Молекулярно-генетические исследования функционирования полиморфных вариантов генов цитокиновой сети и биотрансформации ксенобиотиков при онкопатологии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.02.07, кандидат биологических наук Васильева, Эльвира Мансуровна

• Васильева, Эльвира Мансуровна
• кандидат биологических наук
• 2012

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Васильева, Эльвира Мансуровна

СОДЕРЖАНИЕ

Стр.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Роль цитокинов в регуляции межклеточного гомеостаза

1.1.1. Классификация цитокинов иммунной системы: структурно-молекулярная, биофункциональная, рецепторная

1.2. Молекулярно-генетические аспекты гуморального и клеточного иммунного ответа

1.2.1. Исследование роли генов, кодирующих цитокины противовоспалительного ряда (IL-1, IL6, a-TNF)

1.2.2. Исследование роли генов, кодирующих цитокины противовоспалительного ряда (IL4, ILIO)

1.3. Определение содержания цитокинов в биологических жидкостях человека как метод оценки иммунного статуса

1.4. Молекулярно-генетические и биохимические аспекты изучения системы биотрансформации ксенобиотиков

1.4.1. Гены подсемейства СУР1А1

1.4.2. Гены подсемейства СУР2Е1

1.4.3. Гены микросомальной эпоксидгидролазы-1

1.4.4. ]ЧАО(Р)Н-хиноноксидоредуктаза-1

1.5. Основные положения генетического механизма иммунного ответа на ксенобиотики

1.6. Влияние иммунокорегирующих препаратов на показатели иммунного статуса

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1.Объект исследования

2.2. Материалы исследования

2.3. Методы исследования

2.3.1. Генетические методы

2.3.1.1. Семейный анализ

2.3.2. Молекулярные методы

2.3.2.1. Выделение геномной ДНК методом фенольно-хлорофомной экстракции

2.3.2.2. Полимеразная цепная реакция синтеза ДНК

2.3.2.3. Электрофорез в полиакриламидном геле

2.3.2.4. ПДРФ-анализ

2.3.3. Определение продукции цитокинов клетками цельной крови ех vivo и на фоне приема иммуномодулятора in vivo

2.3.4. Определение концентрации цитокинов в сыворотке крови иммуноферментным методом

2.3.4.1. Определение содержания IL-lß, IL6, ILIO и a-TNF

2.3.4.2 Определение содержания IL1RA

2.3.4.3 Определение содержания IL2, IL4

2.3.5. Методы лабораторных исследований

2.3.5.1. Определение скорости оседания эритроцитов (СОЭ). Метод Панченкова

2.5. Методы статистического анализа результатов исследования

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

3.1. Определение концентрации цитокинов в сыворотке крови иммуноферментным методом

3.1.1. Корреляционные взаимосвязи между показателями цитокинов у здоровых индивидов и онкологических больных

3.1.2. Анализ корреляционной взаимосвязи между продукцией цитокинов и аллельным состоянием полиморфных маркеров генов цитокинового каскада у здоровых индивидов

3.2. Анализ наследование аллелей генов, регулирующих цитокиновый каскад. Семейный анализ

3.3. Анализ сочетаний генотипов генов семейства /1-7 и их влияния на концентрацию цитокинов в сыворотке крови

3.4. Анализ продукции цитокинов у практически здоровых людей в сыворотке крови на фоне стимуляции клеток крови митогеном и после приема иммуномодулятора

3.5. Анализ распределения частот аллелей и генотипов полиморфных вариантов генов цитокиновой системы у здоровых индивидов и в группе с онкопатологией

3.6. Исследование роли межгенных взаимодействий

3.7. Анализ распределения частот аллелей и генотипов полиморфных вариантов генов системы биотрансформации ксенобиотиков у здоровых индивидов и в группе с онкопатологией

3.7.1. Анализ сочетаний генотипов полиморфных локусов в генах семейства интерлейкин-1 с геном биотрансформации ксенобиотиков НАБ(Р)Н-хиноноксидоредуктаза-1 у онкобольных

3.8. Анализ сочетаний генотипов полиморфных локусов в генах семейства интерлейкин-1 и гене клеточного цикла TP53

3.8.1. Анализ ассоциаций гаплотипов

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК ЦИТИРОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИИ

РМЖ

CYP1A1

CYP2E1

CRP

ЕРНХ1

IL-1J3

IL IRA

IL1RI

IL2

IL4

IL6

IL10

NQOl

VNTR

a-TNF

x2

P r

- рак молочной железы

- цитохром Р-450 1А1

- цитохром Р-450 2Е1

- С-реактивный белок

- микросомальная эпоксидгидролаза-1

- интерлейкин-1 бета

- антагонист рецептора интерлейкина-1

- рецептор интерлейкина-1 первого типа

- интерлейкин-2

- интерлейкин-4

- интерлейкин-6

- интерлейкин-10

- МАБ(Р)Н-хиноноксидоредуктаза-1

- (variable number tandem repeats) - варьирующее число тандемных повторов

- фактор некроза опухолей альфа

- критерий значимости различий популяций по распределениям частот генотипов

- вероятность

- коэффициент корреляции

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Молекулярно-генетические исследования функционирования полиморфных вариантов генов цитокиновой сети и биотрансформации ксенобиотиков при онкопатологии»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы. Цитокиновая система относится к

центральным регуляторам гомеостаза, так как обладает широким спектром

биологических эффектов (Симбирцев, 2008; Баранов, 2010). Одной из

важнейших функций цитокинов является обеспечение согласованного

действия иммунной, эндокринной и нервной систем (Mosmann, 1986;

Belardelli, 1999), при котором происходит модуляция как локальных, так и

глобальных механизмов защиты. Образование и высвобождение этих

высокоактивных молекул жестко регулируется генетическими механизмами

(Симбирцев, 2002; Сенников, 2004). Генетически детерминированная

дисрегуляция цитокинов ведет к инициации не только хронических

воспалительных процессов, но и к генерализированным нарушениям.

Показано, что дисбаланс в продукции белков семейства IL-1 (IL-

lß/ILl RA/IL 1RI) влияет на характер протекания воспалительных

заболеваний и является одним из пусковых механизмов патологических

процессов (Громова, Симбирцев, 2005). В последние десятилетия активно

изучается роль цитокинов в регуляции состояний, связанных с развитием

иммунопатологии: острых и хронических воспалительных процессов

инфекционной природы, аутоиммунных реакций и различных проявлений

аллергии (Карунас, Хуснутдинова, 2007). Особый интерес вызывает вопрос о

влиянии цитокинов на процесс неопластической трансформации клеток.

Имеется достаточно подтверждений тому, что хроническое воспаление

является фактором риска развития опухоли, ее прогрессирования и

метастазирования (Coussens, 2002; Tan, 2007; Porta, 2007; Lee et al., 2008;

Fidler, 2008; Mantovani, 2008). Согласно современным исследованиям,

наиболее перспективными в качестве маркеров опухолевого роста и

прогностических факторов при злокачественных новообразованиях являются

такие цитокины, как IL-lß, IL-2, IL-4, IL-6, a-TNF и др. Для ряда

онкологических заболеваний показана взаимосвязь между концентрацией

цитокинов в сыворотке крови и агрессивностью течения, метастатическим

5

потенциалом и риском развития рецидивов (Sivaparvathi et al., 1995; Glas et al., 2004).

На функционирование системы цитокинов могут влиять ксенобиотики, образующие реактивные метаболиты в ходе биотрансформации, которые могут выступать в роли аутоантигенов, вызывающих клеточный или гуморальный иммунный ответ (Ляхович и др., 2000).

В настоящее время, для определения степени напряженности регуляторных механизмов иммунного ответа в клинической практике проводится оценка концентрации цитокинов в сыворотке крови, что лишь констатирует сам факт её повышения или понижения у данного индивида, без учета его генетической конституции. В связи с этим, возрастает необходимость исследования индивидуального генетического профиля, соответствующего его иммунному статусу, что определит направление превентивной и предиктивной корректировки образа жизни каждого человека. Поэтому имеется настоятельная необходимость изучения функционирования полиморфных вариантов генов цитокинового каскада не только семейства интерлеикина-1, но и других цитокинов про- и противовоспалительного ряда, а также генов, регулирующих систему биотрансформации ксенобиотиков в норме и при патологических состояниях.

Цель настоящего исследования заключается в комплексном анализе содержания цитокинов в сыворотке крови при различных сочетаниях аллелей генов цитокинового каскада и системы биотрансформации ксенобиотиков в норме и онкопатологии.

Задачи исследования.

1. Изучить содержание цитокинов IL-ip, IL IRA, IL2, IL4, IL-6, IL 10, a-TNF и CRP в сыворотке крови y здоровых индивидов и онкобольных.

