Иммунологические критерии диагностики и эффективности лечения хронических воспалительных заболеваний органов малого таза у женщин репродуктивного возраста тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.09, кандидат наук Шибина, Лариса Викторовна

• Шибина, Лариса Викторовна
• кандидат наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат наук Шибина, Лариса Викторовна

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ЧАСТЬ I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

ГЛАВА 1. ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ОРГАНОВ МАЛОГО ТАЗА У ЖЕНЩИН

ГЛАВА 2. ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ ПРИ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ ОРГАНОВ МАЛОГО ТАЗА У ЖЕНЩИН

ГЛАВА 3. ИММУНОКОРРИГИРУЮЩЕЕ ЛЕЧЕНИЕ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ОРГАНОВ МАЛОГО ТАЗА У ЖЕНЩИН

ЧАСТЬ II. СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

ГЛАВА 1. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

1.1 Клиническая характеристика исследуемых групп

1.2 Микроскопическое исследование

1.3 Бактериологическое исследование

1.4 Метод полимеразной цепной реакции для выявления инфекционного агента

1.5 Методика непрямой иммунофлюоресценцнн для определения фенотипа лимфоцитов периферической крови с помощью моноклональных антител

1.6 Определение фагоцитарной активности лейкоцитов сыворотки крови в НСТ-тесте

1.7 Определение концентрации ^А, ^М, в сыворотке крови

1.8 Определение концентрации ^А, в^А, в слюне

1.9 Определение концентрации 1§А, в^А, в вагинальном секрете

1.10 Полимеразная цепная реакция в режиме реального времени для изучения уровня экспрессии ТЫ*2 и ТЫ*9 в эпителиальных клетках слизистой цервикалыюго канала

1.11 Статистическая обработка данных

ГЛАВА 2. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

2.1 Качественная и количественная оценка микрофлоры цервикалыюго канала у женщин с воспалительными заболеваниями органов малого таза до лечения

2.2 Изучение уровня субпопуляцнй лимфоцитов периферической крови у женщин с воспалительными заболеваниями органов малого таза до лечения

2.3 Изучение фагоцитарной активности лейкоцитов по НСТ-тесту у женщин с воспалительными заболеваниями органов малого таза до лечения

2.4 Изучение концентрации ^А, в сыворотке крови у женщин с воспалительными заболеваниями органов малого таза до лечения

2.5 Изучение концентрации ^А, в^А, в слюне у женщин с воспалительными заболеваниями органов малого таза до лечения

2.6 Изучение концентрации в^А, ^С в вагинальном секрете у женщин с воспалительными заболеваниями органов малого таза до лечения

2.7 Изучение уровня экспрессии TLR2 и TLR9 в эпителиальных клетках слизистой цервикалыюго канала у женщин с воспалительными заболеваниями органов малого таза до лечения

ГЛАВА 3. ЛЕЧЕНИЕ ЖЕНЩИН С ВОСПАЛИТЕЛЬНЫМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ ОРГАНОВ МАЛОГО ТАЗА

3.1 Основные принципы выбора иммунокорригирующего препарата

3.2 Качественная и количественная оценка микрофлоры цервикалыюго канала у женщин с воспалительными заболеваниями органов малого таза после лечения

3.3 Субпопуляцнонная структура лимфоцитов крови у женщин с воспалительными заболеваниями органов малого таза после лечения

3.4 Изучение концентрации IgA, slgA, IgG в вагинальном секрете у женщин с воспалительными заболеваниями органов малого таза после лечения

3.5 Изучение уровня экспрессии TLR2 и TLR9 в эпителиальных клетках слизистой цервикалыюго канала у женщин с воспалительными заболеваниями органов малого таза после лечения

3.6 Динамика клинической картины воспалительных заболеваний органов малого таза после лечения

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ЛИТЕРАТУРА

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Иммунологические критерии диагностики и эффективности лечения хронических воспалительных заболеваний органов малого таза у женщин репродуктивного возраста»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы. Проблема роста инфекций передаваемых половым путем (ИППП) и воспалительных заболеваний органов малого таза (ВЗОМТ) является традиционно актуальной на протяжении последних лет [48]. Заболевания могут быть представлены как одной нозологической формой (эндометрит, сальпингит, оофорит, тубоовариальный абсцесс, пельвиоперитонит, э), так и любые их сочетания.

ВЗОМТ относятся к числу инфекционных заболеваний, наиболее распространенных среди женщин репродуктивного возраста [44]. Причиной ВЗОМТ в большинстве случаев являются возбудители ИППП. Основным пусковым механизмом в развитии воспаления является микробная инвазия (микробный фактор). В 60-70% случаев ВЗОМТ вызывают хламидии {Chlamydia trachornatis-30%) и гонококки {N. gonorrhea 40-50%). Поражения микоплазменной инфекцией составляют приблизительно 40%. Носителями уреаплазменной инфекции являются 40-60% женщин [27, 42, 100].

Наибольший пик заболеваемости ВЗОМТ наблюдается у лиц в возрасте от 15 до 24 лет. После 30 лет их частота значительно уменьшается, что может быть обусловлено как изменением полового поведения, так и появлением защитных антител в цервикальном канале [44].

В последние годы отмечается рост числа хронических форм воспалительных процессов внутренних гениталий, в том числе хронического эндометрита от 12 до 64,3 % [25]. Персистенции микроорганизмов способствуют вторичные иммунодефицитные состояния как на системном, так и на местном уровне [3]. Создается порочный круг - активация инфекции вызывает иммунодефицитное состояние, а снижение иммунитета,;.-в свою

I/

очередь, способствует активации инфекции [45].

Таким образом, проблемы хронических воспалительных заболеваний органов малого таза у женщин репродуктивного периода заключаются не только в идентификации инфекционного агента, но и в определении

вызванных ими изменений показателей иммунного статуса и необходимости адекватной коррекции этих состояний.

На сегодняшний день известно, что одним из основных факторов защиты слизистых оболочек от поражения инфекционными агентами являются секреторные 1§А-антитела. В организме человека ежедневно секретируется от 3,5 до 5 г. б^А [69, 83, 103], который осуществляет функцию иммунного исключения - они обволакивают бактерии, вирусы и препятствуют их прикреплению к клеткам слизистых оболочек и прохождению через них.

Значительную роль в защите организма от патогенов имеет экспрессия ТЬКэ слизистых организма [59, 123, 129, 130]. Большинство исследований посвящено иммунитету слизистых кишечника и дыхательных путей. Однако все больше данных свидетельствуют о важной иммунологической роли ТЬЯб слизистых женской половой системы [61, 65, 72, 119]. В последние годы доказана экспрессия ТЬЯб (в особенности ТЫ12 и ТЬЯ4) в эпителии эндометрия и эпителиальных клетках нижних половых путей [82, 104]. Результаты исследований позволяют предположить, что ТЬЯб играют важную роль в осуществлении механизмов защиты при нормальном циклическом функционировании женской репродуктивной системы [24, 95, 107, 148].

Следовательно, для предупреждения развития хронических форм воспалительных заболеваний органов малого таза у женщин репродуктивного возраста необходимо проведение комплексного исследования показателей системного и местного иммунитета.

Взаимосвязь между уровнем иммуноглобулинов в слюне и поражением слизистых условно патогенными микробами носоглотки являются установленным фактом [7, 33, 101, 102, 135]. При воспалительных заболеваниях женских половых органов этот вопрос изучен мало. Причиной хронизации процесса могут также являться нарушения системного

иммунитета - снижение показателей Т-клеточного, гуморального иммунитета, факторов естественного и врождённого иммунитета.

Цель. Выявление иммунологических критериев наличия и степени выраженности воспалительных заболеваний органов малого таза у женщин репродуктивного возраста для разработки оптимальной тактики лечения.

Задачи исследования:

1. Изучить особенности микробиоценоза урогенитального тракта у женщин репродуктивного возраста с воспалительными заболеваниями органов малого таза до и после иммунотерапии.

