Интраоперационная пролонгированная химиотерапевтическая блокада путей лимфогенного метастазирования в лечении распространенных форм рака желудка (экспериментально-клиническое исследование) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.14, кандидат медицинских наук Скрипниченко, Олег Валериевич

• Скрипниченко, Олег Валериевич
• кандидат медицинских наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Скрипниченко, Олег Валериевич

ВВЕДЕНИЕ.

Глава I. СОВРЕМЕННЫЕ ПОДХОДЫ К ЛЕЧЕНИЮ РАСПРОСТРАНЕННЫХ ФОРМ РАКА ЖЕЛУДКА (обзор литературы).

Глава II. ХАРАКТЕРИСТИКА МАТЕРИАЛА И МЕТОДОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Экспериментальные исследования.

2.2 Клинические исследования.

Глава III. ОПРЕДЕЛЕНИЕ ДЛИТЕЛЬНОСТИ ВНУТРИТКАНЕВОЙ РЕЗОРБЦИИ ПРЕПАРАТОВ, СВЯЗАННЫХ С АУТОСРЕДАМИ. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ МОДЕЛЬ ИНТРАОПЕРАЦИОННОЙ ХИМИОТЕРАПЕВТИЧЕСКОЙ БЛОКАДЫ ПУТЕЙ ЛИМФОГЕННОГО МЕТАСТАЗИРОВАНИЯ.

3.1. Экспериментальное моделирование интраоперационной химио-терапевтической блокады путей лимфогенного метастазирования.

3.2. Метод экспериментального моделирования опухолевого процесса в брюшной полости.

Глава IV. ОПРЕДЕЛЕНИЕ ПРОТИВООПУХОЛЕВОЙ ЭФФЕКТИВНОСТИ И МЕСТНОЙ ТОКСИЧНОСТИ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЙ ИНТРАОПЕРАЦИОННОЙ ХИМИОТЕРАПЕВТИЧЕСКОЙ БЛОКАДЫ ПУТЕЙ ЛИМФОГЕННОГО МЕТАСТАЗИРОВАНИЯ.

4.1. Морфологическая оценка эффективности интраоперационной химиоте-рапевтической блокады путей лимфогенного метастазирования в эксперименте

4.2. Оценка морфологических изменений экспериментальной саркомы под действием внутрибрюшинного инфильтрационного введения циклофосфана на аутосредах.

4.3. Оценка степени местного повреждающего действия внутритканевой ин-фильтрационной химиотерапии в эксперименте.

Глава V. ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ РАСПРЕДЕЛЕНИЯ ПРОТИВООПУХОЛЕВЫХ ХИМИОПРЕПАРАТОВ В УСЛОВИЯХ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЙ ИНТРАОПЕРАЦИОННОЙ ХИМИОТЕРАПЕВТИЧЕСКОЙ БЛОКАДЫ ПУТЕЙ ЛИМФОГЕННОГО МЕТАСТАЗИРОВАНИЯ.

5.1. Фармакокинетический анализ уровня содержания митомицина С

5.2. Фармакокинетический анализ уровня содержания 5-фторурацила.

5.3. Фармакокинетический анализ уровня содержания доксорубицина.

5.4. Фармакокинетический анализ уровня содержания цисплатина.

5.5. Объемы распределения химиопрепаратов в условиях экспериментальной внутритканевой инфильтрационной химиотерапии.

5.6. Связывание химиопрепаратов с форменными элементами крови и изменение биохимических показателей.

5.7. Влияние химиопрепаратов на свободнорадикальные процессы крови больных раком желудка.

Глава VI. КЛИНИЧЕСКОЕ ПРИМЕНЕНИЕ ХИМИОТЕРАПЕВТИЧЕСКОЙ БЛОКАДЫ ПУТЕЙ ЛИМФОГЕННОГО МЕТАСТАЗИРОВАНИЯ У БОЛЬНЫХ РАСПРОСТРАНЕННЫМ РАКОМ ЖЕЛУДКА.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Интраоперационная пролонгированная химиотерапевтическая блокада путей лимфогенного метастазирования в лечении распространенных форм рака желудка (экспериментально-клиническое исследование)»

Актуальность темы

Несмотря на устойчивую тенденцию трех последних десятилетий к снижению уровня заболеваемости раком желудка, по распространенности в мире данный вид злокачественных новообразований занимает 2-е место, уступая лишь раку легкого. Удельный вес этой патологии составляет 15,4%. По данным ВОЗ за 1999 год, рак желудка впервые диагностирован у 755 тыс. человек. Данная патология занимает 2-е место в мире среди причин онкологической смертности, достигая 31,3% на 100 ООО населения.

В России в 1999 г. выявлено 48,8 тыс. новых случаев рака желудка, из них I-II стадия заболевания установлена в 18,1%, III стадия - в 31,3%, IV стадия - в 42,6% случаев; у 8% больных стадия не определена (Чис-сов В.И., Старинский В.В., 2003).

Приведенные данные свидетельствуют о выявлении рака желудка в распространенных формах у значительной части больных (73,9% случаев). Результаты лечения и прогноз течения заболевания определяются, в основном, такими факторами, как локализация опухоли, размер, форма роста, гистологическая структура новообразования, степень распространенности, наличие/отсутствие отдаленных метастазов (Чиссов В.И., 1999; Тю-ляндин С.А., 2001). Основным методом лечения рака желудка является хирургический, результаты которого по сей день остаются неудовлетворительными (Щепотин И.Б. и соавт., 2000).

Для всех зарегистрированных больных 5-летняя выживаемость составляет 10-15%. Показатели смертности радикально прооперированных больных в течение 5 лет составляют: при местнолокализованных опухолях (Т1-2, N0) - 20-50%; при местнораспространенных (ТЗ-4, N1-2) - 40-90% (Бердов Б.А и соавт., 2001); по другим данным, 5-летняя выживаемость при IV стадии не превышает 4% (Вашакмадзе JI.A., Бутенко А.В. и соавт., 2002).

