Интерлейкин-1[В] в иммунопатогенезе рецидивирующих гнойных риносинуситов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.04, кандидат медицинских наук Шарипова, Эльмира Рашитовна

• Шарипова, Эльмира Рашитовна
• кандидат медицинских наук
• 2007

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Шарипова, Эльмира Рашитовна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Общая характеристика риносинуситов.

1.2. Биология цитокина IL-ip и его роль в воспалении.

1.3. IL-1Р в патогенезе гнойных риносинуситов.

1.4. Генетическая регуляция продукции IL-1 (3.

1.5. Цитокиновая терапия Беталейкином.

СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Глава 2. Материалы и методы исследований.

2.1 Материалы исследований.

2.2 Методы исследований.

2.3 Клиническая характеристика больных гнойным риносинуситом.

Глава 3. Особенности продукции цитокинов IL-1{3 и IL-IRa у больных гнойным риносинуситом с нетипичным течением.

3.1 Особенности ФГА-индуцированной продукции IL-1 р.

3.2. ФГА-индуцированная продукция IL-ip у больных гнойным риносинуситом и практически здоровых лиц в зависимости от генотипов полиморфных локусов -511 С>Т и +3953С>Т гена IL-1Р.

3.2.1. Анализ распределения частот генотипов и аллелей полиморфных локусов -511С>Т и +3953С>Т гена IL-ip у больных гнойным риносинуситом и в группе практически здоровых лиц

3.2.2. Зависимость ФГА-индуцированной продукции IL-ip от генотипа полиморфного локуса +3953С>Т гена IL-ip.

3.2.3. Зависимость ФГА-индуцированной продукции IL-ip от генотипа полиморфного локуса-511 С>Т гена IL-1Р.

3.2.4.3ависимость ФГА-индуцированной продукции IL-ip от сочетания генотипов полиморфных локусов-511С>Т и +3953С>Т гена IL-ip.

3.3. ФГА-индуцированная продукция IL-ip у больных гнойным риносинуситом в зависимости от генотипа VNTR полиморфизма гена IL-1 Ra.

3.3.1.Распределение частот генотипов и аллелей VNTRполиморфизма гена IL-1 Ra.

3.3.2.3ависимость ФГА-индуцированной продукции IL-ip от генотипа VNTR-полиморфизма гена IL-1 Ra.

3.4 Особенности цитокиновой регуляции иммунного ответа при различных формах гнойного риносинусита с нетипичным течением.

3.4.1. ФГА-индуцированная продукция IL-ip.

3.4.2.0собенности клинического течения гнойных риносинуситов в зависимости от генотипа полиморфных локусов +3953С>Т и

-511 ОТ гена IL-1 р и VNTR-полиморфизма гена IL-1 Ra.

Глава 4. Результаты лечения больных гнойным риносинуситом с нетипичным течением рекомбинантным IL-ip (Беталейкином).

4.1. Отдаленные результаты лечения больных гнойным риносинуситом рекомбинантным IL-ip (Беталейкином) в течение 5 лет.

4.2 ФГА-индуцированная продукция IL-ip у больных с рецидивами.

4.3 Влияние сочетания генотипов полиморфных локусов +39530Т и -511 ОТ гена IL-1Р на низкую эффективность лечения больных гнойным риносинуситом.

4.4.Влияние рекомбинантного IL-ip (Беталейкина) на эндогенную продукцию IL-1Р.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Интерлейкин-1[В] в иммунопатогенезе рецидивирующих гнойных риносинуситов»

Актуальность проблемы

Риносинусит - инфекционный воспалительный процесс бактериальной или вирусной этиологии, локализующийся в слизистой оболочке носа и околоносовых пазух.

В последние годы был отмечен существенный рост числа гнойных риносинуситов, как в абсолютных цифрах, так и их удельного веса в структуре общей ЛОР-заболеваемости [70, 82].

Несмотря на совершенствование методов диагностики, появления в арсенале врачей новых лекарственных препаратов и методов лечения в последнее время отмечается рост числа нетипичного течения заболевания: затяжных и рецидивирующих форм риносинуситов. Эту тенденцию отмечают как отечественные, так и зарубежные оториноларингологи [35, 50, 53, 124].

В последние десятилетия заболеваемость синуситами увеличилась почти в 3 раза. Отмечается ежегодное увеличение числа госпитализированных на 1,5-2 % [70].

Это заболевание наряду с экономическими затратами существенно снижает «качество жизни» пациентов. Известно, что течение воспалительного процесса определяется не только причинным фактором (микробным, токсическим и т.д.) [19], но и состоянием индивидуальной иммунной реактивности [97], конституционными предпосылками [82].

Воспалительные заболевания JIOP-органов длительного и резистентного к терапии течения, в том числе гнойные риносинуситы, признаны маркерами иммунного дисбаланса, в основе которого лежат нарушения кинетики иммунного ответа [103]. Однако характер дисбаланса и его причины нуждаются в дальнейшем изучении. В настоящее время установлена роль недостаточности цитокина интерлейкина-1(3 в развитии гнойных риносинуситов [1] и предложены эффективные методы заместительного их лечения рекомбинантным интерлейкином-1(3 [1, 21].

Результаты цитокиновой терапии гнойных риносинуситов показали ее высокую эффективность [39, 59, 102]. Однако отдаленные результаты лечения гнойных риносинуситов с использованием рекомбинантного интерлейкина-1 р еще не изучены.

Имеются сообщения о генетической обусловленности недостаточной продукции IL-ip [51]. В настоящее время имеются единичные сообщения о генетических основах формирования недостаточности продукции интерлейкина-1(3 у больных гнойным риносинуситом [102, 156]. Исследованиями этих авторов показано влияние полиморфного локуса +3963 ОТ гена IL-ip и VNTR полиморфизма гена IL-IRa и установлено превалирование IL-IRa.

Однако, известно, что продукция цитокина контролируется несколькими генами, каждый из которых имеет несколько полиморфных локусов [166]. Поэтому представляется важным изучение не только отдельных полиморфных локусов, но и их совместное влияние на конечную продукцию IL-ip.

Цель исследования

Изучение особенностей цитокиновой регуляции в процессе формирования гнойного риносинусита с нетипичным (затяжным и рецидивирующим) течением и разработка метода прогнозирования рецидивов заболевания путем молекулярно-генетического исследования индуцированной продукции интерлейкина-ip и обоснование предпочтения местного или системного введения цитокина на основе полученных результатов.

Задачи исследования

1. Провести анализ особенностей клинических проявлений гнойных риносинуситов с нетипичным (затяжным и рецидивирующим) течением.

2. Оценить клинические проявления гнойных риносинуситов с затяжным и рецидивирующим течением в зависимости от особенностей продукции IL-lp и взаимосвязи с контролирующими генами IL-lp (+39530Т и -51 lOT) и IL-IRa (VNTR).

3. Разработать критерии диагностики - маркеры риска рецидивирования заболевания с позиции генетически обусловленной недостаточности ФГА-индуцированной продукции IL-ip.

4. Обосновать способ введения Беталейкина в зависимости от изученных иммуногенетических особенностей продукции IL-ip.

