Клинико-патогенетическое значение морфофункциональных особенностей нейтрофилов при дифференциальной диагностике хронической спонтанной крапивницы и уртикарного васкулита тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Теплякова Ксения Сергеевна

• Теплякова Ксения Сергеевна
• кандидат наук
• 2024

Оглавление диссертации кандидат наук Теплякова Ксения Сергеевна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Хроническая спонтанная крапивница: классификация, современные аспекты этиопатогенеза

1.2. Уртикарный васкулит: классификация, современные аспекты этиопатогенеза

1.3. Принципы дифференциальной диагностики хронической спонтанной крапивницы и уртикарного васкулита

1.3.1. Клинические характеристики высыпаний при хронической спонтанной крапивнице

1.3.2. Клинические особенности уртикарных высыпаний при уртикарном васкулите

1.3.3. Изменения в лабораторных показателях при хронической спонтанной крапивнице

1.3.4. Изменения в лабораторных показателях при уртикарном васкулите

1.3.5. Гистологическое исследование

1.3.6. Состав клеточного инфильтрата при хронической спонтанной крапивнице и уртикарном васкулите

1.4. Роль нейтрофилов в дифференциальной диагностике хронической

спонтанной крапивницы и уртикарного васкулита

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Дизайн исследования и группы пациентов

2.1.1. Ретроспективное обсервационное сравнительное исследование

2.1.2. Проспективный этап исследования

2.2. Методы исследования

2.2.1. Используемые анкеты и опросники

2.2.2. Клиническое обследование пациентов

2.2.3. Лабораторные исследования

2.2.4. Гистологическое исследование

2.3. Методы статистической обработки полученных данных

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Клинические характеристики пациентов с диагнозом хроническая спонтанная крапивница, уртикарный васкулит и

синдромом гипокомплементемического уртикарного васкулита

3.1.1. Клиническая характеристика пациентов с диагнозом хроническая спонтанная крапивница, установленным на основании клинической картины

3.1.2. Клиническая характеристика пациентов с диагнозом хроническая спонтанная крапивница, которым было показано гистологическое исследование

3.1.3. Клиническая характеристика пациентов с диагнозом уртикарный васкулит

3.1.4. Клиническая характеристика пациентов с синдромом

гипокомплементемического уртикарного васкулита

3.2. Анализ данных, полученных в ходе применения опросников

3.2.1. Клинические показатели активности хронической спонтанной крапивницы и уртикарного васкулита по шкале активности крапивницы

3.2.2. Оценка уровня эффективности проводимой терапии с помощью теста

по контролю над крапивницей

3.2.3. Оценка влияния хронической спонтанной крапивницы и уртикарного васкулита на уровень качества жизни

3.3. Морфологические изменения в коже пациентов при хронической спонтанной крапивнице, уртикарном васкулите и

синдроме гипокомплементемического уртикарного васкулита

3.3.1. Гистологические изменения в биоптатах кожи при хронической спонтанной крапивнице

3.3.2. Гистологические изменения в биоптатах кожи при уртикарном васкулите

3.3.3. Гистологические изменения в биоптатах кожи при

синдроме гипокомплементемического уртикарного васкулита

3.3.4. Анализ клеточного инфильтрата в биоптатах кожи пациентов с хронической спонтанной крапивницей, уртикарным васкулитом и

синдромом гипокомплементемического уртикарного васкулита

3.3.4.1. Корреляция морфологических изменений в биоптатах кожи в зависимости от диагноза

3.3.5. Анализ количества тучных клеток дермы в биоптатах кожи пациентов с хронической спонтанной крапивницей, уртикарным васкулитом и синдромом гипокомплементемического уртикарного васкулита

3.3.6. Анализ количества тучных клеток в дерме в зависимости от диагноза

3.4. Иммуногистохимический метод определения популяции активированных нейтрофилов в биоптатах кожи

3.5. Результаты лабораторных исследований

3.5.1. Определение абсолютного и относительного количества нейтрофилов

3.5.2. Определение уровня резистина в сыворотке крови

3.5.3. Определение скорости оседания эритроцитов

3.5.4. Определение уровня С-реактивного белка

3.5.5. Определение уровней компонентов комплемента С3, С4

3.6. Статистический анализ

3.6.1. Сравнительный анализ уровня абсолютного количества нейтрофилов между группами пациентов с уртикарными высыпаниями и здоровых добровольцев

3.6.2. Корреляция уровня резистина с результатами других лабораторных исследований

3.6.3. Корреляция результатов анкетирования с результатами лабораторных исследований

3.7. Клиническое наблюдение

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ А

ПРИЛОЖЕНИЕ Б

ПРИЛОЖЕНИЕ В

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-патогенетическое значение морфофункциональных особенностей нейтрофилов при дифференциальной диагностике хронической спонтанной крапивницы и уртикарного васкулита»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы исследования

Хроническая спонтанная крапивница (ХСК) - заболевание, характеризующееся рецидивирующими зудящими волдырями и/или ангиоотеками, возникающими в отсутствие установленного триггерного фактора в течение шести и более недель [157]. Распространенность ХСК в популяции составляет 0,5-1% [163], дебют заболевания приходится на молодой возраст, преимущественно на третье и четвертое десятилетие жизни [70]. Показано, что ХСК характеризуется высоким бременем болезни для пациента и общества и несет значительные гуманистические и экономические последствия [155].

Известно, что частота уртикарного васкулита (УВ), кожного васкулита с преимущественным поражением мелких сосудов, характеризующегося повторяющимися уртикарными высыпаниями и гистологически имеющего признаки лейкоцитокластического васкулита [148; 182], среди пациентов с хроническми уртикарными высыпаниями по различным данным варьирует от 2,3% [95] до 52% [178]. Частота выявления УВ зависит от ряда факторов, таких как особенности выборки пациентов, критерии включения в исследование, выбранные гистологические критерии УВ, а также от специализации медицинского учреждения. К примеру, в дерматологических и университетских клиниках частота УВ выше, чем в амбулаторных учреждениях.

Своевременная диагностика УВ имеет важное значение в связи с возможными сочетанными системными заболеваниями, выраженным снижением качества жизни и неблагоприятным прогнозом [131]. Внекожные проявления УВ включают артралгии и артриты (50-75%), поражение почек (гломерулонефрит -20-30%), поражение дыхательных путей (отек гортани, хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) (20-30%)), поражение органов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) (17-30%). Конъюнктивит, увеит, эписклерит, склерит, ангиоретинопатии встречаются в 15-21% случаев [6; 149].

Сложность дифференциальной диагностики ХСК и УВ обусловлена клинической и гистологической гетерогенностью заболеваний, а также отсутствием единого подхода к гистологической диагностике [6].

По современным отечественным и зарубежным клиническим рекомендациям дифференциальная диагностика ХСК и УВ проводится при наличии ряда особенностей уртикарных высыпаний, включая персистирование волдырей более 24 часов, наличие пурпуры и гемосидериновой гиперпигментации при разрешении высыпаний, субъективное ощущение жжения и болезненности в области высыпаний [86]. Симптомы могут сопровождаться лихорадкой, миалгией, недомоганием и/или лимфаденопатией. Для подтверждения УВ требуется проведение биопсии пораженной кожи и проведение гистологического исследования [24; 157].

Гистологические критерии уртикарного васкулита включают отложения фибрина в сосудистой стенке и вокруг сосудов, лейкоцитоклазию, поврежденные и отечные эндотелиальные клетки венул и экстравазацию эритроцитов [57]. Согласно данным рабочей группы ЕААС1 по уртикарному васкулиту [86], к минимальным гистологическим критериям относят лейкоцитоклазию и отложения фибрина. Таким образом, гистологические критерии при УВ могут быть представлены частично, что может быть одной из причин трудностей морфологической диагностики УВ и его дифференциальной диагностики с другими дерматозами, сопровождающимися уртикарными высыпаниями.

В основе патофизиологии формирования уртикарных элементов лежит дегрануляция тучных клеток и базофилов с высвобождением провоспалительных медиаторов и цитокинов. Вместе с тем нейтрофилы являются важной эффекторной клеткой локального воспаления при ХСК и УВ [93; 133]. Участие нейтрофилов в локальном воспалении при ХСК подтверждается рядом исследователей, изучающих состав инфильтрата при уртикарных поражениях [78; 96; 142]. При этом отличительной особенностью гистологической картины уртикарного васкулита является преимущественное вовлечение нейтрофилов в

периваскулярный инфильтрат в сочетании с признаками лейкоцитокластического васкулита [70; 134; 179].

В последнее время особое внимание уделяется изучению новых маркеров активации нейтрофилов при различной патологии, что в перспективе может иметь значение для изучения данных маркеров при ХСК и УВ. Во время пандемии подробно изучен резистин - маркер активации нейтрофилов при новой коронавирусной инфекции СОУГО-19 [40]. Резистин в сыворотке крови был значительно повышен у пациентов в отделении интенсивной терапии и являлся предиктором тяжести заболевания и внутрибольничной смертности [56]. В настоящее время изучается экспрессия CD177 на поверхности нейтрофилов в периферической крови у пациентов с АНЦА-ассоцированным васкулитом [77] и системной красной волчанкой [146]. Учитывая новые сведения о маркерах активации нейтрофилов, а также сведения о патогенезе ХСК и УВ, представляет интерес изучение клинического и прогностического значения данных маркеров при ХСК и УВ.

Таким образом, представляется актуальным изучение состава клеточного инфильтрата в биоптатах кожи, маркеров активации нейтрофилов в периферической крови и биоптатах кожи пациентов для выявления корреляционных связей с тяжестью заболевания, а также оптимизации протокола дифференциальной диагностики ХСК и УВ.

Степень разработанности темы исследования

Ранее дифференциальная диагностика ХСК и УВ на основании гистологического исследования с помощью окрашивания биоптатов кожи гематоксилин-эозином и иммуногистохимического исследования миелопероксидазы нейтрофилов в биоптатах кожи пациентов изучалась в диссертационной работе Борзовой Е.Ю. «Биомаркеры локального и системного воспаления при хронической крапивнице» (2013) [6]. В ходе работы были получены следующие результаты: выявление лейкоцитоклазии с помощью

окрашивания гематоксилином и эозином и иммуногистохимического исследования миелопероксидазы нейтрофилов в биоптатах кожи совпали в 62,4% случаев. В результате применения иммуногистохимического исследования

миелопероксидазы нейтрофилов в биоптатах кожи удалось выявить лейкоцитоклазию дополнительно у 33,3% пациентов с УВ.

Учитывая эти данные, поиск новых маркеров активации нейтрофилов в образцах кожи и периферической крови позволит усовершенствовать протокол дифференциальной диагностики ХСК и УВ.

Цели и задачи исследования

Цель: усовершенствование алгоритма дифференциальной диагностики хронической спонтанной крапивницы и уртикарного васкулита с учетом маркеров активации нейтрофилов в коже и периферической крови. Задачи:

1. Изучить клинико-лабораторные характеристики (определение уровня резистина, абсолютного и относительного количества нейтрофилов, показателей скорости оседания эритроцитов, уровень С-реактивного белка и уровней компонентов комплемента С3 и С4) у пациентов с хронической спонтанной крапивницей и уртикарным васкулитом.

2. Оценить степень активности кожного процесса и его влияние на качество жизни у пациентов с хронической спонтанной крапивницей и уртикарным васкулитом.

3. Выявить корреляционные связи между уровнем резистина в сыворотке крови и тяжестью хронической спонтанной крапивницы и уртикарного васкулита по индексу активности крапивницы 7, степени контроля симптомов и по индексу качество жизни пациентов и между уровнем резистина в сыворотке крови и абсолютным и относительным количеством нейтрофилов, уровнем скорости оседания эритроцитов, С-реактивного белка.

4. Изучить морфологические изменения в коже пациентов с хронической спонтанной крапивницей и уртикарным васкулитом с учетом характера инфильтрата и субпопуляции активированных нейтрофилов, экспрессирующих СD177.

5. Усовершенствовать протокол дифференциальной диагностики хронической спонтанной крапивницы и уртикарного васкулита с учетом маркеров активации нейтрофилов в биоптатах кожи и в периферической крови.

Научная новизна

Для усовершенствования дифференциальной диагностики между ХСК и УВ впервые проведено комплексное морфологическое исследование с подсчетом нейтрофилов, эозинофилов и тучных клеток.

Впервые проведено иммуногистохимическое исследование экспрессии CD177 в биоптатах кожи пациентов с ХСК и УВ для определения субпопуляции активированных нейтрофилов.

Впервые изучен уровень резистина сыворотки крови и выявлены корреляционные связи между уровнем сывороточного резистина, а также показателями клинической оценки тяжести на основании индексов и опросников, используемых в повседневной практике врачей и рекомендуемых современными согласительными документами по ведению пациентов с ХСК и УВ.

Теоретическая и практическая значимость работы

Полученные результаты вносят вклад в понимание патогенеза ХСК и УВ и дают полезную информацию о роли нейтрофилов в развитии локального и системного воспаления при ХСК и УВ.

Данные диссертационной работы дополняют сведения дерматовенерологов, аллергологов-иммунологов, ревматологов и патоморфологов о клинических, лабораторных и морфологических изменениях при ХСК и УВ. Результаты

проведенного исследования позволили усовершенствовать протокол дифференциальной диагностики пациентов с ХСК и УВ.

