Иммуномодулирующее действие противовирусного препарата фоспренил в норме и при экспериментальной гриппозной инфекции тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.36, кандидат биологических наук Григорьева, Екатерина Анатольевна

• Григорьева, Екатерина Анатольевна
• кандидат биологических наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Григорьева, Екатерина Анатольевна

ВВЕДЕНИЕ

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Глава 1. Каскад цитокинов при иммунном ответе.

Глава 2. Роль различных клеток иммунной системы при вирусной инфекции.

Глава 3. Клеточные и молекулярные механизмы взаимодействия 17 вируса гриппа с клетками иммунной системы.

3.1. Цитокины при гриппозной инфекции.

3.2. Препараты, применяемые для профилактики и терапии 23 гриппа.

3.2.1. Вакцины, применяемые для профилактики гриппа.

3.2.2. Препараты, применяемые для профилактики и лечения 25 гриппа.

Глава 4. Влияние полипренолов на организм. Фоспренил.

4.1. Физико-химические свойства полипренолов.

4.2. Образование в клетке полипренолов и их биологическая 31 роль.

4.3. Распознавание полиизопренольных гликолипидов в орга- 34 низме.

4.4. Описание противовирусного препарата фоспренил.

4.5. Иммунобиологические свойства полипренил фосфата натрия (фоспренила) и .подобных ему соединений.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Иммуномодулирующее действие противовирусного препарата фоспренил в норме и при экспериментальной гриппозной инфекции»

Фоспренил - новейший противовирусный препарат, применяемый в настоящее время, в ветеринарии при лечении таких заболеваний как: чума плотоядных, инфекционный гепатит собак, ринотрахеит, инфекционный перитонит кошек др. Экспериментально доказано, что он эффективен при вирусных заболеваниях человека - а именно при гепатитах, гриппе, клещевом энцефалите, ВИЧ-инфекции и др. (23,24,124) Основным действующим началом фоспренила - является полипренилфосфат натрия. Полипренолы и их производные синтезируются в клетке и играют важную роль в процессе гликозилирования белков, а так же они являются интегральными компонентами для биологических мембран и влияют на многие свойства последних (9,127).

На основании результатов, полученных при проведении доклинических исследований препарата, можно заключить, что фоспренил обладает прямой противовирусной активностью против целого ряда ДНК- и РНК-содержащих вирусов (32,125,131). Одним из таких вирусов является вирус гриппа (124). Грипп, до сих пор, является наиболее массовым инфекционным заболеванием, неподдающимся ни эффективной профилактике, ни этиа£(йропной терапии, главным образом из-за высокой изменчивости ан- i/ тигенной структуры вируса и недостаточной эффективности применяемых средств лечения (14). Несмотря на постоянный поиск лекарственных средств в практике современной медицины и ветеринарии используется сравнительно небольшой набор препаратов, обладающих широким спектром антивирусного действия (14,35). Это связано с целым рядом обстоятельств, наиболее существенные из которых: токсичность, аллергенность или другими побочными эффектами для организма животных и человека. В связи с этим наибольший интерес вызывает поиск и внедрение в практику иммуномодуляторов естественного происхождения, соответствующих требованиям, перечисленных выше.

В настоящее время исследования механизмов действия фоспренила далеки от завершения. Получены первые результаты, позволяющие говорить о том, что механизмы антивирусного действия препарата имеют двоякую природу. Предполагается, что он влияет на сборку или на взаимодействие вирусной частицы с рецепторами клетки мишени, в результате чего инфекция либо не развивается, либо формируются дефектные частицы. Другой механизм противовирусного действия фоспренила может быть связан с его способностью повышать естественную резистентность организма. Установлено, что фоспренил активирует макрофаги, вызывает выработку ИФН у, ФНОа (32,125,131). Однако этот механизм мало изучен и поэтому

Цель работы: изучение влияния фоспренила на некоторые показатели иммунитета в норме и при гриппозной инфекции у экспериментальных животных.

Для выполнения заданной цели были поставлены следующие задачи

1. Изучить влияние фоспренила на пролиферативную активность клеток лимфоидной системы мышей.

2. Определить влияние фоспренила на продукцию цитокинов in vivo и in vitro и оценить экспрессию рецепторов к ним.

3. Исследовать воздействие фоспренила на активность естественных кил-лерных клеток селезенки (ЕКК) мышей in vivo и in vitro.

4. Сравнить изменения в иммунной системе, вызванные фоспренил ом, в условиях нормы у интактных животных и при экспериментальной гриппозной инфекции у мышей.

Научная новизна исследования.

Впервые установлено, что фоспренил не оказывает митогенного действия на лимфоциты селезенки мышей, но подавляет их пролиферацию, вызванную КонА, а также снижает экспрессию рецепторного комплекса к ИЛ-2.

Впервые получены данные о том, что введение фоспренила экспериментальным животным кратковременно повышает активность ЕКК селезенок мышей, а затем снижает ее ниже исходного уровня через сутки после введения препарата, при этом снижение активности ЕК связано с повышением активности циклооксигеназы.

Впервые показано, что добавление фоспренила в культуру клеток селезенки снижает продукцию ИЛ-2 и ИЛ-10, вызываемую КонА, тогда как введение фоспренила экспериментальным животным стимулирует продукцию ИЛ-1, ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-12 и ФНОа, но не вызывает продукции ИЛ-2 и ИЛ-10.

Разработана экспериментальная схема профилактики гриппа с помощью фоспренила. Впервые показано, что фоспренил оказывает выраженный протективный эффект при интраназальном заражении вирусом гриппа А (штамм Aichi/2/68) экспериментальных животных.

Полученные данные могут быть использованы в разработке нового профилактического противогриппозного средства, обладающего прямым противовирусным и иммуномодулирующим действием.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

Заключение диссертации по теме «Аллергология и иммулология», Григорьева, Екатерина Анатольевна

выводы.

1 .Фоспренил не оказывает митогенного действия на лимфоциты селезенки мышей но подавляет их пролиферацию, вызванную Кон А.

2. Добавление фоспренила к культуре клеток селезенки мышей снижает продукцию ИЛ-2 и ИЛ-10, вызываемую Кон А. Снижение пролиферации Т лимфоцитов не связано с супрессорными взаимоотношениями Т-хелперов первого и второго типов.

3. Впервые показано, что фоспренил взаимодействует с CD25 и снижает экспрессию рецепторного комплекса к ИЛ-2, что проявляется в снижении ответа на рекомбинантный ИЛ-2.

4. Введение фоспренила экспериментальным животным стимулирует продукцию ИЛ-1, ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-12 и ФНОа, но не вызывает продукции ИЛ

2 и ИЛ-10.

