Фрамакокинетическое исследование различных лекарственных форм хондроитина сульфата тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 15.00.02, кандидат фармацевтических наук Хубиева, Асият Юнусовна

• Хубиева, Асият Юнусовна
• кандидат фармацевтических наук
• 2007

Оглавление диссертации кандидат фармацевтических наук Хубиева, Асият Юнусовна

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР.

1.1. Биофармацевтический анализ лекарственных средств.

1.2. Роль глюкозаминогликанов в лечении остеоартроза.

1.3. Характеристика хондроитина сульфата.

Выводы по главе.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

Глава 2. РАЗРАБОТКА МЕТОДОВ КОЛИЧЕСТВЕННОГО ОПРЕДЕЛЕНИЯ ГЛЮКОЗАМИНОГЛИКАНОВ.

2.1. Разработка методики количественного определения хондроитина сульфата методом спектрофотометрии.

2.2. Разработка методики количественного определения хондроитина сульфата методом высокоэффективной жидкостной хроматографии.

2.3. Сопоставление методов.

Выводы по главе.

Глава 3. ИЗУЧЕНИЕ КИНЕТИКИ ВЫСВОБОЖДЕНИЯ IN VITRO ХОНДРОИТИНА СУЛЬФАТА ИЗ ТВЕРДЫХ ДОЗИРОВАННЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ.

3.1. Подбор условий анализа для определения профиля растворения различных препаратов хондроитина сульфата.

3.2. Результаты испытания теста «Растворение» различных твердых лекарственных форм хондроитина сульфата.

Выводы по главе.

Глава 4. ИЗУЧЕНИЕ ОТНОСИТЕЛЬНОЙ БИОДОСТУПНОСТИ ХОНДРОИТИНА СУЛЬФАТА ИЗ РАЗЛИЧНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ У ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫХ ЖИВОТНЫХ (IN VIVO).

4.1. Материалы и методы исследования.

4.2. Результаты сравнительного изучения относительной биодоступности различных лекарственных форм хондроитина сульфата у экспериментальных животных.

Выводы по главе.

Глава 5. ИЗУЧЕНИЕ БИОЭКВИВАЛЕНТНОСТИ ТАБЛЕТОК ХОНДРОИТИНА СУЛЬФАТА И КАПСУЛ СТРУКТУМ У ЗДОРОВЫХ ДОБРОВОЛЬЦЕВ (IN VIVO).

5.1. Тактика исследования.

5.2. Результаты сравнительного изучения относительной биодоступности различных лекарственных форм хондроитина сульфата у здоровых добровольцев.

Выводы по главе.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Фрамакокинетическое исследование различных лекарственных форм хондроитина сульфата»

Актуальность темы

Остеоартроз (OA) - широко распространенное заболевание, встречающееся примерно у 10 % населения земного шара. Среди лиц 50 лет и старше почти половина имеет признаки этого заболевания [1, 22].

OA - гетерогенная группа дегенеративных заболеваний суставов различной этиологии со сходными биологическими, морфологическими, клиническими проявлениями. Основным патологическим проявлением OA является нарушение суставного хряща. Наряду с поражением хряща в патологический процесс при OA вовлекаются другие компоненты сустава: субхондриальная кость, синовиальная оболочка, а также связки, капсула сустава, околосуставные мышцы.

Лечение OA направлено на решение следующих задач: уменьшение боли и воспаления, снижение частоты обострений и поражения новых суставов, улучшения качества жизни, замедления прогрессирования и предотвращения инвалидности [29, 68, 69, 74,81, 82, 86, 95, 108, 109, 112].

Новое направление в лечении OA основано на применении хондропротекторов - естественных компонентов хрящевого межклеточного вещества (хондроитина сульфат, глюкозамина сульфат и гиалуроновая кислота) [95, 134].

В последние годы повышенный интерес вызывают новые генерические лекарственные препараты хондроитина сульфата. Оценка биоэквивалентности ("фармакокинетической эквивалентности") лекарственных препаратов является основным видом медико-биологического контроля качества воспроизведенных лекарственных препаратов, содержащих одно и то же лекарственное средство в дозе и лекарственной форме, аналогичным тем, которые соответствуют оригинальному лекарственному препарату. Исследования биоэквивалентности позволяют сделать обоснованные заключения о качестве сравниваемых препаратов по относительно меньшему объему первичной информации и в более сжатые сроки, чем при проведении клинических исследований.

Исследования биоэквивалентности не рассматриваются как альтернатива испытаниям фармацевтической эквивалентности воспроизведенных препаратов по качественному и количественному составу лекарственных средств, оцениваемому по фармакопейным тестам, поскольку фармацевтическая эквивалентность не гарантирует эквивалентности фармакокинетической. Вместе с тем, исследования биоэквивалентности предполагают, что фармакокинетически эквивалентные (биоэквивалентные) оригиналу воспроизведенные препараты обеспечивают одинаковую эффективность и безопасность фармакотерапии, то есть, что они являются терапевтическими эквивалентами [18, 19].

