методами и подходами к анализу качества фармацевтических аэрозолей, проведен сравнительный анализ эффективности использования импакторов - основных на сегодняшний день устройств для оценки аэродинамических показателей аэрозолей. Также освящены подходы к весьма актуальным проблемам, связанным с оценкой эквивалентности ингаляционных препаратов. Проведенные исследования изменений аэродинамических свойств ингаляционных лекарственных форм в зависимости от различных факторов, таких как условия внешней среды, скорость инспираторного потока, состав лекарственной формы, количество активаций ингалятора также являются весьма важными как для получения достоверных результатов при контроле качества данных препаратов, так и для проведения ингаляционной лекарственной терапии.

ЦЕЛИ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ Обобщить и систематизировать имеющиеся данные по существующим методам анализа ингаляционных лекарственных форм и в том числе методам, основанным на принципах импакции;

Изучить влияние условий внешней среды (температура, влажность) на аэродинамические характеристики частиц аэрозолей in vitro;

Исследовать влияние скорости потока и количества впрыскиваний на эффективность доставки аэрозолей in vitro;

Провести сравнительный анализ различных типов импакторов на примере лекарственного препарата Серетид;

Провести сравнительный анализ качества препарата - генерика, содержащего Салметерола ксинафоат и Флутиказона пропионат и оригинального препарата Серетид;

Разработать и провести валидацию методики определения фракции мелкодисперсных частиц ингаляционного препарата Онбрез Бризхалер.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЯ

Изучено влияние условий среды, скорости инспираторного потока и числа впрыскиваний на эффективность доставки аэрозолей.

Впервые проведено сравнение данных по аэродинамическому распределению частиц аэрозолей, полученных с помощью четырех различных импакционных устройств: стеклянного импинжера, мультистадийного жидкостного импинжера, импактора Андерсена, импактора нового поколения.

Предложены критерии подтверждения эквивалентности оригинальных и воспроизведенных ингаляционных лекарственных форм.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Результаты, полученные при анализе влияния различных факторов на характеристики аэрозолей и сравнении четырех им8 пакторов используются при выборе оптимального импакционного устройства и необходимых условий проведения методик при оценке качества аэрозольных лекарственных форм в лаборатории отдела апробации методик контроля лекарственных средств Лабораторного центра ФГБУ НЦЭСМП.

Критерии подтверждения эквивалентности оригинальных и воспроизведенных ингаляционных лекарственных форм применяются при сравнительном анализе качества соответствующих препаратов в лаборатории отдела апробации методик контроля лекарственных средств Лабораторного центра ФГБУ НЦЭСМП.

Разработанная методика определения фракции мелкодисперсных частиц ингаляционного препарата Онбрез Бризхалер может использоваться в качестве методики сравнения при проведении контроля качества данного препарата.

СВЯЗЬ ЗАДАЧ ИССЛЕДОВАНИЯ С ПРОБЛЕМНЫМ ПЛАНОМ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ НАУК

Диссертационная работа выполнена в рамках комплексной темы кафедры фармацевтической и токсикологической химии фармацевтического факультета Первого МГМУ им. И.М. Сеченова «Совершенствование контроля качества лекарственных средств (фармацевтические и экологические аспекты)» (№ государственной регистрации 01.2.006 06352).

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ РАБОТЫ ДОЛОЖЕНЫ И ОБСУЖДЕНЫ на совместном заседании кафедры фармацевтической и токсикологической химии фармацевтического факультета Первого МГМУ им. И.М. Сеченова и отдела апробации методик контроля лекарст венных средств Лабораторного центра ФГБУ НЦЭСМП (Москва, август 2010) и на XVII Российском Национальном Конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, апрель 2010).

Заключение диссертации по теме «Фармацевтическая химия, фармакогнозия», Победин, Олег Александрович

выводы.

Изучены и систематизированы сведения по существующим в настоящее время методам анализа аэрозолей. Отмечено, что при проведении исследований и контроля качества ингаляционных лекарственных форм, одними из наиболее доступных и информативных являются методы, основанные на принципах импакции.

Исследовано влияние условий среды на аэродинамические характеристики аэрозольных лекарственных форм в момент активации аэрозоля. Показано, что в условиях повышенных влажности и температуры возможно значительное снижение величины респирабельной фракции частиц не только для гигроскопичных дозированных порошковых ингаляторов, но и для дозированных аэрозольных ингаляторов и жидкостных ингаляторов (более чем на 9 %).

