Комплексная фармацевтическая разработка ингаляционной лекарственной формы на основе Риамиловира тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Приходько Юлия Сергеевна

• Приходько Юлия Сергеевна
• кандидат наук
• 2025

Оглавление диссертации кандидат наук Приходько Юлия Сергеевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ИССЛЕДОВАНИЙ В ОБЛАСТИ РАЗРАБОТКИ ПРОТИВОВИРУСНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ И ИХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ В РОССИИ И ЗА РУБЕЖОМ

1.1. Вирусные заболевания ОРВИ, грипп и COVID-19: современное состояние, классификация, диагностика

1.2. Особенности фармакотерапии вирусных инфекций

1.3. Современные исследования противовирусного действия лекарственного препарата «Риамиловир (Триазавирин®)»

1.4. Исследования рынка медицинских изделий (ингаляторов, небулайзеров) в РФ,

применяемых для аэрозольной терапии при вирусных инфекциях

ВЫВОДЫ К ГЛАВЕ

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Предметная область исследования и терминологический комплекс

2.2. Обоснование программы исследования

2.3. Методы, объекты и материалы на каждом из направлений (этапов) исследования

2.4. Оборудование и приборы

ВЫВОДЫ К ГЛАВЕ

ГЛАВА 3. МАРКЕТИНГОВЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ РЫНКА ПРОТИВОВИРУСНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ И ТЮМЕНСКОЙ

ОБЛАСТИ

3.1. Анализ заболеваемости ОРВИ и гриппом в РФ и ТО (2012 - 2023 гг.)

3.2. Анализ заболеваемости детей ОРВИ и COVID-19 по данным амбулаторно-поликлинического звена г. Тюмени

3.3. Маркетинговые исследования рынка противовирусных лекарственных препаратов Российской Федерации и Тюменской области

3.3.1. Анализ рынка противовирусных ЛП в РФ

3.3.2. Анализ оптового сегмента противовирусных ЛП регионального рынка

3.3.3. Анализ розничного сегмента противовирусных ЛП регионального рынка

3.4. Изучение предпочтений потребителей при выборе противовирусных ЛП (по данным социологического опроса)

3.4.1. Социологический опрос специалистов АО для определения потребительских предпочтений покупателей при выборе противовирусных ЛП

3.4.2. Социологический опрос потребителей о предпочтениях при выборе противовирусных

ЛП

ВЫВОДЫ К ГЛАВЕ

ГЛАВА 4. РАЗРАБОТКА КОНЦЕНТРАТА ДЛЯ ПРИГОТОВЛЕНИЯ ЖИДКОЙ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ФОРМЫ ДЛЯ ИНГАЛЯЦИЙ

4.1. Научное обоснование и направления разработки концентрата для приготовления жидкой ЛФ для ингаляций

4.2. Изучение возможности стабилизации раствора Риамиловира (Триазавирина®) при добавлении конкурирующих основных биогенных аминов

4.3. Разработка технологии выделения КН-кислотной формы Риамиловира, доказательство структуры

4.4. Исследования растворимости КН-кислотной форма Риамиловира с органическими аминами

4.5. Генерация аэрозоля меглюминовой соли Риамиловира

4.6. Разработка лабораторной технологии получения концентрата для приготовления жидкой

ЛФ для ингаляций

4.6.1. Изучение процесса растворения и образования меглюминовой соли Риамиловира в лабораторных условиях

4.6.2. Изучение процесса фильтрации концентрата меглюминовой соли Риамиловира в лабораторных условиях

4.6.3. Изучение возможности тепловой стерилизации концентрата меглюминовой соли

Риамиловира и определение сроков годности

4.7. Количественный анализ меглюминовой соли Риамиловира

4.7.1. Разработка методики спектрофотометрического количественного анализа меглюминовой соли Риамиловира

4.7.2. Разработка методики количественного определения меглюминовой соли Риамиловира

при помощи высокоэффективной жидкостной хроматографии

ВЫВОДЫ К ГЛАВЕ

ГЛАВА 5. РАЗРАБОТКА ОПЫТНО-ПРОМЫШЛЕННОЙ ТЕХНОЛОГИИ ПРОИЗВОДСТВА КОНЦЕНТРАТА ДЛЯ ПРИГОТОВЛЕНИЯ ЖИДКОЙ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ФОРМЫ ДЛЯ ИНГАЛЯЦИЙ

5.1. Изучение возможности трансфера технологии получения концентрата на опытно-промышленную схему производства и отработка ОПР

5.2. Разработка технологической схемы производства концентрата для приготовления жидкой ЛФ для ингаляций

5.3. Управление рисками и их оценка в технологии получения концентрата для приготовления жидкой ЛФ для ингаляций

5.4. Валидация технологического процесса производства концентрата для приготовления жидкой ЛФ для ингаляций

5.5. Разработка спецификации концентрата меглюминовой соли Риамиловира для приготовления жидкой ЛФ для ингаляций

5.6. Оценка цитотоксичности и противовирусной активности концентрата меглюминовой

соли Риамиловира для приготовления жидкой ЛФ для ингаляций

ВЫВОДЫ К ГЛАВЕ

ОБЩИЕ ВЫВОДЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Приложение

Приложение

Приложение

Приложение

Приложение

Приложение

Приложение

Приложение

Приложение

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Комплексная фармацевтическая разработка ингаляционной лекарственной формы на основе Риамиловира»

Актуальность темы исследования. На сегодняшний день одной из важных целей государственной политики Российской Федерации (РФ) является разработка и производство качественных, эффективных и безопасных отечественных лекарственных препаратов (ЛП). В рамках «Стратегии развития фармацевтической промышленности РФ на период до 2030 года» (Распоряжение Правительства РФ №1495-р от 7 июня 2023 года) актуальным является увеличение объема производства отечественных ЛП в 2 раза и налаживание одного из главных трендов отечественной экономики - импортозамещение в данном сегменте.

Ежегодно такие инфекционные заболевания как острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ) и грипп занимают лидирующую позицию среди социально значимых болезней. Согласно данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) из 20% зараженных данными заболеваниями умирают до 650 тысяч человек. Также важно отметить, что в период с 2019 по 2023 год новая коронавирусная инфекция (COVID-19, SARS-CoV-2) стала одной из самых серьезных и глобальных вызовов для здравоохранения всех стран мира. В настоящее время зафиксировано около 235 тысяч генных последовательностей вируса SARS-CoV-2. Общая заболеваемость COVID-19 в мире составляет 27% всего населения, только за 2021 год от данного заболевания скончалось около 13,3 млн человек. В России ОРВИ и гриппом ежегодно заболевают до 30% населения, что составляет до 43 млн. случаев, COVID-19 переносит около 6% населения (9 млн. случаев). Специалисты сферы здравоохранения отмечают, что вспышки данными заболеваниями возникают практически каждый год, они приводят к эпидемиям, а также вызывают различные бактериальные или вирусные осложнения, которые могут затрагивать практически все жизненно-важные системы организма.

На фармацевтическом рынке представлено огромное разнообразие ЛП и их лекарственных форм (ЛФ), применяемых для лечения ОРВИ, гриппа и COVID-19. Препараты, используемые для лечения и профилактики данных заболеваний, насчитывают около 15 ЛФ и более 100 активных фармацевтических субстанций

(АФС), но значительная часть из них производится и выпускается в зарубежных странах, в связи с чем, некоторые ЛП стали недоступны для отечественного потребителя, прекратилась поставка многих импортных препаратов, а также ценовой диапазон их стал выше. Поэтому актуальной задачей на сегодняшний день является разработка отечественных противовирусных ЛП в различных ЛФ и дозировках.

В 2014 году был зарегистрирован новый отечественный противовирусный ЛП Риамиловир (Триазавирин®) в виде ЛФ - капсулы для перорального применения 250 мг (регистрационный № ЛП-002604). Препарат хорошо проявил себя при борьбе с вирусными инфекциями, а также был рекомендован для профилактики и лечения COVID-19.

Известно, что ОРВИ, грипп и COVID-19 имеют общий механизм передачи вируса, заболевания распространяются воздушно-капельным путем, выделение вируса происходит со слюной и мокротой (при кашле, чихании, разговоре), который в виде мелкого аэрозоля распространяется в воздухе и вдыхается другими людьми. Вполне закономерно, что для борьбы с данными вирусными заболеваниями необходимо обосновать разработку ингаляционной ЛФ удобной для потребителя, путем проведения маркетинговых исследований рынка противовирусных ЛП, их ассортиментной и ценовой доступности для населения и разработать концентрат для приготовления жидкой ЛФ для ингаляций с использованием АФС отечественного производства - Риамиловир.

Степень разработанности темы исследования. Маркетинговые исследования рынка противовирусных препаратов, а также исследования по выявлению проблем в сфере обращения ЛС и фармацевтической деятельности отражены в работах многих ученых (Габоева К.Р., 2013; Деева Э.Г., 2014; Спичак И.В., 2017; Ефимова А.Ю., 2020; Одноворов А.И., 2020; Самощенкова И.Ф., 2021; Еманова А.М., 2022; Габдулхакова Л.М., 2023). Также, некоторые кандидатские диссертации посвящены разработке состава и технологии получения аэродисперсных ЛФ (Желонкин Н.Н., 2009; Бариев Э.А., 2017; Нефьодова Л.В., 2020; Карпова А.С., 2020; Домнина Ю.М., 2021; Позднякова А.Е., 2021). Данными

исследователями разработаны ЛФ налоксона гидрохлорида в виде спрея, назальная композиция для лечения острого риносинусита, противовирусный назальный спрей для терапии хронических болевых синдромов и спрей противоаллергического действия. Киневым М.Ю. были проведены исследования по созданию на основе Риамиловира (Триазавирина®) назального спрея, однако, создаваемый этой ЛФ спектр аэрозольных частиц предназначен преимущественно для орошения носоглотки и действует локально. Поэтому, на сегодняшний день, для лечения нижних дыхательных путей при ОРВИ, гриппе и COVID - 19 является актуальным разработка с использованием отечественной АФС - Риамиловир, в ЛФ, позволяющих создать в очаге поражения высокую концентрацию препарата и добиться быстрого терапевтического эффекта.