Основными исследованиями, подтверждающими эквивалентность (неэквивалентность) препаратов являются: определение «Растворение» in vitro [4-7, 89], изучение биодоступности и фармакокинетики на людях и животных; сравнительные клинические исследования [19,30].

Таким образом, представляется актуальным изучение сравнительной биодоступности и биоэквивалентности различных лекарственных форм хондроитина сульфата.

Цель работы

Целью настоящей работы явилось изучение фармакокинетических параметров твердых дозированных лекарственных форм хондроитина сульфата.

Задачи исследования

1. Разработать методику количественного определения хондроитина сульфата методом спектрофотометрии в растворах и сыворотке крови.

2. Изучить хроматографическое поведение ХС методом высокоэффективной жидкостной хроматографии и подобрать условия его количественного определения в растворах и сыворотке крови.

3. Подобрать условия для проведения испытания «Растворение» твердых дозированных лекарственных форм, содержащих ХС.

4. Изучить кинетику высвобождения in vitro хондроитина сульфата из твердых дозированных лекарственных форм с различным составом вспомогательных веществ.

5. Определить относительную биодоступность различных лекарственных форм хондроитина сульфата у экспериментальных животных.

6. Изучить относительную био доступность и биоэквивалентность препаратов хондроитина сульфата у здоровых добровольцев.

Научная новизна

На основе комплексного изучения физико-химических свойств, содержащих хондроитина сульфат, разработаны условия и методика количественного определения для проведения испытания «Растворение» для твердых дозированных лекарственных форм хондроитина сульфата.

Изучена сравнительная биодоступность и биоэквивалентность различных лекарственных форм с хондроитина сульфатом отечественного производства. На основе биофармацевтической оценки выбран наиболее оптимальный состав вспомогательных веществ нового генерического отечественного препарата, содержащего ХС.

Впервые изучены особенности фармакокинетики биодоступности нового отечественного препарата хондроитина сульфата на экспериментальных животных и здоровых добровольцах.

Практическая значимость и внедрение результатов исследования

Разработаны методики количественного определения глюкозаминогликанов методами спектрофотометрии и высокоэффективной жидкостной хроматографии в растворах и сыворотке крови.

Подобраны условия проведения теста «Растворение» для твердых дозированных форм хондроитина сульфата.

Определены значения фармакокинетических параметров хондроитина сульфата при однократном пероральном применении таблеток и капсул с хондроитина сульфатом у лабораторных животных и здоровых добровольцев.

Методика количественного анализа хондроитина сульфата внедрена в работу отдела клинико-фармакологической экспертизы лекарственных средств Института клинической фармакологии ФГУ «НЦЭСМП» Росздравнадзора и рекомендована к использованию в работе территориальных управлений Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения и социального развития (акт внедрения от 16.04.2007 г.), а так же в Филиале «Клиническая фармакология» ГУ Научного Центра Биомедицинских Технологий РАМН при проведении фармакокинетических исследований (акт внедрения от 15.03.2007 г.) (приложения 1, 2).

Апробация диссертации

Апробация работы проведена на совместном заседании Ученого совета ФГУ «НЦЭСМП» Росздравнадзора и кафедры фармацевтической химии с курсом токсикологической химии ГОУ ВПО ММА им. И.М. Сеченова Росздрава (2 июля 2007 г.)

Основные положения и результаты работы докладывались и обсуждались:

- на научно-практической конференции «Клинико-фармакологические подходы в оптимизации фармакотерапии» (март 2006 г., г. Москва);

- на XIII и XIV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (апрель 2006 г., апрель 2007 г., г. Москва);

- на научно-практической конференции «Оптимизация фармакотерапии на основе изучения активности ферментов биотрансформации и транспортеров лекарственных средств» (декабрь 2006 г., г. Москва).

Публикации

По результатам проведенных исследований опубликовано 8 печатных работ.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 135 страницах машинописного текста и состоит из введения, 5 глав, выводов и приложений; включает библиографический указатель из 161 источника, в том числе 45 отечественных, 116 иностранных, иллюстрирована 41 таблицами, 26 рисунками.

Заключение диссертации по теме «Фармацевтическая химия и фармакогнозия», Хубиева, Асият Юнусовна

ОБЩИЕ ВЫВОДЫ

1. Разработана точная, воспроизводимая методика количественного определения хондроитина сульфата методом СФ при длине волны 500нм. Зависимость оптической плотности от концентрации хондроитина сульфата носила линейный характер в диапазоне концентраций от 1 мкг/мл до 300 мкг/мл (г2 = 0,9939). Относительная ошибка СФ метода количественного определения хондроитина сульфата с 1,9-диметилметиленовым синим находилась в диапазоне от 4,69 до 7,20%.