Методология и методы исследования

Проведенная научно-исследовательская работа представляет обсервационное исследование и включает ретроспективный и проспективный этапы. Пациенты были разделены на группы в зависимости от диагноза. Таким образом, в исследование включено 46 пациентов с диагнозом ХСК, из них 6 пациентов включены на ретроспективном этапе и 40 - на проспективном этапе) и 14 пациентов с диагнозом УВ (3 пациента из ретроспективного этапа, 11 - из проспективного). Кроме того, в ходе проспективного этапа установлен синдром гипокомплементемического уртикарного васкулита, более редкий диагноз, пациенты с которым не включались в статистический анализ. Для сравнения полученных лабораторных данных была набрана группа условно здоровых добровольцев, состоящая из 10 человек. В ходе исследования были использованы клинический, лабораторный, гистологический и иммуногистохимический методы. Статистический анализ проводился с помощью современных высокодостоверных программ.

Положения, выносимые на защиту

1. Клинико-гистологическая картина при ХСК и УВ не всегда позволяет достоверно провести дифференциальную диагностику между данными заболеваниями. При проведении морфологического исследования с использованием окраски гематоксилин-эозином полным критериям уртикарного васкулита, включая лейкоцитоклазию, фибриноидный некроз и/или отложение фибрина в стенке сосудов и признаки нарушения сосудистой стенки, соответствуют только 30,7% исследуемых биоптатов.

2. Морфологическими признаками УВ являются повышенное количество нейтрофилов и эозинофилов (окрашивание гематоксилином-эозином), повышенное количество активированных нейтрофилов, экспрессирующих CD177, пониженное количество тучных клеток (окрашивание толуидиновым синим). В образцах пациентов с диагнозом ХСК отмечается низкое количество нейтрофилов, эозинофилов и активированных нейтрофилов, экспрессирующих CD177, повышенное количество тучных клеток при окрашивании толуидиновым синим.

3. Повышенный уровень резистина является биологическим маркером активности заболеваний, сопровождающихся уртикарными высыпаниями и коррелирует с тяжестью ХСК и УВ, однако не может быть дифференциально-диагностическим критерием.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Диссертационное исследование соответствует паспорту научной специальности 3.1.23. Дерматовенерология, пункту 4 направлений исследований, и паспорту научной специальности 3.2.7. Иммунология, пунктам 5 и 6 направлений исследований.

Степень достоверности и апробация результатов

Достоверность работы обусловлена достаточным количеством пациентов, высокоточным статистическим анализом, включая описательные, корреляционные и сравнительные методы анализа. Сформулированные в диссертации выводы корректны и аргументированы.

Материалы научно-исследовательской работы были доложены и обсуждены

на:

• XXXIX Научно-практической конференции с международным участием «Рахмановские чтения. Доказательная дерматология и косметология - настоящее будущее» (Москва, 13 апреля 2022 года);

• II Всероссийском Конгрессе с международным участием «Аутоиммунитет и аутовоспаление в ревматологии» (Москва, 25 июня 2022 года);

• The European Academy of Allergy and Clinical Immunology Hybrid Congress 2022 (Прага, 2 июля 2022 года);

• 31st European Academy of Dermatology and Venereology congress 2022 (Милан, 20 сентября 2022 года);

• Научно-врачебной конференции кафедры и клиники кожных и венерических болезней имени В.А. Рахманова Института клинической медицины имени Н.В. Склифосовского ФГАОУ ВО Первый МГМУ имени И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет) (Москва, 21 марта 2023 года).

Апробация диссертационной работы проведена на заседании кафедры кожных и венерических болезней имени В.А. Рахманова Института клинической медицины имени Н.В. Склифосовского ФГАОУ ВО Первый МГМУ имени И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет) (протокол № 17 от 29 мая 2024 года).

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты исследования включены в учебный процесс кафедры кожных и венерических болезней имени В.А. Рахманова Института клинической медицины имени Н.В. Склифосовского ФГАОУ ВО Первый МГМУ имени И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет), а также внедрены в практику Клиники кожных и венерических болезней имени В.А. Рахманова Университетской клинической больницы №2 ФГАОУ ВО Первый МГМУ имени И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет).

Личный вклад автора

Вклад автора заключается в углубленном изучении и анализе отечественной и зарубежной литературы по теме научно-исследовательской работы,

формировании концепции и дизайна исследования, ретроспективном и проспективном анализе клинических данных, обследовании пациентов, контроле и участии в проведении лабораторных и гистологических исследований, создании компьютерной базы данных, проведении статистической обработки и формулировании выводов и практических рекомендаций.

Публикации по теме диссертации

По результатам исследования автором опубликовано 6 печатных работ, в том числе 2 научные статьи в журналах, включенных в Перечень рецензируемых научных изданий Сеченовского Университета/Перечень ВАК при Минобрнауки России, в которых должны быть опубликованы научные результаты диссертаций на соискание ученой степени кандидата наук; 1 статья в издании, индексируемом в международной базе Scopus; 3 публикации в сборниках материалов международных и всероссийских конференций (из них 2 зарубежные конференции).

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 134 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка сокращений и условных обозначений, списка литературы, который включает 182 источника (52 - отечественных, 130 - зарубежных), 3 приложений. Работа иллюстрирована 33 рисунками и 20 таблицами.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Хронические уртикарные высыпания встречаются у 0,5-1% людей в популяции [163]. Наиболее частым диагнозом у пациентов с хроническими уртикарными высыпаниями является хроническая спонтанная крапивница (ХСК) -заболевание, которое характеризуется рецидивирующими зудящими волдырями и/или ангиоотеками, возникающими вследствие дегрануляции тучных клеток [16; 26; 157]. Медико-социальное значение ХСК обусловлено высоким бременем болезни для пациента и общества [8; 155; 158]. В большинстве случаев диагностика ХСК не вызывает сложностей и основывается на клинической картине, однако хронические уртикарные высыпания могут наблюдаться при других более редких заболеваниях, включая уртикарный васкулит (УВ), который характеризуется повторяющимися уртикарными высыпаниями в сочетании с морфологической картиной лейкоцитокластического васкулита [13; 84; 95; 128].

Своевременная диагностика УВ имеет важное значение в связи с возможными сочетанными системными заболеваниями, выраженным снижением качества жизни и неблагоприятным прогнозом [131]. Распространенными системными проявлениями УВ являются лихорадка и недомогание. По данным исследований, от 9,4 до 52,5% пациентов могут отмечать симптомы поражения скелетно-мышечной системы, в том числе миалгии, артралгии (9,4-52%) и артриты (3,1-27,5%) [58; 66; 76; 113; 142; 144]. Поражение легких включает кашель, одышку и описано в 1,6-31,2% случаев [58; 76; 113; 142; 144; 171]. Нефрологическая патология описана у 1,8-35% пациентов с гистологически подтвержденным УВ [66; 76; 142]. Редко у пациентов могут наблюдаться неврологические и сердечнососудистые поражения [113].

Согласно отечественным и зарубежным клиническим рекомендациям, диагноз ХСК устанавливается при наличии эпизодов уртикарной сыпи в течение более 6 недель в отсутствие триггерного фактора, сопровождающейся зудом и проходящей бесследно в период до 24 часов [24; 157]. Для диагностики УВ, который характеризуется уртикарными высыпаниями, существующими более 24

часов, сопровождающимися жжением и болезненностью, резидуальными явлениями в виде гиперпигментации и/или пальпируемой пурпуры в сочетании с системными проявлениями в виде лихорадки, артралгии и недомогания, необходимо проведение биопсии кожи [48]. Однако дифференциальная диагностика ХСК и УВ в клинической практике нередко вызывает сложности, связанные с гетерогенностью клинических особенностей уртикарных высыпаний при данных заболеваниях [23; 49].

Сложности дифференциальной диагностики также обусловлены широкой вариабельностью гистологических проявлений: присутствие всех гистологических критериев у одного пациента отмечается крайне редко, в связи с чем диагноз часто устанавливается на основании частичных критериев, что объясняет отличающиеся данные в исследованиях по частоте встречаемости УВ. Кроме того, существуют разногласия относительно принадлежности ХСК и УВ к общему клиническому и гистологическому спектру заболеваний, сопровождающихся уртикарными высыпаниями, а также существованию переходной формы между ХСК и УВ. Отсутствие полного представления о патогенезе данных заболеваний также существенно затрудняет дифференциальную диагностику. Таким образом, дифференциальная диагностика ХСК и УВ представляет важную междисциплинарную проблему в области дерматологии, иммунологии, аллергологии, ревматологии и патоморфологии.

1.1. Хроническая спонтанная крапивница: классификация, современные

аспекты этиопатогенеза

Хроническая спонтанная (идиопатическая) крапивница (ХСК) - заболевание, которое характеризуется рецидивирующими зудящими волдырями и/или ангиоотеками, возникающими в отсутствие установленного триггерного фактора в течение шести и более недель [42; 157]. Распространенность ХСК в популяции составляет 0,5-1% [163]. Известно, что женщины страдают ХСК чаще, чем мужчины [11]. Развитие заболевания приходится преимущественно на третье и

четвертое десятилетие жизни [70]. Средняя продолжительность ХСК составляет от 1 года до 5 лет, однако описаны случаи более длительного сохранения симптомов [74]. Показано, что ХСК характеризуется высоким бременем болезни для пациента и общества и несет значительные гуманистические и экономические последствия [155; 158].

Современные представления о патогенезе ХСК нуждаются в уточнении. Тем не менее в настоящее время рассматривают различные механизмы, приводящие к активации тучных клеток и базофилов с дальнейшим высвобождением медиаторов - ведущему событию, располагающему к появлению характерной клинической картины [7; 32].

Недавно было описано два основных механизма активации тучных клеток, основываясь на классификации реакций гиперчувствительности Гелла и Кумбса:

• Аутоаллергическая реакция I типа (аутоаллергическая ХСК);

• Аутоммунная реакция IIb типа (аутоиммунная ХСК). Аутоаллергическая ХСК I типа может развиваться вследствие выработки

аутоантител иммуноглобулинов (Ig) E к эндоаллергенам [3]. Наиболее часто у пациентов с ХСК обнаруживают IgE к тиреопероксидазе, однако также описано наличие IgE антител к эозинофильной пероксидазе, эозинофильному катионному белку, двухцепочечной дезоксирибонуклеиновой кислоте, интерлейкину (IL) 24, тканевому фактору, FcsRI и тиреоглобулину и др. Сообщается, что пациенты с ХСК могут иметь IgE к более чем 200 аутоантигенам [21; 62]. IgE против эндоаллергенов может связывать их и активировать тучные клетки.

Аутоиммунная ХСК типа IIb составляет около 10% от всех хронических крапивниц. В настоящее время известно, что активация тучных клеток и базофилов при данном эндотипе ХСК обусловлена наличием аутоантител IgG против его высокоаффинного рецептора FcsRI, присутствующего на тучных клетках и базофилах, а также аутоантител IgG против связанного с мембраной IgE. Установлено, что аутоимунная ХСК характеризуется более тяжелым и длительным течением заболевания [29; 42; 62].

Активация тучных клеток и базофилов происходит в результате взаимодействия мембранного рецептора тучной клетки и/или базофила (Рисунок 1, Рисунок 2) и специфического лиганда, после чего запускается каскад последовательных событий, который начинается с фосфорилирования тирозина ITAM (Immunoreceptor tyrosine-based activation motif), содержащегося в b- и у субъединицах FceRl рецептора, что ведет к активации тирозинкиназы селезенки (Syk), которая связывается с ITAM. Активированная тирозинкиназа селезенки приводит к активации фосфолипазы C (PLC), которая, в свою очередь, совместно с другими молекулами активирует протеинкиназу C (PKC) и ведет к увеличению внтуриклеточного Са2+. В совокупности эти события приводят к регуляции факторов транскприции, участвующих в регуляции образования лейкотриенов, цитокинов и дегрануляции тучных клеток и базофилов [49]. Вместе с тем дефосфорилирование ядерного фактора активации Т-клеток (NFAT) внутриклеточныым кальцием посредством фермента кальциневрина приводит к перемещению NFAT в ядро и выработке ряда цитокинов. Также приток кальция извне в цитоплазму клетки ведет к активации ряда событий, приводящих к повышению регуляции ГТФаз, включая MAP-киназы, которые активируют фосфолипазы А2 с высвобождением арахидоновой кислоты и продукцией простагландинов и лейкотриенов. Агрегация рецепторов клеточной поверхности также стимулирует обратный процесс - подавление активации тучных клеток и базофилов и воспалительных путей. Наиболее хорошо известными негативными регуляторными молекулами являются инозитол фосфатазы SHIP-1 и SHIP-2, содержащие ген гомологии Src homology 2 (SH2). SHIP-1 и SHIP-2 способны дефосфорилировать позитивные сигнальные медиаторы и контролировать активацию и дегрануляцию тучных клеток и базофилов путем связывания FceRl В субъединицей [15; 60]. Нарушение этих клеточных сигнальных механизмов регуляции может приводить к нарушению баланса между активацией и подавлением тучных клеток и базофилов и их патологической активации [15].