2. Провести генетический анализ наследования аллелей генов семейства интерлейкин-1, локализованных на 2 хромосоме и аллелей генов микросомальной эпоксидгидролазы-1 и интерлейкина-10, локализованных на хромосоме 1.

3. Изучить динамику изменения показателей цитокинового профиля при активации клеток цельной крови митогеном ex vivo и действии иммуномодулятора растительного происхождения «Эхинацея» у здоровых индивидов с различной генетической конституцией.

4. Проанализировать распределение полиморфных вариантов генов цитокинового профиля (IL-lß (rs1143634, 39530Т), IL1RA(VNTR во 2 интроне), IL1R1 (rs2287047, -976Т>С), IL4{VNTR в 3 интроне), IL6 (rs 1800796, -572G>C), ILIO 0rsl800872, -6270А), a-TNF (;1800629, -308G>A)) и биотрансфорации ксенобиотиков (CYP1A1 (rsl048943, 4889A>GJ, CYP2E1 Ins 96 bp., EPHX1 (rs1051740, 337T>C и rs2234922, 4156A>G); NQOl (rs1800566, 6090T; rs1131341, 465C>T)) у здоровых индивидов и в группе с онкопатологией.

5. Проанализировать распределение частот сочетаний генотипов и оценить роль межгенных взаимодействий полиморфных локусов в изученных генах.

6. Выявить особенности функционирования генов цитокинового ряда и биотрансформации ксенобиотиков у онкологических больных, носителей «рисковых» аллелей в гене онкосупрессора ТР53.

Научная новизна исследования. Установлена взаимосвязь

полиморфных локусов генов цитокинового профиля с показателями

спонтанной продукции цитокинов. Выявлены сочетания генотипов семейства

интерлейкин-1, имеющих функциональную и адаптивную значимость.

Выявлены межгенные взаимодействия полиморфных локусов в генах (IL-lß

(rs1143634), ILIRa (VNTR), IL1RI (rs2287047), влияющие на

функционирование генов семейства интерлейкин-1. Показано, что лица,

являющиеся носителями сочетаний генотипов семейства интерлейкин-1 (IL-

lß (rsl 143634), ILIRa (VNTR), IL1RI (rs2287047): E1E1//I/I//TT, E1E1//I/II/TT,

E1E1//I/II/CC, E1E2//I/II/TC, более отзывчивы на действие эндогенного

иммуномодулятора, чем индивиды с сочетаниями генотипов E1E1//I/I//TC,

E1E1//I/II/TC. Генеалогическим анализом впервые установлено неполное

7

сцепление между генами 1Ь-1/5 и 1ЫЯА семейства интерлейкин-1, расположенными на 2 хромосоме, генетическое расстояние между которыми составляет 3,3 сМ. Показано, что вследствие кроссинговера образуются новые гаплотипы у потомков. Впервые выявлено что «непротективные» аллели (*Е2/*П/*С) в генах семейства интерлейкина-1 достоверно чаще встречаются у онкологических больных с «рисковыми» аллелями в гене ТР53.

Научно-практическая значимость. Основные положения работы включены в лекционный материал к дисциплинам биологического цикла: «Общая генетика», «Биохимия», «Иммунология», «Генетика человека», «Экологическая генетика». Разработан спецкурс «Генетические основы здоровья» и лабораторные практикумы для специальности «Генетика», в рамках которых определяется степень напряженности цитокинового звена иммунитета как прогностического критерия диагностики состояния здоровья студентов. Результаты работы внедрены на кафедре онкологии и хирургии Башкирского государственного медицинского университета и в Республиканском клиническом онкологическом диспансере Министерства здравоохранения Республики Башкортостан при проведении ранней диагностики и организации превентивных мероприятий. В «Центре молекулярно-генетических исследований» кафедры генетики БГПУ им. М. Акмуллы результаты используются при сравнительном исследовании состояния здоровья студентов и спортсменов. Проводятся совместные мероприятия с кафедрой охраны здоровья и безопасности жизнедеятельности БГПУ им. М. Акмуллы, направленные на развитие осознанного отношения к здоровью и формирование здорового образа жизни молодежи и студентов.

Благодарности

Работа выполнена в центре молекулярно-генетических исследований кафедры генетики при Башкирском государственном педагогическом университете им. М. Акмуллы.

Выражаю свое глубочайшее уважение и признательность научному руководителю д-ру биол. наук, проф. Горбуновой Валентине Юрьевне за неоценимую помощь в организации исследования и интерпретации результатов. Заведующему кафедрой генетики БГПУ им. М. Акмуллы, д-ру биол. наук, проф. Вахитову Венеру Абсаттаровичу за поддержку и ценные рекомендации. Заведующему бактериологической лаборатории ГКБ № 22 г. Уфы Батретдиновой Рамиле Талгатовне и д-ру биол. наук, проф. Имельбаевой Эльвире Аркамовне за помощь в проведении иммуноферментного анализа. Сотрудникам кафедры генетики БГПУ им. М. Акмуллы Воробьевой Е.В., Галикеевой Г.Ф., Гумеровой О.В. за участие в обсуждении результатов и помощь в оформлении работы. Отдельная благодарность моей семье за понимание и терпение.

Заключение диссертации по теме «Генетика», Васильева, Эльвира Мансуровна

выводы

1. Установлено, что у больных РМЖ в до- и послеоперационном периоде достоверно понижено содержание противовоспалительного цитокина IL4 (р<0,0001), достоверно повышен уровень IL IRA (р=0,01) и IL6 (р<0,0001) в сыворотке крови.

2. Обнаружено полное сцепление между генами IL-1/3 и IL1RI, расположенными на длинном плече второй хромосомы. Сцепление межу генами IL IRA и IL-1(1 нарушается кроссинговером, и генетическое расстояние между ними составляет 3,3 сМ.

3. На основании сравнительного анализа спонтанной продукции цитокинов в сыворотке крови показано, что нормальный цитокиновый профиль наблюдается только у гомозигот E1E1//I/I//TT по аллелям генов семейства интерлейкина 1: IL-1(3 (rs1143634), ILIRa (VNTR 2 интрона;, IL1RI (rs2287047).

4. Установлена высокая иммуномодулирующая эффективность препарата «Эхинацея» для носителей следующих сочетаний аллелей генов семейства интерлейкин-1 : IL-1(1 {rs 1143634), ILIRa (VNTR), ILlRI(rs2287047)

- E1E1//I/I//TT, E1E1//I/II/TT, E1E1//I/II/CC, E1E2//I/II/TC.

5. Выявлено две модели межгенных взаимодействий полиморфных вариантов генов семейства интерлейкина-1: двухлокусная (IL-1(3 (rsll43634)/ILlRa (VNTR) - £У£//////(p=0,0019), E1E2/IIII (р=0,0Ц E2E2/III (p=0,0098) и трехлокусная - (IL-1 (3(rsll43634)/ILlRa(VNTR)/ILlRI(rs2287047)

- E1E1//II/II//TC (p=0,0097).

6. Установлено, что y онкобольных сочетаются в генотипе от 6 до 10 (*G - rsl048943;*T - rsl800566, rsl 131341; *E2 - rsl 143634; *II -VNTR (ILIRA); *C - rs2287047; *B2 - VNTR (IL4); *A - rsl800629; *m - rsl042522; *Pro - rsl625895) «непротективных» аллелей в генах цитокинового каскада и биотрансформации ксенобиотиков, в том числе, у всех онкобольных встречаются «непротективные» аллели сразу по двум полиморфным локусам в гене NQ01.

7. Выявлено, что гомозиготные генотипы по «протективным» аллелям -*Е1/*1/*Т генов семейства интерлейкин-1: IL-lß (rsl 143634), ILlRa (VNTR), IL1RI (rs2287047) встречаются только у здоровых индивидов с «протективными» аллелями (*Arg (rsl042522), *w (rsl625895), * 180 (Ins 16bp)) в гене TP53. Сочетание «непротективных» аллелей (*Е2/*П/*С) в генах семейства интерлейкина-1 достоверно чаще (р=0,0034) встречаются у онкологических больных.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Полученные результаты позволяют говорить о том, что в ряде случаев иммунологические механизмы в качестве посредников включены в патогенетическую связь между наследственной предрасположенностью к злокачественным новообразованиям и их клинической манифестацией, происходящих вследствие нарушения межклеточных взаимосвязей, регулируемых цитокинами. Показано, что патофизиологическую роль в возникновении и метастазировании опухоли играет высокая продукция рецепторного антагониста интерлейкина-1, и, несомненно, сам рецептор, при мутации в гене которого изменяется конформация рецепторного домена и вследствие чего происходит нарушение сигнальной трансдукции интерлейкина-1, что в итоге приводит к нарушению функционирования цитокиновой регуляторной сети. Изменения функционирования цитокиновой регуляции в тандеме с носительством «непротективных» аллелей в гене ТР53 и N(^01 может еще больше усугубить течение заболевания.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Васильева, Эльвира Мансуровна, 2012 год

СПИСОК ЦИТИРОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

1. Бакиров А.Б., Шагалина А.У., Фукалова Л.А. Содержание цитокинов в сыворотке крови у больных бронхиальной астмой // Цитокины и воспаление. 2002. № 2. С. 92-95.

