Иммунологические показатели как факторы прогноза развития гнойных осложнений и сепсиса у онкологических больных тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, кандидат наук Плужникова, Наталья Андреевна

• Плужникова, Наталья Андреевна
• кандидат наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат наук Плужникова, Наталья Андреевна

Содержание

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Актуальность проблемы в онкологии

1.2. Общее понятие о системной воспалительной реакции и сепсисе

1.3. Патогенез системной воспалительной реакции и сепсиса

1.3.1. Провоспалительные цитокины

1.3.2. Противовоспалительные цитокины

1.3.3. Медиаторы воспаления нецитокиновой природы

1.4. Иммунопатогенез системной воспалительной реакции и сепсиса

1.5. Диагностика системной воспалительной реакции и сепсиса,

проблема маркеров

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Список использованых материалов

2.2. Список использованного оборудования

2.3. Дизайн исследования

2.4. Клиническая характеристика больных

2.5. Методы исследования

2.6. Методы оценки прогностической значимости и риска развития осложнений

2.7. Методы статистической обработки

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

ГЛАВА 3. Исследование динамики липополисахарида (ЬР8), ЬР8-связывающего белка (ЬВР) и растворимой формы СБ 14 (бС014) в периоперационном периоде

3.1. Динамика концентрации липополисахарида (ЬР8)

3.2. Динамика концентрации ЬРБ-связывающего белка (ЬВР)

3.3. Динамика концентрации растворимой формы СОМ (бС014)

3.4. Выявление корреляционной взаимосвязи исследуемых

показателей

ГЛАВА 4. Исследование цитокинового профиля в периоперационном

периоде

4.1. Динамика моноцитарного хемокина 1 (МСР-1)

ГЛАВА 5. Выявление корреляционной взаимосвязи исследуемых

показателей

ГЛАВА 6. Исследование динамики иммуноглобулинов

в периоперационном периоде

6.1. Иммуноглобулин А

6.2. Иммуноглобулин G

6.3. Иммуноглобулин М

ГЛАВА 7. Исследование клеточного звена иммунитета

в периоперационном периоде

7.1. Особенности фенотипа лейкоцитов и лейкоцитарной формулы крови

7.1.1. Особенности фенотипа гранулоцитов и относительное содержание CD1 la, CD1 lb, CD11с и CD95

7.1.1.1. Относительное содержание CD 11а

7.1.1.2. Относительное содержание CD1 lb

7.1.1.3. Относительное содержание CD 11с

7.1.1.4. Относительное содержание CD95

7.1.2. Особенности фенотипа моноцитов и относительное содержание CDlla, CDllb, CDllc, CD95 hCD16

7.1.2.1. Относительное содержание CD1 la

7.1.2.2. Относительное содержание CD1 lb

7.1.2.3. Относительное содержание CD 11 с

7.1.2.4. Относительное содержание CD95

7.1.2.5. Относительное содержание CD16

7.1.3. Особенности фенотипа лимфоцитов и относительное

содержание субпопуляций лимфоцитов

7.1.3.1. Относительное содержание CD95

7.1.3.2. Цитотоксические лимфоциты

7.1.3.3. Т-хелперные лимфоциты

7.1.3.4. Т-регуляторные лимфоциты

7.1.3.5. Натуральные киллеры

7.1.3.6. В-лимфоциты

ГЛАВА 8. Выявление корреляционной взаимосвязи исследуемых

показателей

ГЛАВА 9. Исследование функциональной активности лейкоцитов крови

9.1. Цитотоксическая активность натуральных киллеров

9.2. Фагоцитарная активность нейтрофилов

9.3. Метаболическая активность нейтрофилов (НСТ-тест)

ГЛАВА 10. Оценка базальной и стимулированной продукции цитокинов

10.1. Оценка продукции IL-6

10.2. Оценка продукции IL-8

10.3. Оценка продукции IL-18

ГЛАВА 11. Выявление корреляционной взаимосвязи исследуемых

показателей

ГЛАВА 12. Оценка прогностической значимости иммунологических показателей и относительного риска развития осложнений

12.1. Выявление прогностической значимости

12.2. Оценка относительного риска развития гнойных осложнений

и сепсиса

ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ

АКШ аорто-коронарное шунтирование

АПК антиген-представляющие клетки

ГБ гипертоническая болезнь

ДИ доверительный интервал

дмсо диметилсульфоксид

зд здоровые доноры

ИБС ишемическая болезнь сердца

ИЦА индекс цитотоксической активности

ЛПВП липопротеины высокой плотности

МЕ международные единицы измерения

МНК мононуклеарные клетки

нет нитросиний тетразоль

ОПН острая почечная недостаточность

пз прогностическая значимость

ПОН полиорганная недостаточность

РСТ прокальцитонин

СВР системная воспалительная реакция

СКВ системная красная волчанка

ссво синдром системного воспалительного ответа

ССВР синдром системной воспалительной реакции

соэ скорость оседания эритроцитов

СРБ С-реактивный белок

ТМБ тетраметилбензидин

ФИ фагоцитарный индекс

ФЧ фагоцитарное число

ФСБ-Т фосфатно-солевой буфер с раствором твина

ХОБЛ хроническая обструктивная болезнь лёгких

экд экстракорпоральная детоксикация

ARDS

APACHE

APC CARS

CD

Cut off

ICAM

ICE

Ig

IL

INF

FITC

FSC

LBP

LPS MHC

MCP-1

MFI

acute respiratory distress syndrome

(респираторный дистресс-синдром)

acute Physiology And Chronic Health Evaluation

(шкала, для расчёта риска смерти больных с

тяжелыми соматическими заболеваниями и травмами)

allophycocyanin (аллофикоцианит)

compensatory Antiinflammatory Response Syndrome

(синдром компенсаторного противовоспалительного

ответа)

cluster of differentiation

(кластер дифференцировки)

пороговая (критическая) величина

inter-Cellular Adhesion Molecule (молекула адгезии)

interlaken 1 converting enzyme

(интерлейкин 1 конвертирующий фермент)

immunoglobulin (иммуноглобулин)

interleukin (интерлейкин)

interferon (интерферон)

fluorescein isothiocyanate (флюоресцеинизотиоцинат)

forward scatter (прямое светорассеяние)

lipopolysaccharide binding protein

(липополисахарид связывающий белок)

lipopolysaccharides (липополисахарид)

major histocompatibility complex

(главный комплекс гистосовместимости)

monocytes chemokine proteins

(моноцитарный хемокиновый белок)

mean fluorescence intensity

(средняя интенсивность флюоресенции)

МТТ 3 - [4,5 -диметилтиазол-2-ил4] -2,5

дифенилтетразолиумбромид) NK natural killers (натуральные киллеры)

NO nitrogen oxide (оксид азота)

OR odds ratio - отношение шансов (относительный риск)

PAMPs pattern-recognition receptors

(паттернраспознающие рецепторы) РЕ phycoerythrin (фикоэритрин)

PerCr peridinchlorophill protein (перидинхлорофилл протеин)

РС5 phycoerythrin/cyanin-5 (фикоэритрин/цианин-5)

sCD 14 растворимая форма CD

Th Т-хелперные лимфоциты

TLR toll-like receptors

(толл-подобные рецепторы) TNF tumor necrosis factor (фактор некроза опухолей)

T-reg T-regulation cell (Т-регуляторные клетки)

SIRS syndrome of system inflammatory reaction

(синдром системной воспалительной реакции) SCF фактор роста тучных клеток

SOFA Sequential Organ Failure Assessment или

Sepsis-related Organ failure Assesement (шкала, отражающая тяжесть органной недостаточности) SSC side scatter (боковое светорассеяние)

VCAM vascular cell adhesion molecule

(васкулярная молекула клеточной адгезии)

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Иммунологические показатели как факторы прогноза развития гнойных осложнений и сепсиса у онкологических больных»

ВВЕДЕНИЕ

Несмотря на адекватное применение современного лечения, смертность от гнойных осложнений и сепсиса составляет около 30 - 50% [39,84,88,165]. Это связано с тем, что в патогенез сепсиса вовлечены не только инфекционные агенты [6,9,25] но и другие факторы, в частности, эндогенные медиаторы воспаления [193]. Попытки нивелировать системную воспалительную реакцию (СВР), включающие не только противовоспалительную терапию, лечение кортикостероидами и т.д. в предоперационном периоде, но и терапию таргетными веществами (антителами к провоспалительным факторам), не привели к значимым результатам [58]. Это может быть связано с тем, что мишенями терапии являлись отдельные компоненты воспалительного каскада. Очевидно, что лечение должно быть направлено на удаление избытка как про- так и противовоспалительных компонентов эндогенных иммунномодуляторов, вовлеченных в развития сепсиса и СВР.

Для решения этой проблемы могут быть использованы современные методы экстракорпоральной детоксикации (ЭКД). В настоящее время в лечебной практике широко используются методы гемофильтрации и гемосорбции. Однако последние клинические исследования показали, что методы ЭКД эффективны в основном только на ранних этапах развития СВР и ее рекомендуется начинать не позднее 24 ч от момента выявления первой органной недостаточности [81].

Для того чтобы обеспечить своевременное начало проведения ЭКД и повышение их эффективности на ранних этапах развития сепсиса, требуются надежные маркеры, для прогноза течения и тяжести сепсиса у больных. В качестве таких маркеров могут выступать иммунологические показатели, такие как уровень цитокинов, морфо-фенотипические и функциональные свойства лейкоцитов.

Особенно остро проблема гнойных осложнений и сепсиса стоит у онкологических больных. Это связано не только с иммунокомпрометированным состоянием данной категории пациентов, вследствие применения иммуносупрессоров: кортикостероидов, химиотерапии и радиотерапии, но и с тем, что большинство из них подвергается хирургическому лечению [45]. При этом известно, что высокая вероятность развития послеоперационных гнойных осложнений и сепсиса, отмечается при выполнении расширенных оперативных вмешательств на органах торакоабдоминальной области (например, при новообразованиях). Так, операции на легких, желчевыводящих путях, желудке, поджелудочной железе, толстой кишке дают септические осложнения в 15 - 30%, а развитие разлитого перитонита в 20 - 40% случаев сопровождается клиническим проявлением сепсиса [25].

