Ишемическая болезнь сердца у больных с метаболическими нарушениями. Особенности течения, диагностики и тактики лечения тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, доктор наук Шуваев Игорь Петрович

• Шуваев Игорь Петрович
• доктор наук
• 2024

Оглавление диссертации доктор наук Шуваев Игорь Петрович

Оглавление

Страница

Список сокращений

Введение

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Распространенность и клинические определения 14 метаболического синдрома

1.2. Патогенез

1.3. Метаболический синдром и ожирение

1.4. Метаболический синдром и ИБС

1.5. Воспаление и метаболический синдром

1.6. Генетический полиморфизм при метаболическом 55 синдроме и ишемической болезни сердца

1.7. Диастолическая функция левого желудочка при 76 метаболическом синдроме

1.8. Клиническое значение термина "Метаболический 79 синдром"

1.9. Лечение метаболического синдрома

Глава 2. Материал и методы

2.1. Клиническая характеристика обследованных больных

2.2. Методы исследования

Глава 3. Результаты собственных исследований

3.1. Острый коронарный синдром у больных с 100 метаболическим синдромом

3.2. Хроническая ИБС и метаболический синдром

3.3. Деформация миокарда при метаболическом синдроме

3.4. Воспаление и прокоагулянтный статус у больных ИБС 127 и метаболическим синдромом

3.5. Результаты анализа носительства вариантных аллелей 139 генов-кандидатов у больных с ИБС и метаболическим синдромом

Глава 4. Обсуждение полученных результатов

4.1. Острый коронарный синдром у больных с 158 метаболическим синдромом

4.2. Хроническая ИБС и метаболический синдром

4.3. Воспаление и метаболический синдром

4.4. Генетическая вариабельность у больных с ИБС и 185 метаболическим синдромом

Выводы

Практические рекомендации

Список литературы

Список сокращений

ИБС Ишемическая болезнь сердца

МС Метаболический синдром

СД2 Сахарный диабет 2 типа

ССЗ Сердечно-сосудистые заболевания

ССС Сердечно-сосудистая система

ВОЗ Всемирная организация здравоохранения

ИР Инсулинорезистентность

АГ Артериальная гипертензия

КА Коронарные артерии

ОВ Огибающая артерия

ПМЖВ Передняя межжелудочковая артерия

ПКА Правая коронарная артерия

ВТК Ветвь тупого края

ДВ Диагональная артерия

ЛЖ Левый желудочек

ПЖ Правый желудочек

ИНСС Индекс нарушения сегментарной сократимости

ФВ Фракция выброса

КДО Конечно-диастолический синдром

КСО Конечно-систолический синдром

ЛП Левое предсердие

ДФ Диастолическая функция

ДД Диастолическая дисфункция

АД Артериальное давление

ИМТ Индекс массы тела

ОТ Объем талии

ОБ Объем бедер

ЖТ Жировая ткань

НЭЖК Неэстерифированные жирные кислоты

ЛПВП Липопротеины высокой плотности

ЛПНП Липопротеины низкой плотности

ЛПОНП Липопротеины очень низкой плотности

ТГ Триглицериды

1Ь Интерлейкины

ЧКВ Чрескожное коронарное вмешательство

АКШ Аортокоронарное шунтирование

МТ Медикаментозная терапия НТГ

НТГ Нарушение толерантности к глюкозе

НЖЭ Наджелудочковая экстрасистолия

ФП Фибрилляция предсердий

ЖЭ Желудочковая экстрасистолия

ЖТ Желудочковая тахикардия

БНПГ Блокада ножек пучка Гиса

ЧСС Число сердечных сокращений

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Ишемическая болезнь сердца у больных с метаболическими нарушениями. Особенности течения, диагностики и тактики лечения»

Введение

В стремительно меняющемся современном мире проблема метаболического синдрома является одной из ключевых. Ежегодно организуются конференции, посвященные данной проблеме, проводится широкий спектр научных исследований, целью которых является повышение эффективности профилактики и лечения МС и сопряженных с ним заболеваний. Прогрессивное ежегодное увеличение количества пациентов с ишемической болезнью сердца на фоне метаболического синдрома неизбежно привлекает все большее внимание [151, 152,174, 356].

На сегодняшний день МС определяется как комплекс сцепленных на патохимическом и патофизиологическом уровне факторов, обуславливающих чрезвычайно высокий суммарный риск развития ИБС и других заболеваний, связанных с атеросклерозом. В классическом варианте МС представляет собой сочетание артериальной гипертензии (АГ), абдоминального ожирения, дислипидемии и нарушения толерантности к углеводам. Наряду с классическими компонентами, при МС выявляются «вторичные» признаки: хроническое воспаление, гиперурикемия, повышение свертываемости крови и гипофибринолиз [150, 266, 303].

Внутриклеточные метаболические нарушения, повышенный окислительный стресс, инсулинорезистентность и хроническое воспаление являются патогенетическими механизмами, вызывающими развитие диастолической дисфункции ЛЖ и приводящими к структурным изменениям в сердце.

Известно, что основа ИБС - атеросклероз - представляет собой липидозависимое воспалительное заболевание интимы артерий, при котором баланс провоспалительных и противовоспалительных механизмов определяет окончательный клинический исход. Инфильтрация интимы и

модификация липопротеинов плазмы и их поглощение макрофагами с последующим образованием заполненных липидами пенистых клеток инициируют формирование атеросклеротического поражения, а недостаточное эффероцитотическое удаление апоптотических клеток и пенистых клеток поддерживает прогрессирование поражения. Дефектный эффероцитоз, как признак неадекватного разрешения воспаления, приводит к накоплению вторично некротизированных макрофагов и пенистых клеток и формированию распространенного поражения с некротическим липидным ядром. Разрешение воспаления опосредовано специализированными проразрешающими липидными медиаторами, синтезирующимися из омега-3 жирных кислот или арахидоновой кислоты, а также соответствующими белками и сигнальными молекулами. Одним из основных эффектов медиаторов разрешения воспаления является фенотипическое превращение провоспалительных макрофагов в макрофаги, которые подавляют воспаление и способствуют заживлению. При запущенных атеросклеротических поражениях, что особенно типично для пациентов с МС, соотношение между специализированными медиаторами, способствующими разрешению, и провоспалительными липидами (лейкотриенами) очень низкое, что обеспечивает молекулярное объяснение особенностей неполного разрешения воспаления при этих поражениях [50].

Все больше научных исследований подтверждают, что одним из основных механизмов, ведущих к развитию сердечно-сосудистых осложнений (ССО) у пациентов с ожирением, является специфическая гормональная активность висцеральной жировой ткани [4, 13].

В исследовании Aronson D. и соавт. [34] выявлено линейное возрастание уровня С-реактивного белка (СРБ) при увеличении количества метаболических нарушений и его уменьшение при снижении индекса массы тела. Анализ накопленных в этой области знаний свидетельствует, что концентрация инсулина в плазме крови непосредственно влияет на все

компоненты атеросклеротической бляшки: липидное ядро, коллаген, пенистые макрофаги, пролиферирующие гладкомышечные клетки. Происходит стимуляция пролиферации клеток, увеличение синтеза эндогенного холестерола и триглицеролов за счет воздействия инсулина на липогенные ферменты: глюкозо - 6 - фосфатдегидрогеназу и 3 -гидроксиацетил - КоА - дегидрогеназу [454]. Также инсулин усиливает синтез коллагена, инсулиноподобного фактора роста - 1, вызывает гиперфибриногенемию и увеличение активности ингибитора тканевого активатора плазминогена 1-го типа [100].

МС представляет собой совокупность наследственных и родственных признаков, которые были связаны с целым рядом патофизиологических факторов. Документированная генетическая основа МС включает несколько хромосомных положений, многочисленные полиморфизмы, связанные с генами-кандидатами, различные генетические варианты, которые связаны с синдромом либо как признак, либо как связанные с метаболическим процессом объекты. Последние открытия, связанные с вкладом эпигенетических механизмов, микроРНК, спорадических вариантов, некодирующих РНК и оценкой роли генов в молекулярных системах, расширили наше понимание МС. Выяснение генетической этиологии заболевания позволяет определить механизм его возникновения. Тем не менее, общая генетическая причина в настоящее время не установлена и требует дальнейшего изучения. МС - это многогранная патология со множеством свойств, и это состояние может возникнуть в результате взаимодействия между переменными окружающей среды: гиподинамия, пищевое поведение и генетическая предрасположенность. Несмотря на поддержку генетических детерминант в исследованиях семей и близнецов, до сих пор не существует признанного геномного ДНК-маркера для генетической ассоциации и связей для клинического применения. Гетерогенность и многофакторная наследуемость МС являются проблемой

для понимания факторов, лежащих в основе ассоциации этих признаков [329].

Мета-анализ совокупных данных из 3 больших когорт (бразильское пролонгированное исследование здоровья взрослых, Фрамингемское исследование сердца и исследование сердца Гутенберга; п=16 830 участников, возрастной диапазон 19-90 лет, 51,3% мужчин) показал, что метаболически здоровые люди с ожирением имели больше нарушений сосудистой функции, чем метаболически здоровые люди с нормальным весом, хотя степень нарушения менее выражена, чем у метаболически нездоровых людей с ожирением. МС наносит вред здоровью сосудов независимо от метаболического статуса [74].

Исходя из этого основной концепцией нашей работы является изучение и проведение системного анализа клинико-функционального состояния, комплексной оценки качества жизни, анализа состояния сердечно -сосудистой системы, воспалительного статуса у пациентов кардиохирургического профиля с ИБС и МС, изучение геномных характеристик данной категории больных и определение возможностей медикаментозной коррекции метаболических нарушений для улучшения результатов хирургического лечения.

Цель исследования:

Изучить основные клинические, лабораторные, функциональные, геномные характеристики состояния сердечно-сосудистой системы и результаты лечения больных с ИБС и метаболическими нарушениями.

Задачи исследования:

1. Проанализировать особенности течения острого коронарного синдрома у больных с метаболическими нарушениями и отдаленные результаты лечения.

2. На основании комплексного клинико-инструментального обследования установить основные характеристики состояния сердечно-сосудистой системы у больных с хроническим течением ИБС с метаболическими

нарушениями.

3. Изучить деформационные свойства миокарда левого желудочка у больных ИБС и метаболическим синдромом.

4. Исследовать динамику провоспалительных и прокоагулянтных факторов, а также маркеров антиоксидантной и антиапоптической защиты у больных ИБС в сочетании с метаболическим синдромом

5. Оценить результаты геномных исследований у больных с ИБС и метаболическими нарушениями.

Научная новизна. Диссертационная работа является первым отечественным исследованием, посвященным комплексному изучению метаболического синдрома у больных ИБС, как при остром, так и хроническом течении заболевания. Показано, что при метаболическом синдроме происходит развитие «метаболической кардиомиопатии», которая преимущественно проявляется нарушением диастолической функции, снижением резервных возможностей миокарда, ухудшением деформации миокарда. Впервые установлено, что причиной нарушений функции миокарда левого желудочка при метаболическом синдроме и ИБС является не только ишемическое повреждение, но и непосредственное влияние неблагоприятных метаболических факторов (нарушение углеводного и липидного обменов), нарушение эндотелиальной функции микроциркуляторного русла, воспаление, провокация развития фиброза в миокарде высоким артериальным давлением. В работе представлены приоритетные данные об изменениях провоспалительного и противовоспалительного биомаркеров, антиоксидантных и антиапоптических маркеров, показателей эндотелиальной функции у пациентов ИБС и МС в сравнении с пациентами ИБС без МС, выявлено, что при метаболическом синдроме выражены определенные воспалительные механизмы патогенеза. Впервые представлен комплекс генов кандидатов, участвующих в развитии

метаболического синдрома у больных ИБС. Показана прямая зависимость развития метаболического синдрома от носительства количества сочетаний полиморфизмов генов-кандидатов липидного, адренергического, жирового обменов.

Практическая значимость.

На основании проведенного исследования разработан диагностический алгоритм комплексной оценки клинико-функционального состояния больных при сочетании метаболического синдрома и ИБС, показано, у таких пациентов чаще выявляется диффузное поражение коронарных артерий, выраженное прогрессирование атеросклероза при 6-летнем наблюдении, отмечается меньшая эффективность реваскуляризации миокарда, повышенная провоспалительная готовность на клеточном уровне, сниженная противоспалительная, антиапоптическая и антиоксидантная активность, нарушение эндотелиальной функции, диастолической функции и деформации миокарда левого желудочка, отсутствие восстановления данных функций после реваскуляризации миокарда. При метаболическом синдроме показано значение определения сочетания полиморфизмов генов-кандидатов липидного, жирового и адренегического обменов.

Положения, выносимые на защиту.

Клиническое течение, распространенность различных форм и осложнения острого коронарного синдрома у больных с метаболическим синдромом не имеет значимых различий по сравнению с больными без него. При анализе морфологической основы ОКС показано, что при МС достоверно чаще выявляется окклюзия ПМЖВ и диффузное поражение коронарных артерий. Вне зависимости от наличия МС больные с ОКС получают сравнимое лечение в остром периоде заболевания с преобладанием ЧКВ над АКШ и МТ. У больных с МС чащу выполняется множественное

стентирование коронарных артерий: 32% против 14% в группе без МС (р=0,01). При метаболическом синдроме шансы множественного стентирования составили 0,7, без МС - 0,2, отношение шансов составило 2,9 ±0,4 (95% ДИ 1,2-7,0).

По прошествии времени (в среднем 5 лет) у пациентов с метаболическим синдромом прогрессирование атеросклероза в коронарных артериях более выражено, при этом наличие МС является фактором риска дальнейшего прогрессирования атеросклероза. Относительный риск прогрессирования атеросклероза в отдаленном периоде у больных перенесших ОКС и имеющих метаболический синдром составил 1,8±0,16 (95%ДИ 1,3-2,5) с чувствительностью 70% и специфичностью 70%.

В отдаленном периоде после перенесенного ОКС у больных с метаболическим синдромом не отмечается улучшения систолической функции, тогда как без него, в среднем через 66 месяцев, происходит значительное улучшение систолической функции ЛЖ. Диастолическая дисфункция в отдаленном периоде после ОКС у больных с МС встречалась намного чаще, чем у больных без МС (р=0,00001), более того, отмечается увеличение числа больных на 14% (р=0,001) по сравнению с острым периодом при МС и только на 8% без МС (р=0,3). Ухудшение расслабления миокарда левого желудочка при МС сопровождается увеличением конечно-диастолического объема у больных с МС.

При хронической ИБС у больных кардиохирургического профиля при сравнимом многососудистом поражении коронарных артерий наличие метаболического синдрома сопровождается выраженным нарушением диастолической функции левого желудочка на фоне относительно сохранной систолической функции и умеренных изменениях со стороны сократимости миокарда ЛЖ.

Метаболический синдром у больных ИБС сопровождается нарушением деформации миокарда и скорости деформации миокарда, наиболее выраженные изменения отмечаются по МЖП. В группе больных с ИБС без МС улучшение деформации миокарда после коронарного шунтирования были существенными и степень увеличения показателя Strain составила 32% (р=0,01). В группе с метаболическим синдромом реваскуляризация улучшила показатели деформации миокарда незначительно. Данный факт свидетельствует, что нарушение деформации миокарда обусловлено не только ишемическими изменениями, но и поражением миокарда вследствие воздействия различных метаболических факторов, что условно можно назвать как «метаболическая кардиомиопатия».

Абсолютное содержание интерлейкинов 6 и 8 у больных с МС в 2,5 и 1,7 раз превышали их содержание в крови у пациентов без МС. Относительная величина провоспалительных интерлейкинов (в отношении всех интерлейкинов) также была выше у больных с МС, соответственно, в 3,5 и 1,3 раза. TNF-а у больных с МС составил 4,77±3,2 против 3,24±2,6 у пациентов без МС (р=0,05). Противоспалительный маркер интерлейкин 10 был ниже при МС, чем без него, но без статистической достоверности. При расчете предикторного потенциала выявлено, что содержание интерлейкина-6 на уровне 3,3 пк/мл является относительным пороговым значением, зависящим от наличия метаболического синдрома, при этом относительный риск составил 1,909±0,28 (95%ДИ 1,27 - 2,8). Изучение провоспалительных и прокоагулянтных факторов, антиоксидантной и антиапоптической защиты у больных ИБС в сочетании с метаболическим синдромом показало, что при данной совокупности метаболических нарушений липидного, углеводного обмена, абдоминального ожирения, артериальной гипертензии наблюдается повышенная готовность к воспалению на клеточном уровне, сниженная

антиоксидантная и антиапоптическая активность, нарушение эндотелиальной функции.

Анализ носительства однонуклеотидных полиморфизмов 10 генов-кандидатов, связанных с регуляцией липидного обмена (АРОА5, АРОА2), симпато-адреналовой системы (АОЯВ2 и АОЯВ3), жирового обмена (БТО, УСЯ4, АБ1Р0, АКЬ15, БАМ7Б1) и калликреин-кининовой системы (КК01) выявил, что у возможность развития МС при наличии носительства одного полиморфного варианта имеет низкий шанс, при наличии 2-х и более мутантных аллелей- ОШ составило 56±1,5. А у больных ИБС и ИБС+МС было выявлено ОШ - 5,6±0,7 и 5,3±0,7 при носительстве одного полиморфного варианта, при увеличении числа до 2 и выше ОШ резко увеличилось до 20±1,1 и 19,2±1,1. Полиморфизм генов АРОА2 и БТО тесно связаны с развитием метаболического синдрома: отношение шансов встречаемости аллеля С гена АРОА2 составило в группе ИБС+МС 18,7±1,2, в группе ИБС 13,1±1,1 и в группе с МС 28±1,5; отношение шанса встречаемости аллеля Т гена БТО был соответственно 13,3±1,1, 5,2±1,1 и 28±1,5. Носительство полиморфизма генов среди больных ИБС и МС сопровождается большим число инфарктов миокарда, более тяжелой клиникой коронарной недостаточности, меньшей эффективностью получаемой терапии, худшими показателями азотистого и липидного обмена, большим числом пораженных коронарных артерий, более частым поражением ПМЖВ и ОВ.

Глава 1. Обзор Литературы 1.1. Распространенность и клинические определения метаболического

синдрома

В настоящее время метаболический синдром (МС) рассматривается как лидирующая причина формирования сердечно - сосудистых заболеваний (ССЗ). Последние десятилетия характеризуются значительным ростом случаев МС во всем мире. Широко обсуждаются факторы риска и патогенез, оптимальные методы диагностики МС, необходимость индивидуализации подходов к его коррекции, что отвечает целям профилактики [1, 2, 356].

Из-за высокой распространенности (до около 1/3 населения мира) и высокого экономического бремени МС существует потребность в новых вариантах питания, образа жизни, диагностики и лечения [115, 422].

На сегодняшний день распространение и популяризация термина «метаболический синдром» принимает все большую масштабность [295]. Его средняя распространенность в общей популяции составляет около 15% [20], (от 10% до 40%, в зависимости от региона [180], а среди населения в возрасте 40-60 лет признаки МС встречаются в 20-25% случаев [100]. Основа МС -ожирение - является пандемическим заболеванием нынешнего столетия по версии ВОЗ и других международных организаций с ежегодной заболеваемостью примерно 0,8-0,9% [11, 14, 16, 242].

Во всем мире распространенность ожирения составляет 1,5 миллиарда человек. По данным ВОЗ, в 2016 году более 1,9 миллиарда (39%) человек в возрасте 18 лет и старше имели избыточный вес, среди которых более 650 миллионов (13%) считались имеющими МС [383]. МС сопряжен примерно с 5% смертности и связанных с ним заболеваниями, а его экономическое бремя оценивается в 2 трлн долларов [18]. Темп распространения обусловлен

растущим потреблением высококалорийной, нездоровой пищи и малоподвижным образом жизни [6, 291, 310, 311].

Масштабное исследование, проведенное в 2022 году с анализом 1 129 исследований о распространенности МС (28 193 768 участников) показало, что глобальная распространенность МС варьирует от 12,5% (95 % ДИ: 10,215,0) до 31,4% (ДИ:29,8-33,0). Распространенность была значительно выше в регионе Восточного Средиземноморья, Северной и Южной Америки и увеличивалась с ростом уровня дохода страны. Глобальная распространенность составила 45,1% (95 % ДИ: 42,1-48,2) для этнически обусловленного центрального ожирения, 42,6% (40,3-44,9) для систолического артериального давления (АД) > 130 мм рт.ст. и/или диастолического АД > 85 мм рт.ст., 40,2% (ДИ: 37,8-42,5) для холестерина липопротеины высокой плотности (ЛПВП) < 1,03 для мужчин или < 1,29 ммоль/л для женщин, 28,9% (ДИ: 27,4-30,5) для триглицеридов(ТГ) в сыворотке крови > 1,7 ммоль/л и 24,5% (ДИ: 22,5-26,6) для глюкозы в плазме крови натощак > 5,6 ммоль/л [294].

Прогноз ВОЗ предполагает увеличение смертности, сопряженной с заболеваниями, связанными с образом жизни, к 2030 году до 30%. Их можно остановить путем надлежащего выявления и устранения факторов риска.

МС связан с риском развития ряда хронических заболеваний, таких как сахарный диабет 2 типа (СД2), рак, заболевания печени, сердечнососудистых заболеваний (ССЗ) [309].

За последние десятилетия было предложено несколько клинических определений МС [174].

Первое структурное определение МС было предложено в 1998 г. консультативной группой по определению диабета для ВОЗ [29, 161, 358].

Эта группа подчеркнула инсулинорезистентность (ИР) как основной фактор риска и требовала доказательств ИР для постановки диагноза. Таким образом, диагноз МС по критериям ВОЗ может быть поставлен на основании нескольких маркеров ИР плюс 2 дополнительных фактора риска, включая ожирение, гипертензию, высокий уровень триглицеридов, пониженный уровень холестерина ЛПВП или микроальбуминурию (таблица 1).

Таблица 1. Критерии МС, рекомендованные ВОЗ (1998 г.)