Изучено влияние скорости потока воздуха и числа впрыскиваний на эффективность доставки аэрозольных препаратов. Показано, что перечисленные факторы способны критически менять аэродинамические свойства частиц аэрозолей.

На примере дозированного аэрозольного ингалятора Серетид проведен сравнительный анализ данных, полученных с помощью 4-х импакторов, описанных в Европейской Фармакопее при исследовании аэродинамических свойств одного и того же препарата. Показано, что, несмотря на различия в распределении частиц аэрозолей, основные тенденции и результаты, полученные с помощью разных импакторов схожи.

На основании проведенных исследований обсуждены преимущества и недостатки каждого используемого устройства.

Предложен импактор «выбора» для анализа ДАИ - импактор нового поколения Next.

Проведено исследование по фармацевтической эквивалентности дозированных ингаляционных препаратов Серетид и препарата -генерика. Установлены статистически достоверные различия в распределении частиц изученных препаратов. Предложены критерии подтверждения фармацевтической эквивалентности аэрозольных лекарственных форм.

Разработана методика определения фракции мелкодисперсных частиц ингаляционного препарата Онбрез Бризхалер в соответствии с рекомендациями Европейской фармакопеи и Фармакопеи США. Проведена валидация методики по основным показателям: правильность, прецизионность, робастность.

Список литературы диссертационного исследования кандидат фармацевтических наук Победин, Олег Александрович, 2010 год

1. Grossman 3. The evolution of Inhaler Technology 11 J. Asthma. 1994.- V. 31. p. 55-64.

2. The history of inhaled drug therapy / Ed. H. Bisgaard, C. O'Callaghan and G.C. Smaldone. New York: Marcel Dekker, 2002. - 550 p.

3. Miller W.F. Aerosol therapy in acute and chronic respiratory disease // Arch. Intern. Med. 1973. - V. 131. - p. 148-155.

4. Ashurst I., Malton A., Prime D., Sumby B. Latest advances in the development of dry powder inhalers // Pharm. Sci. Technol. Today.2000. V. 3. - p. 246-256.

5. Moren F. Dosage forms and formulations for drug administration to the respiratory tract // Drug Developm. Ind. Pharm. 1987. - V. 13. - p. 695-728.

6. Brown J.S., Zeman K.L., Bennett W.D. Regional deposition of coarse particles and ventilation distribution in healthy subjects and patients with cystic fibrosis // J. Aerosol Med. 2001. - V. 14. - p. 443-454.

7. Pedersen S., O'Byrne O. A comparison of the efficacy and safety of inhaled corticosteroids in asthma // Allergy. 1997. - V. 52. - p. 1-34.

8. Corkery, K. Inhalable drugs for systemic therapy // Resp. Care. 2000.- V. 45. p. 831-835.

9. Patton J.S. Mechanisms of macromolecule absorption by the lungs // Adv. Drug Del. Rev. 1996. - V. 19. - p. 3-36.

10. LiCalsi C., Christensen Т., Bennett J.V., Phillips E., Witham C. Dry powder inhalation as a potential delivery method for vaccines // Vaccine.- 1999. V. 17. - p. 1796-1803.

11. Jemski J.V., Walker J.S. Aerosol vaccination of mice with a live, temperature sensitive recombinant influenza virus // Infect. Immun. -1976. V. 13. - p. 818-824.

12. Johnson K.A. Preparation of peptide and protein powders for inhalation // Advanced Drug Delivery Rev. 1997. - V. 26. - p. 3-15.

13. Машковский M. Д. Лекарственные средства. изд. 16. - М.: Новая волна, 2010. - 1216 с.

14. Харкевич Д.А. Фармакология. М.: ГЭОТАР МЕД, 2001. - 661 с.

15. Dolovich M. New propellant-free technologies under investigation // J. Aerosol Med. 1999. - V. 12. - p. 9-17.

16. Brand P., Friemel I., Meyer T., Schultz H. Total deposition of therapeutic particles during spontaneous and controlled inhalations // J. Pharm. Sci. 2000. - V. 89. - p. 724-731.