5. Введение фоспренила мышам кратковременно повышает активность естественных киллерных (ЕК) клеток селезенок мышей, а затем снижает ее ниже исходного уровня. Снижение активности ЕК отменяется в присутствии индометацина.

6. Фоспренил оказывает протективный эффект при гриппозной инфекции у мышей, увеличивая выживаемость (с 20 % до 80%) и среднюю продолжительность жизни экспериментальных животных (с 6,2 до 9,7 суток).

7. Одним из механизмов противовирусного действия фоспренила является его способность модулировать систему естественной резистентности организма, влияя на продукцию таких факторов как ИЛ-1, ФНОа и ИФН.

102

ЗАКЛЮЧЕНИЕ К ОБЗОРУ ЛИТЕРАТУРЫ.

Несмотря на то, что в современной клинической и экспериментальной практике широко используются десятки природных и синтетических имму-номодуляторов (олексин, ридостин, иммунофан, полиоксидоний, неовир, лейкинферон, циклоферон, ронколейкин - рекомбинантный ИЛ-2, беталейкин - рекомбинантный ИЛ-lb, гликопин, вилон, тимоген. и др.), их применение ограничено по ряду причин (14,35,13). К таким ограничениям относятся, например, избирательное стимулирующее действие того или иного препарата на одно из звеньев иммунной системы, отсутствие данных о механизмах действия в организме на фоне инфекционного процесса, достаточно высокая ал-лергенность и токсичность.

В данной работе были исследованы механизмы противовирусного действия препарата фоспренил, в частности его влияние на систему цитокинов. Фоспренил имеет целый ряд преимуществ по сравнению с другими препаратами: не токсичен; не аллергенен; не является антигеном; действует на организм комплексно, не стимулируя избирательно какое-либо одно из звеньев гуморального или клеточного иммунитета, и, тем самым, способствует нормальному функционированию клеток иммунной системы организма в целом (32).

Вместе с тем, к моменту начала работы механизмы противовирусного действия фоспренила, как при иммуномодуляции, так и на уровне взаимодействия вирус-клетка были недостаточно изучены. В связи этим в настоящей работе была поставлена задача, исследовать механизмы противовирусного эффекта фоспренила при экспериментальной гриппозной инфекции.

СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Глава 5. Материалы и методы.

1) Лабораторные животные.

В работе использовали клинически здоровых беспородных мышей, мышей линии СВА и BALB/c весом 18-20 г, полученных из питомника «Столбовая» РАМН.

2) Клеточные линии.

В работе использована клеточная линия мышиных фибробластов L-929, чувствительная к ИФНу, ФНОа. Линия получена из лаборатории индукторов интерферона ГУ НИИЭМ им Н.Ф.Гамалеи РАМН.

3) Вирусы.

Вирус гриппа. Использовали вирус гриппа A /Aichi/2/68 H3N2, прошедший 12 пассажей на мышах и 2 на развивающихся куриных эмбрионах (РКЭ). Жиь вотных заражали вируссодержащеи аллантоиснои жидкостю, полученную путем культивирования вируса гриппа на 9-11-суточных РКЭ с биологической концентрацией вируса108-109 50% эмбриональных инфицирующих доз (ЭИД50) в 1 мл. Вирус оттитрован на мышах линии СВА массой 18-20г. методом интраназального введения серийных разведений, полученного вируса в объеме 0,05 мл/мышь. Титр вируса определялся по формуле Рида-Менча выражался в lgLD5o(21). В экспериментах была использована доза 2,5 LD5o. Вирус получен из лаборатории индукторов интерферона ГУ НРШЭМ им Н.Ф.Гамалеи РАМН.

Заражение мышей вирусом гриппа производили под эфирным наркозом. Среднюю продолжительность жизни за 14 суток наблюдения подсчитывали по формуле: У А.

СПЖ = ^-1- , где СПЖ - средняя продолжительность жизни, Ai - время п в сутках от момента заражения до гибели для каждого животного, включенного в группу, за 14 суток наблюдения.

Выживаемость (индекс защиты) в разных группах животных просчитывали по формуле:

Индекс защиты = %гибели животных в контроле - %гибели мышей в опыте Л00 гибели мышей в контроле

Вирус ЕМС. Использовали вирус энцефаломиокардита мышей (ЕМС) штамм Колумбия SK-Col-SK, с титром 107 ЦПД50 .Вирус пассировали 3 раза на культуре L-929 и хранили при -20°С. Вирус получен из лаборатории индукторов интерферона ГУ НИИЭМ им.Н.Ф. Гамалеи РАМН.

4) Фоспренил.

В работе использовали стандартный коммерческий препарат фоспренил (производство ЗАО «Микро-плюс» при ГУ НИИЭМ им. Н.Ф.Гамалеи, г. Москва), содержащий 0,4 % динатриевой соли полипренолов в комплексном растворителе. Для инъекций животным фоспренил разводили раствором плацебо до концентрации фоспренила 10, 20, 50, 100, 200 мкг/мл. Раствор плацебо использовали для инъекций контрольным животным и обработки контрольных клеток.

5) Получение клеток.

Для постановки иммунологических реакций у животных выделяли селезенку или тимус. Органы надрезали и гомогенизировали в стеклянном гомогенизаторе. Гомогенаты фильтровали через фильтры из нержавеющей стали диаметром отверстий 50 — 100 мкм и затем дважды промывали в среде центрифугирования (СЦ) (среда RPMI-1640 с добавлением 10% сыворотки КРС) для освобождения от клеточного детрита. Суспензии клеток центрифугировали при 1500 об/мин в течение 10 мин двукратно. Затем клетки ресус-пензировали в среде культивирования (СК). Количество клеток подсчитывали в камере Горяева. (1,20,109.)

6) Поддержание L-929.

Клетки линии L-929 поддерживали на RPMI-1640 или на 199 среде (в зависимости от целей исследования) с добавлением 5% телячьей сыворотки, 2 мМ L-глютамина, 10 мкг/мл гентамицина и 1 М буфера HEPES, 5x10"5 2-меркаптоэтанола. Пересев производился раз в 3 суток после предварительного снятия клеточного монослоя с помощью растворов трипсина и Версена.

Для исследования клетки помещали в лунки 96-луночного планшета по 30-40 тысяч клеток на лунку и культивировали при стандартных условиях до образования монослоя (50,109).

7) Получение сыворотки крови.

Мышам за 1, 2, 3, 5, 12, 24, 48, 72, 96, 120, 144, 168 часов до забоя вводили в/м фоспренил в концентрации 10 мкг. на мышь. По истечении указанного времени у мышей забирали кровь и получали сыворотку, которую использовали для определения ФНОа на чувствительной клеточной линии мышиных фибробластов L-929 или для определения цитокинов (ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-10, Р1П-12) методом ИФА.