Факторы риска Диагностические критерии

АГ >160/90 мм рт.ст

Общее ожирение ИМТ>30 кг/м2

Абдоминальное ожирение Мужчины ОТ/ОБ>0,90 Женщины ОТ/ОБ > 0,85

Дислипидемия ТГ 1,7 ммоль/л Или ХС ЛПВП <1,0 ммоль/л у женщин и < 0,9ммоль./л

Нарушение углеводного обмена НТГ или СД

Микроальбуминурия >20мкг/мин

Примечание: АГ - артериальная гипертензия, ИМТ- индекс массы тела, ОТ- обьем талии, ОБ - обьем бедер, НТГ - нарушение толерантности к глюкоза, СД - сахарный диабет, ХС - холестерин.

Пациенты с СД2 не исключались из диагностики. Другие важные критерии были взяты из Национальной образовательной программы по холестерину для взрослых (ATP III) [289] в 2001 году. Критерии ATP III не требовали демонстрации ИР как таковой. Более того, для постановки диагноза не требовалось единого фактора, но вместо этого АТР III сделал наличие 3 из следующих 5 факторов основанием для установления диагноза: абдоминальное ожирение (которое сильно коррелирует с ИР), повышенный уровень ТГ, пониженный уровень ЛПВП, повышенное АД и повышенный уровень глюкозы натощак или СД 2 (таблица 2).

Таблица 2. Критерии МС, рекомендованные NCEP АТР III (2001 г.)

Факторы риска Диагностические критерии

Абдоминальное ожирение Мужчины > 102 см Женщины > 88 см

Триглицериды >150мг/дл(1.69 ммоль/л)

ХС ЛПВП Мужчины <40мг/дл (1,04ммоль/л) Женщины < 50мг/дл (1, 29ммоль/л)

АД >130/85мм рт.ст

Уровень глюкозы натощак >100мг/дл (>6,1 ммоль/л)

При отсутствии ССЗ или диабета МС является предиктором этих состояний. После развития ССЗ или СД2 часто присутствует МС, и ряд компонентов МС способствует прогрессированию заболевания и повышению риска развития осложнений [305, 317].

В 2005 г. Международная федерация диабета (IDF) [28] и Американская кардиологическая ассоциация/Национальный институт сердца, легких и крови (AHA / NHLBI) [174] попытались согласовать различные клинические определения. Несмотря на эти усилия, их отдельные рекомендации содержали различия, касающиеся окружности талии. IDF отказался от требований ВОЗ в отношении ИР, но сделал абдоминальное ожирение необходимым как 1 из 5 факторов, необходимых для диагностики, с особым упором на измерение талии как простой инструмент скрининга; остальные критерии были по существу идентичны критериям, предоставленным ATP III. AHA/ NHLBI немного изменили критерии ATP III, но не указали, что абдоминальное ожирение является обязательным фактором риска. Остальные 4 фактора риска были идентичны по

определению IDF. Более того, не было согласия по определению абдоминального ожирения между IDF и AHA/NHLBI. IDF рекомендовала, чтобы порог окружности талии для определения абдоминального ожирения у людей европейского происхождения составлял >94 см для мужчин и >80 см для женщин; AHA/NHLBI, напротив, рекомендовали точки отсечения >102 и >88 см, соответственно, для обоих полов. Последние значения согласуются с определениями абдоминального ожирения, содержащимися в рекомендациях по ожирению Национального института здравоохранения [290], которые приравниваются к индексу массы тела (ИМТ) около 30 кг/м2 у мужчин. Значения IDF - ИМТ ближе к 25 кг/м2 у мужчин. В рекомендациях международной федерации диабета также подчеркивается необходимость принятия разных значений для измерения талии в разных этнических группах на основе взаимосвязи измерения талии либо с другими компонентами МС, либо с долгосрочными исследованиями результатов, такими как исследования риска развития СД2 и ССЗ.

Представители IDF и AHA/NHLBI провели обсуждения, пытаясь разрешить остающиеся различия между определениями МС. Обе стороны согласились с тем, что абдоминальное ожирение не должно быть предпосылкой для постановки диагноза, а является одним из пяти критериев. Таким образом, наличие любых трех из пяти факторов риска является диагнозом МС [27].

Критерии Американской ассоциации клинических эндокринологов объединяют в себе критерии диагностики МС ВОЗ и экспертов Национального института здоровья США (табл.3) [137].

Таблица 3 Критерии МС Американской ассоциации клинических эндокринологов (2003 г.)

Факторы риска Диагностические критерии

Избыточная масса тела/ ожирение ИМТ>25 кг/м2

Повышение уровня ТГ >150мг/дл(1.7 ммоль/л)

ХС ЛПВП Мужчины <40мг/дл(1,04ммоль/л) Женщины < 50мг/дл(1, 29ммоль/л)

Повышение АД >130/85мм рт.ст

Уровень глюкозы через два часа >140мг/дл

после нагрузки

Уровень глюкозы натощак >110-126 мг/дл(>6,1 ммоль/л)

Другие факторы риска Семейный анамнез,СД, АГ, ССЗ, синдром поликистоза яичников, гиподинамия, пожилой возраст, принадлежность к неблагоприятной этнической группе

Недавно они были объединены в общепринятое консенсусное определение (таблица 4) [27].

Таблица 4 Критерии клинической диагностики МС.

Показатели Категории включения

Повышенная окружность талии Определения, специфичные для населения и страны

Повышенные ТГ (лекарственное лечение при повышении ТГ является альтернативным показателем) 150 мг/дл (1.7 ммоль/л)

Снижение ЛПВП-Х (медикаментозное лечение при снижении ХС-ЛПВП является альтернативным показателем) <40 мг/дл (1.0 ммоль/л) у мужчин; <50 мг/дл (1.3 ммоль/л) у женщин

Повышенное АД (гипотензивная терапия является альтернативным показателем) Систолическое >130 мм рт ст /или диастолическое >85 мм рт ст.

Повышенный уровень глюкозы в крови натощак (медикаментозное лечение гипергликемии является альтернативным показателем) >100 мг/дл

Последнее включает абдоминальное ожирение как ключевой (но не обязательный) компонент. Другими факторами являются повышение уровня ТГ и глюкозы в сыворотке крови, повышение АД и снижение уровня ХС-ЛПВП. Наличие трех или более из этих факторов составляет диагноз МС. Согласно этому общему определению, абдоминальное ожирение определяется увеличением окружности талии. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что подходящие точки отсечения по окружности талии варьируют в зависимости от популяции населения: от 80 см до 90 см у женщин и от 65 см до 102 см у мужчин [15]. Причем у северных народов эти цифры больше. Среди жителей России ОТ у женщин >80 см (повышенный риск) и >88 см (очень высокий риск) и у мужчин >94 см (повышенный риск) и >102 см (очень высокий риск).

Список литературы диссертационного исследования доктор наук Шуваев Игорь Петрович, 2024 год

- 7

IH+ IH-

ствол ЛКА

ПМЖВ

ДВ

OB

ВТК

ПКА

Рис. 22. Распределение больных в зависимости от поражения коронарных артерий.

Таким образом, носительство полиморфных аллелей анализируемых генов-кандидатов среди больных ИБС и МС сопровождается большим числом инфарктов миокарда, более тяжелой клиникой коронарной недостаточности, меньшей эффективностью получаемой терапии, худшими показателями азотистого и липидного обменов, большим числом пораженных коронарных артерий и более частым поражением ПМЖВ, ОВ.

Глава 4. Обсуждение полученных результатов

4.1. Острый коронарный синдром у больных с метаболическим

синдромом

Революция в кардиологической помощи за последние два десятилетия, характеризующаяся экстренной реваскуляризацией, применением стентов с лекарственным покрытием, антитромбоцитарных препаратов и передовой визуализации, мало повлияла на общую частоту рецидивов ОКС или профилактику ОКС. «Идеальный шторм» относится к слиянию событий и процессов, включая атеросклеротическую бляшку, динамику коронарного кровотока, гемостатическую и фибринолитическую функцию, метаболические и воспалительные состояния, нейрогормональную дисрегуляцию и события окружающей среды, которые вызывают и приводят к ОКС [75]. Нами было обследовано 241 больной, перенесших ОКС, из них 113 пациентов не имели или имели 1-2 признака МС, 128 пациентов имели 3 и более признаков МС. Они были сформированы в 2 группы: 1 группа 113 пациентов с ОКС без МС, 2 группа - 128 больных с ОКС и МС. При МС 63% больных имели нарушения жирового обмена (НЖО) средний ИМТ составил 30,1±5,1кг/м. Из других факторов, формирующих метаболический синдром, артериальная гипертензия встречалась в 91,4%, дислипидемия в 73%, сахарный диабет в 39%, нарушение толерантности к глюкозе в 27%. По возрасту, полу группы не различались. По мнению некоторых авторов, пациенты с ОКС и МС обычно старше, чаще имеют атипичные симптомы и чаще отмечают в анамнезе АГ, диабет, дислипидемию и ИБС по сравнению с пациентами без МС [145].

Распространенность МС при ОКС значительно выше у женщин (55,966,3%), чем у мужчин (40,2-47,3%), в разных когортах. Острый инфаркт

миокарда был ведущей причиной смерти пожилых женщин. Женщины с ОИМ имели значительно более высокие показатели предшествующей застойной сердечной недостаточности, АГ и диабета в анамнезе [267].

В нашем исследовании по характеру ОКС больные распределились следующим образом: ОКСпБТ перенесло одинаковое количество пациентов: в 1 группе - 55,8%, во 2 группе - 50,8%. Но по локализации инфаркта при ОКСпБТ имелись различия: при МС чаще передняя, а без МС нижняя (р=0,00001). У большей части больных ОКС был первичным эпизодом повреждения миокарда.

ОКСбпБТ развивался реже в обеих группах (44,2% и 49,2%, р=0,43). При ОКСбпБТ у больных с МС было несколько больше вторичных эпизодов (8% против 13%, р=0,2). Инфаркт нижней локализации при ОКСбпБТ наблюдался чаще у больных с МС (р=0,005) .

Нами выявлено, что при МС и ОКС значимо повышены уровни глюкозы, холестерина ЛПНП, триглицеридов, тропонина и резко снижено содержание ЛПВП. По данным литературы гипергликемия у пациентов с ОКС встречается часто и является независимым предиктором смертности и заболеваемости у пациентов как с сахарным диабетом, так и без него. Гипергликемия может быть маркером ранее существовавшего диабета или непереносимости глюкозы, а также может представлять преходящую реакцию на стресс, опосредованную через вегетативную нервную систему с высвобождением кортикостероидов и катехоламинов надпочечниками. Некоторые данные свидетельствуют о том, что интенсивный контроль гипергликемии приводит к значительному улучшению неблагоприятных исходов в краткосрочной и долгосрочной перспективе. Фактически, интенсивное метаболическое лечение может противодействовать негативным последствиям гипергликемии. Однако основной трудностью интенсивного контроля гликемии у больных с ОКС остается гипогликемия, связанная с

повышенным риском летального исхода и повторного инфаркта миокарда

[171].

В отдаленном периоде после перенесенного ОКС содержание в крови глюкозы в группе без МС увеличивается существенно (р=0,03), у больных с МС статистически значимо не меняется. При этом уровень глюкозы у больных с МС был значимо выше, чем убольных без МС (р=0,00001). Данная динамика состояния углеводного обмена на фоне оптимальной медикаментозной терапии. То есть при МС добиться адеватного ответа на проводимую терапию достаточно сложно. Следует отметить положительную динамику со стороны липидного обмена: уменьшение содержания атерогенных липидов и триглицеридов. В группе больных с МС отмечается уменьшение уровня триглицеридов, но все равно они были гораздо выше, чем у больных без МС. Однако в нашем исследовании позитивных изменений содержания антиатерогенных липидов не отмечено. Наши данные перекликаются с результатами ряда авторов [109, 176]. По данным Xu J.J. и соавторов при исследовании 6431 пациентов с ОКС, перенесших ЧКВ с января по декабрь 2013 года, у 1558 пациентов был диагностирован ОКС с ранним началом (мужчины в возрасте <50 лет; женщины в возрасте <60 лет) и у 3044 пациентов ОКС с поздним началом. Индекс массы тела, концентрация триглицеридов, ЛПНП и мочевой кислоты были значительно выше, в то время как концентрация ЛПВП была ниже в группе с ранним началом ОКС (P<0,001). Многофакторная логистическая регрессия выявила ожирение (ОШ=1,590, 95% ДИ 1,345-1,881), гипертриглицеридемию (ОШ=1,403, 95% ДИ 1,185-1,660) и низкий уровень холестерина ЛПВП (ОШ=1,464, 95% ДИ 1,231-1,742) как независимые факторы риска развития ОКС с ранним началом (все р<0,001). Пятилетнее наблюдение показало, что частота смерти от всех причин (1,5% против 3,8%, р<0,001), сердечной смерти (1,1% против 2,0%, р=0,023) и повторного инсульта (2,2% против 4,2%, P<0,001) были ниже, а кровотечения чаще встречались в группе с

ранним началом ОКС. Анализ подгрупп показал более высокую частоту повторного инфаркта миокарда и реваскуляризации у пациентов с ранним началом ОКС и МС. Авторы сделали выводы, что ожирение, гипертриглицеридемия и более низкий уровень ЛПВП являются независимыми факторами риска раннего развития ОКС, повторного ИМ и реваскуляризации. Контроль МС может снизить частоту возникновения ОКС с ранним началом и улучшить долгосрочный прогноз [449]. Данные результаты подтверждают полученные нами изменения углеводного и липидного обменов при ОКС и МС и подчеркивают важность адекватной терапии у пациентов с МС.

В нашем исследовании в остром периоде заболевания размеры левого желудочка между группами существенно не различались, систолическая функция у них была одинаково снижена. В отдаленном периоде отмечаются противоположные изменения: если в группе без МС существенной динамики нет, то в группе с МС наблюдается увеличение конечно-диастолического размера по сравнению с группой без МС и по сравнению с исходными значениями. У больных с МС течение заболевания хуже, выражающееся не только в увеличении размеров сердца, но и в меньшем приросте ФВ. Прирост ФВ был в обеих группах, но степень прироста была различной - в группе без МС на 15%, а в группе с МС на 10%. Выраженная диастолическая дисфункция у больных с МС встречалась чаще, в дальнейшем в обеих группах происходит увеличение числа пациентов с ДД, но при МС на 14% (р=0,001), а без МС на 8% (р=0,3). Наши наблюдения подтверждаются работой Shved M. I. и соавторов (2021), которые показали, что у больных ОКС в сочетании с МС исходно имеются выраженные нарушения морфофункциональных показателей сердца, развитие постинфарктного ремоделирования желудочков с нарушением систолической и диастолической функции сердца и развитием клинических признаков сердечной недостаточности на фоне эндотелиально-сосудистой дисфункции

[375]. По данным этих авторов раннее использование метаболической терапии приводит к достоверному улучшению показателей центральной сердечной гемодинамики и восстановлению функции эндотелиальных сосудов. Это сопровождалось достоверным снижением частоты и тяжести таких осложнений, как реперфузионные аритмии и острая левожелудочковая недостаточность.

Проведенный нами анализ поражения коронарных артерий наглядно показал диффузный характер поражения, который чаще встречалось у больных с МС (р=0,04). Среднее число коронарных артерий с гемодинамически незначимым поражением на одного пациента в 1 группе было 1,5±0,7, во 2 группе - 1,3±0,4 (р=0,006). Среднее число коронарных артерий с гемодинамически значимым поражением на одного пациента составило в группе без МС 3,0±1,7 и в группе с МС - 3,2±1,6 (р=0,36). В отдаленном периоде прослеживается уменьшение среднего числа гемодинамически незначимых стенозов в группе без МС до 1,2±0,4 (р=0,0001), а в группе с МС, наоборот, увеличение до 1,5±0,9 (р=0,02), причем значительно больше в последней группе по сравнению с группой больных без МС (р=0,001). Что касается гемодинамически значимых изменений в КА в обеих группах происходит уменьшение этого числа: в группе без МС до 2,6±1,6 (по сравнению с исходным р=0,06) и в группе с МС до 2,5±1,4 (по сравнению с исходным р=0,0004). Разницы между группами не было.

Поражение КА между группами не отличалось. Однако отношение окклюзий к стенозам в группах было различным: в группе без МС -окклюзии ПМЖВ в 2,7 раза преобладали над стенозами, ОВ - в 1,2 раза, ПКА - в 2,7 раза. В группе с МС соотношение было несколько другим: ПМЖВ - в 3,3 раза, ОВ - в 0,5 раз, ПКА - 1,6 раз. Поражение ветвей второго порядка (ДВ и ВТК) имели свои особенности: в обеих группах преобладали стенозы над окклюзиями. В группе без МС ДВ - в 3,5 раза, ВТК - 2,1 раз. В группе с

МС это соотношение было в два раза меньше: 1,2 и 1,4. То есть в группе больных ОКС и МС окклюзий ветвей второго порядка встречалось больше. Примерно такие же результаты получены группой авторов, которые наблюдали за 2532 пациентами, из них 993 (39,2%) страдали МС. По их результатам распространенность метаболического синдрома увеличилась с 2010 по 2016 год (p для тренда = 0,005). У пациентов старше 60 лет распространенность МС снижалась с возрастом (p для тренда = 0,002). Женщины имели более высокую распространенность, чем мужчины (61,5% по сравнению с 32,9% и p<0,001). МС часто наблюдался у пациентов с многососудистым поражением и ОКС [465].

По нашим данным распространенность гемодинамически незначимых стенозов в различных КА исходно между группами достоверно не отличалась. В отдаленном периоде встречаемость стенозов до 50% по ПКА у больных с МС значительно больше по сравнению с группой больных без МС (20% против 6,3%, р=0,01). При сравнении частоты выявления гемодинамически незначимых стенозов в отдаленном периоде по сравнению на момент развития ОКС у больных с МС отмечается значимое увеличение по ПМЖВ и ПКА соответственно с 2,3% до 19% (р=0,00001) и с 3,1% до 20% (р=0,00001), тогда как у больных без МС существенная разница отмечалась только по ПМЖВ.

Важность анализа гемодинамически незначимых стенозов возрастает, если учитывать, что они являются основными субстратами для развития ОКС. Так, у пациентов молодого возраста при стабильном течении ИБС и ОКС при ОКТ исследовании были выявлены фиброатеромы с тонкой покрышкой, разрыв бляшки, скопление макрофагов, кальцифицированный узел, vasa vasorum, кристаллы холестерина и эрозия. Фиброатеромы с тонкой покрышкой были более распространены у пациентов с МС, чем у пациентов без него (P = 0,020). Разрушение бляшки чаще встречалось у курильщиков, чем у некурящих (р=0,002). Многофакторный анализ показал, что МС был

независимо связан с фиброатеромами с тонкой покрышкой (P = 0,041), а курение было независимо связано с разрывом бляшки (P = 0,006) [204].

По результатам Miri R. и соавторов [279] у лиц с МС была более высокая распространенность инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST (71% против 30%, P <0,001), многососудистого поражения (50% против 34%, P = 0,003), снижение фракция выброса (P = 0,001) и более тяжелый ангиографический стеноз, основанный на модифицированной шкале Gensini (P = 0,081) по сравнению с пациентами без МС.

Таким образом наличие МС при ОКС не влияет на долю гемодинамически незначимых стенозов в КА. Но в дальнейшем у пациентов с МС прогрессирование атеросклероза в коронарных артериях было более выраженным.

Анализ встречаемости окклюзирующего поражения КА показал, что различий между группами нет ни на момент ОКС, ни в отдаленном периоде.

Гемодинамически значимые стенозы (75% и выше, включая субокклюзии) в КА как во время ОКС, так и в отдаленном периоде встречались с одинаковой частотой. Исключение составило более частое поражение ОВ у больных с МС.

Сравнительный внутригрупповой анализ поражения КА исходно и в отдаленном периоде выявил, что в группе без МС меньше гемодинамически значимых стенозов в отдаленном периоде, тогда как у больных с МС такой разницы нет. В отдаленном периоде у них не происходит значимого улучшения. Данный факт объясняется большим прогрессированием атеросклероза у больных с МС. Среди пациентов кому проводилась коронарография в отдаленном периоде прогрессирование атеросклероза в общем наблюдалось у 41% больных без МС и 76% больных с МС (р=0,00001). Высокая значимость прогрессирования атеросклероза в коронарных артериях в зависимости от наличия МС подтверждается коэффициентом соотношения Хи-квадрат (17,6 р<0,001) с минимальным

значением ожидаемого явления - 24,85. Относительный риск развития прогрессирования атеросклероза в отдаленном периоде у больных перенесших ОКС и имеющих МС составил 1,8±0,16 (95% ДИ 1,3-2,5) с чувствительностью 70% и специфичностью 70%. Или шанс прогрессирования атеросклероза коронарных артерий может быть у каждого 3 больного с МС, тогда как без него только у 0,7. Отношение шансов составило 4,3±0,3 (95% ДИ 2,1-9,0).

Таким образом, детальный анализ поражения коронарных артерий у больных ОКС в зависимости от наличия у них МС показал, что существенной разницы в распространенности гемодинамически значимого и незначимого поражения исходно не было. Но в группах соотношение окклюзий и стенозов было различным: у больных с МС было больше окклюзий ПМЖВ, но меньше ОВ и ПКА. Больных с диффузным поражением коронарных артерий было значительно больше при МС. По прошествии времени (в среднем 66 месяцев) у пациентов с МС прогрессирование атеросклероза в коронарных артериях было более выраженной. Причем наличие МС был фактором риска дальнейшего прогрессирования атеросклероза.

Статистической разницы между группами в получении медицинского пособия не было. Из всех пациентов без МС 65% были подвергнуты ЧКВ, 18%-АКШ. В группе с МС соответственно 74% и 12%. Консервативное лечение ОКС в группе без МС получили 17% и в группе с МС - 14% больных.

МС чаще сопровождается проведением множественного стентирования. Множественное стентирование было проведено 14% больным без МС и 32% больным с МС (р=0,01). При МС шанс множественного стентирования имелся в 0,7 случаях, без МС - 0,2, отношение шансов составило 2,9 ±0,4 (95% ДИ 1,2-7,0). ЧКВ 1 артерии проводилось в 56% и 43%, соответственно без и с МС.