17. Vervaet C., Byron P.R. Drug-surfactant-propellant interactions in HFA-formulations // Int. J. Pharm. 1999. - V. 186. - p. 13-30.

18. Edwards D.A., Ben-Jebria A., Langer R. Recent advances in pulmonary drug delivery using large, porous inhaled particles // J. Appl. Physiol. -1998. V. 85. - p. 379-385.

19. Carroll N., Cooke C., James A. The distribution of eosinophils and lymphocytes in the large and small airways of asthmatics // Eur. Respir, J. 1997. - V. 10. - p. 292-300.

20. Frew A.J. The inflammatory basis of asthma // Eur. Respir. Rev. -1996. V. 6. - p. 1-3.

21. Saetta M., De Stefano A., Rosina C, Fabbri L.M. Quantitative structural analysis of peripheral airways and arteries in sudden fatal asthma // Am. Rev. Respir. Dis. 1998. - V. 143. - p. 138-143.

22. Synek M., Beasly R., Frew A.J., Goulding D., Holloway L., Lampe L.C., Roche W.R., Holgate S.T. Cellular infiltration of the airways in asthma of varying severity // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1996. - V. 154. - p. 224-230.

23. Hamid Q.A. Peripheral inflammation is more important than central inflammation // Resp. Med. 1997. - V. 91. - p. 11-12.

24. Poutler L.W. Central inflammation is more important than peripheral inflammation // Resp. Med. 1997. - V. 91. - p. 9-10.

25. Chrystyn H. Is total dose more important than particle distribution? // Resp. Med. 1997. - V. 91. - p. 17-19.

26. Pedersen S., O'Byrne 0. A comparison of the efficacy and safety of inhaled corticosteroids in asthma // Allergy. 1997. - V. 52. - p. 1-34.

27. Leach C.L. Improved delivery of inhaled steroids ot the large and small airways // Resp. Med. 1998. - V. 92. - p. 3-8.

28. Jackson W.F. Inhalers in Asthma. Harwell, UK: Clinical Vision Ltd, 1995. - 115 p.

29. Howart P.H. What is the nature of asthma and where are the therapeutic targets? // Resp. Med. 1997. - V. 91. - p. 2-8.

30. Barnes P.J., Basbaum C.B., Nadel J.A., Roberts J.M. Localization of (3 adrenoreceptors in mammalian lung by light microscopic autoradiography // Nature. 1982. - V. 299. - p. 444-447.

31. Carstairs 3.R., Nimmo A.J., Barnes P.J. Autoradiographic visualization of beta adrenoreceptor subtypes in human lung // Am. Rev. Respir. Dis. -1985. V. 132. - p. 541-547.

32. Barnes P.J., Basbaum C.B., Nadel J.A. Autoradiographic localization of autonomic receptors in airway smooth muscle // Am. Rev. Respir. Dis. -1983. V. 127. - p. 758-762.

33. Geddes D.M. Nebulized therapy and cystic fibrosis // Eur. Respir. Rev. -1997. V.7 (44). - p. 173-176.

34. Coates A.L., MacNeish C.F., Meisner D., Kelemen S., Thibert R., MacDonald J., Vadas E. The choice of jet nebulizer, nebulizing flow, and addition of albuterol affect the output of tobramycin aerosols // Chest. -1997. V. 111. - p. 1206-1212.

35. Ramsey, B.W. Management of Pulmonary Diseases in Patients with Cystic Fibrosis// N. Engl. J. Med. 1996. - V. 335. - p. 179-188.

36. Pai V.B. Nahata, M.C. Efficacy and safety of aerosolized tobramycin in cystic fibrosis// Pediatr. Pulmonol. 2001. - V. 32. - p. 314-327.

37. Sermet-Gaudelus I., Le Cocguic Y., Clairicia M.7 Barthe J., Delaunay J.P., Brousse V., Lenoir G. Nebulized antibiotics in cystic fibrosis // Paediatr. Drugs. 2002. - V. 4. - p. 455-467.

38. Touw D.J., Brimicombe R.W., Hodson M.E., Heijerman H.G.M., Bakker W. Inhalation of antibiotics in cystic fibrosis // Eur. Respir. J. 1995. - V. 8. - p. 1594-1604.

39. Tiddens H.A.W.M. Detecting Early Structural Lung Damage in Cystic Fibrosis // Pediatr. Pulmonol. 2002. - V. 34. - p. 228-231.