2. Выявить взаимосвязь между клиническими проявлениями воспалительного процесса и показателями врожденного и адаптивного иммунитета у женщин с хроническими воспалительными заболеваниями органов малого таза.

3. Определить диагностические критерии наличия и степени выраженности воспалительного процесса для уточнения механизма развития воспалительного процесса, выбора тактики лечения и оценки клинического эффекта.

4. Оценить клинико-иммунологический эффект иммуномодулирующей терапии в зависимости от динамики показателей иммунного статуса пациентов.

5. Разработать алгоритм лечения женщин репродуктивного возраста с воспалительными заболеваниями органов малого.

Научная новизна

Впервые установлена взаимосвязь показателей врожденного и

адаптивного иммунного ответа с наличием и степенью выраженности воспалительных заболеваний органов малого таза у женщин репродуктивного возраста и разработана оптимальная тактика терапии этой

категории пациентов с включением иммуномодулирующих препаратов различного механизма действия.

Показано, что у пациентов с воспалительными заболеваниями органов малого таза микробиоценоз урогенитального тракта представлен патогенной и условно патогенной микрофлорой в количестве (более 104), на фоне снижения лакто- и бифидобактерий (менее 104).

Впервые выявлено диагностическое значение повышения экспрессии генов ТЫ12 и ТЬЯ9 в эпителиальных клетках цервикального канала у женщин с воспалительными заболеваниями органов малого таза, а также увеличение концентрации 1§А, б^А и в вагинальном' секрете, что позволяет выявить начало перехода заболевания в хроническую форму.

Впервые показано, что интенсивность гуморального иммунного ответа в различных отделах мукозассоциированной лимфоидной ткани неодинакова и наличие воспалительного процесса в органах малого таза у женщин не приводит к изменению секреции иммуноглобулинов в слизистой полости рта.

Впервые показано, что фагоцитарная активность лейкоцитов и уровень субпопуляций лимфоцитов крови (СЭЗ+, СБ4+, С08+, СБ 16+ и СБ72+) не могут служить диагностическим критерием наличия и степени выраженности воспалительного процесса, однако наличие отдельных нарушений в системном иммунитете имеет значение при выборе иммуномодулятора для повышения клинического эффекта терапии.

Впервые показан клинический эффект комплексной

противовоспалительной терапии с применением иммуномодуляторов

различного механизма действия (Иммуновак-ВП-4, Тактивин, Ликопид,

Полиоксидоний, Суперлимф). Дифференцированный подход к выбору

иммуномодулятора способствовал снижению экспрессии генов Т1Л12 и ТЫ19

в эпителиальных клетках цервикального канала, коррекции содержания

иммуноглобулинов в вагинальном секрете, приводил к нормализации

бактериальной микрофлоры с преобладанием лакто- и бифидобактерий, а

также обеспечивал высокий клинический эффект, характеризующийся

ю

отсутствием рецидивов на протяжении всего времени наблюдения по сравнению с классическими схемами терапии, исключающими проведение иммунокоррекции.

Впервые уточнен иммунопатогенез хронических воспалительных заболеваний органов малого таза у женщин репродуктивного возраста и обоснован подход к оптимизации иммунокорригирующей терапии.

Практическая значимость

Изучение параметров системного и местного иммунитета у женщин

репродуктивного периода с воспалительными заболеваниями органов малого таза рекомендуется для выявления индивидуальных отклонений, требующих назначения препаратов системного или местного (вагинальные и/или ректальные свечи) действия для повышения клинического эффекта терапии.

Разработан метод забора вагинального секрета для оценки мукозального иммунитета по определению концентраций 1§А, э^А. Данный метод может быть использован врачами акушерами-гинекологами для проведения дополнительных диагностических мероприятий.

Рекомендуется использовать методы определения концентрации ^А, б^А в вагинальном секрете и уровней экспрессии ТЪЯ2 и ТЬЫ9 в эпителии цервикального канала у женщин с воспалительными заболеваниями органов малого таза как дополнительные диагностические критерии наличия и степени выраженности заболевания и оценки эффективности проводимой терапии.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Повышение экспрессии генов ТЫ12 и ТЫ19 в эпителии цервикального канала и увеличение концентрации б^А в вагинальном секрете являются

дополнительными иммунологическими критериями наличия и степени выраженности воспалительных заболеваний органов малого таза.

2. Определение показателей местного и системного иммунитета пациентов репродуктивного возраста с воспалительными заболеваниями органов малого таза позволяют применить дифференцированный подход к проведению иммунокоригирующей терапии для повышения клинического эффекта лечения.

Апробация работы. Основные положения и результаты работы доложены на конференциях молодых ученых ФГБУ НИИВС им. Мечникова РАМН 2010, 2011, 2012 гг; на XIV Всероссийском научном Форуме с международным участием имени академика В.И. Иоффе Дни иммунологии в Санкт Петербурге, 23-26 мая 2011 г.; на XII Международном конгрессе «Современные проблемы иммунологии, аллергологии и иммунофармакологии», 11-13 марта 2013 г., Москва.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 6 печатных работ, из них 5 статей в журналах, рекомендованных ВАК РФ.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 132 страницах, иллюстрирована 10 таблицами, 19 рисунками, состоит из введения, обзора литературы, главы материалов и методов исследования, двух глав результатов собственных исследований и их обсуждения, заключения, выводов и списка литературы, содержащего 150 источников (58 отечественных и 92 зарубежных).

ЧАСТЬ I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

ГЛАВА 1. ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ОРГАНОВ МАЛОГО ТАЗА У ЖЕНЩИН

ВЗОМТ занимают ведущее место в структуре гинекологических заболеваний, составляя 60-65% [21] и оказывают существенное влияние на здоровье женщин репродуктивного возраста [44].

По данным Национального центра контроля заболеваемости, в США ежегодно регистрируют около 1 млн. случаев воспалительных заболеваний органов малого таза, т.е. каждая 10-я женщина в течение репродуктивного возраста имеет воспаление органов малого таза, причем у каждой 4-й из них возникают осложнения [42, 149]. У 200 тыс. возникают гнойно-септические осложнения, требующие оперативного вмешательства [38]. В России воспалительные заболевания составляют в структуре гинекологической заболеваемости от 28 до 34% и не имеют тенденции к снижению [21, 35, 36,

47, 112]. Воспалительные заболевания являются этиологическим фактором анте - и интранатального инфицирования плода, нарушения процесса имплантации и плацентации, что может привести к внутриутробной гипоксии и задержке роста плода, снижению метаболических процессов плода, ведут к нарушению овариально-менструального цикла, повышению частоты невынашивания (45%), эктопической беременности (3%), и бесплодию (40%) [21, 24, 46, 145]. После первого случая ВЗОМТ 1 из 12 женщин бесплодна, после второго случая ВЗОМТ - каждая 5-я женщина. Если было 3 случая и более ВЗОМТ - 50-60% женщин бесплодны. По данным ВОЗ, у замужних женщин бесплодие встречается в 4,5% случаев в возрасте 16-20 лет, в 31,8% - в возрасте 35-40 лет, в 70% - после 40 лет [20,

48, 49]. Другим не менее тяжелым и значимым осложнением ВЗОМТ является спаечная болезнь кишечника [23, 49, 57].

Наибольший пик заболеваемости ВЗОМТ наблюдается у лиц в возрасте от 15 до 24 лет, после 30 лет их частота значительно уменьшается,

что может быть обусловлено как изменением полового поведения, так и появлением защитных антител в цервикальном канале [21]. ВЗОМТ - болезнь сексуально активных женщин. Она редко встречается во время беременности, в пре- и постменопаузальном периодах. Если ВЗОМТ возникают в этих случаях, то наиболее часто являются вторичными или распространяющимися из других очагов интраабдоминального воспаления, например, вследствие разрыва аппендикулярного абсцесса. Полигамия не безразлична для женщин в связи с тем, что сперматозоиды могут не только транспортировать микст-инфекцию от разных партнеров, но и вызывать местные иммунные реакции с привлечением активированных макрофагов [49]. В связи с этим нормальная микрофлора определяет состояние обменных процессов макроорганизма и формирует его иммунобиологическую реактивность прежде всего на инфекционные агенты, вызывающие воспаление [126].