Важно отметить, что, несмотря применение антибиотиков широкого спектра действия смертность от гнойных осложнений и сепсиса у онкологических больных остается высокой [56,187]. По данным Yegenaga I. е1 а1., общий процент летальности онкологических больных в послеоперационном периоде может достигать 74% [197]. Кроме того, существуют сведения о том, что риск смерти от сепсиса пациентов со злокачественными новообразованиями на 30%) выше, чем у пациентов неонкологического профиля [56].

Все вышеизложенное указывает на необходимость поиска предикторов развития гнойных осложнений и сепсиса именно у онкологических пациентов, как группы дополнительного риска.

Цель работы:

Выявление иммунологических факторов прогноза развития гнойных осложнений и сепсиса у онкологических больных в периоперационном периоде.

Задачи исследования:

• Исследование динамики содержания бактериального токсина у больных раком желудочно-кишечного тракта и легких в периоперационном периоде.

• Определение цитокинового профиля и иммуноглобулинов у онкологических пациентов.

• Оценка фенотипических характеристик лейкоцитов крови пациентов со злокачественными новообразованиями.

• Изучение функциональной активности лейкоцитов у онкохирургических больных в периоперационном периоде.

• Выявление статистически значимых показателей для прогноза и оценки тяжести развития гнойных осложнений и сепсиса у онкологических пациентов.

Научная новизна:

Впервые проведено комплексное исследование иммунологических параметров, характеризующих морфо-фенотипические и функциональные свойства (фагоцитарная активность, МС-активность) клеток иммунной системы у онкологических больных в периоперационном периоде.

Впервые получены новые данные о динамических изменениях как широкого спектра сывороточных цитокинов, так и концентрации бактериального эндотоксина в сыворотке крови онкологических больных, перенесших плановые оперативные вмешательства.

Впервые проведен корреляционный анализ и рассчитана прогностическая значимость исследованных иммунологических показателей с вероятностью развития гнойных осложнений и сепсиса в раннем послеоперационном периоде у онкологических пациентов.

Научно-практическая значимость:

Проводимые исследования позволяют расширить теоретические представления о роли медиаторов воспаления и эффекторов врожденного иммунитета в патогенезе развития сепсиса и СВР.

Предложенные в результате исследований иммунологические критерии могут служить дополнительными факторами в клинической практике, не только для прогноза гнойных осложнений и сепсиса у онкологических больных, но и для раннего проведения методов экстракорпоральной детоксикации в целях профилактики полиорганной недостаточности на фоне сепсиса.

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на:

• III международной научно-практической конференции студентов и молодых ученых «Science Health» (Москва, 2011);

• XVI международной экологической конференции студентов и молодых ученых «МЭСК» (Новосибирск, 2011);

• X всероссийской научно-практической конференции «Наноонкология» (Москва, 2011);

• IV международной научно-практической конференции студентов и молодых ученых «Science Health» (Москва, 2012);

• III международной научно-практической конференции студентов и молодых ученых «Новые концепции механизмов воспаления, аутоиммунного ответа и развития опухоли» (Казань, 2012);

• XVII международной экологической конференции студентов и молодых ученых «МЭСК» (Новосибирск, 2012);

• XI всероссийской научно-практической конференции «Отечественные противоопухолевые препараты» (Нижний Новгород, 2012);

• XII всероссийской научно-практической конференции «Отечественные противоопухолевые препараты» (Минск, 2013);

Внедрение в практику:

Полученные результаты исследований могут служить основанием для внедрения в практику лечебных учреждений алгоритма исследования иммунологических показателей, не только для оценки риска развития

послеоперационных осложнений у онкологических хирургических больных, но и для раннего проведения методов экстракорпоральной детоксикации в целях профилактики полиорганной недостаточности на фоне сепсиса.

Публикации:

По теме диссертации опубликовано 20 работ, в том числе 8 - в изданиях, рекомендованном ВАК Министерства образования и науки РФ.

Структура и объем работы:

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, характеристики больных, описания материалов и методов, 10 глав собственных результатов, обсуждения, выводов, практических рекомендаций, списка сокращений, списка литературы, включающего 49 отечественных и 152 зарубежных источников. Материалы диссертации изложены на 203 страницах машинописного текста и иллюстрированы 27 таблицами и 92 рисунками.

Личный вклад автора:

Автором диссертации самостоятельно проведены клинические анализы по изучению иммунологических показателей (цитокиновый профиль, концентрации иммуноглобулинов, фенотипических и функциональных особенностей лейкоцитов) крови у онкологических пациентов.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

В настоящее время частота послеоперационных инфекционных осложнений в нейрохирургии, сосудистой, челюстно-лицевой хирургии, ортопедии и травматологии остается достаточно высокой [26], несмотря на достижения современной медицины 30 - 50% [84]. Возможной причиной этому может выступать иммуносупрессивное состояние организма в послеоперационный период вследствие применения анестезии, кровотечений, переливания крови, ишемии или операционной травмы [1,45,86]. Согласно данным Хаитова P.M. с соавт. (1998), хирургические операции вызывают выраженное иммунодефицитное состояние, которое является главной причиной развития инфекционных осложнений, диапазон которых необычайно широк - от простого нагноения операционной раны и вплоть до септического шока [46].

Кроме того, пол, возраст, такие сопутствующие заболевания как сахарный диабет, системная красная волчанка (СКВ), алкоголизм и длительный прием гормональных препаратов в разы повышают риск развития осложнений в раннем послеоперационном периоде [46,106].

В структуре осложнений после хирургического вмешательства особое внимание отводится сепсису, поскольку его развитие не только заметно отягощает состояние больного, удлиняет время его пребывания в стационаре, увеличивает стоимость лечения, негативно сказывается на сроках восстановления трудоспособности, но и нередко служит причиной летальных исходов, например, летальность от сепсиса колеблется от 28% до 50% и более. Тяжелый сепсис вызывает 215 ООО смертей в США каждый год, что значительно превышает показатели смертности пациентов от инфаркта миокарда, рака легких, и других широко известных причин смерти в больницах [56,57,132,133]. В России ежегодно регистрируется 25,8%) пациентов с сепсисом [195], среди которых 4% с септическим шоком

[39,195]. Кроме того, ряд авторов отмечают, что пациенты, выжившие после сепсиса, составляют группу риска как повторного развития процессов гнойного характера и сепсиса, так высокой вероятности летальных исходов [105].

1.1. АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ В ОНКОЛОГИИ Довольно значительный рост осложнений в послеоперационном периоде отмечают и в области онкогинекологии, торакальной и абдоминальной онкохирургии [18,21,140,152,162]. Это обусловлено тем, что хирургическое вмешательство является главным видом лечения подавляющего большинства онкологических пациентов. Это с одной стороны, дает возможность достичь хорошего эффекта в терапии основного заболевания, но с другой стороны резко повышает риск развития гнойных процессов и сепсиса у данных больных. Так, частота развития инфекционных осложнений в онкохирургии варьирует в пределах 50 - 70% [1 1,12,33,152,187]. Наиболее высокий процент встречаемости гнойных осложнений и сепсиса как послеоперационных осложнений отмечается при проведении оперативных вмешательств по поводу новообразований торакоабдоминальной области, более 50% [25,52]. Так, операции на легких, на желчевыводящих путях, желудке, поджелудочной железе, тощей кишке в 5% случаев дают септические осложнения, операции на толстой кишке - в 15 - 30% случаев, а развитие такого генерализованного осложнения, как разлитой перитонит, в 20 - 40% случаев сопровождается абдоминальным сепсисом [25]. Общая летальность даже в крупных, хорошо оснащенных, клиниках при абдоминальном сепсисе не опускается ниже 24 - 35% [39], при развитии септического шока достигает 60 - 70%, а при наличии у пациента полиорганной недостаточности составляет 80 - 90%). [40]. С одной стороны, это обусловлено как спецификой самих оперативных вмешательств (широкая лимфодиссекция, наложение многочисленных анастомозов, массивная кровопотеря), так и особенностями анестезиолого-реанимационных мероприятий (необходимость проведения

искусственной вентиляции легких, установки зондов, дренирования грудной и брюшной полостей, длительная катетеризация мочевых путей) [31]. Несомненно, дополнительным фактором провоцирующим развитие сепсиса у данной категории пациентов является применение комбинированной антибактериальной терапии максимально широкого спектра действия.

С другой стороны, более высокая вероятность развития гнойных осложнений и сепсиса у онкологических больных обусловлена главным образом исходным иммунокомпрометированным состоянием иммунной системы. Данная предрасположенность к развитию инфекционных осложнений определяется не только наличием онкологического процесса и особенностями его течения, приводящего к состоянию дополнительной иммуносупрессии, но и применением на дооперационном этапе агрессивных методов лечения таких как: лучевой и химиотерапии, а также применение стероидных гормональных препаратов.

Значимость данной проблемы обусловлена также и высокими показателями летальности онкологических пациентов от гнойно-септических процессов. Так, показатели смертность онкологических больных от тяжелого сепсиса на 30% выше, чем в группе неонкологических пациентов [56]. Кроме того, по данным Уе§епа§а I. а1., общий процент летальных исходов онкологических больных от сепсиса в послеоперационном периоде может достигать 74% [197].

Таким образом, несмотря на то, что в настоящий момент врачи обладают широким арсеналом антибиотиков, включающим препараты нового поколения, снизить вероятность развития сепсиса и летальных исходов до сих пор не удается, особенно в онкологии. Это может объясняться тем, что сепсис имеет более сложный патогенез своего развития, нежели только наличие бактериального очага или инфекции, которые рассматриваются на сегодня день, как ведущий фактор (в соответствии с общепринятой на Чикагской согласительной конференции (1992) бактериологической

концепцией патогенеза синдрома системной воспалительной реакции (ССВР) и сепсиса [55]).

Следует отметить, что высокие показатели смертности от гнойных осложнений и сепсиса также определяются как запоздалой диагностикой, так и отсутствием адекватного динамического мониторинга лабораторных показателей пациента в процессе лечения. Поэтому проблема своевременной диагностики таких состояний и эффективного контроля их течения является актуальной [63].