40. Gorman W.C., Hall G.D. Inhalation Aerosols. Current Concepts in the Pharmaceutical Sciences: Dosage Form Design and Biovailability. -Philadelphia: Lea & Febiger, 1989. 250 p.

41. Kim C.S., Folinsbee, L.J. Physiological and Biomechanical Factors Relevant to Inhaled Drug Delivery. Inhalation delivery of therapeutic peptides and proteins. New York: Marcel Dekker, 1997. - 290 p.

42. LiCalsi C., Christensen T., Bennett J.V., Phillips E., Witham C. Dry powder inhalation as a potential delivery method for vaccines // Vaccine. 1999. - V. 17. - p. 1796-1803.

43. Hinds W.C. Properties, Behavior, and Measurement of Airborne Particles. New York: Wiley-Interscience, 1999. - 550 p.

44. Morrow P.E., Yu C.P. Aerosols in medicine. Principles, diagnosis and therapy. Amsterdam: Elsevier, 1985. - 512 p.

45. Gerrity T.R. Pathophysiological and disease constraints on aerosol delivery. Boca Raton: CRC Press, 1990. - 350 p.48. de Jongh F.H.C. Ventillation modelling of the human lung // Thesis, University of Delft. 1995. - p. 27-43.

46. Martonen T.B. Mathematical model for the selective deposition of inhaled pharmaceuticals // J. Pharm. Sci. 1993. - V. 82. - p. 11911199.

47. Martonen T.B., Katz I.M. Deposition patterns of aerosolized drugs within human lungs: effects of ventilatory parameters // Pharm. Res. -1993. V. 10. - p. 871-878.

48. Clark A.R., Egan M. Modelling the deposition of inhaled powdered drug aerosols // J. Aerosol Sci. 1994. - V. 25. - p. 175-186.

49. Schulz H. Mechanisms and factors affecting intrapulmonary particle deposition: implications for efficient inhalation therapies 11 Pharm. Sci. Technol. Today. 1998. - V. 8. - p. 336-344.

50. Allen T. Particle size measurement. London: Chapman and Hall, 1975. - 454 p.

51. Авдеев C.H. Устройства доставки ингаляционных препаратов, используемые при терапии заболеваний дыхательных путей // Рус. мед. журн. 2002. - № 5. - С. 255-262.

52. Огородова Л.М. Системы ингаляционной доставки препаратов в дыхательные пути // Пульмонология. 1999. - № 1. - С. 84-87.

53. Терминологический словарь. Термины и смысловое содержание определения основных понятий в области лекарственных средств и клинической фармакологии: Вып. 1 (часть 1). М., 1979.

54. Технология лекарственных форм / под ред. Л.А. Ивановой. М.: Медицина, 1991. - 542 с.

55. Nikander К. Drug delivery systems // J Aerosol Med. 1994. - V. 7. -p. 19-24.

56. Handbook of Pharmaceutical excipients. Third Edition / Ed. W. Ainley and P.J. Weller. London: The Pharmaceutical Press, 2000. - 651 p.

57. Ganderton D. Targeted delivery of inhaled drugs: current challenges and future goal // J Aerosol Med. 1999. - V. 12. - p. 3-8.

58. Цой A.H. Преимущества и недостатки приспособлений для индивидуальной ингаляционной терапии // Пульмонология. 1997. -№ 3. - С. 71-74.

59. Berg Е. In vitro properties of pressurized metered dose inhalers with and without spacer devices // J. Aerosol Med. 1995. - V. 83. - p. 3-11.

60. US Pharmacopeial Convention. In-Process Revision <601> Aerosols, nasal sprays, metered-dose inhalers, and dry powder inhalers // Pharm. Forum. 2003. - V. 29. - p. 1176-1210.

61. Clark A.R. Medical aerosol inhalers: past, present and future // Aerosol Sci. Technol. 1995. - V. 22. - p. 374-391.

62. LeBelle MJ, Graham S.J., Pike R.K. Metered-dose inhalers // Int. J. Pharm. 1997. - V. 151. - p. 209-221.

63. Синопальников А.И., Клячкино И.Л. Средства для доставки лекарств в дыхательные пути при бронхиальной астме // Рос. мед. вести. -2003. № 1. - С. 15-21.

