Иммунореабилитация больных папилломавирусной инфекцией гениталий тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.36, кандидат медицинских наук Сергеева, Светлана Леонидовна

• Сергеева, Светлана Леонидовна
• кандидат медицинских наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Сергеева, Светлана Леонидовна

ВВЕДЕНИЕ.

РАЗДЕЛ I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1. Состояние иммунной системы при папилломавирусной инфекции гениталий.

2. Коррекция иммунных нарушений при папилломавирусной инфекции гениталий.

РАЗДЕЛ II. СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ.

3. Материалы и методы исследования.

4. Клинико-эпидемиологическая характеристика больных папилломавирусной инфекцией 16 и 18 типов.

5. Иммунный и оксидантный статусы больных папилломавирусной инфекцией без и в сочетании с кандидозом на системном и местном уровне до и после традиционного лечения.

6. Коррекция иммунологических и биохимических нарушений у больных папиломавирусной инфекцией.

7. Коррекция иммунного и оксидантного статусов у больных папилломавирусной инфекцией в сочетании с кандидозом.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Иммунореабилитация больных папилломавирусной инфекцией гениталий»

Актуальность проблемы. Проблема папилломавирусной инфекции во всем мире приобретает все большее практическое и социальное значение в связи с устойчивой тенденцией к росту числа заболеваний. Частота распространения папилломавирусной инфекции за последние десятилетия возросла, особенно в молодом возрасте (от 20 до 30 лет), согласно последним данным инфици-рованность женщин в общей популяции колеблется от 15 до 18% (6, 62, 65, 71, 107, 146).

Папилломавирусная инфекция чрезвычайно сложна в плане диагностики и лечения, так как требует длительного обследования и лечения половых партнеров (62). Особенно сложна для диагностики латентная форма ПВИ, при которой морфологических изменений в тканях не выявляют (15, 97). Актуальность изучения данной проблемы связана с высоким онкогенным потенциалом вируса папилломы человека, который в последние годы рассматривается как основной онкоагент в развитии рака шейки матки (40, 66, 115, 120, 169, 171).

Наиболее часто неблагоприятное течение и исход папилломавирусной инфекции (ПВИ) шейки матки отмечается среди женщин с сочетанной вирусно-бактериальной, вирусно-грибковой инфекцией нижнего отдела генитального тракта (1). Как показали многочисленные клинические и бактериологические исследования, среди женщин с осложнениями ПВИ шейки матки в сочетании с кандидозом чаще всего регистрируется затяжное течение заболевания с большим числом рецидивов и перерастанием дисплазии в неоплазию (28, 38, 39, 40, 56, 110, 163).

В настоящее время существует единое мнение о развитии папилломавирусной инфекции шейки матки и ее осложнений на фоне сниженного иммунитета (10). Осложненные формы инфекции вируса папилломы человека, то есть дисплазии различных степеней тяжести, по сравнению с неосложненными формами протекают с более выраженным угнетением неспецифических факторов защиты гуморального, а также клеточного звеньев иммунитета (21, 22, 75).

У больных с генитальной ПВИ отмечено снижение содержания в крови лимфоцитов, уменьшение иммунорегуляторного индекса, подавление способности лейкоцитов продуцировать лейкоцитарный и иммунный интерфероны, изменения в гуморальных факторах местной защиты (2, 25, 114).

Вышеизложенное является основанием для включения в комплексную терапию осложненных форм ПВИ шейки матки препаратов, стимулирующих иммунитет. Развитие этого важного направления является актуальным и перспективным для разработки патогенетически обоснованных новых способов фармакологической и нефармакологической коррекции иммунного статуса у больных ПВИ гениталий.

Цель работы: разработка способов фармакологической иммунореаби-литации больных папилломавирусной инфекцией гениталий 16 и 18 серотипов.

Задачи работы.

1. Оценить характер и степень нарушений иммуного и цитокинового статусов у больных папилломавирусной инфекцией.

2. Выявить нарушения оксидантного и антиоксидантного статусов больных папилломавирусной инфекцией гениталий.

3. Установить особенности нарушений иммунного и оксидантного статусов у больных с сочетанием папилломавирусной инфекции и грибковыми поражениями гениталий.

4. Оценить иммунокорригирующий, антиоксидантный и лечебный эффекты гроприносина, полиоксидония и дерината у данной группы больных.

5. Разработать практические рекомендации по фармакологической иммунореабилитации больных папилломавирусной инфекцией гениталий.

Научная новизна. Установлены характер и степень нарушений иммунного и оксидантного статусов у больных с папилломавирусной инфекцией гениталий. Выявлены особенности таких нарушений у больных с сочетанием папилломавирусной инфекции и грибковыми поражениями гениталий. Выявлены значительные корригирующие эффекты дерината, полиоксидония и гроприносина на нарушенные показатели иммунного и оксидантного статусов у больных ПВИ и ПВИ в сочетании с кандидозом. Разработаны методы комплексного лечения больных ПВИ и ПВИ в сочетании с кандидозом с применением гропри-носина, полиоксидония и дерината.

Практическая значимость. Включение дерината более эффективно, чем традиционная терапия или таковая с применением гроприносина, корригирует показатели иммунного и оксидантного статусов у больных папилломави-русной инфекцией. У больных ПВИ в сочетании с кандидозом деринат в комплексной терапии оказался эффективнее полиоксидония.

Клинически обоснованы методы иммунореабилитации в комплексном лечении больных ПВИ и папилломавирусной инфекцией гениталий в сочетании с кандидозом, улучшено качество жизни данной категории больных.