Научная новизна

1. Оценена продукция IL-ip в зависимости от формы гнойного риносинусита (затяжное и рецидивирующее течение). Вне зависимости от формы гнойного риносинусита, заболевание обусловлено неадекватным переключением продукции IL-ip и IL-IRa в воспалительном процессе: затяжное течение характеризуется гиперпродукцией IL-IRa, рецидивирующее - недостаточностью продукции IL-ip.

2. Были изучены особенности продукции цитокинов IL-ip и IL-IRa в зависимости от генотипов полиморфных локусов в кодирующей части гена IL-lp +39530Т и в промоторной области -511 С>Т и гена IL-IRa (VNTR) в условиях воспаления с нетипичным- течением (гнойного риносинусита). Генотип IL-lp*C\*T(+39530T) ассоциируется с повышенной продукцией IL-ip, а генотип IL-ip*C\*T (-51 ЮТ) со сниженной продукцией IL-ip.

3. Были выделены благоприятное и неблагоприятное сочетания генотипов в отношении ФГА-индуцированной продукции IL-ip. Неблагоприятное сочетание характеризуется генотипом *С\*С кодирующей части гена IL-ip +39530Т и генотипом *С\*Т или *Т\*Т промоторной части гена IL-1 р -511 С>Т.

4. Рецидивирующее течение гнойного риносинусита характеризуется низкой продукцией IL-lp, обусловленной неблагоприятным сочетанием генотипов гена IL-ip, а именно IL-lp*C\*C(+39530T) + IL-1р*С\*Т или IL-ip *Т\*Т (-51 lOT).

5. Оценены отдаленные результаты (в течение 5 лет) лечения рекомбинантным IL-lp (Беталейкином) в зависимости от способа введения. Установлено, что применение Беталейкина способствовало сокращению рецидивов в 2 раза. При системном применении Беталейкина рецидивы заболевания в сроки до 1 года отсутствовали.

Практическая значимость работы

1. Разработаны и апробированы критерии диагностики - маркеры риска рецидивирования заболевания и прогнозирование эффективности лечения на основе изучения продукции IL-1Р клетками крови при стимуляции фитогемагглютинином. При уровне IL-lp менее 600 пг\мл и выявлении генотипа IL-lp *С\*С локуса +3953С>Т в сочетании с генотипом IL-ip *С\*Т или IL-ip *Т\*Т полиморфного локуса - 511 ОТ риск рецидивов гнойного риносинусита увеличивается в 3,5 раза.

2. Обоснована заместительная терапия рекомбинантным IL-ip (Беталейкином) в лечении больных гнойными риносинуситами с затяжным и рецидивирующим течением. У лиц с маркерами риска заболевания предпочтительнее системное (внутривенное) введение рекомбинантного IL-lp (Беталейкина).

Основные положения, выносимые на защиту

1. Нетипичное (затяжное и рецидивирующее) течение гнойного риносинусита обусловлено недостаточностью продукции IL-lp различного генеза. При затяжном течении идет преобладание IL-lRa. При рецидивирующем течении имеется генетически обусловленная недостаточность продукции IL-ip.

2. Маркером риска рецидивирования заболевания является низкая продукция IL-ip, обусловленная неблагоприятным сочетанием генотипов *С/*С(+3953С>Т) + *С/*Т, *Т/*Т (-51 lOT), наличие которого повышает риск рецидивирования заболевания в 3,5 раза.

3. Эффективность заместительной терапии рекомбинантным IL-1(3 зависит от наличия маркеров риска рецидивирования заболевания и способа введения препарата. Системное применение Беталейкина обеспечивает продолжительность ремиссии в период до 1 года и сокращает в 2 раза число рецидивов гнойного риносинусита в отдаленные сроки.

Апробация работы

Основные положения работы доложены на IV конференции иммунологов Урала (Уфа, 2005); 53-й научно-практической конференции молодых ученых-оториноларингологов (СПб., 2006); XVII съезде оториноларингологов России (Н.Новгород, 2006); Всероссийской конференции молодых ученых, посвященной памяти профессора Н.Н. Кеворкова (Пермь, 2006); V конференции иммунологов Урала (Оренбург, 2006); заседании Республиканской ассоциации оториноларингологов (Уфа, 2006); совместном заседании оториноларингологов и иммунологов (протокол №7 от 06.09.2007).

Внедрение результатов работы

Материалы диссертационной работы включены в лекционный материал обучения студентов кафедры оториноларингологии и врачей на курсах последипломного образования БГМУ. Разработанные методики внедрены в работу оториноларингологического отделения Республиканской клинической больницы им. Г.Г.Куватова, поликлиники №44 г. Уфы.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 6 научных работ, из них 2 в центральной печати, 3 в журналах, рекомендованных ВАК.

Объем и структура диссертационной работы

Диссертация изложена на 127 страницах машинописного текста, содержит 19 таблиц и 18 рисунков. Состоит из введения, обзора литературы, результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций. Список литературы включает 186 источников из них 116 отечественных и 70 зарубежных.

Заключение диссертации по теме «Болезни уха, горла и носа», Шарипова, Эльмира Рашитовна

ВЫВОДЫ

Определены клинические особенности гнойных риносинуситов с нетипичным течением: затяжным (более 1 месяца)- с последующими рецидивами или без рецидивов. Клиническими особенностями гнойных риносинуситов служили отсутствие симптомов острофазного воспаления в виде повышения температуры тела, слабости, недомогания в 68% случаев при затяжном и в 74% при рецидивирующем течении. Выявляется зависимость клинических проявлений гнойного риносинусита и его рецидивов от генеза дисбаланса IL-ip и IL-IRa. При затяжном течении заболевания дисбаланс обусловлен повышением уровня IL-IRa, при рецидивирующем - недостаточной продукцией IL-1 (3. Установлена ассоциация уровня ФГА-индуцированной продукции IL-ip у больных гнойным риносинуситом с нетипичным течением с наличием полиморфизма в двух локусах гена IL-ip. Неадекватная продукция IL-1[3 (менее 600 пг\мл) ассоциируется с сочетанием генотипов IL-1[3*C\*C (+3953ОТ ) и IL-ip*C\*T или IL-ip*T\*T (-51 ЮТ), а сочетание генотипов IL-ip*C\*T (+39530Т) и IL-ip*C\*C(-5HOT) является протективным в отношении низкой продукции IL-ip. Критерием диагностики - маркером риска рецидивирования гнойного риносинусита служит неадекватная ФГА-индуцированная продукция IL-ip (менее 600 пг\мл), сочетанием генотипов IL-ip*C\*C(+39530T) и IL-ip*C\*T или IL-ip*T\*T (-511 ОТ).

С позиции изученных иммуногенетических особенностей патогенеза гнойного риносинусита у больных с маркерами риска рецидивирования заболевания предпочтительнее системное введение рекомбинантного IL-ip.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При лечении больных гнойным риносинуситом с нетипичным (затяжным и рецидивирующим) течением показано использование рекомбинантного цитокина IL-lp (Беталейкина).