1.2. ОБЩЕЕ ПОНЯТИЕ О СИСТЕМНОЙ ВОСПАЛИТЕЛЬНОЙ

РЕАКЦИИ И СЕПСИСЕ

Среди широкого спектра внутрибольничных инфекций наиболее важное место отводится сепсису в силу тяжести течения и частоты неблагоприятных исходов.

На сегодняшний день клиническое определение сепсиса согласно конференции Американского колледжа пульмонологов и Общества специалистов критической медицины (АССР/8ССМ, 1992): «Сепсис -представляет собой синдром системной воспалительной реакции (ССВР) на инвазию микроорганизмов различной природы. Характеризуется наличием очага инфекции и двух или более признаков синдрома системного воспалительного ответа (81118-критерии)» [55].

Рисунок. 1. - Критерии постановки диагноза сепсис: 8П18-критерии [55].

Другими словами, БЖЗ-критерии являются проявлением системного воспалительного ответа, формирующегося при чрезмерной активации, как клеточного компонента, так и гуморальных факторов иммунной системы. Клинически данная воспалительная реакция выражается: изменением температуры тела менее 36 °С или более 38 °С; тахикардией (более 90/мин); увеличением частоты дыхания (более 20 раз/мин) или падением напряжения углекислого газа в артериальной крови (РаССЬ) менее 32 мм рт. ст.; изменением количества лейкоцитов в периферической крови менее 4 х 109/л или более 12x109/л, а также содержанием незрелых форм клеток не менее 10% [20,55].

На современном этапе развития медицины сепсис рассматривается как генерализованная (системная) реакция организма на инфекцию любого генеза (бактериальную, вирусную, грибковую). Клинической интерпретацией такого взгляда на патогенез сепсиса явились критерии диагностики и классификация, предложенные согласительной конференцией Американского колледжа пульмонологов и Общества специалистов критической медицины в 1992 году:

• Бактериемия', положительная гемокультура при отсутствии клинических проявлений;

• синдром системной воспалительной реакции (ССВР): повышение (понижение) температуры, тахикардия, гипотензия, тахипноэ, лейкоцитоз (лейкопения) при отсутствии бактериемии;

• сепсис: синдром ответной воспалительной реакции в сочетании с бактериемией;

• тяжелый сепсис: развитие полиорганной недостаточности;

• септический шок.

Предложенные в 1992 г. новые определения и концептуальные положения, характеризующие сепсис, представляются логичными и привлекательными, но в настоящее время в ряде областей клинической

медицины общепринятые критерии сепсиса не удовлетворяют требованиям его диагностики и лечения.

Сепсис представляет собой безудержный воспалительный ответ [17,25,47,70,139,189], в котором ведущая роль, еще, по словам Давыдовского И.В. (1956), отводится «реактивности иммунной системы макроорганизма». Согласно его представлениям, клинические проявления системных патологических явлений определяются реакциями самого организма. Патологические процессы развиваются по общебиологическим закономерностям и обусловлены, прежде всего, собственными, присущими самому организму, эндогенными механизмами. Повреждающий фактор (операционная травма, микроорганизмы, эндотоксин и др.) играет роль причины и обязательного условия развития, но является лишь количественным регулятором эндогенеза системных патологических процессов» [19].

Вместе с тем отечественные ученые критически высказывались в отношении некоторых положений, принятых на Чикагской согласительной конференции. М.В. Гринев и соавт. (2001) определяли сепсис как «неспецифическое инфекционное заболевание, характеризующееся синдромом системного ответа на воспаление, возникающим в условиях постоянного или периодического поступления из очага инфекции в циркулирующую кровь микроорганизмов и их токсинов и приводящим к развитию инфекционной полиорганной недостаточности вследствие неспособности иммунных сил организма к локализации инфекции» [16]. Авторы также отводили важную роль состоянию иммунной системы организма и рассматривали сепсис как процесс с изначальным инфекционным очагом, который в силу неадекватности защитных сил организма проявляется генерализованной диссеминацией, приводящей к развитию полиорганной недостаточности [25]. При

иммунокомпрометированных состояниях с развитием инфекции, вызванной оппортунистической флорой, имеется очень высокий риск летального исхода

- 45%, а в отдельных клинических группах (пациенты после трансплантации костного мозга, ВИЧ-инфицированные) - 80% [16].

Важно отметить, что локализованный инфекционный процесс далеко не всегда сопровождается развитием признаков системой воспалительной реакции, а симптомы сепсиса могут развиваться при состояниях, непосредственно не связанных с инфекциями. В частности, сепсисоподобный синдром (sepsis-like syndrome) описан у пациентов после операций на сердце при закрытой травме [64]. Развитие ССВР в этих условиях связывалось с транслокацией бактерий (E.coli) или бактериального эндотоксина из кишечника [64].

Синдром системной воспалительной реакции (системный воспалительный ответ) представляет собой комплекс симптомов, включающих как клинические проявления (SIRS-критерии), так и дополнительные лабораторные диагностические признаки: повышение концентрации прокальцитонина, белков-реактантов острой фазы воспаления (С-реактивный белок, фибронектин, другие белки-адаптогены) и цитокинов (IL-6, IL-8) [25]. При развитии системного воспалительного ответа происходит этапная активация клеток (нейтрофилов, моноцитов/макрофагов, лимфоцитов, тромбоцитов, эндотелиоцитов), продуцирующих цитокины и другие медиаторы, формирующие в свою очередь сложную цитокиновую сеть. При чрезмерной активации это приводит к генерализации воспаления и явлениям системной альтерации (дистрофии, некроза). При наличии ССВО очевидна высокая предрасположенность организма к возникновению сепсиса [47,138].

Сепсис - тяжелый инфекционный процесс, возникающий на фоне местного очага инфекции, снижения защитных свойств организма и сопровождающийся полиорганной недостаточностью [22]. Сепсис - особая форма ответа организма на инфекционные этиопатогены. Для обоснованного заключения о развитии сепсиса у пациента необходимо наличие: признаков системного воспалительного ответа (два и более признаков/критериев SIRS),

бактериемии (тест положительной гемокультуры) и/или инфекционного очага [25,26].

Учитывая вышеизложенное, существует ранжирование сепсиса по степени тяжести клинического состояния пациентов: сепсис, тяжёлый сепсис и септический шок [55]. При этом тяжесть состояния пациентов определяется выраженностью проявлений органной дисфункции и степенью нарушения сознания. Основным отличием сепсиса от тяжелого сепсиса является отсутствие органной дисфункции. При тяжелом сепсисе возникают признаки органной дисфункции, которые при неэффективном лечении нарастают. Результатом декомпенсации функции органов является септический шок, выражающийся в распространенном поражении капилляров и связанных с этим грубых метаболических нарушений.

Тяжёлый сепсис определяется как сепсис с органной дисфункцией. Признаки органной дисфункции должны быть определены с использованием критериев шкалы SOFA (Sequential Organ Failure Assessment). Тяжелый сепсис является основной причиной заболеваемости и смертности от 30 до 50% пациентов реанимационного профиля во всем мире [158].

Септический шок - сепсис с гипотонией, которая сохраняется после проведения волемической нагрузки, гипоперфузией тканей и признаками нарушения функции органов [40,59]. Септический шок определяется как циркуляторная недостаточность с персистирующей артериальной гипотензией - АД сист. менее 90 мм рт. ст. или на 50 мм рт.ст. ниже от исходного уровня у пациентов с гипертонической болезнью (у детей в 2 раза ниже возрастной нормы), несмотря на адекватное волемическое восполнение дефицита объема циркулирующей крови. Шок у септических больных развивается из-за неадекватной перфузии внутренних органов, которая является следствием острой циркуляторной недостаточности [40]. Резкое нарушение кровоснабжения тканей сопровождается развитием тканевой гипоксии, которая в свою очередь определяет развитие полиорганной недостаточности с множественным поражением органов. Развиваются

респираторный дистресс-синдром (АМЗБ) и острая почечная недостаточность. Нарушаются также процессы свертывания крови, проявляющегося чаще всего развитием синдрома внутрисосудистого свертывания крови (ДВС-синдром), приводящего, в конечном счете, к явлениям ишемии органов и тканей. Таким образом, системный капиллярный тромбоз при ДВС-синдроме является одной из основных причин формирования мультиорганной недостаточности [6,110].

Полиорганная недостаточность (ПОН) - патологическое состояние, которое формируется и прогрессирует в результате тяжелой неспецифической реакции организма на повреждение или инфекцию и сопровождается несостоятельностью двух и более органно-функциональных систем. При развитии ПОН формируется качественно иное патологическое состояние, опасность которого определяется скоростью возникновения и углубления дисфункции определенных органных систем [7].

Для ПОН характерно поражение всех органов и тканей организма агрессивными медиаторами с временным преобладанием симптомов той или иной органной дисфункции: легочной, сердечной, почечной и др. У пациентов ПОН может формироваться и углубляться по-разному, это зависит от характера этиологического фактора и индивидуальной реакции. Сроки выявления и динамика формирования отдельных синдромов весьма вариабельны, дисфункции органов могут встречаться в различных сочетаниях [7,110].

При характеристике сепсиса по тяжести патологических проявлений крайне важны признаки органно-системной дисфункции. Их появление констатирует факт распространения инфекционно-воспалительной реакции за пределы первичного инфекционного очага с вовлечением в патологический процесс органов-мишеней, что определяет прогноз состояния пациента и выбор тактики лечения.

1.3. ПАТОГЕНЕЗ СИСТЕМНОЙ ВОСПАЛИТЕЛЬНОЙ РЕАКЦИИ И СЕПСИСА В соответствии с господствующей в медицине бактериологической концепцией в патогенезе синдрома системной воспалительной реакции (ССВР), сепсиса, септического шока, органной и полиорганной недостаточности (ПОН), ведущая роль принадлежит микроорганизмам (рис.2).

• Вирусы

• Грибы

• Паразиты

• Гр+ и Гр-микрофлора

• Мико-бактерии

• Ожоги

• «Асептическое

» воспаление

• Оперативное

вмешательство

• Травма

• Ишемия

Рисунок 2. - Возможные пусковые факторы развития СВР и сепсиса [79].