Методы исследования.

8) Цитотоксическая активность клеток.

Цитотоксическую активность ЕК в суспензии спленоцитов мышей оценивали с использованием радиометрической методики в модификации (30) против меченных 3Н-уридином в дозе 3 мкКи/мл клеток мишеней (КМ), стандартных, длительно поддерживаемых в культуре in vitro линий мышей.

Для постановки цитотоксического теста готовили исходную суспензию спленоцитов, содержащую 10 млн. клеток/мл и метили монослой клеток мишеней. Раскапывали суспензию клеток селезенки по 0,1 мл в ячейки круг-лодонного 96-луночного планшета и, вносили панкреатическую РНК-азу в дозе 5,0 мкг/мл. Инкубировали в среде культивирования в течении 14 часов при 37°С во влажной атмосфере, содержащей 5% углекислого газа.

Постановку цитотоксической реакции, как и РБТЛ (2.2.2) и длительно поддерживающихся культур in vitro осуществляли в среде культивирования (СК), приготовленной на основе RPMI-1640 (Московский институт полиомиелита и вирусного энцефалита, РАМН, ПанЭко), дополненной 10% сыворотки эмбрионов коров (НИИЭМ им.Н,Ф.Гамалеи, ПанЭко) или сыворотки КРС, 200 мМ L- глютамина, 2-меркаптоэтанола, 10 мкг/мл гентамицина и 1 М HEPES (1,20).

По истечении срока инкубации содержимое лунок осаждали на стекло-волокнисные фильтры. (Whatman) 12-канальным харвестром (фирма Флоу, Великобритания). После просушивания проб остаточную радиоактивность подсчитывали в толуольном сцинтилляторе (толуол с добавлением РРО и РОРОР) с использованием Р-спектра (Intertechnique, Франция). Просчет пробы осуществляли в течение минуты. Индекс цитотоксичности рассчитывали по формуле:

ИЦ = (1-опыт /контроль) 100

9) Реакция бласттрансформации лимфоцитов.

Для постановки РБТЛ готовили суспензию лимфоидных клеток в среде культивирования. Инкубацию производили в 96-луночных планшетах. В каждую лунку вносили по 500 тысяч клеток. Время инкубации колебалось от 48 до 120 часов в зависимости от использованного стимулятора. При исследовании неспецифической пролиферации клеток под действием митогенов время инкубации составляло 48-65 часов. Инкубацию проводили в стандартных условиях. За 16 часов до окончания срока инкубации в каждую лунку вносили по 1 мкКи 3Н -тимидина с удельной активностью 1 Ки/мМ в объеме 5 мкл. Пролиферативную активность оценивали по включению радиоактивной метки в ДНК клеток, культивируемых с препаратом или (и) митогеном по отношению к контролю.

В качестве неспецифических митогенных препаратов использовали конканавалин А (КонА) в конечной концентрации 4 мкг/мл (Сигма, США) или фитогемагглютинин Р (ФГА Р) в конечной концентрации 0,5 мкг/мл (Дифко, США).

10) Получение КонА бластов.

Спленоциты мышей стимулировали КонА в течение 3 суток. Культивирование осуществляли в пластиковых культуральных флаконах на 50 мл. (Nunc, Дания) в которые вносили 50 млн. клеток в 5 мл. среды культивирования и добавляли митоген. После окончания срока культивирования клетки отмывали от митогена двукратным центрифугированием при 1,5 тыс. об./ мин, после чего убирали надосадок (1, 20).

КонА бласты ресуспензировали в 1 мл. СК, подсчитывали количество жизнеспособных клеток, разводили их СК до конечной концентрации и разливали суспензию по лункам 96-луночных планшетов по 40 тыс./лунку. К клеткам добавляли тестируемый супернатант и а-метилманнозид (окончательная концентрация 0,1М) для блокирования оставшегося КонА. Окончательный объем реагентов в одной лунке равен 0,2 мл.

Планшеты с КонА бластами инкубировали в СО2 - инкубаторе в течении 20 часов. За 4 часа до культивирования в каждую лунку вносили 2-4 мкКи 3Н -тимидина. Подсчет радиоактивности осуществляли, как и при постановке РБТЛ.

11) Определение ИЛ-2.

Тестированные клетки стимулировали в течение 40 часов КонА или другим препаратом, после чего собирали супернатант, который замораживали при -40° С. В качестве тест-системы использовали КонА-бласты. В качестве контроля использовали рекомбинантный человеческий ИЛ-2 конечная концентрация 5 ЕД/мл (фирма ICN)(109). Продукцию ИЛ-2 определяли по уровню включения 3Н-тимидина КонА-бластами.

12) Функциональная оценка экспрессии рецепторов к ИЛ-2.

Для оценки экспрессии рецепторов к ИЛ-2 исследовали ответ клеток, стимулированных КонА и КонА с фоспренилом в течении трех суток. Затем клетки промывали СЦ, разводили суспензию в СК и разливали по лункам 96 луночных планшетов по 40 тыс. клеток на лунку. В лунки вносили стандартный препарат ИЛ-2 (рекомбинантный человеческий фирмы ICN).

Время инкубации составляло 20 часов. Уровень пролиферации определяли так же, как и при тестировании активности ИЛ-2.

13) Определение продукции ИЛ-1.

Для получения супернатанта, содержащего ИЛ-1, клетки стимулировали в течение 16 часов митогеном (КонА). Супернатанты хранили при -40°С. В качестве стандартного препарата использовали ИЛ-1 фирмы Calbio-chem. Тестирование активности препарата осуществляли на тимоцитах (1,20).

500 тыс. тимоцитов инкубировали вместе с тестируемыми супернатан-тами и ФГА (конечная концентрация 0,5 мкг/мл) в 96 луночных планшетах. Общий объем среды был равен 0,2 мл. Время инкубации составляло трое суток. За 18 часов до окончания культивирования в каждую лунку добавляли по 1 мкКи3Н тимидина в объеме 5 мкл. (удельная активность 1 кИ/мМ). Подсчет радиоактивности проводили, как описано ранее.

14) Определение цитокинов (ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-10, ИЛ-12) в су-пернатантах спленоцитов и в сыворотке крови мышей методом ИФА.

При исследовании синтеза цитокинов в присутствии фоспренила и /или КонА спленоциты культивировали обычным способом. Отбирали пробы культуральной жидкости и тестировали в них содержание цитокинов методом ИФА (1,20).Содержание цитокинов определяли так же, в сыворотках крови мышей на разных сроках после введения фоспренила.

