Клинико-фармакологическое обоснование эмпирического лечения азитромицином воспалительных заболеваний органов малого таза у женщин тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.06, кандидат медицинских наук Дзанаева, Елена Владимировна

• Дзанаева, Елена Владимировна
• кандидат медицинских наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Дзанаева, Елена Владимировна

Оглавление

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ЭТИОЛОГИЯ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ОРГАНОВ МАЛОГО ТАЗА И ЭФФЕКТИВНОСТЬ ЛЕЧЕНИЯ (Обзор литературы)

1.1. Этиология ВЗОМТ

1.2. Эффективность лечения ВЗОМТ

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Дизайн исследования

2.2. Оценка затрат эмпирического лечения женщин с ВЗОМТ с применением схем ступенчатой терапии азитромицином и офлоксацином

2.3. Методы статистического анализа

ГЛАВА 3. ЭМПИРИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ ЖЕНЩИН С ВОСПАЛИТЕЛЬНЫМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ ОРГАНОВ МАЛОГО ТАЗА

3.1. Ближайшие и отдаленные результаты эмпирической терапии женщин ВЗОМТ с применением офлоксацина

3.2 Ближайшие и отдаленные результаты эмпирической терапии женщин ВЗОМТ с применением азитромицина

3.3. Сравнение результатов терапии женщин с ВЗОМТ в ОГ и

ГС

ГЛАВА 4. ОЦЕНКА ЗАТРАТ ЭМПИРИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ ЖЕНЩИН С ВЗОМТ С ПРИМЕНЕНИЕМ СХЕМ СТУПЕНЧАТОЙ ТЕРАПИИ АЗИТРОМИЦИНОМ И ОФЛОКСАЦИНОМ

ГЛАВА 5. ИЗУЧЕНИЕ ТКАНЕВЫХ КОНЦЕНТРАЦИЙ

АЗИТРОМИЦИНА ПРИ ИНФУЗИОННОЙ ФОРМЫ

АНТИБИОТИКА

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Список сокращений

1. ВЗОМТ - воспалительные заболевания органов малого таза

2. в/в - внутривенно

3. в/м - внутримышечно

4. ВМК - внутриматочный контрацептив

5. ВОЗ - Всемирная организация здравоохранения

6. ГНЦД - Государственный научный центр дерматовенерологии и косметологии ФГБУ Минздрава России

7. ГС - группа сравнения

8. ИППП - инфекции, передаваемые половым путем

9. ИФА - иммуноферментный анализ

10. МГТК - минимальная подавляющая концентрация

11. МКБ-Х - международная статистическая классификация болезней и проблем, связанных со здоровьем

12. ОГ - основная группа

13. ПИФ - прямая иммунофлюоресценция

14. ПМЛ - полиморфноядерные лейкоциты

15. ПЦР - полимеразная цепная реакция

16. ТВУЗИ - трансвагинальная эхография

17. УЗИ - ультразвуковое исследование

18. УПМ - условно-патогенная микрофлора

19. УХИ- урогенитальная хламидийная инфекция

20. CDC- рекомендации Центра по контролю и предупреждению заболеваний, передаваемых половым путем (США)

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-фармакологическое обоснование эмпирического лечения азитромицином воспалительных заболеваний органов малого таза у женщин»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы. Воспалительные заболевания органов малого таза (ВЗОМТ) представляют собой совокупность воспалительных процессов в области верхних отделов репродуктивного тракта у женщин и могут включать любую комбинацию эндометрита, сальпингита, тубоовариального абсцесса и тазового перитонита. При этом к ВЗОМТ преимущественно относятся инфекции передаваемые половым путем (ИППП) [168; 169]. В большинстве случаев в развитии заболевания участвуют микроорганизмы, передаваемые половым путем, особенно С. trachomatis и N. gonorrhoeae [46; 48; 73; 117; 179]. Впрочем, определенную роль играют и другие микроорганизмы, а так же Tr. vaginalis в 34% случаев, хотя и менее значимые [ 113].

ВЗОМТ занимают ведущее место в структуре современной акушерско-гинекологической, дерматовенерологической патологии оказывая негативное влияние на репродуктивную функцию женщин и здоровье новорожденных, что является серьезной медико-социальной проблемой [5; 31; 49; 51; 64; 59; 69; 145; 163].

Женщины с ВЗОМТ в анамнезе имеют в 10 раз больший риск бесплодия в сравнении с контрольной группой. Вероятность бесплодия удваивается с каждым последующим эпизодом, возрастая до 40 % после трех обострений [163].

Указанное диктует необходимость срочного назначения эмпирического лечения до выявления возможных возбудителей, вызвавших острый воспалительный процесс органов малого таза. Рекомендуют использовать фторхинолоны, цефалоспорины, препараты тетрациклинового ряда и некоторые другие лекарственные средства [90;117;176;208;214]. При этом считают, что целесообразно начинать лечение с парентерального пути

введения препаратов, переходя в последующем на пероральные формы [74;114;115;146;182].

Помимо этого, следует помнить, что препарат должен «перекрыть» ведущих патогенов, вызывающих ВЗОМТ: С. trachomatis и N. gonorrhoeae. В связи с этим обычно применяют комбинацию антимикробных препаратов. Имеются рекомендации назначения больным ВЗОМТ в стационаре офлоксацина и метронидазола внутривенно (в/в) с переходом через 2 дня на их пероральный прием [102;107;167;169;204].

Накоплен положительный опыт лечения женщин с ВЗОМТ, азитромицином - пульс-терапия пероральной формой по 1,0 г в 1-7-14 дни [53;138;173].

В последние годы в России зарегистрирована инфузионная форма азитромицина, предназначенная для лечения инфекционно-воспалительных заболеваний органов малого таза в ступенчатой терапии: два дня инфузии с последующим переходом на пероральный прием. Однако сравнительных исследований по изучению эффективности инфузионной формы азитромици-на, с другими схемами ступенчатой терапии, например, офлоксацином не проводилось. Слабо изучены и особенности фармакокинетики антибиотика. В частности не известно какие концентрации создаются в тканях матки при использовании инфузионной формы азитромицина. Все эти исследования необходимы, так как могут подтвердить целесообразность назначения этой формы препарата женщинам с ВЗОМТ и обосновать или опровергнуть возможность проведения ступенчатой терапии этим антибиотиком.

Цель исследования

Повышение эффективности лечения женщин с воспалительными заболеваниями органов малого таза, основанного на изучении клинико-фармакологических особенностей инфузионной лекарственной формы

азитромицина и ступенчатой терапии в сочетании с метронидазолом.

6

Задачи исследования

1. Оценить эффективность эмпирического лечения женщин ВЗОМТ с использованием ступенчатой терапии офлоксацином, с началом лечения с внутривенного введения препарата и с последующим переходом на пероральный прием;

2. Сопоставить эффективность лечения больных женщин офлоксацином лечением ВЗОМТ с применением ступенчатой терапии азитромицином;

3. Провести сравнительное изучение затрат при лечении женщин с ВЗОМТ методом ступенчатой терапии офлоксацином и азитромицином.