Цель диссертационного исследования - провести комплекс фармацевтических исследований по разработке концентрата для приготовления жидкой ЛФ для ингаляций с использованием активной фармацевтической субстанции - Риамиловир.

Для достижения поставленной цели требовалось решить следующие задачи:

- проанализировать и обобщить данные литературы о современном состоянии научных исследований в области разработки противовирусных ЛП и их ЛФ в России и за рубежом;

- научно обосновать и разработать программу и направления комплексного фармацевтического исследования по разработке концентрата для приготовления жидкой ЛФ для ингаляций с использованием АФС - Риамиловир;

- провести исследования в области медицинских изделий (ингаляторов, небулайзеров), используемых для создания аэрозолей ЛП в РФ;

- провести маркетинговые исследования рынка противовирусных ЛП (в том числе, оптовый и розничный сегмент регионального рынка), оценить доступность противовирусных ЛП для потребителей Тюменской области и выявить их потребительские предпочтения;

- теоретически и экспериментально обосновать выбор оптимального состава для создания концентрата для приготовления жидкой ЛФ для ингаляций с использованием АФС - Риамиловир;

- разработать технологию получения фармакофорного фрагмента Риамиловира - МН-кислоты Риамиловира;

- разработать лабораторную и опытно-промышленную технологию получения концентрата меглюминовой соли Риамиловира для приготовления жидкой ЛФ для ингаляций, предложить методики стандартизации и изучить стабильность концентрата в процессе хранения для установления срока годности;

- выявить и оценить риски в технологии получения концентрата меглюминовой соли Риамиловира для приготовления жидкой ЛФ для ингаляций, провести валидацию критических стадий получения и разработать проект спецификации;

- оценить цитотоксичность и противовирусную активность концентрата меглюминовой соли Риамиловира для приготовления жидкой ЛФ для ингаляций.

Научная новизна исследования заключается в том, что в результате его проведения впервые:

- определены направления комплексного фармацевтического исследования по разработке концентрата для приготовления жидкой ЛФ для ингаляций с использованием АФС - Риамиловир;

- на основе маркетингового анализа рынка противовирусных ЛП и медицинских изделий (ингаляторов, небулайзеров), изучения физической и экономической доступности для населения ЛП с противовирусным эффектом обоснован выбор ЛФ для лечения и профилактики ОРВИ, гриппа и СОУГО-19 и рекомендован подбор ингаляторов, небулайзеров для амбулаторного применения;

- предложены основные направления для повышения растворимости АФС - Риамиловир и разработан алгоритм комплексного фармацевтического исследования по созданию жидких высококонцентрированных ЛФ Риамиловира (Триазавирина®) путем получения МН-кислоты Риамиловира и меглюминовой соли Риамиловира;

- доказана структура фармакофорного фрагмента ЛП Риамиловир, выделены и охарактеризованы КН-кислота Риамиловира - АФС для получения раствора меглюминовой соли Риамиловира;

- экспериментально обоснованы вид и концентрация меглюминовой соли Риамиловира при получении концентрата для приготовления жидкой ЛФ для ингаляций;

- проведено масштабирование процесса получения концентрата для приготовления жидкой ЛФ для ингаляций, проведена оценка рисков и превалидационные исследования в опытно-промышленных условиях;

- проведена оценка цитотоксичности и противовирусной активности концентрата меглюминовой соли Риамиловира для приготовления жидкой ЛФ для ингаляций.

Приоритет исследований подтверждают патенты «Способ повышения растворимости Триазавирина» № 2810504 от 27.12.2023 г. и «Способ получения высококонцентрированного раствора риамиловира» № 2830367 от 18.11.2024 г.

Теоретическая и практическая значимость работы.

- Теоретическая значимость исследования состоит в разработке новых подходов к комплексному фармацевтическому исследованию по разработке концентрата для приготовления жидкой ЛФ для ингаляций с использованием АФС - Риамиловир.

- Практическая значимость исследования заключается в разработке и внедрении результатов в практическую деятельность фармацевтических организаций, научно-исследовательских лабораторий, а также в учебный процесс.

- По результатам исследования разработаны и внедрены:

- информационное пособие «Анализ медицинской техники, используемой в РФ для создания мелкодисперсного аэрозоля ЛП» (Тюмень, акт внедрения АО «Мелодия здоровья» от 01.09.2023; Тюмень, акт внедрения АО «Фармация» от 10.06.2024; Омск, акт внедрения АНО ДПО «Сибирская фармацевтическая академия» от 03.06.2024);

- методические рекомендации «Маркетинговые исследования

фармацевтического рынка противовирусных ЛП в РФ и ТО» (Тюмень, акт внедрения АО «Мелодия здоровья» от 01.09.2023; акт внедрения АО «Фармация» от 10.06.2024; Омск, акт внедрения АНО ДПО «Сибирская фармацевтическая академия» от 03.06.2024);

- методические рекомендации «Методика способа повышения растворимости Риамиловира (Триазавирина)» (Тюмень, акт внедрения ФГБОУ ВО Тюменский ГМУ Минздрава России «Лаборатория хроматографии и элементного анализа» от 20.05.2024);

- методические рекомендации «Методика получения высококонцентрированного раствора на основе действующего вещества Риамиловира для инъекций, лиофилизации и аэрозолирования» (Тюмень, акт внедрения ФГБОУ ВО Тюменский ГМУ Минздрава России «Лаборатория хроматографии и элементного анализа» от 20.05.2024);

- методические рекомендации «Методика количественного анализа меглюминовой соли «Риамиловира» (Тюмень, акт внедрения ФГБОУ ВО Тюменский ГМУ Минздрава России «Лаборатория хроматографии и элементного анализа» от 20.05.2024);

- информационное пособие «Валидация технологического процесса производства раствора для ингаляций» (Тюмень, акт внедрения ФГБОУ ВО Тюменский ГМУ Минздрава России «Лаборатория хроматографии и элементного анализа» от 20.05.2024).

Методология и методы исследования. Методология исследования основана на трудах отечественных и зарубежных исследователей в области фармации, биофармации, фармакологии, вирусологии и токсикологии (Киселев О.И., Чупахин О.Н., Навашин С.М., Алексеев К.В., Сысуев Б.Б., Суслина С.Н.).

Использованы общенаучные (описание, наблюдение, сравнение) и междисциплинарные (контент-анализ, математический метод, метод группировки данных, графоаналитический метод, метод ранжирования, метод информационного поиска и компьютерных технологий) методы исследования. Также использовались специальные методы: социологический опрос, АВС-анализ, анализ ассортимента,

метод анализа физической доступности, метод анализа экономической доступности, метод изучения распределения аэрозольных частиц по размерам, химический метод и физико-химические методы исследования по изучению растворимости, химическому составу и структуре получаемых соединений включённые в Фармакопею Евразийского экономического союза (Ф ЕАЭС) и Государственную Фармакопею РФ XV издания (ГФ XV). Обработка результатов исследования проводилась с использованием Microsoft Office Excel (2016).

Объектами стали работники аптечных организаций (АО), потребители противовирусных ЛП, высококачественные АФС и вспомогательные вещества (ВВ).

Предметом исследования стало изучение подходов к созданию ЛП и их реализация с целью разработки концентрата для приготовления жидкой ЛФ для ингаляций.

Положения, выносимые на защиту:

- основные направления комплексного фармацевтического исследования по разработке концентрата для приготовления жидкой ЛФ для ингаляций с использованием АФС - Риамиловир;

- результаты изучения рынка медицинских изделий (ингаляторов, небулайзеров), зарегистрированных в РФ и используемых для создания аэрозолей ЛП;

- результаты маркетинговых исследований фармацевтического рынка противовирусных ЛП в РФ и Тюменской области и потребителей с целью выбора ЛФ и оценки доступности данной группы препаратов населению;

- результаты технологических исследований и научного обоснования по выбору оптимального состава для создания концентрата меглюминовой соли Риамиловира для приготовления жидкой ЛФ для ингаляций;

- результаты разработки лабораторной и опытно-промышленной технологии производства концентрата меглюминовой соли Риамиловира для приготовления жидкой ЛФ для ингаляций;

- методики стандартизации и нормативные показатели, результаты оценки стабильности концентрата меглюминовой соли Риамиловира для приготовления жидкой ЛФ для ингаляций, для установления срока годности;

- результаты исследований по выявлению и оценке рисков в технологии получения концентрата меглюминовой соли Риамиловира для приготовления жидкой ЛФ для ингаляций, а также валидации критических стадий получения;

- результаты оценки цитотоксичности и противовирусной активности концентрата меглюминовой соли Риамиловира для приготовления жидкой ЛФ для ингаляций.

Степень достоверности и апробация результатов исследования.

Достоверность полученных результатов определяется применением научных методов исследования, достаточным объёмом используемой информации, подтверждённой выборочной совокупностью изучаемых объектов.