Рисунок 1 - Рецепторы тучной клетки [60]

Рисунок 2 - Рецепторы базофилов [60]

Предполагается важная роль внешнего пути системы свертывания крови в патогенезе ХСК. У пациентов с ХСК показано повышение экспрессии тканевого фактора на поверхности периферических моноцитов [106]. Кроме того, обнаружено повышение в крови D-димера, среднего объема тромбоцитов, фактора VIIa, фрагмента 1 + 2 протромбина (PFi + 2) [63], положительно коррелирующее с тяжестью симптомов заболевания. Активные формы факторов свертывания крови являются сериновыми протеазами к PAR (рецепторам, активируемым протеазами), расположенных на поверхности тучных клеток. Фактор VIIa активирует клетки-мишени через PAR-2, факторы Xa и IIa активируют PAR-1,2,3 и PAR-1,3,4 соответственно. Связывание сериновых протеаз с рецепторами PAR, а также продукция фактора Xa и фактора IIa анафилотоксинов C3a, C5a может приводить к активации тучных клеток [106].

Вышеперечисленные механизмы приводят к дегрануляции тучных клеток и базофилов с высвобождением широкого спектра биологически активных веществ (гистамин, гепарин, фактор активации тромбоцитов, фактор хемотаксиса нейтрофилов, фактор роста эндотелия сосудов, тромбин, брадикинин и/или PAF и др.), протеаз (триптазы, химазы и др.) и позднее образующихся цитокинов (фактор некроза опухоли альфа (TNF-a), IL-1, IL-4, IL-6 IL-10, IL- 19, IL-20, IL-27, IL-35 и др.), которое, в свою очередь, ведет к формированию характерной клинической картины в виде образования зудящих уртикарных элементов [6; 30; 31; 36; 52; 73].

Предполагается, что в поврежденной коже пациентов с ХСК при высвобождении гистамина и воспалительных цитокинов TNF-a и IL-1ß повышается уровень молекул клеточной адгезии (P-селектин, E-селектин, ICAM, VCAM) и молекул адгезии эндотелиальных клеток тромбоцитов (PECAM, CD31). Активация молекул клеточной адгезии может способствовать инфильтрации лейкоцитов в дерму, однако их детальная роль в патогенезе ХСК нуждается в дополнительном изучении [73].

1.2. Уртикарный васкулит: классификация, современные аспекты

этиопатогенеза

Уртикарный васкулит (УВ) — кожный васкулит с преимущественным поражением мелких сосудов, в частности посткапиллярных венул, характеризующийся повторяющимися уртикарными высыпаниями и гистологически имеющий признаки лейкоцитокластического васкулита [14; 81; 182]. Точная распространенность УВ среди населения неизвестна. Частота УВ среди пациентов с хроническими уртикарными высыпаниями по данным различных исследований варьирует от 2,3% до 52% и зависит от ряда факторов, таких как размер выборки, критерии включения в исследование, выбранные гистологические критерии УВ, а также от специализации медицинского учреждения, к примеру, в дерматологических и университетских клиниках частота УВ выше, чем в амбулаторных учреждениях. Женщины болеют вдвое чаще мужчин. Средний возраст заболеваемости приходится на четвертое десятилетие [57; 58; 84; 95; 97; 105; 128; 133; 134; 152; 166; 178; 179].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Теплякова Ксения Сергеевна, 2024 год

Источник кривой

Количество

внутрисосудистых

неитрофилов

Количество

внутрисосудистых

эозинофилов

Количество нейтрофилов I - периваскулярном инфильтрате

Количество эозинофилов I периваскуляном инфильтрате Количество дермальных нейтрофилов Количество дермальных эозинофилов Опорная линия

0,2 0,4 0,6

1 - Специфичность

Рисунок 22 - ROC-кривые, отражающие зависимость вероятности УВ от количества нейтрофилов и эозинофилов в составе клеточного инфильтрата при гистологическом исследовании кожи пациентов с хроническими уртикарными

высыпаниями

Таким образом, в результате проведенного ROC-анализа, мы установили пороговые значения маркеров количества нейтрофилов и эозинофилов в периваскулярном инфильтрате, дерме и внутри сосудов, которые в нашей выборке пациентов указывали на УВ (Таблица 12).

Таблица 12 - Анализ ROC-кривых для количества нейтрофилов и эозинофилов в группах пациентов с ХСК и УВ

Количество Количество Количество Количество Количество нейтрофилов в дерме Количество эозинофилов в дерме

Показатель нейтрофилов в эозинофилов в нейтрофилов эозинофилов

периваскулярном инфильтрате, кл периваскулярном инфильтрате, кл внутри сосудов, кл внутри сосудов, кл

Пороговое значение 2,200 7,000 1,000 0,200 3,000 1,000

(Cut-off)

Se, 95% 84,6% 46,2% 69,2% 61,5% 69,2% 84,6%

Sp, 95% 75,0% 100,0% 100,0% 100,0%, 100,0% 75,0%

Площадь под 0,817 ± 0,086 0,772 ± 0,095 0,859 ± 0,077 0,808 ± 0,088 0,897 ± 0,066 0,808 ± 0,088

кривой, 95% ДИ [0,648 - 0,987] [0,586 - 0,959] [0,709 - 1,000] [0,634 - 0,981] [0,769 - 1,000] [0,634 - 0,981]

3.3.5. Анализ количества тучных клеток дермы в биоптатах кожи пациентов с хронической спонтанной крапивницей, уртикарным васкулитом и

синдромом гипокомплементемического уртикарного васкулита

Основным звеном в формировании характерных для ХСК и УВ уртикарных элементов считается активация тучной клетки, что подтверждается наличием тучных клеток в стадии дегрануляции у 25 пациентов из нашей выборки при анализе препаратов, окрашенных толуидиновым синим. Обращает внимание, что у большинства пациентов с ХСК тучные клетки наблюдались в значительном (216,6; Ме) количестве, в то время как у пациентов с УВ и СГУВ количество тучных клеток было небольшое и умеренное (1-7,4, Ме) и в процентном отношении они составляли небольшую долю в воспалительном инфильтрате.

3.3.6. Анализ количества тучных клеток в дерме в зависимости от диагноза

При окрашивании толуидиновым синим, выявлено, что ТК, напротив, преобладали в биоптатах пациентов с ХСК по сравнению с биоптатами, полученными у пациентов с УВ (<0,001) (Рисунки 23 и 24, Таблица 13).

Рисунок 23 - Гистологическая картина крапивницы, тучные клетки. Окрашивание толуидиновым синим, 400-кратное увеличение

■

20,0'

В

3

8 15,0-

1 10,0'

= -

о •X

Диагноз

Рисунок 24 - Сравнительный анализ количества тучных клеток в дерме в зависимости от диагноза (р <0,001; используемый метод: и-критерий Манна-Уитни)

Таблица 13 - Анализ количества тучных клеток в дерме в зависимости от диагноза

Показатель Категории Количество тучных клеток в дерме P

Ме Ql - Qз п

Диагноз ХСК 12,60 7,70 - 14,25 12 <0,001

УВ 2,20 1,00 - 2,80 13

На Рисунке 25 представлен график зависимости вероятности УВ от количества тучных клеток в дерме с помощью ROC-анализа.

1.00

0.25

0.50

I - Спсинфи<|нос1ь

0.75

Рисунок 25 - ROC-кривая, отражающая зависимость вероятности УВ от количества тучных клеток в дерме при гистологическом исследовании кожи

Площадь под ROC-кривой составила 0,920 ± 0,060 с 95% ДИ: 0,803 - 1,000.

Пороговое значение количества тучных клеток в дерме в точке cut-off составило 7,400. Вероятность УВ снижается при значении количества тучных клеток в дерме выше данной величины. Чувствительность и специфичность модели составили 92,3% и 83,3%, соответственно.

Таким образом в нашей выборке для ХСК были характерны поверхностные разреженные инфильтраты, включающие незначительное количество нейтрофилов и эозинофилов, располагающиеся в периваскулярном пространстве сосочкового слоя дермы. При УВ инфильтраты были более плотными, клетки визуализировались вокруг и внутри сосудов, а также в дерме. Кроме того, важно отметить статистически значимое преобладание тучных клеток в биоптатах кожи пациентов с ХСК по сравнению с УВ. Эти данные могут быть полезны для патоморфологов в проведении дифференциальной диагностики при спорных диагностических ситуациях.

3.4. Иммуногистохимический метод определения популяции активированных нейтрофилов в биоптатах кожи

Иммуногистохимическое исследование биоптатов кожи с помощью антитела CD177 для определения субпопуляции активированных нейтрофилов было проведено 20 пациентам, включая 6 пациентов с ХСК, 12 пациентов с УВ и 2 пациентов с СГУВ. При подсчете учитывали гранулоциты, имеющие равномерную цитоплазматическую окраску, клетки в состоянии распада исключали из расчета.

CD177+ нейтрофилы преимущественно располагались вокруг сосудов. Помимо клеток с четкой клеточной мембраной визуализировался клеточный детрит, располагающийся вокруг оформленных клеток. Отдельные клетки были окружены ореолом коричневатого цвета, что можно рассматривать как признак наличия нейтрофильных внеклеточных ловушек (Рисунок 26).

V , \ , / • ■ % * • .. ч "

*

.С"". * V г > • ' - *с» Г ^ * - ш

* ' -¿Г _ *;, / од •

« 3 л —< .. ж *

Рисунок 26 - Положительная экспрессия CD177, специфического маркера активации нейтрофилов, в дерме. Иммуногистохимическая реакция к CD177+,

400-кратное увеличение

Для пациентов с ХСК характерно незначительное количество нейтрофилов в периваскулярном инфильтрате: 0,8-4,2 клеток в поле зрения. У пациентов с УВ нейтрофильные инфильтраты более плотные и глубокие, количество клеток составило от 1,2 до 36,3. В биоптатах двух пациентов с СГУВ визуализировалось 12,5 и 60,5 клеток на 1 поле зрения (Таблица 14).

В связи с отсутствием нормального распределения сравнение групп пациентов с ХСК и УВ выполнялось с помощью и-критерия Манна-Уитни, различия считались статистически значимыми при р < 0,05. 2 пациента с СГУВ были исключены из анализа. Таким образом количество CD177+ нейтрофилов у пациентов с УВ выше, чем у пациентов с ХСК (р=0,017) (Таблица 15, Рисунок 27).

Таблица 14 - Количество CD177+ нейтрофилов в биоптатах кожи пациентов с ХСК, УВ и СГУВ

Пациенты Пол Диагноз 1 П.З. 2 П.З. 3 П.З. 4 П.З. 5 П.З. 6 П.З. 7 П.З. 8 П.З. 9 П.З. 10 П.З. Среднее количество нейтрофилов в 10 полях зрения

Пациент 1 Ж ХСК 3 5 3 6 4 3 4 2 2 3 3,5

Пациент 2 Ж ХСК 1 0 2 1 0 3 3 0 2 3 1,5

Пациент 3 М ХСК 1 3 4 6 2 3 4 6 10 3 4,2

Пациент 4 Ж ХСК 1 3 1 1 1 1 0 0 0 0 0,8

Пациент 5 Ж ХСК 1 0 2 0 1 1 0 3 0 1 0,9

Пациент 6 Ж ХСК 1 2 3 1 2 5 1 2 2 1 2

Пациент 7 Ж УВ 39 28 31 24 12 9 14 29 3 10 19,9

Пациент 8 Ж УВ 59 45 58 38 19 18 16 65 18 27 36,3

Пациент 9 Ж УВ 1 2 2 1 3 4 7 1 9 12 4,2

Пациент 10 Ж УВ 1 2 2 1 3 1 1 1 2 1 1,5

Пациент 11 Ж УВ 18 14 18 31 32 24 19 10 22 18 20,6

Пациент 12 Ж УВ 2 1 1 4 2 2 4 1 1 2 2

Пациент 13 Ж УВ 14 17 18 35 26 12 17 20 29 53 24,1

Пациент 14 Ж УВ 3 0 2 1 2 1 0 1 2 0 1,2

Пациент 15 М УВ 6 5 6 10 5 8 8 2 2 4 5,6

Пациент 16 М УВ 17 16 25 26 28 20 18 22 27 14 21,3

Пациент 17 М УВ 35 27 17 17 18 27 32 18 16 19 22,6

Пациент 18 Ж УВ 14 7 5 6 10 8 5 13 5 5 7,8

Пациент 19 Ж СГУВ 91 74 82 36 36 39 70 69 72 36 60,5

Пациент 20 М СГУВ 7 17 14 10 12 19 14 8 9 15 12,5

Таблица 15 - Анализ количества CD177+ нейтрофилов в биоптатах кожи пациентов с ХСК и УВ

Показатель Категории Количество CD177+ нейтрофилов p

Me Qi - Q3 n

Диагноз ХСК 1,75 1,05 - 3,12 6 0,017

УВ 13,85 3,65 - 21,62 12

i

а

о

S ■в-

0» S

и 2

s =

я

5

о п. х а s

£ я

о -

3

6 г

S

■X

Рисунок 27 - Сравнительный анализ количества нейтрофилов, экспрессирующих

CD177, в препаратах кожи пациентов с диагностированными ХСК и УВ (p=0,017; используемый метод U-критерий Манна-Уитни)

При оценке зависимости вероятности УВ от количества CD177+ нейтрофилов с помощью ROC-анализа была получена кривая, представленная на Рисунке 28.

Площадь под ROC-кривой составила 0,854 ± 0,09 с 95% ДИ: 0,677 - 1,000.

Диагноз УВ прогнозировался при значении количества CD177+ нейтрофилов выше 4,500 в поле зрения (точка cut-off). Чувствительность модели составила 75%, специфичность -83,3%.

