Интегриновые рецепторы и белки внеклеточного матрикса при пограничных, доброкачественных опухолях и раке яичников тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, кандидат наук Васильев, Андрей Николаевич

• Васильев, Андрей Николаевич
• кандидат наук
• 2017

Оглавление диссертации кандидат наук Васильев, Андрей Николаевич

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Эпидемиология пограничных опухолей яичников

1.1.1 Особенности пограничных опухолей в новой классификации

Всемирной организации здравоохранения 2013 года

1.2 Современные методы диагностики пограничных опухолей яичников

1.3 Современные представления о механизмах возникновения пограничных опухолей яичников

1.3.1 Роль интегриновых рецепторов в механизмах канцерогенеза

1.3.2 Роль элементов внеклеточного матрикса в механизмах канцерогенеза

1.4 Факторы риска прогрессирования пограничных опухолей яичников

1.5 Современные методы лечения пограничных опухолей яичников

ГЛАВА 2 МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Клинический материал

2.2 Материалы исследования

2.3 Методы исследования

2.3.1 Ультразвуковое исследование органов малого таза

2.3.2 Определение СА125 и НЕ4 методом иммуноферментного анализа

2.3.3 Выделение суммарной клеточной РНК и очистка от примеси ДНК с помощью ДНКазы

2.3.4 Электрофорез РНК в агарозном геле

2.3.5 Определение концентрации РНК

2.3.6 Обратная транскрипция

2.3.7 Полимеразная цепная реакция в реальном времени (ПЦР)

2.3.8 Иммуногистохимическое исследование

2.3.9 Статистическая обработка данных

ГЛАВА 3 РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1 Выявление факторов риска развития пограничных опухолей яичников

3.1.1 Характеристика группы больных пограничными опухолями яичников. Ретроспективный анализ

3.1.2 Проспективный анализ факторов риска у больных с опухолями яичников

3.2 Оценка роли онкомаркёров СА125 и НЕ4, как предикторных факторов у больных с пограничными опухолями яичников

3.2.1 Анализ экспрессии интегриновых рецепторов ITGA2 в опухолевой ткани у больных ПОЯ, ДОЯ и РЯ, как возможных маркёров агрессивности опухолей яичников

3.2.2 Иммуногистохимическое исследование интегрина ГТСА2 в ткани опухолей яичников

3.3 Анализ экспрессии генов изоформ остеопонтина ОР№, ОР№, ОР№ и

тромбоспондина ТБР1 у женщин, больных ПОЯ и РЯ, и ДОЯ

3.3.1 Иммуногистохимическое исследование изоформы белка ОРКа, ОРЫЪ, ОРК у больных ПОЯ и РЯ, и ДОЯ

3.4 Анализ распределения тромбоспондина ТБР1 в опухолях яичников

3.5 Оценка чувствительности и специфичности исследуемых маркёров

3.6 Связь молекулярных маркеров с факторами риска прогрессирования пограничных опухолей яичников

3.7 Прогнозирование онкологического риска у больных с ПОЯ с учетом

данных по экспрессии ГГСА2, OPN и ТБР1

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК ИЛЛЮСТРАТИВНОГО МАТЕРИАЛА

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Интегриновые рецепторы и белки внеклеточного матрикса при пограничных, доброкачественных опухолях и раке яичников»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность избранной темы

В современной онкогинекологии опухоли яичников являются наиболее часто встречаемыми заболеваниями женских репродуктивных опухолей. По своему морфологическому строению и гистогенезу опухоли яичников весьма разнородны, что определяет их различное клиническое течение и прогноз [23; 149]. Доброкачественные опухоли яичников характеризуются благоприятным прогнозом [25; 150], тогда как злокачественные опухоли яичников представляют собой наиболее агрессивный тип с высокой вероятностью метастазирования [151]. В структуре умерших от злокачественных новообразований рак яичников стоит на 5-м месте, при этомодногодичная летальность составляет до 35 % [44]. Среди всего многообразия опухолей яичников по благоприятному клиническому прогнозу и возможности применения органосохраняющего лечения у женщин репродуктивного возраста заслуживает внимания особая группа опухолей, получившая название «пограничные опухоли яичников». Согласно последней классификации ВОЗ от 2013 г., рекомендовано использование термина «пограничные/атипичные пролиферативные» опухоли яичника [147]. К этому типу опухолей относят группу овариальных новообразований с благоприятным прогнозом, для которых характерно наличие клеточной и ядерной атипии с образованием сосочковых структур и отсутствием стромальной инвазии [24].Среди всех опухолей яичников пограничные опухоли составляют от 10 до 15 %. [8]. Среди злокачественных опухолей яичников их доля может составлять до 23,5 %. Показатели заболеваемости варьируют в различных странах от 1,8 до 4,8 на 100 000 [24]. По данным ГБУЗ НСО НОКОД, в Новосибирской области ежегодно регистрируется от 13 до 22 женщин с данной патологией.

В отличие от рака яичников (РЯ) средний возраст пациенток с пограничными опухолями яичников (ПОЯ) составляет около 40 лет, причём более чем в 30 % случаев ПОЯ выявляются в возрастном интервале 15-29 лет

[24;139]. Благодаря менее агрессивному и длительному течению пограничные опухоли в большинстве случаев диагностируются на I стадии процесса (60-85 %). Частота выявления III стадии заболевания составляет 10-35 %. Случаи выявления IV стадии опухоли крайне редки. Особенностью серозных пограничных опухолей является способность их рецидивирования через 10, 20 лет, что делает актуальной проблему прогнозирования их рецидива. [8]. Выживаемость пациенток с пограничными опухолями остается достаточно высокой 90 % [25; 135]. Однако, несмотря на весь комплекс проводимых диагностических мероприятий: физикальный и гинекологический осмотр, УЗИ органов брюшной полости и малого таза, МРТ, КТ органов малого таза и брюшной полости, морфологическое исследование соскобов из полости матки и цервикального канала, фиброгастроскопию, колоноскопию, определение уровня онкомаркёров СА125, НЕ4 поставить диагноз на дооперационном этапе представляется большой проблемой [35]. Хотя при пограничных опухолях отмечаются высокие показатели выживаемости, в настоящее время идёт поиск новых и оценка существующих прогностических факторов, которые могут иметь решающее значение при планировании органосохраняющего лечения у пациенток репродуктивного возраста, желающих в будущем иметь детей. К таким прогностическим факторам относят стадию опухолевого процесса, наличие перитонеальных имплантов, инвазивный характер которых служит маркёром злокачественной трансформации опухоли, наличие микрососочковой структуры опухоли, плоидность опухолевых клеток [30]. Согласно последним данным, инвазивный характер имплантов служит маркёром злокачественной трансформации опухоли [147]. Однако, в связи с высокой частотой неполного хирургического стадирования полноценное морфологическое исследование тканей для постановки диагноза ПОЯ возможно далеко не всегда. Другой проблемой ПОЯ является выбор тактики лечения, которая строится на прогнозе заболевания. Поэтому, актуальной проблемой для этого типа опухолей является поиск объективного показателя для применения

химиотерапии.

В этой ситуации актуальным направлением является исследование и внедрение в практику дополнительных молекулярно-генетических параметров, которые одновременно с решением задач дифференциальной диагностики имели бы прогностическое значение. Так, проводятся работы по изучению влияния мутаций в генах, кодирующих компоненты сигнальных путей, таких как Б-Яа/, К-тая, РТБЫ, на степень агрессивности опухолей. В качестве предикторных факторов изучается экспрессия белков, участвующих в регуляции пролиферации (Ю67^53, циклины) и в регуляции апоптоза ЬЫ-2, ЬЫ^, Bak, Bax, сурвивин [25; 116]. Изучается возможность использовать в качестве прогностического фактора металлопротеиназы, участвующие в ремоделировании внеклеточного матрикса, определяющие инвазивный и метастатический потенциал опухолевых клеток [45; 52;140], циркулирующие протеасомы [34]. По сложившейся традиции, одни авторы уделяют решающее внимание изучению опухолевой клетки со всем её многообразием рецепторного аппарата, ядерной структуры, пытаясь найти факторы, влияющие на развитие процессов трансформациии агрессивное поведение опухоли. Примером такого подхода может служить изучение молекул клеточной адгезии белков поверхностных мембран, которые участвуют во взаимодействии клеток друг с другом или с внеклеточным матриксом (ВКМ). Они являются типичными трансмембранными рецепторами, входящими в состав семейств иммуноглобулинов, кадгеринов, селектинов и интегринов. Эти белки обеспечивают взаимодействиемежду внеклеточным окружением и внутриклеточными сигнальными путями, регулируя пролиферацию, дифференцировку, апоптоз, адгезию и миграцию клеток. Показано их непосредственное участие в злокачественной трансформации клеток [146]. Нарушение адгезии и передачи клеточных сигналов с участием интегринов показано для многих типов опухолей, включая трансформированные клетки крови, эпителиальные клетки и клетки стромы [140].Например, в опухолевых клетках рака яичника наблюдается повышенная экспрессия белка интегрина