В последнее десятилетие врачи все больше сталкиваются с клинической картиной развития сепсиса, где инфицирующим агентом выступает не только бактериальная, но и вирусная и грибковая инфекции. Наиболее частыми возбудителями септических состояний являются представители условно патогенной флоры, составляющие часть нормальной микрофлоры организма человека: грам-положительные и грам-отрицательные аэробы [9,11]. Так по данным Броуна Р. (1995) возбудителями сепсиса являются стафилококк -60%, стрептококк - 25%, кишечная палочка - 14,9%, реже синегнойная палочка и анаэробы [10]. Кроме того, существуют данные о том, что 61,4% хирургического сепсиса представлены грам-негативной, 33,7% - грам-положительной и 4,9% - грибковой флорой [30].

Данные микроорганизмы способны проникать в кровяное русло в результате транслокации из естественных биоценозов, прежде всего из кишечника. Таким образом, можно сказать, что бактериальная транслокация

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Плужникова, Наталья Андреевна, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Акимкин, В. Г. Внутрибольничные инфекции: значение, определение, причины возникновения, структура, основные противоэпидемические мероприятия / В. Г. Акимкин // Воен.-мед. журн. - 1995. - № 10. - С. 49-52.

2. Анисимова, Н. Ю. Патогенетическое обоснование применения экстракорпоральной детоксикации у онкологических больных с сепсисом: Автореф. дис. д-ра биол. наук: 14.01.12, 14.03.09 / Н. Ю. Анисимова - М., 2012. - 47 с.

3. Анисимова, Н. Ю. Особенности функциональной активности эффекторов врожденного иммунитета онкологических больных на фоне сепсиса / Н. Ю. Анисимова, Е. Г. Громова, Л. С. Кузнецова, Н. А. Плужникова, М. В. Киселевский // Сибирский онкологический журнал. -2011.-№3(45). -С. 51-55.

4. Анисимова, Н. Ю. Рецептор апоптоза и молекул адгезии лейкоцитов -перспективные маркеры сепсиса у онкологических больных / Н.Ю. Анисимова, Н. А. Плужникова, Е. Г. Громова, Л. С. Кузнецова, Д. С. Цветков, М. В. Киселевский // Российский иммунологический журнал. - 2011. - Т. 5(14), № 3-4. - С. 262-265.

5. Анисимова, П. Ю. Содержание иммуноглобулинов А, С, М классов и В-лимфоцитов в крови онкологических больных с сепсисом / Е. Г. Громова, Л. С. Кузнецова, Ю. И. Должикова, Н. А. Плужникова, К. С Титов, А. К. Антонов, М. В. Киселевский // Вестник службы крови России. - 2011. - № 4. - С. 27-30.

6. Белобородова, Н. В. Этиология послеоперационных бактериемий в ОРИТ: связь с уровнем прокальцитонина / Н. В. Белобородова, Т. Ю. Вострикова и др. // Анестезиология и реаниматология. - 2008. - Т. 4. -С. 22-27.

7. Белобородов, В. Б. Проблема полиорганной недостаточности у больных с сепсисом инфекция и противомикробная терапия / В. Б. Белобородов и др. // 2001. - Т. 3, № 3. - С.69-70.

8. Белобородов, В. Б. Сепсис: современная проблема клинической медицины / В. Б. Белобородов. -М.: Медицина, 2001. -408 с.

9. Бочоришвили, В. Г. Международ, журн. по иммунореабилитологии / В. Г. Бочорошвили // 1997. - №. 6. - С. 7-11.

10. Броун, Р. Актуальные проблемы анестезиологиии и реаниматологии / Р. Броун // Освещающий курс лекций: Пер. с англ. и нем. / Под ред. проф. Э. В. Недашковского. - Архангельск: Тромсе. - 1995. - С. 25-139.

11. Гельфанд, Б. Р. Абдоминальная хирургическая инфекция: клиника, диагностика, антимикробная терапия: Практическое руководство / Под ред. В. С. Савельева, Б. Р. Гельфанда. - М.: Литера, 2006. - 168 с.

12. Гельфанд, Б. Р. Антибактериальная терапия абдоминальной хирургической инфекции / Б. Р. Гельфанд, В. А. Гологорский, С. 3. Бурневич и др. - М.:Практика, 2000. - 144 с.

13. Гельфанд, Б. Р. Прокальцитонин: Новый лабораторный диагностический маркер сепсиса и гнойно-септических осложнений в хирургии / Б. Р. Гельфанд и др. // Вестник интенсивной терапии. - 2003. -№1,2.-20 с.

14. Гланц, С. Медико-биологическая статистика / С. Гланц. - М.: Практика, 1998.-459 с.

15. Гордиенко, Г. И. Способ исследования поглотительной и метаболической активности нейтрофилов периферической крови методом фагоцитоза и НСТ-теста / Г. И. Гордиенко, Г. А. Самсыгина, Т. А. Дудина, Т. М. Бородина. // Методичка Российский государственный медицинский университет. - М., 2003 -45 с.

16. Гринёв, М. В. Хирургический сепсис / М. В. Гринев, М. И. Громов, В. Е. Комраков. - Санкт-Петербург. - М.: Экшэн, 2001. - 315 с.

17. Грувер, К. П. Клиническое значение бактериемии у больных сепсисом / К. П. Грувер, В. Б. Белобородов // Клин. Микробиол. антимикроб. Химиотерапия. - 2011. - Т. 13, № 1. - С. 90-97.

18. Давыдов, М. И. Инфекции в онкологии / М. И. Давыдов, Н. В. Дмитриева / Под ред. М. И. Давыдова, Н. В. Дмитриевой, Т. Р. Алексеева - М.: Практическая медицина, 2009. - 472 с.

19. Давыдовский, И. В. Патологическая анатомия и патогенез болезней человека / И. В. Давыдовский. - 3-е изд., - М.: Медгиз, 1956. - Т. 1. - С. 541-593.

20. Даценко, Б. М. Критерии диагностики и прогноза хирургического сепсиса / Б. М. Даценко, С. Д. Шаповал, А. В. Кирилов // Междунар. Мед журн. - 2005. - № 2. - С. 84-90.

21. Дмитриева, Н. В. Этиологическая структура раневых инфекций в онкологической клинике / Н. В. Дмитриева, А. 3. Смолянская, И. Н. Петухова и др. // Международный медицинский журнал. - 1999. - Т. 1, № 1-2.-С. 40-44.

22. Исаков, Ю. Ф. Сепсис у детей / Ю. Ф. Исаков, Н. В. Белобородова. -М.: Мокеев, 2001 -368 с.

23. Кишкун, A.A. Клиническая оценка результатов лабораторных исследований / А. А. Кишкун. - М.: Медицина, 2009. - 544 с.

24. Ковальчук, JI. В. Врожденные компоненты иммунитета: То11-подобные рецепторы в норме и при иммунопатологии / Л. В. Ковальчук, М. В. Хорева, А. С. Варивода // Журн.микробиол., иммунол., и иммунобиол. - 2005. -№ 4.-С. 96-104.

25. Козлов, В. К. Сепсис: этиология, иммунопатогенез, концепция современной иммунотерапии / В. К. Козлов. - Киев: Диалект, 2007. -294 с (www.health-ua.org/archives/immuno/86.html).

26. Кондратенко, П. Г. Хирургическая инфекция / П. Г. Кондратенко, В. В. Соболев. // Практическое руководство, Донецк. - 2007. - 512 с.

27. Лейдерман, И. П. Синдром полиорганной недостаточности (ПОН) метаболические основы / И. Н. Лейдерман // Вестник интенсивной терапии. - 1999. - № 2 - С. 8-13.

28. Маршал, Дж. В. Клиническая биохимия / Дж. В. Маршал. - 2-е изд., -Mosby, 2000. - 345 с.

29. Нехаев, И. В. Сепсис в торакоабдоминальной онкохирургии / И. В. Нехаев. - М.: ИД «АБВ-пресс», 2011. - 208 с.

30. Нехаев, И. В. Сепсис в торакоабдоминальной онкохирургии (этиология, патогенез, интенсивная терапия): Автореф. дис. д-ра. мед. наук: 14.01.12 / И. В. Нехаев. - М., 2008. - 47 с.

31. Останин, А. А. Цитокин-опосредованные механизмы развития системной иммуносупрессии у больных с гнойно-хирургической патологией / А. А. Останин, О. Ю. Леплина, М. А. Тихонова, Е. Я. Шевела, Е. В. Курганова, Е. И. Стрельцова, Е. Р. Черных // Цитокины и воспаление. - 2002. - № 1 - С. 20-27.

32. Останин, А. А. Оценка цитокинового профиля у больных с тяжелым сепсисом методом проточнойфлюориметрии (BIO-PLEX-АНАЛИЗА) / А. А. Останин О. Ю. Леплина, Е. Я. Шевела, Е. Р. Черных // Цитокины и воспаление. - 2004 - № 1 - С. 20-27.

33. Патютко, Ю. И. Пути улучшения переносимости гастропанкреатодуоденальной резекции / Ю. И. Патютко, А. Г. Котельников, В. Ю. Косырев, И. В. Сагайдак // Хирургия. - 2002. - № 10.-С. 29-32.

34. Петрова, C.B. «Общая хирургия» ГЭОТАР / C.B. Петрова - М.: Медиа, 2005.-672 с.

35. Плужникова, Н. А. Динамика сывороточных иммуноглобулинов он больных в периоперационном периоде / Н. А. Плужникова, Н. Ю. Анисимова, О. В. Лебединская, Д. С. Цветков, А. П. Годовалов, М. В. Киселевский // Бюллетень ВСНЦ СО РАМН. - 2012. - Т. 85(2), № 3. — С. 148-150.

36. Плужникова, Н. А. Факторы прогноза течения раннего послеоперационного периода больных оперированных по поводу новообразований пищевода и желудка / Н. А. Плужникова, H. Ю. Анисимова, Ю. В. Иванов, Д. С. Цветков, Д. С. Нечаев, Е. В. Сошникова, Т. А. Ялбуева, М. В. Киселевский // Российский иммунологический журнал. - 2012. - Т. 6(15), № 4. - С. 370-375.