При взаимодействии микроорганизмов с макроорганизмом образуются иммуноглобулины, трансферрин, лизоцим, органические кислоты и другие противомикробные вещества, придающие стабильность микрофлоре и предотвращающие заселение кожи и слизистых посторонними микроорганизмами, обеспечивая колонизационную резистентность биотопа.

Микроорганизмы находятся в состоянии устойчивого равновесия друг с другом и организмом человека, составляя единую экологическую систему [32]. У здоровых женщин репродуктивного возраста общее количество микроорганизмов во влагалищном отделяемом составляет 6-8,5 КОЕ/мл.

Результаты современных исследований характеризуют влагалищную микроэкосистему как весьма динамичную и многокомпонентную по видовому составу [6, 17].

Микрофлора половых путей в различные периоды жизни женщины неодинакова и отражает влияния комплекса факторов внутренней и внешней среды [5, 109]. Микробиоценоз влагалища у женщин репродуктивного

возраста в норме состоит из постоянно обитающих микроорганизмов (индигенная, автохтонная микрофлора) и транзиторных (аллохтонная, случайная микрофлора) [5, 121].

Исследования влагалищной микрофлоры у здоровых женщин свидетельствуют о том, что у 87-100% женщин обнаруживают аэробные микроорганизмы. Из них чаще встречают лактобактерии (45-88%), стрептококки (53-68%), энтерококки (27-32%), коагулазонегативные стафилококки (34-92%) и колиформные микроорганизмы. Для обеспечения оптимальных физиологических условий во влагалище клинической значимостью обладают виды Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus spp., Bifidobacterium spp. и др. Снижение количества или исчезновение из влагалищной среды лактобацилл способствует развитию инфекционных заболеваний [5, 6, 17, 121].

Частые представители нормальной микрофлоры влагалища у женщин репродуктивного возраста помимо лактобацилл — анаэробные грамотрицательные палочки рода Fusobacterium и грамотрицательные кокки рода Veillonella.

Из грамположительных кокков у большинства женщин высевают Peptostreptococcus spp. и Peptococcus spp. [1, 17, 90].

Среди транзиторных микроорганизмов влагалища чаще других

удается выделить коагулазоотрицательные стафилококки и в первую очередь

Staphylococcus epidermidis. Кроме того, Cotynebacterium spp., Bacteroides spp.,

Prevotella spp., Mycoplasma hominis, присутствующие в умеренном

количестве (до хЮ4 г КОЕ/мл). Столь же часто, но в меньшем количестве

встречают Micrococcus spp., Propionibacterium spp., Veillonella spp.,

Eubacterium spp. Сравнительно редко (менее чем у 10% обследованных)

обнаруживают Clostridium spp., Bifidobacterium spp., Actinomyces spp.,

Fusobacterium spp., Ureaplasma urealyticum, Staphylococcus aureus, Neisseria

spp., E. coli и другие колиформные бактерии; Mycoplasma fermentans, Candida

spp. Mycoplasma hominis и Gardnerella vaginalis высеивают из материала 1015

75% здоровых женщин без какой-либо клинической симптоматики [1, 16, 17, 121, 142].

В настоящее время установлено, что влагалищной микрофлоре присущи ферментативная, витаминообразующая, иммунизирующая и другие функции. Её следует рассматривать не только как индикатор состояния влагалища. Нормальная бактериальная микрофлора выполняет антагонистическую роль, препятствуя инвазии патогенных микроорганизмов [6,21, 146].

Вопрос об этиологической роли воспалительных заболеваний широко дискутируется в литературе [45]. Основным пусковым механизмом в развитии воспаления является микробная инвазия (микробный фактор) [1, 14, 17, 79, 86].

Для реализации инфекционного процесса необходимо сочетание 3 факторов:

1) воздействий факторов внешней среды, где происходит встреча микроба с организмом хозяина;

2) иммунодефицитного состояния макроорганизма и наличия нарушений в системе местного иммунитета;

3) наличия достаточного количества вирулентных и патогенных микроорганизмов [9, 13, 32, 114]. Практически все микроорганизмы, присутствующие во влагалище (за исключением лакто- и бифидобактерий), могут принимать участие в воспалительном процессе [49].

Анализ результатов многочисленных бактериологических исследований в

гинекологии, произведенных за последние 50 лет, выявил смену

возбудителей воспалительных заболеваний органов малого таза. В 40—60-е

годы XX века ведущее место занимал стрептококк (31,4%); в 60—70-е годы

— стафилококк (54,5%). С 80-х годов XX века большинство исследователей

единодушны во мнении, что ведущим инициатором ВЗОМТ являются

Trichomonas vaginalis и ассоциации неспорообразующих грамотрицательных

(бактероиды, превотелла, фузобактерии) и грамположительных анаэробных

микроорганизмов (пептострептококки и клостридии), аэробной

16

грамотрицательной (кишечная палочка, клебсиелла, протей, энтеробактерии) и реже грамположительной микробной флоры (стрептококк, энтерококк, стафилококк) [4, 35, 42, 100]. Микроорганизмы, изолированные из верхних отделов гениталий и брюшной полости, могут быть представлены как:

1. Экзогенные (возбудители, передающиеся половым путем, вызывающие воспалительные заболевания органов малого таза в 2/3 случаев):

С. trachomatis, N. gonorrhoeae, Mycoplasma genitalium, Ureaplasma urealyticum, Trichomonas vaginalis.

2. Эндогенные

А. Бактериальный вагиноз: Gardnerella vaginalis, Bacteroides, Peptostreptococcus, Mobilnncus, Streptococcus, Mycoplasma hominis, Fiisobacterium.

Б. Дополнительные бактерии: E. coli, Haemophilus spp., S. pneumoniae, Campylobacter foetus, Staphylococcus [2, 4, 49, 97, 131].

Во многих случаях у пациенток с ВЗОМТ выявляется полимикробная флора, причем ведущую роль играют гонококки и хламидии, выделяемые из верхних отделов полового тракта (в 28 и 23% случаев соответственно). При наличии воспалительных заболеваний органов малого таза гонококки в цервикальном канале обнаруживаются в 25-50% случаев, хламидии - в 2247% [48, 75, 138]. Однако у 1/3 пациенток с ВЗОМТ из цервикального канала не удается выделить никаких микроорганизмов. В 65% случаев из верхних отделов полового тракта высевается различная грамотрицательная и анаэробная флора [2, 35, 47]. Ежегодно в мире регистрируется 100 млн случаев заражения хламидиозом, 62 млн - гонореей, 170 млн -трихомониазом. В настоящее время наблюдается неуклонная тенденция к ассоциации этих возбудителей, возникновению микст инфекций, что, несомненно, существенно ухудшает течение и прогноз заболевания [4, 49, 138]. Микст-инфекция является серьезной проблемой, так как при. этом увеличивается патогенность каждого из возбудителей [21].

Сочетание хламидий с гонококком отмечается у 33,7% пациенток, с уреаплазмой - у 19,1%, с трихомонадой - у 31,3%, хламидийно - кандидозная ассоциация имеет место у 9%. Нельзя не отметить тот факт, что указанные выше возбудители существенно облегчают передачу ВИЧ-инфекции и становятся кофактором прогрессирования ВИЧ/СПИД [49, 122].