ХСК УВ

Диагноз

1ЮС Кривые

Рисунок 28 - ROC-кривая, отражающая зависимость вероятности УВ от количества CD177+ нейтрофилов при гистологическом исследовании кожи

3.5. Результаты лабораторных исследований

На проспективном этапе исследования проведены следующие анализы: определение абсолютного и относительного количества нейтрофилов (п=63), уровня резистина в сыворотке крови (п=44), определены скорость оседания эритроцитов (п=50) и уровень С-реактивного белка (СРБ) (п=49), уровни компонентов комплемента С3 и С4 (п=40) (Таблица 16).

Таблица 16 - Описательная статистика результатов лабораторных исследований

Показатели М ± SD / Ме 95% ДИ / Ql - Qз п тш тах

Уровень абсолютного количества нейтрофилов (*109/л), Ме 3,83 2,89 - 4,87 63 1,52 13,48

Уровень относительного количества нейтрофилов (*109/л), М ± SD 57,22 ± 10,46 54,59 - 59,86 63 36,60 81,80

Уровень резистина в сыворотке крови (нг/мл-1), Ме 14,26 10,68 - 18,10 44 2,51 69,31

Скорость оседания эритроцитов (мм/ч), Ме 10,00 6,00 - 19,50 50 2,00 58,00

Уровень СРБ (мг/л), Ме 3,50 1,37 - 9,99 49 0,00 66,99

Уровень компонента комплемента С3 (г/л), М ± SD 1,23 ± 0,29 1,14 - 1,32 40 0,52 1,81

Уровень компонента комплемента С4 (г/л), М ± SD 0,28 ± 0,11 0,25 - 0,31 40 0,05 0,55

3.5.1. Определение абсолютного и относительного количества нейтрофилов

Определение абсолютного и относительного количества нейтрофилов было проведено 53 пациентам и 10 здоровым участникам. Пациенты были разделены на три группы: в первую группу отнесено 40 пациентов с диагнозом ХСК, во вторую - 11 пациентов с диагностированным УВ, третью группу составляли 10 здоровых участников. Два пациента с СГУВ в связи с малой численностью не включались в статистический анализ.

В первую группу были включены 32 женщины и восемь мужчин, медиана возраста 43 [IQR: 32;61]. Вторая группа состояла из 11 пациентов, девяти женщин и двух мужчин, медиана возраста 37 [IQR: 30,50; 45,50]. Группа здоровых участников включала пять женщин и пять мужчин, медиана возраста 47 [IQR: 40; 56,5].

Уровень абсолютного количества нейтрофилов у пациентов из 1 группы с диагнозом ХСК находился в пределах от 1,66 до 13,48 (*109/л), медиана 4,05 [IQR: 3,41; 4,93]. Для пациентов из 2 группы с диагностированным УВ диапазон составил от 1,52 до 9,65 (*109/л), медиана 5,10 [IQR: 2,42; 8,17]. У здоровых участников показатели варьировали от 1,59 до 4,62 (*109/л), медиана 3,23 [IQR: 2,65; 3,43]. У одной пациентки с гипокомплементемией абсолютное количество нейтрофилов составило 4,1*109/л, у пациентов с СГУВ значения были 3,10*109/л и 2,76*109/л.

Относительное количество нейтрофилов для первой группы составляло 3981,80%, медиана 58,35 [51,80; 63,02]; для 2 группы - 37,40-74,40%, медиана 60,25

48,15; 70,80]; для 3 группы - 36,60-65,20%, медиана 48,40 45,35; 56,44], у пациентки с ГУВ - 68,70%, у двух пациентов с СГУВ - 39,70% и 75,90%.

3.5.2. Определение уровня резистина в сыворотке крови

Уровень резистина определяли 34 пациентам и 10 здоровым участникам.

Пациенты были разделены на группы в зависимости от диагноза, таким образом в 1 группу были включены 23 пациента с ХСК, 20 женщин и 3 мужчины в

возрасте от 19 до 71 года, медиана 40,00 [IQR: 30,00; 57,00]; во вторую группу отнесено девять пациентов с УВ, 8 женщин и 1 мужчина в возрасте 23 до 61 года, медиана 37 [IQR: 30; 43] и группа, состоящая из 10 здоровых участников, пяти женщин и пяти мужчин, медиана возраста 47 [IQR: 40;56,5]. 2 пациента с СГУВ 41 и 63 лет не включались в статистический анализ.

Уровни сывороточного резистина варьировали в зависимости от групп следующим образом: в 1 группе значения составляли от 2,51 до 69,31, медиана 14,50 12,29; 19,30]; во 2 группе - от 6,9 до 18,8, медиана 15,19 9,70 -17,21]; в группе здоровых участников - от 4,61 до 18,41, медиана 14 [IQR: 8,60; 14,74]. У двух пациентов с СГУВ значения составили 12,42 и 34,16 соответственно. При этом статистически значимых отличий уровня сывороточного резистина в зависимости от диагноза обнаружено не было.

3.5.3. Определение скорости оседания эритроцитов

Скорость оседания эритроцитов была измерена у 38 пациентов с ХСК (30 женщин и 8 мужчин), медиана возраста 43 [IQR: 33,75; 61]; десяти пациентов с УВ (9 женщин и 1 мужчина), медиана возраста 37 [IQR: 28; 43,5]; мужчины и женщины с диагностированным СГУВ 63 лет и 41 года.

У пациентов с ХСК скорость оседания эритроцитов находилась в пределах от

2 до 58 мм/ч, медиана 9,5 [IQR: 6; 20,75] и была выше установленных значений у 10 пациентов (21 мм/ч, 22 мм/ч, 24 мм/ч, 26 мм/ч, 30 мм/ч, 30 мм/ч, 42 мм/ч, 42 мм/ч, 56 мм/ч и 58 мм/ч). У пациентов с УВ скорость оседания эритроцитов варьировала от 3 до 13 мм/ч, медиана 11,75 [IQR: 5; 7,5]. У пациентки с ГУВ значение составило

3 мм/ч, у пациентов с СГУВ - 22 и 21 мм/ч.

3.5.4. Определение уровня С-реактивного белка

Измерение уровня С-реактивного белка проводилось 36 пациентам с ХСК (29 женщин и 7 мужчин) в возрасте от 19 до 71 года, медиана 42,5 [IQR: 30; 59,5]; 11 пациентам с УВ (9 женщин и 2 мужчины) в возрасте от 23 до 61 года, медиана 37 [IQR: 30; 43]; двум пациентам с СГУВ 63 лет и 41 года.

Уровень СРБ у пациентов с ХСК находился в пределах от 0 до 66,99, медиана 3,55 [IQR: 1,35; 8,01] у четырех пациентов значения были незначительно повышены (10,02 мг/л; 10,03 мг/л; 10,7 мг/л; 13,12 мг/л) и у четырех значительно отличались от установленных референсных значений (17,3 мг/л; 18,2 мг/л; 19,86 мг/л; 66,99 мг/л;). У пациентов с УВ уровень СРБ изменялся 0,7 до 66,1, медиана 1,78 [IQR: 1,15; 6,3]. При этом выскоие уровни отмечены у двух пациентов (11,6 мг/л и 66,1 мг/л;) У пациентов с СГУВ значения составили 17,1 и 55,4 мг/л.

3.5.5. Определение уровней компонентов комплемента С3, С4

Определение уровней компонентов комплемента С3 и С4 проводилось 27 пациентам с ХСК и всем пациентам с УВ, ГУВ и СГУВ (Таблица 17). У одной пациентки из группы ХСК было отмечено транзиторное снижение уровня компонента комплемента С3 до 0,66 г/л с последующим восстановлением до нормальных значений. Таким образом, уровень компонентов комплемента С3 и С4 в группе ХСК варьировал от 0,66 до 1,81 гл/л, медиана 1,28 [IQR: 1,14; 1,44] и от 0,15 до 0,55 г/л, медиана 1,19 [IQR: 1,13; 1,23], соответственно. В группе пациентов с УВ диапазон уровня компонента комплемента С3 составил 0,99-1,59 г/л, медиана 1,19 г/л [IQR: 1,10; 1,23] и уровня компонента комплемента С4 - 0,15-0,55 г/л, медиана 0,30 [IQR: 0,27; 0,39]. В группе УВ снижение уровня компонента С3 до 0,72 г/л зарегистрировано у одной пациентки, при значении С4, равном 0,5 г/л, в связи с чем диагностирована форма гипокомплементемического УВ. У одного пациента с СГУВ уровень компонента комплемента С3 был в норме (0,93 г/л), при

этом С4 снизился до 0,05 г/л, у другого отмечено снижение С3 до 0,52 г/л при уровне С4 равном 0,12 г/л.

Таблица 17 - Результаты проведенных лабораторных исследований у пациентов с ХСК, УВ, СГУВ и здоровых участников

Показатели Диагноз

ХСК УВ СГУВ Здоровые участники

Уровень абсолютного количества нейтрофилов (*109/л), Me [IQR] 4,05 [3,41; 4,93] 4,10 [2,58; 7,95] 2,93 [2,84; 3,02] 3,23 [2,65; 3,43]

Уровень относительного количества нейтрофилов (*109/л), Me [IQR] 58,35 [51,80; 63,02] 64,40 [49,60; 70,30] 57,80 [48,75; 66,85] 48,40 [45,35; 56,44]

Уровень резистина в сыворотке крови (нг/мл-1), Me [IQR] 14,50 [12,29; 19,30] 15,19 [9,70; 17,21] 23,29 [17,85; 28,72] 14,00 [8,61; 14,74]

Скорость оседания эритроцитов (мм/ч), Me [IQR] 9,50 [6,00; 20,75] 7,50 [5,00; 11,75] 21,50 [21,25; 21,75] НИ

Уровень СРБ (мг/л), Me [IQR] 3,55 [1,35; 8,01] 1,78 [1,15; 6,30] 36,25 [26,68; 45,83] НИ

Уровень компонента комплемента С3 (г/л), Me [IQR] 1,28 [1,14; 1,44] 1,19 [1,10; 1,23] 0,73 [0,62; 0,83] НИ

Уровень компонента комплемента С4 (г/л), Me [IQR] 0,28 [0,21; 0,32] 0,30 [0,27; 0,39] 0,08 [0,07; 0,10] НИ

Индекс активности крапивницы (UAS7), Me [IQR] 16,00 [5,00; 21,00] 12,00 [7,50; 26,00] 22,00 [21,50; 22,50] НИ

Оценка контроля над симптомами (UCT), Me [IQR] 7,00 [4,00; 12,00] 6,00 [4,00; 7,00] 3,00 [3,00; 3,00] НИ

Индекс качества жизни дерматологического больного (DLQI), Me [IQR] 4,50 [2,00; 13,25] 8,00 [4,50; 11,50] 7,50 [7,25; 7,75] НИ

Примечание: НИ - данный показатель не определяли

3.6. Статистический анализ

3.6.1. Сравнительный анализ уровня абсолютного количества нейтрофилов между группами пациентов с уртикарными высыпаниями и здоровых

добровольцев

В результате проведения сравнительного анализа абсолютного количество нейтрофилов в периферической крови у пациентов с уртикарными высыпаниями и здоровыми добровольцами обнаружены статистически значимые отличия (р =0,006) (Таблица 18).

Таблица 18 - Сравнительный анализ абсолютного количества нейтрофилов между пациентами с хроническими уртикарными высыпаниями и здоровыми участниками

Показатель Группы Уровень абсолютного количества нейтрофилов (*109/л) P

Ме Ql - Qз п

Диагноз Пациенты с хроническими уртикарными высыпаниями 4,03 3,10 - 5,18 53 0,017

Здоровые участники 3,23 2,65 - 3,43 10

12,50 Пациенты с хроническими уртикарными высыпаниями Здоровые участники

7,50 о о

1

1 1

1

,00

Абсолютное количество нейтрофилов Абсолютное количество нейтрофилов

Рисунок 29 - Сравнительный анализ абсолютного количества нейтрофилов между пациентами с хроническими уртикарными высыпаниями и здоровыми участниками (метод: и-критерий Манна-Уитни, 0,017)

3.6.2. Корреляция уровня резистина с результатами других лабораторных

исследований

При сравнительном анализе уровня резистина между пациентами с хроническими уртикарными высыпаниями и здоровыми добровольцами, а также между группами пациентов с ХСК и УВ статистически значимых отличий выявлено не было. Однако в результате корреляционного анализа Спирмена были обнаружены слабой тесноты прямые связи между уровнем резистина в сыворотке крови и уровнем относительного количества нейтрофилов, уровнем резистина в сыворотке крови и скорости оседания эритроцитов, уровнем резистина в сыворотке крови и уровнем С-реактивного белка (Таблица 19).

Таблица 19 - Корреляционные связи между уровнем резистина в сыворотке крови и скоростью оседания эритроцитов (р=0,289); и уровнем С-реактивного белка (р=0,308)

Признаки Характеристика корреляционной связи

р-значение Теснота связи по шкале Чеддока Р

Уровень резистина в сыворотке крови (нг/мл) Уровень относительного количества нейтрофилов (*109/л) 0,102 Слабая 0,511

Уровень резистина в сыворотке крови (нг/мл) Скорость оседания эритроцитов (мм/ч) 0,190 Слабая 0,289

Уровень резистина в сыворотке крови (нг/мл) Уровень СРБ (мг/л) 0,180 Слабая 0,308

Известно, что СОЭ и СРБ являются маркерами воспалительного процесса. По данным отечественных исследований, у трети пациентов с ХСК отмечается повышение СРБ (медиана - 10 мг/л, IQR: 6,4-16,6) [65]. Обнаруженная взаимосвязь может быть полезна для изучения патогенетических особенностей ХСК и УВ и требует дальнейшего изучения на больших группах пациентов.