37. Романовского-Гимзы окраска. Малая медицинская энциклопедия. - М.: Медицинская энциклопедия, 1991 - 96 гг. - С. 27-29.

38. Реброва, О. Ю. Статистический анализ медицинстких данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA / О. Ю. Реброва. - М.: МедиаСфера, 2002. - 312 с.

39. Руднов, В. А. Сепсис: современный взгляд на проблему / В.А. Руднов. -Сокращ.вариант. - www. Параграф, 2012. — С. 2-7.

40. Руднов, В. А. Септический шок: современное состояние проблем. Инфекции и антимикробная терапия / В. А. Руднов // Вестник хирургии.-2003.-Т. 5, № 3 - С. 10-15.

41. Савельев, B.C. Инфекция в абдоминальной хирургии: настоящее и будущее проблемы / В. С. Савельев, Б. Р. Гельфанд // Вестник хирургии. - 1990. - № 6. - С. 3-7.

42. Савельев, В. С. Сепсис: классификация, клинико-диагностическая концепция и лечение / В. С. Савельев, Б. Р. Гельфанд // Практическое руководство / Под редакцией В. С. Савельев, Б. Р. Гельфанд. - 2-е изд., - М.: ООО Медицинское информационное агентство, 2010 г. - 345 с.

43. Симонова, А. В. Фенотип лимфоцитов крови при воспалительных заболеваниях человека / А. В. Симонова. - М.:ИНТО., 2001. - С. 121127.

44. Тугуз, А. Р. Имунопатогенез ранних послеоперационных осложнений у онкологических больных: Автореф. дис. д-ра. биол. наук: 14.00.14 / А. Р. Тугуз.-М., 2002.-47 с.

45. Хаитов, Р. М. Изменение иммунитета при хирургических вмешательствах / Р. М. Хаитов, Б. В. Пинегии // Анналы Хирургической гепатологии. - 1998. - Т. 3, № 2 - С. 100-110.

46. Хайдуков, С. В. Многоцветный анализ в проточной цитометрии для медико-биологических исследований: Автореф. дис. д-ра. биол. наук: 14.00.46, 14.00.36 / С. В. Хайдуков. - Санкт-Петербург, 2008.-52 с.

47. Шаповал, С. Д. Хирургический сепсис. Критерии диагностики / С. Д. Шаповал, Б. М. Даценко, В. Б. Мартынюк и др. // Клиническая хирургия. - 2007. - № 7. - С. 34-43.

48. Шпакова, А. П. МТТ-колориметрического метода определения цитотокеической активности естественных киллерных клеток / А. П. Шпаков, К. С. Павлова // КЛД. - 2000. - № 2. - С. 34-35.

49. Ярилин, А. А. Иммунология / А. А. Ярилин. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010.-752с.

50. Abraham, Е. Efficacy and safety of monoclonal antibody to human tumor necrosis factor alpha in patients with sepsis syndrome: a randomized, controlled, double-blind, multicenter clinical trial / E. Abraham, R. Wunderink, H. Silverman et al. // JAMA. - 1995. - Vol. 273. - P. 934-941.

51. Adib-Conquy, M. Toll-like receptor-mediated tumor necrosis factor and interleukin-10 production differ during systemic inflammation / M. Adib-Conquy, P. Moine, K. Asehnoune, A. Edouard, T. Espevik, K. Miyake, C. Werts//Am. J. Resp. Crit. Care Med. -2003. - Vol. 168.-P. 158-164.

52. Aisenberg, G. A. Bacteremia caused by Achromobacter and Alcaligenes species in 46 patients with cancer (1989-2003) / G. A. Aisenberg, К. V. Rolston, С. C. Safdar // Cancer. - 2004. - № 101. - P. 2134-2140.

53. Alexander, C. Bacterial lipopolysaccharides and innate immunity / C. Alexander, E. T. Rietschel // J. Endotoxin Res. - 2001. - Vol. 7. - P. 167202.

54. Altman, D. et al. Statistics with confidene / D. Altman et al. - 2nd edition. -BMJ books, 2000.-551 c.

55. American College of Chest Physician - Society of Critical Care Medicine Conference. Definitions of sepsis and organ failure and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis // Crit. Care Med. - 1992. - Vol. 20. -P. 864-875.

56. Angus, D. C. Epidemiology of sepsis: an update / D. C. Angus, R. S. Wax // Crit. Care Med. - 2001. - Vol. 29. - P. 109-116.

57. Annane, D. Septic shock / D. Annane, E. Bellissant, J-M. Cavaillon // Lancet. - 2005. - Vol. 365. - P. 63-78.

58. Annane, D. Compartmentalised inducible nitric-oxide synthase activity in septic shock / D. Annane, S. Sanquer, V. Sibilie, A. Faye et al. // Lancet. -2000.-Vol. 355.-P. 1 143-1148.

59. Annane, D. Effect of treatment with low doses of hydrocortisone and fludrocortisone on mortality in patients with septic shock / D. Annane, V. Sebille, C. Charpentier et al. // JAMA. - 2002. - Vol. 288. - P. 862-871.

60. Balzan, S. Bacterial translocation: Overview of mechanisms and clinical impact / S. Balzan, C. D. A. Quadros, R. D. Cleva, B. Zilberstein, I. Cecconello // Issue J. Gastroenterol. Hepatol. - 2007. - Vol. 22(4). - P. 464471.

61. Barber, M. D. Relationship of serum levels of interleukin-6, soluble interleukin-6 receptor and tumour necrosis factor receptors to the acute-phase protein response in advanced pancreatic cancer / M. D. Barber, K. C. Fearon, J. A. Ross // Clin. Sci. (Lond.). - 1999. - Vol. 96(1). - P. 83-87.

62. Bazil, V. Shedding as a mechanism of down-modulation of CD 14 on stimulated human monocytes / V. Bazil, J. L. Strominger // J Immuno. -1991,-Vol. 147.-P. 1567-1574.

63. Beat Mullera. Procalcitonin: how a hormone became a marker and mediator of sepsis / M. Beat, L. Kenneth // SWISS MED WKLY. - 2001. - Vol. 131. -P. 595-602.

64. Bennett-Guerrero, E. Relationship of preoperative antiendotoxin core antibodies and adverse outcomes following cardiac surgery / E. Bennett-Guerrero, I. Ayuso, C. Hamilton-Davies, et al. // JAMA. - 1997. - Vol. 277. P. 646-650.

65. Beiiot, G. Immunoglobulins in Sepsis / G. Berlot, M. Barbara, M. Bacer, P. Marco, L. Umberto, V. Marino // ADVANCES IN SEPSIS. - 2007. - Vol. 6.-P. 41-46.

66. Bernard, G. R. Efficacy and safety of recombinant human activated protein C for severe sepsis / G. R. Bernard, J-L. Vincent, P-F. Laterre, et al. // N Engl. J. Med. - 2001. - Vol. 344. - P. 699-709.

67. Blach-Olszewska, Z. Innate immunity: cells, receptors, and signaling pathways / Z. Blach-Olszewska // Arch. Immunol. Ther. Exp. - 2005. - Vol. 53.-P. 245-253.

68. Bone, R. C. Sir Isaac Newton, sepsis, SIRS, and CARS / R. C. Bone // Crit. Care Med. - 1996. - Vol. 24. - P. 1125-1128.

69. Bone, R. C. A controlled clinical trial of high-dose methylprednisolone in the treatment of severe sepsis and septic shock / R. C. Bone, C. J. Fisher, T. P. Clemmer et al. // N. Engl. J. Med. - 1987. - Vol. 317. - P. 653-658.

70. Bone, R. C. Definitions for sepsis and organ failure and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis / R. C. Bone, R. A. Balk, F. B. Cerro et al.//Chest. - 1992.-Vol. 101.-P. 1644-1655.

71. Branger, J. LPS-binding protein-deficient mice have an impaired defense against Gram-negative but not Gram-positive pneumonia / J. Branger , S. Florquin, S. Knapp, J. C. Leemans, J. M. Pater et al. // Int. Immunol. - 2004. -Vol. 16.-P. 1605-1611.

72. Braquet, P. The bioregulatory role of platelet-activating factor in intracellular processes and cell—cell interactions / P. Braquet, M. Paubert-Braquet, R. II. Bourgain, F. Bussolino, D. Hosford // J. Lipid Mediators. -1989.-Vol. l.-P. 75-112.

73. Brom, J. Expression of the adhesion molecule CD11 b and polymerization of actin by polymorphonuclear granulocytes of patients endangered by sepsis / J. Brom, M. Kuller, B. Schluter, P. Muller-Lange, H. Ulrich, W. Kunig // Bums. - 1995. - Vol. 21(6). - P. 427-443.

74. Burke, F. Immunol. Today / F. Burke, M. Naylor, B Davies // Immunol. Today - 1993.-Vol. 4.-P. 165-169.

75. Calandra, T. Prognostic values of tumor necrosis factor/cachectin, interleukin - 1, interferon-a and interferon-y in the serum of patients with septic shock / T. Calandra, J. Baumgather, G. Grau, M. Wu, M. Glauser // J. Infect. Dis.- 1990.-Vol. 161.-P. 982-987.

76. Carson, W. F Epigenetic regulation of immune cell functions during post-septic immunosuppression / W. F. Carson, K. A. Cavassani, Y. Dou, S.L. Kunkel // Epigenetics. - 2011. - Vol. 6. - P. 273-283.

77. Cavaillon, J. M. Corticosteroids in sepsis: from bench to bedside? / J. M. Cavaillon, D. Annane // Shock. - 2003. - Vol. 20. - P. 193-207.

78. Chow, J. C. Toll-like receptor-4 mediates lipopolysaccharide-induced signal transduction / J. C. Chow, D. W. Young, D. T. Golenbock, W. J. Christ, F. Gusovsky// J Biol. Chem.- 1999. -Vol. 274.-P. 10689-10692.

79. Cohen, J. The immunopathogenesis of sepsis / J. Cohen // NATURE. - 2002 -Vol. 420-P. 19-26.

80. Damas, P. Sepsis and serum cytokine concentrations / P. Damas, J.L. Canivet, D. de Groote, Y. Vrindts, A. Albert, P. Franchimont, M. Lamy // Crit Care Med. - 1997. - Vol. 25(3). - P. 405-412.