Определение цитокинов проводили на специфических тест-системах фирмы Granzim (согласно предписанию фирмы производителя). Для этого на планшете раститровывали стандартные образцы цитокинов и исследуемые образцы сывороток или супернатантов, которые инкубировали в течение часа при 37° С при постоянном встряхивании. Затем удаляли жидкость из лунок и трижды промывали их буфером и дистиллятом. Далее в осушенные лунки вносили раствор антител и инкубировали в течение 2-х часов при комнатной температуре при непрерывном встряхивании. После чего повторно отмывали лунки и добавляли конъюгат с пероксидазой хрена. Инкубировали в течение 30 минут при температуре 37°С. Затем, удаляли жидкость, промывали планшет буфером и струей дистиллированной воды. Осушали планшет и добавляли раствор субстрата с красителем на 10-20 мин. Останавливали реакцию добавлением серной кислоты в каждую лунку. Учет результатов производили с помощью мультискана при длине волны 450 нм. Тестирование каждой пробы проводили в трех повторах.

15) Реакция агглютинации лимфобластов с антителами к CD25 в капиллярах.

Конкурентное взаимодействие фоспренила и антител к CD25 за а-субъединицу рецептора к ИЛ-2 (CD25) в суспензии спленоцитов мышей оценивали с использованием реакции агглютинации КонА бластов в модификации (141). Получали суспензию КонА бластов. В суспензию клеток вносили в разных последовательностях исследуемые реагенты. Инкубировали в течение 10 минут, после чего заполняли ими капилляры, которые запаивали с одной стороны, и, центрифугировали в течение 0,5-1 минуты при 1,5 тыс. оборотов в минуту. Затем оставляли на 20 минут под углом в 45° запаянным конусом вверх.

Капилляры просматривали под лупой и по величине осадка определяли скорость оседания, зависящую от того, произошла агглютинация или нет. Величина осадка обратно пропорциональна степени агглютинации.

16. Определение ФИО а в сыворотке крови мышей после введения фоспренила.

Уровень ФНОа в сыворотке крови определяли на чувствительной клеточной линии L-929. Для этого, исследуемые сыворотки в разных разведениях раскапывали в лунки с монослоем фибробластов и в присутствии актино-мицина D (Serva) в концентрации 2 мг/мл (109) инкубировали в течение 18 часов, после чего монослой отмывали от погибших клеток и прокрашивали в течение 10 минут 0,2% кристалл виол етом на 2% этиловом спирте. Излишек краски удаляли и планшет высушивали. Интенсивность окрашивания измеряли на мультискане при длине волны 595 нм. против воздуха (50,109). Титрование каждой пробы проводили в трех повторах.

17.Определение ИФН.

Уровень интерферонов в супернатантах определяли по способности предотвращать поражение клеток мишеней вирусом. В качестве клеток -мишеней использовали клетки L-929. В качестве вируса - вирус ЕМС, полученный из лаборатории индукторов интерферонов ГУ НИИЭМ Гамалеи РАМН.

На суточном монослое клеток L-929 раститровывали вирус и суперна-танты. Через сутки из всех лунок убирали среду культивирования и определяли разведение вируса, при котором все еще наблюдалось цитотоксическое ^ действие. Вносили к клеткам, проинкубированным с супернатантами, вирус в этом разведении и инкубировали в течение суток. Через сутки культивирования среду сливали и монослой прокрашивали в течение 10 минут 0,2% раствором кристаллвиолета на 2% этиловом спирте. Интенсивность окрашивания измеряли на мультискане при длине волны 595 нм. против воздуха (50,109). Титрование каждой пробы проводили в трех повторах.

18. Статистическая обработка результатов.

Достоверность полученных результатов оценивали с помощью критерия Стьюдента.

С этой целью рассчитывали среднее арифметическое каждого из исследованных вариантов по формуле:

П2 и стандартную ошибку среднего: п(п-1) где: п количество опытов, ап - значения, полученные в каждом отдельном опыте.

Две величины Mi и М2 рассматривали как достоверно отличающиеся если величина р превышала коэффициент t при 95% вероятности и числе степеней свободы k = (nrl)+(n2-l) где ni и П2 - число опытов, поставленное соответственно при определении Mi и Мг.

На рисунках и в таблицах отложены средние арифметические величины (М) и стандартные ошибки ш.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Григорьева, Екатерина Анатольевна, 2004 год

1. Адаме Р. Методы культивирования клеток для биохимиков.// Москва, Мир 1983 г.

2. Арцимович Н.Г. и Галушина Т.С. Естественные киллеры и их гипотетическая роль в патогенезе синдрома хронической усталости. // Вопросы вирусологии. 2000. № 3. стр. 4-6,

3. Варфаломеев. Простагландины новый тип биологических регуляторов.// Соровский образовательный журнал. 1996. №1,40-47,

4. Галактионов В.Г. Иммунология. // Москва, Московский университет 1998 г

5. Говоркова Е.А., Смирнов Ю.А. Молекулярные основы и механизмы адаптации вирусов гриппа к репродукции в легких мышей.// Вопросы вирусологии 2001, 4-10.

6. Грачева Л.А. Цитокины в онкогемотологии.// Москва, «Алтус», 1996. -168 стр.

7. Гудман М, Морхауз Ф. Органические молекулы в действии.// Москва, Мир, 1977, 154- 160

8. Геннис Р. Биомембраны Молекулярная структура и функции.// Москва, Мир, 1999 г. стр.310.

9. Деева А.В. Ожерелков С.В. Новиков А.Ю. Фоспренил противовирусный препарат широкого спектра действия. // Ветеринар, 1998,№ 3, т 15-19

10. Ершов Ф.И., Чижов Н.П., Талазухова Н.Б.// Противовирусные средства-Санкт-Петербург, 1993- 176 С.

11. Роль нейраминидазы в патогенезе гриппозной инфекции. Жилинская И.Н., Ляпина Л.А., Решетникова О.Ю., Киселева О.И.// Вопросы вирусологии. 2003. т. 48, №2, стр.26-28.

12. Караулов А.В. Земсков A.M. Земсков В.М. Клиническая иммунология и аллергология.// Мед. Инф. Агентство 2002.

13. Кетлинский С.А., Симбирцев А.С., Воробьев А.А. Эндогенные иммуностимуляторы. // Санкт-Петербург, Гиппократ 1992 стр. 37-39.

14. Киселев О.И., Васильева И.А., Чепик Е.Б. Роль лимфокинов в иммунном ответе при респираторных вирусных инфекциях. Микробиология, 2002, №3, стр. 84-92

15. Ковальчук Л.В. Соболев Б.Н. Ганковская Л.В. Анализ молекулярного взаимодействия в системе: ИЛ-1Ь-ИЛ-1ИА- ИЛ-IR.// Иммунология, 2001. №1,6-9,.

