Инфекция, вызванная вирусом Эпштейна - Барр: эпидемиологические проявления и лабораторная диагностика тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.30, кандидат медицинских наук Бошьян, Роман Евгеньевич

• Бошьян, Роман Евгеньевич
• кандидат медицинских наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Бошьян, Роман Евгеньевич

I. ВВЕДЕНИЕ.

II. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

Глава 1. Современные представления о ВЭБИ.

1.1. Характеристика вируса Эпштейна — Барр.

1.2. Эпидемиология инфекции, вызываемой вирусом Эпштейна - Барр.

1.3. Диагностика инфекции, вызываемой вирусом Эпштейна — Барр.

III. Собственные исследования.

Глава 2 Материалы и методы.

2.1. Материалы.

2.2. Методы.

2.2.1.Серологические методы.

2.2.2.Молекулярно - генетические методы.

2.2.3. Микробиологические методы.

2.2.4.Статистические методы.

2.2.5 .Эпидемиологические методы.

Глава 3. ВЭБИ у лиц с инфекционной и неинфекционной патологией.

3.1. Заболеваемость ИМ и иммуноструктура в отношении ВЭБ на отдельных территориях России.

3.2. Разработка непрямой реакции иммунофлюоресценции, для выявления антигена ВЭБ.

3.3. ВЭБИ у лиц с гематологическими и онкологическими заболеваниями.

3.4. ВЭБИ у ВИЧ - инфицированных больных туберкулезом.

3.5. ВЭБИ у ВИЧ - инфицированных беременных.

3.6. ВЭБИ у детей с ОРЗ.

3.7. ВЭБИ и ЦМВИ у детей с диагнозом инфекционный мононуклеоз.

Глава 4. Алгоритм диагностики ВЭБИ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Инфекция, вызванная вирусом Эпштейна - Барр: эпидемиологические проявления и лабораторная диагностика»

Актуальность темы

В последние годы в России, как и во всем мире, отмечен значительный рост числа лиц с иммунодефицитными состояниями различной этиологии. Так, численность ВИЧ-инфицированных увеличилась с 6918 в 1997 г. до 403100 в 2007 г. (Г.Г.Онищенко, 2009). На фоне ухудшающейся экологической ситуации зарегистрировано увеличение числа пациентов с соматическими и онкологическими заболеваниями, сопровождающимися развитием иммунодефицита (А.А.Воробьев, 1991, 1994). Имеющиеся для значительной части населения России социальные условия приводят к развитию стрессов, широко распространены наркомания и алкоголизм, особенно среди молодежи, что в значительной степени детерминирует формирование иммунодефицитных состояний.

Приобретенные иммунодефициты, в том числе и СПИД, у подавляющего большинства людей сопровождаются различными осложнениями, в том числе оппортунистическими инфекциями, которые могут проявляться в виде различных заболеваний (Р.Р.Редфилд, Д.С.Берке, 1988; C.A.Glaser, 1994). Этиологическими агентами оппортунистических инфекций являются бактерии, грибы, простейшие, а также вирусы, среди которых важное место занимают герпесвирусы (С.В.Прозоровский, 1998). Номенклатура СПИД-ассоциированных инфекций, согласно классификации ВОЗ от 1987 года, действующей в настоящее время, включает 23 инфекции. Исследователями установлено, что оппортунистические инфекции часто встречаются в виде ассоциаций (М.В.Лавдовская, Лысенко А .Я., 1990; Т.Н.Долгих, 2000; Н.В.Каражас, 2005). О возрастающей роли оппортунистических инфекций в последние годы свидетельствуют данные серологического мониторинга цитомегаловирусной инфекции (ЦМВ) в Омской области (Т.И.Долгих и Н.С.Запарий, 2008). В течение 15 лет удельный вес взрослого населения с наличием специфических антител к ЦМВ класса IgM и IgG вырос на 33,1% - с 56,7% (1992 год) до 88,8% (2006 год).

Одним из ведущих этиологических агентов оппортунистических инфекций является вирус Эпштейна-Барр (ВЭБ), так же, как и ЦМВ, относящийся к герпесвирусам. Вирус Эпштейна-Барр вызывает такие заболевания, как инфекционный мононуклеоз (единственная официально регистрируемая нозоформа), лимфому Беркитта, назофарингеальную карциному. Инфекция, вызываемая ВЭБ (ВЭБИ), не всегда сопровождается специфической клинической картиной и часто протекает в виде скрытых, латентных форм. Необходимо отметить, что ВЭБИ, как правило, сопровождает онкологические, гематологические, бронхо-легочные заболевания, значительно осложняя их течение и ухудшая прогноз. Инфекция, вызываемая вирусом Эпштейна-Барр, номинирована как СПИД-ассоциированное заболевание (Лысенко А.Я. 1995).

Системы эпидемиологического надзора за ВЭБИ, так же как и за другими герпесвирусными инфекциями, в полном объеме нет, что в значительной мере связано с трудностями выявления и учета этой патологии. Инфекционный мононуклеоз, представляет лишь незначительную часть от всех возможных вариантов ВЭБИ, поэтому только на основе официальных данных регистрации этого заболевания невозможно организовать эффективную систему эпиднадзора за ВЭБИ с полноценными информационно-аналитической, диагностической и управленческой подсистемами.

На возросшее значение оппортунистических инфекций в современном мире указывал академик РАМН А.А. Воробьев. Он одним из первых предложил использовать термин «популяционные иммунодефицит». Именно академик РАМН А.А.Воробьев предложил изучить вирус Эпштейна

Барр, как возбудителя оппортунистической инфекции, что послужило основанием для выполнения данной работы.

В этой связи особую актуальность приобретает, с одной стороны, оптимизация лабораторной диагностики ВЭБИ, включая определение антигенов вируса, с другой стороны - расширение контингентов, подлежащих обследованию на наличие маркеров этой инфекции, для активного выявления явных и скрытых форм ВЭБИ. Подобные подходы уже реализуются в системе эпиднадзора за социально-значимыми инфекциями, такими как гепатиты В и С, при этом лица с активно выявленными HBsAg и анти-ВГС регистрируются как носители вирусов-возбудителей этих заболеваний, что позволяет более точно оценивать масштабы распространения этих инфекций.