Течение острого коронарного синдрома и его осложнений между группами не имели различий. Осложнения при выполнении ЧКВ было одинаковым по 0,8%, при выполнении АКШ в группе без МС - 1,7% и при МС -2,3% (р=0,74). Госпитальная смертность составила 2,6% и 2,3% (р=0,74), негоспитальная смертность 8,8% и 10,2% (р=0,71). По срокам отсроченного летального исхода группы также существенно не различались (3,8±1,3 и 4±1,8 лет, р=0,32). У пациентов без МС в отдаленном периоде большинство летальных случаев (5,3 %) отмечено в группе консервативной терапии. В группе пациентов перенесших ЧКВ было 3,5% летальных случаев. У пациентов перенесших АКШ летальных случаев не было. Очень важно, что при МС летальность была больше у пациентов перенесших ЧКВ и составила 7,2%, у пациентов с МТ - 3% и после АКШ - 0%.

Наличие МС на потребность в повторной реваскуляризации не оказывало существенного влияния.

Такие же данные получены и другими авторами. При среднем периоде наблюдения 2532 больных (из них 993 больные с МС) 2,3 года метаболический синдром не был значимо связан с БССО (скорректированный 95% ДИ от 0,92 до 1,54) [422]. При небольшой выборке пациентов с ОКС у ученых из Эфиопии получены другие результаты: МС был в значительной степени связан с госпитальным БССО (30,6% против 17,5%; p = 0,046) и 30-дневной смертностью (ОР = 3,25, 95%ДИ 1,72-6,15). Другими значимыми предикторами 30-дневной летальности были догоспитальная задержка >12 часов (ОР = 4,32, 95%ДИ 1,68-11,100), класс killip >2 (ОР = 10,7, 95% ДИ 2,54-44,95) и фракция выброса <40 (ЧСС = 2,59, 95% ДИ 1,39-4,84) [145].

Связь между МС и исходом выживания после ОКС остается спорной. Проведен метаанализ по изучению связи МС со смертностью от всех причин среди пациентов с ОКС. Два автора независимо провели поиск в базах данных PubMed и Embase (с момента их создания до 27 июня 2020 г.)

исследований, в которых изучалась связь МС со смертностью от всех причин среди пациентов с ОКС. Исходными показателями были госпитальная смертность и смертность от всех причин в течение периода наблюдения. Всего было выявлено 10 исследований с участием 49 896 пациентов с ОКС. Мета-анализ показал, что наличие МС было связано с повышенным риском долгосрочной смертности от всех причин (ОР=1,25; 95%ДИ 1,15-1,36; п=9 исследований) и госпитальной летальности (ОР=2,35; 95% ДИ 1,40-3,95; п=2 исследования) соответственно. Чувствительность и анализ подгрупп продемонстрировали достоверность значения МС в прогнозировании долгосрочной смертности от всех причин. МС связан с повышенным риском долгосрочной смертности от всех причин среди пациентов с ОКС [453].

Таким образом при выборе тактики лечения ОКС у пациентов с метаболическим синдромом следует стремиться к полной реваскуляризации миокарда и возможно отдавать предпочтение коронарному шунтированию либо гибридным вмешательствам. Более того целесообразен жесткий медикаментозный контроль достижения целевых значений показателей липидного и углеводного обменов.

4.2. Хроническая ИБС и метаболический синдром

Макро- и микрососудистое повреждение сердца вызываются соответствующими протромботическими и окислительными состояниями, возникающих при МС из-за инсулинорезистентности и воспаления. Этот метаболический дисфункциональный статус связан с ухудшением структуры и функции сердца и известен как «инсулинрезистентная кардиомиопатия». Миокардиальный фиброза при АГ и микрососудистая ангиопатия при СД в совокупности оказывают мощное негативное воздействие на миокард с

развитием в дальнейшем СН и других сердечно-сосудистых осложнений. Дополнительно к этим неблагоприятным факторам при МС атеросклеротическое поражение коронарных артерий оказывает негативное влияние на функциональное состояние миокарда. Сердечно-сосудистые заболевания, связанные с МС включают как сосудистые, так и миокардиальные нарушения. Дисфункция миокарда характеризуется преимущественно диастолической дисфункцией, а именно, нарушением релаксации и увеличением жесткости, которые преобладают и имеют важное прогностическое значение. Диастолическая дисфункция - это прямая мера структурно-динамических, метаболически индуцированных,

патофизиологических процессов в миокарде [421].

Для определения состояния диастолической функции сердца было обследовано 97 пациентов ИБС, планирующихся на хирургическое лечение, из них 58 пациентов с МС и 39 больных без него. Возраст начала ИБС или первого клинического проявления заболевания был меньше при МС (р=0,01). Больных с ожирением, дислипидемией, нарушением углеводного обмена было значительно больше в группе с МС. Но число больных с АГ было одинаковым. Клиническое проявление ИБС и анатомия поражения коронарных артерий существенно не различалось в зависимости от наличия МС. Но среднее число поражения коронарных артерий на одного больного было несколько больше у больных с МС. Обращает на себя внимание, что в обеих группах больных отмечалось тяжелое поражение коронарных артерий, обуславливающее тяжелую коронарную недостаточность, требующую хирургического лечения. Тяжесть коронарной недостаточности была документирована результатами стресс-эхокардиографии. Выявлено резкое снижение порога толерантности к нагрузке, порога ишемии и продолжительости нагрузки в обеих группах.

Желудочковая экстрасистолии была на 20% больше в группе с МС (р=0,04). Абсолютные средние значения КСО были существенно больше у

больных МС (р=0,01). Фракция выброса была одинаково сохранной в обеих группах. Но интегральный расчетный показатель - резерв сократимости ЛЖ был значимо ниже у больных МС (р=0,01). Нарушение локальной сократимости также было более выраженным у больных МС (р=0,001).

Таким образом у больных ИБС при наличии метаболического синдрома отмечается более выраженное нарушение сократительной функции, включая резервные возможности, при этом общая систолическая функция и продольная систолическая функция сильно не страдают. Это относится и к функции правого желудочка. При этом тяжесть поражения коронарного русла между группами не различалась. Наши данные совпадают с мнением Lee H.S. и соавторов [248]. Они определили, что наличие множества критериев МС у пациентов без заболеваний сердца было связано с субклиническим снижением систолической и диастолической функции и более высокой массой ЛЖ, но не с ФВ ЛЖ [248].

Диастолическая функция ЛЖ оценивалась по критериям, предложенным американской ассоциацией эхокардиографистов [285]. Скоростные показатели трансмитрального потока и их производная Е/А между группами существенно не различалась и не выходила в среднем по группам за пределы нормы. Исключением явилось время замедления скорости раннего наполнения, которая в обеих группах больных в среднем была увеличена и свидетельствовала о нарушении релаксации миокарда левого желудочка. Коэффициент жесткости был выше у больных МС (р=0,003). По данным ТД у больных МС отмечается снижение ранней диастолической скорости (как септальной, так и латеральной) ниже нормы. У больных без МС отмечаются нормальные значения септальной и латеральной скоростей движения фиброзного кольца митрального клапана. Латеральная ранне-диастолическая скорость движения фиброзного кольца митрального клапана у больных МС была существенно ниже, чем у пациентов без МС (р=0,02). Отношение Е/е - главный показатель, отражающий давление в

левом предсердии - у больных МС был выше (р=0,03). Другой важный показатель ДД - увеличение ЛП был значительным у больных ИБС МС, чем без него (объем - р=0,05, индекс объема - р=0,01). Состояние диастолической функции миокарда ЛЖ при сочетании ИБС и МС было скомпрометированным и по данным анализа легочного венозного спектра.

Таким образом, у больных ИБС при одинаковом многососудистом поражении коронарных артерий наличие МС сопровождается выраженным нарушением диастолической функции ЛЖ на фоне относительно сохранной систолической функции и умеренных изменениях со стороны сократимости миокарда ЛЖ.

Наши данные согласуются с результатами других ученых. Так, критерии МС оценивались у 607 взрослых с нормальной функцией ЛЖ. Когорта была сгруппирована по количеству критериев: (1) отсутствует (0 критериев, п = 110); (2) преметаболический синдром (1-2 критерия, п = 311); и (3) метаболический синдром (>3 критерия, п = 186). Объемы ЛЖ и ФВ ЛЖ были одинаковы в обеих группах. Однако масса миокарда ЛЖ увеличивалась значительно и прогрессивно (Р<0,001); расслабление ЛЖ прогрессивно снижалось (Р<0,001) от групп «Отсутствует» до «Предметаболический синдром» и «Метаболический синдром» соответственно. Анализ множественных переменных показал, что диастолическое артериальное давление, окружность талии и уровень триглицеридов были независимыми предикторами снижения скорости «е» после поправки на массу миокарда ЛЖ. У пациентов с МС диастолическая дисфункция ЛЖ не зависела от массы миокарда ЛЖ. Авторы полагают, что эти функциональные нарушения могут частично объяснить повышенную сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность, связанных с метаболическим синдромом [110]. По нашим данным среди больных с МС в 14% случаев ДФ была нормальная, а без МС -23%. Диастолическаяя дисфукция наблюдалась соответственно в 86% и 77% случаев. Наибольшая распространенность среди всех больных независимо от

наличия МС была диастолическая дисфункция 2 степени. Существуют работы, показывающие невысокую распространенность ДД при МС и наличие промежуточных или неопределенных изменений основных показателей диастолической функции [46]. При сравнении подгрупп больных с и без МС с диастолической дисфункцией 2 степени были получены интересные данные. При МС возраст к моменту развития ИБС был существенно меньше, чем у больных без МС; тяжесть клиники коронарной недостаточности была одинаковой; было больше желудочковой аритмии (80% против 44%, р=0,005); количество больных с гипертрофией миокарда ЛЖ было больше при МС (80% против 48%, р=0,01); больше КДО и КСО (р=0,02 и р=0,001), снижена ФВ и резерв сократительной способности ЛЖ (р=0,02 и р=0,006). При этом порог ишемии и толерантности к физической нагрузке, время нагрузки между подгруппами не различались. При МС имело место более частая распространенность поражения ствола ЛКА (р=0,01), ПМЖВ (р=0,03).

Сравнительный анализ показателей диастолической функции выявил более тяжелое состояние у пациентов с МС. Были больше коэффициент жесткости миокарда ЛЖ (р=0,01) и объем ЛП (р=0,03).

При сочетании ИБС с метаболическим синдромом происходит дополнительное поражение миокарда, не позволяющее нормально ему расслабляться в диастолу. Происходит выраженное нарушение диастолической функции уже сопровождающееся увеличением давления в левом предсердии.

Метаболический синдром, независимо от наличия СД2, был независимо связан с нарушением ДФ. Эти функциональные изменения миокарда, по-видимому, являются результатом внутренних изменений кардиомиоцитов, независимо от интерстиция миокарда (включая фиброз) [244]. В своем исследовании с использованием большой когорты населения -взрослых с МС без СД 2 типа, а также взрослых с СД 2 типа показали, что

нарушение ДФ не связано с увеличением внеклеточного матрикса миокарда. Интересно, что повышенная жесткость миоцитов, а не усиление фиброза, была предложена в качестве основного фактора диастолической дисфункции у пациентов с СД, у которых есть сердечная недостаточность и сохранная фракция выброса [412]. В целом, эти механизмы также могут быть ключевыми медиаторами и триггерами нарушений релаксации, ригидности миокарда и диастолической дисфункции у пациентов с МС [308]. Angel M. и соавторы предложили для оценки диастолической функции у больных с МС дополнительно использовать критерий деформации левого предсердия. На 229 пациентах это исследование подтвердило низкую распространенность диастолической дисфункции у пациентов с избыточной массой тела/ожирением и МС. Добавление критерия деформации левого предсердия к текущим рекомендациям значительно снижает количество неопределенных пациентов согласно критериям рекомендованным ECS, реклассифицируя их как нормальных [46].

Вопрос чем же в большей степени обусловлено развитие нарушения ДФ при МС остается пока открытым. Эпикардиальный жир представляет собой метаболически активное жировое депо, тесно связанное с ожирением, МС и ИБС. Эпикардиальный жир был независимым предиктором развития диастолической дисфункции, снижения средней ранней диастолической скорости движения митрального кольца и увеличения отношения раннего диастолического наполнения к ранней диастолической скорости митрального кольца (p = 0,01, <0,0001 и 0,001 соответственно) с дополнительным вкладом в другие клинические факторы. То есть, эпикардиальный жир является независимым предиктором нарушения диастолической функции у практически здоровых пациентов с избыточной массой тела даже после учета сопутствующих заболеваний, таких как МС, АГ и субклиническая ИБС [87]. Такие же данные представлены и другими авторами [306].

Субклиническая дисфункция является одним из предполагаемых механизмов повышенного сердечно-сосудистого риска, связанного с МС. При сочетании МС и ИБС важность выявления субклинической миокардиальной дисфункции является чрезвычайной, особенно у категории пациентов, которым показана хирургическая реваскуляризация. Визуализация деформации и скорости деформации клинически полезна для оценки систолической и диастолической функции сердца, а также для получения новых сведений о физиологии и механике сердца при кардиомиопатиях и выявления ранних субклинических изменений при различных патологиях. Деформация миокарда была изучена методом тканевой допплерографии у части больных из группы стабильной ИБС до и после операции коронарного шунтирования. 24 из них имели ИБС в сочетании с МС, 27 - только ИБС. Деформация миокарда при МС ухудшается в большей степени, средние значения деформации и скорости деформации были ниже по сравнению с группой пациентов без МС. После восстановления коронарного кровотока деформация миокарда изменяется в обеих группах в лучшую сторону. В группе больных без МС улучшение деформации миокарда после коронарного шунтирования было существенным и степень увеличения общего Strain составила 32% (р=0,01). В группе с МС реваскуляризация незначительно улучшила показатели деформации миокарда. Данный факт свидетельствует, что нарушение деформации миокарда обусловлено не только ишемическими изменениями, но и поражением миокарда вследствие воздействия различных метаболических факторов, что условно можно назвать как «метаболическая кардиомиопатия».

Таким образом, при метаболическом синдроме у больных ИБС при отсутствии нарушения общей систолической функции имеет место нарушение диастолической функции и деформационных свойств миокарда.

Наши данные совпадают с результатами нижепредставденных исследований. Визуализация деформации и скорости деформации была проведена у 200 пациентов с МС и у 197 здоровых. Пациенты были дополнительно разделены на группу 1 (с тремя признаками МС) и группу 2 (с четырьмя) для выяснения влияния различных метаболических компонентов на функции ЛЖ. Диастолическую и систолическую функции ЛЖ определяли по средней систолической деформации, систолической скорости деформации и ранней диастолической скорости деформации. Различий в ФВ ЛЖ между тремя группами не было. Однако средняя систолическая деформация и скорости деформации были значительно снижены в группе 1 и группе 2 по сравнению с контрольной группой (все р<0,001). Средняя систолическая деформация и ранняя диастолическая скорость деформации были ниже в группе 2, чем в группе 1 (все р<0,05). Множественный регрессионный анализ показал, что ИМТ был независимым предиктором нарушения систолической деформации ЛЖ. В тоже время совокупность ИМТ, ЛПВП и САД были независимыми предикторами нарушения диастолической деформации ЛЖ. Таким образом, систолическая и диастолическая функции ЛЖ были нарушены у пациентов с МС, даже если у них была нормальная ФВ ЛЖ. Визуализация деформации и её скорости могут быть чувствительными и выполнимыми методами для выявления субклинических аномалий в этих популяциях [169].

Было обследовано 50 пациентов с ангиографически подтвержденными нормальными коронарными артериями и ФВ ЛЖ>55%. Средний возраст пациентов составил 52,3 ± 8,3 года, женщин было 32 (64%). ФВ ЛЖ, ИМТ были сопоставимы между группами. Индекс работоспособности миокарда ЛЖ (0,40 ± 0,13 против 0,32 ± 0,10; Р = 0,027), общая продольная деформация (-15,8 ± 4,5 против -19,7 ± 2,1; Р < 0,001) и глобальная радиальная деформация (- 17,9 ± 6,1 против -21,5 ± 3,3; Р = 0,014) различались между пациентами с МС и без него. Снижение глобальной продольной деформации

имеет место у пациентов с (площадь под кривой = 0,837, чувствительность 80%, специфичность 88%, P <0,001). При МС без ИБС выявлены субклинические систолическая и диастолическая дисфункции [359].

В другом исследовании 39 пациентов с МС и контрольной группы 39 здоровых статистически значимых различий между группами по всем традиционным параметрам систолической функции ЛЖ не было. Достоверные различия наблюдались между МС и контрольной группой по большинству показателей деформации ЛЖ. Множественный пошаговый регрессионный анализ показал, что деформация и скорость деформации отрицательно коррелировали с АД, окружностью талии, уровнем глюкозы и мочевой кислоты. Данные факторы риска были связаны с регионарной систолической дисфункцией. При МС с нормальной ФВ ЛЖ имела место регионарная дисфункция миокарда. Факторы риска способствовали нарушению систолической и диастолической функции ЛЖ. Оценка функции миокарда по деформации миокарда более точна у пациентов с МС, чем стандартный протокол эхокардиографии [428].

По результатам Многоэтнического исследования атеросклероза (MESA) распространенность МС составила 31% (41/133). Лица с МС имели более низкую радиальную и продольную деформацию, чем лица без МС (16,3% ± 3,5% против -18,4% ± 3,7%, p <0,01; и -12,1% ± 2,5% против -13,9% ± 2,3%, p<0,01). Фракция выброса ЛЖ была одинаковой в обеих группах (p = 0,09). Авторами показано, что и радиальная и продольная деформация миокарда являются маркерами субклинического поражения сердечнососудистой системы у бессимптомных лиц с МС и отсутствием в анамнезе инфаркта миокарда, сердечной недостаточности и/или ФВ ЛЖ < 50% [37].

В исследовании Echo-SOL (Echocardiography Study of Latinos) в выборке испанцев/латиноамериканцев из США МС был связан с ухудшением систолической и диастолической функции ЛЖ. Неблагоприятные изменения размера и функции ЛЖ наблюдались у лиц с ожирением с МС и без него, но

снижение функции ЛЖ также присутствовало у лиц с нормальным весом и МС [77]. Также показано, что при МС имеется снижение глобальной продольной деформации ЛЖ (р<0,001). Независимыми предикторами ухудшения деформации миокарда являются СД (в = -0,973, р = 0,015), АГ (в = -0,820, р = 0,015) [62]. В случайной выборке Бразильского исследования здоровья взрослых (БЬЗЛ-БгавП) установлено, что метаболический синдром независимо связан с нарушением глобальной продольной деформации [80]. Такие же данные получены у бессимптомных пациентов с МС [17]. При МС нарушения функции миокарда и эндотелия тесно связаны, что подтверждает роль микрососудистой нарушений в патогенезе дисфункции миокарда ЛЖ [297].

МС тесно связан с процессом старения. В популяции среднего возраста, в период уязвимости к метаболическим нарушениям, ремоделирование сердца имело тенденцию к прогрессированию, что было более выражено у женщин. Прогрессирование ожирения и дислипидемии после менопаузы может ускорить субклиническое ремоделирование сердца у женщин среднего возраста [93]. Независимо от статуса ожирения у пациентов с МС тяжесть диастолической дисфункция была выраженней, чем у лиц без МС (р < 0,0004) [429].

Таким образом, по нашим результатам и данным литературы показано, что при МС происходит синергичное и дополняющее друг друга влияние всех факторов дисметаболического статуса на функциональное состояние миокарда ЛЖ, причем в большинстве случаев имеет место субклиническое снижение систолической функции и очевидное нарушение диастолической функции. Дисфункция миокарда у больных ИБС при МС обусловлена не только прямым влиянием ишемии, но и нарушениями метаболического характера. Последние не позволяют адекватно реагировать на проводимую фармакотерапию. Устранение ишемии миокарда улучшает состояние пациентов, но остановить дальнейшее прогрессирование атеросклероза и

развитие сердечной недостаточности достаточно сложная и трудная задача у больных с МС. Фармакотерапия пациентов с МС неодназначна, так как приходится учитывать все составляющие МС, взаимодействие препаратов и индивидуальные особенности пациента. Она должна быть многоплановая и многоцелевая. Следует подчеркнуть необходимость и целесообразность терапии каждого компонента МС: артериальной гипертензии, дислипидемии, гипергликемии, низкоинтенсивного воспаления и ожирения у пациентов ИБС кардиохирургического профиля. Это в свою очередь диктует вынужденную полипрогмазию. В настоящее время появились новые группы препаратов и выявлены новые плейотропные свойства существующих медикаментов, которые могут решить данные задачи. Новые препараты, такие как финеренон, эсаксеренон, ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера-2, аналоги глюкагоноподобного пептида-1 и сакубитрил/валсартан соответствуют необходимым требованиям [321].

Учитывая литературные данные в нашем исследовании всем пациентам назначалась медикаментозное лечение согласно клиническим рекомендациям МЗ РФ. Дополнительно пациенты с МС принимали метформин, антагонисты альдостерона и дапаглифлозин. На фоне терапии дапаглифлозином и антагонистами альдостерона у пациентов с исходной диастолической дисфункцией и МС не происходит значимого улучшения систолической функции, но наблюдается тенденция к уменьшению КДО, КСО и увеличению ФВ. Также происходит значимое улучшение диастолической функции. Таким образом современное лечение «метаболической кардиомиопатии» должно включать такие препараты как ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера-2 и ингибиторы рецепторов альдостерона. На самом деле, данные препараты действуют на разных уровнях: ренопротекция, усиление чувствительности к инсулину, снижение оксидативного стресса миокарда, снижение АД, противовоспалительные и антифиброзные эффекты [384].

Плейотропные эффекты ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера-2 включают снижение массы тела, АД, внутриклубочкового давления, гиперурикемии, воспаления, окислительного стресса, ингибирование симпатической нервной системы, улучшение сердечного энергетического метаболизма и сосудистой функции. Авторы в своем обзоре подчеркивают эффективность ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера-2 в защите миокарда у больных различных групп, в том числе у больных с СН, острой СН, при заболеваниях почек с и без СД2 типа [23]. Позитивное влияние ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера-2 на углеводный, липидный, жировой обмены, улучшение функции почек, митохондриальную активность позволяет их применение для лечения большинства компонентов МС.

Ооп2а1е2-Огй2 М, и соавторы (2018) выявили, что у больных с МС дапаглифлозин снижал массу тела, ИМТ, окружность талии, общий холестерин, триглицериды, ЛиС инсулина и общую секрецию инсулина с ремиссией заболевания у 58,3% пациентов [170].