3.6.3. Корреляция результатов анкетирования с результатами лабораторных

исследований

При проведении корреляционного анализа Спирмена между результатами, полученными в ходе заполнения опросников (индекс активности крапивницы 7, тест контроля крапивницы, индекс качества жизни дерматологического больного) и результатами лабораторных исследований были выявлены корреляционные связи, представленные в Таблице 20.

Таблица 20 - Ранговый коэффициент корреляции Спирмена

Признаки Характеристика корреляционной связи

р-значение Теснота связи по шкале Чеддока Р

Индекс активности крапивницы 7 (UAS7) Уровень абсолютного количества нейтрофилов (*109/л) -0,105 Слабая 0,456

Индекс активности крапивницы 7 (UAS7) Уровень резистина в сыворотке крови (нг/мл) 0,446 Умеренная 0,008

Индекс активности крапивницы 7 (UAS7) Скорость оседания эритроцитов (мм/ч) 0,139 Слабая 0,335

Индекс активности крапивницы 7 (UAS7) Уровень СРБ (мг/л) 0,139 Слабая 0,342

Тест контроля крапивницы 7 (UCT) Уровень резистина в сыворотке крови (нг/мл) -0,584 Заметная 0,003

Тест контроля крапивницы (UCT) Уровень СРБ (мг/л) -0,129 Слабая 0,378

Тест контроля крапивницы (UCT) Скорость оседания эритроцитов (мм/ч) -0,285 Слабая 0,045

Индекс качества жизни дерматологического больного (DLQI) Уровень резистина в сыворотке крови (нг/мл) 0,502 Заметная 0,002

Обращает внимание прямая умеренная корреляционная связь уровня резистина в сыворотке крови с индексом активности крапивницы 7, представленная на Рисунке 30 (р=0,008), прямая заметная корреляционная связь с индексом качества жизни дерматологического больного, представленная на Рисунке 31 (р=0,002), а также обнаруженная обратная заметная корреляционная связь с тестом контроля крапивницы, представленная на Рисунке 32 (р=0,003);

Рисунок 30 - Статистический анализ корреляционной связи между уровнем резистина в сыворотке крови и результатами опросника Шкала активности

крапивницы 7/UAS7, коэффициент корреляции Спирмена, р=0,008. При увеличении индекса активности крапивницы (UAS7) на 1 следует ожидать увеличение уровня резистина в сыворотке крови на 0,363 (п=32)

Рисунок 31 - Статистический анализ корреляционной связи между уровнем резистина в сыворотке крови и результатами Теста контроля крапивницы/UCT, коэффициент корреляции Спирмена, p=0,003. При увеличении оценки контроля над симптомами (UCT) на 1 следует ожидать уменьшение уровня резистина в

сыворотке крови на 1,235 (n=23)

Уровень резистина в периферической крови, нг/мл М Л О* ООО о о о о о о о о о II2 Линейный = 0,154

о о ____—

|у=11,9+0,62'х[

о о "Л ' ° о О О о о о о о О ° о о о •

0 5 10 15 20 25 30 Индекс качества жизни дерматологического бо.1ыюго/Т)Ь(51, баллы

Рисунок 32 - Статистический анализ корреляционной связи между уровнем

резистина в сыворотке крови и результатами Индекса качества жизни дерматологического больного, DLQI, коэффициент корреляции Спирмена, р=0,002. При увеличении значения индекса качества жизни дерматологического больного (DLQI) на 1 следует ожидать увеличение уровня резистина в сыворотке

крови на 0,616 (п=32)

Таким образом, уровень резистина может быть рассмотрен в качестве потенциального биологического маркера тяжести и степени контроля ХСК и УВ.

3.7. Клиническое наблюдение

Пациентка Г., 49 лет обратилась в Клинику кожных и венерических болезней имени В.А. Рахманова УКБ №2 Сеченовского Университета в октябре 2021 года с жалобами на распространенные рецидивирующие уртикарные высыпания, сопровождающиеся зудом, жжением, иногда болью. Из анамнеза известно, что дебют заболевания в виде появления множественных уртикарных высыпаний, сопровождающихся интенсивным зудом, на коже туловища, верхних и нижних конечностей пациентка отметила в 2006 году после укуса пчелы. Острый процесс был купирован внутривенной инъекцией препарата, названия которого пациентка не помнит. В дальнейшем пациентку беспокоили периодические единичные высыпания над мелкими суставами на коже кистей и стоп, сопровождающиеся

болезненностью и жжением. Самостоятельно применяла топические глюкокортикостероиды без выраженного положительного эффекта. Обострение процесса произошло в 2018 году в виде появления множественных уртикарных высыпаний на поверхности кожи кистей и стоп, преимущественно над мелкими суставами. Высыпания сопровождались выраженным отеком и болезненностью. При обращении в кожно-венерологический диспансер была диагностирована крапивница. Лабораторные показатели аспартатаминотрансферазы, аланинаминотрансферазы, глюкозы, креатинина, холестерина, мочевой кислоты и ^Е были в пределах нормы. В общем анализе крови выявлено снижение относительного количества нейтрофилов до 45,3% (К от 48%) и повышение лимфоцитов 43% (К до 37 %). Получен отрицательный результат при проведении анализа на наличие антител к Лямблии, Описторху, Токсокаре. Эозинофильный катионный белок повышен до 24,4 нг/мл при норме до 20 нг/мл. Проведена терапия антигистаминными препаратами, топическими глюкокортикостероидами со слабовыраженным положительным эффектом. Обострение сопровождалось симптомами со стороны опорно-двигательного аппарата, включая болезненность, отечность и ограничение подвижности суставов кистей в первой половине дня, по поводу чего была консультирована врачом-ревматологом. На рентгенограмме кистей слегка сужены щели дистальных и проксимальных межфаланговых суставов, незначительный околосуставной остеопороз. Установлен диагноз артроз суставов кистей и стоп, болевой синдром.

Процесс повторно обострился в августе 2021 года после укуса пчелы. Также за неделю до обострения по рекомендации гинеколога начала прием Фемастона и витаминного комплекса (название не помнит). После обострения кожного процесса самостоятельно отменила их прием.

Процесс характеризовался учащением периодических эпизодов уртикарных высыпаний, которые сопровождались выраженным зудом, жжением, болезненностью. Высыпания локализовались преимущественно в области мелких суставов и разрешались в течение пяти-восьми дней, иногда с гемосидериновым окрашиванием. Дерматологом направлена к иммунологу-аллергологу и

ревматологу с диагнозом крапивница, рекомендована терапия антигистаминными препаратами, топическими глюкокортикостероидами, двумя внутримышечными инъекциями дексаметазона с незначительным положительным эффектом.

Далее консультирована аллергологом-иммунологом, диагноз: узелковый полиартериит, неуточненный. Васкулит, неуточненный. Назначено: дексаметазон 4 мг, топические глюкокортикостероиды. Рекомендована консультация ревматолога, по итогу которой диагностирован васкулит, ограниченный кожей, неуточненный. Назначено: дипроспан 1,0 мл внутримышечно однократно, преднизолон 15 мг в день 3 недели с последующим снижением дозы до 10 мг. На фоне проводимой терапии был отмечен положительный эффект, однако появление новых высыпаний на коже туловища, верхних и нижних конечностей сохранялось.

Лабораторные показатели, включая антинуклеарный фактор, антинейтрофильные цитоплазматические антитела IgG, антитела к С^, СРБ, Паратгормон, С3, С4 компоненты комплемента, Са ионизированный были нормальными или отрицательными. В общем анализе крови снижение относительного количества нейтрофилов (46,4%), незначительное повышение относительного количества лимфоцитов (41,7%).

При поступлении в клинику кожных и венерических болезней имени В.А. Рахманова УКБ №2 Сеченовского Университета: поражение кожи островоспалительного характера, представлено уртикарными высыпаниями на коже туловища ярко-красного цвета диаметром 1-3 см с четкими границами, на пояснице слева пятно розового цвета с синюшным оттенком с очагами гемосидериновой гиперпигментации, размером до 5-6 см. На коже кистей и стоп над мелкими суставами фаланг пальцев определяются уртикарные элементы. Субъективные ощущения: зуд, жжение и болезненность в области высыпаний.

По результатам комплексного обследования общий анализ крови, включая СОЭ, в пределах нормальных границ. При проведении биохимического анализа крови выявлена холестеринемия (6,73 ммоль/л при норме 5,5 ммоль/л). Другие показатели, включая СРБ и ревматоидный фактор, в норме. Общий анализ мочи без изменений.

Гистологическое исследование: в присланном материале фрагмент кожи, эпидермис незначительно утолщен с умеренным гиперкератозом и спонгиозом очаговая вакуольная дистрофия клеток базального слоя. Сосочковый слой дермы резко отечный, местами с тенденцией к расслоению с эпидермисом, в глубоких отделах дермы отек несколько менее выражен. Стенки сосудов отечны, утолщены, мало структурные, в некоторых из них отмечаются фокусы фибриноидного некроза и тромбы с признаками организации. Вокруг сосудов поверхностного и глубокого сосудистых сплетений, а также вокруг потовых желез выраженные плотные лимфоцитарные инфильтраты со значительной примесью нейтрофилов, единичных эозинофилов. В верхней трети дермы в зоне наибольшей выраженности отека отмечается диффузная рассеянная инфильтрация нейтрофилами, экзоцитоз нейтрофилов с образованием единичного внутридермального пузырька. В средней части дермы видны гиперплазированые нервные стволики. При окраске толуидиновым синим отчетливо видна дегрануляция тучных клеток.

Заключение: выявленные изменения соответствуют клиническому диагнозу уртикарный васкулит.

Диагноз: Уртикарный васкулит с нормальным уровнем компонентов комплемента в сыворотке крови.

Лечение: проведена терапия повышенными дозами антигистаминных препаратов (левоцетиризин 5 мг по 1 таблетке 2 раза в сутки), раствор натрия хлорида 0,9 % 200 мл в/в капельно 1р/сут 5 дней, местно на высыпания топические глюкокортикостероиды. По результатам терапии отмечена положительная динамика в виде частичного регресса высыпаний без остаточных явлений, однако сохранилась тенденция к появлению новых уртикароподобных элементов. Купированы болезненность и зуд. В связи с частым сочетанным поражением пульмонологической, офтальмологической и нефрологической систем при уртикарном васкулите рекомендованы консультации врачей соответствующего профиля.

В ноябре 2021 года пациентка осмотрена офтальмологом. При дуплексном сканировании сосудов глаза и орбиты отмечается снижение показателей

систолического кровотока по всем сосудам, кроме глазных артерий. По результатам оптической когеретной томографии диагностирована ангиопатия сосудов сетчатки.

В октябре 2022 года пациентка была повторно осмотрена врачом клиники кожных и венерических болезней имени В.А. Рахманова УКБ №2 Сеченовского Университета с жалобами на периодический зуд, купирующийся приемом антигистаминных препаратов и чувство онемения в нижних конечностях, в связи с чем была направлена к неврологу (Рисунок 33). По данным электромиографии выявлены признаки аксонально-демиелинизирующего повреждения обоих большеберцовых нервов. В настоящее время кожный процесс контролируется приемом антигистаминных препаратов, однако в связи с сочетанным поражением других органов и систем пациентка проходит лечение у специалистов соответствующего профиля.

Данное клиническое наблюдение демонстрирует важность своевременной диагностики УВ. Хотя системное поражение наиболее часто сопровождает гипокомплементемический уртикарный васкулит, данный клинический случай показывает, что при нормальном уровне компонентов комплемента сыворотки крови также возможно сочетание УВ с поражением других органов и систем.

Рисунок 33 - Клиническая картина УВ. Уртикарные высыпания располагаются над фалангами пальцев нижних коненостей

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Целью настоящего исследования являлось усовершенствование алгоритма дифференциальной диагностики хронической спонтанной крапивницы и уртикарного васкулита с учетом маркеров активации нейтрофилов в коже и периферической крови. В диссертационном исследовании представлены результаты собственных наблюдений, а также ретроспективный анализ клинических и гистологических особенностей 62 пациентов с диагнозами ХСК, УВ и СГУВ. Полученные результаты характеризуют и дополняют клинический опыт работы врачей различных специальностей, включая дерматологов, аллергологов-иммунологов, ревматологов и патологоанатомов.

Согласно результатам нашего исследования, ХСК и УВ поражают людей молодого трудоспособного возраста по классификации ВОЗ. Заболевания снижают качество жизни пациентов: индекс качества жизни дерматологического больного при ХСК составил 0 до 30 баллов, медиана 4,5 [IQR: 2,00; 13,25], при УВ - 1 до 13, медиана 6 [IQR: 4,25;11,75]. Кроме того, уровень влияния ХСК и УВ, согласно дерматологическому индексу качества жизни, зависит пола пациентов (p=0,001), а также уровень влияния ХСК на качество жизни зависит от уровня контроля симптомов (p <0,001), что подчеркивает социоэкономическую важность проблемы в области здравоохранения и согласуется с результатами, полученными Е.В. Бурыгиной и соавт., M. Maurer et al., M. Gon5alo et al. [22; 158; 163].