2. Баранов B.C. Программа «Геном человека» как научная основа профилактической медицины // Вестник РАМН. 2000. № 10. С. 27-37.

3. Бережная Н.М. Интерлейкины и формирование иммунологического ответа при злокачественном росте // Аллергология и иммунология. 2000. №1. С. 45-61.

4. Бережная Н.М. Роль клеток системы иммунитета в микроокружении опухоли. Взаимодействие клеток системы иммунитета с другими компонентами микроокружения // Онкология. 2009. Т. 11. №2. С. 86-93.

5. Бикмаева А.Р., Сибиряк C.B., Хуснутдинова Э.К. Инсерционный полиморфизм гена CYP2E1 у больных инфильтративным туберкулезом легких и в популяциях республики Башкортостан // Молекулярная биология. 2004. Т. 38. №2. С. 239-243.

6. Билинский Б.Т., Володько H.A., Шпарык Я.В. Иммунологические механизмы естественной противоопухолевой резистентности // К.: Наукова думка. 1991. 246 с.

7. Бочков Н.П. Клиническая генетика // М.: Медицина, 2004. 480с.

8. Вавилин В.А., Макарова С.И., Ляхович В.В. Асоциация полиморфных ферментов биотрансформации ксенобиотиков с предрасположенностью к бронхиальной астме у детей с наследственной отягощенностью и без таковой // Генетика. 2002. Т. 38. № 4. С. 539-545.

9. Васильева И.А., Жахов A.B., Трофимов A.B. Исследование цитокинов при среднетяжелых формах гриппозной инфекции и других ОРЗ в условиях комплексной терапии // Цитокины и воспаление. 2003. № 2. С. 51-57.

10. Викторова Т.В., Павлов В.Н., Измайлова С.М., Измайлов A.A.,

Ахмадишина Л.З., Хризман Ю.Н., Загидуллин A.A. Роль полиморфизма

генов CYP1A1, GSTM1, GSTP1 в формировании предрасположенности к

120

развитию рака мочевого пузыря // Медицинская генетика. 2009. Т.8. №9. С. 32-37.

11. Викторова Т.В., Измайлов A.A. Измайлова. С.М., Павлов В.Н., Ахмадишина J1.3., Мустафин А.Т., Урманцев М.Ф., Загидуллин A.A., Хризман Ю.Н. Анализ ассоциации полиморфных маркеров генов цитохрома Р450 (CYP1A1 и CYP1A2) с поверхностным и инвазивным раком мочевого пузыря // Медицинский вестник Башкортостана. 2010. Т. 5. №2. С. 25-29.

12. Галикеева Г.Ф., Васильева Э.М., Каюмова JI.P., Гумерова О.В., Воробьева Е.В., Горбунова В.Ю. Анализ полиморфных вариантов генов биотрансформации ксенобиотиков GSTM1 и р53 у больных раком молочной железы // Вестник Оренбургского государственного университета. Т. 4. 2009. С. 659-661.

13. Генинг Т.П., Антонеева И.И. Роль цитокинов (TNFa, IFy и IL-1 ß) в развитии локальных полимодальных эффектов при прогрессировании рака яичников // Креативная онкология и хирургия. 2009. №1. С. 20-23.

14. Гончаров А.Г.; Фрейдлин И.С.; Смирнов B.C. Основы клинической иммунологии и методологические подходы к оценке иммунного статуса: Практикум //Калининград. 1997. 73 с.

15. Громова А.Ю., Симбирцев A.C. Полиморфизм генов семейства IL-1 человека // Цитокины и воспаление. 2005. № 5. С. 10-12.

16. Гумилевский Б.Ю., Гумилевская О.П., Антонов Ю.В. Способность лимфоцитов периферической крови больных поллинозом секретировать IL-4, INF-y при поликлональной стимуляции in vitro // Цитокины. Воспаление. Иммунитет. 2002. Т. 1. С. 94.

17. Демьянов A.B. с соавт. Диагностическая ценность исследования уровней цитокинов в клинической практике // Цитокины и воспаление. 2003. Т. 2. № 3. С. 20-35.

18. Денисов Е.В., Литвяков Н.В., Слонимская Е.М., Малиновская

Е.А., Ба-бышкина H.H., Стегний В.Н., Белявская В.А., Воевода М.И.,

Чердынцева Н.В. Изучение взаимосвязи Arg72Pro полиморфизма и

121

соматических мутаций гена ТР53 у больных раком молочной железы // Молекулярно-биологическив технологии в медицинской практике. 2009. Вып. 13. Новосибирск: Альфа Виста. С. 66-74.

19. Денисов Е.В., Литвяков Н.В., Стахеева М.Н., Гарбуков Е.Ю., Слонимская Е.М., Малиновская Е.А., Бабышкина H.H., Стегний В.Н., Чердынцева Н.В. Мутации в гене-супрессоре TP53 и их связь с особенностями клинического течения рака молочной железы // Сибирский онкологический журнал. 2008. № 2. С. 32-36.

20. Дранник Г.Н. Клиническая иммунология и аллергология: Учебное пособие // Одесса: Астропринт. 1999. 604 с.

21. Желтухин А.О. Повседневные и индуцируемые функции гена р53 // Успехи биологической химии. 2010. Т. 50. С. 447-454.

22. Животовский Л.А. Популяционная биометрия//М.: Наука. 1991.

267 с.

23. Иванов A.A., Гладких О.П., Кузнецова A.B., Данилова Т.И. Межклеточные и клеточно-матриксные взаимодействия в патологии // Молекулярная медицина. 2005. №2. С. 16-21.

24. Иващенко Т.Э., Сиделева О.Г., Петрова М.А. Генетические факторы предрасположенности к бронхиальной астме // Генетика. 2001. Т. 37. № 1.С. 107-111.

25. Имангулова М.М. Полиморфизм кластера гена интерлейкина 1 у больных туберкулезом легких // Цитокины и воспаление. 2005. Том 4. №1. Т. 4.-С. 36-41.

26. Имянитов E.H., Хансон К.П. Молекулярная онкология: клинические аспекты // СПб. 2007. 211с.

27. Имянитов E.H. Наследственная предрасположенность к онкологическим заболеваниям // Молекулярно-биологические технологии в медицинской практике. Вып. 11. Новосибирск: Альфа Виста, 2007. 176 с.

28. Карпишенко А.И. Медицинские лабораторные технологии: Справочник // СПб, 1998. Т.1. 408 с.

29. Кашкин К.П. Цитокины иммуной системы: основные свойства и иммунобиологическая активность // Клиническая лабораторная диагностика. 1998. №Ц. с. 21-32.

30. Кетлинский С.А. Современные аспекты изучения цитокинов // Иммунология. 1999. Т.4. №1. Р. 46-52.

31. Кетлинский С.А., Симбирцев A.C. Цитокины // СПб: ООО «Фолиант». 2008. 552 с.

32. Кетлинский С.А., Симбирцев A.C., Воробьев A.A. Эндогенные иммуномодуляторы // СПб.: Гиппократ. 1992. 320 с.

33. Козлов В.А. Стабильность мРНК в регуляции уровня экспрессии генов цитокинов и в реализации их регуляторных эффектов. Система цитокинов: Теоретические и клинические аспекты // Новосибирск: Наука, 2004. 324 с.

34. Кондрашина Э.А., Калинина Н.М., Давыдова Н.И., Барановский А.Ю., Кондрашин A.C. Особенности цитокинового профиля у пациентов с хроническим Н. Pylori-ассоциированным гастритом и язвенной болезнью // Цитокины и воспаление. 2002. № 4. С. 3-11.

35. Копнин Б.П. Многоликий р53: разнообразие форм, функций, опухольсупрессирующих и онкогенных активностей // Клиническая онкогематология. 2008. Т. 1. № 1. С. 2-9.

36. Курчанов H.A. Генетика человека с основами общей генетики // СпецЛит. 2009. С. 191.

37. Лесков В.П. Иммуностимуляторы // Аллергия, астма и клиническая иммунология. 1999. № 4. С. 12-25.

38. Ляхович В.В., Вавилин В.А., Макарова С.И. Роль ферментов биотрансформации в предрасположенности к БА и формировании особенностей ее клинического фенотипа // Вестник РАМН. 2000. № 12. С. 36^11.

39. Ляхович В.В., Гавалов С.М., Вавилин В.А. и др. Полиморфизм генов ферментов биотрансформации и особенности бронхиальной астмы у детей // Пульмонология. 2002. Т. 12. № 2. С. 31-38.