Другие авторы подчеркивают, что эффективность ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера-2 в лечении компонентов МС опосредована через симпатическую нервную систему [200]. Основополагающие механизмы патогенеза АГ у пациентов с МС такие как активация РААС, снижение активности оксида азота, наличие низкоинтенсивного системного воспаления и почечной дисфункции позволяют утверждать, что препаратами выбора при лечении МС являются антогонисты альдестерона и АПФ/БРА [222].

Полученные нами результаты и литературные данные не отвечают на все вопросы и предполагают проведение дальнейших исследований по оптимальной фармакотерапии пациентов с МС, желательно препаратами с многокомпозитным действием для избежания полипрогмазии.

4.3. Воспаление и метаболический синдром

Роль хронического низкоинтенсивного воспаления и дислипидемии в развитии атеросклероза очевидна и наглядно продемонстрирована в ряде современных исследований. Воспаление является ключевым элементом патогенеза атеросклероза, без которого большинство факторов риска теряют свое значение [126; 323; 347]. Многоми авторами атеросклероз рассматривается как хроническое воспалительное заболевание с экспрессией молекул адгезии воспаленным эндотелием, интимальной миграцией лейкоцитов, захватом холестерина и липопротеиновых частиц с формированием в конечном итоге липидных макрофагов [59; 191]. Два противоположных результата воспалительной реакции в стенке сосуда кардинальным образом воздействуют на морфологию бляшки. С одной стороны формируется нестабильная бляшка за счет усиления накопления липидов и воспалительных клеток в очаге атерогеназа с заменой эндотелиальной прослойки соединительнотканной покрышкой. С другой стороны воспаление стабилизирует бляшку, являясь триггером накопления гладкомышечных клеток в стенке поврежденного сосуда, которые, в свою очередь, укрепляют структуру и повышают ее плотность. Ремоделирование сосудистой стенки за счет накопление коллагена и изменения структуры межклеточного матрикса формирует стабильную атеросклеротическую бляшку [54; 336]. Уровень воспалительных маркеров определяет предсказать неблагоприятный риск и прогноз ИБС [410]. За счет присоединения Т-лимфоцитами макрофагов к интиме формируется инфильтрат провоспалительных клеток [258]. Увеличивается продукция провоспалительных цитокинов (фактор некроза опухоли, интерфероны и интерлейкины). Одновременно стимулируется противоположный ответ Th2,

способствующий усилению активности противовоспалительных цитокинов [377, 399].

Хроническое низкоинтенсивное воспаление при МС приводит к дисфункции эндотелия, изменению липидного обмена, развитию инсулинорезистентности и играет решающую роль в развитии и прогрессировании кардиометаболических факторов риска [34; 206; 304; 394; 410].

Воспаление при МС при отсутствии явной инфекции или аутоиммунного процесса - явление уникальное. Семейство Nod-Like Receptor (NLR) сенсоров клеток врожденного иммунитета, таких как инфламмасома NLRP3, участвует в распознавании определенных сигналов опасности немикробного происхождения и ведет к активации каспазы-1 и последующей секреции ИЛ-ip и ИЛ-18. При инфаркте миокарда ранним и заметным медиатором воспалительных реакций является ИЛ-1р. Но атерогенез прогрессирует и независимо от инфламмасомы NLRP3 [228].

В связи с этим нами проведен анализ лабораторных показателей, характеризующих провоспалительный и прокоагулянтный статус пациентов с МС и ИБС, планирующихся на реваскуляризацию миокарда. Маркеры, характерные для системного воспаления и факторы риска атеросклероза и ИБС представляют либо генетически детерминированные признаки (пол, возраст, наследственные гиперлипидемии), либо заболевания (АГ, почечная патология), либо элементы образа жизни (курение, гиподинамия).

Одна из ключевых ролей отводится уровню СРБ - фактору риска как атеросклероза, так и МС. Не менее важна сывороточная концентрация ИЛ-6 как одного из ведущих воспалительных медиаторов атерогенеза и миелоидзависимого протеина, синтезируемого активированными тромбоцитами. Благодаря ему происходит связь двух патогенетических компонентов: системного воспаления и склонности

к тромбообразованию. Наше исследование наглядно продемонстрировало

повышение концентрации одного из ведущих показателей воспалительного статуса - СРБ у больных с МС (р=0,05), что также имеет подтверждение в ряде исследований. Имеются данные, что даже при отсутствии значимых атеросклеротических изменений со стороны артерий существует положительная связь между маркерами воспаления и исходным уровнем комплекса интима-медиа (р<0,001). Пациенты с высокой "воспалительной нагрузкой" имели большее прогрессирование комплекса интима-медиа (р=0,015) [347; 440]. Существует связь между коронарным атеросклерозом, эндотелиальной дисфункцией и маркерами воспаления [126]. Снижение общего балла маркеров воспаления независимо ассоциировалось с субклиническим атеросклерозом (P=0,045) и сердечно-сосудистыми событиями (P=0,042) [369]. Системное хроническое воспаление, лежащее в основе атеросклероза, связано с когнитивными нарушениями и их снижением через два десятилетия у пожилых людей с уже существующими ССЗ [434].

В нашем исследовании хроническое низкоинтенсивное воспаление при МС подтверждено уровнем СРБ (р=0,0001). Известно, что ряд препаратов обладают плейотропным эффектом, в частности, противовоспалительным действием. В исследовании JUPITER показано прямое противоспалительное действие розувастатина у лиц с повышенным уровнем высокочувствительного СРБ [26]. У группы больных с МС, учитывая указанные данные исследования о противоспалительном эффекте розувастатина, гиполипидемическая терапия была изменена: пациенты с МС получали розувастатин в дозе 20 мг. И в действительности, был получен положительный результат - достоверное снижение уровня СРБ на 20% (р=0,05). Противовоспалительная эффективность других препаратов изучалась во многих рандомизированнных клинических исследованиях: САОТОБ [32, 342], CIRT [447], СОЬСОТ [69].

Что касается наших результатов, то пациенты с МС и без него имели одинаково прогностически неблагоприятное множественное поражение коронарных артерий, требующее в дальнейшем хирургической реваскуляризации.

Исследование гормонов жировой ткани лептина и адипонектина показало существенное превалирование их значений в группе с МС, чем без него, что также подтверждено другими исследованиями. Следует отметить, что нами не найдено подтверждения факту, что при сочетании ИБС и МС значения лептина значимо превышают нормальные референсные значения (норма в среднем 11 нг/мл), содержание адипонектина же находятся в пределах нормы (нормальные средние значения - 8 мг/мл) [138].

Несмотря на отсутствие существенных различий содержания глюкозы и гликированного гемоглобина между группами, у больных с ИБС и МС содержание инсулина и инсулинорезистентность были выше, чем у пациентов ИБС без МС, что объясняется приемом

сахароснижающих препаратов.

Анализ влияние хронического низкоинтенсивного воспаления у больных с МС на частоту выявления нарушений ритма и проводимости показал равную степень встречаемости фибрилляции предсердий, желудочковой и наджелудочковой экстрасистолии, желудочковой тахикардии. Однако у больных с МС значимо преобладала частота встречаемости нарушений внутрижелудочковой проводимости, косвенно доказывающая существование «метаболической кардиомиопатии» (р=0,03). В современных источниках имеется достаточно противоречивая информация на эту тему [78; 95; 464].

У всех больных содержание интерлейкинов и ТОТ-а были в пределах референсных значений. Но при сочетании ИБС и МС их содержание было значительно выше, чем у пациентов без МС. Абсолютное содержание ИЛ-6 и ИЛ-8 у больных с МС в 2,5 и 1,7 раз было выше их содержания у пациентов

без МС. Относительная величина провоспалительных ИЛ (в отношении всех интерлейкинов) также была выше у больных с МС соответственно в 3,5 и 1,3 раза.

Таким образом, нами показано, что сочетание МС и ИБС сопровождается большей готовностью к воспалению. Данный факт широко обсуждается в современном научном мире. При расчете предикторного потенциала выявлено, что содержание ИЛ-6 3,3 пк/мл является относительным пороговым значением, зависящим от наличия МС.

В последние годы подавляющее большинство исследований сердечнососудистых заболеваний было сосредоточено на провоспалительных цитокинах. Однако в настоящее время изучение противовоспалительных цитокинов, особенно ИЛ-10, получило широкое распространение играя важную роль в патофизиологии МС и ССЗ. ИЛ-10 это противовоспалительный цитокин с большим количеством антиатерогенных свойств. Некоторые из этих свойств проходят через несколько механизмов, включая ингибирование инфильтрации эндотелия макрофагами/моноцитами и ингибирование активации ОТ-кВ [426]. ИЛ-10 регулирует экспрессию многих других провоспалительных молекул-сигналов, приводя к ингибированию гибели клеток и апоптоза [189]. В нашем исследовагнии более высокие уровни ИЛ-10 у пациентов с МС связаны с более низкой частотой тяжелой ИБС, что предполагает защитный эффект за счет его противовоспалительной активности даже в присутствии более высоких уровней провоспалительных цитокинов. Напротив, более низкие уровни ИЛ-10 связаны с более высокой частотой тяжелой ИБС. Другие исследования сообщают о результатах, аналогичных нашим, показывая, что низкие уровни ИЛ-10 были связаны с повышенным риском будущих сердечно-сосудистых событий, а высокие уровни ИЛ-10 были связаны с уменьшением [125; 263; 314].

Исследование межклеточной адгезии молекул показало, что у больных с МС также больше выражен провоспалительный статус. Р-селектин, находящийся в особых гранулах эндотелиальных клеток и активированных тромбоцитов, был больше при МС. Второй гликопротеин, находящийся на поверхности лейкоцитов Ь -селектин был также выше у больных с МС. Молекулы межклеточной адгезии 1 типа не выявляющиеся в норме и при нормальной эндотелиальной функции активно выявляются у пациентов с ИБС, свидетельствуя о наличии воспаления на клеточном уровне. Причем его содержание при сочетании ИБС и МС было значительно больше.

Один из показателей антиоксидантного статуса -фермент супероксиддисмутаза был значительно снижен, то есть защита от окислительного стресса была существенно одинаково снижена у всех больных ИБС независимо от наличия МС. Но у больных с ИБС и МС отмечаются большее содержание цитохорома С. При МС запуск преждевременной запрограммированной смерти клеток с выделением из митохондрий цитохрома С увеличен о чем свидетельствует уровень антиапоптического белка Бс1-2. Его содержание ниже у больных с МС 7,03±5,7 нг/мл против 8,6±7,2 нг/мл. Нарушение апоптоза и удаления его продуктов является дополнительным фактором поддержания воспаления в зоне бляшки, прямо не связанным с функциональным состоянием клеток лейкоцитарного инфильтрата. Фрагменты апоптотических клеток содержат компоненты, способствующие активации воспалительных клеток, находящихся в области бляшки. Воспаление усиливается при наличии в апоптотических фрагментах кардиолипина, имеющего самостоятельное значение в генезе атеросклероза [463].

Нами получены неоднозначные результаты изучения маркеров эндотелиальной функции. При МС отмечается снижение как антикоагулянтной активности (протеины С и Б), так и прокоагулянтной (фактор Виллебрандта). Содержание антиромбина -III был ниже у больных с

МС. Данная проблема только приобретает актуальность, ей посвящется все большее количество исследований, выявляющих важную роль прокоагулянтных и провоспалительных факторов [135; 296; 370].

Таким образом, изучение провоспалительных и прокоагулянтных факторов, антиоксидантной и антиапоптической защиты у больных ИБС в сочетании с МС показало, что при данной совокупности метаболических нарушений липидного, углеводного обмена, абдоминального ожирения и АГ наблюдается повышенная готовность к воспалению на клеточном уровне, сниженная антиоксидантная и антиапоптическая активность, нарушение эндотелиальной функции. В терапии МС необходимо учитывать фактор воздействия на хроническое низкоинтенсивное воспаление и отдавать предпочтение препаратам с доказанным противовоспалительным эффектом.

4.4. Генетическая вариабельность у больных с ИБС и метаболическим

синдромом

Метаболический синдром представляет собой группу наиболее опасных факторов риска. Основные причины МС остаются проблемой для ученых, но инсулинорезистентность и абдоминальное ожирение идентифицированы как наиболее важные факторы. Этиология МС это сложное взаимодействие между генетическими факторами, влиянием окружающей среды, старением, малоподвижным образом жизни, провоспалительным состоянием и гормональными изменениями. Для некоторых отдельных компонентов МС вклад генетической наследуемости может достигать 50% и 13-30% для формирования фенотипа метаболического синдрома [462].

Генетические факторы и факторы окружающей среды и их кумулятивное взаимодействие вносят вклад в патофизиологию МС [199; 220;

401; 431]. Было проведено несколько крупномасштабных генетических исследований для выявления значимых однонуклеотидных полиморфизмов (БКР), связанных с МС, с учетом его независимых компонентов в качестве количественного признака [53; 131; 164; 441]. Изучая МС как бинарный фенотип, несколько полногеномных исследований во всем мире выявили многочисленные локусы, влияющие на исход комбинированного МС. Например, генетические локусы в БИБ13, 7№759, ЛРОЛ5, ЬРЬ и СЕТР у европейцев [238], ТСЬ7Ь2, ЛРОЛ5, ЬРЬ, СЕТР, ЛРОЕ и ЛРОС1 у афроамериканцев [83], СЛ10 и СТККЛ3 у африканцев [400], область кластера генов ЛРОЛ1/С3/Л4/Л5 у финнов [239], ЛРОЛ5, БИБ13 и ЛЬБН2 у китайцев хань [467], ЬРЬ, МУЬ2, ССБС63 и СЕТР у корейцев [248], ЛРОЛ и СОЬЕС12 у тайваньцев [260] приписывают сильную связь с МС. Эти исследования выдвигают на первый план множественные общие гены пути метаболизма липидов в различных популяциях, а также новые гены, специфичные для популяции, которые требуют дополнительных генетических исследований для всей популяции, чтобы определить оставшуюся генетическую наследуемость МС среди различных этнических групп [416].

Для определения значимости носительства полиморфных аллелей генов-кандидатов у больных с ИБС и МС было обследовано 140 лиц. У 62 больных имелись ИБС и МС, у 56 -ИБС, у 10 - МС и 12 составили контрольную группу. Изучалось носительство однонуклеотидных полиморфизмов 10 генов-кандидатов, связанных с регуляцией липидного обмена (ЛРОЛ5 гб662799, ЛРОЛ2 гб5082), симпато-адреналовой системы (ЛБКБ2 гб1042714, гб1800888 и ЛБКБ3 гб4994), жирового обмена (ЬТО гб1121980, МСЯ4 гб2229616, ЛБ^О гб266729, ЛКЬ15 гб4311394, ЬЛМ7Ь1 гб6971091) и калликреин-кининовой системы (КК01 гб1851665) (Таблица 47).

Таблица 47. Характеристика анализируемых БКР генов-кандидатов.

Ген, локус Распространенность, локалиазция мишений Предрасположенность

АБЯВ3, ге4994, 37966280, еИ8 Распр мутации в евр. поп. 13%. адипоциты, сосуды, гладкие мышцы пищ. тракта, желчный пузырь, предстательная железеа, скелетные мышцы Раннее ожирение, ИБС, СД 2 типа, инсулинрезистентность

АБЯВ2, ^1042714, ^1800888 148826910, еИ5, 148827322,еИ5 РМ 38% Поверхность клеток гладких мышц бронхиол и артерий скелетных мышц, печени, жировой ткани Ожирение, МС, СД 2 типа, АГ, Бронхиальная астма

АРОА2, ге5082, 161223893, еИ1 РМ до 15% Холестерин, ЛПВП Ожирение, ИБС, СД2, Дислипидемия, Повышение грелина

АРОА5, 662799, 161792991, еИ11 РМ 29% ЛПВП, ЛПОНП, ТГ ИБС, ОНМК, Дислипдемия

БТО, 1121980, 53775335,еИ16 РМ 49% Жировая ткань, Энергообмен в целом Ожирение, МС

МС4Я, ^2229616, 60372043,еИ18 РМ 6% Регуляция пищевого поведения Ожирение, МС

АБ1РО0, ^266717, 186812695,еИ3 РМ среднепопуляционный Жировая ткань Ожирение, МС, СД2

АЯЬ15, ^4311394, 54004832, еИ5 РМ неизучен Уровень адипонектина в плазме крови, Инсулина, ЛПВП Ожирение, СД2, ИБС

БАМ71Б1, ^6971091, 128723233, еИ7 РМ1% Уровень лептина, Выработка тестостерона Ожирение, Фертильность

^1851665, 186718609, еИ3 Кинин-калликреиновая система, Свертывающая система Микроангиопатия, нефропатия

Отсутствие носительства вариантных аллеей изученных генов-кандидатов наблюдалось у 67% в контрольной группе, у 10% в группе с МС, у 18% больных ИБС и у 16% у больных с ИБС+МС. Сочетанное носительство вариантных аллелей 2 и более анализируемых БКР было наибольшим у больных с МС (р=0,002), у больных ИБС и ИБС+МС было несколько ниже (р=0,01, р=0,04).

Носительство 2-х и более БКР являлось предиктором развития МС.

Шанс развития метаболических нарушений и атеросклероза повышается с увеличением числа носительства БКР.

Документально подтвержденная генетическая основа МС включает в себя несколько хромосомных позиций, многочисленные полиморфизмы, ассоциированные с генами-кандидатами, различные генетические варианты, которые связаны с синдромом либо как признак, либо как объекты, в основном связанные с метаболическим процессом. Кроме того, последние результаты, касающиеся вклада эпигенетических механизмов, микроРНК, спорадических вариантов, некодирующих РНК и оценки роли генов в молекулярных системах, расширили наше понимание синдрома [327].

Ген, кодирующий аполипопротеин (АПО) А-11, является вторым по распространенности белком среди липопротеинов высокой плотности и обнаруживается в плазме крови в виде мономера, гомодимера или гетеродимера с аполипопротеином Б. В нашем исследовании в группе больных ИБС+МС отмечается большая распространенность носительства двух вариантных аллелей Т и геторозиготного генотипа СТ по сравнению с носителями гомозиготного генотипа СС. В группе больных ИБС также преобладает число носителей генотипа ТТ и гетерозиготного СТ. При наличии изолированного МС соотношение сохраняется таким же как при наличии ИБС. В контрольной же группе преобладали носители генотипов СТ и СС.

При определении критериев оценки значимости встречаемости аллели Т гена АРОА2 rs5082 во всех группах больных было выявлено достоверное значение индекса %2 по сравнению с контрольной группой.

Если рассматривать распределение пациентов с гомозиготным генотипом ТТ АРОА2 rs5082, выявлено, что при МС 83% больных имели полиморфизм данного гена при отсутствии ИБС и 82% при сочетании с ИБС. В контрольной группе - 20% больных. Наличие МС сопровождается 3-х кратным увеличением встречаемости аллели Т. Но, по данным литературы, изучая связь между функциональным полиморфизмом АРОА2 rs5082 и липидами плазмы крови (натощак и постпрандиально), антропометрическими переменными и потреблением пищи у 514 мужчин и 564 женщин, участвовавших в исследовании Genetics of Lipid Lowering Drugs and Diet Network (GOLDN), выявлены рецессивные эффекты для этого полиморфизма, которые были однородны по полу. Лица, гомозиготные по аллели С, имели статистически более высокий индекс массы тела, чем носители аллели Т. Последовательно, после многомерной корректировки, отношение шансов ожирения у лиц- носителей генотипа СС по сравнению с носителями аллели Т составляло 1,70 (Р = 0,039) [101]. Полиморфизм APOA2 rs5082 T>C достоверно связан с более высокой распространенностью ожирения только у китайцев и азиатских индийцев, с высоким потреблением насыщенных жиров (p = 0,036). Значительное взаимодействие АРОА2 rs5082 - насыщенных жиров и развития инсулинрезистентности также выявлено у китайцев и азиатских индейцев (р = 0,026) [102].

Ген FTO (fat mass and obesity associated), кодирует белок FTO, вовлеченный в энергетический обмен и влияющий на метаболизм в целом. В нашем исследовании во всех группах больных отмечается существенно больше носителей гомозиготного генотипа ТТ и гетерозиготного СТ. Причем следует отметить, что у больных с МС распространенность генотипа ТТ была наибольшей как при изолированном МС (40% больных), так и при сочетании

с МС (31%). Также следует подчеркнуть, что наличие МС сопровождается и превалированием числа больных- носителей гетерозиготного генотипа СТ (более половины пациентов).

Индекс соответствия %2 был значим только в случае наличия метаболических нарушений, у больных без МС значимости полиморфизма БТО гб1121980 АРОА2 гб5082 не было. Соответственной была связь частоты встречаемости гомозиготного генотипа ТТ БТО гб1121980 среди больных разных групп.

Наши результаты совпадают с данными литературы. Метаанализ, проведенный на 6500 пациентах, для оценки связи между полиморфизмом БТО и ожирением, выявил связь между полиморфизмом БТО и ожирением (ОЯ=1,34 [1,03 - 1,74]). Ассоциация оставалась значимой в европейской подгруппе (ОЯ=1,68 [1,2-2,36]), но не в азиатской и доказало, что носители аллели риска полиморфизма БТО имеют более высокий риск развития ожирения. Результаты исследований также показывают, что повышенный риск ожирения из-за наличия генетической предрасположенности может быть снижен благодаря занятиям спортом. Эти результаты подчеркивают важную роль физической активности и здорового образа жизни в борьбе с ожирением, особенно при наличии полиморфизма гена БТО [123].

Данные литературы противоречивы. Выявлена взаимосвязь между полиморфизмом генов БТО гб11075995, гб3826169, гб74245270, гб74018601, гб7205009 и гб9888758, ассоциированных с жировой массой и ожирением, и риском развития гестационного сахарного диабета [450].

Распространенность МС была значительно выше среди носителей аллели риска (р = 0,006) и был выше у гомозиготных генотипов [281].

При гетерозиготном носительстве гена БТО было выявлено, что шанс иметь МС достаточно высок. Полиморфизм гена БТО связан с МС преимущественно у европейцев и его составляющими факторами риска. МС имел место у 3479 (42,6%) белых и 1098 (50,2%) афроамериканцев на

исходном уровне, а также у 50,3% белых и 57% афроамериканцев. Среди белых физическая активность может уменьшить влияние мутации БТО и высокого ИМТ на риск МС [192].