Основные результаты работы доложены и обсуждены на: Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Цифровизация в фармации. Процесс трансформации: оценка и перспективы» (г. Тюмень, 2023 г.); 56-ой, 57-ой, 58-ой Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные проблемы теоретической, экспериментальной, клинической медицины и фармации» (г. Тюмень, 2022 г., 2023г., 2024г.); Конгрессе «Человек и лекарство. Урал - 2023» (г. Тюмень, 2023 г.); Всероссийской научно-практической конференции «Современные реалии и пути повышения эффективности обучения по специальности «Фармация» (г. Иркутск, 2024 г.); Всероссийском инновационном форуме с международным участием «Фармация: Шаг в будущее», посвященного 60-летию Института фармации Тюменского государственного медицинского университета (г. Тюмень, 2024 г.), межкафедральном заседании ФГБОУ ВО УГМУ Минздрава России (г. Екатеринбург, 2024 г.) и научно-проблемной комиссии «Фармацевтические науки» ФГБОУ ВО Тюменский ГМУ Минздрава России и (г. Тюмень, 2024 г.).

Соответствие диссертации паспорту научной специальности.

Предложенные в работе научные и практические решения посвящены разработке технологии получения фармацевтических субстанций и ЛФ, стандартизации и валидации процессов и методик, оптимизации организационных и технологических процессов при разработке и получении ЛС, разработке и совершенствованию научных, методологических и практических принципов систем качества, управлению рисками при изготовлении ЛС, изучению несовместимости ЛС и разработке методов их устранения и соответствуют пп. 2, 5, 7, паспорта специальности 3.4.1 Промышленная фармация и технология получения лекарств, а также научные положения диссертации направлены на маркетинговые исследования рынка противовирусных ЛП и фармацевтических субстанций, соответствуют пп. 9, 10 паспорта специальности 3.4.3 Организация фармацевтического дела.

Личное участие автора. Автор диссертационной работы активно участвовал во всех этапах исследования, самостоятельно определил цель исследования, а также сформулировал задачи. Диссертантом проводился систематический поиск, сбор и анализ литературных источников, включая нормативно-правовые документы, а также изложены основные результаты и выводы. Личное участие автора над диссертационной работой составило не менее 85%. Автор лично принимал участие в подготовке статей к публикации и апробации диссертационной работы.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 14 печатных работ, в том числе 4 - в рецензируемых журналах и изданиях, рекомендуемых ВАК РФ, 2 патента на изобретение - «Способ повышения растворимости Триазавирина» № 2810504 от 27.12.2023 г. и «Способ получения высококонцентрированного раствора риамиловира» № 2830367 от 18.11.2024 г.

Объем и структура диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, пяти глав, общих выводов, списка сокращений, списка литературы, приложений. Изложена на 208 страницах компьютерного набора, содержит 38 таблиц, 58 рисунков и 9 приложений. Библиографический список включает 191 источник, в т.ч. 32 на иностранных языках.

Заключение диссертации по теме «Другие cпециальности», Приходько Юлия Сергеевна

ОБЩИЕ ВЫВОДЫ

1. Проведен анализ литературы о современном состоянии научных исследований в области разработки противовирусных ЛП и их ЛФ в России и за рубежом, выявлены основные проблемы, связанные с вирусными инфекциями, в частности с ОРВИ, гриппом и СОУГО-19, определены основные ЛП и механизмы лечения данных заболеваний. Научно обоснована актуальность разработки ЛФ для ингаляций с использованием АФС - Риамиловир для лечения нижних дыхательных путей при ОРВИ, гриппе и СОУГО-19, позволяющих создать в очаге поражения высокую концентрацию ЛВ и добиться быстрого терапевтического эффекта, что позволит усовершенствовать биофармацевтические и фармакокинетические свойства данной субстанции, а также расширить долю отечественных ЛП на рынке.

2. Разработана и научно обоснована программа исследования по разработке концентрата для приготовления жидкой ЛФ для ингаляций с использованием АФС -Риамиловир, включающая 5 направлений комплексных исследований: первый этап - методические подходы к проведению исследования; второй этап - анализ современного состояния исследований в области разработки противовирусных ЛП и их ЛФ в России и за рубежом; третий этап исследования -маркетинговые исследования рынка противовирусных ЛП в РФ и ТО; четвертый этап -исследования по разработке концентрата для приготовления жидкой ЛФ для ингаляций с использованием АФС - Риамиловир; пятый этап - разработка опытно-промышленной технологии производства концентрата для приготовления жидкой ЛФ для ингаляций.

3. Анализ рынка МИ (ингаляторов, небулайзеров), используемых для создания аэрозолей ЛП в РФ показал, что он представлен 4 типами и 58 моделями (включая 44 модели компрессорных небулайзеров, 4 - ультразвуковых небулайзеров, 6 - электронно-сетчатых небулайзеров, 4 модели паровых ингаляторов). Проведен анализ всех разновидностей ингаляторов, небулайзеров с учетом принципа действия, медицинского применения, комплектации и технических характеристик, включая средний размер частиц аэрозоля, которые позволили определить основные преимущества и возможность использования

данных изделий для применения противовирусных ЛП в ЛФ для ингаляций, что представляет практический интерес для предприятий-производителей ЛП, МО, АО и для пациентов, которые используют данные изделия в домашних условиях для лечения вирусных заболеваний.

4. Проведены маркетинговые исследования рынка противовирусных ЛП. Выявлено большое разнообразие ЛП, входящих в АТХ группу <Ш5А Противовирусные препараты прямого действия» - 80 МНН и более 500 ТН. Ведущую позицию на рынке занимают таблетированные ЛФ - 61%, 39% приходится на остальные ЛФ, в том числе: капсулы - 15%, мази - 7%, растворы -6%, ингаляционные ЛФ-1%. Анализ оптового и розничного сегмента, проведенный на территории ТО показал, что ассортимент оптовых структур на региональном рынке представлен 80% ЛП от зарегистрированных в ГРЛС РФ. Однако, ассортимент розничного звена составляет только половину ЛП группы <Ш5А Противовирусные препараты прямого действия» от ассортимента оптовых организаций региона.

5. Проведенный анализ ТОП10 позиций противовирусных ЛП, наиболее часто приобретаемых населением, показал, что максимальный коэффициент полноты ассортимента в розничной сети имеет всего 30% от анализируемых препаратов, что говорит о недостаточном удовлетворении спроса, тем не менее коэффициент глубины в большинстве случаев равен 1,0, что указывает на достаточное количество разновидностей на внутривидовом уровне ЛП. Были рассчитаны коэффициенты физической и экономической доступности ЛП по методике ВОЗ. Выявлено, что коэффициент физической доступности варьирует от 0,153 до 1,0, в большинстве случаев, анализируемые препараты представлены в полном объеме и физически доступны для населения ТО, однако анализ экономической доступности показал, что в 80% на сегодняшний день ЛП не доступны, что требует учесть полученные результаты для оптимизации фармацевтической помощи населению ТО при лечении ОРВИ, гриппа и СОУГО-19.

6. Был проведен социологический опрос сотрудников АО г. Тюмени и ТО и потребителей противовирусных ЛП, определено, что ОРВИ и гриппом респонденты болеют 2-3 раза в год и предпочитают самолечение. Сумма, которую готовы потратить потребители для лечения ОРВИ и гриппа варьирует от одной до трех тысяч рублей. В первую очередь, при выборе ЛП респонденты обращают внимание на побочные действия, стоимость препарата, а также отдают предпочтения терапевтической эффективности ЛП. Выявлено, что сотрудники АО и потребители ЛП считают группу противовирусных ЛП востребованной среди населения региона.

7. Теоретически и экспериментально обоснован выбор оптимального состава для создания концентрата для приготовления жидкой ЛФ для ингаляций с использованием АФС - Риамиловир на основе подбора и анализа АФС, ВВ и отобранных методик исследования.

8. Разработана технология получения промежуточного продукта для получения меглюминовой соли Риамиловира из Триазавирина® - МН-кислоты Риамиловира (АФС), доказана структура.

9. Разработана лабораторная и опытно-промышленную технология получения концентрата меглюминовой соли Риамиловира для приготовления жидкой ЛФ для ингаляций. В ходе эксперимента на опытной установке спектрометр DSA-M и оценки вязкости была выявлена максимальная допустимая концентрация, которая составила 20%. Оценены основные показатели концентрата меглюминовой соли Риамиловира, изучены возможности фильтрации и тепловой стерилизации.

10. Разработаны и отвалидированы методики спектрофотометрического анализа и метода ВЭЖХ для количественного определения концентрата меглюминовой соли Риамиловира. Также рассчитаны метрологические характеристики данных методик, установлено, что относительное стандартное отклонение и относительная ошибка среднего результата не превышает нормативных показателей. В процессе проведения испытаний по определению сроков годности установлено и экспериментально подтверждено, что концентрат

меглюминовой соли Риамиловира остается стабильным в течении 24 месяцев хранения.

11. Исследован процесс адаптации лабораторной технологии получения концентрата меглюминовой соли Риамиловира к опытно-промышленной производственной схеме. При масштабировании, в соотношении 1:10, не наблюдалось значительных изменений в показателях качества. Предложен наиболее эффективный технологический процесс, на основе которого была разработана аппаратурно-технологическая схема производства. На основе проведенных исследований разработана технологическая схема по получению концентрата меглюминовой соли Риамиловира, состоящая из 6 основных стадий вспомогательных работ и технологического процесса. Для каждой из критических стадий производственного процесса были определены методы контроля.

12. Выявлены и проанализированы риски в процессе производства концентрата меглюминовой соли Риамиловира для приготовления жидкой ЛФ для ингаляций на каждой стадии технологического процесса, а также предложены меры для получения высококачественного продукта и минимизации его потерь. Разработаны валидационные мероприятия для обеспечения последовательности и достижения соответствия всем правилам и стандартам, касающимся производства концентрата для приготовления жидкой ЛФ для ингаляций.