2. При нетипичном течении гнойного риносинусита необходимо определение маркеров риска рецидивирования заболевания, а именно ФГА-стимулированной продукции IL-ip.

3. При неадекватной продукции IL-ip (менее 600 пг\мл) целесообразно проводить генотипирование в полиморфных локусах +3953С>Т и -511 С>Т гена IL-ip.

4. Лечение рекомбинантным IL-ip (Беталейкином) эффективно во всех случаях нетипичного течения гнойного риносинусита, при этом системное введение предпочтительнее местного. Следует учитывать также, что местное введение Беталейкина не имеет противопоказаний. Системная цитокиновая терапия должна проводиться в условиях стационара, после иммунологического обследования больного, эндоскопии полости носа и обязательной компьютерной томографии околоносовых пазух.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Шарипова, Эльмира Рашитовна, 2007 год

1. Азнабаева Л.Ф. Провоспалительные цитокины в иммунопатогенезе и лечении хронических гнойных риносинуситов: дис. . д-ра мед. наук / Л.Ф.Азнабаева Уфа, 2002.- 272с.

2. Азнабаева Л.Ф. Циклоферон в терапии ринита и синусита / Л.Ф.Азнабаева, Н.А.Арефьева, А.Л.Коваленко. СПб., 2000.- 40с.

3. Арефьева Н.А. Иммунологические аспекты оториноларингологии / Н.А.Арефьева, Ю.А.Медведев // Новости оторинолар. и логопатологии. 1997.-№4(12).-С. 3 - 10.

4. Арефьева Н.А. Патогенез, клиника и лечение различных форм ринита и риносинусита с рецидивирующим течением: дис. . д-ра. мед. наук/ Н.А.Арефьева Уфа, 1990. - 341с.

5. Арефьева Н.А. Обоснование выбора перспективных методов иммунодиагностики и иммунотерапии больных риносинуситом / Н.А.Арефьева/ Рос. ринология. 2002. - №2. - С.122-124.

6. Балясинская Г.Л. Опыт применения топических муколитических препаратов при лечении риносинуситов у детей / Г.Л. Балясинская, М.Р.Богомильский, С.Р.Люманова // Педиатрия. 2005. - №6. - С. 61-63.

7. Байнак О.В. Клинико генетические особенности формирования хронической обструктивной болезни легких: дис. . канд. мед. наук / О.В.Байнак. - Уфа, 2006. - 141с.

8. Бережная Н.М. Цитокиновая регуляция при патологии: стремительное развитие и неизбежные вопросы / Н.М.Бережная // Цитокины и воспаление. Том 6, № 2. - С. 26 - 35.

9. Беталейкин в лечении больных гнойным риносинуситом с затяжным и хроническим течением/ Л.Ф.Азнабаева, Н.А.Арефьева. Р.А.Шарипов, П.Н.Машко // Методические рекомендации. Уфа, 2003. - 19с.

10. Бродовская О.Б. Клинико иммунологическая оценка эффективности местного лечения хронического тонзиллита рекомбинантныминтерлейкином 1В (Беталейкином): автореф. дис. . канд. мед. наук / О.Б.Бродовская. - СПб., 2004. - 22с.

11. Влияние различных методов лечения больных синуситом на изменение содержания цитокинов (ИЛ-1|3 и ФНОа) в крови / К.Г.Селезнев, О.В.Малеев, К.В.Ельский и др. // Журн. ушных, носовых и горловых болезней. 2001. - № 3. - С.52-54.

12. Влияние полиморфизма генов IL-1|3 и IL-IRa на эффективность терапии рекомбинантным IL-1|3 (Беталейкин) больных хроническим вирусным гепатитом С / А.Ю. Громова, В.И. Кабанова, А.А. Казаков и др. // Цитокины и воспаление.- 2004. Том 3 № 4. - С. 17-25.

13. Геном человека и гены «предрасположенности» (Ведение в предиктивную медицину) / B.C. Баранов, Е.В. Баранова, Т.Э. Иващенко и др. СПб.: Интермедика. - 2000. - 272с.

14. Генофонд и геногеография народонаселения // Под ред. Ю.Г. Рычкова: Т.1 Генофонд населения России и сопредельных стран. СПб.: Наука, 2000.- 611с.

15. Громова А.Ю. Полиморфизм генов семейства IL-1 человека / А.Ю.Громова, А.С. Симбирцев // Цитокины и воспаление. 2005. -Том 4 № 2. - С 3 - 12.

16. Говорун М.И. Преимущество применения локальной гипертермии в лечении гнойных синуситов/ М.И. Говорун, О.В. Кокорина // Материалы XVII съезда оториноларингологов России. Н.Новгород, 2006. - С. 263 - 264.

17. Гофман В.Р. Состояние иммунной системы при острых и хронических заболеваниях ЛОР органов / В.Р. Гофман, B.C. Смирнов // Иммунодефицитные состояния / Под ред. B.C. Смирнова и И.С. Фрейдлин. - СПб., 2000. - С. 163 - 187.

18. Гришина Т.И., Пухальский А.Л. Основы иммунодиагностики // Клиническая иммунология: Руководство для врачей / Под ред. Е.И. Соколова. М.: Медицина, 1998. - С. 57 - 78.

19. Гуломов З.С. Иммунотерапевтический подход к лечению хронических гнойных риносинуситов препаратом интерлейкина-1 р (Беталейкина) автореф. дис. . канд. мед. наук /З.С. Гуломов. СПб., 2002. -16с.

20. Демьянов А.В. Диагностическая ценность исследования уровней цитокинов в клинической практике/ А.В. Демьянов, А.Ю. Котов, А.С. Симбирцев// Цитокины и воспаление. 2003. - Т.2, № 3. - С. 20- 36.

21. Долгушин И.И. Нейтрофилы и гомеостаз/ И.И. Долгушин, О.В. Бухарин Екатеринбург: УрО РАН, 2001. - 259с.

22. Егорова В.Н. Монотерапия острых гнойных синуситов при местном применении Ронколейкина рекомбинантного интерлейкина-2 человека / В.Н. Егорова, М.С. Плужников, Г.В. Лавренева и др. // Terra Medica nova. - 2000. - №1(17). - С. 29 - 31.

23. Животовский JI.А. Популяционная биометрия / Л.А. Животовский. М.: Наука, 1991.-272 с.

24. Заболевания носа и околоносовых пазух. Эндомикрохирургия/ Г.З. Пискунов, С.З. Пискунов, B.C. Козлов, А.С. Лопатин.- М.: Совершенно секретно, 2003. 202 с.

25. Зайцев А.В. Нозокомиальный синусит у больных с тяжелой черепно -мозговой травмой: к вопросу об этиологии и патогенезе / А.В.Зайцев,

26. B.В. Березнюк, B.C. Зайцев // Вестн. оториноларингологии.- 2004. № 3. -С.11-16.

27. Иволга Т.И. Применение препарата ронколейкин для коррекции вторичного иммунодефицита у больных полипозным риносинуситом /Т.И. Иволга, В.И. Кошель, А.А. Фаянс // Рос.ринология. 2002. - № 2.1. C. 116- 117.