Изложенное выше послужило основанием для разработки диагностикума, позволяющего определять признаки текущей инфекции (антигены ВЭБ), оценки распространения ВЭБИ среди населения различных возрастных групп лиц на отдельных территориях России, выявления групп риска, а также для разработки алгоритма серологического обследования с целью диагностики различных форм ВЭБИ.

Цель исследования.

Характеристика клинико-эпидемиологических проявлений различных форм ВЭБИ с применением комплекса методов современной лабораторной диагностики.

Для достижения указанной цели были поставлены следующие задачи:

1. Проанализировать динамику и тенденции заболеваемости инфекционным мононуклеозом в России и на отдельных территориях в период с 2000 по 2008 годы.

2. Разработать диагностикум для выявления антигенов ВЭБ методом непрямой реакции иммунофлуоресценции и определить его диагностическую значимость.

3. Изучить закономерности возрастного распространения ВЭБИ на основании иммуноструктуры населения Москвы к вирусу Эпштейна-Барр.

4. Определить частоту выявления маркеров ВЭБИ при патологических процессах, сопровождающихся иммунодефицитами, у различных групп больных (детей и взрослых).

5. Разработать алгоритм серологического обследования различных групп пациентов для диагностики различных форм ВЭБИ.

Научная новизна.

Сопоставление данных официальной регистрации и серологических данных, полученных в исследовании, позволили установить, что официально регистрируется примерно 0,5% случаев острой ВЭБИ у взрослых и детей. Выявлено несоответствие между показателями заболеваемости ИМ ( 20,9 на 100000 населения) и результатами оценки иммуноструктуры населения к ВЭБ (нарастание сероположительных с возрастом, достигающее 90% у взрослых), что свидетельствует о более широкой циркуляции ВЭБ среди населения, чем это отражено в данных официальной статистики.

Получены новые данные о широте распространения ВЭБИ, выявлено более 90% доноров, сероположительных по отношению к ВЭБ, при этом антитела, характерные для острой фазы заболевания, были обнаружены у 4-6% обследованных.

Показано что инфекция, вызванная ВЭБ, часто протекает с клиническими симптомами ОРЗ, при лабораторном обследовании таких больных было выявлено 17.7% детей с маркерами острой формой ВЭБИ; Впервые определена частота выявления маркеров ВЭБИ у разных категорий больных с иммунодефицитными состояниями: максимально часто они были выявлены у больных гемобластозами с пневмонией (26,8%), реже у ВИЧ-инфицированных больных туберкулезом (25,6%), меньше всего у больных гемобластозами с поражением ЦНС (20,5%)

Практическая значимость

Результаты работы были использованы при составлении методических указаний «Герпесвирусная инфекция», утвержденных департаментом здравоохранения г. Москвы в 2007г., материалы которых используются при чтении лекций на кафедрах Детских инфекционных заболеваний ГОУ ДПО РМАПО Минздравсоцразвития и Инфектологии ММА им. И.М. Сеченова.

Впервые разработана экспериментальная тест-система НРИФ для диагностики антигена ВЭБ в исследуемых материалах, а так же разработан алгоритм диагностики ВЭБИ, что позволяет усовершенствовать лабораторную диагностику ВЭБ- инфекции в системе эпидемиологического надзора.

Опубликованные материалы

По теме диссертации опубликовано 15 работ из них 2 в журналах рекомендованных ВАК РФ.

Положения выносимые на защиту В настоящее время официальная статистика учитывает только незначительную часть инфекции вызванной вирусом Эпштейна- Барр, поэтому для более полного выявления случаев инфекции необходимо применять комплекс современных лабораторных методов исследования при обследовании различных групп больных и здоровых лиц.

- Разработана экспериментальная тест-система НРИФ для выявления маркеров «свежего» инфицирования - антигенов ВЭБ в различных биологических материалах. Данная тест-система позволяет выявлять антигены ВЭБ у лиц с иммунодефицитами, которые не в состоянии ответить на внедрение возбудителя выработкой специфических антител.

Определены современные эпидемиологические характеристики ВЭБИ — наличие большого числа инфицированных на различных территориях РФ, значительное количество лиц с маркерами острого заболевания среди доноров, большое количество лиц с маркерами острой ВЭБИ не охваченных официальной регистрацией, среди различных групп больных с иммунодефицитными состояниями

Апробация диссертации

Материалы диссертации доложены 27 июня 2008 г на конференции кафедры Микробиологии, вирусологии и иммунологии ММА им.И.М. Сеченова, на конференции «Дни иммунологии в Сибири» Омск 20-23 сентября 2007 г., научно-практическом симпозиуме «Национальные дни лабораторной медицины России» Москва октябрь 2005г.

Апробация диссертации состоялась 3 июля 2008 г. на научной конференции отделов Эпидемиологии, Природноочаговых инфекций и Медицинской микробиологии НИИЭМ им. Н.Ф. Гамалеи РАМН

Структура и объем работы

Диссертация изложена на 131 странице машинописного текста, иллюстрирована 12 рисунками и 20 таблицами. Работа включает обзор литературы описание материалов и методов, 4 главы собственных исследований, заключение выводы и приложение. Список литературы содержит 148 работ из них 32 отечественных и 115 иностранных авторов.

II. Обзор литературы Глава I. Современные представления о ВЭБИ. 1.1. Характеристика ВЭБ.

Вирус Эпштейна-Барр относится к семейству Herpesviridae подсемейству Gammaherpesvirinae роду Lymphocriptovirus, и является вирусом герпеса 4-го типа [5]. Значимость герпетических инфекций по сравнению с другими инфекционными заболеваниями в последние годы возрастает, что объясняется их широким распространенением, эпидемиологической ролью и сложностью диагностики. Особенно это проявляется в связи с увеличением числа лиц с вторичным иммунодефицитом, при котором герпетические инфекции являются оппортунистическими [2].

