Индивидуализация лечения больных раком яичников тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, кандидат наук Хохлова, Светлана Викторовна

• Хохлова, Светлана Викторовна
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Хохлова, Светлана Викторовна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Общая характеристика рака яичников

1.1.1. Молекулярно-биологические и клинические особенности рака яичников

1.1.2. Клинические и лабораторные факторы прогноза

1.1.3. Молекулярно-биологические факторы прогноза р53

1.2. Лекарственный подход к первичному лечению больных раком яичников

1.2.1. Эффективность различных режимов химиотерапии I линии у больных РЯ

1.2.2. Роль консолидирующей/поддерживающей терапии в лечении РЯ

1.2.3. Таргетные препараты в 1 линии лечения больных РЯ

1.2.4. Роль маркера СА-125 в наблюдении за пациентками

после первичного лечения

1.3. Основные принципы лечения рецидивов у больных РЯ

1.3.1. Лечение пациенток раком яичников с первым рецидивом

1.3.2. Лекарственное лечение больных с рецидивом РЯ, развившимся более чем через 6 месяцев от окончания первичной терапии (платиночувствительный рецидив)

1.3.3. Лекарственное лечение больных с плагинорезистентным рецидивом рака яичников (возникновение рецидива ранее чем через 6 месяцев

от окончания первичной терапии)

1.3.4. Роль антиангиогенных препаратов в лечении больных с платинорезистентым/рефрактерным рецидивами РЯ

1.4. Гормонотерапия в лечении больных РЯ

1.5. Таргетная терапия в лечении рецидивов у больных РЯ

1.6. Заключение

ГЛАВА 2. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

2.1. Оценка непосредственных и отдаленных результатов первичного

комбинированного лечения больных РЯ

2.1.1. Материалы и методы

2.1.2.Анализ клинических факторов, прогнозирующих эффективность

первичного лечения пациенток раком яичников

2.2. Рациональный выбор лекарственного лечения больных с рецидивами РЯ

2.2.1. Материалы и методы (больные со всеми рецидивами)

2.2.2. Анализ клинических факторов, прогнозирующих эффекгивность

лечения пациенток со всеми рецидивами РЯ

2.2.3. Анализ клинических факторов, прогнозирующих эффективность

лечения пациенток при первом рецидиве

2.2.4. Лечение больных с платинорезистентным рецидивом рака яичников

2.2.5. Роль бевацизумаба в лечении платинорезистентного рецидива

рака яичников

2.2.6. Лечение больных с частично платиночувствительным рецидивом

рака яичников

2.2.7. Лечение пациенток с платиночувствительным рецидивом

рака яичников (с интервалом после окончания первичного лечения

более чем через 12 месяцев)

2.2.8. Оценка эффективности и токсичности лечения трабектедин-содержащих режимов

2.3. Прогностическое значение молекулярно- биологических и генетических факторов у больных РЯ

2.3.1. Материалы и методы (определение мутаций гена ВЯСА1,2)

2.3.2. Клинические особенности В11СА-ассоциированного РЯ

2.3.3. Роль экспрессионного уровня Кл-67, р53, рецепторов УЕвт, БОШ,

НЕЯ2 и РЭ и РП в прогнозе лечения пациенток РЯ

ГЛАВА 3. Обсуждение

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ВЫВОДЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ПРИЛОЖЕНИЕ 1

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Индивидуализация лечения больных раком яичников»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность

Проблема лечения рака яичников по-прежнему занимает чрезвычайно важное место в клинической онкологии. Об этом свидетельствует тот факт, что ежегодно в мире заболевает и погибает от прогрессирования данного заболевания более 21000 и 14000 женщин соответственно. В структуре онкогинекологической заболеваемости рак яичников занимает 2 место после рака тела матки и первое место по смертности. 5-летняя выживаемость больных за последние 20 лет (1989-2010 гг.) мало изменилась с 38% до 44% [201]. В России в структуре заболеваемости всеми злокачественными новообразованиями среди женского населения, по данным 2013 г., рак яичников занимает 8 место, и 7 место по смертности. За период с 2007-2012 гг. прирост абсолютного числа заболевших составил 2,6% [10].

Рак яичников — гетерогенное заболевание, представленное несколькими основными гистологическими вариантами. По литературным данным Европы и Америки, при распространенных стадиях процесса (ПВ-1У) гистологический вариант опухоли представлен серозным раком (до 80% всех случаев), эпдометриоидной аденокарциномой (10-12%), муцииозпой (1-3%) и светлоклеточной (2-5%), каждому из которых свойственны определенные молекулярно-биологические нарушения [2, 39, 62, 132]. 5-летняя выживаемость больных муцинозным и светлоклеточным РЯ не превышает 9-12%, и ответ па стандартную платино-таксановую терапию составляет 22-56% [40, 78, 100, 173]. Эффективность стандартной химиотерапии I линии у больных с высокодифференцировапной серозной аденокарциномой и эпдометриоидной аденокарциномой яичников составляет около 46% и 89% с медианой продолжительности жизни до 81 мес. и 50,9 мес., соответственно [89, 146]. Процентное соотношение морфологических вариантов опухоли варьирует от географического положения и этнической принадлежности больных [212].

На настоящий момент стандартным лекарственным подходом при раке яичников вне зависимости от гистологической структуры и степени дифференцировки опухоли в I линии лечения продолжает оставаться комбинация препаратов платины и гаксапов, и ответ на эту терапию предопределяет выживаемость пациенток. Всевозможные попытки

улучшить результаты лечения за счет изучения новых цитостатических препаратов, интенсификации режимов химиотерапии, увеличения количества курсов и применения поддерживающего лечения не привели к существенному повышению эффективности и улучшению выживаемости больных. Ряд исследований, в которых сообщается о преимуществе интенсифицированных режимов и иптраперитопеальпого введения химиопрепаратов нуждаются в подтверждениях, так как преимущества продемонстрированы в определенных подгруппах больных (азиатская этническая принадлежность и больные с BRCA-дисфункцией) [141].

Анализ отдаленных результатов лечения больных распространенными стадиями РЯ в больших рандомизированных исследованиях демонстрирует вариабельность медиан продолжительности жизни (от 12 до 62 мес.), что связано с разнородностью популяций пациенток по своим клинико-морфологическим прогностическим характеристикам [192]. Попытки создать универсальную прогностическую модель как для стратификации пациенток в рандомизированные исследования, так и для определения показаний к определенному виду лечения пока безуспешны и прогностические факторы варьируют в зависимости от клиники, качества хирургической помощи и квалификации патоморфологов [2, 50, 74, 95, 192, 219, 224].

В последние годы основные научные направления при раке яичников связаны с попыткой индивидуализации лечения на основании не только клинико-морфологических факторов, но и молекулярно-биологических прогностических и предиктивпых маркеров.

При низкодифференцированных опухолях отмечены различного рода нарушения гена Р53 и высокая экспрессия индекса пролиферации — Ki-67, которые обнаруживаются в 29-73% и 80% случаев соответственно и характеризуются негативным влиянием на результаты лечения [72, 93, 130]. Также отмечено и негативное влияние на отдаленные результаты лечения гиперэкспрессии рецепторов факторов роста опухолевых клеток — EGFR, VEGF и HER2, встречаемость которых варьирует в зависимости от гистологической структуры опухоли по данным литературы до 13-77%, 70-90%, 7-65%, соответственно [76, 81, 93]. Возможно, использование препаратов, блокирующих гиперэкспрессированные факторы, которые па сегодняшний день доступны для активного применения, помогут добиться более высоких цифр эффективности лечения.

Прогностическая роль рецепторов эстрогенов (РЭ) и прогестерона (РП) и эффективность гормонотерапии при раке яичников до сих продолжает активно изучаться и обсуждаться [81, 140, 202].

Молекулярно-генетические исследования продемонстрировали, что нарушение активности гена ВЯСА1,2 является одним из ранних и ключевых событий в канцерогенезе не только наследственных форм рака яичников, но и при спорадических вариантах. Частота мутаций гена ВЯСА1,2 также зависит от этнической принадлежности пациенток и географического расположения мест их проживания. Нарушения в генах ВЯСА1,2 являются предметом тщательного анализа в качестве факторов, способных предсказывать эффективность некоторых стандартных лекарственных методов при РЯ.

Таким образом, значение уровня экспрессии рецепторов сосудистого фактора роста, эпидермального фактора роста, РЭ и РП, статуса НЕЯ2 рецепторов, р53 и Кл-67, статуса гена В11СА 1,2 при раке яичников до сих пор дискутируется и продолжает изучаться.

Конечно, на современном этапе ведутся работы по обнаружению всевозможных молекулярно-генетических маркеров с целью создания новой классификации опухоли на основании генотипа по современным технологиям полного секвенирования, но пройдет немало времени, пока результаты этих работ войдут в клинику. Сегодня в клинической практике мы имеем ограниченный доступ к новым технологиям, а вот стандартный иммуногистохимический метод широко доступен. При раке молочной железы, например, несмотря па то, что имеется уже молекулярно-генетическая классификация, в клинической практике до сих пор широко используется метод ИГХ для выявления основных групп больных с целью индивидуального лечения.

На сегодняшний день платино-таксановая комбинация остается стандартом I линии лечения рака яичников, тем не менее дискутабельных вопросов остается еще очень много, так как результаты исследований, на основании которых был принят стандартный подход к лечению, противоречивы. Например, равная эффективность комбинации платиновых производных с платино-таксановыми комбинациями в исследованиях 000-132 и 1СОШ, значение консолидирующей/поддерживающей терапии, роль интервальных циторедуктивных операций при ПЫУстадиях РЯ, вопрос о

роли маркера СА-125 в лечении данного заболевания и в контроле эффективности лечения [124, 150, 164].

Выбор II и последующих линий терапии основан на определении продолжительности интервала времени от окончания предыдущего платиносодержащего режима химиотерапии до прогрессировапия, и рубежом платиновой чувствительности был выбран 6 месячный интервал. Но даже в работах прошлых лет, было показано значимое преимущество платиновой реиндукции при интервале более чем 18 или 24 месяца [106, 153, 223]. Эффективность платиновой и неплатиновой терапии продемонстрировала схожие результаты лечения у пациенток с возникновением рецидива от 6 до 12 месяцев в ряде исследований, что привело к выделению отдельной группы больных (частично платиночувствительные рецидивы РЯ), терапия которых активно обсуждается на современном этапе [128, 197]. С расширением лекарственных возможностей и появлением большого количества активных цитостатиков при раке яичников, вероятно роль препаратов платины требуется пересмотреть с определением группы больных, в которой польза от их применения будет максимальная.

В подходах к лечению платинорезистентных рецидивов рака яичников мало что изменилось в последние годы, эффективность всех активных цитостатиков приблизительно одинаковая (10-30%) и прогноз больных крайне неблагоприятный, что, во-первых, создает острую необходимость в новых препаратах с отличным от цитотоксического механизма действия, и, во вторых, требует использования более шадящего в отношении переносимости лечения [104, 165, 218].

Таким образом, совершенствование лекарственных методов лечения больных РЯ и изучение прогностической значимости ряда клинических, молекулярно-биологических и генетических факторов является актуальным и перспективным направлением научных и клинических исследований, способствующих дальнейшему увеличению продолжительности жизни пациенток, страдающих раком яичников.

Цель исследования: повышение эффективности лечения больных раком яичников за счет индивидуализации лекарственного лечения, с помощью выявления клинических и молекулярных прогностических маркеров эффективности и виедреиия новых противоопухолевых препаратов.

Задачи исследования:

1. Оценить непосредственные и отдаленные результаты лечения больных РЯ, получавших различные платиновые режимы химиотерапии I линии и проанализировать взаимосвязь клинических и морфологических факторов с результатами лечения.

2. По результатам многофакторного анализа выделить независимые клинические, морфологические и биологические параметры, с помощью которых сформировать прогностическую модель эффективности химиотерапии I линии у больных РЯ.

3. Оценить частоту выявления рецепторов сосудистого (УЕОРЯ), эпидермального фактора роста (ЕвРЯ), статуса НЕЯ2, р53, Кл-67, рецепторов эстрогенов (РЭ) и прогестерона (РП) в опухолевой ткани больных РЯ иммуногистохимическим методом и изучить прогностическую значимость данных показателей.

4. Определить частоту терминальных мутаций в генах ВЯСА1,2 у больных РЯ и изучить прогностическое и предикторное значение данного показателя при проведении лекарственного лечения.