40. Маммаев, С.Н. Динамика показателей цитокинового статуса больных хроническим вирусным гепатитом С при лечении а-интерфероном // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2001. №1. С. 39-13.

41. Маслова H.H., Симакова Е.В., Мешкова Р.Я. Состояние цитокинового статуса больных в разные периоды травматической болезни головного мозга // Иммунопатология, аллергология, инфектология. 2001. № 3. С. 26-30.

42. Машковский М.Д. Препараты, корригирующие процессы иммунитета (иммуномодуляторы, иммунокорректоры). В кн.: Лекарственные средства (Пособие для врачей). 1993, Часть II. С. 192-209.

43. Маянский Н. А. Каспазонезависимый путь клеточной гибели нейтрофилов человека, индуцированный TNF-a // Цитокины и воспаление. 2003. № 1.С. 25-27.

44. Медик В.А. Статистика в медицине и биологии // М.: Медицина, 2001.352 с.

45. Павлов В.Н., Измайлова С.М., Измайлов A.A., Викторова Т.В. Роль генетических факторов в формировании злокачественных новообразований мочевого пузыря // Онкоурология. 2008. №2. С. 35-40.

46. Павлов В.Н., Измайлов A.A., Галимзянов В.З., Измайлова С.М., Урманцев М.Ф., Мурадимов P.P. Молекулярно-генетические маркеры рака мочевого пузыря // Креативная хирургия и онкология. 2010. №4. С. 46-48.

47. Пальцев М.А. Межклеточные взаимодействие // М.: Медицина, 2003. 228 с.

48. Ронин B.C., Старобинец Г.М. Руководство к практическим занятиям по методам клинических лабораторных исследований // Учеб.

пособие для фельдш.-лаборант. отделений. М. Медицина 1989. 4-е изд. 318 с.

124

49. Райе Р.Х., Гуляева Л.Ф. Биологические эффекты токсических соединений. Курс лекций // Новосибирск, 2003. 203 с.

50. Рябичева Т.Г., Вараксин H.A., Тимофеева Н.В., Рукавишников М.Ю. Определение цитокинов методом иммуноферментного анализа // "Новости "Вектор-Бест". 2004. №4. 34 с.

51. Семенов В.Н., Пасечник И.Н. Апоптоз и его роль в патогенезе критических состояний // Вестник интенсивной терапии. 2004. № 1. С. 3-7.

52. Сенников C.B., Силков А.Н., Козлов В.А. Альтернативный сплайсинг в формировании полиморфной структуры системы цитокинов // Новосибирск: Наука. 2004. 324 с.

53. Сибиряк B.C., Вахитов В.А. Цитохромы как регуляторы цитохром Р450-зависимсых монооксигеназ. Теоретические и практические аспекты // Цитокины и воспаление. 2003. Т.2. №2.

54. Силков А.Н., Горева Е.П., Жовмер A.C., Киреев Ф.Д., Максимов В.Н., Пилипенко И.В., Малиновская Е.А., Бабышкина H.H., Литвяков Н.В., Сенников C.B., Козлов В.А. Полиморфизм генов ИЛ-18 и ИЛ-1 ß у больных раком молочной железы // Российский иммунологический журнал. 2009. Т. 3(12), № 3. С. 259-266.

55. Симбирцев A.C. Цитокины — новая система регуляции защитных реакций организма // Цитокины и воспаление. 2002. Т. 1. № 1. С. 9-16.

56. Телетаева Г.М. Цитокины и противоопухолевый иммунитет // Практическая онкология. 2007. Т.8. №4. С. 211-218.

57. Тотолян A.A., Фрейдлин И.С. Клетки иммунной системы // СПб.: Наука, 2000. С. 27-29.

58. Фильченков A.A., Стойка P.C. Апоптоз и рак // К.: Морион, 1999.

184 с.

59. Фрейдлин И.С. Иммунотропные препараты // Учеб. пособие. Л.

1989.

60. Фрейдлин И.С., Назаров П.Г. Регуляторные функции провоспалительных цитокинов и острофазных белков // Вестик РАМН. 1999. №5. С. 28-32.

61. Фрейдлин И.С., Шейкин Ю.А. Эндотелиальные клетки в качестве мишеней и продуцентов цитокинов // Медицинская иммунология. 2001. Т. 3. № 4

62. Хабаров A.C., Шпиготская П.А., Дергачев B.C. Цитокины в иммунном ответе в норме и патологии. Иммунокоррекция. Методическое пособие для студентов старших курсов, врачей-интернов, клинических ординаторов и курсантов ФУВ // АГМУ. Барнаул. 2004.

63. Хаитов P.M., Пинегин Б.В. Оценка иммунного статуса человека в норме и при патологии // Иммунология. 2001. № 4. С. 4-6.

64. Царегородцева Т.М. Цитокины в гастроэнтерологии // М.: «Анахарсис». 2003. 96 с.

65. Чердынцева Н.В., Слонимская Е.М., Литвяков Н.В., Стахеева М.Н., Бабышкина H.H., Гарбуков Е.Ю., Малиновская Е.А., Денисов Е.В., Дорошенко A.B., Красулина H.A. Механизмы опухолевой прогрессии: роль генов апоптоза и цитокинов // Новосибирск: Альфа Виста. 2007. Вып. U.C. 28-39.

66. Чередеев А.Н., Ковальчук Л.В. Апоптоз как важный этап оценки иммунной системы по патогенетическому принципу // Клиническая лабораторная диагностика. 1997. № 7. С. 31-35.

67. Черний В.И., Нестеренко А. Н. Нарушения иммунитета при критических состояниях: особенности диагностики // Внутренняя медицина. №4(4). 2007.

68. Чумаков П.М. Белок р53 и его универсальные функции в многоклеточном организме // Успехи биологической химии. 2007. Т. 47. С. 3-52.

69. Эллиниди В.Н., Аникеева Н.В., Максимова H.A. Практическая иммуногистоцитохимия (Методические рекомендации) // СПб. 2002. 35 с.

70. Юрин В.М. Основы ксенобиологии // Минск: ООО "Новое знание". 2002. 267с.

71. Ярилин А.А. Апоптоз и его место в иммунных процессах // Иммунология. 1996. № 6. С. 10-23.

72. Ярилин А.А. Контактные межклеточные взаимодействия при иммунном ответе // Иммунология. 1999. №1. С. 17-24.

73. Aggarwal В., Pocsik Е. Cytokines: from clone to clinic // Arch. Biochem. Biophys. 1992. V. 292. P. 335-345.

74. Allan S., Rothwell N. Cytokines and acute neurodegeneration // Nature Reviews Neuroscience. 2001. №2. P. 734-744.

75. Allen S.J., Crown S.E., Handel T.M. Chemokine: receptor structure, interactions, and antagonism // Ann. Rev. Immunol. 2007. V. 25. P. 787-820.

76. Alves N.L., Arosa F.A., van Lier R.A. Common gamma chain cytokines: dissidence in the details // Immunol. Lett. 2007. Y. 108. P. 113-120.

77. Anneclaire J. De Roos, Nat Rothman, Peter D. Inskip. Genetic polymorphisms in GSTM1, -PI, -Tl, and CYP2E1 and the risk of adult brain tumors // American Association for Cancer Research, cosponsored by the American Society of Preventive Oncology. 2003. V. 12. №. LP. 14-22.

78. Asher G., Shaul Y. Cell Cycle. p53 proteasomal degradation: polyubiquitination is not the whole story // 2005. Cell Cycle. V.4. P. 1015-1018.

79. Asher G., Reuven N., Shaul, Y. 20S proteasomes and protein degradation "by default" // Bioessays. 2006. V.28. P.844-849.

80. Barrett В., Vohmann M., Calabrese C. Echinacea for upper respiratory infection // J. Fam. Pract. 1999. V. 48. P. 628-635.

81. Bauer R., Hoheisel O., Stuhlfauth I., Wolf H. Extract of the Echinacea purpurea herb: an allopathic phytoimmunostimulant // Wien. Med. Wochenschr. 1999. №10. P. 185-189.

82. Bauer V.R., Jurcic K., Puhlmann J., Wagner H. Immunologic in vivo and in vitro studies on Echinacea extracts // Arzneimittelforschung. 1988 №38(2). P. 276-281.

83. Bazzoni F., Beutler B. Tumor necrosis factor ligand and receptor

families //N. Engl. J. Med. 1996. V. 334. P. 1717-1725.

127

84. Becker C., Fantini M.C., Schramm C. et al. TGF-beta suppresses tumor progression in colon cancer by inhibition of IL-6 transe-signaling // Immunity. 2004. V. 21. P. 491-501.