13. Исследована цитотоксичность и противовирусная активность концентрата меглюминовой соли Риамиловира для приготовления жидкой ЛФ для ингаляций. В процессе анализа токсического воздействия была установлена среднетоксическая концентрация по меглюминовой соли Риамиловира на уровне 18,75 мМ/л. Также была выявлена противовирусная активность в отношении вируса гриппа А, составившая 5,87 [5,70-6,03] мМ/л, что подтверждает его активность и безопасность.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Приходько Юлия Сергеевна, 2025 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Авдеев, С.Н. Временные методические рекомендации. Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19). Версия 18 (26.10.2023) [Электронный ресурс] / С.Н. Авдеев, Л.В. Адамян, Е.И. Алексеева [и др.] // Министерство здравоохранения Российской Федерации: [сайт]. - 2023. - 26 окт. -URL: https://static-Q.minzdrav.gov.ru/ system/ attachments/ attaches/000/064/610/original/%D0%92%D0%9C %D0%A0 COVID-19 V18.pdf (дата обращения: 15.08.2023).

2. Авдеев, С.Н. Устройства доставки ингаляционных препаратов, используемые при терапии заболеваний дыхательных путей / С.Н. Авдеев // Русский медицинский журнал. - 2002. - №5. - С. 255.

3. Агарков, А.П. Экономика и управление на предприятии: Учебник / А.П. Агарков, Р.С. Голов, В.Ю. Теплышев. - М.: Дашков и К, 2016. - 400 с.

4. Азарова И.Н., Барсегян С.С., Барам Г.И. Новые возможности высокоэффективной жидкостной хроматографии: базы данных «ВЭЖХ-УФ» / 4. И.Н. Азарова, С.С. Барсегян, Г.И. Барам // Хроматография на благо России. Сборник статей по хроматографии. - 2007. - С. 653-665.

5. Барбиева, Э.Б. анализ экономической доступности деконгестантов в Кыргызской Республике / Э.Б. Барбиева, И.З. Исмаилов // Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. - 2023. - № 3 - С. 51-55.

6. Русинов, В.Л. Азоло [5,1-с]-1,2,4-триазины - новый класс противовирусных соединений / В.Л. Русинов, Е.Н. Уломский, О.Н. Чупахин, В.Н. Чарушин. // Известия АН. Сер. химическая. - 2008. - № 5. - С.967-995.

7. Аладышева, Ж.И. Практические аспекты работ по валидации аналитических методик / Ж.И. Аладышева, В.В. Береговых, В.В. Беляев // Фармация - 2008. - №7. - С. 9 - 14.

8. Алеева, Г.Н. Роль вспомогательных веществ в обеспечении фармацевтических и терапевтических свойств лекарственных препаратов (обзор) /

Г.Н. Алеева, М.В. Журавлева, Р.Х. Хафизьянова // Химико-фармацевтический журнал. - 2009. - Т. 43, №4. - С. 51 - 56.

9. Алмакаева Л.Г. Оценка и управление рисками для качества препарата "Хондроитин сульфат натрия, раствор для инъекций 100 мг/мл в ампулах по 2 мл" с помощью метода ХАССП / Л.Г. Алмакаева, Л.Г. Науменок, Н.В. Бегунова [и др.] // Вестник фармации. - 2017. - №4 (78). [Электронный ресурс]. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/otsenka-i-upravlenie-riskami-dlya-kachestva-preparata-hondroitin-sulfat-natriya-rastvor-dlya-inektsiy-100-mg-ml-v-ampulah-po-2-ml-s (дата обращения: 07.01.2024)

10. Арзамасцев, А.П., Валидация аналитических методов / А.П. Арзамасцев, Н.П. Садчикова, Ю.Я. Харитонов // Фармация. - 2006. №4. - С. 8 - 12.

11. Багирова, В.Л. Управление и экономика фармации. Учебник / В.Л. Багирова. - М.: издательство Медицина, 2008. - 376 c.

12. Балакин, К.В. Фавипиравир как средство терапии COVID-19 / К.В. Балакин, Р.В. Стороженко, Е.В. Якубова // Научный бюллетень ХимРар. - 2023. - Т. 1 - C. 1-26.

13. Бариев, Э.А. Фармацевтическая разработка отечественного препарата «Налоксон спрей назальный» для оказания экстренной медицинской помощи в качестве антидота при остром отравлении (передозировке) опиоидами / Э.А. Бариев,

B.Д. Бубело, Н.А. Ляпунов // Успехи в химии и химической технологии. - 2015. - Т. 29. - №10. - С.113-114.

14. Бевова, М.Р. Новая коронавирусная инфекция COVID-19 / М.Р. Бевова,

C.В. Нетесов, Ю.С. Аульченко // Молекулярная генетика, микробиология и вирусология. - 2020. - Т. 38, №2. - С. 51 - 58.

15. Белан, Э.Б. Острые респираторные вирусные инфекции: актуальный взгляд на проблему и современный подход к лечению / Э.Б. Белан, Т.Л. Садчикова // РМЖ. Медицинское обозрение. - 2018. - № 2 (11). - С. 60-64.

16. Белоцерковская, Ю.Г. COVID-19: Респираторная инфекция, вызванная новым коронавирусом: новые данные об эпидемиологии, клиническом течении, ведении пациентов / Ю.Г. Белоцерковская, А.Г. Романовских, И.П. Смирнов // Consilium Medicum. - 2020. - Т. 22, №3. - С. 12 - 20.

17. Бережной, В.В., Ершова, И. Б., Кунегина, Е. Н. Острые респираторные заболевания у детей и подростков. Киев; Луганск, 2003. 140 с.

18. Блинникова А.А. Спектрофотометрия и фотоэлектроколориметрияв анализе лекарственных средств: учеб. пособ. Томск, 2005. 96 с.

19. Борисова, О. А. Оценка доступности противовирусных лекарственных препаратов, входящих в перечень минимального ассортимента / О. А. Борисова, И. А. Джупарова // Фармакоэкономика: теория и практика. - 2019. - Т. 7, № 1. - С. 27.

20. Бродская О. Эволюция ингаляционной терапии: от дыма белены до современных устройств/ О. Бродская // Астма и аллергия. - 2011. - № 1.- С. 16-18.

21. Булгакова, В.А. Современные возможности диагностики, лечения и профилактики респираторных инфекций у детей / В.А. Булгакова // Фарматека. - 2013. - №4(257). - С. 32 - 40.

22.Быков А.А. Об управлении рисками на предприятии / А.А. Быков // Проблемы

анализа риска. - 2021. - Т. 18, № 5.- С. 8-9.

23. Бэйкер Э. Респираторная медицина. Секреты клинических разборов. Москва: ГЭОТАР Медиа, 2010. 464 с.

24. Васильева Ю.А. Управление рисками: классификация и методы управления / Ю.А. Васильева // Общество: политика, экономика право. - 2020. - № 12. - С. 106-110.

25. Валидация аналитических методик для производителей лекарств: Типовое руководство предприятия по производству лекарственных средств / Под редакцией В.В. Береговых - М.: Литтера, 2008. - 132 с.

26. Всемирная организация здравоохранения [Электронный ресурс]. URL: https://www.who.int/ (дата обращения 13.01.2023)

27. Гаврилов, А.С. Фармацевтическая технология. Изготовление лекарственных препаратов / Гаврилов А.С. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. - 624 с.

28. Ганичева, Л.М. Биофармацевтические аспекты разработки, производства и применения лекарственных препаратов / Л.М. Ганичева, Г.П. Вдовина // Вестник ВолгГМУ. - 2012. - Т. 43, № 3. - C. 3 - 9.

29. Геппе, Н.А. Современная ингаляционная терапия: практическое руководство для врачей / Н.А. Геппе, Н.А. Мокина // М: ГЭОТАР-Медиа, 2012. - 122 с.

30. Гладкая, Ю.В. Анализ ассортимента интраназальных лекарственных форм и прогнозы его расширения / Ю.В. Гладкая, С.О. Лосенкова [и др.] // Вестник Смоленской государственной медицинской академии. - 2018. - 17(4). - С. 157 - 164.

31. ГОСТ Р 51705.1 -2001 Системы качества. Управление качеством пищевых продуктов на основе принципов ХАССП. Общие требования [Электронный ресурс] -Введ. 01.07.2001 // URL: http://gostinform.ru/gosty/gost-r-51705.1-2001.shtml (15.09.2014).

32. Государственная фармакопея Российской Федерации. XV-е изд. т. I, II. -Москва: Научный центр экспертизы средств медицинского применения, 2022.

33. Государственный реестр лекарственных средств. [Электронная база данных]. URL: https://grls.rosminzdrav.ru/GRLS.aspx (дата обращения 01.01.2023)

34. Грипп (сезонный, птичий, пандемический) и другие ОРВИ / подред. В. П. Малого, М. А. Андрейчина. Москва: ГОЭТАР-Медиа, 2012. 320 с.

35. Губин, М.М. Сравнительный анализ лекарственных форм: спрей и аэрозоль / М.М. Губин, Г.В. Азметова // Фармация. - 2008. - №7. - С.40 - 48.

36. Губин, М.М. Технология лекарств по GMP: спреи и аэрозоли / М.М. Губин - Тверь: 2012. - 176 с.

37. Гулякин, И.Д. Основные методы повышения растворимости гидрофобных и труднорастворимых веществ / И.Д. Гулякин, Л.Л. Николаева, Н.А. Оборотова, [и др.] // Разработка и регистрация лекарственных средств. - 2016. - № 2 (15). - С. 52-59.

38. Давтян, Л.Л. Реолопчш дослщження як основа технолопчного процесу у р^ створення нового лiкарського засобу / Л.Л. Давтян, В.А. Ващук, Ю.П. Полщук // Фармацевтичний журнал. 2013. - № 4. - С. 54 - 58.