5. Разработать новые схемы I линии лечения светлоклеточной и муцинозной аденокарциномы яичников.

6. Разработать оптимальную последовательность лекарственного лечения у больных с рецидивами РЯ и определить оптимальное время от окончания первичного лечения до прогрессирования, влияющее на отдаленные результаты лечения при платиновой реиндукции.

7. Изучить непосредственные и отдаленные результаты лечения больных РЯ при использовании новых препаратов (трабектедин, бевацизумаб).

Научная новизна и практическая значимость:

В результате анализа лечения 724 больных РЯ стандартными комбинациями химиотерапии I линии достоверно доказано большее влияние на продолжительность жизни качества и сроков проводимого лечения (сохранение доз и интервалом химиотерапии), а не характеристик опухолевого процесса. Подтверждена целесообразность первичной максимально агрессивной циторедуктивной операции. В I линии лечения больных со светлоклеточной и муцинозной аденокарципомой яичников доказано преимущество комбинации иринотекана с цисплатином.

Проведенное исследование позволило оптимизировать алгоритм лечения пациенток с рецидивами РЯ. При частично платиночувствительном рецидиве РЯ показано преимущество назначения бесплатиновых комбинаций, при платинорезистентпом рецидиве-высокая эффективность антрациклинсодержащих режимов и необходимость включения бевацизумаба в программы лечения.

Выявлена корреляция между клиническими проявлениями заболевания и результатами лечения больных с первым рецидивом РЯ, что свидетельствует о необходимости четкого соблюдения алгоритма наблюдения в виде обследований объективными методами и измерения маркера СА-125 после окончания первичного лечения для более раннего выявления рецидива болезни.

Достоверно доказано восстановление платиновой чувствительности при повторном ее назначении в случае развития рецидива через 12,5 месяцев, а не через 6 месяцев после завершения ХТ I линии, как принято в настоящее время. Предложен к практическому применению новый интервал для платиновой реиндукции при первом рецидиве РЯ (свыше 12,5 месяцев), что дает основание при меньшем его значении рекомендовать применение во II линии неплатиновых комбинаций препаратов.

Впервые в России проанализирована частота выявления УЕОБК, ЕОРЯ, статуса НЕ112 рецептора, р53, Кл-67, РЭ и РП и их прогностическая роль. Определены значимые пороговые уровни пролиферативной активности опухоли (Кл-67) и РЭ, негативно влияющие на отдаленные результаты лечения больных РЯ, что позволит в дальнейшем использовать эти маркеры для выбора терапии. Остальные вышеуказанные молекулярные маркеры не продемонстрировали своего влияния па прогноз жизни больных.

На Российской популяции пациенток проанализирована частота мутаций в гене ВШИА1,2. Проведенный молекулярно-генетический анализ Российской популяции больных не продемонстрировал более высокой эффективности платиносодержащих режимов I линии ХТ при ВЛСА-ассоциированном раке яичников. Доказана высокая эффективность новых препаратов (трабектедин и бевацизумаб) в лечении рецидивов РЯ.

Изученные лечебные и лекарственные подходы могут быть рекомендованы к клиническому использованию как в специализированных центрах, так и в районных и областных диспансерах РФ в повседневной практике лечения больных раком яичников.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАКА ЯИЧНИКОВ

1.1.1. Молекулярно-биологическнс и клинические особенности рака яичников

Рак яичников — это гетерогенная опухоль, которая представлена несколькими морфологическими вариантами [7, 8, 38, 160]. Несколько популяционных исследований Европы и Америки описывают приблизительно равное процентное соотношение морфологических вариантов опухоли и при всех стадиях заболевания и отдельно, при начальных и распространенных процессах [44]. Муцинозная аденокарцинома яичников при всех стадиях встречается в 3-4% случаях, а при распространенных — в менее 1% случаев. Эндометриоидпая аденокарцинома яичников встречается при всех стадиях в 7,2-10% случаев, а при распространенных — в менее 3%. Светлоклеточпая аденокарцинома встречается от 1-12% случаев при всех стадиях, а при распространенных — в 4%.

Самым распространенным гистологическим вариантом опухоли является серозная аденокарцинома, которая также подразделяется на High-grade серозную адепокарциному, которая встречается при всех стадиях заболевания в 64,5% случаев, а при распространенном процессе в 78%, и на Low-grade серозную аденокарциному, которая встречается крайне редко, у 4,9% больных при всех стадиях заболевания и в 5,8% случаев при распространенном процессе. Понятия low-grade и high-grade введены в определение степени злокачественности серозной аденокарциномы яичников только в 2014 г. и эти понятия не эквивалентны ранее принятым определениям степени дифференцировки — низкодифференцированная и высокодифференцированная аденокарцинома. Все остальные морфологические варианты

(переходноклеточньп"1,плоскоклеточныйрак,недифференцированные, смешанные и карциносаркома) встречаются крайне редко в менее 1% случаев. Редкие гистологические варианты намного чаще встречаются при ранних стадиях заболевания. В таблице 1 представлены данные взаимосвязи процентного соотношения гистологических вариантов опухоли при IA и IIIC стадии процесса [114].

Таблица 1 - Данные взаимосвязи процентного соотношения

гистологических вариантов опухоли при 1А и ШС стадии процесса [114]

IA (п=749),% ШС (п=2424),%

Серозная аденокарцинома 21 68

Муцинозная 33 7

Эндометриоидная 24 11

Светлоклеточная 14 4

Недифференцированные 2 6

Смешанные 6 4

База данных нескольких иститутов Тайваня совместно с системным мировым мета-анализом данных литературы (175 статей и 41 исследование) за период с 20032012 гг. проанализировали пациенток раком яичников по морфологическим характеристикам в зависимости от стран. Если в целом оценивать мировую популяция, то у 45% пациенток встречалась серозная аденокарцинома, при этом на Филлипинах — 16%, в Индонезии — 22,7%, в Бразилии — 30,1%, а в ЮАР — 68,0%, в Греции — 71,5%, в Индии — 86,7%. С муцинозной аденокарциномой во всей популяции было отмечено 11,4% больных, в Италии — 3,0%, в Австралии — 3,4%, в Японии — 5,4%, а в Индонезии — 29,1%, в Тайване — 30,3%, в Южной Корее — 38,6%. Во всей популяции больных встречаемость эндометриоидной аденокарциномы отмечена в 12,6% случаев, в Индии — 1,6%, в Греции — 5,7%, в Португалии — 7,6%, а в Тайване — 24,8%), в Египте — 25,0%, в Австрии — 25,5%. Процент больных со светлоклеточной аденокарциномой в мире составил 5,3%, в Пакистане — 1,0%, в Иране — 2,0%, в Бразилии — 2,1%, а в Таиланде — 16,0%, в Тайване — 16,8%) и в Испании — 18,8% [212]. Таким образом, отмечается взаимосвязь морфологической структуры опухоли и географического положения и этнической принадлежности больных.

Все эти гистологичекие варианты опухоли отличаются молекулярно-генетическими механизмами, которые приводят к развитию того или иного варианта, и клиническим течением заболевания. Характеристика гистологических вариантов рака яичников по молекулярно-генетическим нарушениям и течению заболевания представлена в таблице 2.

Таблица 2- Характеристика гистологических вариантов рака яичников по

молекулярно-генетическим нарушениям и течению заболевания [8]

Муцинозная адеио-карцинома Эндомет-риоидная/ светло-клеточная High-grade серозная адено-карцинома Low-grade серозная адено-карцинома

Стадии заболевания I-IIA I-IIA IIB-IV I-IIA

Выживаемость высокая высокая низкая высокая

Нарушения генов KRAS HER-2/neu PTEN CTNNB1 (P-catenin) ARID 1 А, PPP2R1 А, PIK3CA ТР53 BRCA1 BRCA2 KRAS BRAF

На основании различий в молекулярно-биологических факторах и лучшего понимания патогенеза опухолей яичников, Курман предложил классификацию рака яичников по основным путям карцерогенеза.

По механизму активации основных путей канцерогенеза в настоящее время рак яичников классифицируют на 2 типа [8, 22, 132, 235] (табл. 3).

В настоящее время считается, что high-grade серозные аденокарциномы яичников развиваются в 50-60% вследствие интеграции трубного эпителия в яичник, так как по данным ИГХ в этих опухолях находят мюллеровы маркеры (РАХ8, р16, FAS, Rsf-1, cyclin El), а для мезотелия характерны мезенхимальные маркеры. Но все же в 40-50% случаев high-grade серозные аденокарциномы яичников могут развиваться вследствие инвагинации мезотелия, покрывающего яичник, то есть может развиваться опухоль с наличием мезенхимальных маркеров. Ряд исследований, в основе которых лежит анализ генной экспрессии, выделили несколько отличных друг от друга молекулярных подтипов high-grade серозных аденокарцином яичников, которые говорят о значительной гетерогенности внутри этого подтипа [222].

Таблица 3- Характеристика 1 и 2 типов рака яичников

Клинические факторы Тип 1 Тип 2

Гистология Low-grade серозная аденокарцинома, Low-grade эндометриоидная адепокацинома, светлоклеточная, муцинозная аденокарцинома High-grade серозная аденокарцинома High-grade эндометриоидная аденокарцинома, карциносаркома, недифференцированные опухоли

Предшественники Пограничные опухоли, эндометриоз Эпителий фаллопиевых труб (50-60%), всегда имеется мутация BRCA и экспрессия/или мутация р53, кортикальные инклюзионные кисты.

Клиническая картина Опухоль больших размеров, медленнорастущая, в основном встречается в ранних стадиях (I-II) и отмечается поражение одного яичника Быстрый рост, в 75% случаев встречается при распространенных стадиях заболевания (IIB-IV)

Молекулярно- генетические нарушения Генетическая стабильность Соматические мутации KRAS,BRAF,PTEN,CTNNB 1 (ген кодирующий |3-катенин) ARID1, PPP2R1A, крайне редко встречаются мутации р53 Геномная нестабильность, мутация р53 в 95% случаев, нарушения функции генов BRCA в 40-50% случаев, включая и наличие мутаций и инактивацию экспрессии этих генов.

Выделяют мезенхимальный подтип high-grade серозной аденокарциномы яичников, характеризующийся высоким уровнем экспрессии N-кадхерипа и Р-кадхерина и низким содержанием СА-125 и MUC1, при котором отмечены самые низкие цифры продолжительности жизни. И в этом подтипе обнаружен высокий уровень маркеров эпителиально-мезенхимального перехода (VEGF, маркера клеточной адгезии, ростовые факторы роста). Это первые работы по созданию молекулярной — генетической классификации рака яичников.

Получается, что понятие эпителиальные опухоли яичников не верно, так как истинными опухолями яичников являются только герминогенные и стромальные, а рак яичников — это вторичное их поражение вследствие либо заброса трубного эпителия, либо инвагинации мезотелия в ткань органа.

Клинические особенности рака яичников в зависимости от гистологического типа

Тип I рака яичников — это опухоли с высокой степенью дифференцировки, медленно растущие, в основном локализуются в одном яичнике и часто их можно выявить на ранних стадиях. Так как опухоли медленно растущие, то и химиотерапия мало эффективна, так как она в первую очередь направлена на быстропролиферирующие опухоли (опухоли типа II). Поэтому ответ на стандартную терапию опухолей I типа крайне низкий. Наиболее перспективным направлением для развития лечения этих опухолей является применение таргетных препаратов, направленных на блокирование активных сигнальных путей (ингибиторы МАРК, KRAS, ERBB2, BRAF).

Некоторые исследования последних лет показывают, что гастроиптестинальный тип муцинозной аденокарциномы — это вторичная опухоль и поражает яичник вторично вследствие заброса опухоли из ЖКТ. Также есть мнение, что муцинозпая аденокарцинома развивается из эидоцервикса вследствие заброса его муцинозного эпителия, схожего с гастроинтестинальным, в яичник. И возможно к лечению муцинозной аденокарциномы яичников следует подходить как к лечению опухолей ЖКТ.