Среди взрослого населения 60-90% жителей городов нашей планеты в разные периоды жизни инфицируются хотя бы одним, а чаще, несколькими типами вирусов, относящимися к семейству герпесвирусов, при этом у 50% из них отмечаются рецидивы заболевания [6]. Эта инфекция, как правило, остается пожизненной. Для пациентов с иммунодефицитными состояниями (больных СПИДом, пациентов после трансплантации, новорожденных) герпесвирусные инфекции представляют опасность и могут приводить к тяжелой болезни и, в некоторых случаях, к летальному исходу [7]. С другой стороны, при заболевании герпевирусной инфекцией развиваются иммунодефицитные состояния, обусловленные недостаточностью различных звеньев иммунной системы и ее не способностью элиминировать вирус из организма. При этом вирусы герпеса сохраняются в организме в течение всей жизни, да и вируснейтрализующие антитела также присутствуют пожизненно, но не обладают протективным действием и не предупреждают возникновения рецидивов [6]. Количество иммунодефицитных лиц (ВИЧ — инфицированных, пациентов после трансплантации органов и костного мозга, онкологических и гематологических больных) постоянно возрастает, и исследование особенностей клинических проявлений, диагностики, профилактики и терапии герпесвирусных инфекций у таких людей имеет важное значение. К факторам риска возникновения герпесвирусных инфекций можно отнести охлаждение организма, солнечную инсоляцию, УФ - облучение, нахождение в условиях резких колебаний температуры воздуха и/или воды, эмоциональный стресс, психические расстройства, физическое перенапряжение, резкую смену климатических поясов, постоянное недосыпание, голодание, избыточное употребление алкогольных напитков [6].

По данным Всемирной Организации Здравоохранения, частота инфицирования указанными вирусами и вследствие этого заболеваемость герпетическими инфекциями уступают только гриппу и другим острым респираторным вирусным инфекциям (ОРВИ); в структуре смертности эти инфекции также занимают лидирующее место [5]. В странах Западной Европы и США заболеваниям, вызываемым герпесвирусами, придается большое значение, делаются попытки их учета и регистрации для проведения эпидемиологического анализа [7].

В Российской Федерации учет герпетической инфекции, вызываемой вирусами простого герпеса 1-го и 2-го типов не ведется. Исключение составляет лишь генитальный герпес, данные о котором приводятся в форме №9 «Сведения о заболеваниях и чесотке» Федерального государственного статистического наблюдения, представляемые кожно-венерологическими диспансерами. Из других герпесвирусных болезней официально регистрируются только ветряная оспа, инфекционный мононуклеоз и цитомегаловирусная инфекция. Эти инфекции учитываются в форме №2 Федерального государственного статистического наблюдения «Сведения об инфекционных и паразитарных заболеваниях» на основании отчетов санитарно-эпидемиологической службы.

К семейству Герпесвирусов человека в настоящее время относят 8 типов вирусов:

- вирус простого герпеса I типа;

- вирус простого герпеса II типа;

- вирус варицелла зостер III типа;

- вирус Эпштейна-Барр IV типа;

- цитомегаловирус V типа;

- вирус герпеса человека VI типа;

- вирус герпеса человека VII типа;

- вирус герпеса человека VIII типа. [5]

Впервые вирус герпеса IV типа был обнаружен Эпштейном и его коллегами в 1964 году при электронномикроскопическом исследовании клеток лимфомы Беркитта (ЛБ) [15]. Геном вируса представлен двойной спиралью ДНК, в ней закодировано 30 полепиптидов. Молекулярная масса 101xl06D, капсид имеет форму икосаэдра [18]. По своим свойствам вирус мало отличается от других представителей семейства вирусов герпеса, однако, его особенность заключается в том, что он способен вызывать не цитолиз, а размножение пораженных клеток В-лимфоцитов [26]. При этом вирус ЭБ вызывает латентную инфекцию, при которой в некоторых клетках макро- организма пожизненно персистирует геном вируса, тогда как инфекционный вирус образуется в редкие периоды реактивации [13].

Специфическое связывание вируса с мембраной клетки происходит по средством рецептора CD — 21. Данный гликопротеин является еще и рецептором к СЗс1-компоненту комплимента [72]. Репликация вируса происходит следующим образом. В начале вирус адсорбируется на поверхности клетки мишени. На следующем этапе происходит освобождение вириона от оболочки капсида. После чего происходит инфильтрация вирусной ДНК в ядро клетки. Далее активируется процесс формирования и созревания дочерних вирионов. Их оболочки, капсиды, и ДНК формируются из аминокислот, белков, липопротеинов, нуклеотидов, находящихся в клетке.

ДНК вируса представлена в клетках в основном в кольцевой форме и редко в интегрированной [18,124]. Линии клеток, продуцирующие вирус, содержат его ДНК в виде кольцевых молекул, репродукция вируса начинается с амплификации этих молекул при помощи ВЭБ-специфической ДНК-полимеразы, после чего происходит синтез линейных молекул ДНК вирионов. В клетках, которые не продуцируют вирус, ДНК ВЭБ находится в структуре, подобной клеточному хроматину [18].

По отношению к В-лимфоцитам ВЭБ может вести себя двояко. В одном случае после заражения клетки трансформируются в бласты. В другом случае ВЭБ инфицирует В-лимфоциты без нарушения пролиферации с включением вирусной ДНК в виде плазмиды, передаваемой через ряд генераций этих клеток [18].

Вирус Эпштейна-Барр способен поражать не только В-лимфоциты. Он способен заражать и клетки эпителия рото- и носоглотки, низкодифференцированные клетки эпителия канальцев слюнных желез и тимуса [132].

Геном ВЭБ обнаруживается и в Т-лимфоцитах, эти клетки способны к экспрессии ранних и мембранных антигенов [18]. Установлено, что ВЭБ трансформирует как зрелые, так и незрелые В- клетки. В зараженных клетках вирус имеет четыре функции: индукция бласттрансформации, продолжительная пролиферация клеток, поддержание фонда вирусной ДНК в инфицированных клетках, регуляция экспрессии вирусных генов. Антигены вируса, синтезирующиеся в процессе его репродукции, формируются в разное время и имеют различное биологическое значение. Это мембранные антигены (МА) и ядерные антигены (ЭБНА). Указанные антигены определяются практически всегда в клетках, инфицированных ВЭБ. Они находятся всегда в ядре и в процессе митотического деления не отделяются от хромосом, так как прочно связаны с хроматином. Ядерные антигены (ЭБНА) обладают высоким сродством к ДНК и, вероятно, выполняют различные регуляторные функции. В настоящее время известно 6 ядерных антигенов. Причем ЭБНА-2 существует в двух видах- ЭБНА- 2А и ЭБНА-2В. Возможно комплекс антигенов ЭБНА-1, ЭБНА- 2А, ЭБНА-2В играет ведущую роль в иммортализации В- лимфоцитов. Группа пептидов создают комплекс ЭБНА-3, 28-62 кД -ЭБНА-4, от 22 до 70кД ЭБНА-5, ЭБНА-6. Функция этих антигенов неизвестна. ДНК ВЭБ имеет специфические участки связывания с ядерными антигенами. Предполагают, что ядерные антигены (ЭБНА), связываясь с геномом вируса, защищают большие эписомные копии генома вируса от деградации в клетке [18,68,79].