16. Кульберг А.Я. Регуляция иммунного ответа. // Москва., «Медицина», 1986.-224 С.

17. Лимфоциты. Методы. // Москва, Мир, 1990 г.

18. Линнет Э. Шмидт Н. Лабораторная диагностика вирусных и рикетси-онных заболеваний. // М. Медицина, 1974, с. 42-46

19. Лыков А.П. Козлов В.А. Натуральные киллеры и гемопоэз.// Иммунология. 2001, № 1, 10-14.

20. Носик Н.Н. Цитокины при вирусных инфекциях // Вопросы вирусологии. 2000 г.-№ 1.-С. 6-12.

21. Ожерелков С.В. Роль естественных иммуномодулирующих факторов в патогенезе экспериментальных вирусных инфекций. Диссертация на соискание степени доктора биологических наук. 2003 г. с.259.

22. Ожерелков С.В. Белоусова Р.В. Данилов JI.JL и др. Препарат Фоспренил подавляет размножение вирусов диареи и инфекционного ринотархеи-та крупного рогатого скота в чувствительных культурах клеток.// Вопросы вирусологии. 2001, №5,43-45.

23. Ожерелков С. Трофимов А., Новикова Г. Защитное действие нового противовирусного препарата Фоспренила при экспериментальном клещевом энцефалите. //Вопросы вирусологии. 2000. №1 т. 45.

24. Пальцев М.А. Иванов А.А. Межклеточные взаимодействия./ / Москва, Медицина 1995 г. стр. 54

25. Рыкова М.П., Спиранде И.В, Зединидзе М.С. Новая высокочувствительная техника тестирования нормальных киллеров. // Иммунология №3, 1981,88-90

26. Савицкий Г.И., Грищенко С.В., Крылов В.Ф. и др. Активность естественных киллеров у больных гриппом. // Вопросы вирусологии 1988, №3, стр.290-292.

27. Противовирусное средство / Санин А.В., Данилов JI.JL, Мальцев С.Д., Сосновская О.Ю., Моисеенков А.Н., Прозоровский С.В., Шибаев В.Н., Beселовский В.В., Насташенко Т.А., Мисуренко Н.К. // А.с. № 5004524 от 18.10.91 г., патент RU2038083C1

28. Сергеев А.Н. Жуков В.А. Порываев В.Д. Простой метод оценки инфекционного процесса у мышей и крыс, аэрогенно зараженных вирусом гриппа. // Вопросы вирусологии №3, 2002, 44-46

29. Профилактическая эффективность аэрозолей препаратов на основе по-липренолов пихты сибирской при экспериментальной гриппозной инфекции. Сергеев А.Н., Сафатов А.С., Пьянков О.В., Булычева JI.E. // Вопросы вирусологии т.46, №6,2001, 24-27.

30. Защитное действие циклоферона при экспериментальной гриппозной инфекции. Сухинин В.П., Зарубаев В.В., Платонов В.Г., Коваленко A.JL, Ершов Ф.И. // Вопросы вирусологии, т.46, 2001, 26-30

31. Тотолян А.А. Роль хемокинов и их рецепторов в иммунокорекции. // Иммунология, 2001, 5, 7-15,.

32. Фрейдлин И.С. Паракринные и аутокринные механизмы цитокиновой иммунорегуляции. // Иммунология. 2001, 5, 4-7.

33. Хаитов P.M., Игнатьева Г.А. Иммунология, Москва, Медицина 2000 г.

34. Хаитов Р. М. Пинегин Б.В. Латышева Т.В. Методические указания по испытанию новых иммунологических лекарственных средств. // Ведомости научного центра экспертизы и государственного контроля лекарственных средств 2002.- № 1.- с.11 -21

35. Хомутовский О.А. Электронная гистохимия рецепторов клеточных мембран. // Киев, Наукова думка, 1986 г.

36. Хьюз Р. Гликопротеины. // Москва, Мир 1985.

37. Чекнёв С.Б. Недостаточность системы интерферона как механизм развития иммунодефицита по естественным киллерам // Иммунология. -1993.-№ 6. С. 8-11.

38. Шидловская Н.К. Натуральные киллеры и их роль в защите при вирусных инфекциях. // Вестник АМН СССР, 1991.- №4.- стр. 27-32.

39. Шишкина J1.H., Сафатов А.С, Сергеев А.Н. Жуков В.А. Механизмы действия аэрозолей препаратов на основе полипренолов пихты сибирской при экспериментальной гриппозной инфекции.// Вопросы вирусологии -2001.- 46,-№6;

40. Ярилин А.А. Основы иммунологии. Москва Медицина. 1999

41. Arroyo Flores. et al. Biosynthesis of glicoproteins in Candida albicans. // Antonie van Leeuwhoek International journal of general and molecular micr. 1998.- Vol 73.- №4-289-297.

42. Balkwill F.R. Cytokines. A practical approach. .// IRL PRESS. Oxford. -1995.

43. Baseta J.G and Stutman O. TNF regulates thymocyte production by apop-tosis and proliferation of the triple negative (CD3-CD4-CD8-) subset. J. of Immunology. 2000. Vol.165. p.-5621-5630.

44. Beckman E.M., Porcelli S.A., Morita G.T. Behar S.M. Recognition of lipid antigen by CD-I restricted сф T cells. // Nature.- 1994. -Vol. 372. p. - 691694.

45. Benjamin G. Neel. Role of phosphatases in limphocyte activation. // Current Opinion in Immunology. 1997. - 9. -p. -405-420.

46. Belz G.T., Altman J.D. and Donerty P.C. Characteristics of virus-specific CD-8 T cells in the liver during the control and resolution phases of influenza pneumonia.// PNAS. -1998. Vol.95. -13812-13817.

47. Belz G.T., Xie W. and Donerty P.C. Diversity of epitope and cytokine profiles for primary and secondary influenza Z virus specific CD-8+T cell responses. // J. of immunology. 2001. Vol.166, p.- 4627-4633.

48. Berg D.J., Zhang J., Lauriecella d.M. and S. A. Moore. IL-10 is a central regulator of cyclooxygenase 2 expression and prostoglandin productoin.// J.of Immunology. 2001. 166. p. 2674-2680.

49. Bergmann M., Garcia-Sastre A, Carnero E. Pehamberger H., Wolff K., Pal-ese P., and Muster T. Influenza virus NS1 protein counteracts PCR-mediated inhibition of replication. // J.of Virology. -2000. Vol 74. 13. p.- 6203-6206.

50. Bokowski J. F., Morita G.T., TanakaY., Bloom B.R. Vg2Vd2 TCR-dependent recognition of non-peptide antigens and Daudi cells analyzed by TCR gene transfer. // J.of Immunology. 1995. -V.154, p. - 998-1006.