64. Авдеев С.Н. Использование небулайзеров в клинической практике // Рус. мед. журн. 2001. - № 5. - С. 189-196.

65. Dolovich М.В. Assessing nebulizer performance // Respir. Care. 2002.- V. 47. p. 1290-1304.

66. Aerosol measurement: principles, techniques and applications / Ed. P.A. Baron and W.A. Heitbrink. New York: Van John Wiley & Sons, 2001. -896 p.

67. Scarlett B. Measuring and interpreting particle size distribution // Am. Pharm. Rev. 2003. - V. 5. - p. 93-101.

68. Mitchell J.P., Nagel M.W. Particle Size Analysis of Aerosols from Medicinal Inhalers// Копа. 2004. - V. 22. - p. 32-65.

69. Fuchs N.A. The Mechanics of Aerosols. New York: Pergamon Press, 1964. - 408 p.

70. Fuchs N.A. Sampling of aerosols // Atmaspheric Enviroment. 1975. -V. 9. - p. 697-707.

71. Mercer T.T. On the calibration of cascade impactors // Ann. Occup. Hyg. 1963. - V. 6. - p. 1-14.

72. The United States pharmacopoeia 32 ed., 2009.

73. European pharmacopoeia 6 ed., 2010.

74. Van Oort M., Truman K. What is respirable dose? // J. Aerosol Med. -1998. V. 11 (SI). - p. 89-96.

75. Thiel C.G. Can in vitro particle size measurements be used to predict pulmonary deposition of aerosol from inhalers? // J. Aerosol Med. 1998.- V. 11. p. 43-52.

76. United States Federal Drug Administration (FDA). Reviewer guidance for nebulizers, metered dose inhalers, spacers and actuators / United States Federal Drug Administration. Rockville, MD, 1993. - 150 p.

77. British pharmacopoeia, 2004.

78. Marple V.A., Willeke K. Impactor design // Atmos. Environ. 1976. - V. 10. - p. 891-896.

79. Marple V.A., Willeke K. Inertial impactors: theory, design and use. -New York: Academic Press, 1976. 550 p.

80. Olsson B., Aiache J., Bui H. The use of inertial impactors to measure the fine particle dose generated by inhalers // Pharmeuropa. 1996. - V. 8. - p. 291-298.

81. Hinds W.C., Liu W.V., Froines J.R. Particle Bounce in a personal cascade impactor: a field evaluation // Am. Ind. Hyg. Assoc. J. 1985. - V. 46. -p. 517-523.

82. Dzubay T.H., Hines L.E., Stevens R.K. Particle Bounce in cascade impactors // Environ. Sci. Technol. 1976. - V. 13. - p. 1392-1395.

83. Cheng Y.S., Yeh H.C. Particle bounce in cascade impactors // Environ. Sci. Technol. 1979. - V. 13. - p. 1392-1395.

84. Lawson D.R. Impaction surface coatings intercomparison and measurements with cascade impactors // Atmos. Environ. 1980. - V. 14. - p. 195-199.

85. Pak S.S., Liu B.Y.H., Rubow K.L. Effect of coating thickness on particle bounce in inertial impactors // Aerosol Sci. Technol. 1992. - V. i6. - p. 141-150.

86. Willeke K., McFeters J.J. The influence of Row entry and collecting surface on the impaction efficiency of inertial impactors // J. Colloid Interface Sci. 1975. - V. 53. - p. 121-127.

87. Kamiya A., Sakagami M., Hindle M., Byron P. Aerodynamic sizing of metered dose inhalers: an evaluation of the Andersen and Next Generation pharmaceutical impactors and their USP methods // J.Pharm. Sci. 2004. - V. 93(7). - p. 1828-1837.

88. Lippmann M. Review of Cascade impactor for particle size Analysis and a New Calibration for the Casella cascade impactor // Am. Ind. Hyg. Assoc. J. 1959. - V. 20. - p. 406-416.

89. Ravenhall D.G., Forney L.J. Aerosol impactors: calculation of optimum geometries // J. Phys. E: Sci. instrum. 1980. - V. 13. - p. 87-91.

90. Ranz W.E., Wong J.B. Jet impactors for determining the particle size distribution of aerosols // Atmaspheric Enviroment. 1952. - V. 5. - p. 464-477.