Истинно радикальному оперативному вмешательству подвергаются 32-35% больных, в остальных случаях операция носит условно радикальный характер, что связано с ранним лимфогенным метастазированием рака желудка (Давыдов М.И. и соавт., 2003). Радикальное оперативное вмешательство предполагает удаление опухоли в пределах здоровых тканей в едином блоке с регионарными лимфатическими узлами, однако, подобные вмешательства не могут гарантировать истинного радикализма при распространенных формах рака желудка, поскольку в данном случае велик риск оставления субклинических очагов опухоли. Так, в зарубежных литературных источниках встречаются сведения о том, что в 47-52% случаев у больных раком желудка III—IV стадии имеются субклинические микрометастазы в брюшине (Kaimara Н. et al., 1978), в 70% случаев у данного контингента пациентов определяются свободные раковые клетки в брюшной полости (Iwanaga J., 1978).

Лучевая терапия как самостоятельный метод лечения рака желудка имеет ряд серьезных ограничений, поскольку, ввиду радиорезистентности опухолей данной локализации, полного повреждения опухолевой паренхимы можно добиться лишь в результате подведения больших суммарных доз, заведомо превышающих толерантность нормальных тканей. Большей радиочувствительностью, по сравнению с другими типами карцином желудка, отличаются низкодифферецированные аденокарциномы и другие формы анаплазированного рака. Использование лучевой терапии в комбинации с оперативным вмешательством в режиме адъювантной терапии приводит к увеличению 5-летней выживаемости больных (Давыдов М.И., 1997; Бердов Б.А. и соавт., 2001).

Химиотерапия, как и лучевая терапия, при раке желудка в качестве самостоятельного метода лечения не применяется. Эффективность использования химиопрепаратов при данном заболевании в режиме моно- и полихимиотерапиии составляет 10-40% (Гарин A.M. и соавт., 1997; Тюлян-дин С.А., 2001).

В настоящее время наиболее перспективным методом, позволяющим улучшить результаты лечения больных распространенными формами рака желудка, признано использование агрессивных хирургических методик, увеличивающих радикальность оперативного вмешательства, в комплексе с различными методами адъювантного химиотерапевтического воздействия (Давыдов М.И. и соавт., 1997; Ioshima J., 1994; Shugarbaker S., 1996). Если раньше наличие опухолевой диссеминации по брюшине, продолженный рост опухоли в соседние органы, наличие солитарных метастазов либо поражение забрюшинных лимфатических коллекторов могло служить отказом от попытки проведения хирургического лечения, то в настоящее время успешное развитие техники агрессивных хирургических вмешательств позволяет производить пациентам с распространенными формами рака желудка как радикальные, так и циторедуктивные оперативные вмешательства, направленные на максимально полное удаление первичной опухоли и ее метастазов. Резидуальная опухолевая ткань «вне пределов досягаемости» скальпеля является объектом адъювантного химиотерапевтического воздействия. Одним из аргументов в пользу вышеуказанной комбинации агрессивного хирургического вмешательства и адъювантного химиотерапевтического воздействия может служить модель Norton-Simon, согласно которой предполагается, что по мере уменьшения объема опухоли количество опухолевых клеток, делящихся в данный момент времени, соответственно возрастает (Bast R.S., Boyer С.М., Olt G.T. et al. 2001). Уменьшение размеров опухоли при циторедуктивной операции приводит к вовлечению в активную фазу деления клеток, находящихся в фазе G0. Ввиду активности противоопухолевых химиопрепаратов в отношении быстро делящихся клеток, выполнение циторедуктивного оперативного вмешательства целесообразно дополнять проведением адъювантной химиотерапии. Согласно данным исследований, проведенных в США, Европе и Японии, стандартная внутривенная адъювантная химиотерапия не увеличивает 5-летнюю выживаемость, однако способствует улучшению качества жизни пациентов с распространенными формами рака желудка. По мнению большинства исследователей, указанный вид адъювантной химиотерапии незначительно увеличивает 3-летнюю выживаемость таких больных (единой точки зрения по данному вопросу нет). Низкая результативность данного вида адъювантной химиотерапии побуждает к поиску более эффективных методов ее проведения. В настоящее время активно используются различные пути введения противоопухолевых химиопрепаратов: внутривенный, внутритканевой, внутриартериальный, эндолимфатический (Сидоренко Ю.С., 1996; Малейко M.JL, 1998; Муратходжаев М.К. и соавт., 2000; Fieldeng J.W.L., 1998). Так, значительный положительный клинический результат отмечен при проведении интраоперационной внутрибрю-шинной химиотерапии, которая получила название «хирургической».

В 1982 г. в Ростовском НИИ онкологии академиком РАМН Ю.С. Сидоренко был разработан и применен в клинической практике новый нетрадиционный метод химиотерапии — аутогемохимиотерапия. Ряд онкологов, применяющих в клинической практике данную методику, отмечают более высокую эффективность аутогемохимиотерапии в сравнении с традиционной системной химиотерапией (Сидоренко Ю.С. и соавт., 1995; Долматова О.К., 1995; Малейко В.Л, 1998).

Академиком РАМН Ю.С. Сидоренко (1987) выдвинута теория механизма действия аутогемохимиотерапии, согласно которой инкубирование химиопрепарата с аутокровью пациента in vitro приводит к появлению комплексов «химиопрепарат-белок» и «химиопрепарат-клетка», обладающих, в сравнении с несвязанным химиопрепаратом, более высокой противоопухолевой активностью, длительностью действия и меньшим токсическим влиянием на макроорганизм. Аутогемохимиотерапия в настоящее время рассматривается в качестве синтетического метода, объединяющего химиотерапию и биотерапию.

Многими исследователями была выявлена способность аутокрови, перелитой из сосудистого русла в ткани стимулировать регенераторные процессы, укреплять защитные силы организма и оказывать противовоспалительное действие (Русаков В.И., 1971). Положительный терапевтический эффект аутокрови впервые отмечен Hunter (1794). Н.И. Пирогов (1840), касаясь местного действия аутокрови, писал: «.кровь действует как нежный раздражитель, возбуждая пластическую деятельность в близлежащих анатомических образованиях.».

Впоследствии в работах В.И. Русакова (1952, 1953) отмечено пролонгирование аналгезирующего эффекта гемоновокаина. Аналогичные данные о пролонгировании действия морфина, пенициллина, хинина и других лекарственных веществ, введенных на аутокрови, встречаются в исследованиях ряда других авторов (Петров Н.Н., 1947; Данилова И.В., 1948; Чечулин А.С., 1948). Согласно современным представлениям, изложенным в теории академика РАМН Ю.С. Сидоренко о механизме действия аутогемохимиотерапии (2002), вышеуказанные разрозненные наблюдения получают единое обоснование.