51. Brown,M.G., Dokun A O., Heusel J. W. Vital Involvement of a Natural Killer Cell Activation Receptor in Resistance to Viral Infection. // Sience, 2001. -V. 292, N5518, p. 934-937.

52. Burda P, Aeiba M. The dolichol pathway of N-linked glycosylation. // Bio-chimica et biophysica acta. 1999. 1426, p.239-257.

53. Bukowski J.F., Morita G.T. and Brenner M.B. Recognition and destruction of virus-infected cells by human y5 CTL.II J.of Immunology. 1994, 153:5133

54. Carding S.R., Hayday A.C., Bottomly K. Cytokines in T-cell development.// Immunology Today. 1991. Vol.12 . -7, p.239-245.

55. Chambers c.A. and Allison J.P. Co-stimulation in T cell responses. // Current opinion in immunology. 1997.- 9. p.396-404.

56. Choi A.M. Jacoby D.B. influenza virus A infection induced interleacins 8 gene expression in human ariway epithial cells.// FEBS Lett. 1992, p. 327-329.

57. Constant P.,Davodeau F., Peyrat M.-A.,Poquet Y., Puzo G., Bjnneville M., Fournie J.-J. Stimulation of human y5 T cells by non-peptidic Mycobacterial ligand.// Science. 1994. Vol. 264. p.267-270.

58. Colucci F., Di Santo J.P., and Leibson P.J. NK cell activation in mice and men: different triggers for similar weapons.// Nature immunol.- 2002. Vol 3, 9. p. 807-813.

59. Crick D.C., Schulbach M.C., Zink E.E. Polyprenyl phosphate biosynthesis in Micobacterium tuberculosis and Mycobacterium smegmatis. // J. of Bacteriology Vol. 182,20, 2000 p. 5771-5778.

60. DeLibero G. Sentinel function of broadly reactive human yST cells.// Immunology Today. 1997.-Vol. 18, 1, p.22-25.

61. De libero G., Casorati G., Giachino C. Selection by two powerful antigens may account for the presence of the major population of human peripheral y5T cells.//J. of Exp. Med. 1991.-Vol 173, p. 1311-1322.

62. Deliyannis G., Jackson D.C., Ede N.J. Induction of long-term memory CD8+ T cells for recall of viral clearing responses against influenza virus. // J.of Virology. 2002. Vol.76, 9, p.4212-4221

63. De Silva A.D. ,Park J.J., Matsuki N. et al. Lipid protein interactions: the assembly of CDldl with cellular phospholipids occurs in the endoplasmic reticulum.// J of Immunology. 2002.-Vol. 168, p. 723-733.

64. D,Souza C.D., Cooper A.M., Frank A.A., Mazzaccaro R.J., Bloom B.R. and Orme I.M. An anti-inflammatory role for y5 T lymphocytes in acquired immunity to Mycobacterium tuberculosis. // The Journal of Immunology. 1997. -Vol. 158, p. 1217-1221.

65. Egan P.,J.,Carding S.,R. Dounmodulation of the inflammatory response to bacterial infection by уб T cells cytotoxic for activated macrophages. // J. Exp. Med. 2000. -Vol 191. - 12. p. 2145-2158.

66. Fearon D.T. and Locksley R.M. The instructive role of innate immunity in the acquired immune response.// Science. 1996. - Vol. 272, p. 50-53.

67. Fehniger Т.Н., Carson W.E., Mrozek E., and M. A. Caligiuri. Stem cell factor enchances IL-2 mediated expansion of murine natural killer cells in vivo.// Blood.- 1997.- 90,9, p. 3647-3653.

68. Flory E. Kunz M., Scheller С at el Influenza virus-induced NF-kp-dependent gene expression is mediated by over expression of viral proteins and involves oxidative redicals and activation of IkB kinase. // J. Biol. Chem. 2000.-Vol.275, p. 8307-8314.

69. Garcia V.E., Sieling P.A. Gong J.H. et al. Single-cell cytokine analysis of y5T cell responses to non-peptide Mycobacterial antigens. // J.of Immunology, 1997.- V.159, p.1328-1335.

70. Garcia V. E., Jullien D., Song M. IL-15 enhances the response of human уб T cell to nonpeptide microbial antigens. The Journal of Immunology.-1998.-V. 160, p.4322-4329.

71. Hayden F.C., Fritz R.S., Lobo M.C. et al Local and systemic cytokine responses during experimental human influenza A virus infection. // J. Clin Investigation. 1997.-6.-p.-156-162

72. Hatada E., Saito S. And Fukuda R. Mutant influenza viruses with a detective NS1 protein cannot block the activation of PCR in infected cells. // J.of Virol-ogy.-1999.-Vol 73,3. p. 2425-2433,

73. Prophylactic activity of dihydroheptaprenol, a synthetic polyprenol derivate, against Sendai virus infection in mice. Iida J., Ishihara C, Mizukoshi N., Kitoh K., Tsukidate K., Katsu K., Toyasawa Т., Azuma I. // Vaccine, 1990 -Vol. 8, N 4.-p. 376-380.

74. Imanishi J. Expression of cytokines in bacterial and viral infection and their biochemical aspects. // J. Biochem.- 2000.-Vol. 127. p. 525-530.

75. Jameson J., Cruz J. and Ennes F.A. Humman cytotoxic T-lymphocyte repertoire to influenza A viruses. // J.of Virology.- 1998.-Vol. 72, 11, p.8682-8689.

76. Jiping Li., Shu Chen and David H. Evans. Typing and subtiping influenza virus using DNA microarrays and multiplex reverse transcriptase PCR // J. of Clinical Microbiology.- 2001.-Vol.39,2, p.696-704.

77. Jkoner D.P., Gentile D.A., Patel A. at el Evidence for cytokine mediation of disease expression in adults experimentally infected with influenza A virus.// J. Infected disease.- 1999.-Vol. 180, p. 10-14.

78. Joshi P.C., Zhou X., Cuchens M. et al Prostaglandin E2 suppressed IL-15-mediated human NK cell function though doun-regulated of common y-chain. // J. of Immunology.-2002.- Vol.166, p.885-891.

79. Kambayashi Т., Assarsson E., Michaelsson J.P. Berglund, A.D. Diehl, B.J. Chambers and H.-G Ljunggren. Emergence of CD8 T cells expressing NK cell receptors in influenza A virus infected mice. // J. of Immunology.- 2000.- Vol. 165, p.4964-4969.

80. Kang J.S., Volkmann A., Raulet D.H. Evidence that y5 versus aP T cells fate determination is initiated independently of T cell receptor signaling. // J.Exp. Med. Vol.- 2001.-193.6. p. 689-698.