2. Разработана методика количественного определения хондроитина сульфата методом ВЭЖХ при длине волны 200 нм. Зависимость площади пика от концентрации раствора хондроитина сульфата носила линейный характер в диапазоне от 1 мкг/мл до 500 мкг/мл (г2 = 0,999). Относительная ошибка результата для ВЭЖХ метода количественного определения хондроитина* сульфата находилась в диапазоне от 3,54 до 7,59%.

3. Подобраны оптимальные условия проведения испытания «Растворение» для препаратов хондроитина сульфата: среда растворения - вода очищенная, оборудование - аппарат «вращающаяся корзинка»; скорость вращения -75об/мин., объем среды растворения - 1000 мл. Количественное определение — СФ при X = 500 нм.

4. Изучена кинетика высвобождения in vitro хондроитина сульфата из твердых дозированных лекарственных форм с различным составом вспомогательных веществ. В результате сопоставления профилей растворения различных твердых дозированных лекарственных форм хондроитина сульфата установлено, что наиболее близким кинетике высвобождения хондроитина сульфата из препарата «Структум» является высвобождение из таблетированной формы.

5. Изучена относительная биодоступность различных лекарственных форм хондроитина сульфата у экспериментальных животных. Время достижения максимальной концентрации составляет 3 часа, значения параметра Стах варьируют в пределах от 48 до 68 мкг/мл для препарата сравнения и от 37 до 47 мкг/мл для исследованных новых лекарственных форм отечественного производства. Установлено, что наиболее близкими к препарату сравнения -капсулам Структум являются таблетки хондроитина сульфата (100,6% от соответствующих значений этого параметра у препарата сравнения). 6. Изучена относительная биодоступность и биоэквивалентность хондроитина сульфата у здоровых добровольцев. Выявлено, что таблетки хондроитина сульфата биоэквивалентны капсулам «Структум». Данная лекарственная форма рекомендована для медицинского применения.

Список литературы диссертационного исследования кандидат фармацевтических наук Хубиева, Асият Юнусовна, 2007 год

1. Алексеева Л.И. Современные подходы к лечению остеоартроза // Русский медицинский журнал. - 2003. - №11 (4). - С. 201-205.

2. Алексеева Л.И. Перспективы хондропротективной терапии остеоартроза (OA) // Научно-практическая ревматология. 2003. - №4. - С.83-86.

3. Арзамасцев А.П., Садчикова Н.П., Харитонов Ю.Я. Валидация аналитических методов // Фармация. 2006. - №4. - С.8-13.

4. Арзамасцев А.П., Садчикова Н.П., Лутцева Т.Ю. Количественная оценка результатов испытаний «Растворение» // Фармация. 2003. - №1. - С. 7-10.

5. Арзамасцев А.П., Садчикова Н.П., Лутцева Т.Ю. Сравнительная оценка уровня требований к испытанию «Растворение» // Химико-фармацевтический журнал. 2003. - Т.37, №1. - С.39-45.

6. Багирова В.Л. и др. Об общей фармакопейной статье «Растворение» // Химико-фармацевтический журнал. 2001. - Т.35, №4. - С.39-41.

7. Белоусов Ю. Дженерики мифы и реалии // Ремедиум. - 2003. - №7-8. - С. 4-9.

8. Беневоленская Л.И., Алексеева Л.И., Зайцева Е.М. Эффективность препарата Терафлекс у больных с остеоартрозом коленных и тазобедренных суставов // Русский медицинский журнал. 2005. №8. С. 525-527.

9. Биологическая доступность лекарственных средств: принципы и проблемы. Доклад научной группы ВОЗ № 536. Женева: ВОЗ, 1975.

10. Вольская Е., Коковин Е. Сила и слабость дженериков: российский рынок воспроизведенных препаратов // Ремедиум. 2003. - №7-8. - С. 10-13.

11. Голубев Г.Ш., Кригштейн О.С. Оценка доказательств эффективности средств, претендующих называться структурно-модифицирующими препаратами// Международный журнал медицинской практики. 2005. -№2. С. 38-52.

12. Иванкин А.Н., Васюков С.Е., Панов В.П. Получение Свойства и применение хондроитинсульфатов (Обзор) // Химико-фармацевтический журнал. 1985. №3. -С. 192-201.

13. Клиническая ревматология (руководство для практических врачей) / Под ред. члена-корр. РАМН В.И.Мазурова. СПб.: «Издательство Фолиант», 2001.-338-371 с.

14. Коваленко В.Н., Борткевич О.П. Остеоартроз. Практическое руководство. К.: Морион, 2003. 448 с.

15. Коршунов Н.И., Баранова Э.Я., Парусова Н.И. и др. Алфлутоп в лечении больных остеоартрозом // Российская ревматология. 1998. - №2. -С. 2631.

16. Кукес В.Г., Раменская Г.В., Жердев В.П. и др. Значения исследований по биоэквивалентности для экспертизы лекарственных средств // Вестник НЦЭСМП. 2003. - № 1. - С.49-52.