При выраженном процессе на фоне снижения иммунитета при микст-инфекции возникают кровоизлияния, поражаются гладкомышечные слои, прилегающие к патологически измененной слизистой оболочке, образуется грануляционная ткань. Это приводит к развитию кольпита, эндоцервицита, цистита и проктита, а также тубоовариальных гнойных образований, миомы матки, сопровождающихся радикальными операциями с возможной потерей некоторых специфических функций женского организма [20, 49, 75]. В таких случаях воспаление вызывает выраженную реакцию тканей (слизистой оболочки влагалища, эктоцервикса, выводных протоков больших вестибулярных желез, мочеиспускательного канала, мочевого пузыря, прямой кишки, матки, маточных труб, яичников), сопровождающуюся повреждением эпителия, деструкцией и дисплазией. [26, 30, 32, 97].

Воспалительным заболеваниям половых органов, особенно вызванным полимикробной флорой, отводится большая роль в развитии не только эктопии шейки матки, но и такой патологии, как, лейомиома матки, эндометриоз [28, 49].

Большинство возбудителей микст-инфекции преимущественно поражает клетки цилиндрического эпителия, исключение составляют трихомонады, гарднереллы и грибки, способные размножаться в многослойном плоском эпителии. Заболевание нередко бывает субманифестным или асимптомным. В половине случаев отсутствуют клинические проявления, которые зависят от вирулентности возбудителей, длительности их пребывания в организме, топографии поражения, выраженности местных и общих реакций макроорганизма.

Тем не менее предполагается, что в начале патологического процесса лишь один инфекционный агент инициирует воспаление, изменяет функционирование локальных иммунных механизмов, подготавливая тем самым благоприятную почву для дальнейшего инфицирования другими микроорганизмами. Судя по всему, наиболее часто такими «инициаторами» выступают гонококки, хламидии и трихомонады [4, 6, 122, 135, 138].

Среди персистирующих вирусных инфекций наибольшее значение

имеют:

1. Герпес-вирусные инфекции (цитомегаловирус, вирус простого герпеса, герпес-зостер).

2. Энтеровирусные инфекции (Коксаки А, В).

3. Вирус иммунодефицита человека.

4. Гепатит В, С.

5. Аденовирусы [14, 18, 34, 45, 68].

Согласно Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем (X пересмотр), ВЗОМТ выделены в Класс XIV (Болезни мочеполовой системы) и, в частности, представлены рубриках N70-N77:

N70 Сальпингит и оофорит

N71 Воспалительные болезни матки, кроме шейки матки

N72 Воспалительные болезни шейки матки

N73 Другие воспалительные болезни женских тазовых органов

N74 Воспалительные заболевания тазовых органов при болезнях,

классифицированных в других рубриках

N75 Болезни бартолиновой железы

N76 Другие воспалительные болезни влагалища и вульвы

N77 Изъязвление и воспаление вульвы и влагалища при болезнях,

классифицированных в других рубриках [27].

При заболеваниях, передающихся половым путем, в первую очередь

поражаются нижние отделы гениталий. В норме во влагалище существуют

19

достаточно надежные механизмы защиты от инвазии патогенных возбудителей. Это в первую очередь микробиоценоз влагалища, который посредством ряда механизмов, таких как создание кислой среды, конкуренция на уровне пищевых субстанций и др., предотвращает возможность размножения патогенов. Состояние и функция верхних отделов репродуктивного тракта во многом зависят от механизмов защиты влагалища: физиологические бели - в норме 1-2 мл/сут; физиологическая десквамация эпителия (вместе с ним выводятся и бактерии, отторжение функционального слоя эндометрия, формирование на его месте лимфоцитарного вала, препятствует длительному пребыванию патогенных микроорганизмов); микрофлора влагалища (за счет конкурирования с патогенами за питательные вещества); рецепторы адгезии; выделение бактериоцинов; стимуляция иммунной системы; создание кислой среды; секреторные иммуноглобулины; лизоцим слизистой оболочки [48, 50].Физиологическая десквамация эпителия влагалища, синтез им антимикробных веществ, обеспечение локальной иммунной защиты - как клеточной, так и гуморальной, также препятствует проникновению инфекционных агентов. Предотвращение попадания возбудителей в верхние отделы половых органов обеспечивает цервикальная слизь, которая богата антимикробными субстанциями и антителами, а также способна создавать механический барьер [49]. Слизистая пробка цервикального канала обеспечивает механическую преграду за счет вязкости, а также содержит антимикробные субстанции и антитела (секреторный ^А, лизоцим) [36, 50].

Инфицирование верхних отделов является следствием ферментативного повреждения слизи цервикального канала из-за комплексного нарушения влагалищной флоры [32, 35, 36].

По статистике хронические цервициты встречаются у каждой второй

гинекологической больной [34]. Среди пациенток с хроническими

цервицитами более 90% женщин имеют признаки генитальной

микстинфекции. В генезе хронических цервицитов играют важную роль как

20

инфекции, передающиеся половым путем, так и неспецифическая условно патогенная микрофлора [35, 49, 62]. Шейка матки является физиологическим барьером. Степень и характер проникновения патологических агентов в полость матки по восходящему пути определяется совокупностью анатомических и физиологических особенностей шейки матки, а именно: узостью наружного, внутреннего зева и перешейка, а также функциональной нагрузкой цилиндрического эпителия эндоцервикса, в результате которой цервикальный канал заполнен слизистым секретом, в больших количествах содержащим лизоцим (уровень в 100 раз выше, чем в плазме крови), б^А, а также другие антимикробные субстанции [50, 94]. Помимо этого, шейка матки имеет локальную, независимую систему продукции антител против ряда вирусных и бактериальных агентов. Устойчивость внутренних половых органов к воздействию патогенных микроорганизмов в большой степени обусловлена совокупностью следующих факторов:

• циклическими процессами, происходящими в функциональном слое эндометрия (циклическая десквамация во время менструации), окислительно-восстановительным и антибиотическим потенциалом эпителиального покрова стенки матки; отторжение функционального слоя эндометрия, препятствует длительному пребыванию патогенных микроорганизмов в полости матки, тем самым предотвращая создание условий для длительной персистенции; при этом лейкоцитарная инфильтрация базального слоя значительно усиливает этот механизм [49].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Шибина, Лариса Викторовна, 2013 год

ЛИТЕРАТУРА

1. Аковбян В.А. Рациональная терапия инфекций, передаваемых половым путем. Consilium Medicum. - 2000. - Т. 2.- № 4. - С. 159-161.

2. Анкирская А.С., Муравьева В.В. Опыт микробиологической диагностики оппортунистических инфекций влагалища. Клин. Микробиология и антимикробная химиотерапия. - 2001. - Т.З, № 2. - С. 130134.

3. Антонова Л.В., Ершов Ф.И., Григорян С.С, Бесаева Т.П. Интерфероновый статус женщин с гинекологическими заболеваниями, осложненными вирусной, хламидийной и грибковой инфекцией. Вестник Российской ассоциации акушеров-гинекологов. - 1996. - 2. - С. 80-83.

4. Баткаев Э.А., Рюмин Д.В. Актуальные вопросы патогенеза, диагностики и лечения урогенитального трихомониаза. Новые лекарства. — 2004.—№2(13). —С. 4-14.

5. Берлев И.В., Кочеровец В.И., Добрынин В.М. Особенности микробиоценоза влагалища у беременных с хроническими воспалительными заболеваниями женских половых органов. Вестник Росс, ассоц. акуш. и гин. -1998.-№2.-С. 88-91.

6. Буданов П.В., Стрижаков А.Н. Методы профилактики, лечения и подготовки женщин с нарушениями микроценоза влагалища к родоразрешению и гинекологическим операция. Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии - 2004. - Т. 3. - №2. - С .39-42.

7. Валеев К.Т., Бакирова Л.А., Макарова И.М. Сравнительная характеристика иммунного статуса больных с острыми и хроническими заболеваниями дыхательных путей. - Тез. докл. 2-й Нац. Съезд РААКИ. -1997.-Москва.-С. 462.

8. Васильева Г.И., Омельченко Н.Д., Козловский В.Н., Дорошенко Е.П., Киселёва А.К. Сравнительная оценка формирования местного иммунного

ответа при разных способах аппликации холерного токсина. Фундаментальные исследования. - 2004. - №1. - С. 41^2.