4. Изучить тканевую концентрацию азитромицина в миометрии в различные сроки после разовой его инфузии или двух инфузий препарата;

Научная новизна

- Впервые: определена клиническая эффективность схем эмпирического лечения женщин с ВЗОМТ азитромицином в ступенчатой терапии: ин-фузионное введение в течение 1 часа в дозе 500 мг один раз в день в течение 2 суток, с последующим переходом на прием внутрь капсул по 250 мг один раз в день в течение 5 суток, с одновременным использованием метронидазо-ла по 500 мг 2 раза в день - 14 суток, в сравнении со ступенчатой терапией офлоксацином по 400 мг 2 раза в день внутривенно в течение 2 суток, с дальнейшим переходом на пероральный прием по 400 мг 2 раза в день в течение 12 суток, с одновременным использованием перорально метронидазола по 500 мг 2 раза в день -14 суток.

- Установлено при определении затрат на лечение ВЗОМТ преимущество ступенчатой терапии азитромицином по сравнению с применением офлоксацина.

- Изучены концентрации азитромицина в ткани мышечного слоя матки в различные сроки после внутривенного введения препарата: через одни сутки после однократной инфузии 500 мг; через 24 часа после второй инфузии антибиотика, вводимого один раз в день в течение двух суток по 500 мг; через трое суток после однократной инфузии 500 мг препарата.

Научно-практическая значимость

Учитывая высокую встречаемость сочетание микроорганизмов вызывающих ВЗОМТ С. trachomatis и N. gonorrhoeae в сочетании с Tr. Vaginalis ступенчатая терапия азитромицином в сочетании с метронидазолом, отличающаяся более высокой эффективностью, в сравнении со стандартной ступенчатой терапией офлоксацином в сочетании с метронидазолом.

Материалы диссертации внедрены в работу ГБУЗ МЗ «Кожно-венерологических диспансеров» г. г. Ставрополя, Нальчика, Астрахани, Краснодара.

Они используются в учебном процессе в курсе клинической фармакологии кафедры клинической фармакологии, аллергологии и иммунологии с курсом ПДО в ГБОУ ВПО «Ставропольский государственный медицинский университет», используется при обучении интернов, клинических ординаторов и врачей на факультетах последипломного и дополнительного образования в СтГМУ, ГБОУ ВПО «Омская государственная медицинская академия», ГБОУ ВПО «Северо-осетинская государственная медицинская академия».

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Схема ступенчатой терапии женщин ВЗОМТ азитромицином оказалось более эффективной, чем ступенчатая методика эмпирического лечения женщин с ВЗОМТ с помощью офлоксацина, как в ближайшие (через 1 мес.), так и в отдаленные сроки после лечения (спустя 2 и 6 мес.)

2. Выполненные исследования обосновали возможность проведения ступенчатой терапии азитромицином женщин с ВЗОМТ.

3. Оценка затрат на лечение с применением схем ступенчатой терапии офлоксацином и азитромицином при ВЗОМТ у женщин показала преимущества макролидного антибиотика.

4. Средняя концентрация азитромицина в мышечном слое матки (1,63 мкг/г) через 24 часа после инфузии превышает МПК для С. trachomatis в 13,1 раза. Повторное введение препарата увеличивает его концентрацию в матке в 2,4 раза (3,99 мкг/г), что превышает значение МПК для С. trachomatis в 31,9 раза. Даже после однократной инфузии азитромицина его средняя концентрация в матке на 4 сутки (1,22 мкг/г) превышает МПК для С. trachomatis в 9,8 раза.

Публикации и апробация работы

Диссертация выполнена в рамках научно-исследовательской работы университета «Совершенствование методов диагностики, лечения и профилактики инфекций, передаваемых половым путем», государственная регистрация №01201065115.

По теме диссертации опубликованы 1 методическое пособие, 1 раздел в

монографии, 6 научных статей, три из них в журналах, рекомендованных

ВАК Министерства образования и науки РФ. Подана заявка на изобретение в

9

Роспатент «Способ эмпирического лечения женщин с воспалительными заболеваниями органов малого таза» № 2012134371/(054925) от 10.08.2012 года.

Основные положения диссертации обсуждены на заседании Ставропольского филиала Российского общества дерматовенерологов (Ставрополь, 2011; 2012; 2013), на научно-практической конференции дерматовенерологов (Иркутск, 2009), на IV Российской научно-практической конференции «Санкт-Петербургские дерматологические чтения», на съезде дерматовенерологов (Екатеринбург, 2010), на Международной конференции акушеров-гинекологов (Иркутск, 2010), на конференции дерматовенерологов и косметологов Северо-Кавказского ФО (2011), на межкафедральных заседаниях кафедры клинической фармакологии и кафедры

дерматовенерологии и косметологии с курсом ПДО (Ставрополь, 2011,2013), на конференции акушеров-гинекологов (Ставрополь, 2012).

ГЛАВА 1. ЭТИОЛОГИЯ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ОРГАНОВ МАЛОГО ТАЗА И ЭФФЕКТИВНОСТЬ ЛЕЧЕНИЯ (Обзор литературы)

1.1. Этиология ВЗОМТ

Воспалительные заболевания органов малого таза (ВЗОМТ), занимают ведущее место в структуре современной акушерско-гинекологической и дерматовенерологической патологии, вследствие продолжительности течения и нерационального выбора антимикробных препаратов, оказывают негативное влияние на репродуктивную функцию женщин

[1;19;32;43;56;61;64;104;132;220]. Пациентки с ВЗОМТ в анамнезе имеют в 10 раз больший риск бесплодия в сравнении с контрольной группой, причем вероятность бесплодия удваивается с каждым последующим обострением [5;49;51;63;119;180;201;219;222;227].

Под воспалительными заболеваниями органов малого таза понимают весь спектр воспалительных процессов верхнего отдела репродуктивного тракта у женщин. Они могут быть представлены как одной нозологической формой (эндометрит, сальпингит, оофорит, тубооварнальный абсцесс, пельвиоперитонит), так и любыми их сочетаниями [13;75;146;166;190].

Причиной ВЗОМТ в большинстве случаев являются возбудители инфекций, передаваемых половым путем

[22;26;106;114;117;165;179;184;199;211;212;233].

Если вернуться к середине XX столетия, то возбудителем острых

инфекций в малом тазу считали, в основном, гонококк [39; 122].

Доказательством этого служили экспериментальные исследования,

проводимые на животных при инфицировании гонококком [85]. В конце XX

века, по данным ВОЗ [66], N. gonorrheae является причиной острых

воспалительных заболеваний органов малого таза у женщин в 40-50 %

11

случаев [187]. Заболеваемость гонореей в РФ в 2003 г. составляла 82,5 человек на 100 тыс. населения, к 2010 г. снизилась до 42,7 [24].

Вызывать ВЗОМТ способны и Trichomonas vaginalis, что было доказано также в середине XX столетия как в эксперименте, так и в клинических наблюдениях, и подтверждалось дальнейшими исследованиями многих авторов [80;105;120;123;161;162]. Трихомонадная инфекция заслуживает внимания и в связи с тем, что Tr. vaginalis является резервуаром других возбудителей И111111. В частности, электронно-микроскопическими наблюдениями доказано, что гонококки, находящиеся внутри трихомонад и окруженные мембраной фагосомы, не только не перевариваются, но даже размножаются [79].