Комплекс ранних антигенов (РА). В начале продуктивного цикла инфекции, выявляется комплекс ранних антигенов, локализующихся в ядре и цитоплазме инфицированных клеток. Различают диффузный (Д) компонент, определяемый в ядре, и гранулярный (Р) компонент, который выявляется в цитоплазме клетки. Комплекс ранних антигенов выявляется еще до репликации ДНК. Функции комплекса не установлены, но показано, что появление комплекса означает переход к продуктивной фазе инфекции. Также известно, что у больных лимфомой Беркита преобладают антитела к Р- компоненту, а у больных раком носоглотки преобладают антитела к Д — компоненту [134].

Мембранные антигены (МА). Эти антигены определяются на поверхности вируспродуцирующих клеток и вирусных частиц. Известны ранние мембранные антигены, которые выявляются до синтеза ДНК. Поздние мембранные антигены обнаруживаются после начала синтеза ДНК вируса и на более поздних этапах синтеза вирусной частицы. Полагают, что ранние антигены входят в состав суперкапсидной оболочки вирионов, которая образуется за счет клеточных мембран [80].

Вирусный капсидный антиген (ВКА). Синтез вирусного капсидного антигена осуществляется после репликации вирусной ДНК и является продуктом поздней функции вирусного генома. ВКА является структурным компонентом вирусного капсида, локализуется и ядре, и цитоплазме продуцирующих клеток. Антитела к этому антигену в высоких титрах выявляются у 100% больных лимфомой Беркитта и раком носоглотки. Поскольку антитела в норме не выявляются, их наличие свидетельствует о развитии патологического процесса [18].

Заключение диссертации по теме «Эпидемиология», Бошьян, Роман Евгеньевич

IV. Выводы.

1. Определены современные эпидемиологические характеристики ВЭБИ: установлено, что в целом по России и на отдельных территориях имеется выраженная тенденция к росту регистрируемой заболеваемости инфекционным мононуклеозом. Показано, что наивысший уровень заболеваемости выявлен в Москве — 20,8 на 100000 населения.

2. Изучение иммуноструктуры населения в г. Москве показало, что среди обследованных здоровых лиц более 90% имели IgG антитела, тогда как 5,5% имели IgM антитела, указывающие на острую стадию инфекции. Установлено, что наибольшее число лиц (11,3%) с острой формой ВЭБИ приходится на возрастную группу 14-18 лет. Установлено, что с возрастом количество инфицированных ВЭБ возрастает и достигает максимума к 30 годам.

3. Впервые разработана и апробирована экспериментальная тест- система НРИФ, для выявления антигена ВЭБ в биологических материалах. Данная тест-система позволяет выявлять антиген ВЭБ у иммунодефицитных лиц, которые не в состоянии ответить выработкой специфических антител на внедрение возбудителя.

4. Выявление маркеров активной ВЭБИ у доноров в различных регионах России (в Москве - 4,2%, Чебоксарах - 4%, Челябинске - 6% и в Омске -5%) свидетельствует об опасности переливания крови с такими маркерами реципиентам и о целесообразности ее предварительного тестирования для предотвращения инфицирования ВЭБ.

5. Впервые в России показано, что у 26,8% больных гемобластозами ВЭБ являлся этиологическим агентом пневмоний, а у 20,5% он способен вызывать поражение ЦНС (менингиты, менингоэнцефалиты). У 25,6% ВИЧ-инфицированных, больных туберкулезом, выявлены маркеры острой ВЭБИ.

6. Установлено, что маркеры острой ВЭБИ (Ig М) в группе ВИЧ-инфицированных беременных встречались в 1,5-2 раза чаще, чем в группе здоровых беременных и здоровых женщин фертильного возраста. Маркеры реинфекции ВЭБИ (IgGEA или IgGNA в высоких титрах) в 1,4-3,5 раза чаще выявлялись в группе ВИЧ-инфицированных беременных по сравнению со здоровыми женщинами фертильного возраста и здоровыми беременными. 7. Показано что маркеры острой ВЭБИ, часто (в 17,7%) встречаются у детей с симптомами острого респираторного заболевания.

9. На основании проведенных исследований разработан алгоритм диагностики ВЭБ - инфекции, который применим для выявления ВЭБИ, как в эпидемиологической, так и в клинической практике при обследовании различных групп больных и здоровых лиц.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Бошьян, Роман Евгеньевич, 2009 год

1. Ашмарин И.П., Воробьев А.А. Статистические методы микробиологических исследований. Л.: Медгиз, 1962. 178 с.

2. ВИЧ-инфекция и СПИД-ассоциируемые заболевания. / Лысенко А .Я., Турьянов М.К., Лавдовская М.В., Подольский В.М. М.: 1996.- 624 с.

3. Воробьев А.А., Несвижский Ю.В., Иноземцева Л.О. и др. Влияние химических агентов на иммунный статус рабочих на предприятиях г. Новомосковска. // Вестник РАМН. №3. - с. 25-28.

4. Герпес патогенез и лабораторная диагностика / Исаков В.А., Борисова

5. B.В., Исаков Д.В. СПб.: 1999 190с.

6. Герпес: этиология, диагностика, лечение / Баринский И.Ф., Шубладзе А.К., Каспаров А.А., Гребешок В.Н. М.: Медицина. 1986. 269 с.

7. Герпесвирусные инфекции человека : руководство для врачей. / В. А. Исаков, Е. И. Архипова, Д. В. Исаков. — СПб. : 2006. — 303 с.