28. Интерлейкин-ip в патогенезе и лечении гнойных форм риносинусита/ Л.Ф. Азнабаева, Н.А. Арефьева. Ф.А. Кильсенбаева и др. // Материалы первой конференции иммунологов Урала. Екатеринбург, 2001.- С. 104 - 105.

29. Изучение функции носового дыхания у больных хроническим гнойным риносинуситом при лечении интерлейкином-1 бета / З.С. Гуломов, А.А. Ланцов, А.С. Симбирцев, Е.А. Варюшина // Рос.семейный врач. 2003. -№4.-С.41 -44.

30. Изучение биологической активности рекомбинантного интерлейкина-1 (3 человека при введении in vivo / А.С. Симбирцев, Н.В. Пигарева, В.Г. Конусова и др.// Вестн. РАМН. 1993. - №2. - С. 18-22.

31. Имангулова M.M. Полиморфизм кластера гена интерлейкина 1 у больных туберкулезом легких / М.М. Имангулова, А.Р. Бикмаева, Э.К. Хуснутдинова // Цитокины м воспаление. 2005. - Том 4, №1. - С. 36 -42.

32. Иммунодефицитные состояния: коррекция циклофероном. М.Г. Романцев, Ф.И. Ершов, A.JI. Коваленко, С.Ю. Голубев.- СПб.:НТФФ Полисан, 1998.-80с.

33. Иммунология, иммунопатология и проблемы иммунотерапии в ринологии / Под.ред Н.А. Арефьевой. Уфа: БГМУ, 1997. - 120с.

34. Иммунные реакции слизистых оболочек: современное состояние проблемы / С.В. Рязанцев, А.В. Полевщиков, М.В. Дроздова, С.Г. Самолазова // MaT.XVI Съезда оториноларингологов России. Сочи, 2001.-С.407-410.

35. Иммунное реагирование небных миндалин при хроническом воспалении околоносовых пазух / Ф.А. Хафизова, Л.Ф. Азнабаева, Н.А. Арефьева, Н.В. Трофимова // Рос. ринология. 2005. - №2. - С.41.

36. Исследование качества жизни у больных острым и рецидивирующим синуситом / А.С. Лопатин, B.C. Козлов, X. Исмаил и др. // Рос.ринология. 2002. - №4. - С.6-7.

37. Катинас Е.Б. Клинико-иммунологическое обоснование местного применения рекомбинантного интерлейкина -1(3 и интерлейкина-2 в лечении острых гнойных синуситов: автореф. дис. . канд. мед. наук / Е.Б. Катинас. СПб., 2003. -17с.

38. Кетлинский С.А. Иммунология для врача / С.А. Кетлинский, Н.М. Калинина СПб., 1998. - С. 28 - 33, 119 - 212.

39. Клиническая иммунология. под. ред. акад. Е.И. Соколова. - М., «Медицина», 1998.- 245с.

40. Клиническая эффективность препаратов цитокинов в комплексном лечении больных с воспалительными заболеваниями верхнечелюстныхпазух / В.Н. Коршиков, С.М. Юдина, И.А. Снимщикова, С.З. Пискунов //Рос.ринология. 1999. - №1. - С.52 - 53.

41. Клинико-иммунологические аспекты вибротерапии синусита / Е.М. Зеленкин, К.Н. Прозоровская, А.Н. Петровская и др. // Вестн. оториноларингологии. 2000. - №5. - С.66-69.

42. Клинико-иммунологические параллели при лечении острых гнойных синуситов рекомбинантным интерфероном альфа-2 / А.А. Проскурин, Г.З. Пискунов, С.С. Афанасьев, А.И. Проскурин // Рос. ринология. -2003.-№4. -С. 31-36.

43. Клиническая эффективность цитокинотерапии у больных с воспалительными заболеваниями придаточных пазух носа / Х.Г. Махачева, Л.В.Ганковская, А.С. Ремульская и др. // Аллергология и иммунология. 2000. - Т.1, №2. - С.24.

44. Клиническая эффективность препаратов цитокинов в комплексном лечении больных с воспалительными заболеваниями верхнечелюстных пазух / В.Н. Коршиков, С.М. Юдина, И.А. Снимщикова. С.З. Пискунов //Рос. Ринология. 1999. - №1. - С.52-53.

45. Ковальчук Л.В. Иммуноцитокины и локальная иммунокоррекция / Л.В. Ковальчук, Л.В. Ганковская // Иммунология. 1995. - №1. - С. 4 - 7.

46. Козлов B.C. Биопарокс в терапии острого бактериального риносинусита / В.С.Козлов // Вестн. оториноларингологии. 2005. - №5. -С.44-46.

47. Козлов B.C. Синуситы: современный взгляд на проблему / B.C. Козлов,

48. B.В. Шиленкова, А.А. Шиленков // Consilium-medicum. -Том 5, №4.1. C.212-218.

49. Коненков В.И. Структурные основы и функциональная значимость аллельного полиморфизма генов цитокинов человека и их рецепторов /В.И. Коненков, М.В. Смольникова // Мед. иммунол.- 2003.- Т5, №1- 2.-С. 11-28.

50. Консервативные и хирургические методы в ринологии / под. ред. М.С.Плужникова. СПб., «Диалог», 2005. - 440с.

51. Лавренова Г.В.Определение уровней цитокинов сыворотки крови у больных риносинуситом/ Г.В. Лавренова, А.С. Симбирцев, Е.Н. Тараканова // Материалы XVII съезда оториноларингологов России.-Н.Новгород, 2006,- С 299.

52. Ларченко Е.В. Интерлейкин -4 в диагностике хронических деструктивных синуситов/ Е.В. Ларченко, А.И. Проскурин, Д.М. Никулина // Материалы XVII съезда оториноларингологов России.-Н.Новгород, 2006.- С.300-301.

53. Лебедев К.А. Иммунная недостаточность (выявление и лечение) / К.А.Лебедев, И.Д. Понякина. М.: Медицинская книга; Н.Новгород: Издательство НГМА, 2003. - 443с.

54. Лившиц В.М. Медицинские лабораторные анализы: Справочник / В.М.Лившиц, В.И. Сидельникова. М.: Триада-Х, 2000. - С. 137.

55. Лихачев А.Г. Руководство по оториноларингологии / А.Г. Лихачев. -М.:Медгиз, 1963. т. 4. - 505с.

56. Лопатин А.С. Минимально инвазивная эндоскопическая хирургия заболеваний полости носа, околоносовых пазух и носоглотки: автореф. дис. докт. мед. наук. М., 1998. - 42 с.

57. Машко П.Н. Рекомбинантный интерлейкин -1(3 (Беталейкин) в лечении риносинусита с затяжным и хроническим течением: автореф.дис. . канд. мед. наук / П.Н.Машко.-СПб., 2004. 24 с.

58. Местное применение ронколейкина при острых гнойных риносинуситах/ М.С. Плужников, Г.В. Лавренева, О.В. Галкина и др. // Мед. иммунол.- 1999. Т. 1, № 3 - 4. - С. 128.