Полученные материалы вошли в учебные рабочие программы и используются в лекционных курсах и на практических занятиях ряда кафедр Российского, Воронежского, Белгородского, Курского, Смоленского государственных медицинских университетов и академий.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. У больных ПВИ и ПВИ в сочетании с кандидозом установлены характер и степень нарушений иммунного и цитокинового статусов на системном и локальном уровнях.

2. Включение в схему лечения больных ПВИ и ПВИ в сочетании с кандидозом гроприносина, полиоксидония и дерината корригирует показатели иммунного и цитокинового статусов на системном и локальном уровнях по сравнению с традиционной терапией в следующей последовательности: деринат —» полиоксидоний —» гроприносин.

3. Предложенные способы лечения с применением полиоксидония, дерината и гроприносина по сравнению с традиционным лечением обладают выраженным клиническим эффектом, улучшая качество жизни пациентов с данной патологией.

Апробация работы. Основные положения диссертации представлены на научных конференциях Курского государственного медицинского университета (2003-2004), научно-практической конференции, посвященной 80-летию профессора КГМУ М.И. Медведевой (Курск, 2001), конференции Российской академии естествознания (Москва, 2003), конгрессе «Генитальные инфекции в патогенезе шейки матки» (Москва, 2004), совместном заседании кафедр акушерства и гинекологии ФПО, биологической химии, пропедевтики внутренних болезней, внутренних болезней № 1, микробиологии Курского государственного медицинского университета (2004).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 5 работ в центральной и местной печати, в которых содержится полный объем информации, раскрывающий основные положения диссертации.

Заключение диссертации по теме «Аллергология и иммулология», Сергеева, Светлана Леонидовна

ВЫВОДЫ

1. У больных без или в сочетании с кандидозом установлены нарушения системного и местного иммунитетов, при этом более выраженные изменения большинства показателей были у больных папилломавирусной инфекцией в сочетании с кандидозом.

2. Формула расстройств, иммунной системы у больных папилломавирусной инфекцией составила: ИЛ-8+3, ИЛ-8+3 (на местном уровне), IgM"2, при сочетании папилломавирусной инфекции и кандидоза: ИЛ-8+з, ИЛ-8+3 (на местном уровне), НСТ-сп~2 (на местном уровне).

3. Применение дерината или полиоксидония по сравнению с традиционной терапией с включением гроприносина более эффективно приводит к восстановлению на местном и системном уровнях« содержания цитокинов < (ИЛ-4, ИЛ-8, ИНФа), функций лимфоцитов (экспрессии CD3, CD4, CD8, CD22VCD25X функциональной активности нейтрофилов.

4. По эффективности на показатели иммунного и оксидантного статусов у больных папилломавирусной инфекцией без и в сочетании с кандидозом примененные фармакологические препараты^можно расположить в следующем порядке по мере убывания эффекта: деринат -» полиоксидоний —» гроприно-син.

5. Включение дерината в комплексное лечение больных папилломавирусной инфекцией позволило повысить эффективность лечения, и снизить рецидивы заболевания с 18,8% до 12,5%, гроприносин оказался менее эффективен, в отношении данной патологии.

6. У больных папилломавирусной инфекцией в сочетании, с кандидозом полиоксидоний сокращал количество рецидивов с 17,6% до 15,3%. Деринат уменьшал рецидивность заболевания до 10,5%.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Результаты по применению дерината, полиоксидония и гроприносина у больных ПВИ и ПВИ в сочетании с кандидозом могут быть использованы в работе ряда лечебных учреждений соответствующего профиля. Разработанные рекомендации внедрены в работу Курского центра планирования семьи и Курской областной акушерско-гинекологической больницы. Результаты исследований могут использоваться в учебном процессе медицинских вузов с целью расширения знаний о характере и степени нарушений иммунного и оксидант-ного статусов на системном и местном уровнях у больных ПВИ и ПВИ в сочетании с кандидозом, а также способах коррекции данных нарушений.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Сергеева, Светлана Леонидовна, 2004 год

1. Адаскевич, В.П. Заболевания, передаваемые половым путем / В.П. Адаскевич Витебск, 1997.-С. 173-175.

2. Аполихина, И.А. Оптимизация диагностических и лечебных мероприятий у больных с папилломавирусной инфекцией гениталий: Автореф. дис. . канд. мед. наук / И.А. Аполихина. М., 1999. - 22 с.

3. Барышников, А.Ю. Моноклональные антитела серии ИКО к диф-ференцировочным антигенам лимфоцитов человека / А.Ю. Барышников // Гематология и трансфузиология. 1990. - №8. - С. 4-7.

4. Виксман, М.Е. Способ оценки функциональной активности нейтрофилов человека по реакции восстановления нитросинего тетразолия / М.Е. Виксман, А.Н. Маянский. Казань, 1979. - 15 с.

5. Воскресенский, О.Н. Биооксиданты облигатные факторы питания / О.Н. Воскресенский, В.Н. Бобырев // Вопр. мед. химии. - 1992. - Т. 38, Вып. 4. -С. 21-26.

6. Дубенский, В.В. Урогенитальная папилломавирусная инфекция (обзор литературы) / В.В. Дубенский // Рос. журн. кожн. и венер. бол. 2000. -№5.-С. 52.

7. Земсков, А. М. Методы оценки эффективности иммунокоррекции/ A.M. Земсков, В.М. Земсков, С.Д. Полякова// Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 1997. - № 1. - С. 52.

8. Земсков, A.M. Дополнительные аспекты оценки иммунного статуса / A.M. Земсков, В.М. Земсков // Клинич. лаб. диагностика. 1994. - № 5. - С. 91 -98.

9. Земсков, В.М. Особенности коррекции иммунологических расстройств при различных патологических состояниях / В.М. Земсков, A.M. Земсков, В.И. Золоедов // Успехи соврем, биологии. 1993. - № 4. - С. 433 - 441.