85. Bergholdt R., Larsen Z.M., Andersen N.A. et al. Characterization of new polymorphisms in the 5 UTR of the human interleukin-1 receptor type 1 (IL1R1) gene: linkage to type 1 diabetes and correlation to IL-1RI plasma level // Genes and immunity. 2000. V.l. P. 495-500.

86. Biasucci L., Luizzo G., Fantuzzi G. Increasing levels of interleukin (IL)-lRa and interleukin-6 during the first 2 days of hospitalization in unstable angina are associated with increased risk of in-hospital coronary events // Circulation. 1999. V. 99. P. 79-84.

87. Blana J.M., Altaian D.G. The odds ratio // BMJ. 2000. V.320. P. 1468.

88. Blakemore A., Watson P., Weetman A. et al. Association of Graves' disease with an allele of the interleukin-1 receptor antagonist gene // Journal of Clinical Endocrinology Metabolism. 1995. V. 80. P. 111-115.

89. Braquet P., Paubert-Braquet M., Bourgain R.H. et al. Mediators 7/ J Lipid. 1989. Vol. LP. 75-112.

90. Bourdon J.C., Femandes K., Murray-Zmijewski F. p53 isoforms can regulate p53 transcriptional activity // Genes Dev. 2005. V. 15. № 19(18). P. 2122-2137.

91. Brinkeborn R.M., Shah D.V., Degenring F.H. Echinaforce and other Echinacea fresh plant preparations in the treatment of the common cold. A randomized, placebo controlled, double-blind clinical trial // Phytomedicine 1999 Mar 6:1 1-6

92. Brull D.J., Montgomery H., Sanders J., Dhamriat S., Luong L., Rumley a., Humphries S. Intrleukin - 6 gene -174G.>C and -572 G>C promoter polymorphisms are strong predictors of plasma intrleukin - 6 levels after coronary artery bypass sugrey. Arterioscler Thromb Vask Biol. 2001. V. 21. P. 1458-1463.

93. Bukovsky M., Magnusova R., Vaverkova S. Testing for immunomodulating effects of ethanol-water extracts of the above-ground parts of

the plants Echinaceae (Moench) and Rudbeckia L // Cesk. Farm. 1993 V. 42. №4 P. 184-187.

94. Bukovsky M., Vaverkova S., Magnusova R. Immunomodulating activity of ethanol-water extracts of the roots of Echinacea gloriosa L., Echinacea angustifolia DC. and Rudbeckia speciosa Wenderoth tested on the immune system in C57BL6 inbred mice // Cesk Farm. 1993. V. 4. P. 184-187.

95. Burger R.A., Torres A.R., Warren R.P., Caldwell V.D., Hughes B.G. Echinacea-induced cytokine production by human macrophages // Int. J. Immunopharmacol. 1997. V. 19. P. 371-380.

96. Burke F., Naylor M.S., Davis B. The cytokine wall chart // ImmunoloToday. 1993. V. 14. № 4. P. 165-170.

97. Caney C., Singh G., Lukka H., Raiinbow AJ. Combined gammairradiation and subsequent cisplatin treatment in human squamous carcinoma cell lines sensitive and resistant to cisplatin // Int J Radiat Biol. 2004. V. 80. P. 291-299.

98. Cantagrel A., Navaux Loubet-Lescoulie P. Interleukin-1 (3, interleukin-1 receptor antagonist, interleukin-4, and interleukin-10 gene polymorphisms. Relationship to occurrence and severity of rheumatoid arthritis // Arthritis Rheu. 1999. V. 42. P. 1093-1100.

99. Carpi A, Nicolini A, Antonelli A, Ferrari P, Rossi G. Cytokines in the management of high risk or advanced breast cancer: an update and expectation // Curr Cancer Drug Targets. 2009. V. 9(8). P. 888-903.

100. Chung Y.C., Chang Y.F. Serum interleukin-6 levels reflect the disease status of colorectal cancer // J. Sung Oncol. 2003. V. 83. P. 222-226.

101. Chen W.-C., Wu H.-C., Chen H.-Y., et al. Interleukin-1(3 gene and receptor antagonist gene polymorphisms in patients with calcium oxalate stones // Urol Res. 2001. V. 29. P. 321-324.

102. Chen H, Lum A, Seifried A, Wilkens LR, Le Marchand L.

Association of the NAD(P)H:quinone oxidoreductase 609C—>T polymorphism

with a decreased lung cancer risk // Cancer Res. 1999. V. 59. P. 3045-3053.

129

103. Coeugniet E.G., Elek E. Immunomodulation with Viscum album and Echinacea purpurea extracts // Onkologie. 1987. V. 10. P. 27-33.

104. Coussens LM, Werb Z. Inflammation and cancer // Nature 2002. 420 (6917): 860-867.

105. Cytokines page home // http://www.copewithcytokines.de/cope.cgi

106. Crawley E., Isenberg D., Woo P., Kay R. Interleukin-10 promoter polymorphism and lupus nephritis: comment on the article by Mok et al. // Arthritis Rheum. 1999. V. 42. P. 590-593.

107. Crafts, F., Taioli, E., Trachman, J., Cosma, G.N., Currie, D., Toniolo, P., Garte, S.J. Functional significance of different human CYP1A1 genotypes // Carcinogenesis. 1994. 15.2961-2963.

108. Daly A.K., Day C.P., Donaldson P.T. Polymorphisms in Immunoregulatory Genes // Am J Pharmacogenomics. 2002. V. 2. P. 13-23.

109. David M. Knipe. Fields Virology Philadelphia: «Lippincott Williams & Wilkins». 2001. V. LP. 321-353.

110. Dean G.S., Tyrrell-Price J., Crawley E., Isenberg D.A. Cytokines and systemic lupus erythematosus // Ann. Rheum. Dis. 2000. V. 59. P. 243-251.

111. Del Prete G, Maggi E, Parronchi P, et al. IL-4 is an essential factor for the IgE synthesis induced in vitro by human T cell clones and their supernatants // J Immunol. 1988. V.140. P. 4193-4201.

112. Delfino R.J., Sinha R., Smith S. et al., Breast cancer, heterocyclic aromatic amines from meat and N-acetyltransferase 2 genotype // Carcinogenesis. 2000. V. 21. P. 607-615.

113. Deuel T.F. Polypeptide growth factors: roles in normal and abnormal cell growth // Annu Rev Cell Biol. 1987. Vol. 3. P. 443-492.

114. Dimitrakakis C., Zhou J, Bondy C.A., Androgens and mammary growth and neoplasia. Fertil Steril, 2002, 77: S26-S33.

115. Dimitrakakis C., Konstadoulakis M., Messaris E. et al. Molecular markers in breast cancer: can we use c-erbB-2, p53, bcl-2 and bax gene expression

as prognostic factors //Breast. 2002. Vol. 11 (4). P. 279-285.

130

116. Dinarello C, Wolff S. The role of interleukin-1 in disease // N. Engl. J. Med., 1993. V. 328, P. 106-115.

117. Drachenberg D.E., Elgamal A.A., Rowbotham R. Circulating levels of interleukin-6 in patients with hormone refractory prostate cancer // Prostate. 1999 41, 127-133.

118. Durum S.K. Proinflammatory cytokines and immunity / S.K. Durum, J.J. Oppenheim // Fundamental Immunology. New York, 1993.1. P. 801-835.

119. Eilat E., Mendlovic S., Doron A. Increased Apoptosis in Patients with Major Depression: Preliminary Study // Journal of Immunology. 1999. V.163. P. 533-534.

120. Ellis R.E., Yuan J., Horvitz H.R. Cytokines in ascites fluid from ovarion carcinoma // Cancer Lett. 2002. V. 61. P. 243-253.

121. El-Omar. The importance of interleukin 1(3 in Helicobacter pylori associated disease // Gut. 2001. V. 48. P. 743-747.

122. Emilie D, Peuchmaur M, Maillot MC, et al. Production of interleukins in human immunodeficiency virus-1-replicating lymph nodes // J Clin Invest. 1990. V. 86. P. 148-159.

123. Engels EA, Wu X, Gu J, Dong Q, Liu J, Spitz MR. Systematic evaluation of genetic variants in the inflammation pathway and risk of lung cancer // Cancer Res. 2007. V. 67(13). P. 6520-6527.

124. Facino R.M., Carini M., Aldini G., Marinello C., Arlandini E., Franzoi L., Colombo M., Pietta P., Mauri P. Direct characterization of caffeoyl esters with antihyaluronidase activity in crude extracts from Echinacea angustifolia roots by fast atom bombardment tandem mass spectrometry // Farmaco. 1993. P. 147-161.

125. Feki A., Irmgard Irminger-Finger. Critical reviews in oncology // Hematology. 2004. V. 52(2). 1 V. 103-116.

126. Fernandez Botran R., Chilton P., Ma Y. Soluble cytokine receptors: their roles in immunoregulation, disease and therapy // Adv. Immunol. 1996. Vol. 63. P. 269-336.