17. Кукес В.Г., Чельцов В.В., Румянцев А.С. и др. Клинические исследования -важнейшая часть современной экспертизы лекарственных средств // Вестник НЦЭСМП. 2003. - №1. - С.58-67.

18. Лила A.M., Мазуров В.И., Мациевская Г.К. и др. Современные аспекты диагностики и лечения остеоартроза // Новые Санкт-Петербургские врачебные ведомости. 2004. - № 1. - С. 8-12.

19. Лила A.M., Мазуров В.И., Шидловская О.В. и др. Терафлекс в комплексной терапии остеоартроза коленных суставов и остеохондроза позвоночника (результаты клинического исследования) // Русский медицинский журнал. 2005. - №24. - С. 1618-1622.

20. Москалевич Б. Ревматические заболевания проблема, недооцениваемая общественным здравоохранением в Польше // Научно-практическая ревматология. - 2001. - №1. - С. 11-15.

21. Насонова В.А., Алексеева Л.И., Архангельская Г.С. и др. Итоги многоцентрового клинического исследования препарата Структум в России. Новые возможности в лечении остеоартроза и остеохондроза. М.: 2006. - 5- 7 с.

22. Насонов Е.Л. Современные направления в фармакотерапии остеоартроза // Consilium medicus. 2001. - №3 (9). - С. 408-415.

23. Насонов Е.Л., Алексеева Л.И. Хондроитинсульфат (Структум) при лечении остеоартроза: патогенетическое обоснование и клиническая эффективность// Терапевтический архив. 2001. - №11. - С.87-89.

24. Общая фармакопейная статья ОФС 42-0003-04 «Растворение».

25. Панасюк А.Ф., Ларионов Е.В. Хондроитинсульаты и их роль в обмене хондроцитов и межклеточного матрикса хрящевой // Научно-практическая ревматология. 2000. - №2. С. 46-55.

26. Проведение качественных исследований биоэквивалентности •лекарственных средств. Методические указания. М., 2004.

27. Рациональная фармакотерапия ревматических заболеваний: руководство для практикующих врачей / В.А. Насонова и др.; под ред. В.А.Насоновой, Е.Л.Насонова. М.: Литтерра, 2003. - 507 с.

28. Страчунский Л.С., Веселов А.В. Клинические исследования лекарственных средств: от молекулы до пациента.// Клинические испытания лекарственных средств в России. 2002г.-№3-4.-2-11с.32. Фармакопея СССР XI изд.

29. Ходырев В.Н., Знаишева Н.И., Лобанова Г.М. и др. Оценка клинической эффективности алфлутопа при остеоартрозе (двухлетнее исследование) // Научно-практическая ревматология. -2003. №1. - С.43-46.

30. Хубиева А.Ю., Василенко Г.Ф. Изучение биодоступности лекарственных средств с хондроитина сульфатом.// Биомедицина.- 2006.-№6. С.48-49.

31. Хубиева А.Ю., Василенко Г.Ф., Красных Л.М. Сравнительная биодоступность различных лекарственных форм хондроитина сульфата // Материалы научно практической конференции «Клинико -фармакологические подходы в оптимизации фармакотерапии». — М., 2006. -С.64.

32. Хубиева А.Ю., Василенко Г.Ф., Раменская Г.В. Сравнительная биодоступность различных лекарственных форм хондроитина сульфата // Материалы XIII Российского национального конгресса «Человек и лекарство». М., 2006. - С.602.

33. Хубиева А.Ю., Раменская Г.В. Кинетика высвобождения in vitro хондроитина из твердых дозированных лекарственных форм // Материалы

34. Хубиева А.Ю., Раменская Г.В. Кинетика высвобождения хондроитина сульфата из твердых лекарственных форм // Фармация. 2007. - №3. — С.25-27.

35. Хубиева А.Ю., Ших Е.В., Раменская Г.В., Кукес В.Г. Исследование клинической эффективности и переносимости препарата Хондроитин-АКОС у больных остеоартрозом // Трудный пациент. 2006. -Том 4. -№12. - С.-63-66.

36. Чичасова Н.В. Лечение остеоартроза. Влияние на хрящевую ткань различных противовоспалительных препаратов // Русский медицинский журнал. 2005. №13 (8). С. 539-543.

37. Шишкин В.И., Кудрявцева Г.В., Рябков А.Б. Действие препарата «Структум» (хондроитин сульфат) на биоэнергетические характеристики синовиальной жидкости при остеоартрозе // Научно-практическая ревматология. 2001. - №5. - С. 34-38.

38. Шкарина Т.Н., Исаева И.В., Ковалева Т.В. и др. Лекарственные средства, содержащие хондроитин сульфат // Фармация. 2007. - №3. - С.42-48.