Low-grade светлоклеточные и эндометриоидные аденокарциномы яичников развиваются из эндометриоидных кист (эндометриоза), которые попадают и на яичник. Механизм образования эндометриоза не до конца изучен, но существует мнение, что эндометриоз развивается вследствие метаплазии ретроградно поступающего эпителия из эндометрия в период менструации. Находят одни и те же молекулярно-генетические нарушения и в эндометриозе и в светлоклеточпой и эндометриальной аденокарциноме яичников. Получается, что и эти гистологические варианты опухоли развиваются из эндометриальной ткани, а яичник вовлечен вторично. В пользу этой теории развития эндометриоидной и светлоклеточпой аденокарциномы говорят работы эпидемиологов,

которые показали, чго протективный эффект перевязки труб привел к снижению появления только этих типов опухоли, так как перекрывается обратный заброс ткани эндометрия из полости матки, но не снизил заболеваемость high-grade серозной аденокарциномой, так как это не перекрывало имплантацию трубного эпителия с фибрий па яичник [11, 33, 129].

Тип II рака яичников — это агрессивные опухоли, которые уже при первичном обращении имеют распространенный характер и хорошо отвечают на стандартную химиотерапию, но и быстро прогрессируют. Для улучшения лечения данной группы больных требуется поиск специфических биомаркеров для более точного выбора лечения. Так как в этой группе в большом проценте случаев встречаются различного рода нарушения в системе репарации ДНК (инактивация или мутация гена BRCA), следовательно, кроме прапаратов платины, которые и так используются в лечении рака яичников, перспективным является использование нового класса таргетных препаратов-ингибиторов PARP.

Свепиюклеточпая аденокарцинома яичников

Некоторые патологи докладывают о том, что часто high-grade серозная аденокарцинома имеет свеглоклеточный компонент, и диагноз выставляют как светлоклеточная аденокарцинома яичников. А вероятно процент данного гистологического варианта в реальности меньше. По данным американских авторов 5-летняя выживаемость при ранних стадиях свеглоклеточной адеенокарциномы яичников составляет для IA/IB — 84%, для 1С — 64% [117]. Генный экспрессиопный профиль схож с профилем эндометриоидпой аденокарциномы и свеглоклеточной аденокарциномой почки [49]. Однако IIIF1A экспрессируется в свеглоклеточной аденокарцииоме яичников, а вот мутация гена VTIL не обнаруживается. Роль химиотерапии в адъювантном лечении светлоклеточной аденокарциномы неясна из-за малого числа пациенток, включенных в исследования роли адъювантной химиотерапии при раке яичников. 5-летняя выживаемость 37 больных в группе наблюдения составила 71% по сравнению с 60% у пациенток, получивших адъювантную химиотерапию [117]. При анализе роли лучевой терапии в адъювантном лечении рака яичников было продемонстрировано преимущество данного метода именно для светлоклеточного гистотипа опухоли. При распространенных стадиях светлоклеточной аденокарциномы

эффект платиновой терапии достаточно низкий по сравнению с эффектом при high-grade аденокарциноме яичников. Еще в 1996 г. Goff et al. описывал всего 48% объективного ответа на платиновую терапию в I линии лечения III стадии светлоклеточпой адепокарциномы яичников по сравнению с 71% ответа при этой же стадии серозной аденокарциномы яичников [100]. При анализе объективных ответов во всех исследованиях I линии лечения рака яичников, ответ на лечение платиновой и где-то таксановой терапии больных со светлоклеточпой аденокарциномой яичников варьирует от 22 до 56% по сравнению с 70-80% эффекта при лечении пациенток с серозной аденокарциномой яичников [78]. Авторы связывают такой разброс в объективных ответах именно с тем, что часто патоморфологи путают светло клеточную аденокарцииому яичников с high-grade аденокарциномой яичников. Выживаемость больных со светлоклеточпой аденокарциномой яичников также очень низкая. В мета-анализе, который включал более 8000 пациенток раком яичников в 7 рандомизированных исследованиях по изучению I линии лечения рака яичников, у 221 женщины была зарегистрирована светлоклеточная адепокарцинома III/1V стадии заболевания. Медиана продолжительности жизни этих пациенток составила 21,3 мес. по сравнению с 40,8 мес. у больных с серозным гистологическим вариантом опухоли [146]. В связи с низким эффектом платиновой и таксановой терапии при светлоклеточпой аденокарциноме был проведен ряд небольших работ, которые докладывали об эффекте иринотекана с цисплатином. Было проведено исследование II фазы (JGOG) в I линии терапии у больных светлоклеточпой аденокарциномой яичников, которое сравнивало режимы иринотекана с цисплатином и стандартное лечение паклитакселом с карбоплатипом [214, 216]. У больных с измеряемой опухолью, объективный эффект в группе пациенток, леченных ирипотеканом с цисплатином составил 25% по сравнению с 40% в группе больных, получавших стандартное лечение. А в подгруппе пациенток с опухолью до 2 см выживаемость без прогрессирования была выше у больных, леченных ирипотеканом с цисплатином по сравнению с паклитакселом с карбоплатином, хотя различия не носили статистически значимого характера. Это исследование проводили при лечении японских пациенток, и требуется валидация этих данных у европеек. В настоящее время проводится мультинациональное исследование III фазы у больных с I-IV стадиями светлоклеточпой аденокарциномы яичников по сравнению этих двух режимов химиотерапии. Результаты еще ожидаются. Большой интерес в последние годы

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Хохлова, Светлана Викторовна, 2015 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Анурова, O.A. патоморфологические особенности рака молочной железы / O.A. Анурова// Лекарственная терапия рака молочной железы. — 2014. — Гл.7. — С. 221-260.

2. Ашрафян, Л.А. и др. Систематические ошибки в лечебных подходах к раку яичников / Л.А. Ашрафян и др. //Практическая онкология. — 2014. — Т. 15, №4-2014.

— С. 186.

3. Бесова, Н.С. Принципы лечения распространенного рака яичников / Н.С. Бесова, C.B. Хохлова // Вместе против рака. Врачам всех специальностей. — 2006.

— №. 1, —С. 23-24.

4. Борисов, В.И. Современные подходы к лекарственному лечению резистентных форм рака яичников / В.И. Борисов //Фарматека. — 2003. — №. 14. — С. 16-21.

5. Буйденок, АЛО. Первый опыт использования внутрибрюшинной химиотерапии у больных распространенным раком яичников / А.Ю. Буйденок,

A.Б. Стенина //Опухоли женской репродуктивной системы. — 2014. — №. 3. — С. 99-104.

6. Вовк, A.B. Хирургическое и химиотерапевтическое лечение распространенного рака яичников /A.B. Вовк //Фундаментальные исследования. — 2011.

— №. 6.

7. Высоцкий, М.М. Новое в морфогенезе и эпидемиологии рака яичников / М.М. Высоцкий //Опух, женск. репрод. сист. — 2012. — Т. 2. — С. 39-43.

8. Горбунова, В.Н. Генетика и канцерогенез: Методическое пособие /

B.Н. Горбунова, E.H. Имянитов. — СПб.: Изд-во СПбГПМА, 2007.

9. Горбунова, В.А. Диагностика и лечение рака яичников: современные аспекты: Практическое руководство /В.А. Горбунова. — 2011.

10. Давыдов, М.И. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2012г. / М.И. Давыдов, Е.М. Аксель // Вестник Российского онкологического научного центра имени H.H. Блохина РАМН. — 2013. — Т. 22, №3. —

C.9-142.

11. Жорданиа, К.И. Ранний рак яичников: наш взгляд на проблему/ К.И. Жорданиа, С. В. Хохлова. — 2012.

12. Имянитов, E.H. Общие представления о наследственных опухолевых синдромах / E.H. Имянитов //Практическа я онкология. — 2014. — Т. 15, № 3-2014. — С. 101.

13. Имянитов, E.H. Наследственный рак молочной железы / E.H. Имянитов //Практическа я онкология. — 2010. — Т. 4, № 11.

14. Имянитов, E.H. Ангиогенез как мишень для противоопухолевой терапии / E.H. Имянитов// Современная онкология: Журнал кафедры онкологии РМА ПО для непрерывного последипломного образования. — 2014. — Т. 16, № 2.

15. Корнеева, И.А. Современный взгляд на маркерный рецидив рака яичников / И.А. Корнеева, Е.Г. Новикова, Н.С. Сергеева //Российский онкологический журнал. — 2010. —№. 2. —С. 54.

16. Максимов, С.Я. Клинические особенности BRCA-позитивного рака яичников / С.Я. Максимов, Е.Н.Имянитов и др. // Сибирский Онкологический журнал.

— 2013.—№6 (60).

17. Мамедов, В.А. Оценка эффективности лекарственного лечения у больных раком яичников с различным статусом гена BRCA / В.А. Мамедов, Е.В. Бахидзе, E.H. Имянитов//Сибирский онкологический журнал. — 2009. — № S1. — С. 129-130.

18. Покатаев, И.А. Роль предоперационной химиотерапии и возможность интервальной циторедукции у больных раком яичников. OVAR1ANCANCER.RU

19. Покатаев, И.А. и др. Активная хирургическая тактика в современном алгоритме лечения распространенного рака яичника / И.А. Покатаеви др. //Совр. онкол.

— 2010. — Т. 12, №. 4. — С. 32-34.

20. Покатаев, И.А. и др. Ретроспективный анализ эффективности химиотерапии при платинорезистентном и платинорефрактерном раке яичников /И.А. Покатаев и др. //Вестник РОНЦ им. НН Блохина РАМН. — 2009. — Т. 20, № 2.

21. Покатаев И.А., Тюляндина A.C., Тюляндин С.A. OvarianCancer. ru.

22. Покатаев И.А., Тюляндин С.А. Сигнальные пути при отдельных типах рака яичников. OVARIANCANCER.RU

23. Покатаев, И.А. Активная хирургическая тактика в современном алгоритме лечения распространенного рака яичника / И.А. Покатаев, М.Б. Стенина, A.C. Тюляндина, С.А. Тюляндии // Совр. онкол. — 2010. — 12 (4). —С. 32-34.

24. Сергеева, Н.С. Сравнительное исследование изменения уровней CA-125 и НЕ4 в мониторинге больных раком яичников / Н.С. Сергеева и др. //Онкология. — 2012.

— №. 3. —С. 35-39.

25. Смирнова, Т.Ю. Высокая частота мутаций в генах BRCA1 и BRCA2 при раке яичников / Т.Ю. Смирнова, Н.И. Поспехова, JÏ.H. Любченко, С.А. Тюляпдин, Р.Ф. Гарькавцева, Е.К. Гинтер, A.B. Карпухин // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. — 2007. — 144 (7). — С. 93-95.

26. Стенина, М.Б. Спорные вопросы в лечении рака яичников /М.Б. Стенина // Трудный пациент. — 2006. —№11 — Онкология. — С. 98-105.

27. Стенина, М.Б. Химиотерапия первой линии при раке яичников: стандарты и нерешенные вопросы /М.Б. Стенина // Практ. онкология. — 2000. —№4. — С. 25-30.

28. Степанова Е.В. Молекулярно-биологические маркеры, характеризующие апоптоз, пролиферацию и ангиогенез при раке яичников /Е.В. Степанова //Вестник РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН. — 2003. — Т. 14, № 4.

29. Тюляпдин, С.А. Ингибиторы ангиогенеза в терапии эпителиального рака яичников / С.А.Тюляндин, A.C. Тюляндина //Терапия высоких достижений. — 2010. — Т. 12, №4. —С. 17.

30. Тюляндин, С.А Ингибиторы ангиогенеза в терапии эпителиального рака яичников / С.А.Тюляндин, A.C. Тюляндина //Современная онкология. — 2010. — № 4.

31. Тюляндина, A.C. Внутрибрюшинная химиотерапия при распространенном раке яичников / A.C. Тюляндина и др.//Врач. — 2010. — №. 6. — С. 6-10.

32. Хохлова, C.B. Новые тенденции в лечении распространенного рака яичников / C.B. Хохлова //Опухоли женской репродуктивной системы. — 2008. — № 4.

— С. 64-72.

33. Хохлова, C.B. Новый взгляд на лечение рака яичников / C.B. Хохлова/Юпухоли женской репродуктивной системы. — 2010. —№ 1. — С. 68-71.

34. Хохлова, C.B. Роль ингибиторов сосудистого эндотелиального фактора роста в лечении рака яичников / C.B. Хохлова //Опухоли женской репродуктивной системы. — 2010. — №3.

35. Хохлова, С.В. Изменение подхода к лечению платиночувствительных рецидивов рака яичников / С.В. Хохлова, В.А. Горбунова //Современная онкология. — 2011. —№ 1.

36. Хохлова, С.В. Каким больным раком яичника показана комбинация трабектедина с пегилированным липосомальным доксорубицином / С.В. Хохлова, В.А. Горбунова //Вестник РАМН. — 2013. — Т. 11. — С. 115-121.