81. de Pont, A. C. Hemofiltration in the early phase of sepsis: friend or foe? / A. C. de Pont // Crit Care Med. - 2009. - Vol. 3. - P. 1125-1 126.

82. Deirdre, M. Bacterial endotoxin increases production of interleukin-18. The potential role of colonization of gram-negative bacteria in sarcoidosis / M. Deirdre, M. Greene, G. Meacheiy, M. O'Mahony, P. Gallagher, C. Taggart, J. Shane, G. Mcelvaney // American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine.-2005.-Vol. 172.-P. 1299-1307.

83. Deitch, E. A. Effect of stress and trauma on bacterial translocation from the gut / E. A. Deitch, R. M. Bridges // J. Surg Res. - 1987. - Vol. 42(5). - P. 536-542.

84. Dellinger, R. P. Surviving Sepsis Campaign: international guidelines for management of severe sepsis and septic shock / R. P. Dellinger, M. M. Levy, J. M. Carlet, J. Bion, M. M. Parker, R. Jaeschke et al. // Crit Care Med -2008.-Vol. 36.-P. 296-327.

85. Delogu, G. Apoptosis and surgical trauma: dysregulated expression of death and survival factors on peripheral lymphocytes / G. Delogu, S. Moretti, A. Antonucci et al. // Arch. Surg. - 2000. - Vol. 135.-P. 1141-1147.

86. Desborough, J. P. The stress response to trauma and surgery / J.P. Desborough // Br J Anaesth. - 2000. - № 85. - P. 109-117.

87. Ding, X. Z. Over-expression of hsp-70 inhibits bacterial lipopolysaccharide-induced production of cytokines in human monocyte-derived macrophages / X. Z. Ding, C. M. Fernandez-Prada, A. K. Bhattacharjee, D. L. Ploover // Cytokine. - 2001. - Vol. 16. - P. 210-219.

88. Dombrovskiy, V. Y Rapid increase in hospitalization and mortality rates for serve sepsis in the United States: a trend analysis from 1993-2003 / V. Y. Dombrovskiy, A. A. Martin, J. Sunderram, et al. // Crit Care Med. - 2007. -Vol. 35.-P. 1244-1250.

89. Durum, S. «Annual Reviews of Immunology» / S. Durum, J. Oppenheim, K. Mutsushima // «Annual Reviews of Immunology». - 1985. - Vol. 3. - P. 263-287.

90. Fernando, A. Cytokine profiles as markers of disease severity in sepsis: a multiplex analysis / A. Fernando, I. Jorge, M. Andrey, S. Marcio et al. // Crytical Care. - 2007. - Vol. 11. - P. 2-6.

91. Fernando, O Martinez. The transcriptome of human monocyte subsets begins to emerge / O. Fernando // Journal of Biology. - 2009. - Vol. 8. - P. 96-99.

92. Fingerle, G. The novel subset of CD 14+/ CD 16+ blood monocytes is expanded in sepsis patients / G. Fingerle, A. Pforte, B. Passlick, M. Blumenstein, M. Strobel, H.W. Ziegler-Heitbrock // Blood. - 1993. - Vol. 82.-P. 3170-3176.

93. Foell, D. S100 proteins expressed in phagocytes: a novel group of damage-associated molecular pattern molecules / D. Foell, H. Wittkowski, T. Vogl, J. Roth // J. Leukocyte Biol. - 2007. - Vol. 8. - P. 28-37.

94. Fukushima, R. Isolated pulmonary infection acts as a source of systemic tumor necrosis factor / R. Fukushima, J. W. Alexander, L. Gianotti et al. // Crit. Care Med. - 1994. - Vol. 22. - P. 114-1120.

95. Ganni, S. Procalcitonin, lipopolysaccharide-binding protein, interleukin-6 and C-reactive protein in community-acquired infections and sepsis: a prospective study / S. Ganni, O. G. Koldkjaer, C. Pedersen, S. S. Pedersen // Crit Care Med. - 2006. - Vol. 10(2). - P. 53-58.

96. Giamarellos-Bourboulis, E. J. Early changes of CD4-positive lymphocytes and NK cells in patients with severe Gram-negative sepsis / E. J. Giamarellos-Bourboulis, T. Tsaganos, E. Spyridaki, M. Mouktaroudi, D. Plachouras, I. Vaki, V. Karagianni, A. Antonopoulou, V. Veloni., H. Giamarellou // Crit Care Med.- 2006. - Vol. 10.-P. 166-168.

97. Goris, J. A. Multiple organ failure: generalized autodestructive inflammation? / J. A. Goris, T. P. Boekhorst, J. K. Nuytinck et al. // Arch. Surg. - 1985.-Vol. 120.-P. 1109-1115.

98. Grobmyer, S. R. Elevation of IL-18 in Human Sepsis / S. R. Grobmyer, E. Lin, S. F. Lowry, D. E. Rivadeneira, S. Potter, P. S. Barieand, C. F. Nathan // J. Clin Immunol. - 2000. - Vol. 20(3). - P. 212-215.

99. Hagiwara, H. Interleukin-1 modulates messenger RNA levels of lymphokines and of other molecules associated with T cell activation in the T cell lymphoma LBRM33-1A5J / H. Hagiwara, H. Huang, N. Aral, L. Herzenberg//Immunol. - 1987,- Vol. 138.-P. 2514-2519.

100. Hanai, H. Adsorptive depletion of elevated proinflammatory CD 14+CD16+DR++ monocytes in patients with inflammatory bowel disease / H. Hanai, T. Iida, K. Takeuchi, F. Watanabe, M. Yamada, Kikuyama. // Clinical & Experimental Immunology. - 2010. - Vol. 161(2). -P. 332-341.

101. Harter, L. Mcl-1 correlates with reduced apoptosis in neutrophils from patients with sepsis / L. Harter, L. Mica, R. Stacker, O. Trentz, M. Keel // J Am Coll Surg.-2003.-Vol. 197.-P. 964-973.

102. Haslett, C. Why is apoptosis important to clinicians? / C. Haslett, J. Savill // BMJ. - 2001. - Vol. 322. - P. 1499-1500.

103. Heidecke, C-D. Selective defects of T lymphocyte function in patients with lethal intraabdominal infection / C-D. Heidecke, T. Hensler, H. Weighardt, et al. // Am. J. Surg. - 1999. - Vol. 178. - P. 288-292.

104. Hoesel, L. M. Mechanisms of inflammatory response syndrome in sepsis / L. M. Hoesel, P. A. Ward // Drug Discovery Today: Disease Mechanisms. -2004.-Vol. 1(3).-P. 86-89.

105. Hodgin, K. E. The epidemiology of sepsis / K. E. Hodgin, M. Moss // Curr. Pharm. Des. - 2008. - № 14(19).-P. 1833-1849.

106. Hotchkiss, R. S. The pathophysiology and treatment of sepsis / R. S. Hotchkiss, I. E. Karl // N. Engl. J. Med. - 2003. - Vol. 348. - P. 138-150.

107. Hotchkiss, R. S. Apoptosis and caspases regulate death and inflammation in sepsis / R. S. Hotchkiss, D. W. Nicholson // Nat Rev Immunol. - 2006. -Vol. 6.-P. 813-822.

108. Hotchlciss, R. S. Overexpression of Bcl-2 in transgenic mice decreases apoptosis and improves survival in sepsis / R. S. Hotchkiss, P. E. Swanson, C. M. Knudson et al. // J. Immunol. - 1999. - Vol. 162. - P. 4148-4156.

109. Hotchkiss, R. S. Depletion of dendritic cells, but not macrophages, in patients with sepsis / R. S. Hotchkiss, K. W. Tinsley, P. E. Swanson et al. // J. Immunol. - 2002. - Vol. 168. - P. 2493-2500.

110. Howell, M. D. Proof of principle: the predisposition, infection, response, organ failure sepsis staging system / M. D. Howell, D. Talmor, P. Schuetz, S. Hunziker, A. E. Jones, N. I. Shapiro // Crit Care Med. - 2011. - Vol. 39. -P. 322-327.

111. Howe, J. Biophysical characterization of the interaction of endotoxins with hemoglobins / J. Howe, M. Hammer, C. Alexander et al. // Med. Chem. -2007,-Vol. 3(1).-P. 13-20.

112. Jeschke, M. G. Insulin treatment improves the systemic inflammatory reaction to severe trauma / M. G. Jeschke, D. Klein, D. N. Herndon // Ann. Surg. - 2004. - Vol. 239(4). - P. 553-560.

113. Jimenez, M. F. Dysregulated expression of neutrophil apoptosis in the systemic inflammatory response syndrome / M. F. Jimenez, W. G. Watson, J. Parodo, D. Evans, D. Foster, M. Steinberg, O. D. Rotstein, J. C. Marshall // Arch Surg. - 1997. - Vol. 132. - P. 1263-1270.

114. Joyce, D. E. Gene expression profile of antithrombotic protein C defines new mechanisms modulating inflammation and apoptosis / D. E. Joyce, L. Gelbert, A. Ciaccia, B. Dehoff, B. W. Grinnell // J Biol Chem. - 2001. -Vol. 276.-P. 11199-11203.

115. Kandimalla, E. R. Divergent synthetic nucleotide motif recognition pattern: design and development of potent immunomodulatory oligodeoxyribonucleotide agents with distinct cytokine induction profiles / E. R. Kandimalla, L. Bhagat, D. Wang et al. // Nucleic Acids Resesrch. -2003. - Vol. 31 (9). - P. 2393-2400.

116. Katherine, Soreng. Procalcitonin: an Emerging Biomarker of Bacterial Sepsis / K. Soreng, H. Roma. // Clinical Microbiology Newsletter - 2011. -Vol. 33.-P. 22-25.

117. Kenneth, V. I. Rolston. Emerging bacteria in the new millennium / Kenneth V. I. Rolston // Iranian Journal of Clinical Infectious Diseases. - 2006. - № 1(4)-P. 211-217.

118. Kim, R et al. Desiefafrcehrential down-regulation of HLA-DR on monocyte subpopulations during systemic inflammation / R. Kim et al. // Critical Care -2010.-Vol. 14. - P. 61-66.