8. Гурцевич В. Э. Онкогенные вирусы человека: опасность реальная и мнимая // Российский биотерапевтический журнал. — 2007. — т.6, №1.1. C.4.

9. Давыдов М.И. Злокачественный новообразования в России и странах СНГ в 2000 г. // М.: ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, 2002. 281 с. .

10. Дранкин Д.И., Заяц Н.А. Эпидемиология инфекционного мононуклеоза //Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. —1982. — №1. — с. 26-33.

11. З.Ермак Б.А., Туканини Л.Г., Ульянцев В.П. и др. Ультраструктурная патология инфекционных болезней. Новосибирск: Наука. — 1992. — 92с.

12. Жибурт Е.Б., Серебряная Н.Б., Каткова И.В., Дьякова В.В. Метод диагностики инфекции вирусом Эпштейна-Барр // Вопросы Вирусологии. 1996. №4. с. 185-187.15.3ильбер JI.A. Вирусно-генетическая теория возникновения опухолей М.: Наука, 1968. с. 118-120.

13. Иванова В.В., Родионова О.В., Букина А.А., Аксенов О.А., Железникова Г.Ф. Инфекционный мононуклеоз: клиника, новые подходы к диагностике и лечению Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2001. № 1. С.43-48.

14. Каражас Н.В. Эпидемиологическая характеристика цитомегаловирусной инфекции и пневмоцистоза, как оппортунистических инфекций. Дис. докт. биол. наук. /-Москва, 2002. 181с.

15. Клиническая онкогематология под ред. проф .Волковой М.А. / М.: Медицина 2007. с. 177-188.

16. Ковалева Е.П., Семина Н.А., Акимкин В.Г. К вопросу о биобезопасности крови // Материалы IX Съезда Всероссийского Научно практического эпидемиологов, микробиологов и паразитологов. М. — 2007. — Т.З — С. 116.

17. Лавдовская М.В., Лысенко А .Я. Особенности распространения пневмоцистной и цитомегаловирусной инфекции у детей с иммунодефицитными состояниями. // Тез. Докл. 1 Всесоюзной конф. «Профилактика и борьба со СПИДом в СССР» Ленинград, 1990. с. 103104.

18. Нисевич Н.И., Казарин B.C. и Гаспарян М.О. Инфекционный мононуклеоз у детей, М.: Медицина, 1975, 164 с.24.0нищенко Г.Г. О мерах по обеспечению, биологической безопасности на территории РФ // ЖМЭИ. 2008- № 5.- с. 54-57.

19. Основы иммунологии Ярилин А.А. М.: Медицина, 1999. — 608с.

20. Пачес А.И., Шварцбергс A.M., Амиев Б.М. и др. Опыт применения серологических маркеров вируса Эпштейна — Барр в дифференциальной диагностике опухолей головы и шеи // Опухоли головы и шеи. Томск. -1985. Вып. 6.-С 106-111.

21. Покровский В.И., Пак С.Г., Брико Н.И., Данилкип Б.К., Инфекционные болезни и эпидемиология // Учебник для ВУЗов. М. — «Геотар-Мед». -2004. С. 417-422.

22. Прозоровский С.В., Тартаковский И.С. Возбудители оппортунистических инфекций — рол в инфекционной патологии человека и методы лабораторной диагностики // Клин. лаб. диагностика. 1998.- №2.- с. 33-35.

23. Прохорова Н.А., ВолчковаЕ.В.,Михайловская Г.В., и др. Клиническое значение молекулярно- генетических и серологических исследований в диагностике инфекционного мононуклеоза // Инфекционные болезни. -2008. —Т.6 №2.- с. 17-20.

24. Редфилд Р. Р., Берке Д.С. Клиническая картина инфекции вируса СПИДа // В мире науки. 1988 - №2. - с.60-69.

25. Уразова Л.Н., Подоплекин В.Д., Одинцова Л.Н. Диагностическое значение определения антител к антигенам вируса Эпштейна-Барр при инфекционном мононуклеозе // Лабораторное дело. — 1989. №5. — с.73-74

26. Хаитов P.M. Вторичные иммунодефицита: клиника, диагностика, лечение // Иммунология. 1999. - №1. - С 14-17.

27. Adachi Н., Saito I., Horiuchi М., et al. Infection of human lung fibroblasts with Epstein-Barr virus causes increased IL-1 beta and bFGF production // Exp. Lung Rec.-2001.-№27. p. 157-171.

28. Addy P.A, Ahiabor Т., Amane С., Pappoe M.A. Jaundice and infectious mononucleosis in Ghana. // Air. J. Med Sci. 1978. - №7. - p.85-92.

29. Afolayan EA, Anjorin A.S. Incidence of primary extranodal lymphoma involving gastrointestinal tract by histological type at Ilorin. // Niger. J. Med.-2001. -№10. -pl35-138.

30. Albeck H., Nielsen N.H, Hansen H.E, Bentzen J., Ockelmann H.H, Bretlau P., Hansen H.S. Epidemiology of nasopharyngeal and salivary gland carcinoma in Greenland. // Arctic. Med. Res.- 1992. -№5. -189-195.

31. Almasi I., Ternak G., Bali I. Clinical aspects of the diagnosis and treatment of infectious mononucleosis in primary care and in departments of infectious diseases. // Orv. Hetil. 2001. №29.- p.899-903.

32. Angwafo F.F., Takongmo S., Mbakop A., Ngu V.A. Testes tumors in a Sub-Saharan African city (Yaounde). Incident cases and histopathology. // Eur. Urol. 1996.- №30.-p.345-348.

33. Armstrong C.W., Hackler R.L., Miller G.B. Jr. Two pseudo-outbreaks of infectious mononucleosis. // Pediatr. Infect. Dis. 1986. - №5. —p.325-327.

34. Au W.Y., Chan A.C., Srivastava G., Leung S.Y., Liang R. Incidence and pathology of primary brain lymphoma in Hong Kong Chinese patients. // Leuk. Lymphoma. 2000. - №37.-.p. 175-9.