В настоящее время в России водят статистический учет и выявляют распространенность таких заболеваний, как сифилис, гонорея, хламидиоз, трихоманиаз [133].

Заболеваемость в РФ трихомонадной инфекцией в 2003 г. составляла 259,1 на 100 тыс. населения, в 2009 г. - 144,7 (по данным ВОЗ [66] ) С. trachomatis являются причиной воспалительных заболеваний в 30 % случаев. Й. Машала (2007) отмечает подобную ситуацию и в Чешской Республике [64]. Однако не ясно, может ли данный возбудитель как моноинфекция вызвать ВЗОМТ или делает это только в сочетании с другими ШИШ. В 90,50 % трихомониаз протекал как смешанная инфекции в сочетании с Candida spp., U. urealyticum, Gardnerella vaginalis, M. hominis, С. trachomatis[70]. Заболеваемость в РФ урогенитальной хламидийной инфекцией в 2003 году составила 100,3 на 100 тыс. населения. В 2009 г. заболеваемость снизилась до 80,3 на 100 тыс. населения [101].

Урогенитальная хламидийная инфекция отличается многоочаговостью.

Наряду с уретрой и цервикальным каналом могут поражаться

парауретральные ходы и крипты, эндометрий, яичники [3;50;59;206;209;239].

Особо следует обратить внимание на тот факт, что даже при такой

12

многоочаговости инфекция у 40-70 % женщин протекает бессимптомно [150; 171]. Нередко первым признаком заболевания является уже наступившее бесплодие [7; 50; 56; 161].

При отсутствии жалоб и клиники у бесплодных женщин возбудитель выявляли в 25 % случаев [21; 236]. При наличии клинической картины, трубноперитонеальной формы бесплодия - в 49,5 %. Лишь один эпизод сальпингита вызывает увеличение риска бесплодия на 20 % по сравнению с неболевшими женщинами [4]. Некоторые авторы приводят и более высокие цифры. Так, по их мнению, у 80 % больных с бесплодием хламидийная инфекция протекала хронически и бессимптомно. При этом спаечный процесс в полости малого таза отмечали у 62 % пациенток, наличие фиброматозных узлов - у 14 %, миоматозную матку - у 20 %, кистозные образования в яичниках - у 56 % [7].

Хламидийный характер поражений верхних отделов мочеполовых органов у женщин подтверждается лабораторными тестами при остром сальпингите [202;204;225]. Р.-А. Mardh и соавт. (1977), исследовав аспираты из труб и биоптаты из фимбрий, взятые при проведении диагностической лапароскопии у женщин с острым сальпингитом, выделяли в первом случае хламидии у 30 % женщин, во втором - у 70 %, а антитела к антигену возбудителя - у 80 % [170]. Другие авторы также сообщили об обнаружении С. trachomatis в материале, взятом при лапароскопии в пределах от 30 до 80 % [161].

По данным А. М. Савичевой, М. А. Башмаковой (1998), от 30 до 80 % сальпингитов обусловлены хламидиями [103]. У 40 % женщин с эндометритом в эндометрии обнаруживали живые элементарные тельца хламидий [206;218].

Установлено, что наиболее характерными клинико-эндоскопическими

проявлениями трубно-перитонеального бесплодия на фоне восходящей

хламидийной инфекции являются: преимущественно вторичное бесплодие

13

(64,5 %), сальпингит с проксимальной окклюзией (30,6 %), сальпингит с дистальной окклюзией (56,5 %) либо их сочетание (12,9 %), синдром Фитца-Хью-Куртиса (22,6 %) [42;215].

Урогенитальная хламидийная инфекция нередко сочетается с гонококковой и другими возбудителями ИППП [62;239].

Полагают, что вызывать ВЗОМТ способна и микоплазменная инфекция [8;9;23;41;46;54;58;93;194;217;226]. Присутствие М. hominis и U. urealyticum в уретре, влагалище, прямой кишке у 20-75 % здоровых женщин затрудняет однозначный ответ на вопрос об их патогенности [8; 140]. Этиологическая и клиническая эффективность лечения женщин с ВЗОМТ определяется пониманием роли не только патогенной (N.. gonorrheae, С. trachomatis, Тг. vaginalis, М. genitalium), но и условно- патогенной флоры (U. urealyticum, М. homini) в развитии осложненного воспалительного процесса [6]. Тем не менее воспалительные заболевания органов малого таза иногда связаны с М. hominis, что подтверждается как выделением этого вида микоплазм из пораженного органа в виде единственного микроорганизма, так и динамикой нарастания антител к нему в крови и повышением уровня С-реактивного белка. J. Simms и соавт. (2003) наблюдали у женщин с ВЗОМТ сочетание С. trachomatis с М. genitalium [157], a J. Ross (2005) - только М. genitalium [216]. Сочетание этих инфекций встречается крайне редко (0,55 %) [134]. Известно, что данная микоплазма признана абсолютным патогеном [23; 94; 232].

В гонококковой, трихомонадной, хламидийной инфекциях М. hominis и

U. urealyticum находятся в сочетании с анаэробами [205;213;224]. Помимо

указанных патогенных и условно-патогенных микроорганизмов причиной

воспаления могут быть ассоциации неспорообразующих грамотрицательных

(бактероиды, фузобактерии) и грамположительных анаэробных

микроорганизмов (пептострептококки и клостридии), аэробной

грамотрицательной (кишечная палочка, клебсиелла, протей, энтеробактерии)

14

и реже грамположительной (стрептококк, энтерококк, стафилококк) микробной флоры [20;62; 114; 142; 149; 156].

Таким образом, практически все микроорганизмы, присутствующие во влагалище (за исключением лакто- и бифидобактерий), могут принимать участие в воспалительном процессе органов малого таза. В связи с этим точно установить этиологию инфекционного процесса при обнаружении условно-патогенной флоры обычно не удается [11; 118].

Е. В. Уткин и В. В. Кулавский (2008) провели сравнительный анализ вариантов воспалительных заболеваний внутренних половых органов у больных, получивших терапию в лечебных учреждениях Уфы и Кемерово в течение 25 лет (с 1981 по 2006 гг.) [125]. Под наблюдением находилось 1941 пациентка. Авторы отметили, что в 1981-1988 гг. основное значение в этиологии воспаления имела моноинфекция, а ведущими возбудителями являлись стафилококки (66,7 %) и кишечная палочка (14,8 %). Ассоциации, состоящие, в основном, из 2-3 возбудителей (стафилококки, стрептококки, протей), составляли 18,5 % [51].