39. Эпштейн Н.А. Оценка пригодности (валидация) ВЭЖХ методик в фармацевтическом анализе (Обзор) // Химико-фармацевтический журнал. -2004. Т.38, №4. - С.40-56.

40. Ambrose P.J. Clinical pharmacokinetics of chloramphenicol and chloramphenicol succinate // Clin. Pharmacokinet. 1984. - Vol. 9. - P. 222238.

41. Amin A. R. , Abramson S.B. The role of nitric oxide in articular cartilage breakdown in osteoarthritis // J. Rheumatol. 1998. - Vol. 10/ - P. 263-268.

42. Arroll B, Goodyear-Smith F. Corticosteroid injections for osteoarthritis of the knee: meta-analysis // Brit. Med. J. 2004. - Vol. 328. - P.869.

43. Baici A., Bradamante P. Interaction between human leukocyte elasl chondroitin sulfate // Chem. Biol. Interact. 1984. - Vol.51. -P. 1-11.

44. Bannwarth В., Pehourcq F., Lequen L. Pharmacokinetics of methotrexate in rheumatoid arthritis: therapeutic implications // Therapie. 1997. - Vol.52. -P. 129-132.

45. Bergan Т., Ortengren В., Westerlund D. Clinical pharmacokinetics of cotrimazine // Clin. Pharmacokinet. 1986. - Vol. 11. - P. 372-386.

46. Bergstrom C.A. et al. Experimental and computational screening models for prediction of aqueous drug solubility // Pharm. Res. 2002. - Vol. 19. - P. 182188.

47. Blot L., Marcelis A., Devogelaer J.P., Manicourt D.H. Effects of diclofenac, aceclofenac and meloxicam of proteoglycans and hyaluronan in osteoarthritic human cartilage // Brit. J. Pharmacol. 2000. - Vol. 131. - P. 1413-1421.

48. Bookman AAM., Williams KSA., Zev Shainhouse J. Effect of a topical diclofenac solution for relieving symptoms of primary osteoarthritis of the knee: a randomized controlled trial // CMAJ. 2004. - Vol. 17. - P. 171-174.

49. Boulton D.W., Fawcett J.P. Enantioselective disposition of salbutamol in man following oral and intravenous administration // Brit. Clin. Pharmacol. 1996. -Vol.41.-P.35-40.

50. Brandt K.D. Diagnosis and nonsurgical management of osteoarthritis / Proffessional communications. 2000. - 304 p.

51. Bras A.P., Sitar D.S., Aoki F.Y. Comparative bioavailability of acyclovir from oral valacyclovir and acyclovir in patients treated for recurrent genital herpes simplex virus infection // Can. J. Clin. Pharmacol. 2001. - Vol.8. - P.207-211.

52. Bruyere O., Compere S., Rovati L.C. et al. Five-year follow up of patients from a previous 3-year randomized, controlled trial of Glucosamine sulfate in Клее Osteoarthritis // Arthr. Rheum. 2003. - Vol. 48 - P.89.

53. Budavari S. The Merck Index 12. New Jersey, Merck Research Laboratories, 1996.

54. Carver P.L. et al. Meal composition effects on the oral bioavailability of indinavir in HIV-infected patients // Pharm. Res. 1999. - Vol. 16. - P. 718724.

55. Chittick G.E. et al. Abacavir: absolute bioavailability, bioequivalence of three oral formulations, and effect of food // Pharmacotherapy. 1999. - Vol.19. -P. 932-942.

56. Conte A., De Bemandi M., Palmieri L. et al. Metabolic fate of chondroitin sulfate in man // Arzneim/Drug Res. 1991. - Vol. 41. - P. 768-772.

57. Conte A., Volpi N., Palmieri L. et al. Biochemical and pharmacological aspects of oral treatment with chondroitin sulfate // Arzneim/Drug Res. 1995. -Vol. 45.-P. 918-925.

58. Day R., Brooks P., Conaghan P.G. et al. A double blind, randomized, multicenter, parallel group study of the effectiveness and tolerance of intraarticular hyaluronan in osteoarthritis of the knee // J. Rheumatol. 2004. -Vol.31 (4).-P. 775-782.

59. Del Tacca M., Colucci R., Fornai M. et al. Efficacy and tolerability of meloxicam, COX-2 preferential nonsteroidal anti-inflammatory drug // Clin. Drug Invest. 2002. - Vol.22. - P. 799-818.

60. Duchin K.L. et ai. Pharmacokinetics of captopril in healthy subjects and in patients with cardiovascular diseases // Clin. Pharmacokinet. 1988. - Vol.14.— P.241-259.

61. Eandi M., Viano I., Ricci Gamalero S. Absolute bioavailability of paracetamol after oral or rectal administration in healthy volunteers // Arzneimittelforschung. 1984. - Vol.34. - P.903-907.