91. Marpie V.A., Liu B. Y. H. On fluid flow and aerosol impaction in inertial impactors // J. Colloid Interface Sci. 1975. - V. 53. - p. 31-34.

92. Rao A.K., Whitby K.T. Non-ideal collection characteristics of inertial impactors II: cascade impactors // J. Aerosol Sci. 1978. - V. 9. - p. 87100.

93. Rader D.J., Marpie V.A. Effect of ultra-Stokesian drag and particle interception on impaction characteristics // Aerosol Sci. Technol. 1985. - V. 4. - p. 141-156.

94. Cohen J J., Montan D.N. Theoretical considerations, design, and evaluation of a cascade impactor // Am. Ind. Hyg. Assoc. J. 1967. - V. 28. - p. 95-104.

95. May K.R. The cascade impactor: an instrument for sampling coarse aerosols // J. Sci. Instrm. 1945. - V. 22. - p. 187-195.

96. Marpie V.A., Liu B. Y. H. Characteristics of laminar iet impactors // Environ. Sci. Technol. 1974. - V. 8. - p. 648-654.

97. Andersen A.A. A sampler for respiratory heafth hazard assessment // Am. Ind. Hyg. Assoc. J. 1966. - V. 27. - p. 160-169.

98. Mitchell J.P., Costa P.A, Waters S. An assessment of an Andersen Mark-II cascade impactor// J. Aerosol Sci. 1987. - V. 19. - p. 213-221.

99. Vaughan N.P. The Andersen impactor: calibration, wall losses and numerical simulation // J. Aerosol Sci. 1989. - V. 20. - p. 67-90.

100. Nichols S.C. Calibration and mensuration issues for the standard and modified Andersen cascade impactor// Pharm. Forum. 2000. - V. 26. -p. 1466-1469.

101. Nichols S.C., Brown D.R., Smurthwaite M. New concept for the variable flow rate Andersen cascade impactor and calibration data // J. Aerosol Med. 1998. - V. 11(S1). - p. 133-138.

102. Nichols S.C. Calibration and mensuration issues for the standard and modified impactor// Pharmeuropa. 2000. - V. 14. - p. 585-598.

103. Marple V.A. Simulation of respirable penetration characteristics by inertial impaction // J. Aerosol Sci. 1978. - V. 9. - p. 125-134.

104. May K.R. Multi-stage liquid impinger// Bact. Rev. 1966. - V. 30. - p. 559-570.

105. Asking L., Olsson B. Calibration at different flow rates of a multistage liquid impinger// Aerosol Sci. Technol. 1997. - V. 27. - p. 39-49.

106. Marple V.A., Roberts D.L., Romay F.J. Design of the next generation pharmaceutical impactor// Drug Delivery to the Lungs. 2000. - V. 11. - p. 127-130.

107. Marple V.A., Roberts D.L., Romay F.J. Next generation pharmaceutical impactor. Part 1: Design // J. Aerosol Med. 2003. - V. 16. - p. 283299.

108. Marple V.A., Olson B.A., Santhanakrishnan K. Next generation pharmaceutical impactor. Part II. Calibration // J. Aerosol Med. 2003. -V. 16. - p. 301-324.

109. European Pharmacopoeia Commission. Preparations for inhalation: Apparatus E // PharmEuropa. 2003. - V. 15. - p. 555-562.

110. Kamiya A., Sakagami M., Hindle M., Byron P.R. Particle sizing with the next generation impactor: a study of Vanceril™ metered dose inhaler // J. Aerosol Med. 2003. - V. 16. - p. 216-223.

111. Hallworth G.W., Westmoreland D.G. The twin impinger: a simple device for assessing the delivery of drugs from metered dose pressurized aerosol inhalers//J. Pharm. Pharmacol. 1987. -V. 39. - p. 966-972.

112. Tyler M.E., Shipe E.L. Bacterial aerosol samplers. I. Development and evaluation of the all-glass impinger//Appl. Microbiol. 1959. - V. 7. - p. 337-349.

113. Maggi L.,Bruni R., Conte U. Influence of the moisture on the performance of a new dry powder inhaler // Int J Pharm. 1999. - V. 177(1). - p. 83-91.

114. Ross D.L., Schultz R.K. Effect of inhalation flow rate on the dosing characteristics of dry powder inhaler (DPI) and metered dose inhaler (MDI) products // J. Aerosol Med. 1996. - V. 9(2). - p. 215-226.