В последующие годы стафилококк утратил свою ведущую роль. Его обнаруживали в ассоциациях микроорганизмов в период с 1989 по 1996 гг. лишь в 11,2 % случаев. Смешанная микрофлора (2-5 возбудителей) встречалась в этот период значительно чаще (38,8 %). При этом увеличилась роль стрептококковой инфекции, которую обнаруживали в 22,4 % случаев. В этот же период стали выявляться ранее не встречавшиеся компоненты микробных ассоциаций, такие как Klebsiella pneumoniae, Corynebacterium, Gardnerella vaginalis. В 15,5 % случаев (преимущественно при деструктивных формах заболевания) была зарегистрирована анаэробная микрофлора, в 2,6 % - обнаружены актиномицеты. Одновременно с этим в указанный период возросла роль инфекций, передающихся половым путем (ИГТПП). В частности, в качестве компонентов микробных ассоциаций в 19 % случаев были обнаружены хламидии.

Подтверждают факт, что этиологическая структура ВЗОМТ в современных условиях имеет смешанный характер, исследования и других авторов [17;62; 86;97]. Наиболее часто (52 %) обнаруживали ассоциации, включающие от 3 до 7 микроорганизмов. При этом в числе ассоциаций в 18,7 % случаев определяются энтеробактерии, в 16,6 % - стрептококки, в 10,1 % - коринебактерии, в 9,35 % - уреаплазмы, в 6 % - облигатные анаэробы ив 1,9 % - микоплазмы. Остается значительной роль хламидийной инфекции (18,8 %). Уменьшилось число случаев обнаружения гонококков (до 5,5 %). При этом резко возросла частота дисбиотических состояний влагалища (72,8 %).

Приведенные данные, безусловно, интересны, однако изменение представления о роли «новых» возбудителей возникло неслучайно, ибо совершенствовались методы лабораторной диагностики. Они позволили рутинно выявлять С. trachomatis, микоплазменную инфекцию, изучать экосистему влагалища, используя биомикрочипы, позволяющие обнаружить десятки различных представителей экосистемы влагалища.

Все это расширяло диапазон выявляемых микроорганизмов и потребовалось оценить или переоценить роль тех или иных бактерий [11].

ВЗОМТ развиваются вследствие проникновения в половые пути возбудителей (энтерококков, бактероидов, хламидий, гонококков, микоплазм, трихомонад и др.) при наличии благоприятных условий для их развития и размножения. Такие условия создаются в послеродовый или послеабортный периоды, во время менструаций, при различных внутриматочных манипуляциях: введении ВМК, гистероскопии, гистеросальпингографии, диагностическом выскабливании [27; 49; 145; 178].

В связи с тем, что хронические воспалительные процессы органов

малого таза являются результатом восходящей инфекции эндоцервикса,

3. А. Геляхова и соавт. (2008) предлагают проводить комплексное

инструментально-лабораторное обследование данного контингента лиц

16

(трансвагинальную эхографию-ТВУЗИ); кольпоскопию, микроскопию мазков, культуральные исследования, ПЦР [68].

Под их наблюдением находилось 80 пациенток. В 65 % случаев хронический сальпингит сочетался с эндометритом. У всех обследованных констатирован хронический цервицит. В 72,5 % случаев у больных методом ТВУЗИ выявили в шейке матки кистоподобные образования (наботовые кисты).

Диагностику микрофлоры проводили при первичном лабораторном анализе аспиратов из цервикального канала и после двух процедур дренирования шейки матки (вибровакуумный массаж).

При первичном лабораторном анализе Trichomonas vaginalis выявлены у 14 (17,5 %) обследованных, Chlamydia trachomatis - у 22 (27,5 %), Mycoplasma genitalium - у 6 (7,5 %). Из УПМ Ureaplasma urealyticum обнаружены у 23 (28,8 %), Mycoplasma hominis - у 14 (17,5 %), Staphylococcus spp. - у 17 (21,3 %), Enterococcus spp. - у 17 (21,3%), E. coli - у 18 (22,5 %), Enterobacteriaceae spp. - у 12 (15,0 %). При повторном исследовании эндоцервикальных аспиратов (после 2 процедур дренирования шейки матки аппаратом ВАЦ-01) трихомонады выявлены дополнительно еще у 12 (15,0 %) больных, эпидермальный стафилококк - у 10 (12,5 %), энтерококки - у 9 (11,3 %). Увеличение числа случаев выделения других микроорганизмов не отмечено. Частота сочетанного обнаружения у женщин С. trachomatis и Т. vaginalis составила 36,3 %. При установлении трихомонадной инфекции у всех пациенток обнаружили условно-патогенную микрофлору.

Таким образом, хронические ВЗОМТ наиболее часто ассоциировались с трихомонадной, хламидийной инфекциями и их комбинацией (32,5 %, 27,5 % и 36,3 % соответственно). Из условно-патогенных микроорганизмов доминировали Enterococcus spp. (32,6 %), U. urealyticum (28,8 %), £ epidermidis (27,5 %), E. coli (22,5 %).

ВЗОМТ имеют различные клинические проявления. Острое начало воспалительного процесса в современных условиях наблюдается редко [146]. Как правило, происходит постепенное развитие воспаления, чаще без выраженных клинических проявлений, приводящих к хроническому течению [89; 141; 192].

Основными клиническими проявлениями ВЗОМТ являются:

• болезненность в нижних отделах живота, в области придатков матки;

• иррадиация болей в область промежности, поясничный и крестцовый отделы;

• болезненные гр акции шейки матки при влагалищном исследовании;

• диспареуния;

• бели: чаще слизисто-гнойные, слизистые;

» повышение температуры тела, общая утомляемость, слабость;

• частое мочеиспускание с чувством покалывания и резями;

• частая дефекация (как проявление дисфункции прямой кишки).

При анализе современных тенденций в клиническом течении ВЗОМТ у женщин за период последних 25 лет Е.В. Уткин, В.А. Кулавский (2008) отметили, что если в 1981-1988 гг. преобладали острые формы сальпингоофоритов (67 %), то в 1989-1996 гг. их доля уменьшилась до 48,8 %, а в 1997-2006 гг. преобладающей формой являлось обострение хронического воспалительного процесса [125]. В то же время увеличилось число случаев заболевания с тяжелым течением: 20,4 % - в 1981-1988 гг. и 34,6 % - в 1997-2006 гг. Значительно изменились и факторы, способствующие развитию ВЗОМТ. В 1981-1988 гг. такими факторами часто являлись прерывание беременности (23,7 %) и очередная менструация, а в 1997-2006 гг. - использование внутриматочной контрацепции (более 5 лет). Достоверно чаще в последние годы пациенток с ВЗОМТ беспокоило наличие дизурических явлений (18,5 % в 1981-1988 гг. и 40,5 % - в 1997-2006 гг.).

Патологические выделения из половых органов отмечали 90,5 % женщин.

18

Они чаще наблюдались при сочетании салышнгоофорита и эндометрита. В 11 % случаев дебют заболевания констатировали после начала половой жизни [51]. Приведенные данные еще раз подчеркивают роль ИППП в развитии ВЗОМТ.

Тревогу вызывает значительное «омоложение» ВЗОМТ у женщин [48;57; 73;85]. Из всех больных сальпингитом 70 % пациенток моложе 25 лет, 75 % - нерожавшие. При этом наиболее часто ВЗОМТ выявляются в возрасте 18-22 лет [14; 32].