62. Ehrenpreis E.D., Zaitman D., Nellans H. Which form of erythromycin should be used to treat gastroparesis? A pharmacokinetic analysis // Aliment. Pharmacol. Ther. 1998. - Vol. 12. - P.373-376.

63. Ernst E. Avocado-soybean unsaponifiables (ASU) for osteoarthritis a systematic review // Clin. Rheumatol. - 2003. - Vol. 22 (4-5). - P.285-288.

64. European Pharmacopoeia, 5th ed., 2005.

65. Fagerholm U., Johansson M., Lennernas H. Comparison between permeability coefficients in rat and human jejunum // Pharm. Res. 1996. - Vol.13. -P.1336-1342.

66. Farndale R.W., Buttle D.J., Barrett A.J. Improved quantitation and discrimination of sulphated glycosaminoglycans by use of dimethylmethylene blue // Biochim. et Biophysica Acta. Vol.883. - P. 173-177.

67. Felson D.T., Lawrence R.C. et al. Osteoarthritis: new insight. Part I: The disease and its risk factor // Ann. Intern. Med. 2000. - Vol. 133. - P.635-646.

68. Frick A., Moller H., Wirbitzki E. Biopharmaceutical characterization of oral immediate release drug products. In vitro/in vivo comparison of

69. Fromm M.F. P-glycoprotein: a defense mechanism limiting oral bioavailability and CNS accumulation of drugs // Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. 2000. -Vol.38.-P.69-74.

70. Goldstein J.L., Eisen G.M., Lewis B. Video capsule endoscopy to prospectively assess small bowel injury with celecoxib, naproxen plus omeprazole, and placebo // Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2005. - Vol. 3. - P. 133-141.

71. Guidance for Industry: Dissolution Testing of immediate Release Solid Oral Dosage Forms. Rockville, MD: U. S. Department of Health and Human Services, FDA, Center for Drug Evaluation and Research, 1997.

72. Guidance for Industry: Extended Release Oral Dosage Forms: Development, Evaluation, and Application of In Vitro j In Vivo Conelations. Rockville, MD: U. S. Department of Health and Human Services, FDA, Center for Drug Evaluation and Research, 1997.

73. Guidance on the use of cyclo-oxygenase (Сох) II selective inhibitors, celecoxib, rofecoxib, meloxicam and etodolac for osteoarthritis and rheumatoid arthritis (National Institute for Clinical Excellence) Technology Appraisal Guidance No. 27.

74. Guidelines for Dissolution Testing of Solid Oral Products of Dissolution Technol. 1997. №4. - P. 5-14.

75. Guidance for industry. Dissolution testing of immediate release solid oral dosage forms. Office of training and communications. Division of communications management the drug information branch, HFD-210, 5600 Fishers Lane Rockville, MD 20857 (1997).

76. Harmonised Tripartite Guideline: The Common Technical Document for the Registration of Pharmaceuticals for Human Use: Efficacy M4E (Rl). Geneva: ICH, 2002.

77. Harmonised Tripartite Guideline: The Common Technical Document far the Registration of Pharmaceuticals far Human Use: Quality M4Q (Rl). Geneva: ICH, 2002.

78. Harmonised Tripartite Guideline: The Common Technical Document for the Registration of Pharmaceuticals for Human Use: Safety. M4S (R2). Geneva: ICH, 2002.

79. Health Care Guideline: Diagnosis and Treatment of Adult Degenerative Joint Disease (DJD) of the Knee (Institute for Clinical System Improvement). 2004.

80. Harmonised Tripartite Guideline: Organisation of The Cammon Technical Document for the Registration of Pharmaceuticals far Human Use. M4. -Geneva: ICH, 2004.

81. Huskisson E.C., Donelly S. Hyaluronic acid in the treatment of osteoarthritis of the knee // Rheumatology (Oxford). 1999. - Vol. 38. - P.602-607.

82. Idkaidek N.M., Najib N.M. Enhancement of oral absorption of metronidazole suspension in humans // Eur. J. Pharm. Biopharm. 2000. - Vol.50. - P.213-216.

83. Ito S. et al. Disposition of single-dose intravenous and oral aspirin in children // Dev. Pharmacol. Ther. 1999. - Vol. 17. - P. 180-186.

84. Kallner A., Hartmann D., Hornig D. On the absorption of ascorbic acid in man // Int. J. Vitam. Nutr. Res. 1977. - Vol. 47. - P. 383-388.

85. Klepser M.E. et al. Oral absorption of trimethoprim-sulfamethoxazole in patients with AIDS // Pharmacotherapy. 1996. - Vol. 16. - P.656-662.

86. Klopp D.T. Pharmazeutische Stoffliste. Eschborn ABDA, 2002.

87. Knupp C.A. et al. Biopharmaceutics of didanosine in humans and in a model for acid-labile drugs, the pentagastrin-pretreated dog // Pharm. Res. 1993. - Vol. 10.-P. 1157-1164.