10. Иммунотерапия папилломавирусной инфекции шейки матки / И.Б. Манухин, Г.Н. Минкина, Б.В. Пинегин и др. // Акуш. и гин. 1998. - № 3. - С.24.26.

11. Корхов, B.B. Применение препарата эпиген при генитальном герпесе и. папилломавирусной инфекции / В.В. Корхов, Н.И: Тапильская, Е.А. Лесик Е.А. // Фарм. Express. 1998. - Март.

12. Логинова, Н.С. Эффективность вобэнзима при папилломавирусной инфекции гениталий в комплексном лечении, с циклофероном / Н.С. Логинова, И.А. Аполихина, F.T. Сухих // Рус. журн. ВИЧ/СПИД и родствен, проблемы. -1999.-Т. 3,№ 1.-С. 87-88.

13. Логинова, Н.С. Эффективность циклоферона при папилломавирусной'инфекции гениталий в комплексном лечении с вобэн-зимом / Н.С. Логинова, И.А. Аполихина, Г.Т. Сухих // Int. J. Immunorheabil. 1999. - No. 12. - P. 170.

14. Медведев, A.H. Способ исследования поглотительной фазы фагоцитоза / А.Н. Медведев, В.В. Чаленко// Лаб. дело. 1991. - №2. - С. 19-20.

15. Минкина, Г.Н. Предрак шейки матки / Г.Н. Минкина, И.Б. Ману-хин, Г.А. Франк М.: Аэро-граф-медиа, 2001. - 112с.

16. Некрасов, A.B. Создание и фармакологические свойства нового иммуномодулятора полиоксидоний / A.B. Некрасов, Н.Г. Пучкова, A.C. Иванова //Иммунология.-1996.-№3.-С. 139.

17. Опыт применения иммуномодуляторов циклоферона и ридостина в лечении папилломавирусной инфекции гениталий / И.А. Аполихина, Л.З. Фай-зуллин, Н.С. Логинова и др. // Человек и лекарство. 2000: - С. 326.

18. Опыт применения эпигена при генитальном герпесе у беременных / О.В. Данченко, Т.Н. Каширина, Г.Т. Сухих и др. // Новые медицинские технологии-в акушерстве и гинекологии: Материалы науч.-практ конф. Саратов 1998.-С. 42-43.

19. Оценка иммунного статуса человека: Методические рекомендации / Р.В. Петров, Ю.М. Лопухин, А.Н. Чередеев и др. М.: Медицина, 1994. - 324 с.

20. Петров, Р.В. Иммунология / Р.В. Петров. М., 1987. - 414 с.

21. Показатели иммунитета у больных с ПВИ гениталий / Г.Т. Сухих, Н.К. Матвеева, И.А. Аполихина и др. // Акуш. и гин. 2000. - № 2. - С. 35-38.

22. Препараты интерферона и интерфероногены в лечении заболеваний половых органов, вызванных папилломавирусной инфекцией / С.И. Роговская, Н.С. Логинова, Л.З. Файзуллин и др. // Заболевания, передаваемые половым путем. 1998. - № 5. - С. 27-30.

23. Применение вобэнзима в сочетании с иммуномодуляторами для лечения папилломавирусной инфекции гениталий: Материалы науч.-практ. конф. «Новые аспекты системной энзимо-терапии» / И.А. Аполихина, Н.С. Логинова, Л.З. Файзуллин и др. М., 1999. - С. 32.

24. Роговская, С.И. Папилломавирусная инфекция гениталий. Клиника и лечение / С.И. Роговская // Заболевания шейки матки: Клин, лекции. М., 1997.-С. 46-51.

25. Руководство по иммунологическим и аллергологическим методам в гигиенических исследованиях / Т.В. Федосеева, Л.В. Порядин, Л.В. Ковальчук идр.-М., 1993.-319 с.

26. Сепиашвилли, Р.И. Иммунореабилитология на рубеже веков / Р.И. Сепиашвилли // International journal of immunorehabilitatioon. 2000. - T.2. №1. - С.5-10.

27. Современные подходы к диагностике папилломавирусной инфекции гениталий у женщин и их значение для скрининга рака шейки матки (обзор литературы) / В.И. Кулаков, И.А. Аполихина, В.Н. Прилепская и др. // Практ. гинекология. 1999. - Т. 1, № 2. - С. 4-7.

28. Современные тенденции в иммунокорригирующей терапии / Н.В.

29. Хорошилова, A.M. Борисова, Н.Х. Сетдикова, JI.B. Лактионова // International Journal on Immunorehabilitation.- 1998.-№8.-C. 5.

30. Стальная, И.Д. Метод определения малонового диальдегида- с помощью тиобарбитуровой кислоты / И.Д. Стальная, T.F. Гаришвили // Современные методы в биохимии. М.: Медицина, 1977. - С. 67-69.

31. Тихонова, Л.И. Обзор ситуации с ИППП / Л.И. Тихонова // Заболевания, передаваемые половым путем. 1999. — № 1. — С. 15-17.

32. Трунов, А.Н. Принципы иммунореабилитации при инфекционно-воспалительных заболеваниях, вызываемых условно-патогенной микрофлорой / А.Н. Трунов, Л.А. Трунова // International journal of immunorehabilitatioon. — 2000: -T.2, №1. С.186-193.

33. Фримель, Г. Иммунологические методы / Г. Фримель. М., 1987.472 с.