Исследования, проведенные в Екатеринбурге, показали, что женщины в возрасте 17-24 лет (учащиеся ВУЗов) являются социально-уязвимой группой населения [48]. Этот факт подтверждался не только частотой выявления у них бактериальных и вирусных ИППП, но и воспалительных заболеваний органов малого таза.

Замедлились показатели снижения заболеваемости ИППП в Приволжском федеральном округе. Удельный вес подростков (15-19 лет), больных ИППП, остается стабильно высоким, составляя из всех больных гонореей -15,1 %, трихомонадной инфекцией - 11 %, урогенитальной хламидийной -9,9 % [77].

В Амурской области ИППП болеют преимущественно лица молодого, трудоспособного возраста, одинаково часто обоего пола, с преобладанием городских жителей [73].

Подтверждают указанную общую тенденцию к росту ИППП и другие публикации [10;31;46;81;87;96;124;143].

В 2002 году принята и успешно реализуется Российская федеральная целевая программа «Предупреждение и борьба с заболеваниями социального характера» [45]. В рамках этой программы изучается структура заболеваемости ИППП в РФ, проводится анализ экономической эффективности скрининга на ИППП среди профессиональных групп, социально-экономическая

оценка лечения больных, разрабатываются меры организации адаптирован-

19

ной помощи группам риска и меры профилактики ИППП среди подростков [26;69; 83; 113; 127].

Серьезны последствия перенесенного ВЗОМТ: 24-30 % женщин отмечали тазовый болевой синдром в течение 6 месяцев и более после лечения, 43 % - эпизод обострения воспалительного процесса, от 10 до 40 % женщин остаются бесплодными [216].

Частота ВЗОМТ составляет 60-65 % от числа больных, обратившихся в женскую консультацию, и 30 % - среди пациенток, направляемых в стационар [110; 222].

В структуре острых гинекологических заболеваний, верифицированных на основе диагностической лапароскопии, эктопическая беременность составляет 47 %, острые воспалительные заболевания придатков - 90 % от всех пациенток, на ранний репродуктивный период (18-20 лет) приходится 30 % больных, на возраст 35-40 лет - 18 % [3; 67;110].

R. Beigl и соавт. (2003) подчеркивают, что бесплодие, обусловленное трубным фактором, эктопическая беременность и тазовые спайки, ведущие к развитию хронических тазовых болей, являются отдаленными осложнениями ВЗОМТ и свидетельствуют об огромной социально-экономической значимости данной проблемы [163].

Таким образом, воспалительные заболевания органов малого таза у женщин имеют разнообразную этиологию, что требует в ходе лечения элиминировать, прежде всего, ведущих возбудителей ИППП.

1.2. Эффективность лечения

Изучение эпидемиологических факторов ВЗОМТ и эффективности используемых в эмпирическом лечении препаратов является важной предпосылкой к выбору оптимальной методики терапии [98; 102].

Алгоритм лечения ВЗОМТ должен учитывать все звенья патогенеза заболевания. При наличии повреждающего агента в ткани не происходит завершения заключительной фазы воспаления - регенерации, нарушается тканевой гомеостаз и формируется целый каскад вторичных повреждений [102].

В связи с этим на первом этапе терапии необходимо элиминировать повреждающий агент. При разработке схемы дозирования антибактериальных средств принципиально важным является изучение фармакокинетики новых препаратов [6]. Схемы лечения ВЗОМТ должны обеспечить эрадикацию широкого спектра возможных возбудителей, но прежде всего, С. trachomatis и N. gonorrhoeae [168]. Однако, практически ни один антибиотик не активен против всех возбудителей ИППП. В связи с этим сегодня принято комбинировать антибактериальные препараты.

С практической точки зрения при выборе антимикробных препаратов целесообразно выделять 4 группы потенциальных возбудителей ВЗОМТ: N. gonorrhoeae; С. trachomatis; анаэробы; грамотрицательные аэробные палочки. Таким образом, препараты, входящие в схему ВЗОМТ, должны быть активны в отношении всех этих микроорганизмов [95].

Следует также учитывать и наличие резистентности микроорганизмов к традиционным антибиотикам [1; 100 ;108; 115; 145; 146].

Проблемы устойчивости возбудителей ВЗОМТ и слабой активности антибиотиков к ним имеют место не только в России, но и во всем мире [1]. Анаэробы продуцируют бета-лактамазы и устойчивы к незащищенным аминопенициллинам, а также нередко устойчивы к клиндамицину.

Кишечная палочка устойчива к незащищенным пенициллинам более чем на 50%. Гонококки продуцируют бета-лактамазы и устойчивы к незащищенным аминопенициллинам более чем в 20 % случаев, к тетрациклинам - в 80% случаев [107;186;204]. Значительная часть

микроорганизмов, выделенных у пациенток с ВЗОМТ, резистентна к цефалоспоринам II и III поколений [30].

Рост резистентности гонококков к антибиотикам начался в России в 70-е годы XX века. При этом наблюдается как увеличение устойчивости к традиционным, менее дорогим препаратам - пенициллинам и тетрациклинам, так и появление штаммов гонококков, резистентных к новым антимикробным препаратам, например, к фторхинолонам [111]. В целом считается, что антибиотик не должен использоваться для лечения гонореи, если к нему устойчивы более 5 % штаммов гонококков [230].

Устойчивость различна по регионам. Так, в Смоленской области 78% выделенных от больных штаммов гонококков оказались нечувствительны к пенициллину и 96 % - к тетрациклину [115]. Это означает, что резистентность гонококков может распространяться и на другие препараты этих групп.

В 2009 году, по сведениям Информационного бюллетеня [100], в РФ среди всех исследованных штаммов N. gonorrhoeae нечувствительных к пенициллину оказалось 58,9% штаммов. Самый низкий процент нечувствительных штаммов (33,3 %) был зарегистрирован в Дальневосточном федеральном округе; самый высокий (84,6%) - в Уральском федеральном округе.

Процент нечувствительных штаммов N. gonorrhoeae к тетрациклину составил 76,4 % от общего числа изученных штаммов, колеблясь в РФ в пределах 64,3-100 % [111]. Самый высокий процент нечувствительных к тетрациклину штаммов N. gonorrhoeae (100 %) зарегистрирован в Дальневосточном федеральном округе.

Особо значимую проблему составляет появление и быстрый рост резистентности N. gonorrhoeae к фторхинолонам, которые являются одними из препаратов выбора для лечения гонореи [118;121].

В результате проведенного в 2009 году в РФ мониторинга антибиотикорезистентности, среди общего числа штаммов N. Gonorrhoeae, нечувствительных к ципрофлоксоцину, оказалось 45,7 %. Наиболее высокий процент нечувствительных штаммов зарегистрирован в Дальневосточном федеральном округе (66,7 %). Наиболее низкий - в Центральном и СевероЗападном федеральных округах (30% и 36,5% соответственно), в остальных -в пределах 45,9-57,1 % [100].