ГГОА5В1[119]. Снижение уровня интегрина ГГОА2В1 в карциноме молочной железы приводит к повышению агрессивностиопухолевых клеток [130]. Для рака щитовидной железы характерна повышенная экспрессия белков ITGA2, ЕтеАЭ, ЕГСАб, ЕгеАУ, ITGB1 [16].Таким образом, для опухолевых клеток характерно изменение профиляэкспрессии различных классов интегринов: ITGA5B1, ITGA5B3, ITGA5B5, ITGA6B4, что связывают с метастатической активностью опухоли [60]. Другие интегрины в ряде случаев обладают протективным эффектом, например, интегрины ГТСА2 [27;57; 118]. Логичным дополнением таких исследований является изучение белков внеклеточного матрикса, многие из которых служат лигандами для интергиновых рецепторов. К элементам внеклеточного матрикса (ВКМ) относят различные типы коллагена, протеогликанов, эластин, ламинин, остеонектин, остеопонтин и тромбоспондин. Показана зависимость опухолевых клеток от состояния внеклеточного матрикса, который может в ряде случаев усиливать либо тормозить агрессивное поведение опухолей [27;118]. Однако исследований по оценке экспрессии генов 1ТОЛ2, изоформ остеопонтина ОРЫа, ОРЫЪ, ОРЫЪи тромбоспондина Т8Р1в опухолях яичников, в частности вПОЯ, до настоящего времени не проводилось. Сравнение профилей экспрессии данных белков в опухолях яичников с разной степенью злокачественности в совокупности с клиническими характеристиками позволят выявить потенциальные маркеры для опухолей яичников. Тогда 1ТОЛ2, ОРЫ и Т5Р1могут представлять перспективные маркеры для дифференциальной диагностики и прогноза исследуемых опухолей, в том числе пограничных опухолей яичников. В свою очередь, комплексная оценка экспрессии исследуемых молекулярных маркеров в совокупности с клиническими показателями факторов риска делает возможным построение математической модели для прогнозирования риска рецидива опухоли яичников.

Цель исследования

С учетом клинических и морфологических характеристик опухолей провести сравнительный анализ экспрессии белков внеклеточного матрикса и интегринового рецептора ITGA2 в различных типах опухолей яичников с целью выявления потенциальных маркеров прогноза пограничных опухолей яичников.

Задачи исследования

1. Провести анализ клинико-морфологическихпараметров у больных с доброкачественными, пограничными опухолями и раком яичников.

2. Оценить уровень экспрессии гена интегринового рецептора ITGA2 у больных с различными опухолями яичников

3. Провести анализ уровней экспрессии генов изоформ остеопонтина ОРЫа, ОРШ, ОРЫс и тромбоспондина TSP1 у больных с пограничными, доброкачественными опухолями яичников и раком яичников.

4. Определить содержание белков ITGA2, OPN и TSP1в различных опухолях яичников с использованием иммуногистохимического метода.

5. Оценить прогностическую значимость исследуемых маркеров, их взаимосвязь с факторами риска для пограничных опухолей яичников.

6. Разработать модель для оценки онкологического риска пограничных опухолей яичников с учетом экспрессии ITGA2, OPNb и TSP1.

Научная новизна

В работе впервые определена экспрессия генов интегриновых рецепторов ITGA2, изоформ остеопонтина OPNa и тромбоспондина TSP1в разных типах опухолей яичников. Результаты по экспрессии исследуемых генов были подтверждены данными иммуно-гистохимического исследования. Впервые показано, что максимальное значение уровня экспрессии TSP1 наблюдается при ДОЯ, тогда как в ПОЯ и РЯ этот показатель существенно ниже. Эти результаты могут указывать на перспективность использования

данного маркёра для уточнения типа опухоли. Впервые была определена экспрессия изоформ остеопонтина ОРЫ в разных типах опухолей яичников. Показано статистически значимое увеличение в 2-3 раза уровня экспрессии этого белка в ткани при ПОЯ, в сравнении с РЯ и в 9-10 раз в сравнении с ДОЯ. Впервые проведен комплексный анализ уровня экспрессии генов 1ТОЛ2, ОРЫа, ОРЫЬ, ОРЫс иТ5Р1в ткани ПОЯ во взаимосвязи с факторами риска прогрессирования. Впервые разработана модель для прогнозирования онкологического риска для ПОЯ.

Теоретическая и практическая значимость работы

Результаты, полученные в ходе выполнения диссертационной работы, имеют значение и с теоретической, и с практической точек зрения. Так, в ходе выполнения клинической задачи исследования было показано, что совместное определение онкомаркёров СА25 и НЕ4 возможно использовать только для оценки эффективности лечения опухолей яичников.

Результаты по исследованию уровня экспрессии генов 1ТОЛ2, ОРЫа, ОРШ, ОРЫс и ТБР1 указывают на целесообразность использования 1ТОЛ2, изоформ ОРЫ и ТБР1 в дифференциальной диагностике опухолей яичников.

Экспрессия изоформ остеопонтина ОРЫ при пограничных опухолях яичников позволяет рассматривать данный белок, как маркёр этого заболевания.

Использование ИГХ-анализа, подтверждает результаты экспериментального анализа исследуемых генов и открывает новые перспективы для использования его в клинической диагностике.

Разработанная математическая модель риска рецидива ПОЯ с учетом оценки экспрессии интегринового рецептора А2, клинико-морфологичекой характеристики опухоли и уровня маркера СА-125 может быть использована для прогнозирования онкологического риска.

Полученные результаты имеют также значение для фундаментальной науки. Выявленные различия в экспрессии генов ITGA2, ОРЫа, ОРЫЬ, ОРЫс и

TSP1 и их белковых продуктов в опухолях с разной степенью злокачественности направляют исследования на изучение сигнальных клеточных путей с участием молекул клеточной адгезии. Такие исследования, без сомнения, внесут свой вклад в изучение механизмов канцерогенеза эпителиальных опухолей яичников.

Положения, выносимые на защиту

1. Экспрессия интегринового рецептора ITGA2, определяемая как методом ОТ-ПЦР, так и методом ИГХ, снижена в 9-10 раз в злокачественных опухолях яичников по сравнению с пограничными и доброкачественными опухолями яичников.

2. Максимальная экспрессия сплайсированных изоформ гена OPN и его белкового продукта наблюдается в пограничных опухолях яичников, в 2-3 раза превышающая значение экспрессии в злокачественных и 9-10 раз -в доброкачественных опухолях яичника.

3. Максимальная экспрессия тромбоспондина TSP1 наблюдается в доброкачественных опухолях, минимальная - в злокачественных опухолях яичников, что делает его перспективным маркёром злокачественной трансформации.

4. Использование созданной прогностической модели позволяет уточнить степень онкориска у больных с ПОЯ с учетом данных по экспрессии интегринового рецептора 1ТОЛ2.

Апробация работы

Основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены на 5-й Российской (итоговой) научно-практической конкурс-конференции студентов и молодых ученых «Авиценна-2014» (Новосибирск, 2014); 8-й Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Молекулярная диагностика-2014» (Москва, 2014); 19-ом онкологическом конгрессе (Москва, 2015), 2-м Международном конгрессе

«Новые технологии в акушерстве, гинекологии, перинатологии и репродуктивной медицине» (Новосибирск, 2015); межинститутском семинаре НИИМББ (Новосибирск, 2016).

Диссертационная работа апробирована на заседании проблемной комиссии «Актуальные проблемы хирургических методов лечения заболеваний» ФГБОУ ВО «Новосибирский государственный медицинский университет» Минздрава России (Новосибирск, 2016).

Диссертация выполнена в соответствии с темой научно-исследовательской работы ФГБОУ ВО «Новосибирский государственный медицинский университет» Минздрава России «Изучение закономерностей развития патологических процессов, происходящих в организме в условиях болезни; оптимизация, разработка и совершенствование принципов и методов диагностики, лечения, прогнозирования результатов и профилактики заболеваний различных органов и систем. Разработка подходов к оценке уровней здоровья, оптимизация современных технологий и экономики в управлении здравоохранением и фармацевтической деятельностью», номер государственной регистрации 01201362201 .Молекулярно-биологическая часть работы выполнена в соответствии с темойнаучно-исследовательской работы ФГБНУ «Научно-исследовательский институт молекулярной биологии и биофизики» «Изучение механизмов активации ядерных рецепторов и их роли в развитии онкологической патологии», номер государственной регистрации 01201352825.

Внедрение результатов исследования

Основные результаты исследования внедрены в практикуГБУЗ НСО «Новосибирский областной клинический онкологический диспансер»,а также используются в учебном процессе кафедры онкологииФГБОУ ВО НГМУ Минздрава России и кафедры хирургических болезней Института медицины и психологии ФГАОУ ВО «Новосибирский национальный исследовательский государственный университет».