Метод аутогемохимиотерапии положил начало развитию нового стратегического направления в лекарственной терапии опухолей - химиотерапии на аутосредах организма. На сегодняшний день, в ряде исследований, выполненных сотрудниками Ростовского НИИ онкологии, освещены различные аспекты механизмов действия нетрадиционной химиотерапии на аутосредах и разработаны показания к применению данных методов в клинической практике (Сидоренко Ю.С., 1995; Владимирова Л.Ю., 2000; Максимов Г.К., 2001; Солдаткина Н.В., 2000). Методика аутогемохимиотерапии обнаружила значительную клиническую эффективность при лечении злокачественных опухолей, в том числе, их распространенных форм, приводя к улучшению качества жизни пациентов, увеличению безрецидивного периода и продолжительности жизни (Сидоренко Ю.С., 1982, 1996, 1997, 2002; Неродо Г.А., 1994; Долматова O.K., 1995; Назарова О.Э., Поляничко М.Ф., 1996; Малейко M.JL, 1998; Орловская JI.A. и соавт., 1999; Семилеткин О.М., 1999).

Несмотря на определенные успехи, достигнутые в последние годы в лечении рака желудка, проблема улучшения результатов лечения распространенных форм данного заболевания остается актуальной по сей день. Вышеизложенное дает основание предполагать, что дальнейшая разработка методов и модификаций нетрадиционной химиотерапии на аутосредах организма, применяемая в комплексе с выполнением оперативного вмешательства в условиях максимальной циторедукции приведет к улучшению результатов лечения больных распространенными формами рака желудка.

Цель работы

Разработать в эксперименте на животных метод интраоперационной местной пролонгированной химиотерапевтической блокады путей лимфо-генного метастазирования и апробировать предлагаемую методику в клинической практике в качестве компонента комплексного лечения больных распространенными формами рака желудка (ТЗ-4, N2-3, М0-1).

Поставленная цель достигалась решением следующих задач:

1. Разработать метод интраоперационной пролонгированной химиотерапевтической блокады путей лимфогенного метастазирования в эксперименте на животных.

2. Изучить распределение и накопление противоопухолевых хими-опрепаратов в тканях животных, фармакокинетику химиопрепаратов применяемых при химиотерапевтической блокаде и в условиях аналогичного пути введения химиопрепаратов без аутосред.

3. Определить характер морфологических изменений в органах и тканях животных при интраоперационной местной пролонгированной химиотерапевтической блокаде путей лимфогенного метастазирования, сравнить имеющиеся изменения с таковыми же при местном введении химиоп-репаратов без аутосред.

4. Разработать технологию проведения и применить метод интрао-перационной пролонгированной химиотерапевтической блокады путей лимфогенного метастазирования в клинической практике при лечении больных распространенными формами рака желудка.

Научная новизна работы

- Впервые разработана экспериментальная модель комплексного лечения распространенных форм рака желудка с применением интраопе-рационного местного инфильтрационного введения химиопрепаратов на аутосредах (аутокрови и аутоплазме).

- В эксперименте получены данные о снижении местной токсичности химиопрепаратов, искусственно депонированных in vitro в аутосредах организма - аутоплазме и аутокрови в условиях разработанной методики.

- Установлено замедление резорбции цитостатиков, вводимых на аутосредах из зон их местного введения.

- Показано депонирование связанных с аутосредами противоопухолевых препаратов в зонах их местного инфильтрационного введения с дальнейшим проникновением несвязанных цитостатиков преимущественно в лимфатические коллекторы.

Практическая значимость

- Разработана технология создания экспериментальной опухолей брюшной полости у животных, которая может использоваться при разработке методов внутрибрюшинной химиотерапии и оценке их противоопухолевой эффективности в качестве модели.

- Методологически разработана и проведена клиническая апробация применения интраоперационной местной пролонгированной химиотерапевтической блокады путей лимфогенного метастазирования в качестве компонента комплексного лечения больных распространенными формами рака желудка, которая может быть рекомендована для дальнейшего клинического изучения и возможного внедрения в практику.

Внедрение результатов исследования в практику здравоохранения

Экспериментально разработанный метод интраоперационной местной пролонгированной химиотерапевтической блокады путей лимфоген-ного метастазирования апробирован к применению в клинической практике торако-абдоминального отделения Ростовского НИИ онкологии при комплексном лечении больных распространенными формами рака желудка. Данному методу обучено 4 специалиста на рабочем месте.

Основные положения, выносимые на защиту

1. В условиях инфильтрационного внутритканевого введения хими-опрепаратов, предварительная инкубация их с аутосредами (аутокровью, аутоплазмой) обеспечивает пролонгирование резорбции цитостатиков, а также снижение выраженности их местных токсических эффектов. Наиболее выраженными местными депонирующими свойствами в данных условиях обладает аутоплазма.

2. Применение метода интраоперационной пролонгированной химиотерапевтической блокады путей лимфогенного метастазирования в клинической практике лечения больных распространенными формами рака желудка является целесообразным. Длительность резорбции при внутритканевом введении химиопрепаратов, инкубированных с аутосредами (аутокровью и аутоплазмой) in vitro, зависит от способности препаратов при инкубации с аутосредами образовывать комплексы «препарат-белок» и «препарат-эритроцит». Более длительная резорбция из зон внутритканевого введения наблюдается при инкубации препарата с аутоплазмой, что связано с большей стабильностью химической связи, отсутствием объектов конкурентного связывания (эритроцитов) и более длительным временем жизни образующихся комплексов «препарат-белок».

Апробация работы

Апробация диссертации состоялась 20.01.2005г. на заседании Ученого совета Ростовского научно-исследовательского онкологического института.

Публикации

Результаты исследований, рассмотренных в диссертации, изложены в 9 печатных работах.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 167 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, характеристики материала и методов исследования, 4 глав результатов собственных исследований и их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающего в себя 108 отечественных и 54 зарубежных источника. Материалы диссертации иллюстрированы 40 рисунками, 16 таблицами.