9. Воробьев А.А. Иммунология и аллергология (цветной атлас): учебное пособие для студентов медицинских вузов. Издательство «Практическая медицина». - Москва. - 2006. - 288 с.

10. Ганковская О.А., Зверев В.В. Взаимодействие вирусов и TOLL-подобных рецепторов. Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунологии. - 2010. - №2. - С. 101-105.

11. Ганковская О.А., Ковальчук JI.B., Ганковская Л.В., Лавров В.Ф., Романовская В.В, Карташов Д.Д, Фензелева В.А. Роль То11-подобных рецепторов и дефенсинов в противомикробной защите урогенитального тракта женщин. Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунологии. -2008.-№1.-С. 46-50.

12. Гланц С. Медико-биологическая статистика. Издательство «Практика». Москва. - 1999. - 462 с.

13. Гусев М.В. Микробиология: Учебник для студ. вузов биол. специальностей. - Издательский центр «Академия». - 2003. - 464 с.

14. Ершов Ф.И., Норовлянский А.Н., Мезенцева М.В. Ранние цитокиновые реакции при вирусных инфекциях. Цитокины и воспаление. — 2004. — Т. 3, № 1. —С. 3-6.

15. Зорина В. В. Основы полимеразной цепной реакции (ПЦР) методическое пособие. - Москва. -2012.-76 с.

16. Кира Е.Ф. Бактериальный вагиноз. Издательство «СПб: Нева-Люкс». -2001.-364 с.

17. Кисина В.И. Микроценоз влагалища в норме и при вагинальных инфекциях: методы его коррекции. Consilium medicum. - 2002. - №4. - С. 7.

18. Ковальчук Л.В., Ганковская Л.В, Баркевич О.А., Лавров В.Ф.. Естественный иммунитет и герпетическая инфекция. Вопросы вирусологии. -2006. -№3.-С. 4-9.

19. Кокряков В.Н. Очерки о врожденном иммунитете. Издательство «Наука». СПб. - 2006. - 261 с.

20. Кузьмичев JI.H. Диагностика и коррекция инфекционного статуса супружеских пар в программе ЭКО. Практическая гинекология. Издательство «МЕДпресс-информ». Москва. -2001. - С424-436.

21. Кулаков В.И., Савельева Г.М., Манухин И.Б. Гинекология. Национальное руководство. Издательство «ГЭОТАР-Медиа». - 2007. - 1072 с.

22. Лебедев К.А., Понякина И.Д. Новая иммунология - иммунология образраспознающих рецепторов. Известия РАН. - 2006. -№ 5. - С. 517-529.

23. Логинов A.C., Парфенов А.И. Болезни кишечника. Руководство для врачей. Издательство «Медицина». Москва. - 2000. - с.72-79, 137-145.

24. Макаров О.В., Ковальчук Л.В., Ганкувская Л.В., Бахарева И.В., Ганковская O.A. Невынашивание беременности, инфекция, врожденный иммунитет. Издательство «ГЭОТАР-Медиа». 2007. - 176 с.

25. Манухин И.Б., Захарова Т.П. Комплексное лечение хронических эндометритов у женщин с привычным невынашиванием беременности. Российский вестник акушера-гинеколога. - 2001. - Т. 1, № 3 (5). - С. 54—55.

26. Маянский А.Н. Цитокины и медиаторные функции уроэпителия в воспалительных реакциях мочевыводящей системы. Цитокины и воспаление. -2003.-Т. 2, №4. -С. 3-9.

27. Международная статистическая классификация болезней и проблем, связанных со здоровьем (акушерство, гинекология и перинатоология) - ВОЗ. X пересмотр - 2004.

28. Михнена Е.А., Давыдова Н.И., Калинина Н.М, Эллиниди В.Н. Гормональные и иммунологические нарушения в формировании патологии эндометрия у женщин с наружным генитальным эндометриозом. Журнал акушерства и женских болезней. - 2006. - №4. - С. 87-100.

29. Мынбаев O.A., Елисеева М.Ю., Масихи К.Н. и др. Гроприносин -высокоэффективный иммуностимулятор для «трудных» пациентов с нарушениями в иммунной системе. Трудный пациент. - 2009. - С. 8-9; 5-12.

30. Назаров П.Г. Врожденный иммунитет и защита от инфекций. Russ. J. Immunol.. - 2005. - Vol. 9, № 2. - P. 51-55.

31. Нестеров И. M., Тотолян A.A. Иммунокорригирующая терапия инфекционно-воспалительных заболеваний женской половой сферы. — Санкт-Петербург. - 2007. - 56 с.

32. Пасман Н. М., Логинова Р. С. Лечение и профилактика дисбиоза у больных хроническим сальпингоофоритом. Методические рекомендации для врачей. Новосибирск. - 2006. - 18 с.

33. Плужников М.С., Лавренова Г.В., Левин М.Я., Назаров П.Г., Никитин К.А. Тонзиллит: клинические и иммунологические аспекты. Издательство «Диалог». СПб. 2004. - 222 с.

34. Подзолкова Н.М., Созаева Л.Г., Осадчев В.Б. Папилломавирусная и герпетическая инфекция в акушерстве и гинекологии. Учебно-методическое пособие. Москва. 2002 - 77с.

35. Прилепская В.Н., Рудакова Е.Б.. Генитальные инфекции и патология шейки матки. Клинические лекции. Омск. - 2004. - 212 с.

36. Прилепская В.Н. Руководство по контрацепции. Издательство «Медпресс-информ». Москва. - 2006. - 400с.

37. Радзинский В.Е. Акушерская агрессия. Издательство «Медиабюро Статус презенс». Москва. - 2011. - 688с.

38. Рахматулина М.Р. Эффективность терапии хламидийной и микоплазменной инфекции у беременных женщин. Результаты многоцентрового клинического исследования. Гинекология. - 2011.— № 1 (13).-С. 8-12.

39. Резников Ю.П. Иммунология в клиническом лабиринте. Издательство «Триада». Тверь. - 2007. - 142с.

40. Ройт А., Бростофф Дж., Мейл Д. Иммунология. Издательство «Мир». Москва. - 2000. - 592 с.

41. Романяк Е.Г., Шумакова М.А., Рыбников В.Н., Пономарева H.A., Конопля A.A. Эффективность традиционной фармакотерапии послеоперационного периода у пациенток, страдающих хроническим сальпингоофоритом в стадии ремиссии. Фундаментальные исследования. -Курск. - 2011. - №2. - С. 142-146.

42. Савельева Г.М., Бреусенко В.Г. Гинекология. Издательство «ГЭОТAP-Медиа». Москва. - 2007. - 432 с.

43. Семенов Б.Ф., Зверев В.В., Хаитов P.M. Прогноз развития вакцинопрофилактики в первые десятилетия XXI века. Педиатрическая фармакология: научно-практический журнал Союза педиатров России. -2009. -Т.6, №5. - С. 96-106.

44. Серов В.Н., Тихомиров A.JL, Лубнин Д.М. Современные принципы терапии воспалительных заболеваний женских половых органов: Методическое пособие. Москва. - 2003. - 23 с.

45. Сидельникова В.М. Привычная потеря беременности. Издательство «Триада-Х». Москв. - 2002г. - 304 с.

46. Сидорова И.С., Макаров И.О., Матвиенко H.A., Боровкова Е.И. Овешникова Т.З., Леонова И.П. Урогенитальные инфекции во время беременности (диагностика, профилактика, лечение). Москва. - 2004. - С.З.

47. Сметник В.П., Тумилович Л.Г. Неоперативная гинекология: Руководство для врачей. Издательство «МИА». - 2006. - 632 с.

48. Тихомиров А.Л., Сарсания С.И. Комплексное лечение смешанных генитальных инфекций. Гинекология. - 2004. - Т.6., №6. - С. 289-292.