39. Деева Э. Г. Грипп. На пороге пандемии: руководство для врачей / Э. Г. Деева. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. - 198 с.

40. Деева Э.Г. Противовирусный препарат Триазавирин®: от скрининга до клинических испытаний / Э.Г. Деева, В.Л. Русинов, В.Н. Чарушин [и др.] // Разработка и регистрация лекарственных средств. - 2014. - № 2. - С. 144-151.

41. Денисова, А.Р. Острые респираторные вирусные инфекции: Этиология, диагностика, современный взгляд на лечение / А.Р. Денисова, М.Л. Максимов // Медицинское обозрение: Русский медицинский журнал. - 2018. - № 1 (2). - С. 99 -103.

42. Доклад «О состоянии санитарно-эпидемиологического благополучия населения в Тюменской области в 2013 году». - Тюмень: Управление Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека по Тюменской области, 2014. - 192 с.

43. Доклад «О состоянии санитарно-эпидемиологического благополучия населения в Тюменской области в 2015 году». - Тюмень: Управление Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека по Тюменской области, 2016. - 202 с.

44. Доклад о состоянии санитарно-эпидемиологического благополучия населения в Тюменской области в 2016 году. - Тюмень: Управление Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека по Тюменской области, 2017. - 208 с.

45. Доклад о состоянии санитарно-эпидемиологического благополучия населения в Тюменской области в 2017 году. - Тюмень: Управление Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека по Тюменской области, 2018 - 218 с.

46. Доклад о состоянии санитарно-эпидемиологического благополучия населения в Тюменской области в 2018 году. - Тюмень: Управление Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека по Тюменской области, 2019. - 210 с.

47. Доклад о состоянии санитарно-эпидемиологического благополучия населения в Тюменской области в 2020 году. - Тюмень: Управление Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека по Тюменской области, 2021. - 224 с.

48. Доклад «О состоянии санитарно-эпидемиологического благополучия населения в Тюменской области в 2021 году». - Тюмень: Управление Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека по Тюменской области, 2022. - 242 с.

49. Доклад «О состоянии санитарно-эпидемиологического благополучия населения в Тюменской области в 2022 году». - Тюмень: Управление Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека по Тюменской области, 2023. - 215 с.

50. Доклад «О состоянии санитарно-эпидемиологического благополучия населения в Тюменской области в 2023 году». - Тюмень: Управление Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека по Тюменской области, 2024. - 228 с.

51. Душкин А.В. Механохимическая технология для повышения растворимости лекарственных веществ / А.В. Душкин, Л.П. Сунцова С.С. Халиков // Фундаментальные исследования. - 2013. - № 1-2. - С. 448-457.

52. Дятлова, М.И. Перспективы и тенденции мирового рынка медицинских изделий, уровень конкурентоспособности медицинских изделий российского производства / М.И. Дятлова // Вестник Российского университета дружбы народов. Серия: Экономика. - 2018. - Т. 26, № 2. - С. 296 - 305.

53. Завьялова И.Е. Документационное обеспечение валидации технологических процессов / И.Е. Завьялова, Е.Ф. Шарахова // Ремедиум. - 2010. - № 2. C. 51-52.

54. Зайцев, А.А. Актуальные вопросы фармакотерапии острых респираторных вирусных инфекций / А.А. Зайцев // Фарматека. - 2015. - №4 (297) -С. 31-35.

55. Зайцев, А.А. Симптоматические средства для лечения острых респираторных вирусных инфекций / А.А. Зайцев, И.Ц. Кулагина // Фарматека. - 2013.

- №4 (257) - С. 79 - 82.

56. Зайцева, О.В. Пути профилактики острых респираторных заболеваний / О.В. Зайцева // Фарматека. - 2014. - №15 (288). - С. 84-87.

57. Захарова, И.Н. К вопросу о симптоматической терапии респираторных инфекций детей в сезон COVID-19 / И.Н. Захарова // Педиатрия. Приложение к журналу Consilium Medicum. - 2020. -Т. 4. - С. 25 - 29.

58. Зубков, М.Н. Алгоритм терапии острых и хронических инфекций верхних и нижних дыхательных путей / М.Н. Зубков // Русский медицинский журнал. - 2009.

- Т. 17, № 2. - С. 123 - 131.

59. Исраилова, Д.К. Анализ доступности лекарственных препаратов, применяемых при вирусном гепатите в Киргизской Республике / Д.К. Исраилова, И.З. Исмаилов, Э.Б. Барбиева // Бюллетень науки и практики. - 2023. - Т. 9, № 5. - С. 328333.

60. Казюкова, Т.В. Лечение и профилактика острых респираторных заболеваний: тактика выбора лекарственных средств / Т.В. Казюкова // Фарматека. -2014. - № 15 (288). - С. 78 - 83.

61. Касьяненко К.В. Клиническая эффективность и безопасность применения Риамиловира при лечении пациентов с инфекцией, вызванной SARS-CoV-2 / К.В. Касьяненко, О.В. Мальцев, К.В. Козлов [и др.] // Антибиотики и химиотерапия. - 2020.

- Т. 65, № 11-12. - С. 16-21.

62. Кинев, М.Ю. Анализ ассортимента противовирусных препаратов для профилактики вирусной инфекции на фармацевтическом рынке Свердловской области / М.Ю. Кинев, О.А. Мельникова, А.Ю. Петров // Научные ведомости. Сер. Медицина. Фармация. - 2014. - № 18. - С. 212 - 221.

63. Кинев М.Ю. Оценка рисков в технологии производства назального спрея «Триазавирин спрей» и валидация критических стадий / М.Ю. Кинев, А.Ю. Петров // Современные проблемы науки и образования. - 2015. - № 1 (1). [Электронный ресурс]. URL: https://scienceeducation.ru/ru/article/view?id=18331 (дата обращения: 15.01.2024).

64. Кинев М.Ю. Разработка методики количественного определения триазавирина в водных растворах с использованием метода спектрофотометрии / М. Ю. Кинев, О. А. Мельникова, А. Ю. Петров, Д. В. Забояркина // Бюллетень сибирской медицины. - 2014. - Т. 13, № 3. - С. 132-136.

65. Кинев М.Ю. Разработка методики количественного определения триазавирина в фармацевтической композиции для назального спрея с использованием метода ВЭЖХ / М.Ю. Кинев, М.В. Гаврилин, О.А. Мельникова [и др.] // Современные проблемы науки и образования. - 2014. - №6. - С. 132-136.

66. Киселев, О.И. Грипп и другие респираторные вирусные инфекции: эпидемиология, профилактика, диагностика и терапия / О.И. Киселев, И.Г. Маринич, А.А. Соминина - СПб.: Боргес, 2003. - 245 c.

67. Киселёв О.И. Новый противовирусный препарат Триазавирин: результаты II фазы клинических испытаний / О.И. Киселёв, Э.Г. Деева, Т.И. Мельникова [и др.] // Вопросы вирусологии. - 2012. - Т. 57, № 6. - С. 9-12.

68. Клинические рекомендации «Грипп у взрослых - 2022-2023-2024 (20.01.2023)» / Национальная ассоциация специалистов по инфекционным болезням имени академика В.И. Покровского (НАСИБ), Общероссийская общественная организация «Российское научное медицинское общество терапевтов» (утв. Минздравом России). - 2023. - 70 с. - URL:

http://disuria.ru/_ld/12/1263_kr22J9J10J11MZ.pdf?ysclid=lz6hp9n9b6333721565/ (дата обращения 15.08.23).

69. Клинические рекомендации «Острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ) у взрослых - 2021-2022-2023 (15.02.2022)» / Некоммерческое партнерство «Национальное научное общество инфекционистов», Общероссийская общественная организация «Российское научное медицинское общество терапевтов» (утв. Минздравом России). - 2022. - 44 с. - URL: http://disuria.ru/ ld/11/1187 kr21orviMZ.pdf (дата обращения 15.08.23).

70. Коронавирусная инфекция (COVID-19) [Электронный ресурс] // Всемирная Организация Здравоохранения: [сайт]. - 2023. - 9 авг. -URL: https: //www. who. int/ru/news-room/fact-sheets/detail/coronavirus-disease-(covid-19) (дата обращения: 16.02.2024).

71. Корхмазов, В.Т. Влияние пандемии Covid-19 на результаты оказания медицинской помощи при болезнях системы кровообращения в частных и государственных медицинских организациях / В.Т. Корхмазов, В.И. Перхов, В.В. Люцко // Современные проблемы здравоохранения и медицинской статистики. - 2022. - №4. - С. 453 - 468.

72. Лавренчук, Р.А. Контроль качества лекарственных форм для парентерального применения: современное состояние / Р.А. Лавренчук, И.В. Сакаева, Е.И. Саканян // Ведомости научного центра экспертизы средств медицинского применения. - 2012. - №2. - С. 40 - 42.

73. Ларина, В.Н. Острые респираторные вирусные инфекции и грипп: этиология, диагностика и алгоритм лечения / В.Н. Ларина, М.И. Захарова [и др.] // РМЖ. Медицинское обозрение. - 2019 №3 (9(1)). - С. 18 - 23.

74. Латынцев, А.В. Термины «доступность лекарственных препаратов», «доступность медицинских изделий» и нормы патентного права / А.В. Латынцев // Вестник Университета имени О. Е. Кутафина. - 2023. - №6 (106). - С. 41 - 50.

75. Леонова, М.В., Местная иммуномодуляция при заболеваниях верхних дыхательных путей / М.В. Леонова, О.В. Ефременкова // Качественная клиническая практика - 2002. - № 1. - С. 1-3.