34. Хаитов, P.M. Основные задачи клинической иммунологи по изучению функциональной активности фагоцитирующих клеток / P.M. Хаитов, Пк-негин Б.В. // Иммунология.- 1995. №3. - С.6-9

35. Чередеев, А.Н. CD-маркеры в практике клинико-диагностических лабораторий / А.Н. Чередеев, Н.К. Горлина, И.Г. Козлов // Клин. лаб. диагн. -1999.-№6.-С. 25-32.

36. Щербаков, В.И. Применение НСТ-теста для оценки чувствительности нейтрофилов к стимуляторам / В.И. Щербаков // Лаб. дело. 1989. - №1. -С. 30-33.

37. Ярославский, В.К. Герпетическая инфекция у беременных / В.К. Ярославский, В.А. Исаков, А.Е. Семенов // Журн. акуш. и жен. бол. 1997. - С. 69-73.

38. A cohort study of the risk of cervical intraepithelial neoplasia grade 2 or 3 in relation to papillomavirus infection / L.A. Koutsky, K.K. Holmes, C.W. Critchlow et al. // N. Engl. J. Med. 1992. - Vol. 327, No. 18. - P. 1272-1278.

39. A longitudinal analysis of human papillomavirus 16 infection,nutritional status, and cervical dysplasia progression / T. Liu, S.J. Soong, R.D. Alvarez et al. // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 1995. - Vol. 4, No. 4. - P. 373-380.

40. Alani, R.M. Human papillomaviruses and associated malignancies / R.M. Alani, K. Monger//J. Clin. Oncol. 1998. - Vol. 16, No. 1. - P. 330-337.

41. Anal intraepithelial neoplasia and papillomavirus infection among homosexual males with group IV HIV disease / J.M. Palefsky, J. Consoles, R.M. Greenblatt et al. // JAMA. 1990.- Vol. 263, No. 21. - P. 2911-2916.

42. Analysis of p53 expression in human tumours: An antibody raised against human p53 expressed in Escherichia coli / C.A. Midgeley, C.J. Fisher, J. Bartek et al.//J. CellJ. 1992. -Vol. 101, Pt l.-P: 183-189.

43. Antibodies against early proteins of human papillomaviruses as diagnostic markers for invasive cervical cancer / W. Meschede, K. Zumbach, J. Braspenning et al. // J. Clin. Microbiol. 1998. - Vol. 36, No. 2. - P. 475-480.

44. Arany, I. Activation of local, cell-mediated immunity in interferon-responsive patients with human papillomavirus-associated lesions / I. Arany, S.K. Tyring // J. Interferon Cytokine Res. 1996. - Vol. 16, No. 6. - P: 453-460.

45. Arany, I. Alterations in citokine/antioncogene expression in skin lesions caused by «low risk» types of human pappilomaviruses / I. Arany, P. Rady, S.K. Tyring // Viral Immu-nol. 1993. - Vol. 6, No. 4 - P. 255-265.

46. Baggish, M.S. Carbon dioxide laser treatment for condylomata venereal infection / M.S. Baggish // Obstet. Gynecol. 1980. -Vol. 55, No. 6. -P. 711-715.

47. Barrasso, R. The future of colposcopy: routine colposcopy / R. Barrasso, A. Guillemotonia, B. Huyng // Gynaecology. 1991. - Vol. 42, No. 1. - P. 52-58.

48. Bashi, S.A. Cryotherapy versus podophyllin in the treatment of genital warts / S.A. Bashi // Int. J. Dermatol. 1985. - Vol. 24, No. 8. - P. 535-536.

49. Benjamin, R.G. Nucleic acid testing: update and applications / R.G. Benjamin // Semin. Hematol. 2001.-Vol. 38, No. 4. - Suppl. 9. -P. 11-16.

50. Beutner, K.R. Therapeutical approaches to genital warts / K.R. Beutner,

51. A. Ferenay // Am. J; Med. 1997. - Vol. 102, No. 5A.-P. 28-37.

52. Biron, C.A. Initial; and' innate responses to viral infections- pattern setting in immunity or disease / C.A. Biron // Curr . Opin. Microbiol: 1999. - Vol. 2, No. 31-P: 3741

53. Cell mediated immunity induced in mice by HPV 16 LI/ C. Dupuy, D. Buoni, A. Touze et. al. // Microb. Pathog. 1997. - Vol. 22., No. 4. - P; 219-225.

54. Cervical' intraepithelial-1^^ neoplasias (low grad)^^ and human papillomavirus^ infection in cases with longterai follow-up / Y. Matsura, T. Kawagoe, N. Toki et al. // Acta Cytol. 1998. - Vol. 42, No; 3. - P: 625-630:

55. Clonal p53 mutation in*primary cervical cancer association with human: papillomavirus: negative: tumour / T. Crook, D. Wrede, J.A. Tidy et al. // Lancet. -1992.-Vol; 2, No. 339(8801).-P. 1070-1073.

56. Colposcopy is superior to cytology for, the detection of early genital HPV infection./ A. Schneider, K. Sterzik, G. Buck et al. //Obstet. Gynecol. 1988.-Vol. 71, No: 2.-P. 236-241.

57. Comparison of podophyllin application with .simple surgical1 excision in clearance of perianal condylomata acuminatum / S.L. Jensen // Lancet. 1985. — Vol. 2,No. 8465.-P. 1146-1148.

58. Correlation of histology and human papillomavirus DNA detection in condyloma acuminatum, and condylomalike vulvar lesions / G.J. Nuovo, M. O'Connel, J.S. Blanco et ah //Am. J. Surg. Pathol. - 1989; - Vol; 13^.No. 8: - P. 700^

59. Coutlee, F., Mayrand M.H., Provencher D. The future of HPV testing in clinical laboratories and applied virology research / F. Coutlee, M.H. Mayrand, D. Provencher//J. Clin. Diagn. Virol. 1997. -Vol. 8, No. 2.-P. 123-141.