Публикации

По теме диссертации опубликовано 8 научных работ, в том числе 3 статьи в научных журналах и изданиях, которые включены в перечень российских рецензируемых научных журналов, где должны быть опубликованы основные научные результаты диссертаций на соискание учёных степеней доктора и кандидата наук.

Объём и структура работы

Диссертация изложена на 143 страницах машинописного текста и состоит извведения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций, списка сокращений и условных обозначений, списка литературы, списка иллюстративного материала и приложения. Список литературы представлен 151 источником, из которых 102 - зарубежные. Полученные результаты проиллюстрированы с помощью 13 таблиц и 33 рисунков.

Личный вклад автора

Анализ данных литературы по теме диссертации, планирование исследования, формулировка цели, задач исследования, научной новизны и практической значимости работы, анализ клинических и молекулярных характеристик, создание электронных баз данных, статистическая обработка материала и написание диссертационной работы выполнены лично автором.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Эпидемиология пограничных опухолей яичников

На основании имеющихся данных литературы, к группе пограничных опухолей яичников, называемых ещё карциномами с низкой степенью злокачественности, а по классификации ВОЗ 2013 г., «пограничные/атипичные пролиферативные», в настоящее время относят эпителиальные опухоли яичников, основным морфологическим критерием которых является отсутствие инвазивного роста на фоне выраженных пролиферативных изменений эпителия. Среди злокачественных опухолей яичников их доля может составлять до 23,0 %. Показатели заболеваемости варьируют в различных странах от 1,8 до 4,8 на 1 000 тыс. [24]. Пограничные опухоли развиваются из поверхностного эпителия и составляют около 10-20 % от всех эпителиальных новообразований. Соответственно различным типам эпителия, представленным в яичниках, выделяют различные гистологические подтипы пограничных опухолей: серозные, муцинозные, эндометриоидные, опухоли Бреннера, светлоклеточные и смешанные. Наиболее часто встречается серозный вариант опухолей (50-60 %), муцинозные формы (40-45 %), на долю остальных форм опухолей приходится 4-5 % случаев [24;139].

В 2013 г. в Лионе рабочей группой по опухолям органов женской репродуктивной системы в составе Международного агентства по изучению рака (IARC), была разработана новая классификация опухолей яичников. В 2014 г. Под эгидой ВОЗ опубликовано 4-е издание классификации опухолей яичников. Впревые серозные карциномы подразделены на low и hige-grade (низкой и высокой степени злокачественности). Изменилась и классификация пограничных опухолей яичников.

Ниже приведена классификация ВОЗ, 4-е издание, 2013 г.:

1) серозная пограничная/атипичная пролиферативная серозная опухоль;

2) серозная пограничная опухоль - микропапиллярный вариант/неинвазивная low-grade серозная карцинома;

3) муцинозная пограничная/атипичная пролиферативная;

4) серозно-муцинозная пограничная/атипичная пролиферативная серозно-муцинозная опухоль;

5) эндометриоидная пограничная/атипичная пролиферативная эндометриоидная опухоль;

6) светлоклеточная пограничная/атипичная пролиферативная светлоклеточная опухоль;

7) пограничная опухоль/атипичная пролиферативная опухоль Бреннера.

Пограничные опухоли яичников стадируются по тем же принципам, что

и злокачественные овариальные новообразования, с использованием систем TNM и исторически экстраовариальные очаги пограничных опухолей на париетальной и висцеральной брюшине получили название имплантов, что не отражает сути патологических изменений. В настоящее время нет единой точки зрения на происхождение имплантов. Одни авторы считают, что импланты могут являться метастазами пограничной опухоли, другие придерживаются точки зрения об их независимом развитии из мультицентричных зачатков опухоли. Результаты проведенного молекулярно-генетического анализа ПОЯ и их имплантов в ряде работ показали сходство молекулярно-генетического статуса серозных ПОЯ, имплантов и метастазов(по мутациям протоонкогенов BRAF, KRAS) [108]. При пограничных опухолях возможно выявление двух типов импланов: инвазивные и неинвазивные. Неинвазивные импланты встречаются чаще - в 75 %. Инвазивные - в 25 % случаев и только при серозном варианте пограничных опухолей яичников [25]. Учитывая, что клинические и морфологические особенности имплантов при серозном варианте пограничных опухолей яичников сходны с метастазами рака яичников, многие патоморфологи рассматривают серозные пограничные опухоли с инвазивными имплантами, как высокодифференцированные серозные

аденокарциномы. Наличие инвазивных имплантов, по данным разных авторов, оказывает существенное влияние на выживаемость больных. Так, десятилетняя выживаемость пациенток с неинвазивными имплантами серозных пограничных опухолей достигает 90-95 %, а с инвазивными -только 60-70 % [25]. По данным других авторов, при неинвазивных имплантах пятилетняя выживаемость составила 98 %, а при инвазивных снижалась до 33 % [139].

1.1.1 Особенности пограничных опухолей в новой классификации Всемирной организации здравоохранения 2013 года

Серозные пограничные опухоли яичников по биологическим свойствам отличаются от пограничных опухолей другого гистогенеза, чаще поражают оба яичника (28-66 %) и могут трансформироваться в серозную карциному. Пограничные опухоли яичника не серозного гистогенеза чаще всего ограничены яичником, процент их рецидивирования низок. Некоторые патологи считают пограничные опухоли доброкачественными и пользуются термином «атипичная пролиферативная», в то время как другие считают, что именно обозначение «пограничная» точно отражает уникальный характер этих опухолей. В четвёртом выпуске классификации ВОЗ рекомендуется использовать оба термина. Изменилась и классификация «имплантов» при пограничных опухолях. В отличие от предыдущего издания, где они подразделялись на «инвазивные и неинвазивные», теперь классифицируются как просто «имплантаты» в связи с тем, что инвазивные импланты - это признак карциномы низкой степени злокачественности [26].

Классификации (FIGO и TNM, 2009 г.)

Классификация злокачественных опухолей яичников представлена как для эпителиальных, так и стромальных опухолей, включает те пограничные опухоли или опухоли низкого злокачественного потенциала, которые ранее соответствовали термину «общие эпителиальные опухоли». Все опухоли

должны быть гистологически верифицированы и подразделяться на типы.

Ниже приведена таблица группировки опухолей по стадиям в зависимости от ТЫМ.

Таблица 1 - Группировка по стадиямКлассификации (FIGO и TNM, 2014 г.)

Стадия T N M

СтадияIA T1a N0 M0

СтадияIB T1b N0 M0

Стадия IC1 T1c1 N0 M0

Стадия IC2 T1c2 N0 M0

Стадия IC3 T1c3 N0 M0

Стадия IIA T2a N0 M0

Стадия IIB T2b N0 M0

Стадия IIC T2c N0 M0

Стадия IIIA1 T1/T2 N0/N1 M0

Стадия IIIA2 T3a N0/N1 M0

Стадия IIIB T3b N0/N1 M0

Стадия IIIC T3c N0/N1 M0

Стадия IV Любая Т Любая N M1

По данным некоторых авторов, наиболее часто встречающимся гистологическим вариантом опухоли является серозный вариант - в 50-70 % случаев, муцинозные формы - в 30,5-45 %. На долю остальных гистологических вариантов (эндометриоидные, опухоли Бреннера, смешанные) приходится не более 4-5 % случаев [61; 66; 95].

Серозные пограничные опухоли (СПОЯ)

Этот тип опухолей составляет 53-65 % всех пограничных опухолей яичников, встречающихся в возрасте 40-50 лет (средний возраст 46 лет). В 30-40 % случаев для СПОЯ характерна двусторонняя локализация процесса. I стадия наблюдается в 70-75 % случаев. Для серозных пограничных опухолей характерны поздние рецидивы заболевания. Общая 5-летняя выживаемость составляет 90-95 %, 20-летняя - 80 % [8; 24; 30]. Брюшинные импланты

выявляются в 20-25 % случаев. Для этого типа опухолей характерно повышение уровня СА125 крови.

Муцинозные пограничные опухоли яичников

Составляют 32-35 % от всех пограничных опухолей яичников и 15 % всех муцинозных опухолей яичников. Опухоли подразделяются на кишечный тип (наиболее частый, до 85 %) и эндоцервикальный (15 %). В отличие от серозных ПОЯ протекают более доброкачественно. В 85-90 % выявляются на I стадии. [8; 24;30].

В отличие от рака яичников пограничные опухоли поражают в основном пациенток молодого возраста. По данным литературы, средний возраст больных - 40 лет и колеблется в пределах15-70 лет. По разным данным, до 30 %больных женщин моложе 40 лет [24;120; 139].

Благодаря менее агрессивному, длительному течению до 60-85 % пограничных опухолей выявляют на 1стадии заболевания [24;120; 135; 139;].Частота выявления Шстадии заболевания варьирует от 10 до 35 %, 1Устадия заболевания встречается крайне редко. Выживаемость пациенток с пограничными опухолями превышает 90 %. По данным Цгеуеп!, Кага1ок, 2016 [135] при ретроспективном анализе 121 пролеченной пациентки пятилетняя выживаемость составила 94,9 %, а 10-летняя - 92,8 % у пациенток без инвазивных имплантов.