С клинической стороны для большинства пациентов с ХСК было характерно периодическое появление уртикарных высыпаний, сопровождающихся зудом, проходящих бесследно в течение суток. Некоторые пациенты отмечали ангиоотеки. В сложных клинических ситуациях, требующих проведения гистологической дифференциальной диагностики с УВ, было отмечено существование уртикарных элементов более 24 часов, наличие резидуальных явлений, жжения и болезненности высыпаний. При проведении оценки различий клинических характеристик уртикарных высыпаний между группами пациентов с гистологически верифицированными ХСК и УВ с помощью точного критерия Хи-

квадрат отличительной характеристикой уртикарных высыпаний для нашей выборки при УВ были субъективные ощущения жжения и болезненности в области высыпаний.

Отдельного внимания заслуживает резистентность к антигистаминной терапии в стандартных и повышенных дозах в качестве одного из критериев дифференциации ХСК и УВ. По результатам нашего исследования данный критерий являлся статистически значимым: неэффективность антигистаминных препаратов 2 поколения зарегистрирована у 92,8% пациентов с УВ, при этом у пациентов с ХСК с атипичными высыпаниями данный критерий отмечен лишь в 33,3% случаев. Наши результаты согласуются с исследованием C. Tosoni et al., где резистентность к антигистаминным препаратам рассмотрена в качестве единственного показания к проведению биопсии кожи независимо от клинических особенностей высыпаний, таким образом УВ выявлен у 47 пациентов из 312 участников [58]. Однако следует учитывать, что только 38,6% больных с ХСК отвечают на стандартные дозы антигистаминных препаратов по данным мета-анализа, при этом при повышении дозировок частота ответа увеличивается до 63,2% [164]. Учитывая эти данные, уровень ответа на терапию антигистаминными препаратами второго поколения является перспективным направлением для изучения в качестве дифференциально-диагностического критерия при ХСК и УВ, однако необходимы дополнительные крупные исследования в этой области.

«Золотым стандартом» дифференциальной диагностики ХСК и УВ является проведение гистологического исследования пораженной кожи с помощью окрашивания гематоксилином-эозином. При проведении анализа образцов, окрашенных гематоксилином-эозином, для пациентов с ХСК было характерно наличие выраженного отека дермы, вазодилатации и отека эндотелиальных клеток. Вместе с тем были обнаружены нехарактерные для ХСК признаки, включая отложение фибрина и размытие границ сосудистой стенки в двух образцах и экстравазация эритроцитов - в одном. Данные изменения могут указывать на промежуточную группу между ХСК и УВ, описанную R.R. Jones et al., E.W. Monroe et al. и M.S. Doutre et al., однако наличие промежуточной формы между данными

нозологиями в настоящее время является предметом для дискуссии и требует дальнейшего изучения [105; 133; 166; 179]. Кроме того, наличие экстравазированных эритроцитов может быть артифициальным, связанным с взятием биопсии.

Обращает внимание, что при гистологическом анализе 13 исследованных образцов, полученных у пациентов с УВ, только четырем пациентам диагноз установлен на основании полных критериев лейкоцитокластического васкулита, включая наличие лейкоклазии, фибриноидного некроза, отложения фибрина в стенке сосудов и других признаков повреждения сосудов, что составляет 30,7% от общего количества проанализированных биоптатов и подтверждает актуальность выбора новых гистологических критериев для усовершенствования диагностики УВ.

Ранее было показано, что при гистологическом исследовании образцов кожи пациентов с УВ визуализируются плотные, богатые нейтрофилами инфильтраты, в составе которых также присутствуют лимфоциты и эозинофилы [179], однако данный вопрос не изучался в качестве дифференциально-диагностического признака ХСК и УВ. По результатам проведенного нами сравнительного анализа состава клеточного инфильтрата в образцах кожи при ХСК и УВ, окрашенных гематоксилином-эозином, обнаружено статистически значимое количественное преобладание нейтрофилов и эозинофилов в биоптатах, полученных от пациентов с УВ. При прочих признаках УВ достоверно чаще визуализировались плотные и глубокие клеточные инфильтраты с преобладанием нейтрофилов, в связи с чем был проведен ROC-анализ и выявлены пороговые количественные значения для усовершенствования алгоритма дифференциальной диагностики ХСК и УВ. Таким образом, пороговые значения количества клеток в периваскулярном инфильтрате, внутри сосудов и дерме для нейтрофилов составили 2, 1 и 3 клетки; для эозинофилов - 7, 0,2 и 1, соответственно [39]. При обнаружении в препаратах количества клеток, равного пороговому значению или выше, наиболее вероятным диагнозом будет УВ.

Для детального изучения нейтрофильного клеточного инфильтрата в биоптатах кожи проведено иммуногистохимическое исследование субпопуляции нейтрофилов, экспрессирующих CD177, по результатам которого отмечено статистически значимое количественное преобладание CD177+ нейтрофилов в биоптатах кожи пациентов с УВ, по сравнению с ХСК. Диагноз УВ прогнозировался при значении количества CD177+ нейтрофилов выше 4,5 в поле зрения. Кроме того, в образцах кожи пациентов с УВ визуализировался ореол коричневатого цвета, окружающий отдельные CD177+ клетки, что можно рассматривать как признак наличия нейтрофильных внеклеточных ловушек при УВ, описанных ранее в работах С. Bergqvist et а1. и Н. Bonnecoh et а1. [124; 170].

Обращают внимание данные, полученные нами при подсчете тучных клеток в образцах кожи, окрашенных толуидиновым синим. Дегрануляция тучных клеток является ключевым звеном в формировании уртикарных поражений кожи, свойственных клинической картине и ХСК, и УВ. Однако большее количество тучных клеток в гистологических образцах было характерным для пациентов с ХСК. Наши данные согласуются с результатами А.В. Кау et а1., которые сообщали об увеличении количества тучных клеток в образцах пораженной ХСК кожи в три раза по сравнению со здоровым контролем [89]. Исходя из этого, при пороговом значении 7,4 тучных клеток в поле зрения, наиболее вероятным диагнозом будет ХСК. Учитывая статистически значимую разницу, данный критерий требует дальнейшего изучения в дифференциальной диагностике ХСК и УВ с использованием иммуногистохимического метода окрашивания.

В настоящее время лабораторные методы обследования пациентов неинформативны при проведении дифференциальной диагностики между ХСК и УВ, при этом при ХСК исследования крови показаны для исключения провоцирующего фактора и не являются значимыми в диагностике и тактике ведения больного. При УВ важно определение ряда лабораторных показателей для исключения системного течения заболевания, включая уровень компонентов комплемента С3, С4, СОЭ и СРБ. При этом незначительное повышение уровней СОЭ и СРБ характерно как для УВ, так и для ХСК и не может рассматриваться как

дифференциально-диагностический критерий. В нашем исследовании в группе пациентов с ХСК зарегистрировано повышение СОЭ у 23,6% и уровня СРБ у 33,3%, что согласуется с результатами, полученными Р. Ко1Ыг et а1. [65]. У пациентов с УВ уровень СРБ был повышен в 27,2% случаев, при этом показатели СОЭ находились в пределах нормальных значений. Снижение уровня компонентов комплемента наблюдалось у одного пациента с УВ. У двух пациентов с СГУВ вследствие системного течения процесса лабораторные изменения были более выражены, включая повышение уровней СРБ и СОЭ, а также снижение уровня компонентов комплемента С3, С4.

На сегодняшний день в опубликованной литературе недостаточно данных по количеству нейтрофилов в периферической крови при ХСК и УВ. Согласно результатам J.A. ТагЬох et а1., полученным при исследовании ретроспективных данных 365 пациентов с ХСК, большинство из них имели незначительно повышенное или пониженное количество нейтрофилов в общем клиническом анализе крови [177]. Однако, учитывая неспецифичность данного показателя, при ретроспективном характере исследования нельзя полностью исключить влияние прочих различных факторов на полученные результаты. Количество нейтрофилов в периферической крови при УВ не оценивалось на больших группах пациентов, однако в единичных описанных в литературе клинических случаях у большинства пациентов отмечается повышенный уровень абсолютного и относительного количества нейтрофилов (Таблица 2).

В нашем исследовании уровень абсолютного количества нейтрофилов не отличался между группами пациентов с ХСК и УВ, тем не менее был значительно выше, чем в группе здоровых добровольцев, что может быть служить доказательством вклада нейтрофилов в патогенез заболеваний, сопровождающихся уртикарными высыпаниями. Учитывая эти данные, нами были изучены концентрации маркера активации нейтрофилов резистина при ХСК и УВ. По данным литературы повышенные уровни резистина в сыворотке крови были обнаружены при различных дерматозах, для которых характерны нейтрофильные инфильтраты в дерме, включая псориаз и гнойный гидраденит. Также было

показано, что у пациентов с системным склерозом повышение уровня сывороточного резистина является прогностическим маркером образования язвенных дефектов кожи. Однако, концентрации резистина при уртикарных дерматозах ранее не изучались. Согласно полученным нами результатам, уровни резистина не отличались в зависимости от диагноза, однако обращают внимание выявленные взаимосвязи между концентрациями сывороточного резистина и индексами, отражающими степень активности кожных симптомов ХСК и УВ, уровень контроля симптомов ХСК с помощью антигистаминных препаратов, а также качество жизни дерматологического больного. Таким образом, резистин может быть рассмотрен в качестве маркера активности заболеваний, сопровождающихся уртикарными высыпаниями, что, в свою очередь, может быть полезно для объективизации степени активности ХСК и УВ в клинической практике врачей дерматологов и аллергологов-иммунологов.

ВЫВОДЫ

1. В нашей выборке уртикарные высыпания при УВ достоверно чаще сопровождаются жжением и болезненностью (с2, р=0,001) в отличие от ХСК, при которой присутствует зуд. Учитывая, что длительность существования волдырей более 24 часов была отмечена у 6 пациентов с ХСК и у 8 пациентов с УВ, данный клинический признак не может быть точным дифференциально-диагностическим критерием. Результаты лабораторных данных (определение уровня резистина, абсолютного и относительного количества нейтрофилов, показателей скорости оседания эритроцитов, уровень С-реактивного белка и уровней компонентов комплемента С3 и С4) не выявили отличий у пациентов с ХСК и УВ.

2. Индекс активности крапивницы при ХСК составил от 0 до 35 баллов, медиана 16 (средняя активность заболевания) [IQR: 5,00; 21,00], при УВ - от 0 до 39, медиана 12,00 (легкая активность кожных симптомов) [IQR: 7,50; 26,00]. Значения теста по контролю над крапивницей при ХСК варьировали от 1 до 16, медиана 7, что соответствует неконтролируемому течению болезни [IQR: 4,00; 12,00]. Индекс качества жизни дерматологического больного при ХСК составил 0 до 30 баллов, медиана 4,5 (незначительное влияние на качество жизни) [IQR: 2,00; 13,25], при УВ

- 1 до 13, медиана 6 - умеренное влияние [IQR: 4,25;11,75]. Уровень влияния ХСК и УВ, согласно дерматологическому индексу качества жизни, зависит пола пациентов (р=0,001), при этом уровень влияния ХСК на качество жизни зависит от уровня контроля симптомов (р <0,001).

3. Сывороточный резистин может быть рассмотрен в качестве биологического маркера активности кожного процесса при ХСК и УВ: чем выше степень активности заболевания, тем выше уровень резистина (р=0,008); чем выше степень тяжести ХСК и УВ, тем выше DLQI и, соответственно, ниже качество жизни (р=0,002).

4. При морфологическом исследовании биоптатов диагноз УВ установлен на основании полных критериев только в 30,7% случаев, на основании парциальных

- в 69,3%. При этом в биоптатах кожи пациентов с УВ количество нейтрофилов и

эозинофилов в периваскулярном инфильтрате, дерме и внутри сосудов статистически значимо выше, чем в биоптатах кожи пациентов с ХСК. Количество тучных клеток дермы при УВ (медиана - 2,2 75 клеток/поле зрения) значительно ниже, чем при ХСК (медиана - 12,6 75 клеток/поле зрения). Количество нейтрофилов, экспрессирующих CD 177, достоверно выше в биоптатах кожи с диагностированным УВ (медиана - 13,85 клеток/поле зрения), чем в образцах у пациентов с ХСК (медиана - 1,75 клеток/поле зрения).

5. Для усовершенствования алгоритма дифференциальной диагностики УВ и ХСК помимо общепринятого клинического и гистологического поиска необходимо проведение гистологического и иммуногистохимического (CD177) исследования биоптатов кожи с учетом комплексной оценки количества нейтрофилов, эозинофилов в клеточном инфильтрате и тучных клеток в дерме.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При проведении дифференциальной диагностики между ХСК и УВ с клинической стороны, кроме длительности существования уртикарных высыпаний более 24 часов, целесообразно учитывать такие клинические симптомы как наличие болезненности и жжения в области высыпаний, наиболее характерные для УВ. Кроме того, следует учитывать характер ответа на терапию антигистаминными препаратами второго поколения в стандартных и повышенных дозах, при этом резистентность к терапии антигистаминными препаратами может свидетельствовать о диагнозе УВ.