Заключение диссертации по теме «Онкология», Скрипниченко, Олег Валериевич

выводы

1. Противоопухолевый эффект при экспериментальном внутриопухо-левом введении циклофосфана в различных модификациях наиболее выражен при введении циклофосфана на аутокрови - объём саркомы 45 составил 66,2% от первоначального (Р<0,05), тогда как при введении циклофосфана на аутоплазме - 78,75% (Р<0,05), при введении циклофосфана, не связанного с аутосредами — 104,36% (Р<0,1). Максимальное снижение митотической активности саркомы 45 отмечено при введении циклофосфана на аутоплазме, составляя 0,6±0,06°/оо

2. Аутоплазма обладает наибольшей местной депонирующей способностью при внутритканевом введении химиопрепаратов, инкубированных с аутосредами. Для митомицина С, 5-фторурацила и доксорубицина несколько меньшей, чем аутоплазма, но большей, чем физиологический раствор, депонирующей способностью обладает аутокровь. Для цисплатина аутокровь не являлась депонирующим агентом, а, напротив, способствовала уменьшению количества препарата в месте введения вследствие малой степени захвата препарата эритроцитами.

3. Клиническое применение химиотерапевтической блокады путей лимфогенного метастазирования в рамках комплексного лечения распространённых форм рака желудка не увеличивает частоту ранних послеоперационных осложнений.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При разработке методов виутрибрюшинной химиотерапии и оценке их противоопухолевой эффективности в качестве экспериментальной модели возможно использование опухолей брюшной полости у животных, созданных по предлагаемой методике.

2. Радикальные и циторедуктивные оперативные вмешательства, выполняемые в рамках комплексного лечения у больных распространёнными формами рака желудка, целесообразно дополнять проведением местной ин-траоперационной пролонгированной химиотерапевтической блокады путей лимфогенного метастазирования как с лечебной так и с профилактической целями.

3. В условиях выполнения местной интраоперационной пролонгированной химиотерапевтической блокады путей лимфогенного метастазирования в качестве аутосреды для инкубирования с противоопухолевыми хими-опрепаратами использовать аутоплазму.

4. Для выполнения местной интраоперационной пролонгированной химиотерапевтической блокады путей лимфогенного метастазирования возможно использование следующих препаратов по указанным схемам: митол мицин С и 5-фторурацил (1,5-2,5 г и 15-20 мг/м соответственно), совместно инкубированные с аутоплазмой вводить в места, где вследствие технической трудности и высокой травматичности не производилась диссекция путей лимфооттока. Цисплатином (30-40 мг/м ), инкубированным с аутоплазмой инфильтрировать зоны опухолевого поражения по висцеральной брюшине. Доксорубицин (20 мг) на аутоплазме вводить в зоны опухолевых инфильтратов по париетальной брюшине.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Скрипниченко, Олег Валериевич, 2005 год

1. Акимов А.А., Филов В.А. Отбор и изучение противоопухолевых лекарственных средств // Экспериментальная онкология. 1994, Т. 16. №2-3. С. 102108.

2. Аналитическая химия элементов. Платиновые металлы, под ред. акад. Гинзбурга С.И., Наука, М, 1972, С. 328

3. Анапалян В.Х. Эндолимфатическая химиотерапия в комплексном лечении рака желудка: Автореф. дис. канд. мед. наук Томск. 1988. 21С.

4. Арутюнян Т.А., Селин С.М., Арутюнян В.А. Расширенная лимфаденэк-томия при раке желудка // Хирургия. 1999. № 7.

5. Архипов Г.Н. Моделирование железистого рака на крысах // Бюллютень экспериментальной биологии и медицины. 1968, т. LXV, №2. С. 94-97

6. Атауллаханов Ф.И., Баташева Т.В., Витвицкий В.М. Влияние температуры, концентрации даунорубицина и гематокрита суспензии на связывание даунорубицина эритроцитами человека // Антибиотики и химиотерапия. 1994, №39. С. 9-10.

7. Бакаев В. В. // Фармакол. и токсикол. 1986 №5 С. 25-27.

8. Безродных А. А., Каспаров А. А., Мазуров В. И. // Гиг. труда 1973, № 12. С. 20-24.

9. Белых А. Г // Фармакол. и токсикол. 1981, № 3, С. 322-328

10. Береговая Е. Г., Дуева О. В. // XV конференция по клинической фармакологии с международным участием. Тезисы докладов. Волгоград, 1990. С. 17.

11. Бордюшков Ю.Н. О механизме противоопухолевого влияния эндолим-фатической химиотерапии // Эндолимфатическая химиотерапия в лечении злокачественных опухолей. М., 1985. С. 86-95.

12. Борисов В.И., Русаков И.Г., Богданова Н.В. Пути повышения эффективности лекарственной терапии злокачественных новообразований.// Сов. Медицина. 1986, № 6. С. 53-56.

13. Брехов Е.И., Титова Т.М., Северцев А.Н., Казанцев Ю.В. Лимфогенное метастазирование и лимфаденэктомия при раке желудка // Хирургия. 1992, №3. С. 117-123.

14. Бычков М.Б. Химиотерапия злокачественных опухолей // Арх. патол. 1996. Т.58. №4. С. 15-17.

15. Вайнштейн Э.Ф., Лившиц B.C. Особенности биодеструкции в системах полимер-лекарственное вещество // Хим.-фарм. журн. 1987, т. 21, № 11. С. 1300-1305.

16. Валецкий В.Л., Черный В.А., Коробко В.Б. Эффективность применения интраоперационной химиотерапии иммобилизированными цитостатиками для лечения рака желудка. // Онкология 2000, тезисы II съезда онкологов стран СНГ. Киев, 2000. №596

17. Вашакмадзе Л.А., Алешкина Т.Н., Чайка А.В. Хирургическая тактика при рецидивах рака желудка//Росс. Онкол. журн. 2001, № 1. С. 9-12.

18. Вашакмадзе Л.А., Бутенко А.В., Пикин О.В. Результаты паллиативных операций при раке желудка. // Росс, онкол. журн. 2000, №5. С.32-34.

19. Воздвиженский М.О., Савельев В.Н., Бабаев А.П. Осложнения операций по поводу рака желудка с применением расширенной лимфодисекции // Росс, онкол. журн. 2000, № 4.

20. Ганул В. Л., Гриневич Ю. А., Каменец Л. Я. и др. Комбинированное лечение больных раком пищевода и кардии с предоперационным облучением и иммунотерапией. Материалы IV всесоюзного съезда онкологов. Л., 1986. С.243.