37. Fedorova, О.Е. Analysis of BRCA1/2 and CHEK2 mutations in ovarian cancer and primary multiple tumors involving the ovaries. Patients of Russian population using biochips /О.Е. Fedorova, L.N. Liubchenko, Iu.G. Paiadini, T.P. Kazubskaia, F.A. Amosenko et al. // Mol Biol (Mosk). — 2007. — 41. — P. 37.

38. Imyanitov, E.N. Systemic treatment for hereditary cancers: a 2012 update / E.N. Imyanitov, T. Byrski// Hered Cancer Clin Pract. — 2013. — Apr 1. — 11 (1). — P.2. — doi: 10.1186/1897-4287-11-2.

39. Imyanitov, E.N. Ovarian cancer genome / E.N. Imyanitov //Methods Mol Biol.

— 2013. — 1049. —P. 3-7.

40. Imyanitov, E.N. Drug therapy for hereditary cancers / E.N. Imyanitov, V.M. Moiseyenko // Hered Cancer Clin Pract. — 2011. — Aug 6.-9 (1). — P.5. — doi: 10.1186/1897-4287-9-5.

41. Aabo, K. Chemotherapy in advanced ovarian cancer: four systematic meta-analyses of individual patient data from 37 randomized trials. Advanced Ovarian Cancer Trialists' Group / K. Aabo, M. Adams, P. Adnitt et al. // Br J Cancer. — 1998. — 78 (11). — P. 1479-1487.

42. Abu-Jawdeh, G.M. Estrogen receptor expression is a common feature of ovarian borderline tumors /G.M. Abu-Jawdeh, T.W. Jacobs, J. Niloff et al. // Gynecol Oncol. — 1996.

— 60 (2).—P. 301-307.

43. Aghajanian, C. OCEANS: a randomized, double-blind, placebo-controlled phase III trial of chemotherapy with or without bevacizumab in patients with platinum-sensitive recurrent epithelial ovarian,primary peritoneal,or fallopian tube cancer /С. Aghajanian, S. Blank et al. // Journal of Clinical Oncology. — 2012. — 30. — P. 2039-2945.

44. Akeson, M. A population-based 5-year cohort study including all cases of epithelial ovarian cancer in western Sweden: 10-year survival and prognostic factors

/M. Akeson, A.-M. Jakobsen, B.M. Zetterqvist et al. // Int J Gynecol Cancer. — 2009. — 19.

— P. 116-123.

45. Alberts, D.S. Intraperitoneal cisplatin plus intravenous cyclophosphamide versus intravenous cisplatin plus intravenous cyclophosphamide for stage III ovarian cancer /D.S.Alberts, P.Y. Liu, E.V. Hannigan et al. // N Engl J Med. — 1996. — 335 (26). — P. 1950-1955

46. Aletti, G. Aggressive surgical effort and improved survival in advanced-stage ovarian cancer / G. Aletti, S. Dowdy, B.S. Gostout et al. // Obstet Gynecol. — 2006. — 107.

— P. 77-85.

47. Aletti, G. Analysis of factors impacting operability in stage IV ovarian cancer: rationale use of a triage system /G. Aletti, S. Dowdy, K.C. Podratz et al. Analysis of factors impacting operability in stage IV ovarian cancer: rationale use of / Gynecol Oncol. — 2007. — 105. —P. 84-89.

48. Alvarado-Cabrero, I. Carcinoma of the fallopian tube: a clinicopathological study of 105 cases with observations on staging and prognostic factors /1. Alvarado-Cabrero, R.H. Young, E.C. Vamvakas et al. // Gynecol Oncol. — 1999. — 72. — P. 367-379.

49. Angleso, M.S. Clear cell carcinoma of the ovary: a report from first ovarian clear cell symposium, June 24th, 2010 /M.S. Angleso, M.S. Carey, M. Kobel et al. // Gynecol Oncol. —2011. — 121 (2). —P. 407-415.

50. Arikan, S. Impact of Prognostic Factors on Survival rates in Patients with Ovarian Carcinoma /S. Arikan, B. Kasap et al.//Asian Pasific Journal of cancer Prevention. — 2014, —Vol. 15, —P. 6087-6094.

51. Armstrong, D.K. Intraperitoneal cisplatin and paclitaxel in ovarian cancer /D.K. Armstrong et al. //New England Journal of Medicine. — 2006. — T. 354, № 1. — C.34-43.

52. Armstrong, D.K. Relapsed ovarian cancer: challenges and management strategies for a chronic disease /D.K. Armstrong //Oncologist. — 2002. — 7 (suppl. 5). — P. 20-28.

53. Bamias, A. Prognostic evaluation of tumour type and other histopathological characteristics in advanced epithelial ovarian cancer, treated with surgery and paclitaxel/carboplatin chemotherapy: Cell type is the most useful prognostic factor /A. Bamias, M. Sotiropoulou, F. Zagouri et al. // Eur J Cancer. — 2012. — 48 (10). — P. 1476-1483.

54. Berek, J.S. Randomized, placebo-controlled study of oregovomab for consolidation of clinical remission in patients with advanced ovarian cancer / J.S. Berek, P.T. Taylor, A. Gordon et al. // J Clin Oncol. — 2004. — 22 (17). — P. 3507-3516.

55. Bermejo, M. The Role of Chemotherapy in Recerrent Ovarian cancer M. Bermejo, A. Montes et al. //INTECH. — Chapter 9.

56. Bertelsen, K. A prospective randomized comparison of 6 and 12 cycles of cyclophosphamide, adriamycin, and cisplatin in advanced epithelial ovarian cancer: a Danish Ovarian Study Group trial (DACOVA) /K. Bertelsen, A. Jakobsen, J. Stroyer et al. // Gynecol Oncol. — 1993.—49(1). —P. 30-36.

57. Bodurka, D.C. Reclassification of serous ovarian carcinoma by a 2-tier system: A Gynecologic Oncology Group Study /D.C. Bodurka, M.T. Deavers, C. Tian et al. // Cancer. — 2012. — 118(12).—P. 3087-3094.

58. Bolis, G. Epidoxorubicin versus no treatment as consolidation therapy in advanced ovarian cancer: results from a phase II study /G. Bolis, S. Danese, S.Tateo et al. // Int J Gynecol Cancer. — 2006. — 16 (suppl. 1). — P. 74-78.

59. Bolis, G. Paclitaxel 175 or 225 mg per meters squared with carboplatin in advanced ovarian cancer: a randomized trial /G. Bolis, G. Scarfone, G. Polverino et al. // J Clin Oncol. — 2004. — 22 (4). — P. 686-690.

60. Bolton, K. Association between BRCA1 and BRCA2 Mutations and Survival in women with Invasive Epithelial Ovarian Cancer / K. Bolton, G. Chenevix-Trench et al. // JAMA. — 2012. — 307 (4). — P. 382-390.

61. Bookman, M. Better Therapeutic trials in ovarian cancer / M. Bookman, B. Gilks et al. // Oxford Journals medicine. JNCI.J. Nat.cancer Inst. — 2014. — Vol. 106. — Issue 4.

62. Bookman, M.A. Evaluation of new platinum-based treatment of regimens in advanced-stage ovarian cancer: a phase III trial of the Gynecologic Cancer Intergroup /M.A. Bookman, M.F. Brady, W.P. McGuire et al. //J Clin Oncol. — 2009. — 27 (9). — P. 1419-1425.

63. Bookman, M.A. Evaluation of monoclonal humanized anti-HER2 antibody, trastuzumab, in patients with recurrent or refractory ovarian or primary peritoneal carcinoma with overexpression of HER2: a phase II trial of the Gynecologic Oncology Group /M.A. Bookman, K.M. Darcy, D. Clarke-Pearson et al. //J Clin Oncol. — 2003. — 21 (2). — P. 283-290.

64. Boyd J, Sonoda Y, Federici MG, et al. Clinieopathologie features of BRCA-linked and sporadic ovarian cancer /Boyd J, Sonoda Y, Federici MG, et al. // JAMA. — 2000. — 283 (17). — P. 2260-2265.

65. Brislow, R. Survival effect of maximal cytoreductive Surgery for Advaced Ovarian carcinoma During the Platinum Era: A Meta-Analysis / R. Brislow, R. Tamacruz et al. //Journal of clinical Oncology. — 2002. — Vol. 20, N 5 (march 1). — P. 1248-1259.

66. Buda, A. Randomised controlled trial comparing single agent paclitaxel vs.epidoxorubicin plus paclitaxel in patients with advanced ovarian cancer in early progression after platinum-based chemotherapy: an Italian Collaborative Study from the Mario Negri Institute, Milan, G.O.NO. (Gruppo Oncologico Nord Ovest) group and I.O.R. (Istituto Oncologico Romagnolo) group /Buda A, Floriani I, Rossi R, et al. // Br J Cancer. — 2004. — 90 (11). —P.2112-2117.

67. Burger, M.B. Prospective investigation of risk factors for gastrointestinal adverse events in a phase III randomized trial of bevacizumab in first-line therapy of advanced epithelial ovarian cancer, primary peritoneal cancer or fallopian tube cancer: a Gynecologic Oncology Group study / M.B. Burger, M. Bookman, B. Monk, J. Walker, II. Homesley, J. Fowler et al.//Gynecol Oncol. —2011. — 120. — P. S5.

68. Burger, R. Incorporation of bevacizumab in the primary treatment of ovarian cancer /R. Burger, M. Brady et al. // New England Journal of medicine. — 2011. — 365. — P. 2473-2483.

69. Cai, U. Expressions of fatty acid synthase and HER2 are correlated with poor prognosis of ovarian cancer/U. Cai, J. Wang et al. // Med Oncol. — 2015. — 32. — P. 391.

70. Cantu, M.G. Randomized controlled trial of single-agent paclitaxel versus cyclophosphamide, doxorubicin, and cisplatin in patients with recurrent ovarian cancer who responded to first-line platinum-based regimens / M.G. Cantu, A. Buda, G. Parma et al. // J Clin Oncol. — 2002. — 20 (5). — P. 1232-1237.

71. Carpini, J. Vascular endothelial growth factor and relationship to the prognosis and treatment of breast, ovarian, and cervical cancer /J. Carpini, A. Kamar et al. //Angiogenesis. — 2008.

72. Cass, I. Improved Survival in women with BRCA-associated Ovarian carcinoma /1. Cass, R. Baldwin et al. // Amerian cancer Society. — 2003. — Vol. 97, N 9.

73. Chan, J.K. Prognostic factors for high-risk early-stage epithelial ovarian cancer: a Gynecologic Oncology Group study /J.K. Chan, C. Tian, B.J. Monk et al. // Cancer. — 2008.

— 112(10). —P. 2202-2210.

74. Chi, D. Normogram for survival after primary surgery for bulky stage IIIC ovarian carcinoma /D. Chi, M. Palayekar et al. // Gynecol.Oncol. — 2008. — Jan. — 108 (1).

— P. 191-4.

75. Colombo, N. A phase II study of aflibercept in patients with advanced epithelial ovarian cancer and symptomatic malignant ascites / N. Colombo, G. Mangili, S. Mammoliti, M. Kalling, B. Tholander, L. Sternas et al. //Gynecol Oncol. — 2012. — 125. — P. 42-4.

76. Cooper, B. Preoperative serum Vascular endothelial growth factor levels: significance in ovarian cancer / B. Cooper, J. Ritchie et al. // Clin.Cancer Res. — 2002. — Vol. 8(10). —P. 3193-3197.

77. De Placido, S. Topotecan compared with no therapy after response to surgery and carboplatin/paclitaxel in patients with cancer: multicenter Italian Trials in Ovarian Cancer (MITO-1) randomized study /S. De Placido, G. Scambia, G. Di Vagno et al. // J Clin Oncol. — 2004. — 22 (13). — P. 2635-2642.

78. Del Carmen, M.G. Clear cell carcinoma of the ovary: a review of the literature /M.G. Del Carmen, M. Birrer, J.O. Schorge // Gynecol Oncol. — 2012.

79. Deng, C.X. Role of BRCA 1 and its interacting proteins / C.X. Deng, S.G. Brodie // Bioessays. — 2010. — 22 (8). — P. 728-37.

80. Dizon, D.S. Treatment of recurrent ovarian cancer: a retrospective analysis of women treated with single-agent carboplatin originally treated with carboplatin and paclitaxel. The Memorial Sloan-Kettering Cancer Center experience / D.S. Dizon, J. Dupont, S. Anderson et al. // Gmecol Oncol. — 2003. — 91 (3). — P. 584-590.