49. Тихомиров А.Л., Юдаев В.Н., Лубнин Д.М. Современный алгоритм терапии воспалительных заболеваний половой системы. Медицинская панорама. - 2003. - №9. - С. 40-44.

50. Трубникова Н.В., Вознесенская И.В., Кожемятова Л.И. Секреция SIgA в цервикальной слизи у женщин с фоновыми заболеваниями шейки матки. Медицинский альманах. - 2009. - №4. - 134-136.

51. Фрейдлин И.С. Иммунная система и ее дефекты. Руководство для врачей. Издательство «Полисан». Спб. 1998. - 112 с.

52. Хаитов P.M. Физиология иммунной системы. Москва. - 2001. - 188с.

53. Хаитов P.M., Пинегин Б.В. Основные принципы иммуномодулирующей терапии. Аллергия, астма и клиническая иммунология. - 2000. - №1. - С. 9-16.

54. Хрусталева Е.В. Сравнительный анализ иммунного статуса при раке гортани и хроническом гиперпластическом ларингите. - 2005. - № 2. - С. 25 -27.

55. Чеботарев В.В., Гоннова Л.Н., Лукьяненко Н.В., Земцов М.А. Взгляды отечественных и зарубежных исследователей на лечение воспалительных заболеваний органов малого таза. Российский журнал кожных и венерических болезней. - 2000. - №4. - С. 60-63.

56. Шуршалина A.B., Дубницкая Л.В. Иммуномодулирующая терапия в программе реабилитации пациенток с хроническим эндометритом. Рос. вестник акушера-гинеколога. - 2006. - № 1. - С. 36-38.

57. Щербаков П.Л., Иваников И.О., Кудрявцева Л.В., Митрохин С.Д. и другие. Микроэкология желудочно-кишечного тракта. Российский медицинский журнал. - 2001. - №2. - С. 41-43.

58. Ярилин A.A. Иммунология. Издательство «Геотар - Медия». Москва. -2010.-752 с.

59. Abrahams V.M., Schaefer Т.М., Fahey J.V., Visintin I., Wright J. A., Aldo P.B., Romero R., Wira C.R., Mor G. Expression and secretion of antiviral factors by trophoblast cells following stimulation by the TLR-3 agonist, Poly (I:C). Hum Reprod. - 2006. - Vol. 21 (9). - P. 2432-2439.

60. Abrahams V.M., Visintin I., Aldo P.B., Guller S., Romero R., Mor G. A role

for TLRs in the regulation of immune cell migration by first trimester trophoblast cells J Immunol. - 2005. - Vol. - 175(12). - P. 8096-8104.

61. Aflatoonian R., Fazeli A. Toll-like receptors in female reproductive tract and their menstrual cycle dependent expression. J Reprod Immunol. - 2008. - Vol. 77 (1).-P. 7-13.

62. Berntsson M., Tunback P. Clinical and microscopic signs of cervicitis and urethritis: correlation with Chlamydia trachomatis infection in female STI patients. Acta Derm Venereol. - 2013. - Vol. 93(2). - P. 230-233.

63. Bowie A.G. Translational mini-review series on Toll-like receptors: recent advances in understanding the role of Toll-like receptors in anti-viral immunity. Clin Exp Immunol. - 2007. - Vol. 147(2). - P. 217-226.

64. Carpenter S., O'Neill L. A. How important are Toll-like receptors for antimicrobial responses? Cell Microbiol. - 2007. - Vol. - 9 (8). - P. 1891-1901.

65. Chang Z.L. Important aspects of Toll-like receptors, ligands and their signaling pathways. Inflamm Res. - 2010. - Vol. 59 (10). - P. 791-808.

66. Clark R., Kupper T. Old meets new: the interaction between innate and adaptive immunity. J. Invest Dermatol. - 2005. - Vol. - 125(4). - P. 629-637.

67. Coll R.C., O'Neill L.A. New insights into the regulation of signalling by tolllike receptors and nod-like receptors. J Innate Immun. - 2010. - Vol. 2(5). - P. 406-421.

68. Dasgupta G., Chentoufi A.A., Nesburn A.B., Wechsler S.L., BenMohamed L. New concept in herpes simplex virus vaccine development: notes from the battlefield. Expert Rev Vaccines. - 2009. - Vol. 8 (8). P. 1023-1035.

69. Doni B.R., Patil S., Peerapur B.V., Kadaganchi H., Bhat K.G. Estimation and comparison of salivary immunoglobulin A levels in tobacco chewers, tobacco smokers and normal subjects. Oral Health Dent Manag. - 2013. - Vol. 12(2). - P. 105-111.

70. Dwyer P.L. Chronic pelvic pain in urogynecological practice: a personal view. Int. Urogynecol. J. - 2011. - Vol. 22(4). - P. 383-384.

71. Espinoza J., Erez O., Romero R. Preconceptional antibiotic treatment to prevent preterm birth in women with a previous preterm delivery. American Journal of Obstetrics and Gynecology. - 2006. - Vol. 194. - P. 630-637.

72. Fazeli A., Bruce C., Anumba D.O. Characterization of Toll-like receptors in the female reproductive tract in humans. Mol Hum Reprod. - 2005. - Vol. 20 (5). -P. 1372-1378.

73. Fernanda P., Eduardo A., Aroldo F. Detection of chronic endometritis by diagnostic hysteroscopy in asymptomatic infertile patients. Gynecol obstet invest. -2003.-Vol. 55.-P. 205-210.

74. Ghosh M., Schaefer T.M., Fahey J.V., Wright J.A., Wira C.R. Antiviral responses of human Fallopian tube epithelial cells to Toll-like receptor 3 agonist poly(I:C). Fertil Steril. - 2008. - Vol. 89(5). P. 1497-1506.

75. Greenstein Y, Shah A J, Vragovic O, Cabral H, Soto-Wright V, Borgatta L, Kuohung W. Tuboovarian abscess. Factors associated with operative intervention after failed antibiotic therapy. J Reprod Med. - 2013. - Vol. 58(3-4). - P. 101-106.

76. Gribar S. C., Richardson W. M., Sodhi C. P., Hackam D. J. No longer an innocent bystander: epithelial Toll-like receptor signaling in the development of mucosal inflammation. Mol Med. - 2008. - Vol. 14 (9-10). P. 645-659.

77. Gupta GK, Agrawal DK. CpG oligodeoxynucleotides as TLR9 agonists: therapeutic application in allergy and asthma. BioDrugs. - 2010. - Vol. 24(4). P. 225-235

78. Hallman M., Ramet M., Ezekowitz R.A. Toll-like receptors as sensors of pathogens. Pediat. Res. - 2001. - Vol. 50. - P. 315-321.

79. Hart KM, Murphy AJ, Barrett KT, Wira CR, Guyre PM, Pioli PA. Functional expression of pattern recognition receptors in tissues of the human female reproductive tract. J Reprod Immunol. - 2009. Vol. 80 (1- 2). P. 33-40.

80. Hemmi H. et al. Small anti-viral compounds activate immune cells via the TLR-7 MyD88-dependent signaling pathway. Natural Immunity. - 2002. - Vol. 3. -P. 196-200.

81. Herbst-Kralovetz M.M., Quayle A.J., Ficarra M., Greene S., Rose W.A. 2nd, Chesson R., Spagnuolo R.A., Pyles R.B. Quantification and comparison of toll-like receptor expression and responsiveness in primary and immortalized human female lower genital tract epithelia. Am J Reprod Immunol. - 2008. - Vol. 59(3). - P. 212224.

82. Hirata T., Osuga Y., Hamasaki K., Hirota Y., Nose E., Morimoto C., Harada M., Takemura Y., Koga K., Yoshino 0., Tajima T., Hasegawa A., Yano T., Taketani Y. Expression of toll-like receptors 2, 3, 4 and 9 genes in the human endometrium during the menstrual cycle . O Reprod Immunol. - 2007. - Vol. 74(1-2). - P. 53-60.