59. Местное применение рекомбинантного интерлейкина-1|3 в комплексном лечении больных с острыми абсцессами легких / JI.H. Бисенков, А.С. Симбирцев, Д.В. Золотарев и др. // Вестн. хирургии. 2001. Т. 160.- №3. С. 20-23.

60. Муминов А.И. Полипозные риносинуситы / А.И. Муминов, М.С. Плужников, С.В. Рязанцев. Ташкент: «Медицина», 1990. - 151с.

61. Нестерова И.В. Программа иммунореабилитации больных вторичными иммунодефицитами // Int. J. on Immunorehabilitation. 1998. - № 9 . - P. 40 - 45.

62. Оценка эффективности лечения гнойных риносинуситов / Ф.А. Кильсенбаева, Л.Ф. Азнабаева, Н.А. Арефьева, П.Н. Машко // Рос. ринология 2002. - №2. - С.125-127.

63. Особенности общей и местной иммунологической реактивности у детей с хроническими средними отитами / Г.В. Власова, Л.В. Егоров, А.Ю. Котов и др. // Цитокины и воспаление. Том. 4. №4. - С. 39 - 50.

64. Пальчун В.Т. Гомеостаз верхнечелюстной пазухи и параназальный синусит: современный взгляд на проблему / В.Т. Пальчун, М.М. Магомедов, П.В. Петухова // Вестн. оториноларингологии. 2002. - №6.- С. 54-58.

65. Панченко И.Г. Лечение острых и хронических синуситов озонированным физиологическим раствором/ И.Г. Панченко, Н.А .Никонов // Материалы XVII съезда оториноларингологов России.-Н.Новгород, 2006.- С. 325-326.

66. Пискунов С.З. Диагностика и лечение воспалительных процессов слизистой оболочки носа и околоносовых пазух / С.З. Пискунов, Г.З. Пискунов.- Воронеж: Изд-во ВГУ, 1991. 184 с.

67. Пискунов Г.З. Клиническая ринология / С.З. Пискунов, Г.З. Пискунов. -М.:Миклош, 2002. 390с.

68. Полевщиков А.В. Риносинуситы: механизмы развития воспаления слизистых оболочек и местная антибактериальная терапия / А.В. Полевщиков // Клинич. фармакология и терапия. 2002. - №1. - С.43-47.

69. Полиморфизм генов ILlB(+3953) и TNFA (-308) в патогенезе ревматоидного артрита / О.А. Герцог, С.В. Сенников, Л.П. Коненкова и др. // Цитокины и воспаление. 2005. - Том 4. №1. - С. 52 - 58.

70. Продукция цитокинов клетками иммунной системы у больных с различными формами хронического риносинусита / Л.Ф. Азнабаева, Н.А. Арефьева, А.Х. Салахова // Вестн. оториноларингологии. 2001. -№2. - С. 8 - 10.

71. Продукция интерлейкина-1 бета и состояние макрофагально фагоцитарного звена иммунной системы у больных гнойными формами синусита / Л.Ф. Азнабаева, Н.А. Арефьева, Ф.А. Кильсенбаева, П.Н. Машко // Рос.ринология. 2002. - №2. - С. 127-129.

72. Продукция цитокинов у больных риносинуситом при лечении циклофероном / Н.А. Арефьева, Л.Ф .Азнабаева, А.Л. Коваленко, Ю.В. Аспель // Лечащий врач. 2000. - №4. - С. 71-73.

73. Пузырев В.П. Генетика мультифакториальных заболеваний: между прошлым и будущим // Медицинская генетика. Т. 2. - №12. - 2003. С. 498 - 508.

74. Результаты лечения больных гепатитами В и С рекомбинантным интерлейкином / Е.С. Романова, А.Г. Рахманова, А.С. Симбирцев и др. // Эпидемиология и инфекционные болезни. 2000. - №3. - С. 20 - 23.

75. Риногенный синусит / Н.А. Арефьева, Р.Ш. Абдурашитов, Т.М. Янборисов, Р.А. Шарипов // Методические рекомендации.- Уфа, 1997. -19 с.

76. Роль слизистой оболочки в защите JIOP органов от потенциально патогенных для организма антигенных факторов / С.В. Рязанцев, Н.М. Хмельницкая, Е.В. Тырнова, С.Н. Скрябин // Вестн. оторинолар. -2000. -№3.- С. 60-64.

77. Роль вирусной инфекции в этиологии хронических синуситов / А.К. Леонов, А.И. Дмитриенко, Г.В. Данини, Е.М. Бачегова // Материалы XVII съезда оториноларингологов России.- Н.Новгород, 2006. С. 301302.

78. Рябова С.В. Клиническая оценка эффективности эреспала в лечении хронического риносинусита / С.В. Рябова, Т.А. Сергеева, А.С. Лопатин // Рос.ринология. 2002. - №4. с. 25-27.

79. Рязанцев С.В. Принципы этиопатогенетической терапии острых синуситов: Метод, рекомендации / С.В. Рязанцев, Н.Н. Науменко, Г.П. Захарова. СПб., 2006. - 44с.

80. Рязанцев С.В. Топические глюкокортикостероиды в лечении аллергического ринита / С.В. Рязанцев, А.В. Полевщиков, С.Г. Самолазова // Новости оториноларингологии и логопатологии. 2002. -№2(30). - С. 136 - 140.

81. Руководство по клинической иммунологии, аллергологии, иммуногенетике и иммунофармакологии (для врачей общеклинической практики) / А.А. Михайленко, В.И. Коненков, Г.А. Базанов, В.И. Покровский. М.: «Триада», 2005.- Т 2.- 559с.

82. Сибиряк С.В. Цитокиновая регуляция биотрансформации ксенобиотиков и эндогенных соединений / С.В. Сибиряк, В. А. Черешнев, А.С. Симбирцев и др. Екатеринбург: УрО РАН, 2006. -160с.

83. Сидоренко И.В. Место атипичной флоры в этиологии хронических синуситов и выявление ее методом ПЦР-диагностики / И.В. Сидоренко // Рос.ринология. 2004. - №4. - С. 32-34.

84. Состояние местного иммунитета больных хроническим гнойным риносинуситом после местной монотерапии "Беталейкином" / З.С. Гуломов, А.С. Симбирцев, А.А. Ланцов, Н.Н. Науменко // Новости оториноларингологии и логопатологии. 2001. - № 4. - С. 17-23.

85. Симбирцев А.С. Функциональный полиморфизм генов регуляторных молекул воспаления/А.С.Симбирцев, А.Ю.Громова// Цитокины и воспаление. 2005. - Том 4 № 1. - С.3-10.

86. Симбирцев А.С. Цитокины: Классификация и биологические функции / А.С.Симбирцев // Цитокины и воспаление .- 2004.-ТомЗ №2.- С. 16 22.

87. Симбирцев А.С. Интерлейкин-1. Биологические свойства и перспективы применения в клинике // Новости оторинолар. и логопатологии. 1997. - № 4 (12). - С. 10 - 12.