В связи с этим лечение гонококковой инфекции препаратами пенициллина, тетрациклина, а также ципрофлоксацином считается нецелесообразным [45; 55].

Подтверждена генетическая гетерогенность штаммов N. gonorrhoeae, циркулирующих на территории Российской Федерации, с преобладанием серовара РІВ (у 91 % штаммов), ассоциированного с развитием мультирезистентности к антимикробным препаратам [112].

При изучении антибиотикочувствительности установлено, что U. urealyticum и М. hominis в 98,2 % наблюдений чувствительны к доксициклину [ 176].

Определение чувствительности С. trachomatis к антимикробным препаратам нецелесообразно в связи с тем, что стандартизированные методы тестирования антибиотикорезистентности к настоящему времени не разработаны [92].

Н. В. Евстигнеева и соавторы (2009) установили, что штаммы М. hominis, имеющие мутацию в гене 16S рРНК, обладают более высоким патогенным потенциалом по сравнению со штаммами, не имеющими указанных мутаций, и чаще встречаются у женщин с воспалительными заболеваниями органов малого таза [29].

В лечении ВЗОМТ применяют схемы пероральной терапии

(амбулаторный этап) и парентерального лечения (госпитальный этап).

A. J1. Тихомиров, С. И. Сарсания (2004) рекомендовали в амбулаторной

23

терапии ВЗОМТ амоксициллин/клавуланат 1 г 2 раза в сутки в сочетании с офлоксацином 400 мг 2 раза в день (или доксициклин 100 мг 2 раза в день). При сочетании с кандидозом влагалища в схему лечения по мнению авторов целесообразно добавить флуконазол 150 мг однократно или по 50 мг 7 дней. Длительность терапии составляет 14 дней [117].

По данным CDC [169], «проведено несколько исследований по оценке пероральной формы азитромицина при лечении ВЗОМТ». Однако, «эти данные не являются достаточными для того, чтобы рекомендовать препарат для лечения данного контингента». Тем не менее, спустя 5 лет появилось сообщение С. Bevan и соавт. (2003), которые рекомендуют больным ВЗОМТ назначать азитромицин в виде монотерапии или в сочетании с метронидазолом [164].

В настоящее время, согласно общемировым рекомендациям, препаратом выбора для лечения хламидийной инфекции, в том числе и у беременных, является азитромицин [76; 126; 131; 197]. В отечественных Протоколах ведения больных ( инфекция вызванная М. genitalium ) также в период беременности рекомендуют применять азитромицин [91]. В представлении большинства специалистов макролиды - наиболее безопасный класс антибактериальных препаратов [33].

На настоящий момент согласно российским и зарубежным руководствам наиболее эффективными антимикробными препаратами, применяемыми для лечения урогенитальной хламидийной инфекции у небеременных пациенток являются азитромицин, применяемый в дозе 1 г внутрь однократно, и доксициклин, назначаемый 7-дневным курсом по 100 мг 2 раза в сутки. Что касается терапии беременных пациенток с данной патологией, то наиболее оптимальным препаратом с точки зрения безопасности и эффективности лечения, рекомендуемым и зарубежными, и российскими руководствами, является азитромицин[135].

Действительно, азитромицин обладает широким спектром действия -С. trachomatis, N. gonorrhoeae, некоторые условно-патогенные микроорганизмы, которые принимают участие в развитии ВЗОМТ [15; 47].

На госпитальном этапе начинать лечение целесообразно с парентерального введения препаратов, с последующим переходом на пероральные формы антибактериальных средств [154; 231].

На госпитальном этапе лечения рекомендуются схемы с парентеральным введением антибактериальных препаратов : амоксициллин/ клавуланат 1,2 г внутривенно каждые 8 часов в виде медленной внутривенной инъекции в течение 3-4 мин. непосредственно в вену или в виде инфузии в течение 30-40 мин. В сочетании с офлоксацином 200 мг 2 раза в сутки внутривенно капельно (или доксициклин 100 мг 2 раза в сутки перорально). Через 2 дня перейти на пероральный прием препаратов.

Бактерицидное действие амоксициллин/клавуланат осуществляется за счет блокады синтеза пептидогликана оболочки микробных клеток (амоксициллин) и ингибирования ß-лактамаз (клавулановая кислота). Преимущество ингибиторзащищенных пенициллинов заключается в их высокой активности в отношении грамположительных и грамотрицательных аэробных и анаэробных бактерий, в том числе продуцирующих ß-лактамазы [117].

При диагностированной трихоминадной инфекции и ВЗОМТ в стационаре рекомендуется применение офлоксацина 200 мг 2 раза в сутки внутривенно капельно в сочетании с метронидазолом 200 мг 3 раза в сутки внутривенно непрерывно (сгруйно) или капельно через каждые 8 часов. Через 2 дня возможен переход к схеме перорального приема (ступенчатая методика) [47].

В руководстве по лечению ИППП в США [167; 168; 169] предлагают с этой целью назначать доксициклин по 100 мг 2 раза в сутки ежедневно в течение 14 дней в сочетании с цефтриаксоном 250 мг в/м однократно (или це-фокситин в/в каждые 6 часов, минимум 48 часов). Для амбулаторного лечения рекомендуют офлоксацин по 2 табл. по 400 мг, 2 раза в сутки в течение

25

14 суток в сочетании с метронидазолом по 2 табл. по 500 мг, перорально 2 раза в день в течение 14 суток.

В CDC есть рекомендации (в условиях стационара) сочетания в/в введения офлоксацина с в/в введением метронидазола [167].

В информационном письме Научного центра акушеров-гинекологов и перинатологов РАМН академик РАМН, проф. В. Н. Серов (2002) также предлагает женщинам с ВЗОМТ назначать офлоксацин (Офлоксин-200®) 2 табл. по 400 мг 2 раза в день 14 суток, а при невозможности исключить трихомо-нады - дополнительно метронидазол 2 табл. по 500 мг каждые 6 часов этот же срок. Как видим, суточная доза метронидазола в 2 раза выше, чем рекомендованная CDC [107].

Автор считает, что в стационаре можно назначить и ступенчатую терапию: в/в введение офлоксацина не менее двух суток с переходом на перо-ральный прием, общий курс лечения 14 суток.

Имеются рекомендации и по сочетанному назначению других антибиотиков [228; 238].

Аминогликозиды не рассматриваются отечественными и зарубежными рекомендациями в качестве препаратов первой линии при лечении ВЗОМТ, прежде всего из-за узкого спектра действия и неблагоприятного профиля безопасности [95].

Особенности механизма действия азитромицина

Азитромицин сопоставим по клинической эффективности с доксицик-лином при лечении хламидийного уретрита и цервицита. Назначение азитромицина в дозе 1,0 г однократно сопровождалось 96 %-ой клинической эффективностью, в сравнении с 98 %-ой эффективностью 7-дневного курса доксициклина по 100 мг 2 раза в сутки [148].

При применении азитромицина в дозе 1,0 г была достигнута клиническая эффективность и при неосложненной гонорее [189].