88. Lamp K.C. et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of the nitroimidazole antimicrobials // Clin. Pharmacokinet. 1999. - Vol. 36. - P.353-373.

89. Laporte J-R., Ibanez L. et al. Upper gastrointestinal bleeding associated with the use of NSAIDs. Newer versus older agents // Drug Safety. 2004. -Vol.27(6).-P.411-420.

90. Lee C., Straus W.L., Balshaw R. et al. A comparison of the efficacy and safety of nonsteroidal antiinflammatory agents versus acetaminophen in the treatment of osteoarthritis: a meta-analysis // Arthritis Rheum. 2004. - Vol. 51 (5). - P. 746754.

91. Leeb B.F., Schweitzer H., Montag K. et al. A meta-analysis of chondroitin sulfate in the treatment of osteoarthritis // J. Rheumatol. 2000. - Vol. 27 (1). - P. 205-211.

92. Lennernas H. et al. The effect of amiloride on the in vivo effective permeability of amoxicillin in human jejunum: experience from a regional perfusion technique // Eur. J. Pharm. Scin. 2002. - Vol.15. - P. 271-277.

93. Lin J., Zhang W, Jones A. et al. Efficacy of topical non-steroidal antiinflammatory drugs in the treatment of osteoarthritis: meta-analysis of randomized controlled trials // Brit. Medic. J. 2004. - Vol. 329 (7461). - P.324-327.

94. Lippielo L., Grande D. In vivo chondroprotection of glucosamine and chondroitin sulfate in rabbit model of OA and demonstration of metabolic synergy on chondrocyte in vitro // Ann. Rheum. Dis. 2000. - Vol. 59. - P.266.

95. Luo X., Pietrobon R. et al. Estimates and patterns of direct health care expenditures among individuals with back pain in the United States // Spine. -2004.-Vol. 29.-P. 79-86.

96. Marathe P.H. et al. Effect of altered gastric emptying and gastrointestinal motility on metformin absorption // Brit. J. Clin. Pharmacol. 2000. - Vol.50. -P.325-332.

97. Morse G.D., Shelton M.J., O'Donnell A.M. Comparative pharmacokinetics of antiviral nucleoside analogues // Clin. Pharmacokinet. 1993. - Vol.24. - P.101-123.

98. Multisource (Generic) Pharmaceutical Products: Guidelines on Registration Requirements to Establish Interchangeability. WHO Technical Report Series, №937, 2006.

99. Murray MD et al. Variable furosemide absorption and poor predictability of response in elderly patients // Pharmacotherapy. — 1997. Vol. 17. - P.98-106.

100. Osteoarthritis. American Board of Family practice reference guide. 8th edition /Major contributors: E.M. Coletta, E.V. Lally, K.Y. Lexington. 2002.

101. Palmieri L., Conte A., Giovanni L. et al. Metabolic fate of exogeno chondroitin sulfate in the experimental animal // Arzneimfosch/Drug Res. -1990.-Vol.40.-P.319-323.

102. Pade V., Stavchansky S. Link between Drug Absorption Solubility and Permeability Measurements in Caco-2 Cells // J. of Pharmaceutical Sciences. -1998.-Vol. 87. -P.1604-1607.

103. Pavelka K., Gatterova J., Giacovelli G. et al. Glucosamine sulfate prevents total joint replacement in the long term follow up of knee osteoarthritis patients // Arthritis Rheum. 2004. - Vol.49. - P.251-256.

104. Pavelka K., Gatterova J., Olejarova M. et al. Glucosamine sulfate use and delay of progression of knee osteoarthritis: a 3-year, randomized, placebo-controlled, double-blind study // Arch. Intern. Med. 2002. - Vol. 162(18). - P.2113-2123.

105. Potthast H. ZL-Untersuchung von Propranolol Praparaten // Pharmazeutische Zeitung. — 2001. — P. 146.

106. Priest N.D. et al. The bioavailability of 26AI-labelled aluminium citrate and aluminium hydroxide in volunteers // Biometals. 1996. - Vol. 9. - P.221-228.

107. Raynauld J., Buckland-Wright C., Ward R. et al. Safety and efficiency of long-term intra-articular steroid injections in osteoarthritis of the knee // Arthritis Rheum. 2003. - Vol.48. - P. 370-377.

108. Richy F., Bruere O., Ethgen O. et al. Time dependent risk of gastrointestinal complications induced by non-steroidal anti-inflammatory drug use: a consensus statement using a meta-analytic approach // Ann. Rheum. Dis. 2004. — Vol.64. -P. 759-766.

109. Riond J.L., Riviere J.E. Pharmacology and toxicology of doxycycline // Vet. Hum. Toxicol. 1988. - Vol. 30. -P.431-443.

110. Rowberg R.E. Pharmaceutical Research and Development: A Description and Analysis of the Process // Congressional Research Service Report for Congress. -2001.-Vol. 4.-P. 142-156.