81. Dong, Z. Prognostic Role of Hormone Receptors in Ovarian cancer: A systematic review and Meta-Analysis / Z. Dong, Z. Fengmel et al. // International Journal of Gynecological cancer. — 2013. — Vol. 23. — Issue 1. — P. 25-33.

82. Du Bois, A. Role of surgical outcome as prognostic factor in advanced epithelial ovarian cancer: a combined exploratory analysis of prospectively randomized phase 3 multicenter trials /A. Du Bois, A. Reuss, E. Pujade-Lauraine et al. // Cancer. — 2009. — 115.

— P. 1234-1244.

83. Du Boism A. Randomized,double-blind, phase III trial of pazopanib versus placebo in women who have progressed after first-line chemotherapy for advanced epithelial ovarian,fallopian tube, or primary peritoneal cancer: results of an international Intergroup trial (AGO-OVAR 16) /A. Du Bois, A. Floquet et al. // Journal of Clinical Oncology. — 2013. — 31. —Suppl:LBA 5503.

84. Du Bois, A. Role of Surgical Outcome as Prognostic factor in advanced Epithelial Ovarian cancer: A Combined Exploratory Analysis of 3 Prospectively randomized Phase 3 Multicenter trials /A. Du Bois, A. Reuss et al. // Cancer. — 2009.

85. Duffy, M.J. CA-125 in ovarian cancer: European Group on Tumor Markers guidelines for clinical use /M.J. Duffy, J.M. Bonfrer, J. Kulpa et al. // Int J Gynecol Cancer. — 2005,— 15 (5). —P. 679-691.

86. Edwards, S. Topotecan, pegylated liposomal doxorubicin hydrochloride, paclitaxel, trabectedin and gemcitabine for advanced recurrent or refractory ovarian cancer: a systematic review and economic evaluation /S. Edwards, S. Barton et al. // Health technology assessment. — 2015. — Jan. — Vol. 19. — Issue 7.

87. Eisenhauer, E.A. Predictors of response to subsequent chemotherapy in platinum pretreated ovarian cancer: a multivariate analysis of 704 patients [seecomments] /E.A. Eisenhauer, J.B. Vermorken, M. van Glabbeke // Ann Oncol. — 1997. — 8 (10). — P. 963-968.

88. Eisenkop, S.M. Relative influences of tumor volume before surgery and the cytoreductive outcome on survival for patients with advanced ovarian cancer: a prospective study /S.M. Eisenkop, N.M. Spirtos, R.L. Friedman et al. // Gynecol Oncol. — 2003. — 90. — P. 390-396.

89. Enomoto, T. Is clear cell carcinoma and mucinous carcinoma of the ovary sensitive to combination chemotherapy with paclitaxel and carboplatin? /T. Enomoto, C. Kuragaki et al. //ASCO. — 2003. — Abstr. 1797.

90. Fader, A. The prognostic significance of pre- and post-treatment CA-125 in grade 1 serous ovarian carcinoma: A Gynecologic Oncology group study /A. Fader, J. Java et al. // Gynecologic Oncology. — 2014. — 132.. — P. 560-565.

91. Farmer, PI. Targeting the DNA repair defect in BRCA mutant cells as a therapeutic strategy / H. Farmer, N. McCabe, C.J. Lord, A.N. Tutt, D.A. Johnson,

T.B. Richardson, M.Santarosa, K.J.Dillon, I.Hickson, C.Knights, N.M. Martin, S.P. Jackson, G.C.Smith, A.Ashworth//Nature. — 2005. — 434 (7035). — P. 917-21.

92. Friedlander, M, K.C. Hancock, D. Rischin, M.J. Messing, C.A. Stringer, G.M. Matthys et al. A phase II, open-label study evaluating pazopanib in patients with recurrent ovarian cancer /M. Friedlander, K.C. Hancock, D. Rischin, M.J. Messing,

C.A. Stringer, G.M. Matthys et al. //Gynecol Oncol. — 2010. — 119. — P. 32-37.

93. Gadducci, A. Serum and tissue biomarkers as predictive and prognostic variables in epithelial ovarian cancer /A. Gadducci, S. Cosio et al. // Clinical reviews in Oncology/Hematology. — 2009. — 69. — P. 12-27.

94. Gelmon, K.A. Olaparib in patients with recurrent high-grade serous or poorly differentiated ovarian carcinoma or triple-negative breast cancer: a phase 2, multicentre, open-label, non-randomised study /K.A. Gelmon, M. Tischkowitz, H. Mackay et al. // Lancet Oncol. —2011, — 12(9). —P. 852-861.

95. Gerestein, C. The prediction of progression-free and overall survival in women with an advanced stage of epithelial ovarian carcinoma /C. Gerestein, M. Eijkemans et al. // Gynaecological oncology. — 2009. — P. 372-388.

96. Gershenson, D.M. Recurrent low-grade serous ovarian carcinoma is relatively chemoresistant / D.M. Gershenson, C.C. Sun, D. Bodurka et al. // Gynecol Oncol. — 2009. — 114(1). —P. 48-52.

97. Gershenson, D.M. Hormonal therapy for recurrent low-grade serous carcinoma of the ovary or peritoneum /D.M. Gershenson, C.C. Sun, R.B. Iyer et al.// Gynecol Oncol. — 2012. — 125 (3). — P. 661-666.

98. Gershenson, D.M. Clinical behavior of stage II-IV low-grade serous carcinoma of the ovary /D.M. Gershenson, C.C. Sun, K.II. Lu et al. // Obstet Gynecol. — 2006. — 108. — P. 361-368.

99. Gilks, C.B. Tumor cell type can be reproducibly diagnosed and is of independent prognostic significance in patients with maximally debulked ovarian carcinoma /C.B. Gilks,

D.N. Ionescu, S.E. Kalloger et al. // Hum Pathol. — 2008. — 39 (8). — P. 1239-1251.

100. Goff, B.A. Clear cell carcinoma of the ovary: a distinct histologic type with poor prognosis and resistance to platinum-based chemotherapy in stage III disease / B.A. Goff, R. Sainz de la Cuesta, H.G. Muntz et al. // Gynecol Oncol. — 1996. — 60 (3). — P. 412-417.

101. Gonzalez, A. Increasing the chances for platinum-sensitive ovarian cancer patients /A. Gonzalez // Future oncol. — 2013. — N 9. — 12. — Suppl. 1. — P. 29-35.

102. Gonzalez-Martin, A.J. Randomized phase II trial of carboplatin versus paclitaxel and carboplatin in platinum-sensitive recurrent advanced ovarian carcinoma: a GEICO (Grupo Español de Investigación en Cancer de Ovario) study /A.J. Gonzalez-Martin, E. Calvo, I.Bover et al. // Ann Oncol. — 2005. — 16 (5). — P. 749-755.

103. Gordon, A.N. Efficacy and safety of erlotinib HC1, an epidermal growth factor receptor (HERI/EGFR) tyrosine kinase inhibitor, in patients with advanced ovarian carcinoma: results from a phase II multicenter study /A.N. Gordon, N. Finkler, R.P. Edwards et al. // Int J Gynecol Cancer. — 2005. — 15 (5). — P. 785-792.

104. Gordon, A.N. Recurrent epithelial ovarian carcinoma: a randomized phase III study of pegylated liposomal doxorubicin versus topotecan /A.N. Gordon, J.T. Fleagle,

D. Guthrie et al. // J Clin Oncol. — 2001. — 19 (14). — P. 3312-3322.

105. Gordon, M.S. Clinical activity of pertuzumab (rhuMAb 2C4), a HER dimerization inhibitor, in advanced ovarian cancer: potential predictive relationship with tumor I-IER2 activation status /M.S. Gordon, D. Matei, C. Aghajanian et al. // J Clin Oncol. — 2006. — 24 (26). — P. 4324-4332.

106. Gore, M. Treatment of relapsed carcinoma of ovary with cisplatin or carboplatin following initial treatment with these compounds /M. Gore, I. Fryatt et al. // Gynecologic Obcology. — 1990. — Vol. 36, N 2. — P. 207-211.

107. Gotlieb, W.H. Intravenous aflibercept for treatment of recurrent symptomatic malignant ascites in patients with advanced ovarian cancer: a phase 2, randomised, double-blind, placebo-controlled study /W.H. Gotlieb, F. Amant, S. Advani, C. Goswami, PI. I-Iirte, D. Provencher et al.//Lancet Oncol. — 2012. — 13. — P. 154-162.

108. Griffiths, C.T. Surgical resection of tumor bulk in the primary treatment of ovarian carcinoma /C.T. Griffiths //Natl Cancer InstMonogr. — 1975. — 42. — P. 101-104.

109. Gronlund, B. Results of reinduction therapy with paclitaxel and carboplatin in recurrent epithelial ovarian cancer /B. Gronlund, C. Hogdall, H.II. Hansen et al. // Gynecol Oncol. — 2001. — 83 (1). — P. 128-134.

110. Hakes, T.B. Randomized prospective trial of 5 versus 10 cycles of cyclophosphamide, doxorubicin, and cisplatin in advanced ovarian carcinoma /T.B. Hakes,

E. Chalas, W.J. Hoskins et al. // Gynecol Oncol. — 1992. — 45 (3). — P. 284-289.

111. Hall, G.D. Maintenance treatment with interferon for advanced ovarian cancer: results of the Northern and Yorkshire gynaecology group randomised phase III study / G.D. Hall, J.M. Brown, R.E. Coleman et al. // Br J Cancer. — 2004. — 91 (4). — P. 621-626.

112. Harano, K. Quality-of-life outcomes from a randomized phase III trial of dose-dense weekly paclitaxel and carboplatin compared with conventional paclitaxel and carboplatin as a first-line treatment for stage II-IV ovarian cancer: Japanese Gynecologic Oncology Group Trial (JGOG3016) /K. Harano, F. Terauchi et al. // Annals of Oncology. — 2014, —25. —P. 251-257.

113. Heintz, A.P. Carcinoma of the ovary.FIGO 26th Annual Report on the Results of Treatment in Gynecological Cancer /A.P. Heintz, F. Odicino, P. Maisonneuve et al. // Int J Gynaecol Obstet. — 2006. — 95 (Suppl. 1). — S161-S192.

114. Heintz, A.P. Carcinoma of the ovary /A.P. Heintz, F. Odicino, P. Maisonneuve et al. // Int J Gynaecol Obstet. — 2006. — 95 (Suppl. 1). — S161-192, with permission.

115. Herzog, T.J. Correlation between CA-125 serum level and response by RECIST in a phase III recurrent ovarian cancer study /T.J. Herzog, J.B. Vermorken, E. Pujade-Lauraine et al. // Gynecol Oncol. — 2011. — 122 (2). — P. 350-355.

116. Herzog, T.J. The current treatment of recurrent ovarian cancer /T.J. Herzog // Curr Oncol Rep. — 2006. — 8 (6). — P. 448-454.

117. Hoskins, P.J. Low-stage ovarian clear cell carcinoma: population-based outcomes in British Columbia, Canada, with evidence for a survival benefit as a result of irradiation /P.J. Hoskins, N. Le, B.Gilks et al. // J Clin Oncol. — 2012. — 30 (14). — P. 1656-1662.

118. Hoskins, P.J. Identifying patients unlikely to benefit from further chemotherapy: a descriptive study of outcome at each relapse in ovarian cancer /P.J. Hoskins, N. Le // Gynecol Oncol. — 2005. — 97 (3). — P. 862-869.

119. Hoskins, W.J. The influence of cytoreductive surgery on recurrence-free interval and survival in small-volume stage III epithelial ovarian cancer: a gynecologic oncology group study /W.J. Hoskins, B.N. Bundy, J.T. Thigpen et al. // Gynecol Oncol. — 1992. — 47. — P. 159-166.

120. Hoskins, W.J. The effect of diameter of largest residual disease on survival after primary cytoreductive surgery in patients with suboptimal.A Gynecologic Oncology Group

Study /W.J. I-Ioskins, W.P. McGuire, M.F. Brady et al. // Gynecol. Oncol. — 2009. — 117 (2). — P. 440-450.