127. Fidler I.J, Poste G. The seed and soil hypothesis revisited // Lancet Oncol 2008. V.9 (8). P.808.

128. Fidler J.I. The influence of organ microenvironment on the response of metastases to chemotherapy. In: Abstr Int Conf «Tumor microenvironment» // Israel: Tiberies. 1995. P. 13.

129. Fischereder M. Chemokines and chemokine receptors in renal transplantation - from bench to bedside //Acta Physiol. Hung. 2007. V. 94. P. 67-81.

130. Francis S.E., Camp N.J., Dewberry R.M. et al. Interleukin-1 Receptor Antagonist Gene Polymorphism and Coronary Artery Disease // Circulation. 1999. V. 99. P. 861-866.

131. Fritsche E., Pittman G., Bell D.A. Localization, sequence analysis, and ethnic distribution of a 96-br insertion in the promoter of the human CYP2E1 gene // Mutation Research Genomics. 2000. V.432. P. 1-5.

132. Greenfeder S., Nunes P., Kwee L., Labow M., Chizzonite R., Ju G. -Molecular cloning and characterization of a second subunit of the interleukin 1 receptor complex // Biol Chem. 1995. № 270(23). P. 13757-65.

133. Glas J., Torok H.P., Schneider A. et al. Allele 2 of the interleukin-1 receptor antagonist gene is associated with early gastric cancer// J. Clin. Oncol. 2004. V. 22. № 23. P. 4694-4700.

134. Gonzalez F.J. Molecular biology and regulation of phase I enzymes // Abstr. of 5th European ISSX Meeting, Tours. September. 1993. V. P. 139.

135. Grau G., Roux-Lombard P., Gyster C. Serum cytokine changes in systemic vasculitis // Immunol. 1989. V. 68. P. 196-198.

136. Grimm C, Kantelhardt E, Heinze G, Polterauer S, Zeillinger R, Kolbl H, Reinthaller A, Hefler L. The prognostic value of four interleukin-1 gene polymorphisms in Caucasian women with breast cancer: a multicenter study // BMC Cancer. 2009. V6. P.78.

137. Griffin W.S.T., Mrak R.E. Interleukin-1 in the genesis and progression of and risk for development of neuronal degeneration in Alzheimer's

disease // Journal of Leukocyte Biology. 1999. V. 72. P. 233.

132

138. Hagiwara H., Huang H., Aral N., Herzenberg L. "Interleukin-1 modulates messenger RNA levels of lymphokines and of other molecules associated with T cell activation in the T cell lymphoma LBRM33-1A5" // J. Immunol. 1987. V. 138. P. 2514.

139. Harris NL, Jaffe ES, Stein H, et al. A revised European-American classification of lymphoid neoplasms: a proposal form the Interhational Lymphoma Study Group //Blood. 1994. V.84. P. 1361-1392.

140. Hassett C., Aicher L., Sidhu J. S., Omiecinski C.J. Human microsomal epoxide hydrolase: genetic polymorphism and functional expression in vitro of amino acid variants // Hum. Mol. Genet. 1994. V. 3. P. 421-428.

141. Hayashi S., Watanabe J., Kawajiri K. Genetic polymorphisms in the 5'-flanking region change transcriptional regulation of the human cytochrome P4502E1 gene//J. Biochem. 1991. V. 110. P. 559-565.

142. Hatagima A. Genetic polymorphisms and metabolism of endocrine disruptors in cancer susceptibility / A. Hatagima // Cad.Saude Publica, Rio de Janeiro. 2002. V.18. №2. P. 357-377.

143. Heim M. The Jak_STAT pathway: specific signal transduction from the cell membrane to the nucleus // Eur. J. Clin. Invest. 1996. V. 26. P. 1-12.

144. Hogg N., Berlin C. Structure and function of adhesion receptors in leukocytetrafficking // Immunology Today. 1995. V. 16. P. 327-330.

145. Hoosein N., Abdul M., McCabe R. Clinical significance of elevation in neuroendocrine factors and interleukin-6 in metastatic prostate cancer // Urol Oncol. 1995. V. l.P. 246-251.

146. Hurme M, Helminen M. Resistance to human cytomegalovirus infection may be influenced by genetic polymorphisms of the tumor necrosis factor-alpha and interleukin-1 receptor antagonist genes // Scand J Infect Dis. 1998. V. 30. P.447-456.

147. Hurme M., Santtila S. IL-1 receptor antagonist (IL-1RA) plasma levels are co-ordinately regulated by both IL-1RA and IL-1 p genes // Eur J Immunol. 1998. V. 28. P. 2598-2602.

148. Hizawa N, Yamaguchi E, Kawayami Y. Association between a C+33T polymorphism in the IL-4 promoter region and total serum IgE levels // Clin Exp Allergy. 2000. V. 30. P. 1746-1755.

149. Cascorbi L, Brockmoller J., Roots I. Molecular-epidemiological aspects of carcinogenesis: the role of xenobiotic metabolizing enzymes // Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. 2002. V. 40. P. 562-563.

150. Ihle J., Witthuhn B., Quelle F. et al. Signaling through the hematopoietic cytokine receptors // Annu. Rew. Immunol. 1995. V. 13. P. 369398.

151. Ingelman-Sundberg M. REVIEW Human drug metabolising cytochrome P450 enzymes properties and polymorphisms // Arch Pharmacol. 2004. V.369. P. 89-104.

152. Ioannides C., Lewis D.F. Cytochromes P450 in the bioactivation ofchemicals // Curr. Top Med. Chem. 2004. V. 4. P. 1767-1788.

153. Jaiswal M., LaRusso N.F., Burgart L.J., Gores G.J Inflammatory cytokines induse DNA damage and inhibit DNA repair in cholangiocarcinoma cells by a nitric oxide-dependent mechanism // Cancer Res. 2000. V.60. P. 184-190.

154. Jedynak M., Siemiatkowski A. The role of monocytes / macrophages and their cytokines in the development of immunosuppression after severe injury // Pol Merkuriusz Lek. 2002. V. 13. № 75. P. 238-41.

155. John G.R., Simpson J.E., Woodroofe M.N. et al. Extracellular Nucleotides Differentially Regulate Interleukin-ip Signaling in Primary Human Astrocytes: Implications for Inflammatory Gene Expression // The Journal of Neuroscience. 2001. V. 21. P. 4134^4142.

156. Joos L., Mclntyre L., Connett J.E. et al. Association of IL-ip and IL-1 receptor antagonist haplotypes with rate on decline in lung function in smokers // Thorax. 2001. V. 56. P. 863-866.

157. Juiius M., Maroun C., Haughn L. Distinct roles for CD4 and CD8 as co-receptors in antigen receptor signalling //Immunology Today. 1993. V.14.P. 177-182.

158. Kaijzel E.L., van Dongen H., Bakker A.M. Relationship of polymorphisms of the interleukin-1 gene cluster to occurrence and severity of rheumatoid arthritis // Tissue Antigens. 2002. V. 59. P. 122-126.

159. Kato S., Onda M., Yamada S. et al. Association of the interleukin-1 (3 genetic polymorphism and gastric cancer risk in Japanese // Journal of Gastroenterology. 2001. V. 36. P. 696-699.

160. Kawano M., Hirano T., Matsuda T., Taga T, Horii Y, Iwato K, Asaoku H, Tang B, Tanabe O, Tanaka H, Kuramoto A, Kishimoto T. Autocrine generation and requirement of BSF-2/IL-6 for human multiple myelomas //Nature. 1988. V. 332. P. 83-85.

161. Kiyohara C, Horiuchi T, Takayama K, Nakanishi Y. IL1B rs 1143634 polymorphism, cigarette smoking, alcohol use, and lung cancer risk in a Japanese population // J Thorac Oncol. 2010. V. 5(3). P.299-304.

162. Kinzler K. W., Vogelstein B. Life (and death) in a malignant tumour // Nature. 1996. V. 379. P. 19—20.

163. Kroeger K.M., Carville K.S., Abraham L.J. The -308 tumor necrosis factor-alpha promoter polymorphism effects transcription // Mol. Immunol. 1997. V. 34. P. 391-399.

164. Krista S.C., Whitehead N., Buus R.M. L4 gene polymorphism in recurrent spontaneous abortion and infection ureaplasma urealiticum // Genet Med. 2005. V. 7(9). P. 593-604.

165. Lander E.S., Linton L.M. Initial sequencing and analysis of the human genome //Nature. 2001. V. 409. P. 860-921.

166. Langsenlehner U, Krippl P, Renner W, Yazdani-Biuki B, Eder T, Koppel H, Wascher TC, Paulweber B, Samonigg H. Interleukin-10 promoter polymorphism is associated with decreased breast cancer risk // Breast Cancer Res Treat. 2005 V. 90(2). P. 113-118.