76. Лукша Е.А. Определение меглумина акридонацетата в корригированной лекарственной форме / Е. А. Лукша, И. Н. Корнеева, И. А. Савченко [и др.] // Современные проблемы науки и образования. - 2015. - № 2-2. - С. 470 - 477.

77. Лыткина, И.Н. Профилактика и лечение гриппа и острых респираторных вирусных инфекций среди эпидемиологически значимых групп населения / И.Н. Лыткина, Н.А. Малышев // Лечащий врач. - 2010. - № 10. - С. 66 - 69.

78. Максакова, В.Л. Актуальные вопросы профилактики гриппа и ОРВИ / В.Л. Максакова, М.К. Ерофеева // Фарматека. - 2013. - № 15 (268). - С. 73 - 78.

79. Малахов, А.Б. Выбор ингалятора (небулайзера) в клинической практике: вопросы и ответы / А.Б. Малахов, Н.Г. Колосова, И.В. Гребенева // Педиатрия. Приложение к журналу Consilium Medicum. - 2018. - № 3. - С. 55 - 58.

80. Материалы для подготовки государственного доклада «О состоянии санитарно-эпидемиологического благополучия населения в Российской Федерации» по Тюменской области в 2014 году. - Тюмень: Управление Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека по Тюменской области, 2015. - 196 с.

81. Материалы для подготовки государственного доклада «О состоянии санитарно-эпидемиологического благополучия населения в Российской Федерации» по Тюменской области в 2019 году. - Тюмень: Управление Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека по Тюменской области, 2020 - 216 с.

82. Медведева, Д.М. Анализ доступности лекарственных препаратов для детей, нуждающихся в паллиативной медицинской помощи / Д.М. Медведева, И.А. Наркевич, О.Д. Немятых // Фармакоэкономика. Современная фармакоэкономика и фармакоэпидемиология. - 2021. - №2. - С.167 - 179.

83. Мироненкова, Ж.В. Изучение доступности лекарственных препаратов для лечения ВИЧ-инфицированных больных в Республике Башкортостан / Ж.В. Мироненкова, А.Ф. Давлетьянова, Л.М. Габдулхакова [и др.] // ВИЧ-инфекция и иммуносупрессии. - 2019. - Т. 11, № 1. - С. 96-102.

84. Митина, Е. Е. К вопросу о заболеваемости ОРВИ и гриппом / Е. Е. Митина // Исследовательский потенциал молодых ученых: взгляд в будущее: сборник материалов XVII Региональной научно-практической конференции магистрантов, аспирантов и молодых ученых, Тула, 03-19 марта 2021 года. - Тула: Тульский государственный педагогический университет им. Л.Н. Толстого. - 2021. - С. 161-163.

85. Морозова, Е.В. «Разработка состава и технологии спрея на основе фитокомпозиции противогрибкового действия» Авт. диссертации на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук, Курск. - 2009 г.

86. Мубаракшина, О.А. Современные возможности фармакотерапииострых респираторных вирусных инфекций / О.А.Мубаракшина // Фарматека. - 2014. - №3 (276). - С.19 - 22.

87. Мустафин, Р.И. Сравнительный мониторинг структурных и композиционных изменений в поликомплексных матрицах на основе Еиёга§й®ЕРО и Еиёга§й®Ь100/ Р.И. Мустафин, А.Б. Билан, А.В. Буховец, В.А. Кеменова // Химико-фармацевтический журнал. - 2011. - Т. 45, №2. - С. 53 - 56

88. Немченко, А.С. Ретроспективний анаиз фармацевтичного ринку противiрусних препаралв та iмуностимуляторiв для лжування грипу / А.С. Немченко, Л.С. Симонян // Вюник фармацп - 2012. - № 3. - С. 20 - 22.

89. Никифоров, В.В. Новая коронавирусная инфекция (СОУГО-19): клинико-эпидемиологические аспекты / В.В. Никифоров, Т.Г. Суранова [и др.] // Архивъ внутренней медицины. - 2020. - Т. 10, №2 (52). - С. 87 - 93.

90. Никифорова, Г.Н. Острые респираторные вирусные инфекции: возможности симптоматической терапии пациентов / Г.Н. Никифорова, В.М. Золотова [и др.] // Медицинский совет. - 2021. - №4. - С. 103 - 111.

91. Новиков, П.И. Левилимаб в лечении СОУГО-19 / П.И. Новиков, М.Ю. Бровко, В.И. Шоломова [и др.] // Клиническая фармакология и терапия. - 2021. - Т. 30, N 3. - С. 67-75.

92. Носуля, Е.В. Эффективность комбинированных препаратов в терапии острых воспалительных заболеваний ЛОР-органов / Е.В. Носуля, // Фарматека. - 2014.

- № 15 (288). - С. 64 - 68.

93. Одноворов, А.И. Специфическая терапия гриппа: современное состояние и перспективы / А.И. Одноворов, Т.В. Гребенникова, Т.В. Плетенева // Разработка и регистрация лекарственных средств. - 2020. - 9(1). - С. 83 - 91.

94. О санитарно-эпидемиологической обстановке в Тюменской области в 2012 году: Государственный доклад. - Тюмень: Управление Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека по Тюменской области, 2013. - 185 с.

95. О состоянии санитарно-эпидемиологического благополучия населения в Российской Федерации в 2012 году: Государственный доклад. - М.: Федеральная служба по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека, 2013.

- 176 с.

96. О состоянии санитарно-эпидемиологического благополучия населения в Российской Федерации в 2013 году: Государственный доклад. - М.: Федеральная служба по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека, 2014.

- 191 с.

97. О состоянии санитарно-эпидемиологического благополучия населения в Российской Федерации в 2014 году: Государственный доклад. - М.: Федеральная служба по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека, 2015.

- 206 с.

98. О состоянии санитарно-эпидемиологического благополучия населения в Российской Федерации в 2015 году: Государственный доклад. - М.: Федеральная

служба по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека, 2016.

- 200 с.

99. О состоянии санитарно-эпидемиологического благополучия населения в Российской Федерации в 2016 году: Государственный доклад. - М.: Федеральная служба по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека, 2017.

- 220 с.

100. О состоянии санитарно-эпидемиологического благополучия населения в Российской Федерации в 2017 году: Государственный доклад. - М.: Федеральная служба по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека, 2018.

- 268 с.

101. О состоянии санитарно-эпидемиологического благополучия населения в Российской Федерации в 2018 году: Государственный доклад. - М.: Федеральная служба по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека, 2019.

- 254 с.

102. О состоянии санитарно-эпидемиологического благополучия населенияьв Российской Федерации в 2019 году: Государственный доклад. - М.: Федеральная служба по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека, 2020.

- 299 с.

103. О состоянии санитарно-эпидемиологического благополучия населения в Российской Федерации в 2020 году: Государственный доклад. М.: Федеральная служба по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека. -

2021. - 256 с.

104. О состоянии санитарно-эпидемиологического благополучия населения в Российской Федерации в 2021 году: Государственный доклад. М.: Федеральная служба по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека. -

2022. - 340 с.

105. О состоянии санитарно-эпидемиологического благополучия населения в Российской Федерации в 2022 году: Государственный доклад. М.: Федеральная

служба по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека, 2023. 368 с.

106. О состоянии санитарно-эпидемиологического благополучия населения в Российской Федерации в 2023 году: Государственный доклад. Москва: Федеральная служба по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека. -2024. - 364 с.

107. Олейникова, Т.А. Ценовая доступность лекарственных препаратов, содержащих тилорон, на фармацевтическом рынке г. Курска / Т.А. Олейникова // Региональный вестник. - 2020. - № 4(43). - С. 99-100.

108. Олейникова, Т.А. Региональный фармацевтический рынок отхаркивающих лекарственных препаратов: структура и оценка доступности / Т.А. Олейникова // Региональный вестник. - 2020. - № 3(42). - С. 85-87.

109. Орлова, Е.А. Анализ доступности бронхолитических и противовоспалительных препаратов для пациентов с хронической обструктивной болезнью легких / Е.А. Орлова, В.И. Петров, И.П. Дорфман [и др.] // ФАРМАКОЭКОНОМИКА. Современная фармакоэкономика и фармакоэпидемиология. - 2024. - 17 (1). - С. 62-75.

110. Пат. 2574007 С1, Российская Федерация, МПК: А61К 9/08, А61К 31/53, А61К 31/198, А61К 38/05, А61Р 31/12. Инъекционный раствор для лечения вирусных заболеваний, выбранных из гриппа Н1Ш, Н3№, Н5Ш, клещевого энцефалита и лихорадки западного Нила / О.И. Киселев, О.Н. Чупахин, В.Л. Русинов, В.Н. Чарушин, Э.Г. Деева, Е.Н. Уломский А.А. (ВД). - № 2013146452/15; заявл. 16.10.2013; опубл. 27.01.2016, Бюл. № 3.

111. Пат. № 2810504 С1, Российская Федерация, МПК: А61К 9/08, А61К 31/4196, А61К 47/26. Способ повышения растворимости Триазавирина/ А.Ю. Петров, Ю.С. Приходько, В.А. Зырянов, О.И. Кныш, Е.М. Васева ^Ц). - № 2023108542: заявл. 05.04.2023: опубл. 27.12.2023, Бюл. №36.

112. Петров В.И., Белан Э. Б. Противовирусные средства. Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2012. 244 с.

113. Петров А.Ю. Синтез и реакционная способность нитропроизводных азолоазинов: автореф. дис. ... канд. хим. наук: 02.00.03 / Петров Александр Юрьевич. Сверловск, 1982. - 33 с.

114. Петров А.Ю. Оптимизация технологии производства воспроизведенных и оригинальных лекарственных средств и их таблетированных лекарственных форм: автореф. дис. ... д-ра фарм. наук: 15.00.01 / Петров Александр Юрьевич. Пятигорск, 2001, 42 с.