115. Terzano C., Mannino F. Aerosol characterization of three corticosteroid metered dose inhalers with volumatic holding chambers and metered dose inhalers alone at two inspiratory flow rates // J. Aerosol Med. -1999. V. 12(4). - p. 249-254.

116. Smith K.J., Chan H.K., Brown K.F. Influence of flow rate on aerosol particle size distributions from pressurized and breathactuated inhalers // J. Aerosol Med. 1998. - V. 11(4). - p. 231-245.

117. Kolberry P.W., O'Callaghan C. Multiple actuations of salbutamol MDI into spacer devices reduce the amount of drug recovered in the respirable range // Eur Respir J. 2005. - V. 84. - p. 1707-1709.

118. Lennet J.H., Devadson S.G., Hayden M.J. Electrostatic charge on a plastic spacer device influences the delivery of salbutamol // Eur Respir J. 2003. - V. 9. - p. 1943-1946.

119. Mitchell J.P., Nagel M.W. Particle Size Analysis of Aerosols from Medicinal Inhalers // KONA. 2004. - V. 22. - p. 32-65.

120. Roberts D.L., Chiruta M. Transient impactor behavior during the testing of dry-powder inhalers via compendial methods // Drug Delivery to the Lungs. 2007. - V. 12. - p. 202-205.

121. Chan H.K., Anderson S.D., Brannan J., Spring J. et al. A new method for bronchial-provocation testing in asthmatic subjects using a dry powder of mannitol // Am. J. Respir. Crit. Care. Med. 1997. - V. 156. - p. 758765.

122. Chew N.Y.K., Chan H.K. In vitro aerosol performance and dose uniformity between the Foradile Aerolizer and the Oxis Turbuhaler // J. Aerosol Med. 2001. - V. 14. - p. 495-501.

123. El-Araud K.A., Clark B.J., Kaahwa C., Anum P., Chrystyn H. The effectof dose on the characterization of aerodynamic particle-size distributions of beclomethasone dipropionate metered-dose inhalers // J. Pharm. Pharmacol. 1998. - V. 50. - p. 1081-1085.

124. Snell N.J.C. Assessing equivalence of inhaled products // J. Pharm. Pharmacol. 1997. - V. 49. - p. 55-60.

125. Zanen P., Lammers J.-W.J. Sample sizes for comparative inhaled corticosteroid trials with emphasis on showing therapeutic equivalence // Eur. J. Clin. Pharmacol. 1995. - V. 48. - p. 179-184.

126. Pauwels R., Newman S., Borgstroem L. Airway deposition and airway effects of antiasthma drugs delivered from metered-dose inhalers // Eur. Respir. J. 1997. - V. 10. - p. 2127-2138.

127. Weda M., Geuns E.R.M., Vermeer R.C.R., Buiten N.R.A. et al. Equivalence testing and equivalence limits of metered dose inhalers and dry powder inhalers measured by in vitro impaction // Eur. J. Pharm. Biopharm. 2000. - V. 49. - p. 295-302.

128. Note for guidance on requirements for pharmaceutical documentation for pressured metered dose inhalation products. CPMP/QWP/2845/00. European Agency for Evaluation of Medicinal Products (EMEA) March 2002.

129. PA/PH/OMCL (05) 47 DEF OMCL Guideline on Validation of Analytical Procedures

130. Руководство для предприятий фармацевтической промышленности / методические рекомендации. М.: — Издательство «Спорт и Культура- 2000», 2007. 192 с.

131. Valdor A., Beattie D., Beer D., Bentley D. et al. The identification of indacaterol as an ultralong-acting inhaled beta2-adrenoceptor agonist // J Med Chem. 2007. - V. 53(9). - p. 3675-3684.

132. Государственная фармакопея СССР XI издания. Вып. 1, 2. - М.: Медицина, 1998. - 736 с.

133. Терешкина О.И., Павлов В.М, Рудакова И.П., Самылина И.А., Багирова В.Л. Разработка проекта общей фармакопейной статьи "Аэрозоли" // Фармация: Научно-практический журнал. 2005. - N 5 .- С. 3-7.

134. ОСТ 91500.05.001-00 "Стандарты качества лекарственных средств. Основные положения".