Клиническое применение данного препарата при гонококковой инфекции достаточно прочно подкреплено данными исследований in vitro, которые показывают, что активность азитромицина в отношении гонококков высока. Следовательно, его можно назначать больным с неосложненной хламидийно-гонококковой инфекцией в указанной разовой дозе. Проведенное исследование подтвердило достаточно высокую эффективность азитромицина ( 94,494,7 %) в отношении С. trachomatis в дозе 1 г при неоднократном приеме [129].

Первое сообщение в России по лечению урогенитальной хламидийной инфекции (УХИ) 1,0 г азитромицина принадлежит A.JI. Машкиллейсону и соавт. (1996). Однако микробиологическое излечение даже при остром воспалительном процессе было установлено в 84% случаев. Это побудило авторов рекомендовать назначение азитромицина в дозе 1,5 г (первый день 1,0 г, второй день - 0,5 г). В этом случае излечение составило только 90 %, что не соответствовало требованиям ВОЗ, согласно которым и оно должно быть не ниже 95 %. По нашему мнению, это было связано с тем, что среди лиц, которым назначали данную дозу, оказались больные не только с острыми неосложненными формами хламидийного уретрита, но и с осложненными. Возможно, был рецидив длительно протекающей субъективно-асимптомной формы УХИ [65].

Однократный прием дозы 1,0 г создает пиковую концентрацию в сыворотке крови, что позволяет азитромицину быстрее проникать в ткани. Имеются исследования, в которых показано, что после однократного приема 1,0 г азитромицина его концентрация в течение недели в тканях предстательной железы превышает МПК для С. trachomatis (0,125 мкг/мл) в 42,5 раза [181; 196; 198]. Даже спустя две недели содержание азитромицина в тканях простаты превышает МПК для С. trachomatis в 13,6 раза. Сохраняется в течение 14

27

дней высокая концентрация азитромицина ( прием внутрь 1,0 г) в ткани матки (превышение МПК в 13,6 раза), несколько ниже (в 12 раз) и в течение 7 дней -в покровах цервикального канала [181; 198] - рис. 1.

* МПК для С. trachomatis - 0,125 мкг/мл.

Рис. 1. Концентрация азитромицина в тканях половых органов [181;

198]

В России больным осложнённой формой УХИ назначали курсовую дозу азитромицина 3,0 г с разовым приемом в первый день 1,0 г, в последующие дни - по 0,25-0,5 г ежедневно [138]. Продолжительность терапии в зависимости от выбранной со второго дня дозы составляла от 5 до 8 дней. Однако этиологическая эффективность лечения оказалась всего 90,4 %.

Экспертиза качества медицинской помощи, выявила значительное превышение суточных и курсовых дозировок антибатериальных препаратов при лечении осложненных форм хламидийной инфекции [34;35].

Принимая во внимание указанные выше зарубежные публикации о сохранении МПК для С. trachomatis после однократной дозы 1,0 г азитромицина минимум 7 дней, В.В. Чеботарёвым и соавт. (2010) была разработана схема пульс-терапии осложнённых форм УХИ: по 1,0 г в 1-7-14 дни. Эрадикация возбудителя наступала у 95,3 % женщин и у 98,1 % мужчин [136; 137]. Дан-

нал схема была включена фирмой производителем в инструкцию к азитро-мицину.

В дальнейшем фармакокинетические исследования Р. В. Комарова и соавт. (2001) подтвердили зарубежные данные о возможности назначения азитромицина при урогенитальной хламидийной инфекции с интервалом как минимум 7 дней даже в разовой дозе 500 мг. Авторы изучили концентрацию азитромицина у 21 мужчины в крови, моче, секрете предстательной железы, у 15 человек - в тканях простаты [43].

Пациенты в возрасте от 65 до 90 лет с различной патологией мочеполовой системы принимали препарат однократно в дозе 500 мг за 3, 24 или 48 часов до предстоящей операции.

Концентрация азитромицина через трое суток превышала МПК для С. trachomatis:

- в секрете простаты - в 16,8 раза;

- в ткани простаты - в 17,4 раза.

Азитромицину в отличие от других макролидов присущ концентрационно-зависимый эффект. Основным фармакодинамическим параметром, определяющим эрадикацию возбудителей, является отношение площади под фармакокине-тической кривой «концентрация время» (AYC) в интервале 24 часа к значению МПК микроорганизмов [43]. Значение предикг-эффекта - 25 и выше. Рассчитан возможный интервал приема

Расчетные значения A VC / МПК мкг\мл:

С. trachomatis - 866

(МПК-0,125);

U. urealyticum - 108

(МПК-0,12-1,0);

N. gonorrhoeae - 3 610

(МПК - 0,03).

Превышение показателя предикт-эффекта у С. trachomatis в 34,6 раза (минимальный - 25) определяет противомикробный эффект азитромицина при урогенитальной хламидийной инфекции. Рассчитан и возможный интервал приема азитромицина. Клинический и бактериологический эффект мак-рол идов прямо зависит от времени превышения их концентраций значений МПК возбудителей. Условием положительного эффекта является превышение концентрации МПК в течение как минимум 40 % интервала дозирования. Учитывая, что через 3 дня после приема азитромицина в дозе 500 мг его концентрация в секрете ткани простаты превышала значение МПК в 16,8/17,4 раза, было спрогнозировано сохранение эффекта в течение как минимум 7 дней после однократного приема, что обосновывает назначение азитромицина с этим интервалом [43].

Высокая эффективность пульс-терапии азитромицином при сохранении курсовой дозы 3,0 г объясняется тем, что препарат создаёт его высокую терапевтическую концентрацию в тканях, позволяющую «перекрыть» от 6 до 8 циклов деления возбудителя (один цикл 48-72 часа).Терапевтическая концентрация азитромицина должна превышать МПК для С. trachomatis (МПК -0,125 мкг\г ). Прежняя схема ежедневного приёма препарата (5-8 дней) не позволяла этого сделать [139].

Иногда высказывается мнение о преимуществе, например, джозамицина, клэритромицина перед азитромицином, заключающееся в том, что их МПК по отношению к С. trachomatis меньше, что отражено в таблице 1 [214].

Однако, в ходе исследований [128] установлено, что в оценке эрадика-ционных свойств препарата важны не только «пробирочные» МПК, но и другие параметры. У азитромицина уникальный механизм доставки в очаг воспаления с помощью динамической системы фагоцит-препарат, обеспечивающий как внутриклеточную, так и внеклеточную бактерицидную концентрацию непосредственно в очаге инфекции.

Активность некоторых антибиотиков в отношении С. trachomatis

Антибиотик M ПК (мкг\мл)

Кларитромицин 0,007

Джозамицин 0,03

Рокситромицин 0,03

Мидекамицин 0,06

Эритромицин 0,06

Азитромицин 0,06

Спирамицин 0,05

Был показан присущий только азитромицину механизм накопления и выброса макролида-азалида в полиморфноядерных лейкоцитах (ПМЛ) человека [158; 166]. Оказалось, что, несмотря на низкие концентрации в крови, азитромицин достигает высоких длительно сохраняющихся концентраций в тканях. Авторы установили, что препарат способен в значительно больших количествах, чем другие макролиды, накапливаться в фагоцитах: показатель С/Е (отношение внутриклеточной концентрации к внеклеточной) составил через 2 часа 387,2, в то время как у кларитромицина - 11,8, у эритромицина -13,3, рифампицина - 2,3 (рис. 2).