83. Hogendorf A, Stanczyk-Przyluska A, Sieniwicz-Luzenczyk K, Wiszniewska M, Arendarczyk J, Banasik M, Fendler W, Kowalski M, Zeman K. Is there any association between secretory IgA and lactoferrin concentration in mature human milk and food allergy in breastfed children. Med Wieku Rozwoj. - 2013. - Vol. 17(1).-P. 47-52.

84. Hopkins P.A., Sriskandan S. Mammalian Toll-like receptors: to immunity and beyond. Clin Exp Immunol. - 2005. - Vol. 140(3). - P. 395-407.

85. Imler J., Hoffmann J. Toll receptors in innate immunity. Trends in Cell Biology. - 2002. - Vol. 17. - P. 304-311.

86. Isao O., Hyroyuki O., Morito E. at al. A case of renal involvement in persistent immune activation caused by chlamydial salpingitis. Virchows Arch. -2001.-Vol. 438.-P. 306-31.1.

87. Janssens S., Beyaert R. Role of Toll-like receptors in pathogen recognition. Clin Microbiol Rev. - 2003. - Vol. 16(4). P. 637-646.

88. Kawai T., Akira S. The role of pattern-recognition receptors in innate immunity: update on Toll-like receptors. Nat Immunol. - 2010. - Vol. 11(5). - P. 373-384.

89. King A.E., Critchley H.O., Kelly R.W. Innate immune defences in the human endometrium. Reprod Biol Endocrinol. - 2003. - Vol. 1. - P. 116.

90. Kulkarni R., Randis T.M., Antala S., Wang A., Amaral F.E., Ratner A.J. 0-Hemolysin/cytolysin of Group B Streptococcus enhances host inflammation but is dispensable for establishment of urinary tract infection. PLoS One. - 2013. - Vol. 8(3).-P. 59091.

91. Kumar H., Kawai T., Akira S. Toll-like receptors and innate immunity. Biochem Biophys Res Commun. - 2009.- Vol. 388(4). - P. 621-625.

92. Kurt-Jons E.A., Chan M., Zhou S., Wang J., Reed G., Bronson R., Arnold M.M., Knipe D.M., Finberg R. W. Herpes simplex virus I interaction with Tolllike receptor 2 contributes to lethal encephalitis. Proc Natl Acad Sci USA.- 2004. -Vol. 101 (5).-P. 1315-1320.

93. Lee M.S., Kim Y.J. Pattern-recognition receptor signaling initiated from extracellular, membrane, and cytoplasmic space. Mol Cells. - 2007. - Vol. 23(1). -P. 1-10.

94. Lewis W.G., Robinson L.S., Perry J., Bick J.L., Peipert J.F., Allsworth J.E., Lewis A.L. Hydrolysis of secreted sialoglycoprotein immunoglobulin A (IgA) in ex vivo and biochemical models of bacterial vaginosis. J Biol Chem. - 2012. -Vol. 287(3).-P. 2079-2089.

95. Lin Z., Xu J., Jin X., Zhang X., Ge F. Modulation of expression of toll-like receptors in the human endometrium. Am J Reprod Immunol. - 2009. - Vol. 61 (5).-P. 338-345.

96. Liu G., Zhao Y. Toll-like receptors and immune regulation: their direct and indirect modulation on regulatory CD4+ CD25+ T cells. Immunology. - 2007. -Vol. 122(2).-P. 149-156.

97. Lurie S., Woliovich I., Rotmensch S., Sadan O., at al. Value of vaginal culture in management of acute vaginitis. Arch. Gynecol. Obstet. - 2001. - Vol. 265.-P. 187-189.

98. Mancini G., Nacb D.K., Heremans G.S. Futher studies on single radial immunodiffusion. Quntitative analisis of related and unrelated antigens. Immunochem. - 1970, 7: 261-264.

99. Manicassamv S., Pulendran B. Modulation of adaptive immunity with Tolllike receptors. Semin Immunol. - 2009. - Vol. 21(4). - P. 185-93.

100. Martin D.H., Zozaya M., Lillis R.A., Myers L., Nsuami M.J., Ferris M.J. Unique vaginal microbiota that includes an unknown Mycoplasma-like organism is associated with Trichomonas vaginalis infection. J Infect Dis. - 2013. - Vol. 207(12).-P. 1922-1931.

101. Martin T.R., Frevert C.W. Innate immunity in the lungs. Proc Am Thorac Soc. - 2005. - Vol. 2(5). - P. 403-11.

102. Masiagutova L.M., Bakirov A.B., Rybakov I.D. The specific sensitization and local immunity of oral cavity in conditions of chronic aerogenic load Klin Lab Diagn. - 2013. - Vol. (4). - P. 27-29.

103. Mathias A., Longet S., Corthesy B. Agglutinating secretory IgA preserves intestinal epithelial cell integrity during apical infection by Shigella flexneri. Infect Immun. -2013. -Vol. 81(8).-P. 3027-3034.

104. McGowin C.L., Ma L., Martin D.H., Pyles R.B. Mycoplasma genitalium-encoded MG309 activates NF-kappaB via Toll-like receptors 2 and 6 to elicit proinflammatory cytokine secretion from human genital epithelial cells. Infect Immun. - 2009. - Vol. 77 (3). - P. 1175-1181.

105. Medzhitov R., Janeway C.A. Decoding the pattern of self and nonself by the innate immune system. Science. - 2002. - Vol. 296. - P. 298-300.

106. Misch E.A., Hawn T.R. Toll-like receptor polymorphisms and susceptibility to human disease. Clin Sci (Lond). 2008. - Vol. 114(5). - P. 347360.

107. Mitchell J.A., Paul-Clark M.J., Clarke G.W., McMaster S.K., Cartwright N. Critical role of toll-like receptors and nucleotide oligomerisation domain in the regulation of health and disease. J Endocrinol. - 2007. - Vol. 193(3). - P. 323-330.

108. Montero Vega M.T., de Andres Martin A. The significance of toll-like receptors in human diseases. Allergol Immunopathol (Madr). - 2009. - Vol. 37(5). -P. 252-263.

109. Motevaseli E., Shirzad M., Akrami S.M., Mousavi A.S., Mirsalehian A., Modarressi M.H. Normal and tumour cervical cells respond differently to vaginal lactobacilli, independent of pH and lactate. J Med Microbiol. - 2013. - Vol. 62(7). -P. 1065-1072.

110. Mukhopadhyay S. Herre J. Brown G.D. Gordon S. The potential for Tolllike receptors to collaborate with other innate immune receptors. Immunology. -2004.-Vol. 112(4).-P. 521-530.

111. Nasu K., Itoh H., Yuge A., Nishida M., Narahara H. Human oviductal epithelial cells express Toll-like receptor 3 and respond to double- stranded RNA: Fallopian tube-specific mucosal immunity against viral infection. Hum Reprod. -2007. - Vol. 22(2).-P. 356-361.

112. Nyirjesy P.C., Peyton, M.V., Weitz L., Mathew and Culhane J.F. Causes of chronic vaginitis: Analysis of a prospective database of affected women. Obstet. Gynecol. - 2006. - Vol. 108.-P. 1185-1191.

113. O'Neill L.A.J. Toll-like receptor signal transduction and tailoring of innate immunity: a role for Mai. Trends Immunol. - 2002. - Vol. 23. - P. 296-300.

114. Ogawa K., Sano C. Strategies for Mycobacterium avium complex infection control in Japan: how do they improve the present situation? Kekkaku. -2013. -Vol. 88(3).-P. 355-371.

115. Ostuni R., Zanoni I., Granucci F. Deciphering the complexity of Toll-like receptor signaling. Cell Mol Life Sci. - 2010. - Vol. 67(24). - P. 4109-4134.

116. Ozato K., Tailor P., Kubota T. The interferon regulatory factor family in host defense: mechanism of action.J Biol Chem. - 2007. - Vol. 282(28). - P. 20065-20069.