81. Kennedy H.E., Welsh M.D. Bryson D.T J.P. Cassidy, F.I. Forster, C.J. Howard, R.A. Collins, and J.M. Pollock. Modulation of immune responses to M. Bovis in cattle depletad of WC1+ T cells. // Infected and Immunity.- 2002.-Vol.70,3, p. 1488-1500.

82. Kimura M., Osumi S. and Ogihara M. Prostaglandin E2 (EP1) Receptor Agonist-Induced DNA Synthesis and Proliferation in Primary Cultures of Adult Rat Hepatocytes: The Involvement of TGF-a .// Endocrinology.-2002.- Vol. 142, No. 10.- p.4428-4440.

83. Kubota A., Lian R.H., Lohwasser S., Margarita Salcedo and Fumio Takei. IFNy-production and cytotoxicity of IL-2 activated murine NK cells are iffer-entially regulated by MHC class 1 molecules. // J. of Immunology. -1999.-Vol.163. -p.6488-6493.

84. Prostaglandin Е2 up-regulates macrophage derived chemokin production but supress IFN-inducible protein 10 production by APC. Kuroda E., Sugiura Т., Okada K. Kazuya Zeki and Uki Yamashita. // J.of Immunology.- 2001.- 166, p. 1650-1658.

85. Kukuruzinska M., Lennon K. The dolichol pathway of protein in N-glycosylation.// Crit. Rev. Oral. Biolog. Med. 1998.-Vol 9, p.415-448.

86. Kulaev I.S. Biochimiya. The development of A.N. Belozersky ideas in polyphosphate biochemistry. 1998.

87. Libes D.S. Cytopathogenesis and inhibition of host gene expression by RNA viruses.// MMBR.- 2002 .- Vol. 64,4, p. 709-724

88. Lymphocytes a practical approach. // Oxford, 2000.

89. Margulies D.H. Interaction of TCRs with МНС-peptide complexes: a quantitative basis for mechanistic models.// Current opinion in immunology.- 1997.9. p.390-395.

90. Matsumoto M., Yamada Т., Yoshinaga S.K., Essential role of NF-kB-inducing kinase in T cell activation through the TCR/CD3 pathway.// J. of immunology.-2002.-Vol. 169,3. p. 1051-1059.

91. Mogensen Т.Н. and Paludan S.R. Molecular pathways in virus-induced cytokine production. MMBR.- 2001.- Vol 65, 1. p. 131-150.

92. Moody D.B. Polyisoprenyl glycolipids as targets of CD-I-mediated T cell responses. // CMLS.- 2001.-Vol 58. p. 1461-1474.

93. Mukasa A., Lahn M., Pflum E.K., et al Evidence that the same y5 T cells respond during infection-induced and autoimmune inflamation.// . J.of Immunology. 1997.- Vol.159, p. 5787-5494.

94. Neuzil K.M. Crahm B.S. Cytokine release and innate immunity in respiratory viral infection. // Seminars in virology. 1996.- p. 255-264.

95. Патент 89112422.4. Okamoto Y, Tahara Y., Mishima Y., Polyprenols and polyprenyl phosphates for the inhibition of tumor metastasis.// (1990).

96. Pahl H.L. Baeuele P.A. Expression of influenza virus hemagglutinin activates transcription factor NF-kb. // J.Virology 1995, 69. p. 1480-1484

97. Ploegh H.L. Viral stategies of immune evasion. // Science.- 1998 280.- p. 248-254.

98. Price G.E., Gaszewska -Mastarlarz A. and Moskophides D. The role of оф and у interferon's in development of immunity to influenza A virus in mice. //. J.of Virology.- 2000.-Vol. 74, 9. p. 3996-4003.

99. Pronin A., Deyeva A.V., Zuev V.A., Mirchink E.P., Rakovskaya I.V. The immunological consequences of congenital infections. // Zh. Microbiol. 1997, 4, p.105-108.

100. Pronin A., Ozherelkov S., Deeva A., Danilov L., Maltsev., Narovlyansky A., Sanin A. Anti-tumor activity of the fosprenil preparation at some experimental viral infections.// International Islamic medical Journal, 1996, Vol.1, Num. 3&4. p. 83-86.

101. Depot-form of phosphopolyprenols as protective remedy for influenza / Pronin A.V., Sanin A.V., Deyeva A.V., Antipov Y.A., Sachek M.V., Panko S.U. // Conf. Cairns, North Queensland, Australia 4-9 May 1996. P. 1-11.

102. Reeth K.V., Nauwynck H. and Pensaert. Bronchoalveolar interferon a IL-1, and inflammation during acute influenza in pigs: a possible model for humans?// J. Infected Disease.- 1998.-Vol. 177, p.1076-1079.

103. Rip J.W., Rupar C.A., Ravi K. Distribution, metabolism and function of dolichol and polyprenols. Prog. Lipid Res.- 1985.- Vol. 24. p. 269-309

104. Root C.N./Wills E.G., La Shonn L., and Whittaker G.R. Entry influenza viruses into cells in inhibited by a highly specific protein kinase С inhibitor. // J. of General Virology.- 2000 .- Vol.81.p. 2697-2705.

105. Safatov A.S., Sergeev A.N., Shishkina L.N. et al. Effect of intramuscularly ingected polyprenols on influenza virus infection in mice.// Antivir. Chem. Chemother.- 2000.- 11,3. p.239-247.

106. Sakaihara Т., Honda A, Tatayana S. et. al. Subcellular fractionation of polyprenyl diphosphate synthase activities responsible for the syntheses of polyprenols and dolychols in spinach leaves.// J. Biochem.- 2000.- Vol.128, p. 1073-1078.

107. Saton M., Seki S., Hashimoto W. Cytotoxic y8 or оф T cells with a natural killer marker, CD56, induced from human peripheral blood lymphocytes by a combination of IL-12 and IL-2. // J. of Immunology. -1996.-Vol.154.-p.3886-3892.

108. Sang-Kyu Ye and Robert G. Webster. Differential role of cytokine receptor in the development of epidermal yS T cell. // The Journal of Immunology.- 2001. 167.-p. 1929-1934.

109. Schachter H. The clinical reliance of glycobiology. //J. Clin. Invest. 2001.-Vol. 108, 11.-p. 1579-1522.

110. Schenk В., Fernandez F and Waechter C.J. The ins(ide) and outs(ide) of dolichyl phosphate biosynthesis and recycling in the endoplasmic reticulum.// Glycobiology.- 2001.- Vol.11,5. 61R-70R.

111. Schenk В., Rusk J.S. Waechter C. J. et. al. An alternative cis-isoprenyltransferase activity in yeast that produces polyisoprenols with chain lengths similar to mammalian dolichols. // Glycobiology.- 2001.- Vol. 11, 1.- p. 89-98.