119. Kita, M et al. Induction of cytokines in human peripheral blood mononuclear cells by mycoplasmas and Microbiol / M. Kita et al. // Immunol. - 1992. -Vol. 36.-P. 507-516.

120. Kitchens, R. L. Acute inflammation and infection maintain circulating phospholipid levels and enhance lipopolysaccharide binding to plasma lipoproteins / R. L. Kitchens, P. A. Thompson, R. S. Munford, G. E. O'Keefe // J. Lipid Res. - 2003. - Vol. 44. - P. 2339-2348.

121. Kumar, A. T. Cytokine profile in elderly patients with sepsis / A. T. Kumar, U. Sudhir, K. Punith et al. // Indian J Crit Care Med. - 2009. - Vol. 13. - P. 74-78.

122. Kyles, D. M. Adjunctive use of plasmapheresis and intravenous immunoglobulin therapy in sepsis / D. M. Kyles, J. Baltimore // Am. J. Crit. Care.-2005.-Vol. 14(2).-P. 109-112.

123. Landelle, C. Low monocyte human leukocyte antigen-DR is independently associated with nosocomial infections after septic shock / C. Landelle, A. Lepape, N. Voirin, E. Tognet, F. Venet, J. Bohe et al. // Intensive Care Med -2010.-Vol. 36.-P. 1859-1866.

124. Laudes, I. J. Disturbed homeostasis of lung intercellular adhesion molecule-1 and vascular cell adhesion molecule-1 during sepsis / I. J. Laudes, R. F. Guo, N. C. Riedemann, C. Speyer, et al. // Am. J. Pathol. - 2004. - Vol. 164. -P. 1435-1445.

125. Lawrence, K.L. CD4+ lymphocyte adenosine triphosphate determination in sepsis: a cohort study / K. L. Lawrence, P. H. White, G. P. Morris, J. Jennemann, D. L. Phelan, R. S. Hotchkiss et al. // Crit Care. - 2010. - Vol. 14. - P. 11-15.

126. Lederer, J. A. The effects of injury on the adaptive immune response / J. A. Lederer, M. L. Rodrick, J. A. Mannick // Shock. - 1999. - Vol. 11. - P. 153159.

127. Liaudat, S. Usefulness of procalcitonin serum level for the diagnosis of bacteremia / S. Liaudat, E. Dayer, G. Praz et al: // Eur J Clin Microbiol Infect Dis.-2001.-Vol. 20. - P. 524-527.

128. Livingston, D. IT. Depressed interferon-gamma production and monocyte HLA-DR expression after severe injury / D. H. Livingston, S. H. Appel, S.R. Wellhausen etal.//Arch. Surg. - 1988. - Vol. 123.-P. 1309-1313.

129. Lukaszewicz, A. C. Monocytic HLA-DR expression in intensivecare patients: interest for prognosis and secondary infection prediction / A. C. Lukaszewicz, M. Grienay, M. Resche-Rigon, R. Pirracchio, V. Faivre, B. Boval et al. // Crit Care Med. - 2009. - Vol. 37. - P. 2746-2752.

130. Maruyama, Y. Adsorptive depletion of elevated proinflammatory CD 14+CD16+DR++ monocytes in patients with inflammatory bowel disease / Y. Maruyama, Y. Iwaoka, K. Hirayama, S. Nagata, K. Takai // Am J Gastroenterol.-2008.-Vol. 103. - P. 1210-1216.

131. Marshall, J. C. Biomarkers of sepsis / J. C. Marshall // Curr Infect Dis Rep. -2010.-Vol. 8(5).-P. 351-357.

132. Martin, G. S. The epidemiology of sepsis in the United States from 1979 through 2000 / G. S. Martin, D. M. Mannino, S. Eaton, M. Moss // N Engl J Med.-2003.-Vol. 348(16).-P. 1546-1554.

133. Martin, T. R. Cytokines and lung injury: searching for useful biomarkers / T. R. Martin // Crit Care Med. - 2005. - Vol. 33. - P. 230-232.

134. Martinez, F: The transcriplome of human monocyte subsets begins to emerge / F. Martinez // Journal of Biology. - 2009. - Vol. 8. - P. 99-102.

135. Martinon, F. Gout-associated uric acid crystals activate the NALP3 inflammasome / F. Martinon, V. Petrilli, A. Mayor, A. Tardivel, J. Tschopp // Nature. - 2006. - Vol. 440. - P. 237-241.

136. Medzhitov, R. Innate immune recognition: mechanisms and pathways / R. Medzhitov, C. Janeway // Immunol Rev. -2000. - Vol. 173. - P. 89-97.

137. Megan, L. Assessing immune function by profiling cytokine release from stimulated blood leukocytes and the risk of infection in rheumatoid arthritis / L. Megan et al // Clinical Immunology. - 2011. - Vol. 141. - P. 67-72.

138. Menger, M. D. Systemic inflammatory response syndrome (SIRS) and sepsis in surgical patients / M. D. Menger, B. Vollmar // Intensive Care Med. - 1996. - № 22- P. 616-617.

139. Men-ell, D. S. Frontal and stealth attack strategies in microbial pathogenesis / D. S. Merrell, S. Falkow // Nature. - 2004. - Vol. 430. - P. 250-256.

140. Mokart, D. Early postoperative compensatory anti-inflammatory response syndrome is associated with septic complications after major surgical trauma in patients with cancer / D. Mokart, C. Capo, J. L. Blache et al. // Br J Surg. - 2002. - № 89. - P. 1450-1456.

141. Moore, T. Gamma delta-T cells are critical for survival and early proinflammatory cytokine gene expression during murine Klebsiella pneumonia / T. Moore, B. B. Moore, M. W. Newstead, T. J. Standiford // J Immunol. - 2000. - Vol. 165. - P. 2643-2650.

142. Moms, J. Calculating confidence intervals for relative risks (odds ratios) and standardised ratios and rates / J. Morris et al. // J British Medical. - 1988. -Vol. 296.-P. 1313-1316.

143. Moynihan, J. A. Expression of Fas (CD95) and Fas ligand on peripheral blood mononuclear cells in critical illness and association with multiorgan dysfunction severity and survival / J. A. Moynihan, M. P. McDermott, M.FI. Ackennan // Crit Care Med. - 2001. - Vol. 29. - P. 709-718.

144. Munford, R. S. The crucial role of systemic responses in the innate (non-adaptive) host defense / R. S. Munford, J. Pugin // J Endotoxin Res. - 2001. -Vol. 7(4).-P. 327-332.

145. Nemeth, Z. H. Adenosine A2A receptor inactivation increases survival in polymicrobial sepsis / Z. H. Nemeth, B. Csoka, J. Wilmanski, D. Xu et al. // J. Immunol.-2006.-Vol. 176.-P. 5616-5626.

146. Nylen, E. S. Procalcitonin increases mortality and procalcitonin recognizing antiserum improves mortality in an experimental model of sepsis / E. S.

Nylen, IC. T. Whang, P. M. Steinwald, R. H. Snider, J. C. White, K. L. Becker//Crit Care Med. - 1998.-Vol. 26.-P. 1001-1006.

147. Nys, M. Sequential anti-core glycolipid immunoglobulin activities in patients with and without septic shock and their relation with outcome / M. Nys, P. Damas, L. Joassin et al. // Ann Surg. - 1991. - Vol. 212. - P. 300306.

148. Oberholzer, A. Sepsis syndromes: understanding the role of innate and acquired immunity / A. Oberholzer, C. Oberholzer, L. L. Moldawer // Shock. - 2001. - Vol. 16. - P. 83-96.

149. Oberholzer, C. Targeted adenovirus-induced expression of IL-10 decreases thymic apoptosis and improves survival in murine sepsis / C. Oberholzer, A. Oberholzer, F. R. Bahjat et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. - 2001. - Vol. 98. -P. 11503-11508.

150. Oberholzer, C. Apoptosis in sepsis: a new target for therapeutic exploration / C. Oberholzer, A. Oberholzer, M. Clare-Salzler, L. L. Moldawer // FASEB J.-2001.-Vol. 15.-P. 879-892.

151. Ogawa, T. Chemical structure and immunobiological activity of Porphyromonasgingivalis lipid A / T. Ogawa, Y. Asai, Y. Makimura, R. Tamai // Front. Biosci. - 2007 - Vol. 12. - P. 3795-3812.

152. Osborn, T. M. Epidemiology of sepsis in patients with traumatic injury / T. M. Osborn, J. K. Tracy, J. R. Dunne, M. Pasquale, L. M. Napolitano // Crit Care Med. - 2004. - № 32. - P. 2234-2240.

153. Oppenheim, J. J. Alarmins: chemotactic activators of immune responses / J. J. Oppenheim, D. Yang // Curr. Opin. Immunol. - 2005 - Vol. 17. - P. 359365.

154. Pinsky, M. R. Pathophysiology of sepsis and multiple organ failure: pro-versus anti-inflammatory aspects / M. R. Pinsky // Contrib. Nephrol. - 2004. -Vol. 144.-P. 31-43.

155. Power, C. Cellular apoptosis and organ injury in sepsis: a review / C. Power, N. Fanning, H. P. Redmond // Shock. - 2002. - Vol. 18. - P. 197-211.

156. Quinn, J.V. Platelet-activating factor and arachidonic acid metabolites mediate tumor necrosis factor and eicosanoid kinetics and cardiopulmonary

dysfunction during bacteremic shock / J. V. Quinn, G. J. Slotman // Crit Care Med. - 1999. - Vol. 27( 1 1). - P. 2485-2494.

157. Raff, M. Cell suicide for beginners / M. Raff// Nature. - 1998. - Vol. 396. -P. 119-122.

158. Ratanarat, R. Pulse high-volume haemofiltration for treatment of severe sepsis: effects on hemodynamics and survival / R. Ratanarat, A. Brendolan, P. Piccinni, M. Dan et al. // Crit. Care. - 2005. - Vol. 9(4). - P. 294-302.

159. Riedemann, N.C. The enigma of sepsis / N.C. Riedemann, R.F. Guo, P.A. Ward//J. Clin. Invest.-2003.-Vol. 112.-P. 460-467.