Но по результатам другого исследования выявлено, что генетическая вариабельность гена БТО может быть связана с единичными метаболическими нарушениями и полиморфизмы гена БТО не связаны с риском МС [379].

Таким образом, полиморфизм гена БТО встречается исключительно у больных с метаболическими нарушениями. Так же как и в случае с геном ЛРОЛ2 встречались различные сочетания полиморфизмов гена БТО с другими генами.

О значимости сочетания мутации гена БТО с другими мутациями в развитии метаболических нарушений говорится и в других исследованиях. Ассоциации БОТ БТО, ЛБСЛ, ЛБКБ3 и РРЛЯО с ожирением и МС, могут представлять риск развития метаболических заболеваний у взрослых субъектов Северо-Западной Мексики [418]. Проведен метаанализ 36 исследований. Согласно инструменту О-Оеше, 12 исследований получили низкую оценку (оценка <35), 13 исследований — среднюю оценку (>35 и <45) и 12 исследований — хорошее качество (>45 или выше). Наиболее часто изучаемыми генами были БТО и МОЯ (оба включены в четыре исследования). Три БКР указывали на повышенный риск МС после расчета объединенных отношений шансов: БТО (ОШ 1,49, 95% ДИ: 0,96-2,32); ЬЕР гб7799039 (ОШ 1,85, 95% ДИ: 1,37-2,5); и 8ЕЯРШЛ12 гб2236242 (ОШ 1,65, 95% ДИ: 1,21-2,24). Исследования метаанализа не показали значительной гетерогенности [31].

Адипонектин является наиболее количественно распространенным адипокином, продуцируемым адипоцитами. Известно, что он регулирует чувствительность к инсулину и концентрации адипонектина снижаются у пациентов с ожирением [452]. Адипонектин кодируется адипонектином С1О

и коллагеновым доменом, содержащим (ADIPOQ) геном, расположенным на хромосоме Зq27. Были обнаружены ассоциации между многими полиморфизмами ADIPOQ и уровнем адипонектина, резистентностью к инсулину и ожирением [395]. Некоторые ученые в литературе указывают, что полиморфизм ADIPOQ функционально регулирует активность промотора адипонектина и вторично уровень адипонектина [182]. ADIPOQ связан с уровнем адипонектина, высоким индексом массы тела, инсулинрезистентностью и диабетической нефропатией [70; 293; 451].

Анализ носителей аллели О гена ADIPOQ показал высокие значения инсулина и НОМА-Ж и низкие значения уровней адипонектина, чем у носителей не-аллеля О. У носителей аллеля О чаще развивался СД2 и гипергликемия [111, 112].

Исследование полиморфизма гена ADIPOQ гб266717 выявило наличие полиморфизма по аллели О в 17% случаев в контрольной группе, у больных с МС в 40% случаев, у больных ИБС+МС - в 23% и у больных ИБС - 34%. Гетерозиготное носительство было наибольшим во всех группах. Статистически достоверных связей частоты встречаемости у гомозиготных и гетерозиготных носителей полиморфизма по аллели О не выявлено при сравнении всех групп с контрольной группой. То есть значение полиморфизма данного отдельно взятого гена не имело существенного значения у больных с МС и у больных ИБС. У больных с МС полиморфизм встречался только в сочетании. При МС наиболее часто встречалось сочетание полиморфизма гена ADIPOQ гб266717 с АРОА2 гб5082. Встречаемость с другими генами: ККО1 гб1851665 и БТО гб1121980 наблюдалась реже. При изолированной ИБС и сочетании ИБС и МС наблюдалось примерно такое же соотношение.

Генетический полиморфизм ADRB1 и ADRB2 связан с сердечнососудистыми событиями и смертностью от всех причин у пациентов ИБС, но результаты исследований носят противоречивый характер. Был проведен

метаанализ 5495 пациентов из восьми исследований для изучения связи между полиморфизмами ADRB1 и ADRB2 с сердечно-сосудистыми событиями и общей смертностью у пациентов ИБС. Было обнаружено, что у пациентов ИБС, носителей аллели ADRB2 rs1042714 Glu27, выявлена положительная связь с сердечно-сосудистыми событиями (ОР = 1,31, 95% ДИ: 1,08-1,58, p=0,006), по сравнению с пациентами, которые были гомозиготами по Gln27. Никаких других значимых ассоциаций между полиморфизмами ADRB1 (rs1801252, rs1801253), ADRB2 (rs1042713, rs1800888) и сердечно-сосудистыми событиями или общей смертностью у пациентов ИБС не наблюдалось [256]. В нашем исследовании полиморфизм гена ADRB2 rs1042714 (носительство двух аллелей G) был выявлен у незначительного числа пациентов с МС и ИБС+МС (10% и 11%), несколько больше у больных ИБС (16%). У большинства исследуемых лиц, включая контрольную группу, встречалось гетерозиготное носительство от 66% до 39% больных. Сочетание полиморфизма гена ADRB2 rs1042714 с другими полиморфизмами не носило распространенный характер. Таким образом, патологические состояния МС и ИБС значимым носительством полиморфизма гена ADRB2 1042714 не сопровождались. По данным других исследователей оказалось, что полиморфизм гена ADRB2 никак не влиял на жировой обмен у больных с МС при программе по снижению веса в группе из 173 человек. Но у мужчин - носителей полиморфизма гена ADRB2 имелась тенденция к большему снижению веса (р= 0,019) и ИМТ (р= 0,019), чем при отсутствии данного полиморфизма. Существует индивидуальный эффект полиморфизма ADRB3 на жировую массу (р= 0,004) и процентное содержание жира (р=0,036) [393].

Исследование связи калликреина плазмы крови с диабетической нефропатией и генетической связи между калликреин-кининовой системой плазмы крови и функцией почек у 4400 пациентов с СД1 показало, что полиморфизмы KNG1 rs5030062 и rs710446, которые ранее были связаны с

повышенным уровнем прекалликреина плазмы и/или белка фактора XI (БХ^, были связаны с более высоким уровнем скорости клубочковой фильтрации (гб5030062 р = 0,01; гб710446 р = 0,005) в Финской когорте. Это доказывает, что калликреин в плазме крови может оказывать защитное действие при диабетической нефропатии и связан с полиморфизмом ККО1 [193]. Носительство двух аллелей О ККО1 гб1851665 было по 10% при МС с и без ИБС и 16% у больных ИБС, в контрольной группе не встречалось. Гетерозиготных носителей было большинство. Однако, зависимости как гомозиготного, так и гетерозиготного носительства данного полиморфизма от имеющейся патологии (МС, ИБС и ИБС+МС) не выявлено. Полиморфизм данного гена при всех патологиях в изолированном виде практически не встречается. Во всех случаях наблюдается сочетание полиморфизма ККО1 гб1851665 с другими генами. Наиболее частое сочетание с ADIPOQ гб266717, АРОА2 гб5082 и ADRB2 гб1042714.

Полиморфизм гена ARL15 гб4311394 встречался в 6% и 5% у больных ИБС, в первом случае в сочетании с МС, во втором без МС. При МС данного полиморфизма не было. У 20% больных с МС и у 5% с ИБС был выявлен полиморфизм гена БАМ гб6971091. В нашем исследовании носителей полиморфизма генов MC4R гб2229616, ADRB3 гб4994, АРОА5 гб 662799 и ADRB2 гб1800888 не было выявлено во всех группах больных. Таким образом, из 10 изученных генов только 5 имели клиническое значение.

Учитывая, что часть больных ИБС+МС не имела полиморфизма изученных генов, а другая была носителями нескольких, было интересно выявить различия между этими группами. Носители 2-х и более БКР составили группу Н+, группу сравнения Н- составили пациенты не имеющие носительства вариантных аллелей данных БКР. Различий в течении ИБС, клинико-демографических проявлениях не было, но эффективность лечения в группе больных носителей 2-х и более БКР была низкой и существенно отличалась от группы Н- (р=0,009). О меньшей эффективности получаемой

терапии можно судить по факту применения антагонистов кальция в группе Н+ (р=0,08).

Поражение атеросклерозом коронарных артерий было несколько различным: среднее число пораженных коронарных артерий в группе Н+ было большим, чем у неносителей (р=0,005). Поражение ПМЖВ и ОВ встречалось чаще в группе Н+, чем у пациентов в группе Н-.

Таким образом, более тяжелое диффузное поражение коронарных артерий, субклинические и клинические изменения функционального состояния миокарда и развитие «метаболической» кардиомиопатии, малой эффективности медикаментозной терапии, а также более неблагоприятное течение ИБС у больных МС обусловлена многофакторной генетической предрасположенностью.

Метаболический синдром представляет собой группу наследственных и родственных признаков, которые связаны с целым рядом патофизиологических факторов, включая дислипидемию, абдоминальное ожирение, повышение уровня глюкозы в плазме натощак и артериальную гипертензию. Документально подтвержденная генетическая основа МС включает в себя несколько хромосомных позиций, многочисленные полиморфизмы, ассоциированные с генами-кандидатами, различные генетические варианты, которые связаны с синдромом либо как признак, либо как объекты, связанные с метаболическим процессом. Значительная работа была проделана для понимания основных механизмов заболевания путем выяснения его генетической этиологии. Тем не менее, общая генетическая причина не была установлена, чтобы прояснить сосуществование их компонентов и требуются дальнейшие исследования. Хотя наследственная предрасположенность в основном игнорируется и редко известна, ее необходимо изучать, в том числе с учетом текущих описаний дефектных фенотипических состояний. МС является многогранной характеристикой с множеством свойств, и это состояние может возникать в

результате взаимодействия между переменными окружающей среды, такими как отсутствие физической активности, калорийное ожирение и генетическая предрасположенность. Гетерогенность и многофакторная наследуемость метаболического синдрома затрудняют понимание факторов, лежащих в основе ассоциации этих признаков [327].

Таким образом, полигенность развития МС предопределяет многокомпонентность его манифестации. У пациентов с МС по нашим данным большое значение имеет наличие мутаций генов АРОА2 гб5082, ADIPOQ гб266717, ADRB2 гб1042714 и ККО1 гб1851665. Изолированные мутации генов ARL15 гб4311394 и БАМ гб6971091 были незначимыми, но играли роль при комбинации с полиморфизмами других генов - кандидатов. Нашей работой созданы предпосылки для дальнейшего изучения полиморфизма данных генов-кандидатов у пациентов с метаболическим синдромом и ишемической болезнью сердца.

197 Выводы

1. В основе метаболического синдрома лежат сложные механизмы воспаления, эндотелиальной дисфункции, нарушения антиоксидантной и антиапоптической защиты, сопровождающиеся нарушениями коронарной микроциркуляции, выраженными нарушениями диастолической функции миокарда и имеющие существенную генетическую основу. Сочетание ИБС и метаболического синдрома отягощает клиническое течение, сопровождаясь:

а) выраженными структурно-функциональными изменениями миокарда с формированием «метаболической кардиомиопатии»;

б) диффузным поражением коронарных артерий с повышенной склонностью к прогрессированию атеросклероза;

в) более выраженным хроническим низкоинтенсивным воспалением;

г) необходимостью многоцелевой медикаментозной терапии и сложностью достижения ее эффективности.

2. Клиническое течение, распространенность различных форм и осложнений ОКС у больных с МС не имеют значимых различий по сравнению с больными без него. Морфологическая основа ОКС была несколько разной - при МС больше встречалось окклюзий ПМЖВ и диффузного поражения коронарных артерий. Больные с ОКС получили примерно одинаковое лечение в остром периоде с преобладанием ЧКВ над АКШ и медикаментозная терапия независимо от наличия МС. При сочетание метаболического синдрома и ОКС характерно множественное стентирование КА.

3. При сроке наблюдения в среднем 5 лет у пациентов с МС прогрессирование атеросклероза в коронарных артериях было более выраженным. Наличие метаболического синдрома у больных, перенесших ОКС, является независимым фактором риска дальнейшего прогрессирования атеросклероза (относительный риск - 1,8±0,16; 95%ДИ: 1,3-2,5,

чувствительность -70%, специфичность -70%). После реваскуляризации миокарда у больных ОКС с метаболическим синдромом в отдаленном периоде не отмечается улучшение систолической функции и происходит прогрессивное ухудшение диастолической функции. Диастолическая дисфункция в отдаленном периоде после ОКС у больных с МС встречалась намного чаще, чем у больных без МС и по сравнению с острым периодом ОКС, что обусловлено нарушениями микроциркуляции и формированием «метаболической кардиомиопатии».

4. При хронической ИБС с многососудистым поражением коронарных артерий наличие метаболического синдрома сопровождается выраженным нарушением диастолической функции ЛЖ на фоне умеренных изменений со стороны сократимости миокарда, препятствующим нормальному расслаблению миокарда в диастолу и сопровождающимся значимым повышением давления в левом предсердии, что лежит в основе формирования «метаболической кардиомиопатии».

5. Более тяжелое поражение миокарда с развитием желудочковых аритмий, дилатацией левого желудочка, снижением фракции выброса и увеличением жесткости миокарда является проявлением «метаболической кардиомиопатии» у больных ИБС и метаболическим синдромом со 2 степенью диастолической дисфункции.

6. Метаболический синдром у больных ИБС характеризуется ухудшением параметров деформации и скорости деформации миокарда. У больных ИБС без МС после реваскуляризации показатели деформации миокарда улучшаются, а при наличии МС изменения незначительны.

7. В развитии метаболического синдрома и ИБС ключевую роль играет низкоинтенсивное воспаление на клеточном уровне, подтверждающееся высоким содержанием провоспалительных маркеров (интерлейкин-6 и интерлейкин-8 у больных с МС в 2,5 и 1,7 раз превышали их содержание в крови у пациентов без МС) и низким содержанием противоспалительного интерлейкина -10. При совокупности метаболических нарушений липидного

и углеводного обменов, абдоминального ожирения, артериальной гипертензии на фоне повышенной готовности к воспалению снижена антиоксидантная и антиапоптическая активность, нарушена эндотелиальная функция.

8. Анализ носительства однонуклеотидных полиморфизмов 10 генов-кандидатов, связанных с регуляцией липидного обмена, симпато-адреналовой системы, жирового обмена и калликреин-кининовой системы выявил, что вероятность развития МС увеличивается с ростом числа носительства аллелей риска: при наличии одного полиморфизма (ОШ 5,3±0,7; 95%ДИ: 1,2 - 23,2), при 2-х и более (ОШ 56±1,5; 95%ДИ: 2,9-87,1). Полиморфизм генов АРОА2 и FTO тесно связан с развитием МС. Носительство вариантных аллелей ADIPOQ, ADRB2, KNG1, ARL15 и FAM оказывало значимое влияние на риск МС при сочетании с носительством полиморфных аллелей других генов-кандидатов. Носительство нескольких полиморфных аллелей генов-кандидатов у больных ИБС и метаболическим синдромом сопровождается большим числом инфарктов миокарда, более тяжелой клиникой коронарной недостаточности, меньшей эффективностью получаемой терапии, худшими показателями азотистого и липидного обмена, большим числом пораженных коронарных артерий.

9. Особенностями медикаментозной терапии при сочетании метаболического синдрома и ИБС является многоцелевая направленность и многокомпонентность. Прием статинов сопровождается существенным снижением уровня С-реактивного белка. Дополнение стандартной медикаментозной терапии ИБС у больных с метаболическим синдромом препаратами ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера 2 типа и антагонистов альдостерона сопровождается улучшением диастолической функции миокарда. Метаболический синдром предполагает более жесткий контроль за достижением целевых уровней всех показателей.

Практические рекомендации

1. Пациенты с ИБС и метаболическим синдромом нуждаются в более частом, расширенном наблюдении и обследовании с динамической коррекцией терапии, более жестким контролем целевых значений основных показателей, чем другие категории больных ИБС.

2. При динамическом наблюдении пациентов с ИБС и метаболическим синдромом в протокол обследования рекомендуется включать оценку параметров диастолической функции, деформации и скорости деформации миокарда ЛЖ на всех этапах наблюдения для оценки состояния миокарда и эффективности терапии.

3. Пациентам с наличием метаболического синдрома рекомендуется мониторирование воспалительного статуса на основе определения уровней следующих маркеров: С реактивного белка, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10.

4. При сочетании метаболического синдрома и ОКС при решении вопросов тактики лечения необходимо учитывать характерные изменения коронарных артерий: диффузный характер поражения, более частую встречаемость поражения ПМЖВ, изменения миокарда не только под влиянием ишемии миокарда, но и метаболических нарушений, что требует применения более рационального протокола эндоваскулярного вмешательства или предпочтения в пользу АКШ.

5. При оценке результатов лечения ОКС и дальнейшем наблюдении наличие метаболического синдрома обязывает прибегать к более жестким схемам контроля с достижением целевых значений основных мониторируемых показателей и коррекцией модифицируемых факторов риска, так как стандартное ведение не сопровождается существенным улучшением показателей систолической и диастолической функции.

6. При медикаментозном лечении данной категории пациентов добавление ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера 2 типа и антагонистов альдостерона улучшает расслабление миокарда и может оказывать антифибротический эффект.

7. При лечении больных ИБС с метаболическим синдромом целесообразно назначение статинов (розувастатина) в эффективных дозах в виду доказанности их эффективного воздействия на воспалительный статус.

8. Для стратификации риска развития метаболического синдрома, в том числе у больных ИБС, целесообразно проведение генетического тестирования на носительство аллелей риска: АРОА2 rs5082, FTO rs1121980, ADIPOQ rs266717, ADRB2 rs1042714, KNG1 rs1851665, ARL15 rs4311394 и FAM rs6971091.

Список литературы

1. Антюхин М.А., Парцерняк А.С., Михайлов А.А. Метаболический синдром у мужчин молодого возраста. Вестник терапевта. 2021. № 2 (49). С. 4-15.

2. Баланова Ю.А., Имаева А.Э., Куценко В.А., Капустина А.В., Муромцева Г.А., Евстифеева С.Е., Максимов С.А., Карамнова Н.С., Яровая Е.Б., Шальнова С.А., Драпкина О.М. Метаболический синдром и его ассоциации с социально-демографическими и поведенческими факторами риска в российской популяции 25-64 лет. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2020;19(4):2600. https://doi.org/10.15829/1728-8800-2020-2600

3. Богданова О.Г., Мыльникова И.В. Метаболический синдром: ситуация в мире, клинико-диагностические критерии и факторы риска (обзор литературы). Гигиена и санитария. 2020. Т. 99. № 10. С. 1165-1169.

4. Дедов И.И., Мокрышева Н.Г., Мельниченко Г.А., Трошина Е.А., Мазурина Н. В., Ершова Е. В., Комшилова К. А., Андреева Е. Н., Анциферов М.Б., Бирюкова Е.В., Бордан Н.С., Вагапова Г.Р., Волкова А.Р., Волкова Н.И., Волынкина А.П., Дзгоева Ф.Х., Киселева Т.П., Неймарк А.Е., Романцова Т.И., Руяткина Л.А., Суплотова Л.А., Халимов Ю.Ш., Яшков Ю.И. Ожирение. Клинические рекомендации. Consilium Medicum. 2021; 23 (4): 311-325. DOI: 10.26442/20751753.2021.4.200832

5. Ионин В.А., Гапонов Н. Д., Павлова В. А., Барашкова Е. И., Баранова И. И. Фибрилляция предсердий и метаболический синдром: от механизмов развития к персонализированной терапии. Вестник терапевта : 2022 № 2 (53) С: 19-30

6. Карпин В. А. Метаболический синдром: критическая оценка. Актуальные вопросы науки. 2020. № 62-63. С. 72-76.

7. Консенсус российских экспертов по проблеме метаболического синдрома: определение, диагностические критерии, первичная профилактика и лечение. ConsiliumMedicum 2010; 12 (No5): 5" 11.]

8. Кратнов А.Е., Климачева О.В., Третьяков С.В. Влияние факторов метаболического синдрома на изменение вариабельности ритма сердца. Современные технологии в медицине 2011; No3: 102"105.

9. Мамедов М.Н. Метаболический синдром в России. Распространенность, клинические особенности и лечение. М.Н. Мамедов, Р.Г. Оганов М.: ФГУП Издательство «Известия» Управления делами Президента Российской Федерации. 2011. 160 с

10. Мухамеджанов Э.К., Мизин В.И., Михайлов А.А. Метаболический синдром - патогенез, перспективы профилактики, лечения и реабилитации. Вестник физиотерапии и курортологии. 2020. Т. 26. № 4. С. 71-74. DOI: 10.37279/2413-0478-2020-26-4-71-74

11. Ройтберг Г. Е. Метаболический синдром / Г. Е. Ройтберг. - Москва : МЕДпресс-информ, 2021. - 120 с. (Шифр 616-008.9 Р 65)

12. Сабгайда Т.П. Возрастные особенности предотвратимой смертности населения России. Социальные аспекты здоровья населения (ЭлектронныйНаучный журнал ISSN 2071-5021) 2013; 5 (33). Доступно на: http://vestnik.mednet.ru/content/view/505/30/lang,ru/. Дата доступа: 19.03.2014].

13. Хурс Е.М., Андреев П. В., Поддубная А. В., Евсина М.Г., Смоленская О.Г. Вегетативный дисбаланс в патогенезе метаболического синдрома. Клиническая медицина 2010; 88(6): 39-42.

14. Шпилевская Ю.Р., Штонда М.В. Метаболический синдром: современные аспекты диагностики и лечения. Медицинские новости Номер: 5 (320) Год: 2021 Страницы: 4-8

15. Щербакова М.Ю. Синицын П. А. Современные взгляды на диагностику, классификацию, принципы формирования группы риска и подходы к

лечению детей с метаболическим синдромом. Педиатрия. - 2010. - Т.89, No 3. - С. 123-127

16. Abarca-Gómez L, Abdeen ZA, Hamid ZA, Abu-Rmeileh NM, Acosta-Cazares B, Acuin C, Adams RJ, Aekplakorn W, Afsana K, Aguilar-Salinas CA. NCD Risk Factor Collaboration (NCD-RisC). Worldwide trends in body-mass index, underweight, overweight, and obesity from 1975 to 2016: a pooled analysis of 2416 population-based measurement studies in 128 9 million children, adolescents, and adults. Lancet. 2017 Dec 16;390(10113):2627-2642. doi: 10.1016/S0140-6736(17)32129-3. Epub 2017 Oct 10. PMID: 29029897; PMCID: PMC5735219.