60. Critchlow, C.W. Epidemiology of human papillomavirus infection// Genital Warts. Human Papillomavirus Infection / C.W. Critchlow, L.A. Koutsky / Ed. A. Mindel. -Lond.: Edward Arnold, 1995. P. 53-81.

61. Dallner, J. Antibody responses to defined HPV epitopes in cervical neoplasia/J. Dallner//Papillomavirus Rep. 1994.-Vol. 5, No. l.-P. 35-41.

62. Davies, P. Current methods of testing for human papillomavirus / P. Davies, J. Kornegay, T. Iftner // Best Pract. Res. Clin. Obstet. Gynaecol. 2001. — Vol. 15, No. 5.-P. 677-700.

63. Detection of human papillomavirus type 16 E6/E7 oncogen transcripts in dysplastic and nondysplastic cervical scrapes by nested RT-PCR / K. Sotlar, H.C. Selinka, M. Menton et al.//Gynecol. Oncol. 1998.-Vol.69, No. 2. - P. 114-121.

64. Determinants of genital human papillomavirus infection in low income women in Washington D.C. / A. Hildesheim, P. Gravitt et al. // Sex. Transm. Dis. — 1993. Vol. 20, No. 5. - P. 279-285.

65. Determinants of genital human papillomavirus infection in low risk women in Portland, Origon / H.M. Bauer, A. Hildesheim, M.H. Schiffman et al. // Sex Transmis. Dis. 1993. - Vol. 20, No. 5. - P. 274.

66. Development of type-specific and cross-reactive serological probes for the minor capsid protein of human papillomavirus type 33 / C. Volpers, M. Sapp, C.A. Komly et al. // J. Virol. 1993. - Vol. 67, No. 4. - P. 1927-1935.

67. Diagnostic perfomance of Hybrid Capture human papillomavirusdeoxyribonucleic acid assay combined with liquid-based cytologic study / A. Ferenczy, E. Franco, J. Arseneau et al. //Am. J. Obstet. Gynecol.- 1996.-Vol. 175, No. 3.-Pt 1.-P.651.

68. Efficiency of organized and opportunistic cytological screening for cancer in situ of the cervix / L. Gustafsson, P. Sparen, M. Gustafsson et al. // Br. J. Cancer. 1995. - Vol. 72, No. 2. - P. 498-505.

69. Epidemiology of cervical human papillomavirus infection / E.L. Franco, L.L. Villa, H. Richardson et al. // New Developments in Cervical Cancer Screening and Prevention / Eds E. Franco, J. Monsonego. Oxford: Blackwell Science, 1997. -P. 14-22.

70. Extended carbon dioxide laser vaporization in the treatment ofsubclinical papillomavirus infection of the lower genital tract / J.M. Riva, T.V. Sedlacek, M.F. Cunnane et al. // Obstet. Gynecol. 1989. - Vol. 73, No. 1. - P. 2530.

71. Ferenczy, A. Cervical intraepithelial neoplasia and condyloma / A. Ferenczy, B. Winkler // Blausteen's 40. Pathology of the Female Genital Tract / Ed. R.J. Kurman. -N.Y.: Springer-Verlag, 1989. P. 184-191.

72. Ferguson, A.W. Analysis of human papillomavirus infection and molecular alterations in adenocarcinoma of cervix / A.W. Ferguson, S.M. Svoboda-Newman, T.S. Frank//Med. Pathol.- 1998.-Vol. 11, No. l.-P. 11-18.

73. Frazer, I.H. Cell mediated immunity to Papillomaviruses / I.H. Frazex\ R.W. Tindler // Papillomavirus Reviews: Current Research on Papillomaviruses / Ed. C. Lacey. -Lond.; Leeds: University of Leeds, 1996. P. 151-164.

74. Functional interactions of the retinoblastoma protein with mammalian D-type cyclins / M.E. Ewen, C.J. Sluss, H. Matsushima et al. // Cell. 1993. - Vol.73, No. 3. P. 487-497.

75. Galloway, D.A. Is vaccination against human papillomavirus a possibility? / D.A. Galloway // Lancet. 1998. - Vol. 251, Suppl. III. - P. 22-24.

76. Geographical and social patterns of cervical cancer incidence / F.X. Bosch, S. de Sanjose, X. Castellsague et al. // New Developments in Cervical Cancer Screening and Prevention/Eds E. Franco, J. Monsonego. Oxford: Blackwell Science, 1997.-P. 23-33.

77. Gravitt, P.E., Polymerase chain reaction based methods for the detection of human papillomavirus DNA / P.E. Gravitt, M.M. Manos // IARC Sci. Publ. - 1992. — P. 121-133.

78. Gross, G.E. Human Papilloma Virus Infection. A Clinical Atlas / G.E. Gross, R. Barrasso Berlin; Wiesbaden: Ullstein Mosby, 1997. - P. 277-287.

79. Gunman-Rojas, L. Perspectives for the development of vaccines and immunotherapy against cervico-uterine cancer / L. Gunman-Rojas, J.M. Alcocer-Consoles, V. Madrid-Marina // Salud Publica Méx. 1998. - Vol. 40, No. 1. - P. 3846.

80. Handsfield, H.H. Clinical presentation and natural course of anogenital warts / H.H. Handsfield // Am. J. Med. 1997. - Vol. 102 (5A), No. 1. - P. 16-20.

81. Hatch, K.D. An evaluation of human papillomavirus testing for intermediate and high-risk types as triages before colpos-copy / K.D. Hatch, A. Schneider, M. Abdel-Nour // Am. J. Obstet. Gynecol. 1995. - Vol. 172, No. 4. - P. 1150-1157.