88. Симбирцев А.С. Цитокины новая система регуляции защитных реакций организма / А.С.Симбирцев // Цитокины и воспаление. - 2002. -Том 1, № 1.-С. 9-16.

89. Симбирцев А.С. Подходы к клиническому применению ИЛ-1 бета / А.С. Симбирцев//Мед. иммунол. 1999. - Т.1, № 1 - 2.- С. 141-146.

90. Симбирцев А.С. Биология интерлейкина 1 в норме и патологии: автореф. дис. . д-ра. мед. наук / А.С. Симбирцев - СПб., 1993. - 58с.

91. Симбирцев А.С. Интерлейкин 1: от эксперимента в клинику / А.С.Симбирцев // Мед. иммунология. - 2001. - Т. 3, №3. - С. 431 - 438.

92. Симбирцев А.С. Интерлейкин 1. Биологические свойства и перспективы применения в клинике / А.С.Симбирцев // Новости оторинолар. и логопатологии. - 1997. - №4 (12). - С. 10 - 16.

93. Симбирцев А.С. Применение препарата «Беталейкин» в клинической практике / А.С. Симбирцев // Terra Medica. 2002. - 32. - С. 10 - 12.

94. Симбирцев А.С. Сфера применения рекомбинантного интерлейкина -1 бета при лечении больных с иммунодефицитными состояниями при травме и сепсисе / А.С. Симбирцев, A.M. Попович // Анестезиология и реаниматология. 1996. - №4. С. 76 - 78.

95. Симбирцев А.С. Цитокины медиаторы защитных реакций организма / А.С. Симбирцев // Цитокины и воспаление. - 2002. - Т. 1, №2. - С. 38 -39.

96. Справочник по иммунотерапии для практического врача. СПб.: «Диалог». 2002. - 478 с.

97. Султанов Н.М. Антибактериальная активность и клиническая эффективность препарата пиобактериофага поливалентного очищенного при лечении хронического гнойного риносинусита: автореф. дис. . канд. мед. наук / Н.М. Султанов. Уфа, 2007. - 25с.

98. Тотолян А.А. Клетки иммунной системы / А.А. Тотолян, И.С. Фрейдлин. СПб.: Наука, 2000. - 231с.

99. Тимчук Л.Э. Роль функционального полиморфизма генов IL-ip и IL-IRa в иммунопатогенезе и лечении хронического гнойного риносинусита: автореф. дис. . канд. мед. наук / Л.Э. Тимчук.- СПб., 2007. 22с.

100. Фрейдлин И.С. Кинетика воспаления и иммунного ответа/ И.С. Фрейдлин// Мед. иммунол.- 1999. Т. 1, № 3 - 4. - С. 25 - 26.

101. Фрейдлин И.С. Цитокины в клинике // Современные проблемы аллергологии, клинической иммунологии и иммунофармакологии: Сборник трудов 2-го Нац. Конгресса РААКИ. М., 1998. - С. 104 - 112.

102. Фомина М.В. Споробактерин в комплексном лечении синусита у детей / М.В.Фомина, Р.А.Забиров // Вестн.оторинолар. 2001. - №2. - С.46-48.

103. Хаитов P.M., Пинегин Б.В., Современные представления о защите организма от инфекции // Иммунология №1, 2000. (лекция ГНЦ -Институт иммунологии Минздрава РФ) Москва.

104. Хассан А.-М. М.Я. Особенности иммунного ответа слизистой оболочки полости носа / А.-М. М.Я. Хасан // Новости оторинолар. и логопатологии. 1998. - №5 (13). - С. 99 - 101.

105. Цитокины в иммунопатогенезе гнойного риносинусита с затяжным и хроническим течением / Л.Ф. Азнабаева, Н.А. Арефьева, П.Н. Машко, Ф.А. Кильсенбаева // Рос. ринология. 2004. - №1. - С. 68-71.

106. Чернушевич И.И. Рекомбинантный интерлейкин ip (Беталейкин) в лечении хронического среднего отита / И.И. Чернушевич, А.С. Симбирцев // Новости оториноларингологии и логопатологии. - 1999. -№3. - С. 58-61.

107. Шеврыгин Б.В. Синуит у детей и взрослых / Б.В. Шеврыгин. М.: Медицина, 1998. - 250 с.

108. Эткина Э.И. Состояние здоровья детей дошкольного возраста в районе атмосферного загрязнения выбросами переработки нефти: автореф. дис. . д-ра. мед. наук / Э.И.Эткина. М., 1992. - 36с.

109. Эффективность местного применения Беталейкина (рекомбинантного интерлейкина 1Р) у больных хроническим тонзиллитом / О.Б. Бродовская, Е.А. Бачерикова, А.С. Симбирцев// Цитокины и воспаление. 2003. - Т.2, №3. - С. 9 - 12.

110. Эффективность применения амоксициллина/клавуланата и Беталейкина при лечении хронического гнойного рецидивирующего синусита / Н.А. Арефьева, Е.Е. Савельева, Л.Ф. Азнабаева, Ф.А. Кильсенбаева // Рос.ринология. 2002. - №2. - С. 124 - 125.

111. Эффективность применения Беталейкина в комплексной терапии больных с вторичными иммунодефицитными состояниями / А.В.

112. Москалев, В.Б. Сбойчаков, В.Ю. Галофеевский и др. // Цитокины и воспаление. 2002. - Т. 1, №2. - С. 121.

113. Ярилин А.А., Основы иммунологии / А.А. Ярилин. М.: «Медицина» 1999.-608с.

114. Adappa N.D. Management of refractory chronic rhinosinusitis in children / N.D.Adappa, J.M.Coticchia // Am. J. Otolaryngol. 2006. - Vol.27 (6). - P. 384 -389.

115. Assessment of the interleukin 1 gene cluster and other candidate gene polymorphisms in host susceptibility to tuberculosis/ R. Bellamy, C. Ruwende, T. Corrah, et al., // Tubercle and Lung Disease. 1998. - Vol. 79. -P. 83-89.

116. Arend W.P. The balance between IL-1 and IL-IRa in desease / W.P. Arend // Cytokine Growth Factor Rev. Vol.13. - P.323-340.

117. A Taq I polymorphism in the human interleukin -1 (IL-1 beta) gene correlates with IL-1 beta secretion in vitro/ F.Pociot, J.Molvig, L.Worsaae et.al. // Eur. J. Clin. Invest. 1992. - Vol.22. - P.396-402.

118. Baraniuk J.N. Pathophysiological classification of chronic rhinosinusitis / J.N. Baraniuk, H. Maibach // Respir Res. 2005. - Vol. 19. - P. 6 - 14.

119. Bhattacharyya N. Chronic rhinosinusitis: disease severity and clinical characterization / N. Bhattacharyya, K.H. Lee // Laryngoscope. 2005. - Vol. 115 (2).-P. 306-310.

120. Bhattacharyya N. Clinical and symptom criteria for the accurate diagnosis of chronic rhinosinusitis / N. Bhattacharyya // Laryngoscope. -2006. Vol. 116 (7 Pt. 2 Suppl. 110).-P. 1 -22.