17. Aboukhoudir F, Philouze C, Grandperrin A, Nottin S, Obert P. Additive effects of type 2 diabetes and metabolic syndrome on left ventricular torsion and linear deformation abnormalities during dobutamine stress echocardiography. Front Cardiovasc Med. 2022 Sep 8;9:991415. doi: 10.3389/fcvm.2022.991415. PMID: 36158831; PMCID: PMC9492989.

18. Abu Bakar MH, Sarmidi MR, Cheng KK, Ali Khan A, Suan CL, Zaman Huri H, Yaakob H. Metabolomics - the complementary field in systems biology: a review on obesity and type 2 diabetes. Mol Biosyst. 2015 Jul;11(7):1742-74. doi: 10.1039/c5mb00158g. PMID: 25919044..

19. Acquah S, Boampong JN, Eghan Jnr BA. Increased Oxidative Stress and Inflammation Independent of Body Adiposity in Diabetic and Nondiabetic Controls in falciparum Malaria. Biomed Res Int. 2016;2016:5216913. doi: 10.1155/2016/5216913. Epub 2016 May 19. PMID: 27298824; PMCID: PMC4889793.

20. Ades P., Panagiotakos D.B., Pitsavos C., ChrysohoouC., Skoumas J. Toutouza M., et al., Impact of lifestyle habits on the prevalence of the metabolic syndrome among Greek adults from the ATTICA study. Am. Heart J.2008; 147: 106-12. DOI: 10.1016/s0002-8703(03)00442-3,

21. Ahmad MS, Alsaleh M, Kimhofer T, Ahmad S, Jamal W, Wali SO, Nicholson JK, Damanhouri ZA, Holmes E. Metabolic Phenotype of Obesity in a Saudi Population. J Proteome Res. 2017 Feb 3;16(2):635-644. doi: 10.1021/acs.jproteome.6b00710. Epub 2017 Jan 20. PMID: 27966366.

22. Ait-Oufella H., Taleb S., Mallat Z., Tedgui A. Recent advances on the role of cytokines in atherosclerosis. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 31 (2011), pp. 969-979, doi: 10.1161/ATVBAHA.110.207415;

23. Akiyama H, Nishimura A, Morita N, Yajima T. Evolution of sodium-glucose co-transporter 2 inhibitors from a glucose-lowering drug to a pivotal therapeutic agent for cardio-renal-metabolic syndrome. Front Endocrinol (Lausanne). 2023 Jan 30;14:1111984. doi: 10.3389/fendo.2023.1111984. PMID: 36793276; PMCID: PMC9922689

24. Al-Assal K, Martinez AC, Torrinhas RS, Cardinelli C, Waitzberg D. Gut microbiota and obesity. Clin Nutr Exp 2018; 20:60-64

25. Al-Beltagi M, Bediwy AS, Saeed NK. Insulin-resistance in paediatric age: Its magnitude and implications. World J Diabetes. 2022 Apr 15;13(4):282-307. doi: 10.4239/wjd.v13.i4.282. PMID: 35582667; PMCID: PMC9052009.

26. Albert MA, Glynn RJ, Fonseca FA, Lorenzatti AJ, Ferdinand KC, MacFadyen JG, Ridker PM. Race, ethnicity, and the efficacy of rosuvastatin in primary prevention: the Justification for the Use of Statins in Prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin (JUPITER) trial. Am Heart J. 2011 Jul;162(1):106-14.e2. doi: 10.1016/j.ahj.2011.03.032. Epub 2011 Jun 12. PMID: 21742096

27. Alberti KG, Eckel RH, Grundy SM, Zimmet PZ, Cleeman JI, Donato KA, et al. Harmonizing the metabolic syndrome: a joint interim statement of the international diabetes federation task force on epidemiology and prevention; Circulation. 2009;120(16):1640-5. doi: 10.1161/CIRCULATI0NAHA. 109.192644. Epub 2009 Oct 5.

28. Alberti KG, Zimmet P, Shaw J; IDF Epidemiology Task Force Consensus Group. The metabolic syndrome: a new worldwide definition. Lancet. 2005; 366: 1059-1062. doi: 10.1016/S0140-6736(05)67402-8

29. Alberti KG, Zimmet PZ. Definition, diagnosis and classification of diabetes mellitus and its complications, part 1: diagnosis and classification of diabetes mellitus provisional report of a WHO consultation. Diabet Med. 1998; 15: 539553

30. Albu JB, Kovera AJ, Allen L, Wainwright M, Berk E, Raja-Khan N, et al. Independent association of insulin resistance with larger amounts of intermuscular adipose tissue and a greater acute insulin response to glucose in African American than in white nondiabetic women. Am J Clin Nutr. 2005;82:1210-7. DOI: 10.1093/ajcn/82.6.1210

31. Al-Homedi Z, Afify N, Memon M, Alsafar H, Tay G, Jelinek HF, Mousa M, Abu-Samra N, Osman W. Genetic Studies of Metabolic Syndrome in Arab Populations: A Systematic Review and Meta-Analysis. Front Genet. 2021 Nov 18;12:733746. doi: 10.3389/fgene.2021.733746. PMID: 34868209; PMCID: PMC8637276.

32. Ali M, Girgis S, Hassan A, Rudick S, Becker RC. Inflammation and coronary artery disease: from pathophysiology to Canakinumab Anti-Inflammatory Thrombosis Outcomes Study (CANTOS). Coron Artery Dis. 2018 Aug;29(5):429-437. doi: 10.1097/MCA.0000000000000625. PMID: 29652673.;

33. Alipour M, Rostami H, Parastouei K. Association between inflammatory obesity phenotypes, FTO-rs9939609, and cardiovascular risk factors in patients with type 2 diabetes. J Res Med Sci. 2020;25:46. Published 2020 May 22. doi:10.4103/jrms.JRMS_429_19].

34. Alizaei Yousefabadi H, Niyazi A, Alaee S, Fathi M, Mohammad Rahimi GR. Anti-Inflammatory Effects of Exercise on Metabolic Syndrome Patients: A Systematic Review and Meta-Analysis. Biol Res Nurs. 2021 Apr;23(2):280-292. doi: 10.1177/1099800420958068. Epub 2020 Sep 17. PMID: 32938197;

35. Alkhulaifi F, Darkoh C. Meal Timing, Meal Frequency and Metabolic Syndrome. Nutrients. 2022 Apr 21;14(9):1719. doi: 10.3390/nu14091719. PMID: 35565686; PMCID: PMC9102985.

36. Almandoz JP, Singh E, Howell LA, Grothe K, Vlazny DT, Smailovic A, et al. Spillover of fatty acids during dietary fat storage in type 2 diabetes: relationship to body fat depots and effects of weight loss. Diabetes. 2013;62(6):1897-903 DOI: 10.2337/db12-1407

37. Almeida AL, Teixido-Tura G, Choi EY, Opdahl A, Fernandes VR, Wu CO, Bluemke DA, Lima JA. Metabolic syndrome, strain, and reduced myocardial function: multi-ethnic study of atherosclerosis. Arq Bras Cardiol. 2014 Apr;102(4):327-35. doi: 10.5935/abc.20140040. PMID: 24844874; PMCID: PMC4028951.

38. Alonso Gómez AM, Sierra LT, Mora NM, Toledo E, Alonso A, Uriarte MG, Sanchez CS, Portillo MP, Rodriguez LL, Arellano EE, Schröder H, Salas-Salvadó J. Left atrial strain improves echocardiographic classification of diastolic function in patients with metabolic syndrome and overweight-obesity. Int J Cardiol. 2022 Feb 1;348:169-174. doi: 10.1016/j.ijcard.2021.12.004. Epub 2021 Dec 8. PMID: 34890763; PMCID: PMC8980725.

39. Alonso-Gómez AM, Tojal Sierra L, Fortuny Frau E, Goicolea Güemez L, Aboitiz Uribarri A, Portillo MP, Toledo E, Schröder H, Salas-Salvadó J, Arós Borau F. Diastolic dysfunction and exercise capacity in patients with metabolic syndrome and overweight/obesity. Int J Cardiol Heart Vasc. 2018 Dec 27;22:67-72. doi: 10.1016/j.ijcha.2018.12.010. PMID: 30619930; PMCID: PMC6314243.

40. Alpert MA, Karthikeyan K, Abdullah O, Ghadban R. Obesity and Cardiac Remodeling in Adults: Mechanisms and Clinical Implications. Prog Cardiovasc Dis. 2018 Jul-Aug;61(2):114-123. doi: 10.1016/j.pcad.2018.07.012. Epub 2018 Jul 7. PMID: 29990533.

41. Alshammary AF, Alharbi KK, Alshehri NJ, Vennu V, Ali Khan I. Metabolic Syndrome and Coronary Artery Disease Risk: A Meta-Analysis of Observational

Studies. Int J Environ Res Public Health. 2021 Feb 11;18(4):1773. doi: 10.3390/ijerph18041773. PMID: 33670349; PMCID: PMC7918238.

42. Aluri J, Cooper MA, Schuettpelz LG. Toll-Like Receptor Signaling in the Establishment and Function of the Immune System. Cells. 2021 Jun 2;10(6):1374. doi: 10.3390/cells10061374. PMID: 34199501; PMCID: PMC8228919.

43. Alvarez-Pitti J, de Blas A, Lurbe E. Innovations in Infant Feeding: Future Challenges and Opportunities in Obesity and Cardiometabolic Disease. Nutrients. 2020 Nov 14;12(11):3508. doi: 10.3390/nu12113508. PMID: 33202614; PMCID: PMC7697724

44. Andersen LW, Mackenhauer J, Roberts JC, Berg KM, Cocchi MN, Donnino MW. Etiology and therapeutic approach to elevated lactate levels. Mayo Clin Proc. 2013 0ct;88(10):1127-40. doi: 10.1016/j.mayocp.2013.06.012. PMID: 24079682; PMCID: PMC3975915.

45. Anderson D.R., Poterucha J.T., Mikuls T.R., Duryee M.J., Garvin R.P., Klassen L.W., et al., IL-6 and its receptors in coronary artery disease and acute myocardial infarction. Cytokine, 62 (2013), pp. 395-400, doi: 10.1016/j.cyto.2013.03.020

46. Angel M. Alonso Gómez, Lucas Tojal Sierra, Noris Mora Mora, Estefanía Toledo, Alvaro Alonso, María Garrido Uriarte, Carolina Sorto Sanchez, María P. Portillo, Luis López Rodriguez, Elena Escribano Arellano, Helmut Schröder, Jordi Salas-Salvadó, Left atrial strain improves echocardiographic classification of diastolic function in patients with metabolic syndrome and overweight-obesity. International Journal of Cardiology, Volume 348, 2022, Pages 169-174, ISSN 0167-5273, https://doi.org/10.1016/i.iicard.2021.12.004.1

47. Arioglu-Inan E, Kayki-Mutlu G, Michel MC. Cardiac ß3 -adrenoceptors-A role in human pathophysiology.Роль ß3^peHope^rnopoB в патофизиологии человекаВ J Pharmacol. 2019;176(14):2482-2495. doi:10.1111/bph.14635.

48. Aronson D, Bartha P , Zinder O, Kerner A, Markiewicz W, Avizohar O, et al., Obesity is the major determinant of elevated C-reactive protein in subjects with the metabolic syndrome International Journal of Obesity (2004) 28, 674-679

49. Au A, Griffiths LR, Irene L, Kooi CW, Wei LK. The impact of APOA5, APOB, APOC3 and ABCA1 gene polymorphisms on ischemic stroke: Evidence from a meta-analysis. Atherosclerosis. 2017;265:60-70. doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2017.08.003.

50. Bäck M, Yurdagul A Jr, Tabas I, Öörni K, Kovanen PT. Inflammation and its resolution in atherosclerosis: mediators and therapeutic opportunities. Nat Rev Cardiol. 2019 Jul;16(7):389-406. doi: 10.1038/s41569-019-0169-2. PMID: 30846875; PMCID: PMC6727648.

51. Bagheri M, Djazayery A, Farzadfar F, Qi L, Yekaninejad MS, Aslibekyan S, Chamari M, Hassani H, Koletzko B, Uhl O. Plasma metabolomic profiling of amino acids and polar lipids in Iranian obese adults. Lipids Health Dis. 2019 Apr 9;18(1):94. doi: 10.1186/s12944-019-1037-0. PMID: 30967146; PMCID: PMC6456979.

52. Bai Y, Tang L, Li L, Li L. The roles of ADIPOQ rs266729 and MTNR1B rs10830963 polymorphisms in patients with gestational diabetes mellitus: A metaanalysis. Gene. 2020 Mar 10;730:144302. doi: 10.1016/j.gene.2019.144302. Epub 2019 Dec 26. PMID: 31884106

53. Bandesh K., Prasad G., Giri A.K., Kauser Y., Upadhyay M., Basu A., Tandon N., Bharadwaj D. Genome-wide association study of blood lipids in Indians confirms universality of established variants. J. Hum. Genet. 2019;64:573-587. doi: 10.1038/s10038-019-0591-7.

54. Barber JL, Kraus WE, Church TS, Hagberg JM, Thompson PD, Bartlett DB, etal. Effects of regularendurance exercise on GlycA: Combined analysis of 14 exe rcise interventions. Atherosclerosis. 2018 Oct;277:1-6. doi: 10.1016 / j.atherosclerosis. 2018.07.029. Epub 2018 Jul 26. PMID: 30170218; PMCID: PMC6298739].

55. Barden A, Singh R, Walters B, Phillips M, Beilin LJ. A simple scoring method using cardiometabolic risk measurements in pregnancy to determine 10-year risk of type 2 diabetes in women with gestational diabetes. Nutr Diabetes. 2013;3:e72 DOI: 10.1038/nutd.2013.15

56. Baron M, Maillet J, Huyvaert M, Aurélie Dechaume, Raphaël Boutry, Hélène Loiselle, Emmanuelle Durand et al. Loss-of-function mutations in MRAP2 are pathogenic in hyperphagic obesity with hyperglycemia and hypertension. Nat Med. 2019;25(11):1733-1738. doi:10.1038/s41591-019-0622-0].

57. Basiri MG, Sotoudeh G, Alvandi E, Djalali M, Eshraghian MR, Noorshahi N et al. APOA2 -256T>C polymorphism interacts with saturated fatty acids intake to affect anthropometric and hormonal variables in type 2 diabetic patients. Genes Nutr. 2015;10(3):464. doi:10.1007/s12263-015-0464-4].

58. Bastard JP. Fève B, The role of interleukins in insulin resistance and type 2 diabetes mellitus. Nat Rev Endocrinol. 2009 Jun;5(6):305-11. doi: 10.1038/nrendo.2009.62. PMID: 19399017.

59. Battes L.C., Cheng J.M., Oemrawsingh R.M., Boersma E., Garcia-Garcia H.M., de Boer S.P.M., et al., Circulating cytokines in relation to the extent and composition of coronary atherosclerosis: results from the ATHEROREMO-IVUS study. Atherosclerosis, 236 (2014), pp. 18-24, doi: 10.1016/j.atherosclerosis. 2014.06.010;

60. Battineni G, Sagaro GG, Chintalapudi N, Amenta F, Tomassoni D, Tayebati SK. Impact of Obesity-Induced Inflammation on Cardiovascular Diseases (CVD). Int J Mol Sci. 2021 Apr 30;22(9):4798. doi: 10.3390/ijms22094798. PMID: 33946540; PMCID: PMC8125716.].

61. Baturin AK, Sorokina EY, Pogozheva AV, Peskova EV, Makurina ON, Tutelyan VA. The investigation the combined effect of SNP rs9939609 (gene FTO) and rs4994 (gene ADRB3) polymorphisms on risk of obesity. Vopr Pitan. 2016;85(4):29-34].

62. Bayramoglu A, Taçolar H, Bektaç O, Yaman M, Kaya Y, Özbilen M, Kaya A. Association between metabolic syndrome and fragmented QRS complexes: Speckle tracking echocardiography study. J Electrocardiol. 2017 Nov-Dec;50(6):889-893. doi: 10.1016/j.jelectrocard.2017.06.020. Epub 2017 Jun 27. PMID: 28754308.

63. Benabdelkamel H, Masood A, Okla M, Al-Naami MY, Alfadda AA. A Proteomics-Based Approach Reveals Differential Regulation of Urine Proteins between Metabolically Healthy and Unhealthy Obese Patients. Int J Mol Sci. 2019 Oct 3;20(19):4905. doi: 10.3390/ijms20194905. PMID: 31623319; PMCID: PMC6801506].

64. Bennermo M., Nordin M., Lundman P., Boqvist S., Held C., Samnegârd A., et al., Genetic and environmental influences on the plasma interleukin-6 concentration in patients with a recent myocardial infarction: a case-control study. J. Interf. Cytokine Res., 31 (2011), pp. 259-264, 10.1089/jir.2010.0036

65. Bing C. Is interleukin-1ß a culprit in macrophage-adipocyte crosstalk in obesity? Adipocyte. 2015 Jan 7;4(2):149-52. doi: 10.4161/21623945.2014.979661. PMID: 26167419; PMCID: PMC4496963.;

66. Björntorp P. "portal" adipose tissue as a generator of risk factors for cardiovascular disease and diabetes. Arteriosclerosis. 1990;10(4):493-6.

67. Björntorp P. The regulation of adipose tissue distribution in humans. Int J Obes Relat Metab Disord. 1996;20(4):291-302.

68. Boden G. Obesity, insulin resistance and free fatty acids. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2011;18(2):139-43. DOI: 10.1097/MED.0b013e3283444b09

69. Bouabdallaoui N, Tardif JC, Waters DD, Pinto FJ, Maggioni AP, Diaz R, Berry C, Koenig W, Lopez-Sendon J, Gamra H, Kiwan GS, Blondeau L, Orfanos A, Ibrahim R, Grégoire JC, Dubé MP, Samuel M, Morel O, Lim P, Bertrand OF, Kouz S, Guertin MC, L'Allier PL, Roubille F. Time-to-treatment initiation of colchicine and cardiovascular outcomes after myocardial infarction in the

Colchicine Cardiovascular Outcomes Trial (COLCOT). Eur Heart J. 2020 Nov 7;41(42):4092-4099. doi: 10.1093/eurheartj/ehaa659. PMID: 32860034; PMCID: PMC7700755.

70. Bouatia-Naji N, Meyre D, Lobbens S, Séron K, Fumeron F, Balkau B, Heude B, Jouret B, Scherer PE, Dina C, Weill J, Froguel P. ACDC/adiponectin polymorphisms are associated with severe childhood and adult obesity. Diabetes. 2006 Feb;55(2):545-50. doi: 10.2337/diabetes.55.02.06.db05-0971. PMID: 16443793.

71. Boughanem H, Bandera-Merchán B, Hernández-Alonso P, Moreno-Morales N, Tinahones FJ, Lozano J. et al. Association between the APOA2 rs3813627 Single Nucleotide Polymorphism and HDL and APOA1 Levels Through BMI. Biomedicines. 2020;8(3):44. Published 2020 Feb 27. doi:10.3390/biomedicines8030044].

72. Bowling CB, Davis BR, Luciano A, Simpson LM, Sloane R, Pieper CF, Einhorn PT, Oparil S, Muntner P. Sustained blood pressure control and coronary heart disease, stroke, heart failure, and mortality: An observational analysis of ALLHAT. J Clin Hypertens (Greenwich). 2019 Apr;21(4):451-459. doi: 10.1111/jch.13515. Epub 2019 Mar 13. PMID: 30864748; PMCID: PMC6532783.

73. Bradfield JP, Vogelezang S, Felix JF, Chesi A, Helgeland , Horikoshi M. et al. A trans-ancestral meta-analysis of genome-wide association studies reveals loci associated with childhood obesity. Hum Mol Genet. 2019;28(19):3327-3338. doi:10.1093/hmg/ddz161]

74. Brant LC, Wang N, Ojeda FM, LaValley M, Barreto SM, Benjamin EJ et all. Relations of Metabolically Healthy and Unhealthy Obesity to Digital Vascular Function in Three Community-Based Cohorts: A Meta-Analysis. J Am Heart Assoc. 2017 Mar 8;6(3):e004199. doi: 10.1161/JAHA.116.004199. PMID: 2 8275071; PMCID: PMC5523995.].

75. Burg MM, Edmondson D, Shimbo D, Shaffer J, Kronish IM, Whang W, Alcántara C, Schwartz JE, Muntner P, Davidson KW. The 'perfect storm' and acute

coronary syndrome onset: do psychosocial factors play a role? Prog Cardiovasc Dis. 2013 May-Jun;55(6):601-10. doi: 10.1016/j.pcad.2013.03.003. Epub 2013 Apr 6. PMID: 23621970; PMCID: PMC3652628].

76. Burlaka AP, Vovk AV, Burlaka AA, Gafurov MR, Iskhakova KB, Lukin SN. Rectal Cancer: Redox State of Venous Blood and Tissues of Blood Vessels from Electron Paramagnetic Resonance and Its Correlation with the Five-Year Survival. Biomed Res Int. 2018 Aug 13;2018:4848652. doi: 10.1155/2018/4848652. PMID: 30186860; PMCID: PMC6110006.

77. Burroughs Peña M, Swett K, Schneiderman N, Spevack DM, Ponce SG, Talavera GA, Kansal MM, Daviglus ML, Cai J, Hurwitz BE, Llabre MM, Rodriguez CJ. Cardiac structure and function with and without metabolic syndrome: the Echocardiographic Study of Latinos (Echo-SOL). BMJ Open Diabetes Res Care. 2018 Aug 13;6(1):e000484. doi: 10.1136/bmjdrc-2017-000484. PMID: 30116540; PMCID: PMC6091897.

78. Caltabiano S, Collins J, Serbest G, Morgan L, Smith DA, Ravindranath R, Cobitz AR. A Randomized, Placebo- and Positive-Controlled, Single-Dose, Crossover Thorough QT/QTc Study Assessing the Effect of Daprodustat on Cardiac Repolarization in Healthy Subjects. Clin Pharmacol Drug Dev. 2017 Nov;6(6):627-640. doi: 10.1002/cpdd.342. Epub 2017 Apr 17. PMID: 28419747].