1.2 Современные методы диагностики пограничных опухолей яичников

Согласно современным представлениям, каких-либо специфических клинических проявлений для пограничных опухолей яичников не существует. В 70,9 %, по данным Шелкович С. Е., Демидчик Ю. Е. (2012), наблюдалась крайне скудная клиническая симптоматика. Большинство пациенток предъявляли жалобы на чувство дискомфорта в брюшной полости и боли различной выраженности (88,8 %). Увеличение живота в объеме выявлено в

22,2 % случаев. Учитывая торпидное и доброкачественное течение заболевания, выраженность клинических проявлений зависит от размеров и топографии новообразования. По данным литературы, в среднем от момента верификации диагноза до специального лечения проходит 1,3 месяца, а при отсутствии симптомов - 10,2 месяца [35].Результаты ультрасонографии органов малого таза не всегда позволяют дифференцировать пограничные опухоли яичников с доброкачественными и злокачественными новообразованиями яичников. По результатам ультразвукового исследования при наличии кистозно-солидной структуры опухоли с папиллярными разрастаниями на капсуле и наличием кровотока возможно лишь отнести пациентку к группе онкологического риска. Точность УЗИ-исследования на дооперационном этапе составляет 72,6 % [41;42]. Магнитно-резонансная томография с контрастным усилением позволяет в сомнительных случаях уточнить характер новообразования яичников и с высокой точностью (97,5 %) диагностировать пограничный характер опухоли. Определение маркёрных гликопротеинов СА125 и СА19-9, а также РЭА и НЕ4 применительно к пограничным опухолям не может считаться строго специфичным [41;42]. По данным Шелкович С. Е., Демидчик Ю. Е. (2012), значения СА125 выше нормы отмечено у 57 % женщин.Показатели онкомаркёра не превышали 90 ЕД/мл, что отмечается при доброкачественных эндометриоидных опухолях яичников и при общем генитальном эндометриозе. Лишь начиная с 111б стадии показатели маркёра повышались до 1 443 Ед/мл. В настоящее время данные онкомаркёры применяются для мониторирования пациенток, перенесших хирургическое лечение, с целью выявления прогрессирования опухолевого процесса.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Васильев, Андрей Николаевич, 2017 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Активность протеасом в опухолях женской репродуктивной системы / И. В. Кондакова [и др.] // Биоорганическая химия. - 2012. - Том 38, № 1 - С. 106-110.

2. Афанасьев, С. А. Циторедуктивные операции (нужно ли удалять первичную опухоль? Где предел разумной циторедукции?) / С. А. Афанасьев, А. Ю. Добродеев // Практическая онкология. - 2014. - № 2. - С. 93-100.

3. Ашрафян, Л. А. Опухоли репродуктивных органов (этиология и патогенез) / Л. А. Ашрафян, В. И. Киселев. - М. : Компания «Димитрейд График Групп », 2008. - 208 с.

4. Белки клеточной подвижности при раке яичников: связь с клинико-морфологическими параметрами и эффективностью неоадъювантной химиотерапии / Н. В. Юнусова [и др.] // Сибирский онкологический журнал. -2013. - № 3 - С. 29-36.

5. Билатеральная карциносаркома яичника (клинический случай) / Е. А. Фесик [и др.] // Сибирский онкологический журнал. - 2014. - № 4. -С. 66-69.

6. Бохман, Я. В. Лекции по онкогинекологии / Я. В. Бохман. - М. :«Медицинское информационное агенство», 2007. - 304 с.

7. Горбунова, В. А. Диагностика и лечение рака яичников: современные аспекты : практическое руководство / В. А. Горбунова. - М. : ООО «Медицинское информационное агентство», 2011. - 248 с.

8. Давыдова, И. Ю. Серозные пограничные опухоли яичников (клиническое течение, морфология, лечение)/ И. Ю. Давыдова, В. В. Кузнецов,

A. И. Карселадзе // Опухоли женской репродуктивной системы. - 2012. - № 34. - С. 165-168.

9. Давыдова, М. И. Лекции по онкогинекологии / М. И. Давыдова,

B. В. Кузнецова. - М. :«МЕДпресс-информ», 2008. - 425 с.

10. Диаси, Ф. Дж. Клиническая онкогинекология : в 3 т. Т. 1 / Ф. Дж. Диаси, У. Т. Крисман ; пер. с англ. Под ред. Е. Г. Новиковой. - М. : ООО «Рид Элисвер», 2011. - 315 с.

11. Диаси, Ф. Дж. Клиническая онкогинекология : в 3 т. Т. 2 / Ф. Дж. Диаси, У. Т. Крисман ; пер. с англ. Под ред. Е. Г. Новиковой. - М. : ООО «Рид Элисвер», 2011. - 320 с.

12. Диаси, Ф. Дж. Клиническая онкогинекология : в 3 т. Т. 3 / Ф. Дж. Диаси, У. Т. Крисман ; пер. с англ. Под ред. Е. Г. Новиковой. - М. : ООО «Рид Элисвер», 2011. - 346 с.

13. Инсулиноподобные факторы роста в патогенезе и прогнозе рака яичников / Н. В. Бочкарева [и др.] // Сибирский онкологический журнал. -2011. - № 3 - С.74-81.

14. Качество жизни онкологических больных / под ред. акад. РАМН Е. Л. Чойнзонова, д-ра биол. наук Л. Н. Балацкой. - Томск: Изд-во «Печатная мануфактура», 2011. - 152 с.

15. Клинико-молекулярные аспекты муцинозных опухолей яичников: этиопатогенез, индивидуализация лечения / А. Г. Кедрова [и др.] // Клиническая практика. - 2010. - № 3. - С. 20-31.

16. Клиническое руководство национальной академии клинической биохимии США по применению маркеров опухолей яичка, предстательной железы, прямой и ободочной кишки, молочной железы и яичников в медицинских лабораториях / М. Катарина [и др.] // Лабораторная диагностика. - 2013. - № 3. - Том 30 - С. 3-13.

17. Козаченко, В. П. Клиническая онкогинекология : руководство для врачей / В. П. Козаченко. - М. : ОАО изд-во «Медицина», 2005. - 376 с.

18. Колосов, А. Е. Опухоли яичников и прогноз для больных: руководство для врачей / А. Е. Колосов. - Киров, 1996. - 239 с.

19. Мартынов, С. А. Современные онкомаркеры в дифференциальной диагностике опухолей яичников вне и во время беременности (обзор литературы) / С. А. Мартынов // Гинекология. - 2014. - № 4. - С. 63-67.

20. Методы выявления лиц, имеющих наследственную предрасположенность к злокачественным новообразованиям молочной железы, яичников и колоректальному раку: пособие для врачей /

B. В. Дворниченко [и др.]. - Иркутск: РИО ИГМАПО, 2013. - 44 с.

21. Моисеенко, В. М. Практические рекомендации по лекарственному лечению злокачественных опухолей (КиББСО). - М.: «Общество онкологов-химиотерапевтов», 2013. - 383 с.

22. Молекулярно-биологические технологии в медицинской практике / Межведомственный Научный совет РАМН по мед. генетике, Департамент здравоохранения Новосибирской области, Федеральные центры медико-генетической службы МЗ и СР РФ, Научно-исследовательский институт молекулярной биологии и биофизики СО РАМН, ГУ НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН, Российское общество медицинских генетиков. - Новосибирск: Альфа Виста, 2007. - Вып. 11. - 175 с.

23. Новикова, Е. Г. Пограничные опухоли яичников / Е. Г. Новикова, Г. Ю. Батталова. - М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2007. - 151 с.

24. Новикова, Е. Г. Пограничные опухоли яичников / Е. Г. Новикова, Ю. Ю. Андреева, А. С. Шевчук // Онкология. Журнал им. П. А. Герцена. -2013. - № 1. - С. 84-91.

25. Новикова, Е. Г. Современные подходы к лечению больных с пограничными опухолями яичников / Е. Г. Новикова, А. С. Шевчук. // Онкогинекология. - 2014. - № 4. - С. 45-58.

26. Ожиганова И.Н. Морфология рака яичников в классификации ВОЗ 2013 года. 2014. Т. 15, № 4. С. 143-152.

27. Осинский, С. П. Микроокружение опухолевых клеток и опухолевая прогрессия. Факторы стромального микроокружения /

C. П. Осинский // Здоровья Украши. - 2013. - № 3. - С. 36-39.

28. Переводчикова, В. А. Руководство по химиотерапии опухолевых заболеваний / В. А. Переводчикова, В. А. Горбунова. - М.: «Практическая

медицина», 2015. - 686 с.

29. Пограничная серозная папиллярная опухоль яичников: собственное наблюдение и краткий обзор литературы / З. Н. Шваладзе [и др.] // Опухоли женской репродуктивной системы. - 2012. - № 1. - С. 117-120.