111. Rowbotham M.C., Kidd B.L., Porreca F. Role of Central Sensitization in Chronic Pain: Osteoarthritis and Rheumatoid Arthritis Compared to Neuropathic Pain / Proceedings of the 11th World Congress on Pain. 2006. - IASP Press - P. 231-49.

112. Sandborn W.J. et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of oral and intravenous cimetidine in seriously ill patients // J. Clin. Pharmacol. 1990. -Vol.30.-P.568-571.

113. Singh G., Fort J.G., Goldstein J.L. et al. For the SUCCESS-I Investigators. Celecoxib versus naproxen and diclofenac in osteoarthritis patients: SUCCESS-I study // Am. J. Med. 2006. - Vol. 119. - P.255-266.

114. Singh G., Lanes S., Triadafilopoulos G. Risk of serious upper gastrointestinal and cardiovascular thromboembolic complications with Meloxicam // Am. J. Med. -2004. -P.100-106.

115. Sweetman S.C. Martindale: The Extra Pharmacopoeia. Martindale 33. Council of the Royal Pharmaceutical Society of Great Britain. London, 2002.

116. Takamatsu N. et al. Human jejunal permeability of two polar drugs: cimetidine and ranitidine // Pharm. Res. 2001. - Vol.18. - P.742-744.

117. Tan S.C. et al. Stereoselectivity of ibuprofen metabolism and pharmacokinetics following the administration of the racemate to healthy volunteers // Xenobiotica. 2002. - Vol. 32. - P.683-697.

118. The Declaration of Helsinki. Recommendations guiding medical doctors in biomedical research involving human subjects / The World Medical Association. -1964 (revisd 2000).

119. The United States Pharmacopeia, 29th revision, 2006.

120. Towheed Т.Е. Current status of glucosamine therapy in osteoarthritis // Arthritis Rheum. 2003. - Vol. 49 (4). - P. 601-604.

121. Turnheim K., Krivanek P., Oberbauer R. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of allopurinol in elderly and young subjects // Brit. J. Clin. Pharmacol. 1999. - Vol.48. - P.501-509.

122. Uch A.S. Intestinal Uptake of Azole Antifungals in Rats. Frankfurt, Department of Biochemistry, Pharmaceutics and Food Chemistry, Johann Wolfgang Goethe University, 1999.

123. University of Michigan Health System. Knee pain or swelling: acute or chronic / Arbor A. University of Michigan Health System, 2002.

124. Venkatesan K. Clinical pharmacokinetic considerations in the treatment of patients with leprosy // Clin. Pharmacokinet. 1989. - Vol. 16. - P.365-386.

125. Volz-Zang С et al. Comparison of the effects of atropine in vivo and ex vivo (radioreceptor assay) after oral and intramuscular administration to man // Eur. J. Clin. Pharmacal. 1995. - Vol.49. - P.45-49.

126. Wagner Т., Fenneberg K. Pharmacokinetics and bioavailability of cyclophosphamide from oral formulations // Arzneimittelfarschung. 1984. -Vol. 34. - P.313-316.

127. Waiver of in-vivo bioavailability and bioequivalence studies for immediate-release solid oral dosage forms based on a biopharmaceutics classification system / Food and Drug Administration. 2000.

128. Wiedmann T.S., Kamel L. Examination of the solubilization of drugs by bile salt micelles // J. Pharm. Scin. 2002. - Vol. 91. - P. 1743-1764.

129. Yu L.X. An integrated model for determining causes of poor oral drug absorption//Pharm. Res. 1999.-Vol.16.-P.1883-1887.

130. Zaccara G., Messori A., Moroni F. Clinical pharmacokinetics of valproic acid // Clin. Pharmacakinet. 1988. - Vol. 15. - P.367-389.

131. Zent C., Smith P. Study of the effect of concomitant food on the bioavailability of rifampicin, izoniazid and pyrazinamide // Tuber. Lung Dis. 1995. - Vol.76. -P.109-113.

132. Министерство здравоохранения и социального развития Российской Федерации

133. ФЕДЕРАЛЬНАЯ СЛУЖБА ПО НАДЗОРУ В СФЕРЕ ЗДРАВООХРАНЕНИЯ И СОЦИАЛЬНОГО РАЗВИТИЯ109074, Москва, Славянская пл. 4, стр. I тел.: [phone],298 46 ИбЛЧЛСР'? №1. На № от1. Г п

134. ЦБНТИ Росздрава.Зак.061/061. Ъ(р

135. Директор филиала «Клиническая фармакология» ГУ Научного Центра Биомедицинских Технологий РАМН ^^Декод^ЩИН, д.мл^профессор1. Ш^РШ^/ ВТ. Кукес1. АКТ О ВНЕДРЕНИИ

136. Заместитель Директора д.м.н., профессор1. Е.В. Шихh

137. Выражаю благодарность ОАО «Нижфарм» за предоставленные для исследования препараты и материалы.