115. Погорелов, В.И. Аэрозоли и спреи: методические указания для студентов к коллоквиуму по предмету «Фармацевтическая технология» / В.И. Погорелов -Пятигорск: Пятигорская ГФА, 2009. - 52 с.

116. Позднякова, О.Ю. Экспертиза сложившейся практики лечения бронхиальной астмы в условиях поликлиники / О.Ю. Позднякова, И.Б. Шикина // Вестник Росздравнадзора. - 2013. - № 3. - С. 74 - 77.

117. Позднякова, О.Ю. Реализация прав больных бронхиальной астмой в условиях поликлиники / О.Ю. Позднякова, И.Б. Шикина // Вестник Росздравнадзора. - 2012. - № 6. - С. 73 - 74.

118. Прайс-лист оптовой фармацевтической компании АО НПК «Катрен» [Электронный ресурс]. URL: https://www.katren.ru/ (дата обращения 13.01.2023)

119. Прайс-лист оптовой фармацевтической компании АО ЦВ «Протек» [Электронный ресурс]. ШЬ:АО ЦВ Протек URL: https://www.protek.ru/ (дата обращения 13.01.2023)

120. Прайс-лист оптовой фармацевтической компании ООО «Агроресурсы» [Электронный ресурс]. URL: https://agrores.ru/ (дата обращения 13.01.2023)

121. Прайс-лист розничной фармацевтической сети Тюменской области ООО «Аптека-Вита» [Электронный ресурс]. URL: https://vitaexpress.ru/ (дата обращения 16.03.2023)

122. Прайс-лист розничной фармацевтической сети Тюменской области ООО «Живика» [Электронный ресурс]. URL: https://tyumen.zhivika.ru/ (дата обращения 16.03.2023)

123. Прайс-лист розничной фармацевтической сети Тюменской области ООО «Ригла» [Электронный ресурс]. URL: https://tyumen.rigla.ru/ (дата обращения 16.03.2023)

124. Привалова, А.М. Интраназальное введение перспективный способ доставки лекарственных веществ в мозг / А.М. Привалова, Н.В. Гуляева, Т.В. Букреева // Нейрохимия. - 2012. - № 2. - С. 93-105.

125. Прилуцкий, А.С. Коронавирусная болезнь 2019. Часть 1: характеристика коронавируса, эпидемиологические особенности / А.С. Прилуцкий // Вестник гигиены и эпидемиологии. - 2020. - Т. 24, N 1. - С. 77-86.

126. Приходько Ю.С. Лечебные аэрозоли. Способы получения аэрозолей и использование в медицине / Ю.С. Приходько, А.Ю. Петров, О.И. Кныш [и др.] // XXII Международная конференция по науке и технологиям Россия-Корея-СНГ = XXII International Conference on Science and Technology Russia-KoreaCIS: труды конференции, Москва, 25-27 августа 2022 года. - Новосибирск: Новосибирский государственный технический университет, 2022. - С. 87-89.

127. Приходько Ю.С. Управление рисками и их оценка в технологии получения раствора для ингаляционного введения на основе риамиловира / Ю.С. Приходько, А.Ю. Петров, О.И. Кныш [и др.] // Современные проблемы здравоохранения и медицинской статистики. 2024. №3. - С. 147-158.

128. Приходько Ю.С. Валидация технологического процесса производства раствора для ингаляционного введения на основе риамиловира / Ю.С. Приходько, А.Ю. Петров, О.И. Кныш [и др.] // Известия Российской Военно-медицинской академии. - 2024. - Т. 43. - №3. - C. 311-320.

129. Промышленный регламент получения раствора кальция глюконата 10%. ОАО «Дальхимфарм» г. Хабаровск, ПР 00480052 - 302 - 10.

130. Радаева, О.А. Анализ данных о механизме действия и эффективности препаратов, применяемых для лечения СОУГО-19 / О.А. Радаева, Ю.А. Костина // Инфекционные болезни: Новости. Мнения. Обучение. - 2021. - Т. 10, №3 (38). - С. 106 - 117.

131. Руководство по составлению нормативной документации на лекарственные препараты в виде аэрозолей и спреев М.: ООО «Типография «Миттель Пресс», 2017. - 76 с.

132. Ручкина, Д.А. Тенденции развития фармацевтического рынка России / Д.А. Ручкина // Инновационная наука. - 2019. - №5. - С. 105 - 107.

133. Рыкунова, И.П. Изучение влияния кислот и солей на растворимость кальция глюконата 10% и разработка его стабильного 10% раствора / И.П. Рыкунова // Дис. ... канд. фармац. наук. - Пятигорск, 2007.

134. Сабитов, А.У. Результаты доклинических исследований по оценке влияния препарата Риамиловир на репродуктивную функцию и постнатальное развитие потомства у лабораторных животных / А.У. Сабитов, Л.П. Ларионов, М.Н. Добринская [и др.] // Антибиотики и химиотерапия. - 2023. - Т. 68, № 5-6. - С. 24-32.

135. Сабитов А.У. Эффективность и безопасность применения препарата Риамиловир в лечении пациентов с СОУГО-19 / А.У. Сабитов, П.В. Сорокин, С.Ю. Дашутина // Антибиотики и химиотерапия. - 2021. - Т. 66, № 1-2. - С. 33-37.

136. Сабитов А.У. Практический опыт применения препарата Риамиловир в лечении пациентов с СОУГО-19 средней степени тяжести / А.У. Сабитов, В.В. Белоусов, А.С. Един [и др.] // Антибиотики и химиотерапия. - 2020. - Т. 65, № 7-8. -С. 27-30.

137. Сабитов А.У. Результаты рандомизированного двойного слепого многоцентрового клинического исследования эффективности и безопасности применения препарата риамиловир для профилактики СОУГО-19 / А.У. Сабитов, Д.А. Лиознов, К.В. Жданов [и др.] // Терапевтический архив. - 2024. - Т. 96, - №3. - С. 280285.

138. Сенцова, Т.Б. Респираторные вирусные инфекции / Т.Б. Сенцова // Consilium medicum. - 2008. - № 1. - С. 72 - 75.

139. Соловьева, Ю.А. Осведомленность населения Якутии о мерах профилактики новой коронавирусной инфекции / Ю. А. Соловьева, И. Р. Мочегусова, Г. Г. Назаров [и др.] // Вестник Северо-Восточного федерального университета им. М.К. Аммосова. Серия: Медицинские науки. - 2021. - № 2(23). - С. 56-61.

140. Строк, А.Б. Основные аспекты использования ингаляционных средств доставки лекарственных препаратов в лечении заболеваний дыхательных путей / А.Б. Строк, Ж.А. Галеева // Лечебное дело. - 2011. - №2. - С. 10 - 15.

141. Тарасова, Г.Д. Современные тенденции терапии заболеваний верхних дыхательных путей / Г.Д. Тарасова // Фарматека. - 2011. - № 18 (231). - С. 53 - 58.

142. Терешкина, О.И. Информация о безопасности вспомогательных веществ, входящих в лекарственные препараты / О.И. Терешкина, Т.А. Гуськова // Фармация. -2007. - №6. - С. 6 - 9.

143. Технология лекарственных форм: учеб. для студ. фармац. вузов в 2 т. / Р.В. Бобылев [и др.]; под ред. Л.А. Ивановой. - М.: Медицина, 1991. - Т.2. - 544с.

144. Ураков, А.Л. Лекарства в фармацевтической форме «Раствор для инъекций» и инъекционное введение лекарств: преимущества и ограничения / А.Л. Ураков // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. - 2019. -Т. 17, №2. - С. 79-84.

145. Триазавирин: инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата [Электронный ресурс]. - URL: https://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=cfb695d4-8b63-4957-93d4-a807d1be2779 (дата обращения 23.09.2022).

146. Тумашов А.А. Количественное определение противовирусного препарата Триазавирин® с использованием метода ВЭЖХ / А.А. Тумашов, Г.А. Артемьев, В.Л. Русинов [и др.] // Научно-производственный журнал «Разработка и регистрация лекарственных средств». - 2014. - № 6. - С.70-73.

147. Управления Федеральной службы государственной статистики по Тюменской области, Ханты-Мансийскому автономному округу - Югре и Ямало-Ненецкому автономному округу [Электронный ресурс]. URL: https://72.rosstat.gov.ru/ (Дата обращения 24.02.2024).

148. Ураков, А.Л. Концентрация и активность лекарств / А.Л. Ураков, Н.А. Уракова, А.А. Касаткин, А.П. Решетников, Д.Б. Никитюк // Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. - 2014. - № 12-1. - С. 109-111.

149. Фармацевтическая помощь: термин и понятие / Н.Б. Дремова [и др.] // Фармация. - 2005. - № 2. - С. 37-46.

150. Фармацевтическая разработка: концепция и практические рекомендации: научно-практическое руководство для фармацевтической отрасли / под ред. С.Н. Быковского, И.А. Василенко, Н.Б. Деминой и др. - М.: Изд-во Перо, 2015. - 472 с.

151. Фармацевтический рынок России: аналитический обзор рынка от DSM Group, 2022 г. август [Электронный ресурс]. URL: https://dsm.ru/docs/analytics/aug2022.pdf (дата обращения 12.10.2022)

152. Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения [Электронный ресурс]. URL: https://roszdravnadzor.gov.ru/ (Дата обращения 08.02.2022).

153. Федеральная служба по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека [Электронный ресурс]. URL: https://rospotrebnadzor.ru/ (Дата обращения 07.02.2024).

154. Федеральная служба государственной статистики Российской Федерации [Электронный ресурс]. URL: https://rosstat.gov.ru/ (Дата обращения 24.02.2024).