121. Hurteau, J.A. Randomized phase III trial of tamoxifen versus thalidomide in women with biochemical-recurrent-only epithelial ovarian, fallopian tube or primary peritoneal carcinoma after a complete response to first-line platinum/taxane chemotherapy with an evaluation of serum vascular endothelial growth factor (VEGF): A Gynecologic Oncology Group Study /J.A. I-Iurteau, M.F. Brady, K.M. Darcy et al. // Gynecol. Oncol. — 2010. — 119 (3).—P. 444-450.

122. ICON7: final overall survival results in the GCIG phase III randomized trial of bevacizumab in women with newly diagnosed ovarian cancer // Eur J Cancer. — 2013. — 49 (Suppl 3). — LBA 6.

123. Integrated genomic analyses of ovarian carcinoma// Nature. — 2011. — 474. — P. 609-615.

124. International Collaborative Ovarian Neoplasm Group. Paclitaxel plus carboplatin versus standard chemotherapy with either single-agent carboplatin or cyclophosphamide, doxorubicin, and cisplatin in women with ovarian cancer: the ICON3 randomised trial // Lancet. — 2002. — Aug 17. —360 (9332). —P. 505-15.

125. Karami, F. A comprehensive focus on global spectrum of BRCA1 and BRCA2 mutations in breast cancer / F. Karami, P. Mehdipour // Biomed Res Int. — 2013. — C.928562.

126. Karlan, B.Y. Randomized, double-blind, placebo-controlled phase II study of AMG 386 combined with weekly paclitaxel in patients with recurrent ovarian cancer /B.Y. Karlan, A.M. Oza, G.E. Richardson, D.M. Provencher, V.L. Hansen, M. Buck et al. // J Clin Oncol. — 2012. — 30. — P. 362-371.

127. Kastumata, N. Long-term follow-up of a randomized trial comparing conventional paclitaxel and carboplatin with dose-dense weekly paclitaxel and carboplatin in women with advanced epithelial ovarian, Fallopian tube, or primary peritoneal cancer: JGOG 3016 trial /N. Kastumata, M. Yasuda, S Isonishi et al. // ASCO. — 2012. — Abstract #5003 (J Clin Oncol. June 2012).

128. Kaye, S. Trabectedin plus pegylated liposomal doxorubicin in relapsed ovarian cancer delays third-line chemotherapy and prolongs the platinum-free interval /S. Kaye, N. Colombo et al. // Ann Oncol. — 2011. — 71. — P. 320-326.

129. Kobel, M. On behalf of the Cheryl Brown Ovarian Cancer Outcomes Unit of the British Columbia Cancer Agency, Vancouver, B.C. Differences in tumor cell type in low versus high stage ovarian carcinomas /M. Kobel, S. Kalloger, D.G. Huntsman et al. // Int J Gynecol Pathol. — 2010. — 29. — P. 203-211.

130. Kobel, M. Ovariam Carcinoma subtypes are different Diseases: Implications for Biomarker Studies /M. Kobel, S. Kalloger et al. // PLOS medicine. — 2008. — December 2.

131. Kozary, C.L. Cancer of the ovary. In: SEER Survival Monograph: Cancer Survival Among Adults: US SEER Program, 1998-2001. Available at: http:// seercancer.gov/publications/survival/surv_ovary. pdf (Accessed September 19, 2012.)

132. Kurman, R. Molecular pathogenesis and extraovarian origin of epithelial ovarian cancer-Shifting the paradigm /R. Kurman, I. Shin et al. // Human. —- 2011. — 42. — P. 918-931.

133. Lacour, R.A. A phase II trial of paclitaxel and carboplatin in women with advanced or recurrent uterine carcinosarcoma /R.A. Lacour, E. Euscher, E.N. Atkinson et al. // Int J Gynecol Cancer. — 2011. — 21 (3). — P. 517-522.

134. Lambert, H.E. A randomized trial of five versus eight courses of cisplatin or carboplatin in advanced epithelial ovarian carcinoma. A North Thames Ovary Group Study /H.E. Lambert, G.J. Rustin, W.M. Gregory et al. // Ann Oncol. — 1997. — 8 (4). — P. 327-333.

135. Ledermann, J.A. Randomized phase II placebo-controlled trial of maintenance therapy using the oral triple angiokinase inhibitor BIBF 1120 after chemotherapy for relapsed ovarian cancer /J.A. Ledermann, A. Hackshaw, S. Kaye, G. Jayson, II. Gabra, I. McNeish et al. // J Clin Oncol. — 2011. — 29. — P. 3798-3804.

136. Ledermann, T.J.P. J.A. Randomised double-blind phase III trial of cediranib (AZD 2171) in relapsed platinum sensitive ovarian cancer: results of the ICON6 trial /T.J.P. J.A. Ledermann, F.A. Raja, A. Embleton, G.J.S. Rustin, G. Jayson, S.B. Kaye et al.// Eur J Cancer. — 2013. —49 (Suppl 3). — LBA10.

137. Lee, C. Carboplatin-paclitaxel-induced leucopenia and neuropathy predict progression-free survival in recurrent ovarian cancer /C. Lee, H.Gurney et al. // British Journal of cancer. — 2011.— 105. — P. 360-365.

138. Lee, C. A prognostic nomogram to predict overall survival in patients with platinum-sensitive recurrent ovarian cancer /C. Lee, R. Simes et al. // Annals of Oncology. —

2013. —24.—P. 937-943.

139. Lee, C.K. Prognostic nomogram to predict progression-free survival in patients with platinum-sensitive recurrent ovarian cancer / C.K. Lee, R.J.Simes, C. Brown et al. // Br J Cancer. —2011. — 105 (8). —P. 1144-1150.

140. Lee, P. Expression of progesterone receptor is a favorable prognostic market in ovarian cancer / P. Lee, D. Rosen et al. // Gynecologic Oncology. — 2005. — 96. — P. 771-677.

141. Lesnock, J.L. BRCA1 expression and improved survival in ovarian cancer patients treated with intraperitoneal cisplatin and paclitaxel: a Gynecologic Oncology Group Study /J.L. Lesnock et al. //British journal of cancer. — 2013. — T. 108. — № 6. — P. 1231-1237.

142. Leunen, K. Does paclitaxel-carboplatin chemotherapy in a dose-dense regimen enhance survival of BRCA-related ovarian cancer patients? /K. Leunen et al. //International Journal of Gynecological Cancer. — 2009. — T. 19, N9. —P. 1501-1504.

143. Levin, L. Dose intensity analysis of chemotherapy regimens in ovarian carcinoma /L. Levin , W.M. I-Iryniuk // J Clin Oncol. — 1987. — 5 (5). — P. 756-767.

144. Lortholary A, Largillier R, Weber B, et al. Weekly paclitaxel as a single agent or in combination with carboplatin or weekly topotecan in patients with resistant ovarian cancer: the CARTAXHY randomized phase II trial from Groupe d'Investigateurs Nationaux pour l'Etude des Cancers Ovariens (GINECO) /A. Lortholary, R. Largillier, B. Weber et al. //Ann Oncol. — 2012. — 23 (2). — P. 346-352.

145. Lydiksen, L. Is it possible to define an optimal time for chemotherapy after surgery for ovarian cancer? / L. Lydiksen, S. Jensen-Fangel et al. //Gynecologic oncology. —

2014.—N6. —4C.

146. Mackay, H.J. Prognostic relevance of uncommon ovarian histology in women with stage III/IV epithelial ovarian cancer /H.J. Mackay, M.F. Brady, A.M. Oza et al. // Int J Gynecol Cancer. — 2010. — 20 (6). — P. 945-952.

147. Makhija, S. Clinical activity of gemcitabine plus pertuzumab in platinum-resistant ovarian cancer, fallopian tube cancer, or primary peritoneal cancer /S. Makhija, L.C. Amler, D. Glenn et al. // J Clin Oncol. — 2010. — 28 (7). — P. 1215-1223.

148. Markman, M. Phase III trial of standard-dose intravenous cisplatin plus paclitaxel versus moderately high-dose carboplatin followed by intravenous paclitaxel and intraperitoneal cisplatin in small-volume stage III ovarian carcinoma: an intergroup study of the Gynecologic Oncology Group, Southwestern Oncology Group, and Eastern Cooperative Oncology Group /M. Markman, B.N. Bundy, D.S. Alberts et al. // J Clin Oncol. —2001. — 19 (4). —P. 1001-1007.

149. Markman, M. Tamoxifen in platinum-refractory ovarian cancer: a Gynecologic Oncology Group Ancillary Report /M. Markman, K.A. Iseminger, K.D. Hatch et al. // Gynecol Oncol. — 1996. — 62. — P. 4-6.

150. Markman, M. Impact on survival of 12 versus 3 monthly cycles of paclitaxel (175 mg m2) administered to patients with advanced ovarian cancer who attained a complete response to primary platinum-paclitaxel: follow-up of a Southwest Oncology Group and Gynecologic Oncology Group phase 3 trial /M. Markman, P.Y. Liu, J. Moon et al. // Gynecol Oncol. — 2009. — 114 (2). — P. 195-198.

151. Markman, M. Phase III randomized trial of 12 versus 3 months of maintenance paclitaxel in patients with advanced ovarian cancer after complete response to platinum and paclitaxel-based chemotherapy: a Southwest Oncology Group and Gynecologic Oncology Group trial ÍM. Markman, P.Y. Liu, S. Wilczynski et al. // J Clin Oncol. — 2003. — 21 (13). — P. 2460-2465.

152. Markman, M. Duration of response to second-line, platinum-based chemotherapy for ovarian cancer: implications for patient management and clinical trial design /M. Markman, J. Markman, K. Webster et al. // J Clin Oncol. — 2004. — 22 (15). — P. 3120-3125.

153. Markman, M. Second-line platinum therapy in patients with ovarian cancer previously treated with cisplatin /M. Markman, R. Rothman, T. Hakes et al. //lin Oncol. — 1991, —9(3). —P. 389-393.

154. Markman, M. maintenance chemotherapy in the management of epithelial ovarian cancer. Cancer Metastasis rev. 2015 online published.

155. Markman, M. Phase III randomized trial of 12 versus 3 months of maintenance paclitaxel in patients with advanced ovarian cancer after complete response to platinum and paclitaxel-based chemotherapy: a Southwest Oncology Group and Gynecologic Oncology Group trial / M. Markman, P. Liu et al. // Journal of Clinical Oncology. — 21. — P. 2460-2465.

156. Matsuo, K. Patient reported symptoms and survival in ovarian cancer /K. Matsuo, E.H. Ahn, C.P. Prather et al. // Int J Gynecol Cancer. — 2011. — 21 (9). — P.1555-1565.

157. Matulonis, U.A. Cediranib, an oral inhibitor of vascular endothelial growth factor receptor kinases, is an active drug in recurrent epithelial ovarian, fallopian tube, and peritoneal cancer /U.A. Matulonis, S. Berlin, P. Ivy et al. // J Clin Oncol. — 2009. — 27. — P. 56015606.

158. McGuire, W.P. Cyclophosphamide and cisplatin compared with paclitaxel and cisplatin in patients with stage 111 and stage IV ovarian cancer /W.P. McGuire, WJ. Iloskins, M.F.Brady etal.//N Engl Med. — 1996. —334(1). —P. 1-6.

159. Misset, J.L. Multicenter phase II-III study of oxaliplatin plus cyclophosphamide vs.cisplatin plus cyclophosphamide in chemonaive advanced ovarian cancer patients /J.L. Misset, P. Vennin, P.H. Chollet et al. // Ann Oncol. — 2001. — 12 (10). — P. 1411-1415.

160. Modified with permission from Tavassoli FA, Devilee P. Tumours of the Breast and Female Genital Organs. World Health Organization Classification of Tumors. — Lyon, France: IARC Press, 2003. — P. 114.

161. Monk, A.P.B.J. A phase III, randomized, double-blind trial ofweekly paclitaxel plus the angiopoietin 1 and 2 inhibitor, trebananib, or placebo in women with recurrent ovarian cancer: TRINOVA-1 /A.P. B.J. Monk, I. Vergote, F. Raspagliesi, K. Fujiwara, D.S. Bae, A. Oaknin et al. // Eur J Cancer. — 2013. — 49 (Suppl 3). — LBA 41.

162. Monk, B.J. Trabectedin plus pegylated liposomal doxorubicin (PLD) versus PLD in recurrent ovarian cancer: overall survival analysis /B.J. Monk, T.J. Herzog, S.B. Kaye et al. //Eur J Cancer. —2012.