82. Hudson, H.C. Giant condiloma acuminata of the penis: a case report and review / H.C. Hudson, F.L. Holcomb, W. Gates // J. Urol. 1973. -Vol. 110, No. 3. -P. 301.

83. Human papillomavirus distribution in cervical tissues of different morphology as determined by hybrid capture assay and PCR / I. Nidi, C. Greinke, D.M. Zahm et al. // Int. J. Gynecol. Pathol. 1997. - Vol. 16, No. 3. - P. 197-204.

84. Human papillomavirus DNA detection in cervical specimens by Hybrid

85. Capture: correlation with cytologic and histologic diagnoses of squamous intraepithelial lesions of cervix / S. Hall, A. Lorinz, F. Shah et al. // Gynecol. Oncol. 1996. - Vol. 62, No. 3. - P. 353.

86. Human papillomavirus infection of the cervix: relative risk associations of common anogenital types / A.T. Lorincz, R. Reid, A.B. Jenson et al. // Obstet. Gynecol. 1992. - Vol. 79, No. 3. - P. 328-337.

87. Human papillomavirus infection of the cervix: the atypical condyloma / A. Meisels, M. Roy, M. Fortier et al. //Acta Cytol. 1981. - Vol. 25, No. 1. - P. 716.

88. Human papillomavirus investigation of patients with cervical intraepithelial neoplasia 3, some of whom progressed to invasive canser / K.V. Shah, T.D. Kessis, F. Shah et al. // Int. J. Gynecol. Pathol. 1996. - Vol. 15, No. 2. - P. 127-30.

89. Human papillomavirus type 16 sequence variants: identification by E6 and LI lineage specific hybridization / C.E. Weeler, T. Yamada, A. Hildesheim et al. //J. Clin. Microbiol.- 1997.-Vol. 35, No. l.-P. 11-19.

90. Human retinoblastoma gene encodes a nuclear phosphoprotein associated with DNA binding activity / W.H. Lee, R. Bookstein, F. Hong et al. // Nature. 1987. - Vol. 235, No. 4794. - P. 1394-1399.

91. Hybrid capture based human papillomavirus typing in cervical screening compared to cytology and histology / P. Bimer, M. Schindl, J. Stani et al. // Wien.

92. Klin. Wochenschr.-2000.-Vol. 112, No. 17.-P. 761-766.

93. IARC Monographs on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans // Human Papillomaviruses. Lyon: IARC, 1995. - Vol. 64.

94. Immunological events in regressing genital warts / N. Coleman, H.D. Birley, A.M. Renton et al. // Am. J. Clin. Pathol. 1994. - Vol. 102, No. 6. - P. 768774.

95. Induction of human papillomavirus specific immune response / L. Qiao, A.M. Kaufmann, G. Maass et al. // New Developments in Cervical Cancer Screening and Prevention / Eds. E. Franco, J. Monsonego. Oxford: Blackwell Science, 1997. -P. 446-450.

96. Induction of proliferating cell nuclear antigen in differentiated keratinocytes of human papillomavirus infected lesions / L.M. Demeter, M.H. Staler, T.R. Broker et al. // Hum. Pathol. 1994. - Vol. 25, No. 4. - P. 343-348.

97. Induction of cytotoxic T-lymphocytes specific for syngenic tumor expressing the E6 on coprotein of human papillomavirus type 16 / L. Chen, M.T. Mizuno, M.C. Singhal et al. // J. Immunol. 1992. -Vol. 148, No. 8. - P. 2617-2621.

98. Infectious papillomavirus in the vapor of warts treated with carbon dioxide laser or electrocoagulation: detection and protection / V.S. Sawchuk, P.J. Weber, D.R. Lowy et al. //J.Am.Acad. Dermatol. 1989. -Vol. 21, No. 1. - P. 41-49.

99. Interferon induces morfologic reversion with elimination of extrahromosomal viral genomes in bovine papillomavirus-transformed mouse cells / L.P. Turek, J.C. Byrne, D.A. Lowy et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1982. -Vol.79, No. 3. -P. 7914-7918.

100. Intralesional recombinant alpha-2 interferon for the treatment of patient with condyloma acuminatum or verruca planta-ris / J.C. Vance, B.J. Bart, R.C.

101. Hansen et al. // Arch. Dermatol. 1986. - Vol. 122, No. 3. - P. 272-277.

102. Invasive cancer of the cervix after laser treatment / S.E. Pearson, J. Whittaker, D. Ireland et al. // Br. J. Obstet. Gynecol. 1989. - Vol. 96, No. 4. - P. 486-488.

103. Koutsky, L.A. Epidemiology of genital human papillomavirus infection / L.A. Koutsky // Am. J. Med. 1997. - Vol. 102, No. 5A. - P. 3-8.

104. Laara, E. Trends in mortality from cervical cancer in the Nordic countries: association with organized screening programmes / E. Laara, N.E. Day, M. Hakama // Lancet. 1987. - Vol. 1, No. 8544. - P. 1247-1249.

105. Lacey, C.J.N. Medical therapy of genital human papillomavirus-related disease / C.J.N. Lacey, I. Fairley // Int. J. STD AIDS. 1995. - Vol. 6, No. 6. - P. 399-407.

106. Lane. S. Human.papillomavirus, p53 and cervical neoplasia / S. Lane, M. Wells // J. Pathol. 1994. - Vol. 172, No. 4. - P. 299-300.

107. Loss of retinoblastomatumour suppressor gene in parathyreoid carcinoma / V.L. Cryns, A. Thor, H.J. Xu et al. // New Engl. J. Med. 1994. - Vol. 330, No. 11.-P. 757-761.