121. Brook I. Microbiology of recurrent acute rhinosinusitis / I.Brook, E.H. Frazier // Laryngoscope. -2004. Vol. 114 (1). - P. 129 - 131.

122. Characterization of single -nucleotide polymorphisms in coding regions of human genes / M. Cargil, D. Althuler, J. Ireland et al. // Nat. Genet. 1999. -Vol. 22.-P. 231 -238.

123. Chronic sinusitis: risk factors for extensive disease / G.E. Hoover, L.J. Newmann, T.A. Platts mills et al. // J. Allergy Clin. Immunol. 1997. -Vol.100. -№2. -P. 185-191.

124. Chung K.F. Cytokins in chronic obstructive pulmonary disease / K.F. Chung // Eur. Respir. J. Suppl. 2001. - V. 34. - P.50-59.

125. Cohen M.C. Cytokin function / M.C. Cohen, S. Cohen // Am. J. Clin. Pathol. 1996. - Vol. 105. - №5/ - P. 589 - 598.

126. Clinical outcomes of chronic rhinosinusitis to medical therapy: results of a prospective study / J.L. Hessler, J.F. Piccirillo, D. Fang et al. // Am. J. Rhinol. 2007. - Vol. 21 (1). - P. 10 - 18.

127. Cohen S. Similarities of T cell function in cell mediated immunity and antibody production / S. Cohen, P. Bigazzi, T. Yoshida // Cell. Immunol. -1974.-Vol. 12.-P. 150 - 159.

128. Cytokine pattern in various form of sinusitis / C. Rudack, U. Hauser, M. Wagenmann et al. // Laryngorhinootologie. 1998. - Vol. 77. - №1. -P. 34-37.

129. Cytokine production by normal human monocytes: inter-subject variation and relationship to an IL-1 receptor antagonist gene polymorphism / V.A. Danis, M. Millington, V.J. Hyland et.al. // Clin. Exp. Immunol. 1995. -Vol.99.-P.303-310.

130. Dinarello C.A. Biologic basis for IL-1 in disease / C.A. Dinarello // Blood. -1996. Vol.87,№ 6. - P.2095 - 2147.

131. Dinarello C.A. The role of interleukin 1 in disease / C.A. Dinarello, S. Wolff// N.Engl. J. Med., 1993.-vol. 328. - P. 106-115.

132. Dinarello C.A. The biological properties of interleukin 1 / C.A. Dinarello // Eur. Cytokine Netw. - 1994. - Vol. 5. - P. 517 - 526.

133. Dominici R. The interleukin 1 beta exonic (+3953) polymorphism does not alter in vitro protein secretion / R. Dominici, G. Malferrari, C. Mariani // Exp. Mol. Pathol. -2002. - Vol. 73 (2). - P. 139 - 141.

134. Fernandez-Botran R. Soluble cytokine receptors: their roles in immunoregulation, disease and therapy / R. Fernandez-Botran, P. Chilton, Y. Ma // Adv. Immunol. 1996. - Vol. 63. - P. 269 - 336.

135. Five novel intragenic dimophisms in the human interleukin-1 genes combine to hight informativity / J.F. Guasch, R.M. Bertina, P.H. Reitsma // Cytokine. 1996.-Vol.8.-P. 598-602.

136. Five genetic markers in the interleukin 1 family in relation to inflammatory bowel disease / P.C. Stokkers, B.E. van Aken, N. Basoski et al. // Gut. -1998.-Vol. 43 (l).-P. 33 -39.

137. Fried M.P. Chronic sinusitis: a surgical perspective / Fried M.P., H.Cuellar, B. Sadoughi // Allergy Asthma Proc. 2006. - Vol. 27 (1). - P. 26 - 35.

138. Harar R.P. The role of septal deviation in adult chronic rhinosinusitis: a study of 500 patients / R.P. Harar, N.K. Chadha, G. Rojers // Rhinology / 2004. -Vol. 42 (3). - P. 126- 130.

139. Hurme M. IL-1 receptor antagonist (IL-IRa) plasma levels are coordinately by both IL-IRa and IL-1 beta genes / M. Hurme, S. Santtila // Eur. J. Immunol. 1998/ - Vol.28. - P.2598 - 2602.

140. Hurme M. Gene polymorphisms of interleukins 1 and 10 in infections and autoimmune diseases / M. Hurme, N. Lahdenpohja, S. Santtila // Ann. Med. -1998.-Vol. 30.-P. 469-473.

141. Hulkkonen J. A rare allele combination of the interleukin -1 gene complex is associated with high interleukin -1 beta plasma levels in healthy individuals / J.Hulkkonen, P. Laippala, M. Hurme // Eur.Cytokine Netw. 2000. - Vol. 11 (2).-P. 251-255.

142. Hamajiama N. Genetic polymorphisms related to interleukin 1 beta production and disease risk / N. Hamajiama, H. Yuasa // Nippon Koshu Eisei Zasshi / - 2003. - Vol. 50 (3):.- P. 194 - 207.

143. Immunolocalization of dendritic cells and pattern recognition receptors in chronic rhinosinusitis / A.M. Rampey, D.M. Lathers, B.A. Woodworth et al.

144. Am. J. Rhinol.-2007. Vol. 21 (1).-P. 117- 121.

145. Inflammatory pathway gene expression in chronic rhinosinusitis / V.K.Anand, A.Kacker, A.F.Orjuela et al. // Am; J. Rhinol. 2006; - Vol. 20' (4).-P. 471 -476.

146. Interleukin-1, a mediator of immunoadjuvant peptidoglycans . / M.Guenounon, F.Vacheron, C.Nauciel // Сотр. Immun. Microbiol. Infect-Dis. 1985. - Vol. 8. - № 3 - 4. - P. 273 - 284;

147. Initial; sequencing and analysis of the human genome / E.S.Lander, L.M. Linton, B. Birren et al. // Nature. 2001. - Vol. 409. - P; 860 - 921.

148. IL-lbeta, IL-1 receptor antagonist, IL-4, and IL-10 gene polymorphisms / A. Cantagrel, F. Navaux, P. Loubet-Lessonlie et.al.// Arthr. Rheum/ 1999. -Vol. 42.-P. 1093-1100.

149. Interleukin-lp in human plasma: Optimization of blood plasma extraction, and radioimmunoassay methods / J. Cannon, J. van der Meer, D. Kwiatkowsky et. al. // Lymphokine Res. 1998. - Vol. 7. - P. 457 - 467.

150. Interleukin-1 Receptor Antagonist allele 2 and Familial, Alopecia Areata / N.Barahamani, M.de Andrade, J.Slusser, Q.Zhang, M.Duvic // The Journal of Investigative Dermatology. 2002. - Vol.118. - No.2. - P. 335-337.

151. Influence of polymorphism in the genes of interleukin -1 receptor antagonist and IL-1 P on tuberculosis/ R: J.Wilkinson, P.Patel, M Llewelyn et al. // J Exp. Med.- 1999. Vol. 189. - P. 1863-1873.

152. Influence of interleukin-1 receptor antagonist gene polymorphism in on disease//Glin. Infect. Dis. 2002.- Vol.15. - P.204-209. .