79. Campbell RA, Docherty MH, Ferenbach DA, Mylonas KJ. The Role of Ageing and Parenchymal Senescence on Macrophage Function and Fibrosis. Front Immunol. 2021 Jun 17;12:700790. doi: 10.3389/fimmu.2021.700790. PMID: 34220864; PMCID: PMC8248495]

80. Cañon-Montañez W, Santos ABS, Nunes LA, Pires JCG, Freire CMV, Ribeiro ALP, Mill JG, Bessel M, Duncan BB, Schmidt MI, Foppa M. Central Obesity is the Key Component in the Association of Metabolic Syndrome With Left Ventricular Global Longitudinal Strain Impairment. Rev Esp Cardiol (Engl Ed). 2018 Jul;71(7):524-530. English, Spanish. doi: 10.1016/j.rec.2017.10.008. Epub 2017 Nov 14. PMID: 29146481.

81. Carbone S, Canada JM, Billingsley HE, Siddiqui MS, Elagizi A, Lavie CJ. Obesity paradox in cardiovascular disease: where do we stand? Vasc Health Risk Manag. 2019 May 1;15:89-100. doi: 10.2147/VHRM.S168946. PMID: 31118651; PMCID: PMC6503652.

82. Carrizales-Sepúlveda EF, Ordaz-Farías A, Vera-Pineda R, Flores-Ramírez R. Periodontal Disease, Systemic Inflammation and the Risk of Cardiovascular Disease. Heart Lung Circ. 2018 Nov;27(11):1327-1334. doi: 10.1016/j.hlc.2018.05.102. Epub 2018 Jun 2. PMID: 29903685.;

83. Carty C.L., Bhattacharjee S., Haessler J., Cheng I., Hindorff L.A., Aroda V., Carlson C.S., Hsu C.-N., Wilkens L., Liu S., et al. Comparative Analysis of Metabolic Syndrome Components in over 15,000 African Americans Identifies Pleiotropic Variants: Results from the PAGE Study. Circ. Cardiovasc. Genet. 2014;7:505-513. doi: 10.1161/CIRCGENETICS.113.000386

84. Casanova JL, Abel L. Mechanisms of viral inflammation and disease in humans. Science. 2021 Nov 26;374(6571):1080-1086. doi: 10.1126/science.abj7965. Epub 2021 Nov 25. PMID: 34822298; PMCID: PMC8697421.

85. Castro NP, Euclydes VV, Simöes FA, Vaz-de-Lima LR, De Brito CA, Luzia LA, Devakumar D, Rondó PH. The Relationship between Maternal Plasma Leptin and Adiponectin Concentrations and Newborn Adiposity. Nutrients. 2017 Feb 23;9(3):182. doi: 10.3390/nu9030182. PMID: 28241462; PMCID: PMC5372845.

86. Catalán Ú, López de Las Hazas MC, Rubió L, Fernández-Castillejo S, Pedret A, de la Torre R, Motilva MJ, Solá R. Protective effect of hydroxytyrosol and its predominant plasmatic human metabolites against endothelial dysfunction in human aortic endothelial cells. Mol Nutr Food Res. 2015 Dec;59(12):2523-36. doi: 10.1002/mnfr.201500361. Epub 2015 Oct 12. PMID: 26390376.

87. Cavalcante JL, Tamarappoo BK, Hachamovitch R, Kwon DH, Alraies MC, Halliburton S, Schoenhagen P, Dey D, Berman DS, Marwick TH. Association of epicardial fat, hypertension, subclinical coronary artery disease, and metabolic

syndrome with left ventricular diastolic dysfunction. Am J Cardiol. 2012 Dec 15;110(12):1793-8. doi: 10.1016/j.amjcard.2012.07.045. Epub 2012 Sep 14. PMID: 22980968; PMCID: PMC4346027.

88. Cetin I, Parisi F, Berti C, Mando C, Desoye G. Placental fatty acid transport in maternal obesity. J Dev Orig Health Dis. 2012 Dec;3(6):409-14. doi: 10.1017/S2040174412000414. PMID: 25084293.

89. Chen HH, Tseng YJ, Wang SY, Tsai YS, Chang CS, Kuo TC, Yao WJ, Shieh CC, Wu CH, Kuo PH. The metabolome profiling and pathway analysis in metabolic healthy and abnormal obesity. Int J Obes (Lond). 2015 Aug;39(8):1241-8. doi: 10.1038/ijo.2015.65. Epub 2015 Apr 24. PMID: 25907313.

90. Chen Y, Liao Y, Sun S, Li R, Lan S, Zhao X, Qin J, Rao S. et al. Stratified meta-analysis by ethnicity revealed that ADRB3 Trp64Arg polymorphism was associated with coronary artery disease in Asians, but not in Caucasians. Стратифицированный мета-анализ по этнической принадлежности полиморфизма ADRB3 Trp64Arg был связанного с ишемической болезнью сердца у азиатов.Medicine (Baltimore). 2020;99(4):e18914. doi:10.1097/MD.0000000000018914].

91. Chen Z, Yu H, Shi X, Warren CR, Lotta LA, Friesen M. et al. Functional Screening of Candidate Causal Genes for Insulin Resistance in Human Preadipocytes and Adipocytes. Circ Res. 2020 Jan 31;126(3):330-346. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.119.315246. Epub 2019 Nov 19. PMID: 31739742; PMCID: PMC7115834.].

92. Chetrit M, Cremer PC, Klein AL. Imaging of Diastolic Dysfunction in Community-Based Epidemiological Studies and Randomized Controlled Trials of HFpEF. JACC Cardiovasc Imaging. 2020 Jan;13(1 Pt 2):310-326. doi: 10.1016/j.jcmg.2019.10.022. PMID: 31918900.

93. Cho DH, Joo HJ, Kim MN, Kim HD, Lim DS, Park SM. Longitudinal Change in Myocardial Function and Clinical Parameters in Middle-Aged Subjects: A 3-Year Follow-up Study. Diabetes Metab J. 2021 Sep;45(5):719-729. doi:

10.4093/dmj.2020.0132. Epub 2021 Jun 15. PMID: 34126709; PMCID: PMC8497932.

94. Cho K, Moon JS, Kang JH, Jang HB, Lee HJ, Park SI, Yu KS, Cho JY. Combined untargeted and targeted metabolomic profiling reveals urinary biomarkers for discriminating obese from normal-weight adolescents. Pediatr Obes. 2017 Apr;12(2):93-101. doi: 10.1111/ijpo.12114. Epub 2016 Feb 22. PMID: 26910390.

95. Cho ME, Craven TE, Cheung AK, Glasser SP, Rahman M, Soliman EZ, Stafford RS, Johnson KC, Bates JT, Burgner A, Taylor AA, Tamariz L, Tang R, Beddhu S; SPRINT Study Research Group. The association between insulin resistance and atrial fibrillation: A cross-sectional analysis from SPRINT (Systolic Blood Pressure Intervention Trial). J Clin Hypertens (Greenwich). 2017 Nov;19(11):1152-1161. doi: 10.1111/jch.13062. Epub 2017 Sep 3. PMID: 28866864; PMCID: PMC8031308.;

96. Chu H, Wang M, Zhong D, Shi D, Ma L, Tong N, Zhang Z. AdipoQ polymorphisms are associated with type 2 diabetes mellitus: a meta-analysis study. Diabetes Metab Res Rev. 2013 Oct;29(7):532-45. doi: 10.1002/dmrr.2424. PMID: 23653335].

97. Ciesielska A, Matyjek M, Kwiatkowska K. TLR4 and CD14 trafficking and its influence on LPS-induced pro-inflammatory signaling. Cell Mol Life Sci. 2021 Feb;78(4):1233-1261. doi: 10.1007/s00018-020-03656-y. Epub 2020 Oct 15. PMID: 33057840; PMCID: PMC7904555.

98. Qoban N, Özuynuk AS, Erkan AF, Ekici B, Ka§it M, Erginel Ünaltuna N. Association of APOA5-1131T>C polymorphism with obesity in coronary artery disease. Turk Kardiyol Dern Ars. 2020;48(5):461-471. doi:10.5543/tkda.2020.62874].

99. Coimbra S, Brandao Proeja J, Santos-Silva A, Neuparth MJ. Adiponectin, leptin, and chemerin in elderly patients with type 2 diabetes mellitus: a close linkage with obesity and length of the disease. Biomed Res Int. 2014;2014:701915.

doi: 10.1155/2014/701915. Epub 2014 Jul 2. PMID: 25105135; PMCID: PMC4101968.

100. Cook S., Weitzman M., Auinger P., Nguyen M., Dietz W.H. Prevalence of a metabolic syndrome phenotype in adolescents: findings from the Third National Health and Nutrition Examination Survey. Arch. Pediatr. Adolesc. Med. 2014; 157: 821-7 DOI: 10.1001/archpedi.157.8.821

101. Corella D, Arnett DK, Tsai MY, Kabagambe EK, Peacock JM, Hixson JE et al. The -256T>C polymorphism in the apolipoprotein A-II gene promoter is associated with body mass index and food intake in the genetics of lipid lowering drugs and diet network study. Clin Chem. 2007;53(6):1144-1152. doi:10.1373/clinchem.2006.084863].

102. Corella D, Tai ES, Sorli JV, Chew SK, Coltell O, Sotos-Prieto M. et al. Association between the APOA2 promoter polymorphism and body weight in Mediterranean and Asian populations: replication of a gene-saturated fat interaction. Int J Obes (Lond). 2011;35(5):666-675. doi:10.1038/ijo.2010.187].

103. Corre T, Arjona FJ, Hayward C, Youhanna S, de Baaij JHF, Belge H et al Genome-Wide Meta-Analysis Unravels Interactions between Magnesium Homeostasis and Metabolic Phenotypes. J Am Soc Nephrol. 2018 Jan;29(1):335-348. doi: 10.1681/ASN.2017030267. Epub 2017 Nov 1. PMID: 29093028; PMCID: PMC5748908.]

104. Cranford TL, Enos RT, Velazquez KT, McClellan JL, Davis JM, Singh UP, Nagarkatti M, Nagarkatti PS, Robinson CM, Murphy EA. Role of MCP-1 on inflammatory processes and metabolic dysfunction following high-fat feedings in the FVB/N strain. Int J Obes (Lond). 2016 May;40(5):844-51. doi: 10.1038/ijo.2015.244. Epub 2015 Dec 1. PMID: 26620890; PMCID: PMC4854829.

105. Crawford SO, Hoogeveen RC, Brancati FL, Astor BC, Ballantyne CM, Schmidt MI, Young JH. Association of blood lactate with type 2 diabetes: the Atherosclerosis Risk in Communities Carotid MRI Study. Int J Epidemiol. 2010

Dec;39(6):1647-55. doi: 10.1093/ije/dyq126. Epub 2010 Aug 25. PMID: 20797988; PMCID: PMC2992628.

106. Crovesy L, Rosado EL. Interaction between genes involved in energy intake regulation and diet in obesity. Nutrition. 2019;67-68:110547. doi:10.1016/j.nut.2019.06.027.

107. da Fonseca ACP, Abreu GM, Zembrzuski VM, Campos Junior M, Carneiro JRI, Nogueira Neto JF, Magno FCCM, Rosado EL, Bozza PT, de Cabello GMK, Cabello PH. Study of LEP, MRAP2 and POMC genes as potential causes of severe obesity in Brazilian patients. Eat Weight Disord. 2021 Jun;26(5):1399-1408. doi: 10.1007/s40519-020-00946-z. Epub 2020 Jun 23. PMID: 32578125.]

108. Daneii P, Neshat S, Mirnasiry MS, Moghimi Z, Dehghan Niri F, Farid A, Shekarchizadeh M, Heshmat-Ghahdarijani K. Lipids and diastolic dysfunction: Recent evidence and findings. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2022 Jun;32(6):1343-1352. doi: 10.1016/j.numecd.2022.03.003. Epub 2022 Mar 7. PMID: 35428541.

109. Dayar E, Pechanova O. Targeted Strategy in Lipid-Lowering Therapy. Biomedicines. 2022 May 8;10(5):1090. doi: 10.3390/biomedicines10051090. PMID: 35625827; PMCID: PMC9138651.

110. de las Fuentes L, Brown AL, Mathews SJ, Waggoner AD, Soto PF, Gropler RJ, Davila-Roman VG. Metabolic syndrome is associated with abnormal left ventricular diastolic function independent of left ventricular mass. Eur Heart J. 2007 Mar;28(5):553-9. doi: 10.1093/eurheartj/ehl526. Epub 2007 Feb 20. PMID: 17311827.

111. de Luis DA, Izaola O, Primo D, Aller R. Relation of a variant in adiponectin gene (rs266729) with metabolic syndrome and diabetes mellitus type 2 in adult obese subjects. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2020 0ct;24(20):10646-10652. doi: 10.26355/eurrev_202010_23422. PMID: 33155222.

112. de Luis DA, Primo D, Izaola O, Aller R. Effect of two different dietary fatty acid profiles and variant rs266729 in ADIPOQ on weight loss and adiponectin

concentrations. Endocrinol Diabetes Nutr. 2020;67(6):374-382. doi:10.1016/j.endinu.2019.09.004.

113. De Luis Román DA, Primo D, Izaola O, Aller R. Relation of Trp64Arg polymorphism of beta 3 adrenoreceptor gene with metabolic syndrome and insulin resistance in obese women. Nutr Hosp. 2017;34(2):383-388. Published 2017 Mar 30. doi:10.20960/nh.384.

114. De Pergola G, Silvestris F. Obesity as a major risk factor for cancer. J Obes. 2013;2013:291546. doi: 10.1155/2013/291546. Epub 2013 Aug 29. PMID: 24073332; PMCID: PMC3773450

115. de Siqueira Valadares LT, de Souza LSB , Salgado Júnior VA, de Freitas Bonomo L, de Macedo LR, Silva M. Prevalence of metabolic syndrome in Brazilian adults in the last 10 years: a systematic review and meta-analysis. BMC Public Health. 2022 Feb 16;22(1):327. doi: 10.1186/s12889-022-12753-5. PMID: 35172790; PMCID: PMC8848905.

116. Decaudain A, Vantyghem M, Guerci B, Hécart A, Auclair M, Reznik Y, et al. New metabolic phenotypes in laminopathies: LMNA mutations in patients with severe metabolic syndrome; J Clin Endocrinol Metab. 2007 Dec;92(12):4835-44. doi: 10.1210/jc.2007-0654.

117. Del Campo A, Perez G, Castro PF, Parra V, Verdejo HE. Mitochondrial function, dynamics and quality control in the pathophysiology of HFpEF. Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis. 2021 Oct 1;1867(10):166208. doi: 10.1016/j.bbadis.2021.166208. Epub 2021 Jun 30. PMID: 34214606.

118. Deng NH, Luo W, Gui DD, Yan BJ, Zhou K, Tian KJ, Ren Z, Xiong WH, Jiang ZS. Hydrogen sulfide plays a potential alternative for the treatment of metabolic disorders of diabetic cardiomyopathy. Mol Cell Biochem. 2022 Jan;477(1):255-265. doi: 10.1007/s11010-021-04278-z. Epub 2021 Oct 23. PMID: 34687394.

119. Desert R, Canlet C, Costet N, Cordier S, Bonvallot N. Impact of maternal obesity on the metabolic profiles of pregnant women and their offspring at birth. Metabolomics. 2015;11:1896-907.

120. Devlin CM, Leventhal AR, Kuriakose G, Schuchman EH, Williams KJ, Tabas I. Acid sphingomyelinase promotes lipoprotein retention within early atheromata and accelerates lesion progression. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2008 0ct;28(10):1723-30. doi: 10.1161/ATVBAHA.108.173344

121. Dib LH, Ortega MT, Fleming SD, Chapes SK, Melgarejo T. Bone marrow leptin signaling mediates obesity-associated adipose tissue inflammation in male mice. Endocrinology. 2014 Jan;155(1):40-6. doi: 10.1210/en.2013-1607. Epub 2013 Dec 20. PMID: 24169547; PMCID: PMC3868799.

122. Ding Z, Pi F, Zhang S, Dong W, Wen Y, Wu J, et al. Establishment and application of a new diagnostic definition of metabolic syndrome in the Shantou region of Southern China. Sci Rep. 2016;6:22210. doi: 10.1038/srep22210.]

123. Doaei S, Mosavi Jarrahi SA, Sanjari Moghadam A, Akbari ME, Javadi Kooshesh S, Badeli M. et al. The effect of rs9930506 FTO gene polymorphism on obesity risk: a meta-analysis. Biomol Concepts. 2019;10(1):237-242. doi:10.1515/bmc-2019-0025].

124. Domínguez-Cruz MG, Muñoz ML, Totomoch-Serra A, García-Escalante MG, Burgueño J. et al. Pilot genome-wide association study identifying novel risk loci for type 2 diabetes in a Maya population. Gene. 2018 Nov 30;677:324-331. doi: 10.1016/j.gene.2018.08.041. Epub 2018 Aug 18. PMID: 30130595

125. Dominguez-Rodriguez A., Abreu-Gonzalez P., Garcia-Gonzalez M.J., Kaski J.C. Soluble CD40 ligand:interleukin-10 ratio predicts in-hospital adverse events in patients with ST-segment elevation myocardial infarction. Thromb. Res., 121 (2007), pp. 293-299, doi: 10.1016/j.thromres.2007.04.007,

126. Döring Y, van der Vorst EPC, Duchene J, Jansen Y, Gencer S, Bidzhekov K , Atzler D, Santovito D, Rader DJ, Saleheen D, Weber C.CXCL12 Derived From E ndothelial Cells Promotes Atherosclerosis to Drive Coronary Artery Disease. Circu

lation. 2019 Mar 5;139 (10):1338-1340. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA. 118.037953. PMID: 30865486; PMCID: PMC6417827].

127. Drozdz D, Alvarez-Pitti J, Wojcik M, Borghi C, Gabbianelli R, Mazur A, Herceg-Cavrak V, Lopez-Valcarcel BG, Brzezinski M, Lurbe E, Wühl E. Obesity and Cardiometabolic Risk Factors: From Childhood to Adulthood. Nutrients. 2021 Nov 22;13(11):4176. doi: 10.3390/nu13114176. PMID: 34836431; PMCID: PMC8624977.

128. Duesing K, Charpentier G, Marre M, Tichet J, Hercberg S, Balkau B et al. Evaluating the association of common APOA2 variants with type 2 diabetes. BMC Med Genet. 2009;10:13. Published 2009 Feb 13. doi:10.1186/1471-2350-10-13

129. Dugas LR, Chorell E, Plange-Rhule J, Lambert EV, Cao G, Cooper RS, Layden BT, Scholten D, Olsson T, Luke A, Goedecke JH. Obesity-related metabolite profiles of black women spanning the epidemiologic transition. Metabolomics. 2016 Mar;12(3):45. doi: 10.1007/s11306-016-0960-6. Epub 2016 Feb 5. PMID: 27346989; PMCID: PMC4915364.

130. Dunn WB, Lin W, Broadhurst D, Begley P, Brown M, Zelena E, Vaughan AA, Halsall A, Harding N, Knowles JD, Francis-McIntyre S, Tseng A, Ellis DI, O'Hagan S, Aarons G, Benjamin B, Chew-Graham S, Moseley C, Potter P, Winder CL, Potts C, Thornton P, McWhirter C, Zubair M, Pan M, Burns A, Cruickshank JK, Jayson GC, Purandare N, Wu FC, Finn JD, Haselden JN, Nicholls AW, Wilson ID, Goodacre R, Kell DB. Molecular phenotyping of a UK population: defining the human serum metabolome. Metabolomics. 2015;11(1):9-26. doi: 10.1007/s11306-014-0707-1. Epub 2014 Jul 25. PMID: 25598764; PMCID: PMC4289517.

131. Dupuis J., Langenberg C., Prokopenko I., Saxena R., Soranzo N., Jackson A.U., Wheeler E., Glazer N.L., Bouatia-Naji N., Gloyn A.L., et al. New genetic loci implicated in fasting glucose homeostasis and their impact on type 2 diabetes risk. Nat. Genet. 2010;42:105-116. doi: 10.1038/ng.520.

132. Dyson G, Sing CF. Efficient identification of context dependent subgroups of risk from genome-wide association studies. Stat Appl Genet Mol Biol. 2014 Apr

1;13(2):217-26. doi: 10.1515/sagmb-2013-0062. PMID: 24570412; PMCID: PMC4171947.

133. Eastaugh JL, Calvert MJ and Freemantle N. Highlighting the need for better patient care in stable angina: results of the international Angina Treatment Patterns (ATP) Survey in 7074 patients. Family Practice 2005; 22: 43-50. https://doi.org/10.1093/fampra/cmh711.

134. Ebrahimi H, Emamian MH, Khosravi A, Hashemi H, Fotouhi A. Comparison of the accuracy of three diagnostic criteria and estimating the prevalence of metabolic syndrome: A latent class analysis. J Res Med Sci. 2019 Dec 23;24:108. doi: 10.4103/jrms.JRMS_858_18. PMID: 31949459; PMCID: PMC6950349

135. Echeverría LE, Rojas LZ, Gómez-Ochoa SA. Coagulation disorders in Chagas disease: A pathophysiological systematic review and meta-analysis. Thromb Res. 2021 May;201:73-83. doi: 10.1016/j.thromres.2021.02.025. Epub 2021 Feb 27. PMID: 33652329.

136. Eckel RH, Jakicic JM, Ard JD, de Jesus JM, Houston Miller N, Hubbard VS, et al.; American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. 2013 AHA/ACC guideline on lifestyle management to reduce cardiovascular risk: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Circulation 2014; 129(25 Suppl 2):S76-S99.

137. Einhorn D, Reaven GM, Cobin RH, Ford E, Ganda OP, Handelsman Y, et al., American College of Endocrinology position statement on the insulin resistance syndrome.Endocr Pract. 2003 May-Jun; 9(3):237-52. PMID: 12924350

138. Elhadad MA, Wilson R, Zaghlool SB, Huth C, Gieger C, Grallert H, Graumann J, Rathmann W, Koenig W, Sinner MF, Hveem K, Suhre K, Thorand B, Jonasson C, Waldenberger M, Peters A. Metabolic syndrome and the plasma proteome: from association to causation. Cardiovasc Diabetol. 2021 May

20;20(1):111. doi: 10.1186/s12933-021-01299-2. PMID: 34016094; PMCID: PMC8138979;

139. Elliott P, Posma JM, Chan Q, Garcia-Perez I, Wijeyesekera A, Bictash M, Ebbels TM, Ueshima H, Zhao L, van Horn L, Daviglus M, Stamler J, Holmes E, Nicholson JK. Urinary metabolic signatures of human adiposity. Sci Transl Med. 2015 Apr 29;7(285):285ra62. doi: 10.1126/scitranslmed.aaa5680. Epub 2015 Apr 29. PMID: 25925681; PMCID: PMC6598200.