112. Seng-lai Tan and Katze M.G. Biochemical and genetic evidence for complex formation between the influenza A virus NS-lprotein and the interferon-inducted PKR protein kinase.// J.of interferon and cytokine research.- 1998.-18: p.757-766.

113. Seo S.H. and Webster R.G. Tumor necrosis factor a exerts powerful anti-influenza virus effect in lung epithelial cells.// J. of Virology.-2002.- Vol. 76 : p.1071-1076.

114. Seo S.H., Goloubeva O., Richard Webby, and Robert G. Webster characterization of porcine lung epithelial cell line suitable for influenza virus studied. //J. of Virology.- 2001.- Vol.75, 19, p.9517-9525.

115. Severson C.D. Thompson J.S. Assay of human leukoagglutination by capillary migration. // Transplantation.-1963.- 6, p.728-736.

116. Shores E.W. and Riove P.E. TCR x chain in t cell development and selection. // Current Opinion in Immunology, 1997, 9, p.380-389.

117. Sissons J.G.P., Borysewicz L.K. Viruses. // Clinical aspect of immunology. Vol.3 1993.

118. Smith W.L., Caravito M.R., and De Witt D.L. Prostoglandin endoperoxide H synthases cyclooxygenases 1 and 2.// JBC.-1996.-52, p.33157-33160.

119. Skoner D.P. Whiteside T.L., Wilson J. et. al. Effect of influenza A virus infection on natural and adaptive cellular immunity.// Clin. Immunology. Im-munopathol.- 1996.- Vol.79 (3), p.294-302.

120. Spada F.M., Koezuka Y.,Porcelli S.A. CD-Id restricted recognition of synthetic glycolipid antigens by human natural killer T cell. J.Exp. Med.- 1998.-Vol.188, 8.- p.1529-1534.

121. Spada F.M., Grant E.P., Peters P.J. Self-recognition of CD-I by y5 T cells implications for innate immunity. // J.Exp. Med.- 2000.- Vol.191.- 6.- p. 937948.

122. Sprender H., Meyer P. G., Koufmann A. et al Selective induction of monocyte and not neutrophil-attracting chemokines after influenza A virus infection.// J of Exp Med. -1996.- Vol 184,9, p.l 191-1196.

123. Stenger S. and Modlin R.L. Cytotoxic T cell responses to intracellular pathogens. // Current Opinion in Immunology, 1998,10.- p. 471-477.

124. Steininger C., Aberle S.W. and Popov-Krauppt Early detection of acute Rhinovirus infections by a rapid raerse transcription PCR assay.// J. of Clinical Microbiology.-2001.- Vol.39, l,p. 129-133.

125. Sun J. and Kavathas P.B. Comparison of the roles of CD8aa and CD8aP in interaction with MHC class 1. // J. of Immunology. -1997.- Vol.159, p. 60776082.

126. Talon J, Horvath C.M., Polley R,. C.F. Basler, T. Muster, P. Palese, and A. Garcia-Sastrel. Activation of interferon regulatory factor 3 is inhibited by theinfluenza A virus NS1 protein.// J. of virology.- 2000.- Vol. 74 , 17, p.7989-7996.

127. Tanaka Y, Grand T. Morita. Yoko Tanaka et. al. Natural and synthetic non- peptide antigens recognized by human y8 T cells. // Nature.- 1995.- vol. 375, p.155-158.

128. Tanaka Y.,Sano S, Nieves E. et. al. Non-peptide ligands for human yS T cell. // PNAS. USA.- 1994.- Vol. 91.p. 8175-8179.

129. Taniguchi T. and Takaoka A. The interferon сф system in antiviral responses : a multimodal machinery of gene regulation by the IRE family of transcription factors. // Current Opinion in immunology.-2002.- Vol.14.- p. 111116.

130. Tateyama S. and Sagami H. Study on the biosynthesis of dolichol in yeast: recognition of the prenyl chain length in polyprenol reduction. // J. Biochem.2001.- Vol. 129 p.297-302.

131. IL-12 synergizes with IL-18 or LI-ip for IFN-y production from human T cells. Tominaga K., Yoshimoto Т., Torigee К. M. Kurimoto, K. Matsui, T. Hada, H. Okamura and K. Nakanishi. Internatoinal immunology.- 2000.-Vol.12, 2. p.151-160.

132. Trotta R., Kanakaraj Pand Perussa B. FcgR-dependent mitogen-activated protein kinase activation in leukocytes: a common signal transduction event necessary for expression of TNF-a and early activation genes.// J. Exp.Med. 1996.- Vol 184.-p. 1027-1035.

133. Turner S.J. ,Cross R., Weidong Xie and P. C. Doherty. Concurrent naive and memory CD-8+ T cells responses to an influenza A virus.// J.of Immunology. -2001.- Vol. 167, p. 2753-2758.

134. Varma Т. K., Lin C. Y., Toliver-Kinsky Т. E., and Edward R. Sherwood Endotoxin-Induced Gamma Interferon Production: Contributing Cell Types and Key Regulatory Factors. // Clinical and Diagnostic Laboratory Immunology.2002. Vol. 9, No. 3.- p. 530-543.

135. Vos Q., Snapper C.M. and Mondy J.J. Heterogeneity in the ability of cytotoxic murine NK cell clone to enhance Ig secretion in vitro. // Internatoinal immunology." 1999.-Vol.11,2. p. 159-168.

136. Wada N., Matsumura M., Ohba Y et al transcription stimulation of the fas-encoding gene by nuclear factor for interleukin -6 expression upon influenza virus infection.// J.Biol. Chem.- 1995.- 270.- p.18007-18012.

137. Walker D, Jason J, Wallace K, Slaughter J, Spontaneous Cytokine Production and Its Effect on Induced Production.// Clinical and Diagnostic Laboratory Immunology.- 2002.- Vol. 9, No. 5. p. 1049-1056.

138. Walch L and Morris P.L. Cyclooxygenase 2 pathway mediates IL-lb regulation of IL-la and IL-6 mRNA levels in leyding cell progenitors.// Endocrinology.-2002 .-143, p. 3276-3283.

139. Wang X., Ming Li, Zheng H., Muster Т., Palese P., Beg A. A., and Adolfo Garcfa-Sastre. Influenza A virus protein prevents activation of NF-kappa P and induction of apiFN. // J.of Virology.- 2000 .- Vol. 74, 24.- p. 1156-1175.

140. Wu C.Y., Wang K., Mc Dyer J.F. and R. A. Seder. Prostaglandin E2 and dexamethasone inhibit IL-12 receptor expression and IL-12 responsiveness.// J. of Immunology.-1998.- 161, p. 2723-2730.