108. Low risk of perinatal transmission of human papillomavirus: results from a prospective cohort study / D.K. Watts, L.A. Koutsky, K.K. Holmes et al. // Am. J. Obstet. Gynecol. 1998. - Vol. 178, No. 2. - P. 365-373.

109. Lymphocyte subpopulations in the blood of women with HPV 16 positive and negative cervical cancer / Frankowski A., Wilktorowicz. K., Kedria W. et al. // Eur. J. Gynaecol. Oncol. 1997. - Vol. 18, No. 5. - P. 394-396.

110. Meijer, C.J.L.M. Human papillomavirus testing for primary cervical cancer screening / C.J.L.M. Meijer, L. Rovndaal, J.C. van der Linden // New

111. Developments in Cervical Cancer Screening and Prevention / Eds E. Franco, J. Monsonego. Oxford: Blackwell Science, 1997. - P. 338-347.

112. Meisels, A. Flat condylomata of cervix: two variants with different prognosis / A. Meisels, C. Morin // Viral Cytology of Cervical Cancer (Banbury Report No. 21) / Eds R. Peto, zur H.Hausen.-N.Y.: Cold Spring Press, 1986. P. 115119.

113. Melkert, A. Prevalence of HPV in cytomorphologically normal cervical smears, as determined by the polymerase chain reaction, is age-dependent / A. Melkert // Int. J. Cancer. 1993.-Vol. 53.-P. 919.

114. Miller, R.A. Podophyllin / R.A. Miller // Int. J. Dermatol. 1985. - Vol. 24, No. 8. -P. 491-498.

115. Molecular variants of human papillomavirus type 16 from four continents suggest ancient pandemic spread of the virus and its coevolution with humankind / S.Y. Chang, L. Ho, C.K. Ong et al. // J. Virol. 1992. - Vol. 66, No. 4. -P. 2057-2066.

116. Munoz, N. Human papillomavirus and cervical cancer: epidemiological evidence / N. Munoz // New Developments in Cervical Cancer Screening and Prevention / Eds E. Franco, J. Monsonego, Oxford: Blackwell Science, 1997. - P. 3-13.

117. Munoz, N. Human papillomavirus vaccines and their potential use in the prevention and treatment of cervical neoplasia / N. Munoz // Ibid. P. 425—431.

118. Nash, T. Immunity in viruses / T. Nash // Immunology / Eds I. Roitt et al. 4th ed. - Barselona: Mosby, 1996. - P. 16-18.

119. National Cancer Institute Workshop. The 1988 Bethesda system for reporting cervical/vaginal cytologic diagnoses // JAMA. 1989. - Vol. 262, No. 8. - P. 931-934.

120. Orth, G. Human papillomaviruses and carcinogenesis of the uterine cervix: future prospects in the domain of detection and prevention / G. Orth, O. Croissant//Bull. Acad. Natl. Med. 1997. - Vol. 181, No. 7. - P. 1365-1392.

121. Papanicolau, G.N. Diagnosis of Uterine Cancer by the Vaginal Smear / G.N. Papanicolau, H.F. Traut-N.Y.: Commonwealth Fund, 1943.

122. Park, T.K. The assessment of PCNA in cervical carcinoma patients infected with HPV types 16 and 18 / T.K. Park, S.N. Kirn // Abstract book: 9th World Congress Cervical Pathology and Colposcopy. Sydney, Australia, 1996. - P. 126.

123. Parkin, D.M. Estimates of the world-wide incidence of 18 major cancer in 1985 / D.M. Parkin, P. Pisani, J. Ferlay // Int. J. Cancer. 1993. - Vol. 54, No. 4. -P. 594-606.

124. Parkin, D.M. The epidemiological basis for evaluating screening policies / D.M. Parkin // New Developments in Cervical Cancer Screening and Prevention / Eds. E. Franco, J. Monsonego. Oxford: Blackwell Science, 1997. - P. 51-69.

125. Persistent genital human papillomavirus infection as risk factors for persistent cervical dysplasia / G.Y.F. Ho, R.D. Burk, S. Klein et al. // J. Natl. Cancer Inst.-1995.-Vol. 87,No. 18.-P. 1365-1371.

126. Pisani, P. Estimates of the world-wide mortality from 18 major cancer in 1985 . Implication for prevention projections of future burden / P. Pisani, D.M. Parkin, J. Ferlay // Int. J. Cancer. 1993. - Vol. 55, No. 6. - P. 891-903.

127. Prevalence of human papillomavirus in cervical cancer: a worldwide perspective / F.X. Bosch, M.M. Manos, N. Munoz et al. // J. Nat. Cancer Inst. -1995.-Vol. 87,No. 11.-P. 796-802.

128. Progressive potential of mild cervical atypia: prospective cytological,colposcopic, and virological study / M.J. Campion, D.J. McCance, J. Cuvck et al. 11 Lancet. 1986. - Vol. 2. - P. 237-240.

129. Prospects for a prophylactic HPV vaccine: rationale and future implications for cervical cancer screening / M.E. Sherman, M.H. Schiffman, H. Strickler, A. Hildesheim // Diagn. Cytopathol. 1998. - Vol. 18, No. 1. - P. 5-9.

130. Raj, P. Molecular diagnosis of infectious diseases / P. Raj // Indian J. Pediatr. 1997. - Vol. 64, No. 4. - P. 435-440.

131. Reid, R. Physical and surgical principles governing expertise with the carbon dioxide laser / R. Reid // Obstet. Gynecol. Clin. North Am. 1987. - Vol. 14, No. 2.-P. 513-535.

132. Relation of human papillomavirus status to cervical lesions and consequences for cervical cancer screening: a prospective study / M.A. Nobbenhuis, J.M. Walboomers, T.J. Helmerhorst et al. // Lancet. 1999. - Vol. 3, No. 354(9172). -P. 20-25.