2. При гистологическом исследовании с окрашиванием гематоксилином-эозином следует учитывать отсутствие полных критериев лейкоцитокластического васкулита у большинства пациентов с установленным УВ, в связи с чем важно обращать внимание на плотность и состав периваскулярного инфильтрата с подсчетом количества эозинофилов и нейтрофилов: в биоптатах кожи, полученных у пациентов с УВ, количество нейтрофилов и эозинофилов статистически значимо выше, чем в биоптатах кожи пациентов с ХСК. Кроме того, при окрашивании толуидиновым синим количество тучных клеток в биоптатах кожи пациентов с хронической спонтанной крапивницей значительно выше, чем у пациентов с уртикарным васкулитом.

3. Для дифференциальной диагностики ХСК и УВ может быть рекомендовано проведение иммуногистохимического исследования с антителом к субпопуляции нейтрофилов, экспрессирующих CD177, которая в большем количестве определяется в образах кожи пациентов с УВ.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

ГТФазы - семейство ферментов гидролаз

ГУВ - гипокомплементемический уртикарный васкулит

ДИ - доверительный интервал

ЖКТ - желудочно-кишечный тракт

ИГХ - иммуногистохимическое исследование

MAP-киназы - серин/треонин-специфичные протеин-киназы

НВЛ/NETs - нейтрофильные внеклеточные ловушки/neutrophils extracellular traps

НУВ - нормокомплементемический уртикарный васкулит

СГУВ - синдром гипокомплементемического уртикарного васкулита

СОЭ - скорость оседания эритроцитов

СРБ - С реактивный белок

УВ - уртикарный васкулит

ХОБЛ - хроническая обструктивная болезнь легких ХСК - хроническая спонтанная крапивница C1q - компонент системы комплемента, обозначаемый C1q С3 - компонент системы комплемента, обозначаемый С3 С4 - компонент системы комплемента, обозначаемый С4 CD177 - специфичный маркер активации нейтрофилов cut-off - пороговое значение

DLQI - Dermatological quality life index / опросник по качеству жизни пациентов с дерматологическими заболеваниями

EAACI - The European Academy of Allergology and Clinical Immunology EDF - The European Dermatology Forum FcsRI - высокоаффинный рецептор для IgE fMLF - хемотаксический пептид

GA2LEN - The Global Allergy and Asthma European Network ICAM - Inter-Cellular Adhesion Molecule Ig - иммуноглобулин

IL - интерлейкин

IQR - Interquartile range / межквартильный размах ITAM - Immunoreceptor tyrosine-based activation motif Me - медиана

NFAT - ядерный фактор активации Т-клеток

PAR - рецепторы, активируемые протеазами

PECAM - platelet/endothelial cell adhesion molecule

PKC - протеинкиназа C

PLC - фосфолипаза C

Se - чувствительность

SH2 - Src homology 2

SHIP-1 - инозитол фосфатаза SHIP-1

SHIP-2 - инозитол фосфатаза SHIP-2

Sp - специфичность

Syk - тирозинкиназа селезенки

TNF - tumor necrosis factor / фактор некроза опухоли

UAS7 - Urticarial activity score / Индекс активности крапивницы за 7 дней

UCT - Urticaria Control Test / Тест контроля крапивницы

VCAM - Vascular cell adhesion molecule / сосудистая молекула клеточной адгезии WAO - The World Allergy Organization

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Андреева, В.В. Клинико-морфологические параллели при рубцовых деформациях в области головы и шеи: дис. ... док. мед. наук: 3.1.16. Пластическая хирургия; 3.3.2. Патологическая анатомия / Андреева Виктория Валерьевна; ФГАОУ ВО Первый МГМУ имени И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет). - Москва, 2023. - 239 с.

2. Андрясян, Э.С. Сравнительная характеристика методов определения СОЭ по Панченкову и Вестергрену / Э.С. Андрясян, И.А. Маркелова // Сборник материалов IV Всероссийской (78-й Итоговой) студенческой научной конференции «Студенческая наука и медицина XXI века: традиции, инновации и приоритеты». -Самара, 2010. - С. 36-37.

3. Аутоаллергическая хроническая спонтанная крапивница / Т.А. Нафтульева, Е.В. Бурыгина, Е.В. Фролова [и др.] // Сборник материалов 96-й Всероссийской научно-практической конференции студенческого научного общества с международным участием Мечниковские чтения-2023. - Санкт-Петербург, 2023. -С. 77-78.

4. Богданов, Л.А. Оптимизация окрашивания элементов системы кровообращения и гепатолиенальной системы гематоксилином и эозином / Л.А. Богданов, А.Г. Кутихин // Фундаментальная и клиническая медицина. - 2019. - Т. 4. - № 4. -С.70-77.

5. Богданов, Л.А. Сравнение различных видов прогрессивных гематоксилинов при окрашивании элементов системы кровообращения и гепатолиенальной системы / Л.А. Богданов, Д.К. Шишкова, А.Г. Кутихин // Сибирский научный медицинский журнал. - 2019. - Т. 39. - № 6. - С. 46-54.

6. Борзова, Е.Ю. Биомаркеры локального и системного воспаления при хронической крапивнице: дис. ... док. мед. наук: 14.03.09 - «Клиническая иммунология, аллергология» / Борзова Елена Юрьевна; ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России. - Москва, 2013. - 270 с.

7. Борзова, Е.Ю. Новые аспекты патогенеза хронической крапивницы / Е.Ю. Борзова // Российский аллергологический журнал. - 2012. - № 5. - С. 3-9.

8. Бремя болезни и физическая активность у пациентов с хронической спонтанной крапивницей / К.Ю. Попова, В.А. Заборова, В.В. Куршев [и др.] // Российский журнал кожных и венерических болезней. - 2023. - Т. 26. - № 1. - C. 63-71.

9. Бурыгина, Е.В. Клинико-иммунологическая характеристика и методы диагностики аутоиммунной формы хронической крапивницы: дис. ... канд. мед. наук: 3.1.23. Дерматовенерология; 3.2.7. Аллергология и иммунология / Бурыгина Екатерина Васильевна; ФГБВОУ ВО «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова» Министерства обороны России. - Санкт-Петербург, 2023. - 127 с.

10. Бурыгина, Е.В. Хроническая спонтанная крапивница: диагностические и прогностические маркеры / Е.В. Бурыгина, Я.И. Козлова, Н.Н. Климко // Врач. -2020. - Т. 31. - № 7. - С. 10-17.

11. Голубчикова, Р.Н. Ретроспективный анализ анамнестических и клинико-лабораторных данных больных хронической идиопатической крапивницей / Р.Н. Голубчикова, И.В. Данилычева, О.Ю. Реброва // Российский аллергологический журнал. - 2011. - № 4. - С. 23-33.

12. Григорьев, И.П. Современные технологии визуализации тучных клеток для биологии и медицины (обзор) / И.П. Григорьев, Д.Э. Коржевский // Современные технологии в медицине. - 2021. - Т. 13. - № 4. - С. 93-109.

13. Данилычева, И.В. Тяжелая крапивница / И.В. Данилычева, А.Е. Шульженко // Российский аллергологический журнал. - 2017. - Т. 14. - № 3. - С. 64-75.

14. Данилычева, И.В. Уртикарный васкулит / И.В. Данилычева // Доктор.Ру. - 2009. - № 2 (46). - С. 67-72.

15. Данилычева, И.В. Хроническая спонтанная крапивница: диагностические и терапевтические аспекты: дис. ... док. мед. наук: 14.03.09 - «Клиническая иммунология, аллергология» / Данилычева Инна Владимировна; ФГАОУ ВО Первый МГМУ имени И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет). - Москва, 2022. - 254 с.

16. Дворянкова, Е.В. К вопросу о хронической крапивнице / Е.В. Дворянкова, И.М. Корсунская // Клиническая дерматология и венерология. - 2020. - Т. 19. -№ 3. - С. 413-418.

17. Динамика течения хронической спонтанной крапивницы у больных с атопическими и другими коморбидными заболеваниями / А.В. Витчук, Р.Я. Мешкова, Н.В. Ковригина [и др.] // Вестник Смоленской государственной медицинской академии. - 2016. - Т. 15. - № 3. - С. 52-56.

18. Дорофеева, И.В. Хроническая спонтанная крапивница или уртикарный васкулит? / И.В. Дорофеева, И.В. Данилычева, А.Е. Шульженко // Российский аллергический журнал - 2021. - Т. 18. - № 4. - С. 149-155.

19. Иванов, О.Л. Современная классификация и клиническое течение ангиитов (васкулитов) кожи / О.Л. Иванов // Русский медицинский журнал. - 1997. - Т. 11. -С. 53-57.

20. Кибалина, И.В. Двойственная роль нейтрофильных гранулоцитов в патогенезе атопического дерматита / И.В. Кибалина, Е.В. Фефелова, Н.Н. Цыбиков // Забайкальский медицинский вестник. - 2020. - № 4. - С. 71-75.

21. Клинико-иммунологические характеристики больных хронической крапивницей: анализ данных регистра 2018-2019 года / Е.В. Бурыгина, А.В. Мельникова, Я.И. Козлова [и др.] // Проблемы медицинской микологии. -2020. - Т. 22. - № 1. - С. 36-42.

22. Клинико-лабораторные маркеры тяжелого течения хронической спонтанной крапивницы / Е.В. Бурыгина, Я.И. Козлова, А.В. Мельникова [и др.] // Проблемы медицинской микологии. - 2021. - Т. 23. - № 4. - С. 23-29.

23. Клинико-морфологическая характеристика пациентов с уртикарными высыпаниями / О.Ю. Олисова, К.С. Теплякова, В.А. Смольянникова, Н.М. Кашаканова, А.В. Ершов, Д.В. Анджелова, С.О. Салугина, А.В. Торгашина, Д.С. Фомина, А.В. Филатов, Н.В. Жарков, Е.В. Ковалькова, Е.Ю. Борзова // Российский журнал кожных и венерических болезней. - 2024. - Т. 27. - № 1. -С. 13-26.

24. Клинические рекомендации. Крапивница / Российская ассоциация аллергологов и клинических иммунологов. Российское общество дерматовенерологов и косметологов. Союз педиатров России. - 2023. -URL: https://raaci.ru/dat/pdf/CR_urticaria%20(1).pdf - Текст: электронный. (Дата обращения: 07.08.2024)

25. Клинические рекомендации. Крапивница / Российская ассоциация аллергологов и клинических иммунологов. Российское общество дерматовенерологов и косметологов. - 2019. - URL: https://raaci.ru/dat/pdf/KR_urticaria_2019.pdf - Текст: электронный. (Дата обращения: 07.08.2024)

26. Колхир, П.В. Разработка эндотипической классификации хронической спонтанной крапивницы на основании изучения комплекса биомаркеров с персонифицированным подходом к терапии: дис. ... док. мед. наук: 14.01.10 -«Кожные и венерические болезни» / Колхир Павел Владимирович; ГБОУ ВПО Первый МГМУ имени И.М. Сеченова Минздрава России. - Москва, 2015. - 322 с.

27. Колхир, П.В. Синдром гипокомплементарного уртикарного васкулита в дебюте системном красной волчанки / П.В. Колхир, О.Ю. Олисова, Н.Г. Кочергин // Вестник дерматологии и венерологии. - 2013. - № 2. - С. 53-61.

28. Колхир, П.В. Уртикарный васкулит: современный подход к диагностике и лечению / П.В. Колхир, О.Ю. Олисова // Лечащий врач. - 2015. - № 11. - С. 20.

29. Крапивница / А.А. Кубанов, А.А. Баранов, Л.С. Намазова-Баранова [и др.] // Российский аллергологический журнал. - 2024. - Т. 21. - № 1. - С. 112-166.

30. Кривонкина, Е.А. Оценка роли IL-4 в качестве биомаркера и предиктора спонтанной крапивницы / Е.А. Кривонкина, А.М. Бахирев, М.В. Румянцева // Медицинский институт ПетрГУ — опорного университета России: институт, устремленный в будущее: сборник статей Северо-Западной научно-практической конференции с международным участием. - Петрозаводск, 2020. - С. 23-25.

31. Мачарадзе, Д.Ш. Тучные клетки и триптаза. Современные представления / Д.Ш. Мачарадзе // Медицинская иммунология. - 2021. - Т. 23. - № 6. - С. 12711284.

32. Микрюкова, Н.В. Иммунопатогенез хронической крапивницы у взрослых (научный обзор) / Н.В. Микрюкова, Н.М. Калинина // Профилактическая и клиническая медицина. - 2020. - № 3 (76). - С. 77-85.

33. Наиболее значимые этиологические факторы острой и хронической крапивницы / Е.А. Собко, С.В. Чубарова, И.А. Соловьева [и др.] // Российский биотерапевтический журнал. - 2016. - Т. 15. - № 2. - С. 61-65.

34. Нейтрофильные внеклеточные ловушки: значение для диагностики и прогноза COVID-19 / Д.В. Кассина, И.А. Василенко, А.С. Гурьев [и др.] // Альманах клинической медицины. - 2020. - Т. 48. - № S1. - С. 43-50.

35. Новые технологические подходы в дифференциальной диагностике хронической спонтанной крапивницы и уртикарного васкулита / М.В. Данилычев, И.В. Данилычева, О.В. Катунина [и др.] // Физические основы приборостроения. -2019. - Т. 8. - № 4 (34). - С. 92-97.