167. Lawson C., Bourciera N., Al-Akouma M., Maheuxa R., Naudab F., Akoum A. Abnormal interleukin 1 receptor types I and II gene expression in

eutopic and ectopic endometrial tissues of women with endometriosis // Journal of reproductive immunology. 2008. V. 77. P. 75-84.

168. Lee J., Wang L., Yu H., Lin Y., Yang Y., Chiang B. Type I IL-1 Receptor (IL-1RI) as Potential New Therapeutic Target for Bronchial Asthma // Mediators Inflamm. 2010. P.567-574.

169. Lee K. The biphasic role of the hypoxia-inducible factor prolyl-4-hydroxylase, PHD2, in modulating tumor-forming potential // Mol Cancer Res 2008. V.6 (5). P.829-842.

170. Lewontin R.C., Rose S. Not in Our Genes: Biology // Ideology and Human Nature. 1984

171. Lieber C.S. Cytochrome P4502E1: its physiological and pathological role // Physiol Rev. 1997. V.77. P.517—544.

172. Lou W., Ni Z., Dyer K. Interleukin-6 induces prostate cancer cell growth accompanied by activation of stat3 signaling pathway //Prostate. 2000. V.42. P. 239-242.

173. Lu C., Rak J.W., Kerbel R.S. Interleukin-6 in progression of human solid tumors: transitional changes in the regulation of cell growth, apoptosis and angiogenesis // Cancer J. 1997.V. 10. P. 256-261.

174. Macarthur M, Sharp L, Hold GL, Little J, El-Omar EM. The role of cytokine gene polymorphisms in colorectal cancer and their interaction with aspirin use in the northeast of Scotland // Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2005. V. 14(7). P.1613-1621.

175. Mantovani A. Cancer-related inflammation // Nature 2008. 454 (7203). P.436-44.

176. Mathew C.C. The isolation of high molecular weight eucariotic DNA // Methods in Molecular Biology // Ed. Walker J.M.N. Y.: Human Press. 1984. V. 2. P. 31-34.

177. Matsushita M. Histopathological assessment of lymph node metastasis in patients with gastric cancer // Hepatogastroenterology. 1995. V. 42. P. 861-866.

178. Marsh DG, Neely JD, Breazeale DR, et al. Total serum IgE levels and chromosome 5q // Clin Exp Allergy. 1995. V.25. P.79-83.

179. Marsh DG, Neely JD, Breazeale DR, et al. Linkage analysis of IL-4 and other chromosome 5q31.1 markers and total serum immunoglobulin E concentrations // Science. 1994. V.264. P. 1152-1158.

180. McCarver D.G. ADH2 and CYP2E1 genetic polymorphisms: risk factors for alcohol-related birth defects // Drug Metab Dispos. 2001. V.29. P.562—565.

181. McCarver D.J., Byun R., Hines R.N. et al. A genetic polymorphism in the regulatory sequences of human CYP2E1: association with increased chlorzoxazone hydroxylation in the presence of obesity and ethanol intake // Toxicol Appl Pharmacol. 1998. V.152. P.276-281.

182. Melchart D., Walther E., Linde K., Brandmaier R., Lersch C. Echinacea root extracts for the prevention of upper respiratory tract infections: a double-blind, placebo-controlled randomized trial // Arch. Fam. Med. 1998. V.7(6). P.541-546.

183. Metcalfe K.A., Hitman G.A., Pociot F. et al. An association between type 1 diabetes and the interleukin-1 receptor type 1 gene // Human immunology. 1995. V. 51. P. 41-48.

184. Miller L.G. Herbal medicinals: selected clinical considerations focusing on known or potential drug-herb interactions // Arch Intern Med. 1998. V. 158. P. 2200-2211.

185. Momiyama Y., Hirano R., Taniguchi H. et al. Effects of Interleukin-1 Gene Polymorphisms on the Development of Coronary Artery Disease Associated With Chlamydia Pneumoniae Infection // Journal of the American College of Cardiology. 2001. V. 38. P. 712-717.

186. Moran CJ, Joyce M, McAnena OJ. CDH1 associated gastric cancer: a report of a family and review of the literature // Eur. J. Surg. Oncol. 2005. V. 31. P. 259-264.

187. Morgenstern R. Microsomal glutathione S-transferase. Primary structure /R. Morgenstern J.W., DePierre H. Jornvall // J.Biol. Chem. 1985. V. 260. P. 13976-23983.

188. Mustea A, Sehouli J, Konsgen D, Stengel D, Sofroni D, Lichtenegger W.Jnterleukin 1 receptor antagonist (IL-1RA) polymorphism in women with cervical cancer // Anticancer Res. 2003. V. 23. P. 1099-1102.

189. Nakayama EE, Hoshino Y, Xin X, et al. Polymorphism in the interleukin-4 promoter affects acquisition of human immunodeficiency virus type 1 syncytium-inducing phenotype // J Virol. 2000. V.74. P.5452-5461.

190. Nelson D., Koumans Z., Kamataci T., et al. P-450 syperfamily: update on new sequence, gene mapping accession numbers and nomenclature // Pharmacogenetics. 1996. №6. P. 1—42.

191. Nemetz A., Toth M., Garcia-Gonzalez et al. Allelic variation at the interleukin 1 (3 gene is associated with decreased bone mass in patients with inflammatory bowel diseases // Gut. 200l.V. 49. P. 644-649.

192. Nishimura M., Mizuta I., Mizuta E. et al. Influence of interleukin-1 beta gene on age-at-onset of sporadic Parkinson's disease // Neurosci Lett. 2000. V. 284. P. 73-76.

193. Norman R.J., Brannstorm M. Cytokines in the ovary: pathophysiology and potential for pharmacological intervention // Pharmacol Ther. 1996. V. 69(3). P. 219-36.

194. Nurse P. Checkpoints pathways come of age // Cell. 1997. V. 91. P. 865- 867.

195. Ohzato H., Yoshizaki K, Nishimoto N. Development and new indicator of interleukin-6 and C-reactive protein after surgery // Surgery. 1988. № 8. P. 409-414.

196. Okamoto M., Lee C., Oyasu R. Interleukin-6 as a paracrine and autocrine grouwth factor in human prostatic carcinoma cells in vitro // Cancer Res. 1997. V. 57. P. 141-146.

197. Oliver M., Hussain S.P., Caron de Fromentel C, Hainaut P., Harris C.C.. TP53 mutation spectra and load: a toll for generating hypotheses on

the etiology of cancer // IARC Sci Publ. 2004. 247-27.

138

198. Oppenheim J., Kovacs E., Matsushima K., Durum S.. There is more then one interleukin-1 // Immunol. Today. 1986. V. 7. P. 45-56.

199. Pastor I. J., Laso F. J., Rodriguez R. E. Polymorphism in the interleukin-1 receptor antagonist gene is associated with alcoholism in Spanish men // Alcoholism: Clinical and Experimental Research. 2000. V. 24. P. 1479-1482.

200. Paul W.E., Seder R.A. Lymphocyte responses and cytokines Cell. 1994. V. 76. P. 241-251.

201. Perou C.M., Sorlie T., Eisen M.B., van de Rijn M., Jeffrey S.S., Rees C.A., Pollack J.R., Roil D.T., Johnsen H., Akslen L.A., Fluge O., Pergamenschikov A., Williams C, Zhu S.X., Lonning P.E., Borresen-Dale A.L., Brown P.O., Botstein D. Molecular of human breast tumours // Nature. 2000. V.406. P.747-752.

202. Peters J. H., Gieseler R., Thiele B., Steinbach F. Dendritic cells: from ontogenetic orphans to myelomonocytic descendants // Immunology today. 1996. V. 17. P.273-278.

203. Pineda-Molina E., Lamas S. Nitric oxide as a regulator of gene expression: studies with the transcription factor proteins cJun and p50 // Biofactors. 2001. V. 15. P. 113-115.

204. Porta C. Tumor promotion by tumor-associated macrophages // Adv Exp Med Biol. 2007. V.604. P.67-86.

205. Rocha AM, De Souza C, Rocha GA, De Melo FF, Saraiva IS, Clementino NC, Marino MC, Queiroz DM.. IL1RN VNTR and IL2-330 polymorphic genes are independently associated with chronic immune thrombocytopenia // Br J Haematol. 2010. V. 150(6). P.679-84.

206. Romagnani S. Biology of human TH1 and TH2 cells // J Clin Immunol. 1995. V.15. P.121-130.

207. Melchart D., Linde K., Worku F., Sarkady L., Holzmann M., Jurcic K., Wagner H. Results of five randomized studies on the immunomodulatory activity of preparations of Echinacea//J Altern Complement. 1995. V.l(2). P. 145- 148.

208. McCarver D.G., Hines R.N. The ontogeny of human drug metabolizing enzymes: phase II conjugation enzymes and regulatory mechanisms // J. Pharmacol. Exp. Ther. 2002. V. 300. № 3. P. 361-366.