21. Гарин A.M., Базин И.С. Роль противоопухолевых лекарств в лечении больных раком желудка.// Терапевтический архив 1997, № 2. С. 16-18.

22. Гаркави Л.Х., Квакина Е.Б., Уколова М.А. Адаптационные реакции и резистентность организма. Ростов н/Д., 1990. 224 С.

23. Генинг Т.П., Колкер И.И., Жумадилов Ж.Ш. Использование форменных элементов крови для направленной доставки химиотерапевтических и диагностических препаратов в очаг поражения // Антибиотики и химиотерапия. 1988. Т. ХХХП1. №11. С.867-871.

24. Гершанович М.Л., Филов В.А., Акимов М.А., Акимов А.А. Введение в фармакотерапию злокачественных опухолей. СПб., 1999. 152С.

25. Гнеушев Е. Т. Вахяяев В. Д., Гнеушева И. А., Сыркын А. Л. // П Российский национальный конгресс «Человек и лекарство», Тезисы докладов. М 1995. С. 28.

26. Гнеушев Е.Т., Гнеушева И.А. Связывание лекарственных веществ с эритроцитами // Экспер. и клин, фармакол. 1996 т.59 № 5 С. 71-75

27. Голдобенко Г.В. Клинический опыт использования интенсивного предоперационного облучения при злокачественных новообразованиях основных локализаций. // Материалы IV всесоюзного съезда онкологов. JL, 1986. С. 177-178.

28. Голотина Л.Ю., Долматова O.K., Селезнева Г.М. Пролонгированная внутрибрюшинная химиотерапия рака яичников // Нетрадиционные методы диагностики и лечения онкологических больных / Под ред. Ю.С. Сидоренко. М., 1990. С. 106-111.

29. Гринев М.В. Циторедуктивная хирургия как альтернатива паллиативным операциям в онкологии (на модели колоректального рака IV стадии) // Вести, хир. 2002., № 6 С. 100-103.

30. Давыдов М.И. Гипертермическая интраоперационная интраперитоне-альная химитотерапия в комбинированном лечении местнораспространенно-го и дисеминированного рака желудка // Практическая онкология. 2001, № 3 (7). С. 59-66.

31. Давыдов М.И. Рак желудка: что определяет стандарты хирургического лечения // Практическая онкология. 2001, № 7.

32. Давыдов М.И. Современные методы диагностики и лечения рака желудка. // Российский журн. гастроэнтерологии и гематологии. 1997, Т. 7, № 1. С. 35-38.

33. Дедков И.П., Черный В.А., Черниченко В.А. и др. Комбинированное лечение опухолей пищевого канала.- К.: Здоров'я, 1981.- 182 С.

34. Долматова O.K. Аутогемохимиотерапия далеко зашедшего рака яичников: Автореф. дисс. канд. мед. наук. Ростов н/Д., 1995. 23С.

35. Дудниченко А.С., Краснопольский Ю.М. Новые подходы к противоопухолевой терапии-использование липосомальных препаратов // Онкология 2000. Тезисы II съезда онкологов стран СНГ, Киев, 23-26 мая 2000 г. Киев, 2000. С. 318.

36. Еременко В.Н., Щепотин И.Б. Суперселективная катетеризация основных артерий желудка для химиотерапии рака // Вест, рентгенол. и радиол. 1990, №5-6. С. 168-169.

37. Зедгенидзе Г. А., Цыб А. Ф. Клиническая лимфография. М., 1977.

38. Зитаре И.Я. Патоморфоз при химиотерапии опухолей, Рига. «Зинатне». 1984.

39. Зырянов Б.Н., Макаркин И.А., Тихонов В.И.,Тузиков CJI. Комбинированное лечение местнораспространенного рака желудка с применением регионарной внутриартериальной химиотерапии // Хирургия. 1996, № 6. С. 1316.

40. Касаткин В.Ф., Дощанова Р.Х., Круглов С.В., Орешкина А.Д., Глумов Е.Э. Комбинированные операции при раке желудка // Новые методы интенсивной терапии онкологических больных. М., 1998 С. 119-123

41. П.Н. Кашкин. Противоопухолевые антибиотики. М., 1970, С.66-69

42. Кит О.И., Современные подходы к паллиативному лечению распространенного рака желудка. Дис. докт. мед. наук.-Ростов н/Д, 2004. С. 228-238.

43. Клименков А.А., Патютко Ю.И., Губина Г.И. Опухоли желудка. М.: Медицина, 1988. 254 С.

44. Копылова Т.Н. Новый метод определения конъюгированных диенов в сыворотке крови. "Клеточная и субклеточная экспериментальная патология печени". Рига, 1982. С. 135.

45. Крылов Н Н. Качество жизни больных как проблема хирургической гастроэнтерологии //РоС. мед. вестн. 1997, № 1 С. 64-68.

46. Кукес В. Г., Гнеушев Е. Т., Мамедов Т. Ш., Гнеушева И. А. // Фармакол. и токсикол. 1991, № 1. С. 53-55.

47. Кукес В.Г. Клиническая фармакология. М., 1999. 528 С.

48. Куликова Е.В., Витвицкий В.М., Кохно А.В. и др. Введение эритроцитов, нагруженных доксорубицином, больным с лимфопролиферативными заболеваниями // Гематология и трансфузиология. 1998, Т. 43, №4. С.26-29.

49. Кучерова Т.И., Косинская Т.М. Модифицирующее влияние плазмы крови на эффективность химиотерапии рака // Лекарственный компонент в лечении онкологических больных. М., 1992. С. 25-31.

50. Лаврешин А.Н. Обнаружение и определение фторурацила // Вестник судебной медицины. 1978 №6 С.46-47

51. Лакин К.М., Крылов Ю.Ф. Биотрансформация лекарственных ве-ществ.М.: Медицина, 1981. 344 С.

52. Малейко М.Л. Аутогемохимиотерапия распространенных форм рака желудка: Автореф. дис. канд. мед. наук. Ростов н/Д., 1998.22С.

53. Машковский М.Д. Лекарственные средства. М., 1978, т. 2 С. 426-431

54. Назарова О.Э., Поляничко М.Ф. Аутогемохимиотерапия в комплексном лечении рака мочевого пузыря // I съезд онкологов стран СНГ. Москва, 3-6 декабря 1996. М., 1996. Ч.П. С. 436.