35. Bacchi M.M., Bacchi C.E., Alvarenga M., Miranda R., Chen Y.Y., Weiss L.M. Burkitt's lymphoma in Brazil: strong association with Epstein-Barr virus. //Mod. Pathol. -1996. №9. - 63-67.

36. Bagert B.A. Epstein-Barr virus in multiple sclerosis // Curr. Neurol. Neurosci. Rep. 2009,- №9.-p.405-410.

37. Balm A.J., Plaat B.E., Hart A.A., Hilgers F.J., Keus R.B. Nasopharyngeal carcinoma: epidemiology and treatment outcome. // Ned Tijdschr Geneeskd. -1997.- №29. -p.2346-2350.

38. Beral V., Peterman Т., Berkelman R., Jaffe H. AIDS-associated non-Hodgkin lymphoma. //Lancet.- 1991. №6.-p.805-809.

39. Berger C. Article in German. Ther Umsch. 2003. - №60. -p.625-630.

40. Besson C, Raphael M. Lymphoma genesis in the context of HIV infection. // Ann. Med. Interne (Paris). -2003. №154. -p.523-8.

41. Brousse N., Vasiliu V., Michon J., Canioni D. Pediatric non-Hodgkin lymphomas. // Ann. Pathol. 2004. №24.- p.574-586.

42. Burt R.D, Vaughan T.L, McKnight B. Descriptive epidemiology and survival analysis of nasopharyngeal carcinoma in the United States. Int J Cancer. -1992.- №21. p.549-556.

43. Centers for Disease Control (CDC). Pseudo-outbreak of infectious mononucleosis-Puerto Rico, 1990. MMWRMorb Mortal Wkly Rep. -1991. № 16. 552-555.

44. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Burkitt's lymphoma— Winchester, Virginia. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 1997.-№ 25. -p.674-678.

45. Chai S.P., Peh S.C., Kim L.H., Lim M.Y., Gudum H.R. The pattern of lymphoma in east Malaysian patients as experienced in the University Hospital, Kuala Lumpur. Malays J Pathol. 1999 . - №1. -p.45-50.

46. Chan C.W., Chiang A.K., Chan K.H., Lau A.S. Epstein-Barr virus-associated infectious mononucleosis in Chinese children. Pediatr Infect Dis J. — 2003. -№22. p.974-978.

47. Chang R.S., Char D.F., Jones J.H., Halstead S.B. Incidence of infectious mononucleosis at the Universities of California and Hawaii. J Infect Dis. — 1979. -№140.-p.479-486.

48. Chen, C.J. et al. (2002) Cancer epidemiology and control in Taiwan: a brief review. Jpn. J. Clin. Oncol. 32, S66-S81

49. Chepuri N.B., Strouse P.J., Yanik G.A. CT of renal lymphoma in children. AJR Am J Roentgenol. 2003. -№180. p.429-431.5 8.Children's health and environment: // A review of evidence WHO,

50. Cool C.D., Bitter M.A. The malignant lymphomas of Kenya: morphology, immunophenotype, and frequency of Epstein-Barr virus in 73 cases. Hum Pathol. -1997. №28. - p.1026-1033.

51. Cozad J. Infectious mononucleosis. Nurse Pract. 1996. №21. -p. 27-28.61 .Crawford D.H., Swerdlow A.J, Higgins C., McAulay K., Harrison N.,

52. Williams IT., Britton K., Macsween K.F. Sexual history and Epstein-Barr virus infection. J Infect Dis. 2002. № 15.- p.731-736.

53. Daniel E. Burkitt's lymphoma in Ethiopian children. Trop Geogr Med. 1990 №42. -p25 5-260.

54. Das D.K., Gupta S.K., Pathak I.C., Sharma S.C., Datta B.N. Burkitt-type lymphoma. Diagnosis by fine needle aspiration cytology. Acta Cytol. — 1987. -№31.-p. 1-7.

55. Delaporte E., Klotz F., Peeters M., Martin-Prevel Y., Bedjabaga L., Larouze B, Nguembi-Mbina C., Walter P., Piot P. Non-Hodgkin lymphoma in Gabon and its relation to HTLV-I. Int J Cancer. 1993. -248-50.

56. Devi B.C., Pisani P., Tang T.S., Parkin DM High incidence of nasopharyngeal carcinoma in native people of Sarawak, Borneo Island. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev.- 2004. №13. - p.482-6.

57. Doumbe P., Mbakop A., Obama M.T, Kago I., Gonsu J., Santiago M., Tetanye E. Burkitt lymphoma in Cameroon children: descriptive and clinico-anatomical aspects. Bull Cancer. 1997. - №84. -p.379-383.

58. Eileen W., Shuen-Kwe C., Hiley-Jen L. Cells having oncogene-suppressed P53- mediated apoptosis and methods of use to identife anti-oncogenic compodunds // Biotechnol. Adv. 1997. Vol. 15. - №3-4. - p. 740.

59. Ertem U., Duru F., Pamir A., Tacyildiz N, Dagdemir A., Akcayoz A., Uluoglu O, Tezic T. Burkitt's lymphoma in 63 Turkish children diagnosed over a 10 year period. // Pediatr. Hematol. Oncol. 1996. - №13. -pl23-134.

60. Frade R., Barel M., et. al. gp. 140, the C3d receptor of human В lymphocytes, is also the Epstein-Ban- virus receptor // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 1985. -Vol. XVI.-№2. - p.419-427.

61. Ginsburg CM, Henle G, Henle W. An outbreak of infectious mononucleosis among the personnel of an outpatient clinic. //Am J Epidemiol. 1976. №104. -p.571-575.

62. Grotto I., Mimouni D., Huerta M., Mimouni M., Cohen D., Robin G., Pitlik S., Green M.S. Clinical and laboratory presentation of EBV positive infectious mononucleosis in young adults. // Epidemiol Infect. 2003 №131. -p.683-689.

63. Haluska F.G., Russo G., Kant J., Andreef M., Croce C.M Molecular resemblance of an AIDS-associated lymphoma and endemic Burkitt lymphomas: implications for their pathogenesis. // Proc. Natl. Acad. Sci. U S A.- 1989 Nov;86. - p.8907-8911.