209. McDonell G.V., Kirk C.W., Middleton D. et al. Genetic association studies of tumour necrosis factor a and P and tumour necrosis factor receptor 1 and 2 polymorphisms across the clinical spectrum of multiple sclerosis // J Neurol. 1999. V. 246. P. 1051-1058.

210. Rollinson S., Levene A.P., Mensah F.K., Roddam P.L. et al. Gastric marginal zone lymphoma is associated with polymorphisms in genes involved in inflammatory response and antioxidative capacity // Blood. 2003. V. 102. № 3. P. 1007-1011.

211. Rom W.N., Hay J.G., Lee T.C. Molecular and Genetic Aspects of Lung Cancer // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2000. Vol. 161, №4. P. 1355-1367.

212. Rose-John S, Schooltink H. Cytokines are a therapeutic target for the prevention of inflammation-induced cancers // Cancer Res. 2007. V.174. P.57-66.

213. Rothwell N., Allan S., Toulmond S., The role of Interleukin 1 in Acute Neurodegeneration and Stroke: Pathophysiological and Therapeutic implications // J Clin. Invest. 1997. V. 100. P. 2648-2652.

214. Sandford A.J., Silverman E.K. Chronic obstructive pulmonary disease. 1: Susceptibility factors for COPD the genotype-environment interaction // Thorax. 2002. V.57. P.736-741.

215. Sangaletti S, Tripodo C, Ratti C, et al. Oncogene-driven intrinsic inflammation induces leukocyte production of tumor necrosis factor that critically contributes to mammary carcinogenesis // Cancer Res. 2010. V.70(20). P.7764-7775.

216. Saito N., Kumoi K. and Tanaka C. Aspartate-like immuno-reactivity in mitral cells of rat olfactory bulb//Neurosci. Lett. 1986. V. 65. P. 89-93.

217. Santtila S., Savinainen K., Himure M. Presence of the IL-1RA allele 2 (IL1RN*2) is associated with enhanced IL-lbeta production in vitro // Scand J Immunol. 1998. V. 47. P. 195-198.

218. Sciacca F.L., Ferri C., Vandenbroeck K. et al. Relevance of interleukin 1 receptor antagonist intron 2 polymorphism in Italian MS patients // Neurology. 1999. V. 10. P. 1896-1898.

219. See DM, Broumand N, Sahl L, Tilles JG. In vitro effects of echinacea and ginseng on natural killer and antibody-dependent cell cytotoxicity in healthy subjects and chronic fatigue syndrome or acquired immunodeficiency syndrome patients // Immunpharmacol. 1997. V.35. P.229-235.

220. Sehouli J, Mustea A, Koensgen D, Lichtenegger W. Interleukin-1 receptor antagonist gene polymorphism in epithelial ovarian cancer // Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2003. V.ll. P. 1205-1213.

221. Seki H., Iwai K., Kanegane H., et al. Differential protective action of cytokines on radiation-induced apoptosis of peripheral lymphocyte subpopulations // Cell.Immunol. 1995. V.163. P.30-36.

222. Seckinger P., Klein Nulend J., Alander C, Thompson R. C., Dayer J. M., Raisz L. G. Natural and recombinant human IL-1 receptor antagonists block the effects of IL-1 on bone resorption and prostaglandin production // J. Immunol. 1990. Vol.145. P.4181-4184.

223. Settin A., Abdel-Hady H., El-Baz R. and Saber I. Gene Polymorphisms of TNF-a-308, IL-10-1082, IL-6-174, and IL-lRaVNTR Related to Susceptibility and Severity of Rheumatic Heart Disease // Pediatric Cardiology. V. 28. P. 363-371.

224. Schalken J.A., van L.G. Cellular and molecular biology of the prostate: stem cell biology // Urology. 2003. V.62. P. 11-20.

225. Sfeir T., Saha D.C., Astiz M., Rackow E.C. Role of interleukin-10 in monocyte hyporesponsiveness associated with septic shock // Crit. Care Med. 2001. V. 29. № l.P. 129-33.

226. Silman A.J. Commentary: Do genes or environment influence development of rheumatoid arthritis // British Medical Journal. 2002. V. 324. P. 266-267.

227. Simon Alan D., Yazdani Shahram, Wang Weizheng et al. Circulating Levels of IL-1(3, a Prothrombotic Cytokine, are Elevated in Unstable Angina Versus Stable Angina // Journal of Thrombosis and Thrombolysis. 2000. V. 9. P. 217-222.

228. Sipes I.G., Gandolfi A.J. Biotransformation of toxicants // Casarett and Doull's toxicology. 1986. P. 99-173.

229. Sivaparvathi M., R. Sawaya R., Wang S.W. et al. Overexpression cytokines during the progression of human gliomas // Clin. Exp. Metastasis. 1995. V.13 (1). P. 49-56.

230. Smith AJ, Keen LJ, Billingham MJ, Perry MJ, Elson CJ, Kirwan JR, Sims JE, Doherty M, Spector TD, Bidwell JL. Extended haplotypes and linkage disequilibrium in the IL 1R1 -IL1A-IL1B-IL1RN gene cluster: association with knee osteoarthritis // Genes Immun. 2004. V.5 (6). P.451^160.

231. Stoker M., Gherardi E. Regulation of cell movement: the motogenic cytokines // Biochim. Biophys. Acta. 1991. V. 1072. № 1. P. 81-102.

232. Sun L.Z. The American coneflower: a prophylactic role involving nonspecific immunity // J. Altern. Complement. Med. 1999. V.5. P.437-46.

233. Sunaga N. Contribution of the NQOl and GSTT1 Polymorphisms to Lung Adenocarcinoma Susceptibility // Cancer Epidemiology Biomarkers & Prevention. 2002. V. 11. P. 730-738.

234. Tan T.T., Coussens L.M. Humoral immunity, inflammation and cancer // Curr Opin Immunol. 2007. V.19 (2). P.209-216.

235. Tebbutt N.C., Giraud A.S., Inglese M. et al. Reciprocal regulation of gastrointestinal homeostatis by SHP2 and STAT-mediated trefoil gene activation in gpl30 mutant mice // Nat Med. 2002. V.8. P.1089-1097.

236. Touzani O., Boutin H., LeFeuvre R., Parker L., Miller A., Luheshi G., Rothwell N. Interleukin-1 influences ischemic brain damage in the mouse independently of the interleukin-1 type I receptor // The Journal of Neuroscience. 2002. № 22(1). P.38-43.

237. Thomas M., Kalita A., Labrecque S. Two polymorphic variants of wild-type p53 differ biochemically and biologically // Mol. Cell. Biol. 1999. V.19. №2. P. 1092-1100.

238. Thomson A.W., Lotze M.T. The Cytokine Handbook // London, San Diego: «Academic Press». 2003.

239. Troye-Blomberg M, Riley EM, Kabilan L, et al. Production by activated human T cells of interleukin-4 but not interferon-gamma is associated with elevated levels of serum antibodies to activating malaria antigens // Proc Natl Acad Sci USA. 1990. V.87. P.5484-5492.

240. Tseng L.-H., Chen P.-J., Lin M.-T. Single nucleotide polymorphisms in Intron 2 of the human interleukin-1 receptor antagonist (IL-IRa) gene: further definition of the IL-ip and IL-IRA polymorphisms in North American Caucasians and Taiwanese Chinese // Tissue Antigens. 2001. V. 57. P. 318-324.

241. Tumor necrosis factor, alpha; TNFA // www.ncbi.nlm.nih.gov/Omim/seachchromim.html

242. Yamamoto N., Zou J., Li X. Regulatory mechanism for production of IFN-y and TNF by antitumor T-cellsor macrophages in the tumor-bearing state // J. Immunol. 1995. V.154. P. 2281-2290.

243. Yamasaki K. Taga T. Hirata S. et al. Cloning and expression of the human interleukin-6 (BSF-2/IFNb2) receptor // Science. 1988. v. 241. P. 825-828.

244. Wagner D.D., Burger P.C. Platelets in inflammation and thrombosis // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2003. Vol 23. P. 2131-2140.

245. Waxman D.J., Azaroff L. Phenobarbital induction of cytochrome P-450 gene expression // Biochem. J. 1992. V.281. P. 577-592.

246. Weinberg R. A. How cancer arises // Sci. Amer. 1996. V. 275. P. 32-41.

247. Whibley C., Pharoah P.D., Hollstein M. p53 polymorphisms: cancer implications // Nat. Rev. Cancer. 2009. Vol. 9. № 2. P. 95-107. Zhang GJ, Adachi I. Serum interleukin-6 levels correlate to tumor progression and prognosis in metastatic breast carcinoma// Anticancer Res. 1999. V.19. P. 1427-1432.