30. Покатаев, И. А. Мифы о лекарственном лечении пограничных опухолей яичников / И. А. Покатаев // Рак яичников: тези. 3-й междунар. междисциплинарной конф. - Москва, 2016. - С. 18-21.

31. Покатаев, С. А. Новые препараты и комбинации в лечении опухолей женской репродуктивной системы / И. А. Покатаев // Практическая Онкология. - 2015. - Т. 16, № 1. - С. 13-20.

32. Покуль, Л. В. Прогностические критерии оценки уровня опухолево-ассоциированных маркеров СА 125 и СА 19,9 у больных репродуктивного возраста с пограничными опухолями яичников / Л. В. Покуль, Н. А. Чугунова // Журнал акушерства и женских болезней. -2011. - Т LX. - № 2. - С. 58-63.

33. Покуль, Л. В. Современная концепция пограничных опухолей яичника: параметры прогноза и фертильности/ Л. В. Покуль, Н. А. Чугунова // Доктор.Ру - 2013. - № 1. - С. 34-39.

34. Протеасомы и экзосомы при раке яичников: связь с особенностями клинического течения и прогнозом / Н. В. Юнусова, И. В. Кондакова, Л. А. Коломиец // Сибирский онкологический журнал. - 2014. - № 4. -С. 53-59.

35. Результаты органосохраняющих операций при пограничных злокачественных опухолях яичников / С. Е. Шелкович [и др.] // Злокачественные опухоли. - 2012. - № 2. - С. 29-34.

36. Сергеева, Н. С. Использование опухольассоциированных маркеров для диагностики и контроля за эффективностью терапии у больных распространенным раком яичников. Пособие для врачей / Н. С. Сергеева, Н. В. Ермошина, М. П. Мишунина. - М. : ФГУ МНИОИ им. П. А. Герцена, 2005. - 23 с.

37. Сергеева, Н. С. Общие представления о серологических биомаркерах и их месте в онкологии / Н. С. Сергеева // Практическая онкология. - 2011. - Т 12, № 4. - С. 147-154.

38. Сидорова, И. С. Доброкачественные и пограничные опухоли яичников / И. С. Сидорова, С. А. Леваков. - М. : ООО «Медицинское информационное агентство», 2006. - 72 с.

39. Тактика хирургического вмешательства при опухолях придатков матки у девочек. /Леонтьева С.А., Ульрих Е.А., Кохреидзе Н.А.//Педиатр. -2015. - Том 6, № 1 - С. 81-86.

40. Тюляндин, С. А. Практическая онкология: избранные лекции / С. А. Тюляндин, В. М. Моисеенко. - Санкт-Петербург: «Центр ТОММ», 2004. - 784 с.

41. Ультразвуковая семиотика при рецидивах рака яичников после оптимальных циторедуктивных операций / Н. С. Бакланова [и др.] // Вопросы онкологии. - 2014. - № 3. - С. 323-326.

42. Урманчеева А.Ф., Тюляндин С.А., Моисеенко В.М. Практическая онкогинекология: избранные лекции. Санкт-Петербург: «Центр ТОММ», 2008. -400 с.

43. Урманчеева, А. Ф. Вопросы эпидемиологии и диагностики рака яичников / А. Ф. Урманчеева, И. Е. Мешкова // Практическая онкология. -2000. - № 2. - С. 7-13.

44. Урманчеева, А. Ф. Опухоли яичника (клиника, диагностика и лечение) / А. Ф. Урманчеева. - С-П. : ООО «Н-Л», 2012. - 67 с.

45. Фактор роста эндотелия сосудов и опухоли женской репродуктивной системы. Часть 2. Рак яичника и рак эндометрия / Е. С. Герштейн [и др.]. //Онкогинекология. - 2015. - № 2. - С. 4-11.

46. Хансон, К. П. Молекулярная генетика рака яичников / К. П. Хансон, Е. Н. Имянитов // Практическаяонкология. - 2000. - № 4. -С. 3-6.

47. Чернышова, А. Л. Роль опухолевого маркера СА-125 в выявлении

рецидива рака яичников и определении тактики лечения / А. Л. Чернышова, О. Н. Чуруксаева // Сибирский онкологический журнал. - 2010. - № 3 (39). -С. 34-37.

48. Чиссов, В. И. Диагностика и лечение злокачественных новообразований. Клинические протоколы / В. И. Чиссов. - М.: ФГБУ «МНИОИ им. П.А. Герцена» Минздрава России, 2013. - 599 с.

49. Чойнзонов, Е. Л. Злокачественные новообразования в Томской области в 2004-2009 гг. Оценка качества диагностики / Е. Л. Чойнзонов, Л. Ф. Писарева, Л. Д. Жуйкова // Сибирский онкологический журнал. - 2011. -№ 3 - С. 29-34.

50. Чойнзонов, Е. Л. Рак гортани / Е. Л. Чойнзонов, М. Р. Мухамедов // Онкология: национальное руководство. Краткое издание / гл. ред. В. И. Чиссов, М. И. Давыдов, Г. А. Франк, С. Л. Дарьялова; отв. ред. Г. Р. Абузарова. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2013. - С. 224-227.

51. Шляхова, Е. В. Пограничные опухоли яичников / Е. В. Шляхова, Л. И. Воробъева, В. С. Свинцицкий // Украшський х1мютерапевтичний журнал. - 2002. - № 2 (14). - С. 56-59.

52. Эпителиально-стромальныевзаимоотношения и уровень стромальной матриксной металлопротеиназы при распространенных стадиях серозного рака яичников / Т. В. Абакумова [и др.] // Сибирский онкологический журнал. - 2013. - Приложение № 1: материалы конференции. - С. 7.

53. A mechanistic study on the anti-cancer activity of ethyl caffeate in human ovarian cancer SKOV-3 cells / H. N. Lee [et al.] //Chem. Biol. Interact.-2014. - Vol. 5. - P. 151-8.

54. Activation of integrin p1 mediates the increased malignant potential of ovarian cancer cells exerted by inflammatory cytokines / Z. Yang [et al.] // Anticancer Agents Med. Chem. - 2014. - Vol. 14 (7). - P. 955-62.

55. Adrenomedullin expression in epithelial ovarian cancers and promotes H08910 cell migration associated with upregulating integrin a5p1 and

phosphorylating FAK and paxillin / Deng Boya [et al.] // J. Exp. Clin. Cancer Res. -2012. - Vol. 31 (1). - P. 19.

56. Age-dependent differences in borderline ovarian tumours (BOT) regarding clinical characteristics and outcome: results from a sub-analysis of the Arbeitsgemeinschaft Gynaekologische Onkologie (AGO) ROBOT study / F. Trillsch [et al.] // Ann Oncol. - 2014. - Vol. 25 (7). - P. 1320-7.

57. Alpha 2 beta 1 integrin affects metastatic potential of ovarian carcinoma spheroids by supporting disaggregation and proteolysis / K. Shield [et al] // J. Carcinog.- 2007. - Vol. 6. - P. 11.

58. Alternative splicing of KAI1 abrogates its tumor-suppressive effects on integrin avp3-mediated ovarian cancer biology / S. Upheber [et al.] // Cell Signal.-2015. - Vol. 27 (3). - P. 652-62.

59. Assessment of selected cytokines, proteins, and growth factors in the peritoneal fluid of patients with ovarian cancer and benign gynecological conditions / A. M. Chudecka-Glaz [et al.] // Onco Targets Ther.- 2015. - Vol. 23. - P. 471-85.

60. Assessment of a4, av, P1 and p3 integrins expression throughout the implantation window phase in endometrium of a mouse model of polycystic ovarian syndromes / Peyghambari Fatemeh [et al.] // Iran J. Reprod Med. - 2014. - Vol. 12 (10). - P. 687-694.

61. Borderline epithelial ovarian tumors: a single center experience / C. Numanoglu [et al.] // Eur J Gynaecol Oncol. - 2014. - Vol. 35 (6). - P. 692-5.

62. Borderline Ovarian Tumors and Diagnostic Dilemma of Intraoperative Diagnosis: Could Preoperative He4 Assay and ROMA Score Assessment Increase the Frozen Section Accuracy? A Multicenter Case-Control Study / Salvatore Gizzo[et al.] // Hindawi Publishing Corporation, BioMed Research International, 2014. - P. 10.

63. Borderline ovarian tumours / Trope, Glaes Goran [et al.] // Best Practice & Research Clinical Obstetrics and Gynaecology. - 2012. - Vol. 26. -P. 325-336.

64. Borderline ovarian tumours: a challenge for clinicians / A. Nacheva [et al.] // Akush Ginekol (Sofiia). - 2013. - Vol. 52 (3). - P. 27-30.

65. Borderline tumors of the ovary / T. Damak[et al.] //Tunis Med. - 2014.

- Vol. 92 (6). - P. 411-6.

66. Borderline tumours of the ovary: A cohort study of the Arbeitsgmeinschaft Gynäkologische Onkologie (AGO) Study Group / A. du Bois [et al.] // Eur J Cancer.- 2013. - Vol. 49 (8). - P. 1905-14.