140. Ellulu MS, Patimah I, Khaza'ai H, Rahmat A, Abed Y. Obesity and inflammation: the linking mechanism and the complications. Arch Med Sci. 2017 Jun;13(4):851-863. doi: 10.5114/aoms.2016.58928. Epub 2016 Mar 31. PMID: 28721154; PMCID: PMC5507106.;

141. Esser N, Legrand-Poels S, Piette J, Scheen AJ, Paquot N. Inflammation as a link between obesity, metabolic syndrome and type 2 diabetes. Diabetes Res Clin Pract. 2014 Aug;105(2):141-50. doi: 10.1016/j.diabres.2014.04.006. Epub 2014 Apr 13. PMID: 24798950.

142. Everett BM, MacFadyen JG, Thuren T, Libby P, Glynn RJ, Ridker PM. Inhibition of Interleukin-1p and Reduction in Atherothrombotic Cardiovascular Events in the CANTOS Trial. J Am Coll Cardiol. 2020 Oct 6;76(14): 1660-1670. doi: 10.1016/j.jacc.2020.08.011. PMID: 33004131.

143. Fall T, Ingelsson E. Genome-wide association studies of obesity and metabolic syndrome. Mol Cell Endocrinol. 2014;382:740-57. DOI: 10.1016/j.atherosclerosis.2007.07.038;

144. Fan W, Qu X, Li J, Wang X, Bai Y, Cao Q et all. Associations between polymorphisms of the ADIPOQ gene and hypertension risk: a systematic and meta-analysis. Sci Rep. 2017 Feb 9;7:41683. doi: 10.1038/srep41683. PMID: 28181566; PMCID: PMC5299502.

145. Fanta K, Daba FB, Asefa ET, Chelkeba L, Melaku T. Prevalence and Impact of Metabolic Syndrome on Short-Term Prognosis in Patients with Acute Coronary Syndrome: Prospective Cohort Study. Diabetes Metab Syndr Obes. 2021 Jul

15;14:3253-3262. doi: 10.2147/DMSO.S320203. PMID: 34295168; PMCID: PMC8290164.

146. Febbraio M. A. Role of interleukins in obesity: implications for metabolic disease //Trends in Endocrinology & Metabolism. - 2014. - T. 25. - №. 6. - C. 312-319.

147. Feingold KR. Obesity and dyslipidemia. In: Feingold KR, Anawalt B, Boyce A, Chrousos G, de Herder WW, Dungan K, Grossman A, et al. editors. Endotext. MDText.com, Inc29

148. Felton CV, Crook D, Davies MJ, Oliver MF. Relation of plaque lipid composition and morphology to the stability of human aortic plaques. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1997;17 (7):1337-45. DOI: 10.1161/01.atv.17.7.1337;

149. Ferrucci L, Fabbri E. Inflammageing: chronic inflammation in ageing, cardiovascular disease, and frailty. Nat Rev Cardiol. 2018 Sep;15(9):505-522. doi: 10.1038/s41569-018-0064-2. PMID: 30065258; PMCID: PMC6146930.

150. Fihn S.D., Gardin J.M., Abrams J., Berra K., Blankenship J.C., Dallas P. et al. 2012 ACCF/AHA/ACP/AATS/PCNA/SCAI/STS Guideline for the diagnosis and management of patients with stable ischemic heart disease: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines, and the American College of Physicians, American Association for Thoracic Surgery, Preventive Cardiovascular Nurses Association, Society for Cardiovascular Angiography and Interventions, and Society of Thoracic Surgeons. J. Am. Coll. Cardiol. 2014; 60 (24): e44-164. DOI: 10.1016/i.iacc.2012.07.013.

151. Fihn SD, Gardin JM, Abrams J, Berra K, Blankenship JC, Dallas AP, Douglas PS, Foody JM, Gerber TC, Hinderliter AL, King SB 3rd, Kligfield PD, Krumholz HM, Kwong RY, Lim MJ, Linderbaum JA, Mack MJ, Munger MA, Prager RL, Sabik JF, Shaw LJ, Sikkema JD, Smith CR Jr, Smith SC Jr, Spertus JA, Williams SV; American College of Cardiology Foundation; American Heart Association Task Force on Practice Guidelines; American College of Physicians;

American Association for Thoracic Surgery; Preventive Cardiovascular Nurses Association; Society for Cardiovascular Angiography and Interventions; Society of Thoracic Surgeons. 2012 ACCF/AHA/ACP/AATS/PCNA/SCAI/STS Guideline for the diagnosis and management of patients with stable ischemic heart disease: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines, and the American College of Physicians, American Association for Thoracic Surgery, Preventive Cardiovascular Nurses Association, Society for Cardiovascular Angiography and Interventions, and Society of Thoracic Surgeons.J Am Coll Cardiol. 2012 Dec 18;60(24):e44-e164. doi: 10.1016/j.jacc.2012.07.013. Epub 2012 Nov 19. PMID: 23182125

152. Fogari R., Mugellini A., Zoppi A., Preti P., Destro M., Lazzari P. et al. Effect of telmisartan and ramipril on atrial fibrillation recurrence and severity in hypertensive patients with metabolic syndrome and recurrent symptomatic paroxysmal and persistent atrial fibrillation. J. Cardiovasc. Pharmacol. Ther.2012; 17 (1): 34-43. doi: 10.1177/1074248410395018

153. Forbes GB. The companionship of lean and fat. In: Ellis KJ, Eastman JD, editors. Human body composition. New York: Plenum Press; 1993. p. 3-14.;

154. Freeman AM, Pennings N. Insulin Resistance. 2022 Jul 4. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2022 Jan-. PMID: 29939616.

155. Galmés S, Cifre M, Palou A, Oliver P, Serra F. A Genetic Score of Predisposition to Low-Grade Inflammation Associated with Obesity May Contribute to Discern Population at Risk for Metabolic Syndrome. Nutrients. 2019 Jan 30;11(2):298. doi: 10.3390/nu11020298. PMID: 30704070; PMCID: PMC6412420

156. Gami AS, Witt BJ, Howard DE, Erwin PJ, Gami LA, Somers VK, et al. Metabolic syndrome and risk of incident cardiovascular events and death: a systematic review and meta-analysis of longitudinal studies. J Am Coll Cardiol. 2007;49(4):403-14. DOI: 10.1016/j.jacc.2006.09.032;

157. Gao Y, Meng D, Sun N, Zhu Z, Zhao R, Lu C, Chen S, Hua L, Qian R. Clock upregulates intercellular adhesion molecule-1 expression and promotes mononuclear cells adhesion to endothelial cells. Biochem Biophys Res Commun. 2014 Jan 10;443(2):586-91. doi: 10.1016/j.bbrc.2013.12.022. Epub 2013 Dec 11. PMID: 24333415.

158. Garg A, Misra A. Lipodystrophies: rare disorders causing metabolic syndrome. Endocrinol Metab Clin North Am. 2004 Jun;33(2):305-31. doi: 10.1016/j.ecl.2004.03.003. PMID: 15158521.GBD 2015 Obesity Collaborators, Afshin A, Forouzanfar MH, Reitsma MB, Sur P, Estep K, Lee A, Marczak L, et al Health Effects of Overweight and Obesity in 195 Countries over 25 Years. N Engl J Med. 2017 Jul 6;377(1):13-27. doi: 10.1056/NEJMoa1614362. Epub 2017 Jun 12. PMID: 28604169; PMCID: PMC5477817.

159. Gehrisch S. Common mutations of the lipoprotein lipase gene and their clinical significance. Curr Atheroscler Rep. 1999 Jul;1(1):70-8. doi: 10.1007/s11883-999-0052-4

160. Gelber RP, Gaziano JM, Manson JE, Buring JE, Sesso HD. A prospective study of body mass index and the risk of developing hypertension in men. Am J Hypertens. 2007 Apr;20(4):370-7. doi: 10.1016/j.amjhyper.2006.10.011. PMID: 17386342; PMCID: PMC1920107.

161. Gesteiro E, Megia A, Guadalupe-Grau A, Fernandez-Veledo S, Vendrell J, Gonzalez-Gross M. Early identification of metabolic syndrome risk: A review of reviews and proposal for defining pre-metabolic syndrome status. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2021 Aug 26;31(9):2557-2574. doi: 10.1016/j.numecd.2021.05.022. Epub 2021 May 27. PMID: 34244048.

162. Gholamalizadeh M, Mirzaei Dahka S, Vahid F, et al. Does the rs9939609 FTO gene polymorphism affect fat percentage? A meta-analysis [published online ahead of print, 2020 Jun 23]. Arch Physiol Biochem. 2020;1-5. doi:10.1080/13813455.2020.1773861.

163. Gibney MJ, Walsh M, Brennan L, Roche HM, German B, van Ommen B. Metabolomics in human nutrition: opportunities and challenges. Am J Clin Nutr. 2005 Sep;82(3):497-503. doi: 10.1093/ajcn.82.3.497. PMID: 16155259.

164. Giri A., Hellwege J.N., Keaton J.M., Park J., Qiu C., Warren H.R., Torstenson E.S., Kovesdy C.P., Sun Y.V., Wilson O.D., et al. Trans-ethnic association study of blood pressure determinants in over 750,000 individuals. Nat. Genet. 2019;51:51-62. doi: 10.1038/s41588-018-0303-9.

165. Glund S, Deshmukh A, Long YC, Moller T, Koistinen HA, Caidahl K, Zierath JR, Krook A. Interleukin-6 directly increases glucose metabolism in resting human skeletal muscle. Diabetes. 2007 Jun;56(6):1630-7. doi: 10.2337/db06-1733. Epub 2007 Mar 15. PMID: 17363741.

166. Gomes C.V.S.J. F, Telo D.F., Souza H.P., Nicolau J.C., Halpern A. Obesity and coronary artery disease: role of vascular inflammation. Arq. Bras. Cardiol., 94 (2010), pp. 273-279, doi: 10.1590/S0066-782X2010000200021,

167. Gomez CR. Role of heat shock proteins in aging and chronic inflammatory diseases. Geroscience. 2021 Oct;43(5):2515-2532. doi: 10.1007/s11357-021-00394-2. Epub 2021 Jul 9. PMID: 34241808; PMCID: PMC8599533.

168. Gon?alves CG, Glade MJ, Meguid MM. Metabolically healthy obese individuals: Key protective factors. Nutrition. 2016 Jan;32(1):14-20. doi: 10.1016/j.nut.2015.07.010. Epub 2015 Aug 13. PMID: 26440861.

169. Gong HP, Tan HW, Fang NN, Song T, Li SH, Zhong M, Zhang W, Zhang Y. Impaired left ventricular systolic and diastolic function in patients with metabolic syndrome as assessed by strain and strain rate imaging. Diabetes Res Clin Pract. 2009 Mar;83(3):300-7. doi: 10.1016/j.diabres.2008.10.018. Epub 2009 Jan 23. PMID: 19167773.

170. González-Ortiz M, Méndez-Del Villar M, Martínez-Abundis E, Ramírez-Rodríguez AM. Effect of dapagliflozin administration on metabolic syndrome, insulin sensitivity, and insulin secretion. Minerva Endocrinol. 2018 Sep;43(3):229-235. doi: 10.23736/S0391-1977.16.02550-5. Epub 2016 Dec 20. PMID: 28001016

171. Grembiale A, Cloro C, Iorio F, Cufone S, Succurro E, Arturi F. L'iperglicemia nelle Sindromi Coronariche Acute [Hyperglycaemia and Acute Coronary Syndrome]. Clin Ter. 2012;163(5):403-9. Italian. PMID: 23099971.]

172. Grundy S.M. Metabolic syndrome- 2020 - Springer

173. Grundy S.M., Cleeman J.I., Daniels S.R., Donato K.A., Eckel R.H., Franklin B.A. et al. Diagnosis and management of the metabolic syndrome: an American Heart Association. National Heart, Lung, and Blood Institute Scientific Statement. Circulation. 2007; 112 (17): 2735-52..

174. Grundy S.M., Cleeman J.I., Daniels S.R., Donato K.A., Eckel R.H., Franklin B.A. et al. Diagnosis and management of the metabolic syndrome: an American Heart Association. National Heart, Lung, and Blood Institute Scientific Statement. Circulation. 2005; 112 (17): 2735-52. doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA. 105.169404].

175. Grundy SM, Cleeman JI, Merz CNB, Brewer HB, Clark LT, Hunninghake DB, et al. Implications of recent clinical trials for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III guidelines. Circulation 2004; 110:227-23

176. Grundy SM, Feingold KR. Guidelines for the Management of High Blood Cholesterol. 2022 May 28. In: Feingold KR, Anawalt B, Blackman MR, Boyce A, Chrousos G, Corpas E, de Herder WW, Dhatariya K, Dungan K, Hofland J, Kalra S, Kaltsas G, Kapoor N, Koch C, Kopp P, Korbonits M, Kovacs CS, Kuohung W, Laferrère B, Levy M, McGee EA, McLachlan R, New M, Purnell J, Sahay R, Singer F, Sperling MA, Stratakis CA, Trence DL, Wilson DP, editors. Endotext [Internet]. South Dartmouth (MA): MDText.com, Inc.; 2000-. PMID: 26247090.]

177. Grundy SM, Neeland IJ, Turer AT, Vega GL. Ethnic and gender susceptibility to metabolic risk. Metab Syndr Relat Disord. 2014;12(2): 110-6. DOI: 10.1089/met.2013.0113

178. Grundy SM, Neeland IJ, Turer AT, Vega GL. Waist circumference as measure of abdominal fat compartments. J Obes. 2013;2013:454285. DOI: 10.1155/2013/454285.

179. Grundy SM. Adipose tissue and metabolic syndrome: too much, too little or neither. Eur J Clin Investig. 2015;45:1209-17. DOI: 10.1111/eci.12519.

180. Grundy SM. Metabolic syndrome pandemic. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2008;28(4):629-36. DOI: 10.1161/ATVBAHA.107.151092

181. Grundy SM. Metabolic syndrome: a multiplex cardiovascular risk factor. J Clin Endocrinol Metab. 2007;92(2):399-404 DOI: 10.1210/jc.2006-0513;

182. Gu HF. Biomarkers of adiponectin: plasma protein variation and genomic DNA polymorphisms. Biomark Insights. 2009 Oct 13;4:123-33. doi: 10.4137/bmi.s3453. PMID: 20029651; PMCID: PMC2796863.

183. Guardiola M, Ribalta J. Update on APOA5 Genetics: Toward a Better Understanding of Its Physiological Impact. Curr Atheroscler Rep. 2017;19(7):30. doi:10.1007/s11883-017-0665-y; Su X, Peng D. The exchangeable apolipoproteins in lipid metabolism and obesity. Clin Chim Acta. 2020;503:128-135. doi:10.1016/j.cca.2020.01.01]

184. Guerra F., Mancinelli L., Angelini L., Fortunati M., Rappelli A., Dessi-Fulgheri P., Sarzani R. The Association of Left Ventricular Hypertrophy with Metabolic Syndrome is Dependent on Body Mass Index in Hypertensive Overweight or Obese Patients. PLoS One 2011; 6(1): e16630. DOI: 10.1371/journal.pone.0016630

185. Guevara-Cruz M, Vargas-Morales JM, Méndez-García AL, López-Barradas AM, Granados-Portillo O, Ordaz-Nava G, Rocha-Viggiano AK, Gutierrez-Leyte CA, Medina-Cerda E, Rosado JL, Morales JC, Torres N, Tovar AR, Noriega LG. Amino acid profiles of young adults differ by sex, body mass index and insulin resistance. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2018 Apr;28(4):393-401. doi: 10.1016/j.numecd.2018.01.001. Epub 2018 Jan 10. PMID: 29422298.

186. Haapala EA, Sjöros T, Laine S, Garthwaite T, Kallio P, Saarenhovi M,

Vähä-Ypyä H, Löyttyniemi E, Sievänen H, Houttu N, Laitinen K, Kalliokoski K, Knuuti J, Vasankari T, Heinonen IH. Association between cardiorespiratory fitness and metabolic health in overweight and obese adults. J Sports Med Phys Fitness. 2022 Nov;62(11):1526-1533. doi: 10.23736/S0022-4707.21.13234-7. Epub 2021 Nov 10. PMID: 34758008.]

187. Hajat C, Shather Z. Prevalence of metabolic syndrome and prediction of diabetes using IDF versus ATPIII criteria in a Middle East population. Diabetes Res Clin Pract. 2012;98(3):481-6. DOI: 10.1016/j.diabres.2012.09.037].

188. Han LY, Wu QH, Jiao ML, Hao YH, Liang LB, Gao LJ, Legge DG, Quan H, Zhao MM, Ning N, Kang Z, Sun H. Associations between single-nucleotide polymorphisms (+45T>G, +276G>T, -11377C>G, -11391G>A) of adiponectin gene and type 2 diabetes mellitus: a systematic review and meta-analysis. Diabetologia. 2011 Sep;54(9):2303-14. doi: 10.1007/s00125-011-2202-9. Epub 2011 Jun 3. PMID: 21638131.

189. Han X., Boisvert W. Interleukin-10 protects against atherosclerosis by modulating multiple atherogenic macrophage function. Thromb. Haemost., 113 (2015), pp. 505-512, doi: 10.1160/TH14-06-0509

190. Handelsman Y, Butler J, Bakris GL, DeFronzo RA, Fonarow GC, Green JB, Grunberger G, Januzzi JL Jr, Klein S, Kushner PR, McGuire DK, Michos ED, Morales J, Pratley RE, Weir MR, Wright E, Fonseca VA. Early intervention and intensive management of patients with diabetes, cardiorenal, and metabolic diseases. J Diabetes Complications. 2023 Feb;37(2):108389. doi: 10.1016/j.jdiacomp.2022.108389. Epub 2023 Jan 3.PMID: 36669322

191. Hansson G.K., Hermansson A. The immune system in atherosclerosis. Nat. Immunol., 12 (2011), pp. 204-212, doi: 10.1038/ni.2001.

192. Hardy DS, Garvin JT, Mersha TB, Racette SB. Ancestry specific associations of FTO gene variant and metabolic syndrome: A longitudinal ARIC study. Medicine (Baltimore). 2020 Feb;99(6):e18820. doi: 10.1097/MD.0000000000018820. PMID: 32028392; PMCID: PMC7015559.

193. Härma MA, Dahlström EH, Sandholm N, Forsblom C, Groop PH, Lehto M; FinnDiane Study Group. Decreased plasma kallikrein activity is associated with reduced kidney function in individuals with type 1 diabetes. Diabetologia. 2020 Jul;63(7):1349-1354. doi: 10.1007/s00125-020-05144-1. Epub 2020 Apr 8. PMID: 32270254; PMCID: PMC7286847].

194. He M, Wang J, Liang Q, Li M, Guo H, Wang Y, Deji C, Sui J, Wang YW, Liu Y, Zheng Y, Qian B, Chen H, Ma M, Su S, Geng H, Zhou WX, Guo X, Zhu WZ, Zhang M, Chen Z, Rensen PCN, Hui CC, Wang Y, Shi B. Time-restricted eating with or without low-carbohydrate diet reduces visceral fat and improves metabolic syndrome: A randomized trial. Cell Rep Med. 2022 Oct 18;3(10):100777. doi: 10.1016/j.xcrm.2022.100777. Epub 2022 Oct 10. PMID: 36220069; PMCID: PMC9589024.]

195. Healy JE, Ostrom CE, Wilkerson GK, Florant GL. Plasma ghrelin concentrations change with physiological state in a sciurid hibernator (Spermophilus lateralis). Gen Comp Endocrinol. 2010 Apr 1;166(2):372-8. doi: 10.1016/j.ygcen.2009.12.006. Epub 2009 Dec 11. PMID: 20005230; PMCID: PMC2834803.

196. Hechmi M, Dallali H, Gharbi M, Jmel H, Fassatoui M, Ben Halima Y. et al. Association of rs662799 variant and APOA5 gene haplotypes with metabolic syndrome and its components: a meta-analysis in North Africa. Biosci Rep. 2020;40(8):BSR20200706. doi:10.1042/BSR20200706].

197. Hellmuth C, Lindsay KL, Uhl O, Buss C, Wadhwa PD, Koletzko B, Entringer S. Association of maternal prepregnancy BMI with metabolomic profile across gestation. Int J Obes (Lond). 2017 Jan;41(1):159-169. doi: 10.1038/ijo.2016.153. Epub 2016 Aug 29. PMID: 27569686.

198. Hellmuth C, Lindsay KL, Uhl O, Buss C, Wadhwa PD, Koletzko B, Entringer S. Maternal Metabolomic Profile and Fetal Programming of Offspring Adiposity: Identification of Potentially Protective Lipid Metabolites. Mol Nutr

Food Res. 2019 Jan;63(1):e1700889. doi: 10.1002/mnfr.201700889. Epub 2018 May 28. PMID: 29714050; PMCID: PMC6455915.

199. Henneman P., Aulchenko Y.S., Frants R.R., Zorkoltseva I.V., Zillikens M.C., Frolich M., Oostra B.A., Van Dijk K.W., Van Duijn C.M. Genetic architecture of plasma adiponectin overlaps with the genetics of metabolic syndrome-related traits. Diabetes Care. 2010;33:908-913. doi: 10.2337/dc09-1385.

200. Herat LY, Matthews J, Azzam O, Schlaich MP, Matthews VB. Targeting Features of the Metabolic Syndrome Through Sympatholytic Effects of SGLT2 Inhibition. Curr Hypertens Rep. 2022 Mar;24(3):67-74. doi: 10.1007/s11906-022-01170-z. Epub 2022 Mar 2. PMID: 35235172; PMCID: PMC8942945

201. Ho JE, Larson MG, Ghorbani A, Cheng S, Chen MH, Keyes M, Rhee EP, Clish CB, Vasan RS, Gerszten RE, Wang TJ. Metabolomic Profiles of Body Mass Index in the Framingham Heart Study Reveal Distinct Cardiometabolic Phenotypes. PLoS One. 2016 Feb 10;11(2):e0148361. doi: 10.1371/journal.pone.0148361. PMID: 26863521; PMCID: PMC4749349.,