133. Retinoids in cancer therapy / M.A. Smith, D.K. Parkinson, B.D. Cheson et al. //J. Clin. Oncol. 1992. - Vol. 10, No. 5. - P. 839-864.

134. Richart, R.M. Cervical intraepithelial neoplasia: a review / R.M. Richart //Pathol. Annu.- 1973.-Vol. 8.-P. 301-328.

135. Rockley, P.F. Interferons alpha, beta, and gamma therapy ofanogenital human papillomavirus infections / P.F. Rockley, S.K. Tyring // Pharmacol. Then -1995. Vol. 65, No. 2. - P. 265-287.

136. Rowson, K.E.K. Human papova (wart) virus / K.E.K. Rowson, B.W.J. Mahy 11 Bacteriol. Rev 1967. -No. 31. - P. 110.

137. Sanlcaranarayanan, R. Prevention measures in third world: are they practical? / R. Sanlcaranarayanan, P. Pisani // New Developments in Cervical Cancer

138. Screening and Prevention / Eds E. Franco, J. Monsonego. Oxford: Blackwell Science, 1997.-P. 70-83.

139. Schiffman, M.H. The epidemiology of cervical carcinogenesis / M.H. Schiffman, L.A. Brinfon // Cancer. 1995. - Vol. 76, No. 10. - Suppl. - P. 18881901.

140. Schneider, A. The Epidemiology of Human Papillomavirus and Cervical Cancer / A. Schneider, L.A. Koutsky Lyon, 1992.

141. Screening for Cancer of the Uterine Cervix / M. Hakama, A.B. Miller, N.E. Day et al. // IARC Sci. Publ. Lyon: IARC, 1986. - No. 76.

142. Serum 2/-5/-oligoadenylatesyntetase levels and clinical response to interferon-beta therapy in'women with genital human papillomavirus infection / S. Rusconi, A. Agarosy, L. Ravasi et al. // J. Infect. Dis.- 1994. Vol. 169, No. 5. - P. 1112-1115.

143. Sesti, M.D. Efficacy of CO laser surgery in treating squamous intraepithelial lesions / M.D. Sesti, M.D. Lavina De Santis // J. Reprod. Med. 1994. -Vol. 39, No. 6.-P. 441-444.

144. Singer, A., Lower Genital Tract Precancer (Colposcopy, Pathology and Treatment) / A. Singer, J.M. Monaghan 2nd ed. - Boston: Blackwell Science, 1999. -323 p.

145. Staler, M.H. Human papillomavirus and cervical neoplasia: a model for carcinogenesis / M.H. Staler // Int. J. Gynecol. Pathol. 2000. - Vol. 19; No. 1. - P. 16-28.

146. Stanberry, L.R. The concept of immune-based therapiesin chronic viral infections / L.R. Stanberry // J. Acquir. Immune Defic. Syndr. 1994. - Vol.7, Suppl l.-P. 1-5.

147. Strategies for global control of cervical cancer / J. Ponten, H.O. Adami, R. Begstrom et al. // Ibid. 1995. -Vol. 60, No. 1. - P. 1-26.

148. Surjanen, K. Human papillomavirus lesions in association with cervical dysplasias and neoplasias / K. Surjanen // Obstet. Gynecol. 1983. - Vol. 62, No. 5. -P. 617-624.

149. Swygart, C. Human papillomavirus; disease and laboratory diagnosis / C. Swygart// Br. J. Biomed. Sci. 1997. - Vol. 54, No. 4. - P. 299-303.

150. Tenover, F.C. DNA hybridization techniques and their application to the diagnosis of infectious diseases / F.C. Tenover // Infect. Dis. Clin. North Am. 1993. -Vol. 7, No. 2.-P. 171-181.

151. The Auto-Pap system for primary screening in cervical cytology / D.C. Wilbur, M.U. Prey, W.M. Miller et al. // Acta Cytol. 1998. - Vol. 42, No. 1. - P. 214-220.

152. The natural history of cervical intraepithelial neoplasia: an argument for intermediate endpointbio-markers / M.F. Mitchell, W.N. Hittelman, W.K. Hong et al. // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev 1994. - Vol. 3, No. 7. - P. 619-626.

153. Ting, Y. Detection and typing of genital human papillomaviruses // PCR Protocols: a Guide to Methods and Application / Y. Ting, M.M. Manos San Diego: Academic Press, 1990. - P. 356-367.

154. Toledo-Cuevas, E.M. La proteina p53 y los oncogenes de papillomavirus humanos en la carcinogenesis del cuello uterino / E.M. Toledo-Cuevas, A. Garcia

155. Garranca // Rev. Invest. Clin. 1996. - Vol. 48, No. 1. - P. 59-68.

156. Von Knebel-Doeberitz, M. Interaction between steroid hormones and viral oncogenes in the pathogenesis of cervical cancer / M. Von Knebel-Doeberitz, D. Spitkovsky, R. Ridder // Verh. Dtsch. Ges. Pathol. 1997. - Vol. 81. - P. 233-239.

157. Wright, T.C. Comparison of management algorithms for the evaluation of women with low-grade cytologic abnormalities / T.C. Wright, X.W. Sun, J. Koulos // Obstet. Gynecol. 1995. - Vol. 85, No. 2. - P. 202.

158. Wright, T.C. Precancerous lesions of the cervix / T.C. Wright, A.F. Ferenczy, R.J. Kurman // Blaustein's pathology of the female genital tract / Ed. R.J. Kurman. 4th ed. -N.Y.: Springer-Verlag, 1994. - P. 229-278.