67. BRAF Mutation Is Associated With a Specific Cell Type With Features Suggestive of Senescence in Ovarian Serous Borderline (Atypical Proliferative) Tumors / F. Zeppernick [et al.] //Am. J. Surg. Pathol.- 2014. - Vol. 38 (12). -P. 1603-11.

68. CD151-a3ß1 integrin complexes suppress ovarian tumor growth by repressing slug-mediated EMT and canonical Wnt signaling / Lauren A. Baldwin[et al.] // Oncotarget. - 2014. - Vol. 5 (23). - P. 12203-12217.

69. CD151-a3ß1 integrin complexes suppress ovarian tumor growth by repressing slug-mediated EMT and canonical Wnt signaling / L. A. Baldwin [et al.] // Oncotarget. - 2014. - Vol. 5 (23). - P. 12203-17.

70. Changes in the transcriptional profile in response to overexpression of the osteopontin-c splice isoform in ovarian (OvCar-3) and prostate (PC-3) cancer cell lines / Т. М. Tilli [et al.] // BMC Cancer. - 2014. - Vol. 14. - Р. 433.

71. Coalition of Oct4A and ß1 integrins in facilitating metastasis in ovarian cancer / C. Samardzija [et al.] // BMC Cancer.- 2016. - Vol. 16 - P. 432.

72. Combination of serum biomarkers to differentiate malignant from benign ovarian Давыдова И. Ю. tumours / G. He [et.al.] // J Obstet Gynaecol Can.

- 2012. - Vol. 34 (6). - P. 567-74.

73. Combined therapy with thrombospondin-1 type I repeats (3TSR) and chemotherapy induces regression and significantly improves survival in a preclinical model of advanced stage epithelial ovarian cancer / S. Russell[et al.] // FASEB J.-2015. - Vol. 29 (2). - P. 576-88.

74. Comparison of epidemiological factors between serous and mucinous borderline ovarian tumors: therapeutic implications / R. Fauvet [et al.] // Bull Cancer.- 2012. - Vol. 99 (5). - P. 551-6.

75. Conservative treatment of borderline ovarian tumors: the experience of one clinical center / H. Olszewska [et al.] // Ginekol. Pol. - 2015. - Vol. 86 (9). -P. 653-8.

76. Correlation between ovarian neoplasm and serum levels of osteopontin: a meta-analysis / Y. D. Wang [et al.] // Tumour Biol. - 2014. - Vol. 35 (12). -P. 11799-808.

77. Desgrosellier J. S. Integrins in cancer: biological implications and therapeutic opportunities / J. S. Desgrosellier, D. A. Cheresh // Nat Rev Cancer. -2010. - Vol.10 (1). - P. 9-22.

78. Diagnostic values of osteopontin combined with CA125 for ovarian cancer: a meta-analysis / Z. Lan[et al.] // Fam Cancer.- 2016. - Vol. 15 (2). -P. 221-30.

79. Differential Diagnosis of Borderline Ovarian Tumors from Stage I Malignant Ovarian Tumors using FDG PET/CT / Chulhan Kim [et al.] // Nucl. Med. Mol. Imaging. - 2013. - Vol. 47. - P. 81-88.

80. Differential diagnosis of pelvic mass: improved algorithms and novel biomarkers / R. C. Jr. Bast [et al.] // Int. J. Gynecol. Cancer. - 2012. - Vol. 22. -P. 5-8.

81. E-Cadherin and EpCAM expression by NSCLC tumour cells associate with normal fibroblast activation through a pathway initiated by integrin avß6 and maintained through TGFß signaling / C. Eberlein [et al.] // Oncogene. - 2015. -Vol. 5, 34 (6). - P. 704-16.

82. Epithelial borderline ovarian tumor: Diagnosis and treatment strategy / K. Ushijima [et al.] // Obstet Gynecol Sci. - 2015. - Vol. 58 (3). - P. 183-7.

83. Evaluation of osteopontin and CA125 in detection of epithelial ovarian carcinoma / M. Milivojevic [et al.] // Eur J Gynaecol Oncol. - 2013. - Vol. 34 (1). -P. 83-5.

84. Expression and correlation of Lewis y antigen and integrins65 and b1 in ovarian serous and mucinous carcinoma / Q. Li [et al.] // Int J Gynecol Cancer. -2010. - Vol. 20 (9). - P. 1482-9.

85. Expression of thrombospondin-1 by tumor cells in patient-derived ovarian carcinoma xenografts / D. Pinessi// Connect Tissue Res. - 2015. - Vol. 56 (5). - P. 355-63.

86. External multicentre validation of a nomogram predicting the risk of relapse in patients with borderline ovarian tumours / S. Bendifallah [et al.] // Br J Cancer. - 2013. - Vol. 109. - P. 2774-2777.

87. Fibrillar type I collagen matrices enhance metastasis/invasion of ovarian epithelial cancer via P1 integrin and PTEN signals / Y. Shen[et al.] // Int. J. Gynecol Cancer.- 2012. - Vol. 22 (8). - P. 1316-24.

88. Gimba, E. R. Human osteopontin splicing isoforms: known roles, potential clinical applications and activated signaling pathways / E. R. Gimba, T. M. Tilli // Cancer Lett. - 2013. - Vol. 331 (1). - P. 11-17.

89. Henkin, J.Therapies using anti-angiogenic peptide mimetics of thrombospondin-1 / J. Henkin, O. V. Volpert // Expert Opin Ther Targets. - 2011. -Vol. 15 (12). - P. 1369.

90. Hepatocyte growth factor enhances ovarian cancer cell invasion through downregulation of thrombospondin-1 / W. Wei [et al.] // Cancer Biol Ther. - 2010. - Vol. 9 (2). - P. 79-87.

91. High preoperative blod levels of HE 4 predicts poor prognosis in patients with ovarian cancer / K. Grigorios [et.al.] // Jornal of Ovarian Research. -2012. - Vol. 5. - P. 20.

92. High preoperative blood ievels of HE 4 predicts poor prognosis in patients with ovarian cancer / G. Kalapotharakos [et.al.] // Jornal of Ovarian Res. -2012. - Vol. 5. - P. 20.

93. Human epididymis protein 4 offers superior specificity in the differentiation of benign and malignant adnexal masses in premenopausal women / K. Holcomb [et.al.] //Am. J. Obstet. Gynecol. - 2011. - Vol. 205 (4). - P. 358.

94. Impact of surgical staging on prognosis in patients with borderline ovarian tumours: A meta-analysis / S. H. Shim [et al.] // Eur. J. Cancer. - 2016. -Vol. 54. - P. 84-95.

95. Influence of histological subtypes on the risk of an invasive recurrence in a large series of stage I borderline ovarian tumor including 191 conservative treatments / C. Uzan [et al.] // Ann Oncol. - 2014. - Vol. 25 (7). - P. 1312-9.

96. Integrin a2p1 Mediates Tyrosine Phosphorylation of Vascular Endothelial Cadherin Induced by Invasive Breast Cancer Cells / Haidari Mehran[et al.] // J Biol Chem. - 2012. - Vol. 287 (39). - P. 32981-32992.

97. Integrin a5p1, the Fibronectin Receptor, as a Pertinent Therapeutic Target in Solid Tumors / F. Schaffner [et al.] // Cancers (Basel). - 2013. - Vol. 5 (1). - P. 27-47.

98. Integrins and haptoglobin: Molecules overexpressed in ovarian cancer / J. C. Villegas-Pineda [et al.] // Pathol. Res. Pract.- 2015. - Vol. 211 (12). - P. 973-81.

99. La Vecchia, C. Ovarian cancer: epidemiology and risk factors / C. La Vecchia // Eur. J. Cancer Prev.- 2016. - Vol. 25 (1). - [Epub ahead of print].

100. Lau, M. T. Integrin p1 mediates epithelial growth factor-induced invasion in human ovarian cancer cells / M. T. Lau, W. K. So, P. C. Leung // Cancer Lett.- 2012. - Vol. 320 (2). - P. 198-204.

101. Ligand independent activation of c-Met by fibronectin and a5p1-integrin regulates ovarian cancer invasion and metastasis / A. Mitra[et al.] // Oncogene. -2011. - Vol. 30 (13). - P. 1566-1576.

102. Mansour, S. M. Semi-quantitative contrast-enhanced MR analysis of indeterminate ovarian tumours: when to say malignancy? / Mansour, S. M., S. Saraya, Y. El-Faissal // Br. J. Radiol.- 2015. - Vol. 88. - P. 1053.

103. May increased CA125 in borderline ovarian tumor be indicative of a poor prognosis? A case report / E. Anastasi[et al.] // Tumour Biol. - 2014. - Vol. 35 (7). - P. 6969-71.

104. Membrane-type I matrix metalloproteinase-dependent ectodomain shedding of mucin 16 // CA-125 on ovarian cancer cells modulates adhesion and invasion of peritoneal mesothelium / L. Bruney [et al.] // Biol Chem.- 2014. -Vol. 395 (10). - P. 1221-31.