36. Особенности спектра цитокинов при хронической крапивнице / Т.П. Оспельникова, А.А. Денисов, Н.А. Черевко [и др.] // Медицинская иммунология. - 2021. - Т. 23. - № 6. - С. 1347-1356.

37. Панкратов, В.Г. Дерматоскопическая картина некоторых распространенных дерматозов / В.Г. Панкратов, А.А. Ревотюк, О.В. Панкратов // Медицинские новости. - 2011. - № 12. - С. 14-18.

38. Патогенетическая роль нейтрофилов и внеклеточных нейтрофильных ловушек в патогенезе кожных заболеваний / Г.Р. Джафарова, В.В. Корякина, Е.Д. Микулич [и др.] // Актуальные проблемы патофизиологии. Сборник научных статей Международной научно-практической конференции. - Чита, 2022. - С. 59-61.

39. Патоморфологические особенности плацент и плацентарных площадок после экстракорпорального оплодотворения с применением донорской яйцеклетки / Е.А. Коган, Е.Е. Руденко, Т.А. Демура [и др.] // Архив патологии. - 2020. - Т. 82. -№ 1. - С. 23-29.

40. Резистин - потенциальный маркер активности кожных заболеваний, сопровождающихся уртикарными высыпаниями / О.Ю. Олисова, К.С. Теплякова,

В.А. Смольянникова, Д.С. Фомина, Е.В. Ковалькова, А.В. Ершов, Н.М. Кашаканова // Иммунопатология, аллергология, инфектология. - 2024. - № 1. - С. 37-43.

41. Синельникова, Н.А. Клинико-иммунологические особенности хронической крапивницы в детском возрасте: дис. ... канд. мед. наук: 14.01.08 - «Педиатрия»; 14.03.09 - «Клиническая иммунология, аллергология» / Синельникова Надежда Алексеевна; ФГБОУ ВО СПбГПМУ Минздрава России. - Санкт-Петербург, 2019. - 183 с.

42. Скандер, Д.М. Сравнительный анализ применения моноклональных анти-IgE антител в лечении хронической крапивницы: дис. ... канд. мед. наук: 3.1.23. Дерматовенерология / Скандер Дайана Маулуддиновна; ФГАОУ ВО Первый МГМУ имени И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет). -Москва, 2022. - 121 с.

43. Соколов, А.И. Пролиферативный потенциал фибробластов в структуре клеточно-инженерных наноуглеродных конструкций и лезерных технологий в хирургии: экспериментальное исследование: дис. ... канд. мед. наук: 1.5.22. Клеточная биология; 3.1.9. Хирургия / Соколов Андрей Ильясович; ФГАОУ ВО Первый МГМУ имени И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет). - Москва, 2023. - 133 с.

44. Тавитова, А.Р. Клинико-патогенетическая оценка эффективности терапии метотрексатом несегментарного витилиго: дис. ... канд. мед. наук: 3.1.23. Дерматовенерология / Тавитова Алана Руслановна; ФГАОУ ВО Первый МГМУ имени И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет). - Москва, 2023. - 119 с.

45. Теплякова, К.С. Уртикарный васкулит у пациентов с хроническим вирусным гепатитом С как междисциплинарная проблема / К.С. Теплякова // Российский журнал кожных и венерических болезней. - 2022. - Т. 25. - № 6. - С. 55-70.

46. Трифонова, Н.С. Особенности течения беременности, родов, послеродового периода и перинатальные исходы у женщин с полностью аллогенным плодом: дис. ... док. мед. наук: 14.01.01 - «Акушерство и гинекология» / Трифонова Наталья

Сяитовна; ФГАОУ ВО Первый МГМУ имени И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет). - Москва, 2020. - 320 с.

47. Уртикарный васкулит / Н.Н. Кондратьева, С.Р. Утц, Е.М. Галкина, В.В. Рощепкин // Саратовский научно-медицинский журнал. - 2013. - Т. 9. - № 3. - С. 585-589.

48. Федеральные клинические рекомендации по ведению больных васкулитами, ограниченными кожей / О.Ю. Олисова, А.Э. Карамова, Л.Ф. Знаменская [и др.]; Российское общество дерматовенерологов и косметологов. - Москва, 2015. -URL: https://www.ismos.ru/guidelines/doc/vaskulity,_ogranichennye_kozhej .pdf -Текст: электронный. (Дата обращения: 07.08.2024)

49. Хроническая крапивница в теории и практике. Опыт UCARE-центров -практическим врачам / Н.И. Ильина, И.В. Данилычева, И.В. Дорофеева [и др.] // Российский аллергологический журнал. - 2021. - Т. 18. - № 1. - С. 79-96.

50. Чебуркин, А.А. Дифференциальный диагноз и терапия при хронической рецидивирующей крапивнице (продолжение темы с позиции практикующего врача) / А.А. Чебуркин // Аллергология и иммунология в педиатрии. - 2015. - № 2 (41). - С. 24-31.

51. Шматок, Д.О. Хирургическая коррекция ишемического повреждения органов с помощью клеточно- и тканеинженерных конструкций (экспериментальное исследование): дис. ... канд. мед. наук: 3.1.9. Хирургия / Шматок Данил Олегович; ФГБОУ ВО «МГУ им. Н.П. Огарёва». - Саранск, 2022. - 144 с.

52. Эффекторы врожденного иммунитета при хронической спонтанной крапивнице / Е.В. Сорокина, Н.Г. Сивакова, Н.К. Ахматова, С.А. Сходова // Клиническая дерматология и венерология. - 2020. - Т. 19. - № 3. - С. 337-342.

53. 2012 revised International Chapel Hill Consensus Conference Nomenclature of Vasculitides / J.C. Jennette, R.J. Falk, P.A. Bacon [et al.] // Arthritis Rheum. - 2013. -Vol. 65. - № 1. - P. 1-11.

54. A case of hypocomplementaemic urticarial vasculitis with cardiac valve involvement successfully treated with cyclophosphamide and high-dose glucocorticoids / B. Hauser,

E. McRorie, N. McKay [et al.] // Int J Rheum Dis. - 2017. - Vol. 20. - № 11. - P. 18501852.

55. A case of urticarial vasculitis in a female patient with lupus: Mycoplasma pneumoniae infection or lupus reactivation? / M. Diplomatico, M.F. Gicchino, O. Ametrano [et al.] // Rheumatol Int. - 2017. - Vol. 37. - № 5. - P. 837-840.

56. A neutrophil activation signature predicts critical illness and mortality in COVID-19 / M.L. Meizlish, A.B. Pine, J.D. Bishai [et al.] // Blood Adv. - 2021. - Vol. 5. - № 5. -P. 1164-1177.

57. A novel histopathological scoring system to distinguish urticarial vasculitis from chronic spontaneous urticaria / V. Puhl, H. Bonnekoh, J. Scheffel [et al.] // Clin Transl Allergy. - 2021. - Vol. 11. - № 2. - P. e12031.

58. A reassessment of diagnostic criteria and treatment of idiopathic urticarial vasculitis: a retrospective study of 47 patients / C. Tosoni, F. Lodi-Rizzini, M. Cinquini [et al.] // Clin Exp Dermatol. - 2009. - Vol. 34. - № 2. - P. 166-170.

59. Acquired haemophilia in urticarial vasculitis revealed by injudicious heparin / N. Patel, L. Shovel, N. Moran [et al.] // J R Soc Med. - 2006. - Vol. 99. - № 3. - P. 151152.

60. Altman, K. Pathogenic intracellular and autoimmune mechanisms in urticaria and angioedema / K. Altman, C. Chang // Clin Rev Allergy Immunol. - 2013. - Vol. 45. -№ 1. - P 47-62.

61. Association between Chronic Urticaria and Helicobacter pylori Infection among Patients Attending a Tertiary Hospital in Tanzania / M.F. Dennis, D.R. Mavura, L. Kini [et al.] // Dermatol Res Pract. - 2020. - Vol. 2020. - Art. 5932038.

62. Autoimmune chronic spontaneous urticaria / P. Kolkhir, M. Muñoz, R. Asero [et al.] // J Allergy Clin Immunol. - 2022. - Vol. 149. - № 6. - P. 1819-1831.

63. Autoimmune comorbidity in chronic spontaneous urticaria: A systematic review / P. Kolkhir, E. Borzova, C. Grattan [et al.] // Autoimmun Rev. - 2017. - Vol. 16. - № 12. P. 1196-1208.

64. Bostrom, E.A. Resistin is stored in neutrophil granules being released upon challenge with inflammatory stimuli / E.A. Bostrom, A. Tarkowski, M. Bokarewa // Biochim Biophys Acta. - 2009. - Vol. 1793. - № 12. - P. 1894-1900.

65. C-reactive protein is linked to disease activity, impact, and response to treatment in patients with chronic spontaneous urticaria / P. Kolkhir, S. Altrichter, T. Hawro, M. Maurer // Allergy. - 2018. - Vol. 73. - № 4. - P. 940-948.

66. Callen, J.P. Urticarial vasculitis: a report of nine cases and review of the literature / J.P. Callen, S. Kalbfleisch // Br J Dermatol. - 1982. - Vol. 107. - № 1. -P. 87-93.

67. CD177 modulates human neutrophil migration through activation-mediated integrin and chemoreceptor regulation / M. Bai, R. Grieshaber-Bouyer, J. Wang [et al.] // Blood.

- 2017. - Vol. 130. - № 19. - P. 2092-2100.

68. CD177, a specific marker of neutrophil activation, is associated with coronavirus disease 2019 severity and death / Y. Levy, A. Wiedemann, B.P. Hejblum [et al.] // iScience. - 2021 - Vol. 24. - № 7. - Art. 102711.

69. Chronic idiopathic urticaria: infiltrating cells and related cytokines in autologous serum-induced wheals / M. Caproni, B. Giomi, W. Volpi [et al.] // Clin Immunol. - 2005.

- Vol. 114. - № 3. - P. 284-292.

70. Chronic idiopathic urticaria: prevalence and clinical course / K. Kulthanan, S. Jiamton, N. Thumpimukvatana, S. Pinkaew // J Dermatol. - 2007. - Vol. 34. - № 5. -P. 294-301.

71. Chronic spontaneous urticaria activity, impact and control as well as their changes are strongly linked, and these links are not affected by angioedema or comorbid inducible urticaria - Results from the validation of the Polish Urticaria Control Test / Z. Brzoza, K. Badura-Brzoza, M. Maurer [et al.] // World Allergy Organ J. - 2022. - Vol. 15. - № 3.

- Art. 100635.

72. Chronic spontaneous urticaria and internal parasites--a systematic review / P. Kolkhir, G. Balakirski, H.F. Merk [et al.] // Allergy. - 2016. - Vol. 71. - № 3. - P. 308-322.

73. Chronic spontaneous urticaria: Focus on pathophysiology to unlock treatment advances / A. Kaplan, M. Lebwohl, A.M. Gimenez-Arnau [et al.] // Allergy. - 2023. -Vol. 78. - № 2. - P. 389-401.

74. Clinical and laboratory parameters in predicting chronic urticaria duration: a prospective study of 139 patients / E. Toubi, A. Kessel, N. Avshovich [et al.] // Allergy.

- 2004. - Vol. 59. - № 8. - P. 869-873.

75. Clinicopathologic correlation of hypocomplementemic and normocomplementemic urticarial vasculitis / M.D. Davis, M.S. Daoud, B. Kirby [et al.] // J Am Acad Dermatol.

- 1998. - Vol. 38. - № 6, Pt 1. - P. 899-905.

76. Clinicopathologic profile of normocomplementemic and hypocomplementemic urticarial vasculitis: a study from South India / C.V. Dincy, R. George, M. Jacob [et al.] // J Eur Acad Dermatol Venereol. - 2008. - Vol. 22. - № 7. - P. 789-794.

77. Coexpression of CD177 and membrane proteinase 3 on neutrophils in antineutrophil cytoplasmic autoantibody-associated systemic vasculitis: anti-proteinase 3-mediated neutrophil activation is independent of the role of CD177-expressing neutrophils / N. Hu, J. Westra, M.G. Huitema [et al.] // Arthritis Rheum. - 2009. - Vol. 60. - № 5. - P. 15481557.

78. Correlation between Deposition of Immuno-Components and Infiltration Pattern of Polymorphonuclear Leukocytes in the Lesions of Chronic Urticaria / Y. Sugita, E. Morita, H. Kawamoto [et al.] // J Dermatol. - 2000. - Vol. 27. - № 3. - P. 157-162.

79. Cui, Y.L. A systematic review and meta-analysis of the correlation between Helicobacter pylori infection and chronic urticaria / Y.L. Cui, B.Y. Zhou, G.C. Gao // Ann Palliat Med. - 2021. - Vol. 10. - № 10. - P. 10584-10590.

80. Cutaneous inflammatory cell infiltrate in chronic idiopathic urticaria: Comparison of patients with and without anti-FceRI or anti-IgE autoantibodies / R.A. Sabroe, E. Poon, G.E. Orchard [et al.] // J Allergy Clin Immunol. - 1999. - Vol. 103. - № 3. - P. 484-493.

81. Cutaneous necrotizing venulitis: a sequential analysis of the morphological alterations occurring after mast cell degranulation in a patient with a unique syndrome / N.A. Soter, M.C. Mihm Jr, H.F. Dvorak, K.F. Austen // Clin Exp Immunol. - 1978. - Vol. 32. - № 1.