55. Неродо Г.А. Химиотерапия в комплексном лечении злокачественных опухолей наружных половых органов у женщин: Автореф. дис. . доктора мед. наук. М., 1994.46 С.

56. Новикова Е.Г., Корнеева И.А — Неоадъювантная XT при злокачественных опухолях яичников: «за» и «против».// Современная онкология. 2003, №1, Т. 5. С. 11-17.

57. Орловская JI.A., Анапалян В.Х., Малейко M.JI. и др. Высокие технологии в лечении местно-распространенного рака желудочно-кишечного тракта // Онкология 2000. Тезисы П съезда онкологов стран СНГ, Киев, 23-26 мая 2000 г. Киев. 2000. С.628.

58. Панков А.К. Эндолимфатическая полихимиотерапия в лечении злокачественных опухолей // Эндолимфатическая химиотерапия в лечении злокачественных опухолей. М., 1985. С. 38-53.

59. Попова И.Л. Нетрадиционный способ введения химиопрепаратов в лечении лимфогрануломатоза// Дис. канд. мед. наук. Ростов н/Д., 1999. 150С.

60. Парцхаладзе Н.Н. Исследование развития перевиваемой крысиной саркомы 45 в организме реципиента при ее различных локализациях. // Сообщения Академии наук Грузинской ССР. 1979, т.95, №2 С. 417-419.

61. Пашинский В.Г., Яременко К.В. Проблемы онкологической фармакотерапии. Томск, 1983. С. 201.

62. Першин Г.Н. Методы экспериментальной химиотерапии. М., 1971. 503 С.

63. Петерсон Б.Е. Рак проксимального отдела желудка.- М.: Медицина, 1972. С. 216.

64. Пирогов Н.И. О перерезывании ахиллесовой жилы и о пластическом процессе, употребляемом природой для сращивания концов перерезанной жилы. // Друг здравия, 1841, № 29 С. 14.

65. Платэ Н.А., Васильев А.Е. Основные принципы создания лекарственных полимеров и макромолекулярных терапевтических систем (обзор) // Хим.-фарм. журн. 1980, т. 16, № 7 С. 16-27.

66. Проценко Л.Д., Булкина З.П. Химия и фармакология синтетических противоопухолевых препаратов. Киев, 1985. 268 С.

67. Русаков В.И. Аналгезирующие свойства крови и гемоновокаиновая блокада в патогенентической терапии. Дисс. канд. мед. наук // Новосибирск, 1953.

68. Русаков И.Г., Ли А.Д. Полимерлекарственные комплексы в химиотерапии злокачественных опухолей // Сов. медицина 1986, № 11

69. Русаков И.Г., Щитков К.Г., Ильина А.И. Перспективы применения по-лимерлекарственных комплексов у больных раком желудка.// Тезисы докладов 3-го Всероссийского съезда онкологов. Ростов н/Д, 1986. С. 455-457.

70. Садыков А. С, Ершов Ф. П., Мовохатскип А. С. и др. Индукторы интерферона. Ташкент, 1978, С. 53-54.

71. Саркисян Ю.Х., Гарвей Н.Н., Каган Ю.Л. Гамма-терапия рака желудка// Мед. Радиология. 1974, № 7. С.26-29.

72. Семилеткин О.М. Аутогемохимиотерапия в комплексном лечении ме-стно-распространенного рака молочной железы: Автореф. дис. . канд. мед. наук. Ростов н/Д., 1999. 28С.

73. Сергеев П. В. Рентгеноконтрастные средства. М., 1971.

74. Сергеев П.В., Шимановский Н.Л. и др. Теория органотропности рентгенконтрастных веществ // Фармакол. и токсикол. 1982, № 11

75. Сигал М 3., Ахметзянов Ф.Ш. Расширенная лимфаденэктомия в хирургии рака желудка: Обзор литературы // Хирургия. 1986, № 9. С. 129-133.

76. Сигал М.З., Ахметзянов Ф.Ш. Гастрэктомия и резекция желудка по поводу рака. Казань, 1991. 360 С.

77. Сидоренко Ю.С. Клинико-экспериментальные аспекты эндолимфатиче-ской полихимиотерапии // Эндолимфатическая химиотерапия в лечении злокачественных опухолей. М., 1985. С. 95-104.

78. Сидоренко Ю.С., Бордюшков Ю.Н. Нетрадиционные методы химиотерапии и механизм действия // I съезд онкологов стран СНГ. Москва, 3-6 декабря 1996г. М., 1996. Ч.П. С. 581.

79. Сидоренко Ю.С., Верховцева А.И., Миндлин С.С., Попова И.Л. Использование раздельной аутогемохимиотерапии в лечении лимфогрануломатоза // Пути повышения качества жизни онкологи-ческих больных. М., 1999. С. 12.

80. Сидоренко Ю.С., Владимирова Л.Ю., Франциянц Е.М. Изменения сывороточного альбумина при проведении аутогемохимиотерапии больным распространенным раком молочной железы // Вопросы онкологии 2002 т.47 №3 С. 21-33

81. Сидоренко Ю.С. Аутогемохимиотерапия. Ростов н/Д, 2002 С.8-19

82. Солдаткина Н.В., Возможности аутогемохимиотерапии в экспериментальной онкологии и изучение некоторых механизмов ее действия. Дисс. канд. мед. наук // Ростов-на дону, 2000.

83. Степура Л.А. Пролонгированная внутрибрюшинная неоадыовантная и адъювантная химиоиммунотерапия в комплексном лечении асцитной формы рака яичников III-IV стадии заболевания: Автореф. дис. . канд. мед. наук. Ростов н/Д., 1998.

84. Столяров В.И., Волков О.Н., Канаев СВ. и др. Сравнительная оценка хирургического и комбинированного лечения рака проксимального отдела желудка//Вопр. онкол. 1984 № 12. С.31-35

85. Тайганов Б.Б., Интраперитонеальная химиотерапия при хирургическом лечении рака желудка и канцероматозе брюшины., //Онкология 2000. Тезисы П съезда онкологов стран СНГ. № 647

86. Тарасов В.А. Хирургическое лечение распространенных форм рака желудка // Практическая онкология. 2001 № 7.