105. Messalli, E. M. Borderline ovarian tumors: features and controversial

aspects / E. M. Messalli, F. Grauso, G. Balbi // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod Biol.- 2013. - Vol. 167 (1). - P. 86-89.

106. Migfilin, a-parvin and P-parvin are differentially expressed in ovarian serous carcinoma effusions, primary tumors and solid metastases / Ben Davidson[et al.] // Gynecol. Oncol. - 2013. - Vol. 128 (2). - P 364-370.

107. miR-92a inhibits peritoneal dissemination of ovarian cancer cells by inhibiting integrin a5 expression / C. Ohyagi-Hara [et al.] // Am. J. Pathol.- 2013. -Vol. 182 (5). - P. 1876-89.

108. Monoclonal origin of peritoneal implants and lymph node deposits in serous borderline ovarian tumors (s-BOT) with high intratumoral homogeneity / L. C. Horn [et.al.] //Int. J. Gynecol. Pathol.- 2014. - Vol. 33 (6). - P. 592-7.

109. Nomogram to predict the probability of relapse in patients diagnosed with borderline ovarian tumors / A. Obermair [et al.] // Int J Gynecol Cancer. -2013. - Vol. 23. - P. 264-267.

110. Original insights on thrombospondin-1-related antireceptor strategies in cancer / A. Jeanne [et.al.] // Front Pharmacol.- 2015. - Vol. 6. - P. 252.

111. Origin and molecular pathogenesis of ovarian high-grade serous carcinoma. / Kurman R.J. // Ann Oncol. - 2013. - Vol.24. - P. 16-21.

112. Osteopontin: a potentially important therapeutic target in cancer / M. Ahmed[et al.] // Expert Opin. Ther Targets.- 2011. - Vol. 15 (9). - P. 1113-26.

113. Ovarian cancer ascites-derived vitronectin and fibronectin: combined purification, molecular features and effects on cell response / L. Carduner [et al.] // Biochim Biophys Acta. - 2013. - Vol. 1830 (10). - P. 4885-97.

114. p70 S6 kinase drives ovarian cancer metastasis through multicellular spheroid-peritoneum interaction and P-cadherin/b1 integrin signaling activation. / C. K. Ip[et.al.] // Oncotarget.- 2014. - Vol. 5 (19) - P. 9133-49.

115. Pehlivanov, B. Fertility-sparing surgery in borderline ovarian tumours / B. Pehlivanov, K. Iamakov, H. Ivancheva // Akush Ginekol (Sofiia). - 2015. -Vol. 54 (1). - P. 21-6.

116. Plasma fibrinogen levels in patients with benign and malignant ovarian

tumors / K. Hefler-Frischmuth [et.al.] // Gynecol Oncol. - 2015. - Vol. 136 (3). -P. 567-70.

117. Preoperative HE4 and ROMA values do not improve the CA125 diagnostic value for borderline tumors of the ovary (BOT) - a study of the TOC Consortium / E. I. Braicu [et al.] // Journal of Ovarian Research. - 2014. - Vol. 7. -P. 49.

118. PRL-3 suppresses c-Fos and integrin a2 expression in ovarian cancer cells / H. Liu [et al.] // BMC Cancer. - 2013. - Vol. 18. - P. 13-80.

119. Recombinant viral protein promotes apoptosis and suppresses invasion of ovarian adenocarcinoma cells by targeting a5p1 integrin to down-regulate Akt and MMP-2 / Peng Jei-Ming [et al.] // Br. J. Pharmacol. - 2012. - Vol. 165 (2). -P. 479-493.

120. Retrospective evaluation of borderline ovarian tumors: single center experience of 183 cases / T. Gungor [et.al.] // Arch Gynecol Obstet. - 2015. -Vol. 291 (1). - P. 123-30.

121. Reuning, U. Integrin avp3 promotes vitronectin gene expression in human ovarian cancer cells by implicating rel transcription factors / U. Reuning // J. Cell Biochem.- 2011. - Vol. 112 (7). - P. 1909-19.

122. Risk factors for progression to invasive carcinoma in patients with borderline ovarian tumors / T. Song [et al] // Int J Gynecol Cancer. - 2014. -Vol. 24 (7). - P. 1206-14.

123. Role of integrin receptors for fibronectin, collagen and laminin in the regulation of ovarian carcinoma functions in response to a matrix microenvironment / N. Ahmed [et al.] // Clin. Exp. Metastasis. - 2005 - Vol. 22 (5). - P. 391-402.

124. Role of osteopontin in differential diagnosis of ovarian tumors / R. Moszynski [et al.] // J. Obstet. Gynaecol. Res. - 2013. - Vol. 39 (11). -P. 1518-25.

125. Sabine Heublein S, KRAS, BRAF genotyping reveals genetic heterogeneity of ovarian borderline tumors and associated implants / Sabine Heublein [et al.] // BMC Cancer - 2013. - Vol. 13. - P. 483.

126. Sargiannidou, I. The role of thrombospondin-1 in tumor progression / I. Sargiannidou, J. Zhou, G. Tuszynski// Exp Biol Med (Maywood).- 2001. - Vol. 226 (8). - P. 726-33.

127. Schaffner, FlorenceIntegrin a5p1, the Fibronectin Receptor, as a Pertinent Therapeutic Target in Solid Tumors / Florence Schaffner, Anne Marie Ray, Monique Dontenwill // Cancers (Basel). - 2013. - Vol. 5 (1). - P. 27-47.

128. Seidman, J. D. Ovarian serous borderline tumors: A critical review of the literature with emphasis on prognostic indicators / J. D. Seidman, R. J. Kurman // Hum Pathol. - 2000. - Vol. 31. - P.539-557.

129. Simvastatin reduces tumor cell adhesion to human peritoneal mesothelial cells by decreased expression of VCAM-1 and P1 integrin / B. J. Wagner [et al.] // Int J. Oncol. - 2011. - Vol. 39 (6). - P. 1593-600.

130. Sphaeropsidin A Shows Promising Activity against Drug-Resistant Cancer Cells by Targeting Regulatory Volume Increase / A. Atala [et al.] // J Urol. -2016. - Vol.196 (1). - P. 280-1.

131. Study on the Expression and Clinical Significances of Lewis y Antigen and Integrin av, P3 in Epithelial Ovarian Tumors /Yifei Wang[et al.] // Int. J. Mol. Sci. - 2011. - Vol. 12 (6). - P. 3409-3421.

132. Surgical staging and prognosis in serous borderline ovarian tumours (BOT): A subanalysis of the AGO ROBOT study / F. Trillsch [et al.] // British Jornal of Cancer. - 2015. - Vol. 112. - P. 660-666.

133. Targeting the ROR1 and ROR2 receptors in epithelial ovarian cancer inhibits cell migration and invasion / C. Henry [et.al.] // Oncotarget.- 2015. - Vol. 6 (37). - P. 40310-26.

134. Taylor, H. C. Jr. Malignant and semi-malignant tumors of the ovary / H. C. Taylor // Surg. Gynecol. Obstet. - 1929. - Vol. 48. - P. 204-30.

135. The Factors Predicting Recurrence in Patients With Serous Borderline Ovarian Tumor / I. Ureyen [et al.] // Int J Gynecol Cancer. - 2016. - Vol. 26 (1). -P. 66-72.

136. The newcomer in the integrin family: integrin 69 in biology and cancer

/ A. M. Hmye [et.al.] // AdvBiolRegul. - 2012. - Vol.52 (2). - P. 326-39.

137. The specifical inhibition of the expression of integrin alpha5/beta1 probably enhances the treatment effects and improves the prognosis of epithelial ovarian cancer / X. Xie [et al.] // Med. Hypotheses. - 2015. - Vol. 84 (1). - P. 68-71.

138. The utility of tumor markers and neutrophil lymphocyte ratio in patients with an intraoperative diagnosis of mucinous borderline ovarian tumor / K. D. Seckin [et al.] // Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol.- 2016. - Vol. 196. -P. 60-3.

139. Trope, Glaes Goran Boderline ovarian tumours / Glaes Goran Trope, Janne Karen, Ben Davidson // Best Practice& Research Clinical Obstetrics and Gynaecology. - 2012. - Vol. 26. - P. 325-336.

140. Tumor microenvironment: The culprit for ovarian cancer metastasis? / Z. Luo [et al.] // Cancer Lett.- 2016 - Vol. 4 - P. 174-82.

141. Tumour-processed osteopontin and lactadherin drive the protumorigenic reprogramming of microglia and glioma progression /A. Ellert-Miklaszewska [et al.] // Oncogene.- 2016. - Vol. 4. - P. 1038.

142. Unexpected ovarian malignancy found after laparoscopic surgery in patients with adnexal masses -a single institutional experience / Shigeko Saito [et al.] // Nagoya J. Med. - 2014. - Vol. 76. - P. 83-90.

143. Usefulness of osteopontin (OPN) determinations in ovarian cancer patients who underwent first-line chemotherapy / J. Mrochem-Kwarciak [et al.] // Ginekol Pol. - 2011. - Vol. 82 (12). - P. 911-7.