117. Parker L.C., Prince L.R., Sabroe I. Translational mini-review series on Tolllike receptors: networks regulated by Toll-like receptors mediate innate and adaptive immunity. Clin Exp Immunol. - 2007. - Vol. 147 (2). - P. 199-207.

118. Patni S., Flynn P., Wynen L.P., Seager A.L., Morgan G., White J.O., Thornton C.A. An introduction to Toll-like receptors and their possible role in the

initiation of labour. BJOG. 2007.-Vol. 114(11). P. 1326-1334.

119. Sandor F., Buc M. Toll-like receptors. I. Structure, function and their ligands. Folia Biol (Praha). 2005.-Vol. 51 (5).-P. 148-157.

120. Sandor F., Buc M. Toll-like receptors. Distribution and pathways involved in TLR signaling . Folia Biol (Praha). 2005. - Vol. 51(6). - P. 188-197.

121. Santiago G.L., Tency I., Verstraelen H., Verhelst R., Trog M., Temmerman M., Vancoillie L., Decat E., Cools P., Vaneechoutte M. Longitudinal qPCR study of the dynamics of L. crispatus, L. iners, A. vaginae, (sialidase positive) G. vaginalis, and P. bivia in the vagina. PLoS One. - 2012. - Vol. 7(9). - P. 45281.

122. Santos-Oliveira J.R., Regis E.G., Giacoia-Gripp C.B., Valverde J.G., Alexandrino-de-Oliveira P., Lindoso J.A., Goto H., Oliveira-Neto M.P., Guerra J.O., Grinsztejn B., Jeronimo S.B., Morgado M.G., Da-Cruz A.M. Microbial translocation induces an intense proinflammatory response in patients with visceral leishmaniasis and HIV type 1 coinfection. J Infect Dis. - 2013. - Vol. 208(1). - P. 57-66.

123. Schaefer T.M., Desouza K., Fahey J.V. Toll-like receptor (TLR) expression and TLR-mediated cytokine chemokine production by human uterine epithelial cells. Schaefer T.M., Immunology. - 2004. - Vol. 112. - P. 428-436.

124. Sentman C.L., Wira C.R., Eriksson M. NK cell function in the human female reproductive tract. Am J Reprod Immunol. - 2007. - Vol. 57 (2). - P. 108115.

125. Sonnex C. Toll-like receptors and genital tract infection. Int J STD AIDS. -2010.-Vol. 21 (3). P. 153-157.

126. Stojanovic N., Plecas D., Plesinac S. Normal vaginal flora, disorders and application of probiotics in pregnancy. Arch Gynecol Obstet. - 2012. - Vol. 286(2).-P. 325-332.

127. Takeda K., Akira S. Toll-like receptors in innate immunity. Int. Immunol. -2005.-Vol. 17(1).-P. 1-14.

128. Tengvall S., Harandi A.M. Importance of myeloid differentiation factor 88

in innate and acquired immune protection against genital herpes infection in mice. J Reprod Immunol. - 2008. - Vol. 78(1). - P.49-57.

129. Thatte A., DeWitte-Orr S.J., Lichty B., Mossman K.L., Ashkar A.A. A critical role for IL-15 in TLR-mediated innate antiviral immunity against genital HSV-2 infection. Immunol Cell Biol. - 2011. - Vol. 89(6). - P. 663-669.

130. Thompson J.M., Iwasaki A. Toll-like receptors regulation of viral infection and disease. Adv Drug Deliv Rev. - 2008. - Vol. 60(7). - P. 786-94.

131. Tomusiak A., Heczko P.B., Janeczko J., Adamski P., Pilarczyk-Zurek M., Strus M. Bacterial infections of the lower genital tract in fertile and infertile women from the southeastern Poland. Ginekol Pol. - 2013. - Vol. 84(5). - P. 352358.

132. Trinchieri G., Sher A. Cooperation of Toll-like receptor signals in innate immune defence. Nat Rev Immunol. - 2007. - Vol. 7(3). - P. 179-190.

133. Tsan M.F., Gao B. Endogenous ligands of Toll-like receptors. J Leukoc Biol. - 2004. - Vol. 76(3).-P. 514-519.

134. Tse K., Horner A.A. Update on Toll-like receptor-directed therapies for human disease. Ann Rheum Dis. - 2007. - Vol. 66 (3). - P. 77-80.

135. Tugizov S.M., Herrera R., Palefsky J.M. Epstein-Barr virus transcytosis through polarized oral epithelial cells. J Virol. - 2013. - Vol. 87(14). - P. 81798194.

136. Uematsu S., Akira S. Toll-like receptors and Type I interferons. J Biol Chem. - 2007. - Vol. 282(21). - P. 15319-15323.

137. Underhill D., Ozinsky A. Toll-like receptors: key mediators of microbe detection. Curr.Opin. Immunol.-2002.-Vol. 1.-P. 103-110.

138. Unemo M., Shafer W.M. Antibiotic resistance in Neisseria gonorrhoeae: origin, evolution, and lessons learned for the future. Ann. N Y Acad Sci. - 2011.-Vol. 1230(1).-P. 19-28.

139. Uematsu S., Fujimoto K. The innate immune system in the intestine. Microbiol Immunol. - 2010. - Vol. 54(11). - P. 645-657.

140. Van Maren W.W., Jacobs J.F., de Vries I.J., Nierkens S., Adema G.J. Toll-

130

like receptor signalling on Tregs: to suppress or not to suppress? Immunology. -2008. ~ Vol. 124(4). - P. 445-52.

141. Watts C., West M.A., Zaru R. TLR signalling regulated antigen presentation in dendritic cells. Curr Opin Immunol. - 2010. - Vol. 22(1). - P. 124-30.

142. Wells J.M., Rossi O., Meijerink M., van Baarlen P. Epithelial crosstalk at the microbiota-mucosal interface. Proc Natl Acad Sci USA.- 2011. - Vol. 108 (l).-P. 4607-4614.

143. Werling D., Jann O.C., Offord V., Glass E.J., Coffey T.J. Variation matters: TLR structure and species-specific pathogen recognition. Trends Immunol. - 2009. -Vol. 30(3). P. 124-130.

144. Werling, D., Hope J.C., Howard C.J., and Jungi T.W. Differential production of cytokines, reactive oxygen and nitrogen by bovine macrophages and dendritic cells stimulated with Toll-like receptor agonists. Immunology. - 2004. -Vol. 111.-P. 41-52.

145. Yao X.D., Rosenthal KL. Herpes simplex virus type 2 virion host shutoff protein suppresses innate dsRNA antiviral pathways in human vaginal epithelial cells. J Gen Virol. - 2011. - Vol. 92(9). - P. 1981-1993.

146. Young S.L., Simon M.A., Baird M.A. et al. Bifidobacteria species differently affect expression of cell surface markers and cytokines of dendritic cells harvested from cord blood.Clin Diagn Lab Immunol. - 2004. - Vol. 11(4). P. 686690.

147. Yu L., Wang L., Chen S. Endogenous toll-like receptor ligands and their biological significance. J Cell Mol Med. - 2010. - Vol. 14(11). - P. 2592-2603.

148. Zeytun A., Chaudhary A., Pardington P., Cary R., Gupta G. Induction of cytokines and chemokines by Toll-like receptor signaling: strategies for control of inflammation. Crit Rev Immunol. - 2010. - Vol. 30 (1). - P. 53-67.

149. Zhang J.J., Zhao G.L., Wang F. et al. Molecular epidemiology of genital Chlamydia trachomatis infection in Shenzhen. China Sex Transm. Infect. - 2012. -Vol. 88(4).-P. 272-277.

150. Zhu Q., Egelston C., Vivekanandhan A., Uematsu S., Akira S., Klinman D.M., Belyakov I.M., Berzofsky J.A. Toll-like receptor ligands synergize through distinct dendritic cell pathways to induce T cell responses: implications for vaccines. Proc Natl Acad Sci USA. -2008.-Vol. 105(42).-P. 16260-16265.