87. Тимошенко Я.Г., Петунин Ю.И., Чехун В.Ф., Кулик Г.И. Модификация определения количественных характеристик экспериментального опухолевого процесса//Экспериментальная онкология. 1986. Т.8. №2. С. 71-72

88. Тюляндин С.А. Современные аспекты химиотерапии рака желудка // Росс, онкол. журн. 2001 №3 С. 14-21

89. Тюляндин С.А. Химиотерапия рака желудка // Практическая онкология. 2001. № 3(7) (сентябрь). С. 44-51.

90. Филов В.А., Кулик Г.И. Общие проблемы фармакокинетики противоопухолевых препаратов //Вопросы онкологии. 1983. t.XXIX №7.

91. Черноусов А.Ф., Андрианов В.А., Киладзе М.А., Заикина Т.Н. // Комбинированная гастрэктомия с расширенной лимфаденэктомии в хирургическом лечении рака желудка. // Хирургия. 1991. № 1 С. 64-69.

92. Чиссов В.И., Борисов В.И., Русаков И.Г. и др. Депонирование противоопухолевых лекарственных препаратов полимерными материалами // Вопросы онкологии. 1988. T.XXXIVOL. №4. С.493-494.

93. Чиссов В.И., Русаков И.Г., Вашакмадзе JI.A. и др. Внутриполостная лекарственная терапия опухолей депонированными цитостатиками // VIII съезд онкологов УССР. Киев, 1990. С.402-404

94. Чиссов В.И., Дарьялова C.JL, Вашакмадзе JI.A. и др. Комбинированное лечение рака желудка// Хирургия.- 1997.- № в.- С.4-9.

95. Чиссов В.И., Авербах A.M. Расширенная лимфодиссекция при раке желудка // Хирургия. 1998 № 1.

96. Чиссов В.И., Авербах A.M. Адьювантная внутрибрюшинная химиотерапия при радикальном и паллиативном лечении рака желудка.// Хирургия. 1999 № 1.С. 61.

97. Чиссов В.И., с соавт. Осложнения и летальность после расширенных операций при раке желудка // Российский онкологический журнал. 1999. № 2.

98. Чиссов В.И. Современное состояние онкологии и перспективы ее развития // Российский онкологический журнал. 1999 №4 С.50-54.

99. Чиссов В.И., Старинский В.В., Ременник Л.В. Злокачественные новообразования в России в 1997 году. М., 1999.

100. Чиссов В.И., Вашакмадзе Л.А., Бутенко А.В. и соавт. Перитонеальная диссеменация при раке желудка: возможности лечения. // Росс, онкол. журн., 2001 №3 С.9-12

101. Шаназаров А. С. Современные рентгеноконтрастные препараты М., 1969. вып. 1, С. 75-78.

102. Щепотин И.Б., Черный В.А., Югринов О.Г. и др. Предоперационная суперселективная внутриартериальная полихимиотерапия в комбинированном лечении рака желудка// Клин, хирургия. 1990, № 5. С.18-19.

103. Щепотин И.Б., Эванс С.Р.Т. Рак желудка: практическое руководство по профилактике, диагностике и лечению. Киев, 2000 С. 177-183

104. Эйткенхенд А.Р., Смит Г. Руководство по анестезиологии.- М.: Медицина, 1999.488 С.

105. Abe М., Takahashi М, Yabumoto Е. et al. Clinical experiences with intraoperative radiotherapy of locally cancers. Cancer 1980,45:40.

106. Allum W.H., HaUissey M.T., Kelly K.A. Adjuvant chemotherapy in operable gastric cancer. 5 year follow-up of first British Stomach Cancer Group trial. Lancet 1989,1:571-574.

107. Bast R S, Boyer CM, Olt GT et al. Ovarian cancer. 2001;241-64

108. Ceelen W;P., Hesse U., Hemptinne В., Pattyn P. Hyperthermic intraperitoneal chemoperfusion in the treatment of locally advanced intra-abdominal cancer // Brit. J. Sur. 2000. Vol. 87.P. 1006-1015.

109. Chen G., Song 5. Evaluation of intraoperative radiotherapy for gastric carcinoma analysis of 247 patients. In Intraoperative Radiation Therapy, M.Abe, M.Takahashi (eds): New York, Pergamon Press, 1991, p. 190

110. Fujimoto S., Takahashi M., Mutou T. et al. Successful intraperi toneal hyperthermic chemoperfudion for the prevention of postoperative peritoneal recurrence in patients with advanced gastric carcinoma//Cancer. 1999. Vol. 85.-P. 529-534.

111. Fujimura Т., Yonemura Y., Fushida S. et al. Continuous hyperthermic peritoneal perfusion for the treatment of peritoneal dissemination in gastric cancer and subseguent second-look operation.//Cancer. 1990; 65(1):65-71.

112. Fujimura Т., Yonemura Y., Fushida S. et al. Continuous hyperthermic peritoneal perfusion for the prevention of peritoneal recurrence of gastric cancer: randomized controlled study.//World J. Surgery, 1994. Jan-Fab., 18(1); 150-155.

113. Fukushima M. Adjuvant therapy of gastric cancer: the Japanese experience.// Semin Oncol. 1996 Jun. 23:3, 369-378.

114. Furukawa H., Hiratsuka M., Iwanaga T. // Brit. J. Surg. 1988. Vol. 75, N2. P.l 16-121.

115. Gagliano D., McCracken J., Chen T. Adjuvant chemotherapy with FAM in gastric cancer: A SWOG study. // Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 1983. 2:114.

116. Gastrointestinal Tumor Study Group: A comparative clinical assessment of combination chemotherapy in the management of advanced gastric cancer. // Cancer 1982,49:1362-1366.

117. Gastrointestinal Tumor Study Group: Triazinate and platinum efficacy in combination with 5-FU and Doxorubicin (Adriblastin): Results of a three-arm randomized trial in metastatic gastric cancer. // 3 Natl. Cancer Inst. 1988,80:10111015.

118. Gilly G.N., Carry P.Y., SayagA.C, et al. Regional chemotherapy (with mitomycin C) and intra-operative hyperthermia for digestive cancers with peritoneal carcinomatosis. //Hepato-gastroenterol. 1994,41:124.