144. Vasconcelos, I.Conservative surgery in ovarian borderline tumours: a meta-analysis with emphasis on recurrence risk / I. Vasconcelos, de Sousa M. Mendes // Eur J Cancer.- 2015. - Vol. 51 (5). - P. 620-31.

145. Zhang, L. Inhibition of integrin p1 decreases the malignancy of ovarian cancer cells and potentiates anticancer therapy via the FAK/STAT1 signaling pathway / L. Zhang, W. Zou // Mol. Med. Rep.- 2015. - Vol. 12 (6) - P. 7869-76.

146. a5p1 integrin recycling promotes Arp2/3-independent cancer cell invasion via the formin FHOD3 / N. R. Paul [et al.] // J. Cell Biol. - 2015. -

Vol. 210 (6). - P. 1013-31.

147. WHO Classification of Tumours of Female Reproductive Organs. Fourth Edition / R. J. Kurman [et al.].- IARS: Lyon, 2014. - 307 p.

148. Особенности рака яичников у больных с мутацией BRCA1 538insC / А. Б. Виллерт [и др.] // Сибирский онкологический журнал. - 2014. - № 6. -С 19-26.

149. Molecular Characterization of Epithelial Ovarian Cancer: Implications for Diagnosis and Treatment / V. Rojas [et al.] // Int J Mol Sci. - 2016. -Vol. 17 (12). - Р. E2113.

150. Value of Pathology Review in a Population-based Series of Ovarian Tumors / C. J. Stewart [et al.] // Int J Gynecol Pathol. - 2016. - Epub ahead of print.

151. Kroeger, P. T. Jr Pathogenesis and heterogeneity of ovarian cancer / P. T. Jr Kroeger, R. Drapkin // Curr Opin Obstet Gynecol. - 2017. - Vol. 29 (1). -P. 26-34.

СПИСОК ИЛЛЮСТРАТИВНОГО МАТЕРИАЛА

1. Рисунок 1 - Структура интегринов............................ С. 21

2. Рисунок 2 - «Inside-out» и «outside-in» сигнальныепутиинтегринов (Shattiletal., 2014)........................................... С. 22

3. Рисунок 3 - Больная М., 28 лет. Серозная пограничная опухоль яичника.................................................. С. 46

4. Рисунок 4 - Количество пациенток с ПОЯ, состоящих на диспансерном учете в НООД в период с 2006-2015 годы.......... С. 60

5. Рисунок 5 - Распределение больных с серозными пограничными опухолями по стадиям...................................... С. 61

6. Рисунок 6 - Распределение больных с муцинозными пограничными опухолями по стадиям...................................... С. 61

7. Рисунок 7 - Характеристика больных с пограничными опухолями яичников................................................. С. 63

8. Рисунок 8 - Относительный уровень мРНК гена ITGA2 в опухолях яичников................................................. С. 70

9. Рисунок 9 - Нормальная ткань яичников с инволютивно-дистрофическими изменениями. Окраска гематоксилином и эозином, х 100.............................................. С. 72

10. Рисунок 10 - Простая серозная цистаденома яичника. Больная Р. 47 лет. Стенка представлена соединительной тканью, выстилка -призматический эпителий Окраска гематоксилином и эозином, х 100. С. 72

11. Рисунок - 11 Экспрессия ITGA2 в простой серозной цистаденоме яичника (Больная Р. 47 лет). ИГХ-анализ, увеличение х 200....... С. 73

12. Рисунок 12 - Серозная пограничная опухоль яичников. Больная М.

46 лет. Окраска гематоксилин-эозином. Увеличение х 100........ С. 74

13. Рисунок 13 - Серозная папиллярная пограничная опухоль. Больная

М. 46 лет. Экспрессия IТGA2.ИГХ-анализ, увеличение х 200...... С. 74

14. Рисунок 14 - Аденокарцинома высокой степени злокачественности. Больная К. 60 лет. Окраска гематоксилин-эозином, х 200.............................................. С. 76

15. Рисунок15 - Экспрессия Г№ТСА2. ИГХ анализ. Аденокарциномы яичников высокой степени злокачественности.Больная К. 60 лет.,х100.................................................. С. 76

16. Рисунок 16 - Экспрессия гена остеопонтина ОРЫав опухолях яичников.................................................. С. 78

17. Рисунок 17 - Экспрессия гена остеопонтина ОРЫав опухолях яичников................................................. С. 79

18. Рисунок 18 - Экспрессия гена остеопонтина ОРЫЬв опухолях яичников................................................. С. 80

19. Рисунок 19 - ИГХ анализ.Экспрессия ОР№ простой серозной цистаденоме яичника (Больная Р. 47 лет), х 200.................. С. 81

20. Рисунок20 - ИГХ анализ.Экспрессия ОР№ серозной пограничной опухоли яичников (Больная В. 51 лет), х 200................С. 82

21. Рисунок 21 - ИГХ анализ. Экспрессия ОР№ аденокарциноме яичников высокой степени злокачественности (Больная Ф. 53 лет),

х 200..................................................... С. 82

22. Рисунок 22 - Экспрессия гена тромбоспондина-1 в опухолях яичников.................................................. С. 83

23. Рисунок 23 - ИГХ анализ.Экспрессия ТБР1 в серозной цистаденоме яичников (Больная Н. 45 лет), х 200................ С. 85

24. Рисунок 24 - ИГХ анализ.Экспрессия ТБР1 в серозной пограничной опухоли яичников. (Больная В. 51 год), х 200........ С. 86

25. Рисунок 25 - ИГХ анализ. Экспрессия ТБР1 в аденокакрциноме высокой степени злокачественности яичников (Больная Е. 36 лет),

х 200...................................................... С. 87

26. Рисунок 26 - Сравнение показателей экспрессии гена 1ТОЛ2 в

разных типах опухолей яичников по сравнению с контролем. А -

Контроль и ДОЯ; Б - Контроль и ПОЯ; В - Контроль и РЯ........ С. 89

27. Рисунок 27 - Сравнение показателей экспрессии гена ITGA2 в разных типах опухолей яичников по сравнению с контролем.

А - Контроль и ДОЯ; Б -Контроль и ПОЯ; В -Контроль и РЯ...... С. 90

28. Рисунок 28 - Сравнение показателей экспрессии гена ОРЫЪв разных типах опухолей яичников по сравнению с контролем.

А - Контроль и ДОЯ; Б -Контроль и ПОЯ; В -Контроль и РЯ..... С. 91

29. Рисунок 29 - Сравнение показателей экспрессии гена ТБР1в разных типах опухолей яичников по сравнению с контролем.

А - Контроль и ДОЯ; Б -Контроль и ПОЯ; В -Контроль и РЯ..... С. 92

30. Рисунок 30 - Гипотетическая схема патогенеза пограничных опухолей яичников с участием белков внеклеточного матрикса и интегриновых рецепторов.................................... С. 100

31. Рисунок 31 - Алгоритм проведения диагностики больных с ПОЯ с определением новых молекулярных маркёров опухоли в дополнение к определению сывороточных онкомаркёров......... С. 114

32. Рисунок 32 - Гипотетическая схема патогенеза пограничных опухолей яичников с участием белков внеклеточного матрикса и интегриновых рецепторов.................................. С. 11 7

33. Рисунок 33 - Алгоритм ведения больных с ПОЯ с определением молекулярного портрета опухоли и оценкой степени онкологического риска на основе разработанной математической модели................................................. С. 1 20

34. Таблица 1 - Группировка по стадиям Классификации (FIGO и TNM, 2014г.).............................................. С. 16

35. Таблица 2 - Выживаемость больных с пограничными опухолями яичников................................................. С. 42

36. Таблица 3 - Нуклеотидная последовательность праймеров........ С. 55

37. Таблица 4 - Средний возраст пациенток в группах исследования. . . С. 64

38. Таблица 5 - Уровень экспрессии сывороточных маркёров при

пограничных опухолях до и после лечения..................... С. 66

33. Таблица 6 - Уровень экспрессии сывороточных маркёров при раке

яичников до и после лечения................................. С. 67

34 Таблица 7 - Связь экспрессии интегринового рецептора А2, остеопонтина Ьи тромомодулина-1 с факторами риска прогрессирования пограничных опухолей яичников, М (25-75 %). . С. 94

35 Таблица 8 - Частоты встречаемости качественных клинико-морфологических показателей у больных ПОЯ и РЯ.............. С. 95

36 Таблица 9 - Уровень количественных клинико-морфологических показателей у больных ПОЯ и РЯ............................. С. 96

37 Таблица 10 - Чувствительность и специфичность предсказательной модели.................................................... С. 98

38 Таблица 11 - Определение статистически значимых предикторов предсказательной модели.................................... С. 98

39 Таблица 12 - Определение силы статистически значимых предикторов предсказательной модели методом ЯОС-анализа..... С. 100

40 Таблица 13 - Факторы прогноза ПОЯ.......................... С. 11 5