64. Hearing J., Levine A. J. Expression and mapping of an Epstein — Barr virus nuclear antigen EBNA // Cancer Cell. 1984. №2. - P. 411-418. 93 EBNA

65. Hennesy K., Fennewald S., Hummel M. et. al. A membrane protein encoded by Epstein-Barr virus in latent // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. Biol. Sci. -1984.- Vol.81.- №22. P.7207-7211

66. Hernan M.A., Zhang S.M., Lipworth L., Olek M.J, Ascherio A. Multiple sclerosis and age at infection with common viruses. // Epidemiology — 2001. №12. p.301-306.

67. Hesseling P.B., Broadhead R, Molyneux E., Borgstein E., Schneider J. W., Louw M., Mansvelt E.P., Wessels G. Malawi pilot study of Burkitt lymphoma treatment. // Med. Pediatr. Oncol. 2003. - № 41. - p.532-40.

68. Hjalgrim H., Askling J., Rostgaard K., Hamilton-Dutoit S., Frisch M., Zhang J.S., Madsen M., Rosdahl N., Konradsen H.B., Storm H.H., Melbye M. Characteristics of Hodgkin's lymphoma after infectious mononucleosis. // N. Engl J Med. -2003 № 2. 1324-1332

69. Hjalgrim H., Rostgaard K., Askling J., Madsen M., Storm H.H., Rabkin C.S., Melbye M Hematopoietic and lymphatic cancers in relatives of patients with infectious mononucleosis. // J. Natl. Cancer Inst. 2002. №94. — p.678-681.

70. Jeannel, D. et al. Diet, living conditions and nasopharyngeal carcinoma in Tunisia: a case-control study. // Int. J. Cancer 1990. - № 46. - p. 421—425

71. Jia W.H., Xu Z.L, Feng B.J., Huang L.X., Yu X.J, Feng Q.S, Zhang .F, Zeng Y.X. Epidemiological study of nasopharyngeal carcinoma risk in relatives of high-risk families in Guangdong. // Ai Zheng. 2004. - №23. — p.767-770.

72. Kalyanyama B.M., Matee M.I., Vuhahula E. Oral tumours in Tanzanian children based on biopsy materials examined over a 15-year period from 1982 to 1997. // Int Dent J. 2002. - №52. -p.10-14.

73. Kamal M.F., Samarrai S.M. Presentation and epidemiology of nasopharyngeal carcinoma in Jordan. // J Laryngol Otol. 1999. - №113. - p.422-426.

74. Kanegane H., Kanegane C., Yachie A, Miyawaki Т., Tosato G. Infectious mononucleosis as a disease of early childhood in Japan caused by primary Epstein-Barr virus infection. // Acta Paediatr Jpn. 1997. №39. -pl66-71.

75. Kassim A., Elochu E.Y. Burkitt's lymphoma: a recent clinical and histopathologic study in Uganda. // East Afr Med J. 1996. - №73. - p.346-349.

76. Kirov S.M., Marsden K.A., Wongwanich S. Seroepidemiological study of infectious mononucleosis in older patients. // J Clin Microbiol. 1989.-№27,- p.356-8

77. Krishna S.M., James S., Kattoor J., Balaram P. Human papilloma virus infection in Indian nasopharyngeal carcinomas in relation to the histology of tumour. Indian // J Pathol Microbiol. 2004. - №47. - p.181-185.

78. Lavu E., Morewaya J., Maraka R., Kiromat M., Ripa P., Vince J. Burkitt lymphoma in Papua New Guinea—40 years on // Ann Trop Paediatr. 2005. -№25. - p.191-197

79. Le Riverand Morales E., Gurtsevich V.E., Ruiz Garcia R. Levels of humoral antibodies to Epstein-Barr virus in the population of Cuba. // Vopr Virusol. — 1979. -№4.-p.399-405.

80. Lee J.H., Kim S.H., Han S.H., An J.S., Lee E.S., Kim Y.S. Clinicopathological and molecular characteristics of Epstein-Barr virus-associated gastric carcinoma: a meta-analysis. // J Gastroenterol Hepatol. — 2009. №24. - p.354-365.

81. Levine P.H., Connelly R.R., McKay F.W. Burkitt's lymphoma in the USA: cases reported to the American Burkitt Lymphoma Registry compared with population-based incidence and mortality data. // 1ARC Sci Publ. — 1985. -№60. -p.217-224.

82. Levine P.H., Kamaraju L.S., Connelly R.R., Berard C.W., Dorfman R.F, Magrath I., Easton J.M. The American Burkitt's Lymphoma Registry: eight years' experience. // Cancer. 1982. - № 1. - p.1016-1022.

83. Levine R., Zhu K., Gu Y., Brann E., Hall I., Caplan L., Baum M. Self-reported infectious mononucleosis and 6 cancers: a population-based, case-control study.// Scand J Infect Dis. 1998. - №30. - p.211-214.

84. Levy L.M. The pattern of haematological and lymphoreticular malignancy in Zimbabwe. // Trop Geogr Med. 1988. - №40. - p. 109-114.

85. Magrath I.T. African Burkitt's lymphoma. History, biology, clinical features, and treatment. // Am J Pediatr Hematol Oncol. 1991. - №13. - p.222-246.

86. Makata A.M., Toriyama K., Kamidigo N.O., Eto H., Itakura H. The pattern of pediatric solid malignant tumors in western Kenya, east Africa, 1979-1994: an analysis based on histopathologic study. // Am J Trop Med Hyg. 1996 -№54. — p.343-347.

87. Marrie R.A., Wolfson C., Sturkenboom M.C., Gout O., Heinzlef O., Roullet E, Abenhaim L. Multiple sclerosis and antecedent infections: a case-control study. // Neurology. 2000. - № 27. - p.2307-2310.

88. Mishra В., Mohan В., Ratho R.K. Heterophile antibody positive infectious mononucleosis. // Indian J Pediatr. 2004. - №71. - p. 15-8

89. Moschovi M., Menegas D., Stefanaki K., Constantinidou C.V., Tzortzatou-Stathopoulou F. Primary gastric Burkitt lymphoma in childhood: associated with Helicobacter pylori // Med Pediatr Oncol. 2003. - Nov;41. - p.444-447.

90. Nakamura Y., Takai Y., Shimada S., Nakamura H., Tokoro A., Yamamoto T. Epidemiological analysis of Epstein-Barr virus infection. // Rinsho Byori. 1996. -№44-p.659-664.