163. Morotti, M. Pemetrexed disodium in ovarian cancer treatment / M. Morotti, M. Valenzano Menada, P.L. Venturini, S. Mammoliti, S. Ferrero // Expert Opin Investig Drugs. — 2012, — 21 (4). —P. 437-449.

164. Muggia, F.M. Phase III randomized study of cisplatin versus paclitaxel versus cisplatin and paclitaxel in patients with suboptimal stage III or IV ovarian cancer: a gynecologic oncology group study /F.M. Muggia, P.S. Braly, M.F. Brady et al. // J Clin Oncol. — 2000. — 18 (1). —P. 106-115.

165. Mutch, D.G. Randomized phase III trial of gemcitabine compared with pegylated liposomal doxorubicin in patients with platinum-resistant ovarian cancer /D.G. Mutch, M. Orlando, T. Goss et al. // J Clin Oncol. — 2007. — 25 (19). — P. 2811-2818.

166. Obermair, A. A new prognostic model for FIGO stage 1 epithelial ovarian cancer /A. Obermair, A. Fuller, E. Lopez-Varela et al. // Gynecol Oncol. — 2007. — 104 (3). — P. 607-611.

167. Omura, G. A randomized trial of cyclophosphamide and doxorubicin with or without cisplatin in advanced ovarian carcinoma. A Gynecologic Oncology Group Study /G. Omura, J.A. Blessing, C.E. Ehrlich et al. // Cancer. — 1986. — 57 (9). — P. 1725-1730.

168. Oza, M.TJP, A.M. Swart, W. Schroder, E. Pujade-Lauraine, H. Havsteen, P. Beale et al.

169. Oza, TJP, A.M. Swart, W. Schroder, E. Pujade-Lauraine, II. Havsteen, P. Beale et al.

170. Paley, P. Vascular endothelial growth factor expression in early stage ovarian carcinoma /P. Paley, B. Goff et al. // Cancer. — 1997. — Vol. 80 (1). — P. 98-106

171. Parmar, M.K. Paclitaxel plus platinum-based chemotherapy versus conventional platinum-based chemo-therapy in women with relapsed ovarian cancer: the ICON4/AGO-OVAR-2.2 trial / M.K. Parmar, J.A. Ledermann, N. Colombo et al. // Lancet. — 2003. —361 (9375).—P. 2099-2106.

172. Parvin, J.D. BRCA 1 at a branch point / J.D. Parvin // Proc Natl Acad Dei USA. — 2001. — 98 (11). — P. 5952-4.

173. Pearce, C.L. Association between endometriosis and risk of histological subtypes of ovarian cancer: a pooled analysis of case-control studies /C.L. Pearce, C. Templeman, M.A. Rossing et al. //Lancet Oncol. — 2012. — 13. —P. 385-394.

174. Pecorelli, S. Phase 111 trial of observation versus six courses of paclitaxel in patients with advanced epithelial ovarian cancer in complete response after six courses of paclitaxel/platinum-based chemotherapy: final results of the After-6 protocol 1 /S. Pecorelli, G. Favalli, A. Gadducci et al. // J Clin Oncol. — 2009. — 27 (28). — P. 4642-4648.

175. Perez-Gracia, J.L. Tamoxifen therapy for ovarian cancer in the adjuvant and advanced settings: systematic review of the literature and implications for future research / J.L. Perez-Gracia, E.M. Carrasco //Gynecol Oncol. — 2002. — 84. — P. 201-209.

176. Perren, T. A phase 3 trial of bevacizumab in ovarian cancer /T. Perren, A. Swart et al. // New England Journal of medicine. — 2011. — 365. — P. 2484-2496.

177. Pfisterer, J. Gemcitabine plus carboplatin compared with carboplatin in patients with platinum-sensitive recurrent ovarian cancer: an intergroup trial of the AGO-OVAR, the NCIC CTG, and the EORTC GCG /J. Pfisterer, M. Plante, I. Vergote et al. // J Clin Oncol. — 2006. — 24 (29). — P. 4699-4707.

178. Pfisterer, J. Randomized phase III trial of topotecan following carboplatin and paclitaxel in first-line treatment of advanced ovarian cancer: a gynecologic cancer intergroup trial of the AGO-OVAR and G1NECO /J. Pfisterer, B. Weber, A. Reuss et al. // J Natl Cancer Inst. —2006, —98 (15). —P. 1036-1045.

179. Piccart, M.J. Randomized intergroup trial of cisplatin-paclitaxel versus cisplatin-cyclophosphamide in women with advanced epithelial ovarian cancer: three-year results /M.J. Piccart, K. Bertelsen, K. James et al. // J Natl Cancer Inst. 2000. — 92 (9). — P. 699-708.

180. Piccart, M.J. Intraperitoneal cisplatin versus no further treatment: 8-year results of EORTC 55875, a randomized phase III study in ovarian cancer patients with a pathologically complete remission after platinum-based intravenous chemotherapy /M.J. Piccart, A. Floquet, G. Scarfone et al. // Int J Gynecol Cancer. — 2003. — 13 (suppl. 2). — P. 196-203.

181. Piccart, M.J. Oxaliplatin or paclitaxel in patients with platinum-pretreated advanced ovarian cancer: a randomized phase II study of the European Organization for Research and Treatment of Cancer Gynecology Group /M.J. Piccart, J.A. Green, A.J. Lacave et al. // J Clin Oncol. —2000, — 18(6). —P. 1193-1202.

182. Pignata, S. Carboplatin plus paclitaxel versus carboplatin plus pegylated liposomal doxorubicin as first-line treatment for patients with ovarian cancer: the MITO-2 randomized phase III trial /S. Pignata, G. Scambia, G. Ferrandina et al. // J Clin Oncol. — 2011. — 29 (27). — P. 3628-3635.

183. Pignata, S. Carboplatin plus paclitaxel once a week versus 3 weeks in patients with advanced ovarian cancer (MITO-7): a randomized, multicentre, open-label, phase 3 trial /S. Pignata, G. Scambia et al. // Lancet Oncol. — 2014. — 15. — P. 396-405.

184. Posadas, E.M. A phase II and pharmacodynamic study of gefitinib in patients with refractory or recurrent epithelial ovarian cancer /E.M. Posadas, M.S. Liel, V. Kwitkowski et al. // Cancer. — 2007. — 109 (7). — P. 1323-1330.

185. Psyrri, A. Effect of Epidermal Growth factor receptor Expression level on Survival in patients with Epithelial Ovarian cancer / A. Psyrri, M. Kassar et al. // Clin, cancer, res. — 2005. — Dec. 15. — 11. — P. 8637.

186. Pujade-lauraine, E. AURELIA: a randomized phase III trial evaluating bevacizumab plus chemotherapy for platinum-resistant ovarian cancer /E. Pujade-lauraine, F. Hilpert et.al. // Journal of Clinical Oncology. — 2012. — 30 (suppl: LBA 5002).

187. Rendina, G.M. Steroid receptors and prognostic therapy in ovarian endometrioid carcinoma /G.M. Rendina, C. Donadio, M. Giovannini // Eur J Gynaecol Oncol. — 1982. — 3.

— P. 241-246.

188. Rosa, D. The interval from surgery to chemotherapy in the treatment of advanced epithelial ovarian carcinoma / D. Rosa, A. Clamp et al. // Eur J. Sur. Oncol. — 2006. — Jun.

— 32, —P. 588-91.

189. Rose, P.G. Secondary surgical cytoreduction for advanced ovarian carcinoma /P.G. Rose, S. Nerenstone, M.F. Brady et al. // N Engl J Med. — 2004. — 351. — P. 2489-2497.

190. Rubin, S.C. Clinical and pathological features of ovarian cancer in women with germ-line mutations of BRCA1 / S.C. Rubin, I. Benjamin, K. Behbakht et al. // N Engl J Med.

— 1996, —335 (19). —P. 1413-1416.

191. Rustin, G.J. Early versus delayed treatment of relapsed ovarian cancer (MRC OVO5/EORTC 55955): a randomised trial / G.J. Rustin, M.E. van der Burg, C.L. Griffin et al. // Lancet. — 2010. — 376 (9747). — P. 1155-1163.

192. Rutten, M. Development and internal validation of a prognostic model for survival after debulking surgery for epithelial ovarian cancer / M. Rutten, J. Bolding et al. // Gynecologic Oncology.— 2014. — 135. — P. 13-18.

193. Sabbatini, P. Early CA-125 fluctuations in patients with recurrent ovarian cancer receiving chemotherapy / P. Sabbatini, D. Mooney, A. Lasonos et al. // Int J Gynecol Cancer.

— 2007. — 17 (3). — P. 589-594.

194. Safra, T. The effect of germ-line BRCA mutations on response to chemotherapy and outcome of recurrent ovarian cancer / T. Safra, O. Rogowski, F.M. Muggia //International Journal of Gynecological Cancer. — 2014. — Vol. 24, N 3. — P. 488-495.

195. Schilder, R.J. Phase II trial of single agent cetuximab in patients with persistent or recurrent epithelial ovarian or primary peritoneal carcinoma with the potential for dose escalation to rash / R.J. Schilder, H.B. Pathak, A.E. Lokshin et al. // Gynecol Oncol. — 2009.

— 113 (1). —P. 21-27.

196. Sehouli, J. Topotecan plus carboplatin versus standard therapy with paclitaxel plus carboplatin (PC) or gemcitabin plus carboplatin (GC) or carboplatin plus pegylated doxorubicn (PLDC): A randomized phase III trial of the NOGGO-AGO-Germany-AGO Austria and GEICO-GCIG intergroup study (HECTOR) /J. Sehouli, W. Meier, P. Wimberger et al. // ASCO Annual Meeting. — 2012. — Abstract 5500.

197. Sehouli, J. Trabectedin plus pegylated liposomal doxorubicin in the treatment of patients with partially platinum-sensitive ovarian cancer; current evidence and future perspectives / J. Sehouli, V. Alfaro et.al. // Annals of Oncology. — 2012. — 23. — P. 556-562.

198. Seiden, M.V. A phase II trial of EMD72000 (matuzumab), a humanized anti-EGFR monoclonal antibody, in patients with platinum-resistant ovarian and primary peritoneal malignancies / M.V. Seiden, II.A. Burris, U. Matulonis et al. //Gynecol Oncol. — 2007. — 104 (3). — P. 727-731.

199. Seidman, J.D. Primary and metastatic mucinous adenocarcinomas in the ovaries: incidence in routine practice with a new approach to improve intraoperative diagnosis /J.D. Seidman, R.J. Kurman, B.M. Ronnett //Am J Surg Pathol. — 2003. — 27. — P. 985-993.

200. Seward, S. Primary debulking surgery and neoadjuvant chemotherapy in the threatment of advanced epithelial ovarian carcinoma / S. Seward, I. Winer// Cancer Metastasis rev. — 2015.

201. Siegel, K. Cancer statistics, 2013 /K. Siegel, D. Naishadham, A. Jemal // CA Cancer J Clin. —2013. — 63. — P. 11-30.

202. Sieh, W. Hormone-receptor expression and ovarian cancer survival: an Ovarian Tumor Tissue Analysis consortium study / W. Sieh, M. Kobel et al. // Lancet Oncol. — 2013.

— 14. —P. 853-62.

203. Skaznik-Wikiel, M.E. Possible use of CA-125 level normalization after the third chemotherapy cycle in deciding on chemotherapy regimen in patients with epithelial ovarian cancer: brief report / M.E. Skaznik-Wikiel, P. Sukumvanich, S. Beriwal et al. // Int J Gynecol Cancer. —2011.—21 (6). —P. 1013-1017.

204. Skaznik-Wikiel, M.E. Possible use of CA-125 level normalization after the third chemotherapy cycle in deciding on chemotherapy regimen in patients with epithelial ovarian cancer: brief report / M.E. Skaznik-Wikiel, P. Sukumvanich, S. Beriwal et al. // Int J Gynecol Cancer. —2011. —21 (6).—P. 1013-1017.

205. Sorbe, B. Consolidation treatment of advanced (FIGO stage III) ovarian carcinoma in complete surgical remission after induction chemotherapy: a randomized, controlled, clinical trial comparing whole abdominal radiotherapy, chemotherapy, and no further treatment /B. Sorbe // Int J Gynecol Cancer. — 2003. — 13 (3). — P. 278-286.

206. Spriggs, D.R. Phase III randomized trial of intravenous cisplatin plus a 24- or 96-hour infusion of paclitaxel in epithelial ovarian cancer: a Gynecologic Oncology Group Study / D.R. Spriggs, M.F. Brady, L.Vaccarello et al. // J Clin Oncol. — 2007. — 25 (28). — P. 4466-4471.