160. Rigato, O. Tumor necrosis factor alpha (TNF-6) and sepsis: Evidence for a role in host defense / O. Rigato, S. Ujvari, A. Castelo et al. // Infection. -1996.-Vol. 24(4).-P. 314-318.

161. Rolando, N. The systemic inflammatory response syndrome in acute liver failure / N. Rolando, J. Wade, M. Davalos et al. // Hepatology. -2000. - Vol. 32.-P. 734-739.

162. Rolston, K. V. Infections in patients with cancer / K. V. Rolston, G. P. Bodey // Cancer Medicine. - 2006. - P. 2222-2245.

163. Rose, S. Pathophysiology of polytrauma / S. Rose, I. Marzi // Zentralbl. Chir. - 1996,- Vol. 121.-P. 896-913.

164. Rothenburger, M. Detection of acute phase response and infection. The role of procalcitonin and C-reactive protein / M. Rothenburger, A. Markewitz, T. Lenz, H. G. Kaulbach, K. Marohl, W. D. Kuhlmann, C. Weinhold // Clin Chem Lab Med. - 1999. - Vol. 37(3). - P. 275-279.

165. Russel, J. A. The current management of septic shock / J. A. Russel // Minerva Med. - 2008. - Vol. 99(5). - P. 431-458.

166. Sayeed, M. M. Delay of neutrophil apoptosis can exacerbate inflammation in sepsis patients: cellular mechanisms / M. M. Sayeed // Crit Care Med. -2004. - Vol. 32. - P. 1604-1606.

167. Shimizu, T. Endotoxin apheresis for sepsis / T. Shimizu, Y. Tsuchihashia, H. Akabori, H. Yamamoto, T. Tani // Transfus Apher Sci. - 2006. - Vol. 35(3). -P. 271-82.

168. Shrom, A.B. Molecular genetic analysis of an endotoxin nonresponder mutant cell line: a point mutation in a conserved region of MD-2 abolishes endotoxin-induced signaling / A. B. Shrom, E. Lien, P. Henneke, J. C. Chow et al.//J. Exp. Med.-.2001.-Vol. 194.-P. 79-88.

169. Schulz, C. Differences in LPS-induced activation of bronchial epithelial cells (BEAS-2B) and type II-like pneumocytes (A-549) / C. Schulz, L. Farkas, K. Wolf, K. Kratzel, G. Eissner, M. Pfeifer // Scand J Immunol. -2002. - Vol. 56, № 3. - P. 294-302.

170. Siegel, J. P. Assessing the use of activated protein C in the treatment of severe sepsis / J. P. Siegel // N Engl. J. Med. - 2002. - Vol. 347. - P. 10301034.

171. Simon, L. Serum procalcitonin and C-reactive protein levels as markers of bacterial infection: a systematic review and meta-analysis / L. Simon, F. Gauvin, D. K. Amre, P. Saint-Louis, J. Lacroix // Clin. Infect. Dis. - 2004. -Vol. 439.-P. 206-217.

172. Singer, M. Multiorgan failure is an adaptive, endocrine-mediate, metabolic response to overwhelming systemic inflammation / M. Singer, V. De Santis, D. Vitale, W. Jeffcoate // Lancet. - 2004. - Vol. 364. - P. 545-548.

173. Slade, E. The Surviving Sepsis Campaign: raising awareness to reduce mortality / E. Slade, P. S. Tamber, J.L: Vincent // Crit Care. - 2003. - Vol. 7 (l).-P. 1-2.

174. Smail, N. Role of systemic inflammatory response syndrome and infection in the occurrence of early multiple organ dysfunction syndrome following severe trauma / N. Smail, A. Messiah, A. Edouard et al // Intensive Care Med. - 1995.-Vol. 21.-P. 813-816.

175. Smith, M. D. Elevated serum procalcitonin levels in patients with Melioidosis / M. D. Smith, Y. Suputtamongkol, W. Chaowagul, M. Assicot, C. Bohuon, S. Petitjean, N. J. White // Clin Infect Dis. - 1995. - Vol. 20. -P. 641-645.

176. Somech, R. Correlates with C-Reactive Protein as an Acute-Phase Reactant in Pediatric Patients / R. Somech, V. Zakuth, A. Assia, U. Jurgenson // IMAJ.-2001.-Vol. 3.-P. 641-655.

177. Sponholz, C. Procalcitonin: an Emerging Biomarker of Bacterial Sepsis / C. Sponholz // Am J Respir Crit Care Med. - 2006. - Vol. 174. - P. 8793 -8799.

178. Steven, H. W. To die or not to die: an overview of apoptosis and its role in disease / H. W. Steven // JAMA. - 1998. - Vol. 279. - P. 300-307.

179. Stucker, F. Procalcitonin and infection in elderly patients / F. Stucker, F. Herrmann, J. D. Graf et al. // J Am Geriatr Soc. - 2005. - Vol. 53. - P. 13921395.

180. Swank, G. M. Role of the gut in multiple organ failure: bacterial translocation and permeability changes / G. M. Swank // American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. - 2005. - Vol. 172. - P. 12991307.

181. Tabata, N. Transient low level of IgG3 induced by sepsis / N. Tabata, E. Azuma, S.-I. Masuda, M. Ido, M. Sakurai // Pediatrics International. - 1995. -Vol. 37(2).-P. 201-202.

182. Takeda, K. Toll-like receptors / K. Takeda, T. Kaisho, S. Akira // Annu. Rev. Immunol. - 2003. - Vol. 21. - P. 335-376.

183. Thomas, L. Germs / L. Thomas // N. Engl. J. Med. 1972. - Vol. 287. - P. 553-555.

184. Thompson, P. A. Native high-density lipoprotein augments monocyte responses to lipopolysaccharide (LPS) by suppressing the inhibitory activity of LPS-binding protein / P. A. Thompson, R. L. Kitchens // J. Immunol. -2006. - Vol. 177. - P. 4880-4887.

185. Ulloa, L. The 'cytokine profile': a code for sepsis / L. Ulloa, K. J. Tracey // TRENDS in Molecular Medicine.-2005.-Vol. 11 (2).-P. 56-63.

186. Uzzan, B. Procalcitonin as a diagnostic test for sepsis in critically ill adults and after surgery or trauma: A systematic review and meta-analysis / B. Uzzan, R. Cohen, P. Nicolas et al: // Crit Care Med. - 2006. - Vol. 34. - P. 1996-2003.

187. Velasco, E. Risk factors for infectious complications after abdominal surgery for malignant disease / E. Velasco, L. C. Thuler, C. A. Martins, L. M. Dias, V. M. Conalves // Am J Infect Contro. - 1996. - № 24. - P. 1 -6.

188. Ware, L. В. Clinical progress: the acute respiratory distress syndrome / L. B. Ware, M. A. Matthay // N. Engl. J. Med. - 2000. - Vol. 342. - P. 13341349.

189. Warren, H. S. Strategies for the treatment of sepsis / PI. S. Warren // N. Engl. J. Med. - 1997. - Vol. 336. - P. 952-953.

190. Weighardt, H. Sepsis after major visceral surgery is associated with sustained and interferon- -resistant defects of monocyte cytokine production / H. Weighardt, C-D. Heidecke, K. Emmanuilidis et al. // Surgery. - 2000. -Vol. 127. - P. 309-315.

191. Werts, C. Leptospiral lipopolysaccharide activates through a TLR2-dependent mechanism / C. Werts, R. I. Tapping, J. C. Mathison et al. // Nat. Immunol.-2001.-Vol. 2.-P. 346-352.

192. Wicher, J. Procalcitonin as an acute phase marker / J. Wicher, J. Bienvenu, G. Monneret // Ann. Clin. Biochem. - 2001.- Vol. 38.-P. 483-493.

193. Wilson, P. G. Acute pancreatitis as a model of sepsis / P. G. Wilson, M. Manji, J. P. Neoptolemos // J. Antimicrob. Chemother. - 1998. - Vol. 41. -P. 51-63.

194. Wurfel, M. M. Lipopolysaccharide (LPS)-binding protein is carried on lipoproteins and acts as a cofactor in the neutralization of LPS / M. M. Wurfel, S. T. Kunitake, H. Lichenstein, J. P. Kane, S. D. Wright // J. Exp. Med. - 1994.-Vol. 180.-P. 1025-1035.

195. www.garbuzenko.narod.ru/sepsis [10 марта 2013]. Доступ через интернет http://garbuzenko.narod.ru/sepsis.htm.

196. Yang, Н. Reversing established sepsis with antagonists of endogenous high-mobility group box 1 / H. Yang, M. Ochani, J. Li, X. Qiang, et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2004.-Vol. 101.-P. 296-301.

197. Yegenaga, I. Clinical characteristics of patients developing ARF due to sepsis/systemic inflammatory response syndrome: Results of a prospective study / I. Yegenaga, E. Hoste, W. Van Biesen, R. Vanholder, D. Benoit, G. Kantarci, A. Dhondt, F. Colardyn, N. Lameire // Am. J. Kidney Dis. - 2004. -№43.-P. 817-824.

198. Zeerleder, S. Activated cytotoxic T cells and NK cells in severe sepsis and septic shock and their role in multiple organ dysfunction / S. Zeerleder, C. E. Hack, C. Caliezi et al. // Clin. Immunol. - 2005. - Vol. 116(2). - P. 158-165.

199. Ziegler-Heitbrock, L: The CD 14+ CD 16+ blood monocytes: their role in infection and inflammation / L. Ziegler-Heitbrock // J Leukoc Biol. - 2007. -Vol. 81.-P. 584-592.

200. Zuckerman, S. H. Regulation of serum tumor necrosis factor in glucocorticoid-sensitive and -resistant rodent endotoxin shock models / S. H. Zuckerman, A. M. Bendele // Infect. Immun. - 1989. - Vol. 57. - P. 30093013.

201. Zweigner, J. High concentration of lipopolysaccharide-binding protein in serum of patients with severe sepsis or septic shock inhibit the lipopolysaccharide response in human monocytes / J. Zweigner, H. J. Gramm, O. C. Singer, K. Wegscheider, R.R. Schumann // Blood. - 2001. -Vol. 98.-P. 3800-3808.