119. Gunderson L, Martenson J. Gastrointestinal tract radiation tolerance. Radiation Tolerance of Normal Tissues. // 23 Annual San Francisco Cancer Symp., 1989 P. 277-298.

120. H. Ohkawa, Y. Kunio, O. Nabuno « The method of definition lipids peroxides in fabrics of animals // Analytical Biochem. 1979. Vol. 95. №2 P.351-358

121. Hagiwara A., Takahashi Т., Kojima 0., et al. Prophilaxis with carbon-absorbed mitomycin С against peritoneal recurrence of gastric cancer. // Lancet 1992,339:629-631.

122. Hagiwara A., Takahashi Т., Kojima O. // Lancet 1992 339:629-631

123. Hahn G. Potential for therapy of drugs and hyperthermia. // Cancer Res 1979; 39:2264-2268.

124. Hiratsuka M., Ogawa A; Ohigashi H. et al. Dosage and security of MMC high-dose intraperitoneal administration as adjuvant postoperative therapy for gastric cancer. //J Jap Soc Cancer Ther 1988; 23: 7: 1574-1579 (in Japanese).

125. Ikeguchi M., Kondou O., Oka A. et. al. Effects of continuous hyperthermic peritoneal perfusion on prognosis of gastric cancer with serosal invasion // Europ J. Surg. 1995. Vol. 161. P. 581-586.

126. Japanese Research Society for Gastric Cancer. The Generals Rules for the Gastric Cancer Study in Surgery and Pathology. // Japanese J. Surg. 1981. № 11 (2). P. 127-139.

127. KelsenD., Atiq 0., Salts L. et al. FAMTX (fluorouracil, methotrexate, Adria-mycin) is as effective and less toxic than EAP (etoposide, Adriamycin, cisplatin): a random assignment trial in gastric cancer// Proc ASCO. 1991. Vol. 10. P. 137.

128. Kelsen D., Karpeh M., Schwartz G., et al. Neoadjuvant and postoperative chemotherapy for high-risk gastric cancer. // Proc Am Soc Clin Oncol 1994,13:195.

129. Kimyra Т., Koyama Y. Preventive chemotherapy after radical operations in stomach cancer. Advances in medical oncology 1979; 9:255-268.

130. Koga S., Hamazoe R., Maeta M. et al. Prophylactic therapy for peritoneal recurrence of gastric cancer by continuous hyperthermic peritoneal perfusion with MMC. // Cancer 1988; 61: 232-237.

131. Коресек У., BazilovaH. //Europ. Polymer. J. 1973. Vol. 9. p. 137-149

132. Leichman L., Silberman H., Leichman C. et. al. Preoperative systemic chemotherapy followed by adjuvant postoperative intraperitoneal therapy for gastric cancer. J. Clin. Oncol.ogy 1992; 10: 2: 1933-1942.

133. Litsuka Y., Kakeshima S., Tanida O. Intraperitoneal free cancer cells and their viability in gastric cancer // Cancer (Philad.).-1979.~Vol. 44.-P. 1476-1480.

134. Maruyama K.; Sasako M., Kinoshita Т., Okajima K. Efectiveness of systemic lymph node dissection in gastric cancer surgery // Nishi M., Ichikawa H. Et al. (eds). Gastric // Cancer. Tokyo: Springer, 1993. P. 293-305.

135. Myers C.E., Collins J.M. Pharmacology of intraperitoneal chemotherapy. // Cancer Invest 1983:1: 395-407.

136. Ohkawa H., Kunio Y., Nabuno O. Method of definition of lipids peroxid in fabrics of animals //Analytical Biochem. 1979. Vol. 95. №2 P.351-358

137. Regelson W., Parker I. The routinization of intracavitary chemotherapy and immunotherapy. // Cancer Invest. 1986,4:29-42.

138. Schlag P. Adjuvant chemotherapy in gastric cancer. // World J Surg 1987 51:473-477.

139. Schmidt J., Raftery M. A. In: Polyelectrolytes and Their Applications. Ed. A. Rembaum, E. Sefeny. New York, 1975, p. 175-185.

140. Spratt J. S., Adcock R.A., Muskovin K. et al. // Cancer Res., 1980 40:256-260

141. Stephens F.O., Adams B.G., Crea P. Intra-arterial chemotherapy given pre-operatively in the management of carcinoma of the stomach. // Surg Gyn Obst 1986,162:370-374.

142. Sugarbaker P.H. Management of peritoneal surface malignancy using intraperitoneal chemotherapy and cytoreductive surgery Michigan: Ludann Company,1998.

143. Sugarbaker P.H. Peritoneotomy procedures // Ann. Surg. 1995.Vol. 221. P. 29-42.

144. Sugarbaker P.H., Graves Т., De Bruijn E.A. et. al. Early postoperative intraperitoneal chemotherapy as an adjuvant therapy to surgery for peritoneal carcinomatosis from gastrointestinal cancer. // Cancer Res 1990; 50: 5790-5794.

145. Van der Burg M, van Lent M, Buysi M. // N Engl J Med 1995;332(10):629-634

146. Walter A., Continuous mixing experiment allow to determine the sise of binding sites for anthracyclines complexed to DNA // Biomed. Biochim. Acta 1985 44 9 P.1321-1327

147. Wu G.G., Oreopoulas D.G. Preservation of peritoneal clearance. Int. J Artificial Organs 1987; 10: 67-71.

148. Yonemura Y., Fujimura Т., Nishimura G. et al. Effects of intraoperative chemohyperthermia in patients with gastric cancer with peritoneal dissemination. // Surgery 1996,119:437-444.

149. Yonemura Y., Fujimura Т., Fushida S. et. al. Continuous hyperthermic peritoneal perfusion for the treatment of peritoneal dissemination in gastric cancers. // Cancer 1990; 65: 65-71.

150. Yonemura Y., Sawa Т., Kinoshita K. et al. // World J. Surg. 1993,17:256-262

151. Yonemura. Y., Fujimura Т., Fushida S. et. al. Techniques of peritoneotomy for advanced gastric cancer with peritoneal dissemination. In proceedings of the 2nd International Gastric Cancer Congress,-Munich, Germany, 1997. P. 226-232.

152. Yu W., Whang L, Suh I., et al. Prospective randomized trial of early postoperative intraperitoneal chemotherapy as an adjuvant to resectable gastric cancer. // Ann. Surg. 1998,228(3):347-354.