153. Increased prevalence of interleukin-1 receptor antagonist gene polymorphism . in patients with chronic rhinosinusitis rhinosinusitis / Y.K. Cheng, C.D. Lin,

154. W.C. Chang, G.Y. Hwang, et.al. // Arch. Otolaryngol. Head Neck Surg. .2006 Mar. Vol. 132 (3). - P. 285-90.

155. Immunoglobulins and complement factor C4 in adult rhinosinusitis / M. Seppanen, J. Suvilehto, M.L. Lokki et al. // Clin. Exp. Immunol. 2006. -Vol. 145 (2).-P. 219-227.

156. Mathew C.C. The isolation of high molecular weight eucariotic DNA / C.C. Mathew // Methods in Molecular Biology. / Ed. Walker J.M., N.Y., L.: Human Press.; 1984. Vol. 2. P. 31-34.

157. Mantovani A. Cytokine regulation of endothelial cell function: from molecular level to the bed side // A. Mantovani, F. Bussolino, M. Introna // Immunol. Today/ 1997. - Vol.18. - P. 231 - 239.

158. Masood E. As consortium plans free SNP map of human genome / E. Masood // Nature. 1999. - Vol. 398. - P. 545 - 546.

159. Naumann H. Pathologishe anatomie der chronischen rhinitis und sinusitis / H.Naumann // Proceeding VIII international congress of otorhinolaryngology. International Congress Series. № 113. - Tokio. - 1965.

160. Nicklin M.J. A physical map of the region encompassing the human interleukin-1 alpha, interleukin-1 beta, and interleukin-1 receptor antagonist genes / M.J.Nicklin, A. Weith, G.W. Duff// Genomics. 1994. - Vol. 19 (2). -P. 382-384.

161. Nomenclature for secreted regulatory proteins of the immune system (interleukins). WHO- IUIS Nomenclature Subcommittee on Interleukin Designation / W.E. Paul, T. Kishimoto, E. Melchers et al. Clin. Exp. Immunol. - 1992. - Vol. 88. - P. 367.

162. Oppenheim J. Cytokine Reference / J. Oppenheim, M. Feldman . Academic Press, London, 2000. - 2015 pp.

163. Primary structure and functional expression from complementary DNA of a human interleukin -1 receptor antagonist / S. Eisenberg, R. Evans, W. Arend et al. //Nature. 1990. - Vol. 343 (6256). - P. 341 - 346.

164. Presence of the IL-IRA allele 2 (IL-1RN*2) is Associated with enhanced IL-lp Production in vitro / S. Santtila, K. Savinainen, M. Hurme et al. // Scand. J. Immunology. 1998. - Vol. 47. - P. 195-198.

165. Polymorphism of IL-1 receptor antagonist gene: role in cancer / J.Sehouli, A. Mustea, D. Kosgen et.al. // Anticancer Res. 2002. Vol.22. - P.3421-3424.

166. Proetz A.W. Applied physiology of the nose / A.W. Proetz. St.Louis. -Zimmerman-Petty comp, 1953.

167. Ramanathan M. Jr. Innate immunity of the sinonasal cavity and its role in chronic rhinosinusitis / M. Jr.Ramanathan, A.P.Lane // Otolaryngol. Head Neck Surg. 2007. - Vol. 136 (3). - P. 348 - 356.л

168. Roff D.A. The statistical analysis of mitochondrial DNA: % and problem of small samples/ D.A. Roff, P. Bentzen // Molecular Biology and Evolution. 1989. V. 6. P. 539-545.

169. Rudack C. Cytokines in nasal polyposis, acute and chronic sinusitis \ C.Rudack, W. Stoll, C. Bachert // Am. J. Rhinol. 1998. - Vol. 12. - № 6/ - P. 383 - 388.

170. Rudack C. Chronic rhinosinusitis need for further classification? / C. Rudack, F. Sachse, J. Alberty // Inflamm. Res. - 2004. - Vol. 53 (3). - P. Ill - 117.

171. Schlesselman J. Case-control studies. Design, conduct, analysis. / J. Schlesselman .- New York.: Oxford: Oxford University Press, 1982. P. 58-96.

172. Single base polymorphism at -511 in human interleukin -ip gene / F.S. de Giovine, E. Takhsh, A.J. Blakemore, G. W. Duff // Human Molecular Genetics. 1992. - Vol. 1. - P. 450-457.

173. Systemic anti inflammatory mediators in COPD: increase in soluble interleukin 1 receptor II during treatment of exacerbations / M.A.Dentener, E.C. Creutzberg, A.M. Schols, et.al. // Torax. - 2001. - V. 56.- P. 721-726.

174. The effect of proinflammatory cytokins in patogenesis of chronic sinusitis / Y. Li, Z. Fang, Z. Du, W. Zhao // Lin. Chuang Er Bi Yan Hoe Ke Za Zhi.- 2003. Vol. 17. - № 2. - P. 68 - 70.

175. The role of IL-1 gene cluster in longevity: a study in Italian population / L.Cavallone, M. Bonafe, F. Olivieri et al. // Mech Ageing Dev. 2003. - Vol. 124 (4). - P. 533 - 538.

176. Vanlerberghe L. The prevalence of humoral immunodeficiency in refractory rhinosinusitis: a retrospective analysis / L.Vanlerberghe, S. Joniau, M. Jorissen // B. Ent. - 2006. - Vol. 2 (4). - P. 161 - 166.

177. Van Cauwenberge P. Pathogenesis of chronic rhinosinusitis / P.Van Cauwenberge, H. Van Hoecke, C. Bachert // Curr. Allergy Asthma Rep. -2006. Vol. 6 (6). - P. 487 - 494.

178. Vining E.M.Evolution of medical management of chronic rhinosinusitis / E.M.Vining // Ann. Otol. Rhinol. Laryngol. Suppl. 2006. - Vol. 196. -P. 54 - 60.

179. Weldon D.R. What drives the inflammatory response in rhinosinusitis / D.R.Weldon // Allergy Asthma Proc. 2006. - Vol. 27 (6). - P. 441 - 446.

180. What is the relationship between chronic sinus disease and isolated nasal septal deviation? / H. Yasan, H. Dogru, B. Baykal et al. // Otolaryngol. Head Neck Surg. 2005. - Vol. 133 (2). - P. 190 - 193.

181. Wise M.T. An immunological approach to chronic and recurrent sinusitis / M.T.Wise, D.D. Hagaman // Curr. Opin Head neck Surg. 2007. - Vol. 15 (1).-p. 10-17.

182. Weldon D.R. What drives the inflammatory response in rhinosinusitis / D.R.Weldon // Allergy Asthma Proc. 2006. - Vol. 27 (6). - P. 441 - 446.

183. Yang C.Y. Human hepatitis В viral e antigen interacts with cellular interleukin-1 receptor accessory protein and triggers interleukin-1 response / C.Y.Yang, Т.Н. Kuo, L.P.Ting // J. Biol. Chem. 2006. - Vol. 281 (45). - P. 34525 - 34536.