207. Steffensen, K.D. Prognostic impact of prechemotherapy serum levels of HER2, CA125, and I-IE4 in ovarian cancer patients / K.D. Steffensen, M. Waldstrom, I. Brandslund et al. // Int J Gynecol Cancer. — 2011. — 21 (6). — P. 1040-1047.

208. Stoeckle, E. Progress in Survival Outcomes in Patients with Advanced Ovarian Cancer Treated by Neo-Adjuvant Platinum/Taxane-Based Chemotherapy and late Interval Dcbulking Surgery / E. Stoeckle, L. Bourdarias, F. Guyon et al. // Ann. Surg. Oncol. — 2014.

— 21. —P. 629-636.

209. Stone, R.L. Paraneoplastic thrombocytosis in ovarian cancer / R.L. Stone, A.M. Nick, I. A. McNeish et al. // N Engl J Med. — 2012. — 366 (7). — P. 610-618.

210. Storey, D.J. Endometrioid epithelial ovarian cancer: 20 years of prospectively collected data from a single center / D.J. Storey, R. Rush, M. Stewart et al. // Cancer. — 2008.

— 112. — P. 2211-2220.

211. Storey, D.J. Endometrioid epithelial ovarian cancer: 20 years of prospectively collected data from a single center / D.J. Storey, R. Rush, M. Stewart et al. // Cancer. — 2008.

— 112. —P. 2211-2220.

212. Sung, P. Global distribution pattern of histological subtypes of epithelial ovarian cancer: A database analysis and systematic review / P. Sung, Y.Chang et al. // Gynecologic Oncology.—2014.—133. —P. 147-154.

213. Takano, M. Weekly administration of temsirolimus for heavily pretreated patients with clear cell carcinoma of the ovary: a report of six cases / M. Takano, Y. Kikuchi, K. Kudoh et al. // IntJ Clin Oncol. — 2011. — 16 (5). — P. 605-609.

214. Takano, M. Clear cell carcinoma of the ovary: a retrospective multicentre experience of 254 patients with complete surgical staging / M. Takano, Y. Kikuchi, N. Yaegashi et al. // Br J Cancer. — 2006. — May 22. — 94 (10). — P. 1369-1374.

215. Tangjitgamol, S. Expressions of Estrogen and progesterone Receptors in Epithelial Ovarian cancer: A Clinicopathologic Study / S. Tangjitgamol, S. Manusirivithaya et al. // 1JGC. — 2009. — May. — Vol. 19. — Issue 4. — P. 620-627.

216. Tarakura, S. Randomized phase II trial of paclitaxel plus carboplatin therapy versus irinotecan plus cisplatin therapy as first-line chemotherapy for clear cell adenocarcinoma of the ovary: a JGOG study / S. Tarakura, M. Takano, P. Takahashi et al. // Int J Gynecol Cancer. — 2010. — 20 (2). — P. 240-247.

217. Tas, F. Increased serum level of epidermal growth factor receptor (EGFR) is associated with poor progression-free survival in patients with epithelial ovarian cancer / F.Tas, S. Karabulut et al. // Cancer Chemother. Pharmacol. — 2014. — 73. — P. 631-637.

218. ten Bokkel Huinink, W. Topotecan versus paclitaxel for the treatment of recurrent epithelial ovarian cancer / W. ten Bokkel Huinink, M. Gore, J. Carmichael et al. // J Clin Oncol. — 1997. — 15 (6). — P. 2183-2193.

219. Teramukai, S. PIEPOC: A New Prognostic Index for Advanced Epithelial Ovarian cancer-Japan Multinational Trial Organization OCOl-Ol / S. Teramukai, K. Ochiai et al. // Journal of Clinical Oncology. — 2007. — Vol. 25, N 22.

220. Tewari, K. Chemotherapy-induced neutropenia as a biomarker of survival in advanced ovarian carcinoma: An exploratory study of the Gynecologic Oncology Group / K. Tewari, J. Java et al. // Gynecologic Oncology. — 2014. —N7. — 4 c.

221. Thigpen, J.T. Phase II trial of paclitaxel in with progressive ovarian carcinoma after platinum-based chemotherapy: a Gynecologic Oncology Group study / J.T. Thigpen, J. Blessing et al.//Lournal of Clinical Oncology. — 1994. — Vol.12, N 9. — P. 1748-1753.

222. To thill, R. Novel molecular Subtypes of serous and endometrioid Ovarian cancer Linked to clinical outcome / R. Tothill, A.Tinker et al. // Clin, cancer res. — 2008. — August 15. — 14. —P. 5198.

223. Ushijima, K. Treatment for Recurrent Ovarian cancer-At First relapse. Review Article / K. Ushijima // Journal of Oncology. — 2010. — Vol. 2010. — Article ID 497429. — 7 pages.

224. Van de Laar, R. External validation of three prognostic models for overall survival in patients with advanced-stage epithelial ovarian cancer / R.Van de Laar, J. Inthout et al.//British journal of cancer.— 2014. — 110.—P. 42-48.

225. Van Der Burg, M.E.L. The effect of debulking surgery after induction chemotherapy on the prognosis in advanced epithelial ovarian canccr / M.E.L.Van Der Burg, M. Van Lent, M. Buyse et al.// N Engl J Med. — 1995. — 332. — P. 629-634.

226. Vara, M.A. Intraperitoneal radioactive phosphorus (32P) versus observation after negative second-look laparotomy for stage III ovarian carcinoma: a randomized trial of the Gynecologic Oncology Group / M.A. Vara, F.B. Stehman, B.N. Bundy et al. // J Clin Oncol. — 2003. —21 (15). —P. 2849-2855.

227. Vasey, P.A. Phase III randomized trial of docetaxel-carboplatin versus paclitaxel-carboplatin as first-line chemotherapy for ovarian carcinoma / P.A. Vasey, G.C. Jayson, A. Gordon et al. // J Natl Cancer Inst. — 2004. — 96 (22). — P. 1682-1691.

228. Vergote, I. Randomized Phase III study of Erlotinib versus Observation in Patients with no evidence of disease progression after first-line platin-based chemotherapy for ovarian cancinoma: A European Organisation for research and treatment of Cancer-Gynaecological Cancer Group, and Gynecologic cancer Intergroup Study / I. Vergote, A. Jimeno et al. // Journal of Clinical Oncology. — 2014. — Vol. 32, N 4. — P. 320-326.

229. Vergote, I. Prognostic importance of degree of differentiation and cyst rupture in stage I invasive epithelial ovarian carcinoma / I. Vergote, J. De Brabanter, A. Fylcs et al. // Lancet. — 2001. — 357 (9251). — P. 176-182.

230. Vergote, I. Neoadjuvant chemotherapy or primary surgery in stage IIIC or IV ovarian cancer /1. Vergote, C.G. Troupe, F.Amant et al. // N Engl J Med. — 2010. — 363. — P. 943-953.

231. Vergote, I.B. Randomized phase III study of erlotinib versus observation in patients with no evidence of disease progression after first-line platin-based chemotherapy for

ovarian carcinoma: A GCIG and EORTC- GCG study / I.B. Vergote, F. Joly, D. Katsaros et al. // J Clin Oncol. — 2012. — 30 (suppl; abstr LBA5000).

232. Verheijen, R.H. Phase III trial of intraperitoneal therapy with yttrium-90-labeled IIMFG1 murine monoclonal antibody in patients with epithelial ovarian cancer after a surgically defined complete remission / R.I-I. Verheijen, L.F. Massuger, B.B. Benigno et al. // J Clin Oncol. — 2006. — 24 (4). — P. 571-578.

233. Wagner, U. Gefitinib in combination with tamoxifen in patients with ovarian cancer refractory or resistant to platinum-taxane based therapy — a phase II trial of the AGO Ovarian Cancer Study Group (AGO-OVAR 2.6) / U. Wagner, A. du Bois, J. Pfisterer et al. // Gynecol Oncol. — 2007. — 105 (1). — P. 132-137.

234. Wagner, U. Final overall survival results of phase III GCIG CALYPSO trial of pegylated liposomal doxorubicin and carboplatin vs. paclitaxel and carboplatin in platinum-sensitive ovarian cancer patients / U. Wagner, C. Marth, R. Largillier et al. // Br J Cancer. — 2012. — 107 (4). — P. 588-591. — doi: 10.1038/ bjc. 2012.307. Epub 2012. Jul 26.

235. Walsh, T. Mutations in 12 genes for inherited ovarian,fallopian tube, and peritoneal carcinoma identified by massively parallel sequencing / T. Walsh, S. Casadei et al. // Proc. Natl Acad. Sci. USA. — 2011. — 108. — P. 18032-8037

236. Wang, Y. Prognostic value of HER-2/neu expression in epithelial ovarian cancer: a meta-analysis /Y. Wang, D. Wang et al. // Tumor Biol. — 2013.

237. Winter, W.E. 3rd Prognostic factors for stage III epithelial ovarian cancer: a Gynecologic Oncology Group Study / W.E. 3rd Winter, G.L. Maxwell, C. Tian et al. // J Clin Oncol. — 2007. — 25 (24). — P. 3621-3627.

238. Winter, W.E. 3rd Prognostic factors for stage III epithelial ovarian cancer: a Gynecologic Oncology Group Study / W.E. 3rd Winter, G.L. Maxwell, C. Tian et al. // J Clin Oncol. — 2007. — 25 (24). — P. 3621-3627.

239. Winter, W.E. Tumor residual after surgical cytoreduction in prediction of clinical outcome in stage IV epithelial ovarian cancer: a Gynecological Oncology Group study / W.E. Winter, G.L. Maxwell, C. Tian et al. // J Clin Oncol. — 2008. — 26. — P. 83-89.

240. Witteveen, A.L.P. Final overall survival (OS) results from AURELIA, an open-label randomised phase Illtrial of chemotherapy (CT) with or without bevacizumab (BEV) for platinumresistant recurrent ovarian cancer (OC) / A.L.P. Witteveen, T. Fehm,

A. Poveda, A. Reuss, H. Havsteen, F. Raspagliesi et al. // Eur J Cancer. — 2013. — 49 (Suppl 3). —LBA 5.

241. Wright, J. Defining the limits of radical cytoreductive surgery for ovarian cancer / J. Wright, S.N. Lewin, I. Deutsch et al. // Gynecol Oncol. — 2011. — 123. — P. 467-473.

242. Wright, J. Defining the limits of radical cytoreductive surgery for ovarian cancer / J. Wright, S.N. Lewin, I. Deutsch et al. //Gynecol Oncol. — 2011. — 123.

243. Yang, D. Association of BRCA1 and BRCA2 mutations with survival, chemotherapy sensitivity, and gene mutator phenotype in patients with ovarian cancer / D. Yang, S. Khan, Y. Sun et al.//JAMA. — 2011. — 306 (14). — P. 1557-1565.

244. Yang, D. Association between BRCA2 but not BRCA1 mutations and beneficial Survival, Chemotherapy sensitivy, and gene Mutator Phenotype in Patients with ovarian cancer / D. Yang, S. Khan et al. // JAMA. — 2011. — October 12. — 306 (14). — P. 1557-1565.

245. Yap, T.A. Beyond chemotherapy: targeted therapies in ovarian cancer / T.A. Yap, C.P. Carden, S.B. Kaye // Nat Rev Cancer. — 2009. — 9 (3). — P. 167-181.

246. Yoshino, K. Salvage chemotherapy for recurrent or persistent clear cell carcinoma of the ovary: a single-institution experience for a series of 20 patients / K. Yoshino, T. Enomoto, M. Fujita et al. // IntJ Clin Oncol. — 2011.

247. Zaino, R.J. Advanced stage mucinous adenocarcinoma of the ovary is both rare and highly lethal: a Gynecologic Oncology Group study /R.J. Zaino, M.F. Brady, S.M. Lele et al. // Cancer. — 2011. — 117 (3). — P. 554-562.

248. Zheng, H. Hormonal therapy in ovarian cancer / H. Zheng, J.J. Kavanagh, W. Hu et al. // Int J Gynecol Cancer. — 2007. — 17. — P. 325-338.

249. Zhong, Q. Effects of BRCAl-and BRCA2-related Mutations on Ovarian and Breast Cancer Survival: A Meta-analysis /Q. Zhong, H. Peng et al. // Clin. Cancer Res. — 2014. —21 (1).—P. 211-20.