91. M.Neary В., Young S.B., Reuter K.L., Cheeseman S., Savarese D. Ovarian Burkitt lymphoma: pelvic pain in a woman with AIDS. // Obstet Gynecol. -1996. -№ 88. -p.706-708.

92. Ojesina А.1., Akang E.E., Ojemakinde КО. Decline in the frequency of Burkitt's lymphoma relative to other childhood malignancies in Ibadan, Nigeria. // Ann Trop Paediatr. 2002. - №22. -p. 159-163.

93. Oji C., Ike I. Burkitt lymphoma. Study of 110 patients. // Mund Kiefer Gesichtschir. 1999. - №3. -p.220-224.

94. Orrett F.A., Prabhakar P. Infectious mononucleosis in the University Hospital of the West Indies. // West Indian Med J. 1991. - №40. -p.93-97.

95. Otieno M.W., Remick S.C., Whalen C. Adult Burkitt's lymphoma in patients with and without human immunodeficiency virus infection in Kenya. // Int J Cancer. 2001. - № 92. - p.687-691.

96. Rafaramino F, Maminirina R.A, Razafmdrabe JA, Rabarijaona L, Randriamampandry A, Rakotobe P. Epidemiological aspects of Burkitt's lymphoma in children of Madagascar. // Bull Soc Pathol Exot. — 2001. -№94. -p.385-390.

97. Pagano J.S. Epstein-Barr virus: the first human tumor virus and its role in cancer. Proc Assoc Am Physicians. 1999 Nov-Dec;l 11(6):573-80.

98. Ragano I.S. DNA tumor viruses // Transpl. Proceding. 1984. - Vol. XVI.-№2. - P. 419-427.

99. Parkin D.M., Garcia-Giannoli H, Raphael M, Martin A, Katangole-Mbidde E, Wabinga H, Ziegler J. Non-Hodgkin lymphoma in Uganda: a case-control study. // AIDS. 2000. -№ 22. -p.2929-2936.

100. Patil P.S., Elem В., Gwavava NJ, Urban MI The pattern of paediatric malignancy in Zambia (1980-1989): a hospital-based histopathological study. // J Trop Med Hyg. 1992. - №95. -p.124-127.

101. Peh S.C .Host ethnicity influences non-Hodgkin's lymphoma subtype frequency and Epstein-Barr virus association rate: the experience of a multiethnic patient population in Malaysia. // Histopathology. 2001. - №38. — p.458-465.

102. Peko J.F., Moyen G., Gombe-Mbalawa C. Malignant solid tumours in Brazzaville children: epidemiological and anatomo-pathological aspects. // Bull Soc Pathol Exot. 2004. - №97. - p.117-118.

103. Pierre В., Ce'cile K., Tadamassa O., Marilys C. EBV-associated nasopharyngeal carcinomas: from epidemiology to virus-targeting strategies // TRENDS in Microbiology. 2000. - Vol.12. - №8. - p.356-360.

104. Plo K.J. Burkitt lymphoma in the С inverted question markote D'lvoire from 1966 to 1995: a progress report. // Med Pediatr Oncol. 2000. - №34. -p.206-209.

105. Prasad U., Rampal L. Descriptive epidemiology of nasopharyngeal carcinoma in Peninsular Malaysia. // Cancer Causes Control. 1992 №3. -p.179-182.

106. Rickinsos A. Epstein-Barr virus in epithelium // Nature/ 1984. - Vol. 70. — №5973.-p. 99.

107. Schluedererg A. et al. Pathogenic Diversity of Epstein-Barr virus // of the National Cancer Institut. 1989. - Vol. 81. - №4. -p. 13-20.

108. Shanmugaratnam К. Nasopharyngeal carcinoma: epidemiology, histopathology and aetiology. // Ann Acad Med Singapore. 1980. - №9. -p.289-95.

109. Sidagis J., Ueno K., Tokunaga M., Ohyama M, Eizuru Y. Molecular epidemiology of Epstein-Barr virus (EBV) in EBV-related malignancies. // Int J Cancer. 1997. - №3. -p.72-76.

110. Sundstrom P., Nystrom M., Ruuth K., Lundgren E. Antibodies to specific EBNA-1 domains and HLA DRB1*1501 interact as risk factors for multiple sclerosis. // JNeuroimmunol. 2009. - № 30. -p.102-107.

111. TakedaN., IsonumaH., Sekiya S., Ebe Т., Matsumoto Т., Watanabe K. Studies of anti-cytomegalovirus IgG antibody positive rate and cytomegalovirus mononucleosis in adults. // Kansenshogaku Zasshi. 2001. -№75.-p.775-9.

112. Ц2, Теmmint L.5 .Baker К, Am&.guuo Я,, Madtip ;ltp;i Sirjpwcuz F,

113. Ciinicopathjological features of extranotletl lymphomas; Kiiwail cj>;perjieiic^( // Oncology, 2004. - ir?67.-p.382-389. " Л' ' '

114. Ternak G., Uj M., Szucs G., Bali I., Almasi I., Kocsi J. Sero-epidemiologic study of Epstein-Barr virus markers in patients without mononucleosis at a department for infectious diseases. // Orv Hetil. 1995. - №10. —p.2727-2730.

115. Tsega E., Mengesha В., Hansson B.G., Nordenfelt E., Lindberg J. Serological and demographic survey of Epstein-Barr virus infection in Ethiopia. // Trans R Soc Trop Med Hyg. 1987. №81 .-p.677-680.

116. Winnett A., Thomas S.J., Brabin В J., Bain C., Alpers M.A., Moss D.J. Familial Burkitt's lymphoma in Papua New Guinea. // Br J Cancer. 1997. -№75. -757-761.

117. Yamamoto Т., Yoshida K., Torasawa K., Tada H., Nakamura Y. Epidemiological analysis of infectious mononucleosis as primary Epstein-Barr virus infection. // Rinsho Byori. 1992. - №40. - p. 1210-6.

118. Yu, M.C. and Yuan, J.M. Epidemiology of nasopharyngeal carcinoma. Semin. // Cancer Biol.- 2002.- №12. p. 421-429