155. Халиков, С.С. Способы увеличения растворимости лекарственных веществ: принципы, технологии, свойства / С.С. Халиков, И.А. Архипов // Теория и практика борьбы с паразитарными болезнями. - 2017. - № 18. - С. 513-516.

156. Харина, И.А. Оценка доступности пероральных лекарственных препаратов для лечения сахарного диабета 2-го типа в аптечных организациях г.

Новосибирска / И.А. Харина, И.А. Джупарова // Journal of Siberian Medical Sciences. -2022.- №3. С. 15-22.

157. Чарушин В.Н. Разработка лекарственных средств прямого противовирусного действия на основе азагетероциклических систем / В.Н. Чарушин, В.Л. Русинов, М.В. Вараксин [и др.] // Вестник РАН. - 2022. - T. 92, № 8. - С. 775-780.

158. Aboalsoud A. The effect of low-dose naltrexone on solid Ehrlich carcinoma in mice: The role of OGFr, BCL2, and immune response / A. Aboalsoud, S.H. El-Ghaiesh, F.F.A. Elmonem, M.L.Salem, M.A.A. Rahman // International Immunopharmacology. -2020. - Т. 78. - С. 106068.

159. Alshweiat, A. Nasal delivery of nanosuspension-based mucoadhesive formulation with improved bioavailability of loratadine: Preparation, characterization, and in vivo evaluation / A. Alshweiat, I. Csoka, F. Tomosi, T. Janaky, A. Kovacs, R. Gaspar, A. Sztojkov-Ivanov, E. Ducza, A. Marki, P. Szabo-Revesz, R. Ambrus. // International Journal of Pharmaceutics. - 2020. - Vol.-579. - P. -119166 - 119175.

160. Arbidol: a broad-spectrum antiviral compound that blocks viral fusion / Y. S. Boriskin, I. A. Leneva, E. I. Pecheur, S. J. Polyak // Current Medicinal Chemistry. - 2008. - V. 15, № 10. - P. 997-1005

161. Bailon, P. PEG-modified biopharmaceuticals / P. Bailon, C.-Y. Won // Expert Opinion on Drug Delivery. - 2009. - Vol. 6. - № 1. -Р. 1 -16.

162. Choubey A. Low dose naltrexone rescues inflammation and insulin resistance associated with hyperinsulinemia / A. Choubey, K. Cirdha, A.K. Kar, S. Kushwaha, M.K. Yadav, D. Ghosh, P. Mondal // Journal of Biological Chemistry. - 2020. - С. 16359 - 16369.

163. Cui J., Li F., Shi Z.-L. Origin and evolution of pathogenic coronaviruses. Nat Rev Microbiol. 2019, 17: 181-192. doi: 10.1038/s41579-018-0118-9

164. Dal Pan, G. Preliminary analysis of the Giladel treatment protocol / G. Dal Pan, L. Butler, M. Schactman // Abstract presented at the ASCO annual meeting. - 1997. - P. 338A.

165. Dale, O. Nasal administration of opioids for pain management in adults / Dale O, Hjortkjsr R., Kharasch E.D. // Acta Anaesthesiologica Scandinavica. - 2002. - Vol. 46 (27). - P. 759-770

166. Ge, H. The epidemiology and clinical information about COVID-19 / H. Ge, X. Wang, X. Yuan [et al.] // European journal of clinical microbiology & infectious diseases. -2020. - Vol. 39. - P. 1011-1019.

167. High levels of adamantane resistance among influenza A (H3N2) viruses and interim guidelines for use of antiviral agents-United States, 2005-06 influenza sea-son. MMWR. Morbidity and Mortality Weekly Report. - 2006. - V. 55, № 2. - P. 44-46.

168. Hinchcliffe, M. Intranasal insulin delivery and therapy. / M. Hinchcliffe, L. Illum // Advanced Drug Delivery Reviews. - 1999. - Vol. 35. - № 2-3. - P. 199-234.

169. In vivo influenza virus-inhibitory effects of the cyclopentane neuraminidase inhibitor RWJ-270201 / R. W. Sidwell, D. F. Smee, J. H. Huffman, D. L. Barnard, K. W. Bailey, J. D. Morrey, Y. Babu // Antimicrobial Agents and Chemotherapy. - 2001. - V. 45, № 3. - P.749-757.

170. Innovative Arzneiformen. Ein Lehrbuch für Studium und Praxis, Stuttgart, Wissenschaftliche Verlaggesellschaft,- 2010, ISBN 978-3-8047-2455-6.

171. Ison M. G. Influenza, including the novel H1N1, in organ transplant patients / M. G. Ison // Current Opinion in Infectious Diseases. - 2010. - V. 23, № 4. - P. 365-373.

172. Kozlovskaya, L. Quantitative analysis of drug delivery to the brain via nasal route / L. Kozlovskaya, M. Abou-Kaoud, D. Stepensky // Journal of Controlled Release. -2014. - Vol. 189. - P. 133 - 140.

173. Labiris, N.R. Pulmonary drug delivery. Part II: the role of inhalant delivery devices and drug formulations in therapeutic effectiveness of aerosolized medications / N.R. Labiris, M.B. Dolovich // Br J Clin Pharmacol. - 2003. - 56(6). - P. 600 - 612.

174. Lopes, T. An assessment of the clinical efficacy of intranasal desmopressin spray in the treatment of renal colic / T. Lopes, J. S. Dias, J. Marcelino, J. Varela, S. Ribeiro, J. Dias // BJU International. - 2008. - Vol. 87. - № 4. - P. 322 - 325.

175. Morici, N. Enoxaparin for thromboprophylaxis in hospitalized COVID-19 patients: The X-COVID-19 Randomized Trial / N. Morici, G.M. Podda, S. Birocchi [et al.] // European journal of clinical investigation. - 2022. - T. 52, N 5. - P. e13735-e13746.

176. Pan, A. Association of public health interventions with the epidemiology of the COVID-19 outbreak in Wuhan, China / A. Pan, L. Liu, C. Wang [et al.] // Jama. - 2020. -Vol. 323, N 19. - P. 1915-1923.

177. Pardo, J. The journey of remdesivir: from Ebola to COVID-19 / J. Pardo, A.M. Shukla, G. Chamarthi [et al.] // Drugs in context. - 2020. - Vol. 9. - P. 2020-4-14-2020-422.

178. Patel, H. New pharmaceutical excipients in solid dosage forms - A review / H. Patel, V. Shah, U. Upadhyay // International journal of pharmacy & life sciences. - 2011. -V. 2, №8. - 1006-1019.

179. Patel, P. Drug-excipient compatibility studies: first step for dosage form development / P. Patel [et al.] // The pharma innovation journal. - 2015. - V. 4, №25. - P. 1420.

180. Rassu, G. Particulate formulations based on chitosan for nose-to-brain delivery of drugs. A review / G. Rassu, E. Soddu, M. Cossu, E. Gavini, P. Giunchedi, A. Dalpiaz // Journal of Drug Delivery Science and Technology. - 2016. - Vol. 32 - P. 77-87

181. Sanders, P. Princeples of Aerosol Technology / P. Sanders. - New York, 1970. - 417 p.

182. Seidegard, J. Increased degradation rate of nitrososureas in media containing carbonate / J. Seidegard, H. Gronquist, H. Tuvesson, P.-O. Gunnarsson // In vitro cellular & developmental biology - animal. - 2009. - V.45, №1. - P. 32-34.

183. Sharma, R. History and Epidemiology of COVID-19 / R. Sharma // COVID-19 Current Challenges and Future Perspectives. - 2021. - P. 11-26.

184. Sun J. COVID-19: epidemiology, evolution, and cross-disciplinary perspectives / Sun, J., He, W. T., Wang, L. [et al.] //Trends in molecular medicine. - 2020. - Vol. 26. -№. 5. - P. 483-495

185. Sun, M. Nasal adaptive chitosan-based nano-vehicles for anti-allergic drug delivery / M. Sun, X. Yu, T. Wang, S. Bi, Y. Liu, X. Chen // International Journal of Biological Macromolecules. - 2019. -Vol. 135. -P. -1182-1192.

186. The Aerosol Handbook / M.A. Johnson [at al.].- New Jersey, 1972.- 650 p.

187. Thompson W. W. Influenza - associated hospitalizations in the United States / W. W. Thompson, D. K. Shay, E. Weintraub, L. Brammer, C. B. Bridges, N. J. Cox, K. Fukuda // JAMA: Journal of the American Medical Association. - 2004. - V. 292. - № 11. - P.1333-1340.

188. Tong, W.P. Mechanism of action of the nitrosoureas—V: Formation of O6-(2-fluoroethyl) guanine and its probable role in the crosslinking of deoxyribonucleic acid / W.P. Tong, M.C. Kirk, D.B. Ludlum // Biochemical pharmacology. - 1983. - V. 32, №13. - P. 2011-2015.

189. Yang, W. COVID-19 pandemic dynamics in South Africa and epidemiological characteristics of three variants of concern (Beta, Delta, and Omicron) / W. Yang, J.L. Shaman // Elife. - 2022. - Vol. 11. - P. e78933- e78982.

190. Yang, W. SARS-CoV-2 transmission dynamics in South Africa and epidemiological characteristics of the Omicron variant / W. Yang, J. Shaman // MedRxiv. -2021. - P. 2021.2012-2021-2043.

191. Zhang, M. Transmission dynamics of an outbreak of the COVID-19 Delta variant B.1.617.2 - Guangdong Province, China, May-June 2021 / M. Zhang, J. Xiao, A. Deng [et al.] // China CDC weekly. - 2021. - Vol. 3, N 27. - P. 584-588.