Кроме того, установлено, что проникновение кларитромицина и некоторых других макролидов в фагоциты требует затрат энергии, а накопление энергии в клетке под воздействием антибиотиков значительно снижается. Напротив, накопление азитромицина не является метаболически активным процессом [128].

400 350 300 250 200 150 100 50 0

Рис. 2. Соотношение внутриклеточной концентрации с внеклеточной через 2 часа после приема различных макролидных антибиотиков (С/Е) [158; 166/

Доказан очень низкий выброс азитромицина из нейтрофилов: спустя 3 часа 80 % первоначальной внутриклеточной дозы препарата сохранялось внутри фагоцита. Черезвычайно медленное высвобождение азитромицина из ПМЛ свидетельствует о том, что этот антибиотик принципиально отличается от других макролидов, высвобождение которых, в частности, кларитромици-на, происходит практически немедленно. Таким образом, азитромицин способен накапливаться в ПМЛ человека в большом количестве [109]. Антибактериальное действие внутриклеточно аккумулированного препарата может включать в себя прямое действие против микробов, расположенных внутри фагоцитарных клеток, и внеклеточную антибактериальную активность после высвобождения антибиотика из фагоцитарной клетки в месте локализации инфекции. Именно отсроченная активность азитромицина представляет особый интерес. Аккумуляция и длительное сохранение препарата в фагоцитарных клетках обеспечивает доставку и соответствующее высвобождение его в месте локализации инфекции [195]. Поглощение микроорганизмов ускоряет высвобождение азитромицина из ПМЛ и ведет к последующему повышению концентрации препарата в очаге инфекции, что является реальным примером

целенаправленной антибактериальной терапии, ориентированной на мишень [109; 158; 160; 174; 237]. В связи с указанным, некорректно для фармакоки-нетических расчетов использовать сывороточные концентрации. Следует изучать внутриклеточные концентрации антибиотика.

Возможность целенаправленного транспорта в очаг воспаления и создание в нем терапевтических концентраций препарата является уникальным свойством и доказана на сегодняшний день только для азитромицина. Есть основание предполагать, что непосредственно в месте локализации инфекции концентрация азитромицина является не бактериостатической, а бактерицидной, и подавляет не только высокочувствительных к нему возбудителей, но и менее чувствительных [200].

В одной из публикаций О. И. Карпов (2005) сообщает, что относительно недавно в качестве базисного понятия эффективного эрадикационного лечения вошел термин «взаимосвязь фармакодинамики/фармакокинетики антибиотиков», объясняющий принципы рационального назначения противомикробных средств [40]. Речь идет об экспериментально и клинически доказанном позитивном воздействии макролидов на угнетенные звенья иммунитета, что является прорывом в науке и дает им «второе дыхание» [109].

Следует обратить внимание не только на выделение азитромицина из фагоцита под влиянием бактериальных стимулов, но и обратный активный захват неутилизированной части препарата [193].

Концентрация азитромицина в моноцитах, макрофагах, фибробластах и полиморфноядерных лейкоцитах в десятки и сотни раз превышает сывороточную концентрацию. Ассоциация «макролид-фагоцит» особенно интересна, так как она является основой системы транспорта антибиотика в очаг воспаления. В исследовании на добровольцах, принимавших антибиотик в дозе 500 мг в течение 3 суток, С^ в полиморфноядерных лейкоцитах спустя 12 часов после приема последней дозы составила 114 мг/л, в моноцитах - 34 мг/л

(спустя 6 часов). Через 12 суток концентрация азитромицина в

33

полиморфноядерных лейкоцитах оставалась на высоком уровне - 53 мг/л, в то время как содержание препарата в моноцитах снижалось до 1 мг/л [235].

Создаваемые высокие тканевые концентрации, существенно превышающие МПК чувствительных микроорганизмов, определяют преимущества макролидов. Кроме того, накопление макролидов в лизосомах фагоцитирующих клеток формирует при эффективном слиянии фагосом и лизосом терапевтические концентрации в фаголизосомах и цитоплазме, т. е. в среде обитания Chlamydia spp., Mycoplasma spp. и других внутриклеточных микроорганизмов [177].

Имеются и другие отличительные черты действия азитромицина, в частности стимуляция «оксидативного взрыва в макрофагах». Потребление кислорода необходимо для получения энергии и осуществления функции макрофагов. Эффект этот достаточно длительный и обеспечивает активацию фагоцитов, но угасает вовремя, не вызывая повреждения клеток хозяина [152; 177;207; 229]. Данная так называемая «ранняя реакция» иммуномодуляции присуща только азитромицину [155; 203].

Исключительно важной является не только стимуляция иммунной защиты, но и прекращение активации иммунитета по мере стихания инфекционного процесса [153]. Уникальна с этой точки зрения только возможность азитромицина: после санации инфекции препарат останавливает уже ненужную иммунную «атаку», активируя апоптоз нейтрофилов [153].

В связи с представленными выше особенностями механизма действия азитромицина не удивительно, что и зарубежные исследователи стали его использовать при осложненной УХИ в прерывистом лечении. Так, J. Simko и соавт. (2000) при проведении лапароскопии женщинам по поводу хронических тазовых болей, первичного или вторичного бесплодия и внематочной беременности обнаружили хламидии в образцах ткани в 46 % случаев. После оперативного вмешательства всем женщинам назначали азитромицин по 1,5 г

в начале лечения и через 7 дней после приема первой дозы. Как видим, ис-

34

пользована схема пульс-терапии с более высокой разовой дозой, но с одинаковой курсовой (3,0 г) [221].

Прерывистое лечение урогенитальной хламидийной инфекции или ВЗОМТ стали проводить и другие авторы [159; 185]. Так, R. Savaris и соавторы (2007) установили, что при лечении воспалительных заболеваний органов малого таза комбинация цефтриаксона (250 мг в/м) с азитромицином в дозе 1,0 г в неделю в течение 2 недель привела к клиническому выздоровлению у 98,2 % женщин, а цефтриаксона в сочетании с 14-дневным курсом доксицик-лина- у 85,7 % [173].

Накоплен опыт применения 1,0 г азитромицина однократно у беременных [144]. К. DeMott (2002) сообщил, что 143 пациентки получали азитро-мицин в I триместре беременности, 488 - во II и 836 - в III. Отрицательного влияния на плод отмечено не было [175]. В Канаде его в 8% случаев назначили при респираторных инфекциях и у 18% женщин для терапии инфекций мочеполовой сферы [210].

Следует отметить, что если фармакокинетика пероральной формы в некоторых тканях органов малого таза изучена, то подобные исследования относительно инфузионной формы азитромицина отсутствуют.

Результаты сравнения количественное содержание азитромицина, его стабильность, выявить примеси и нерастворимые частицы в оригинальном препарате (Сумамед, «Pliva», Хорватия) показали, что оригинальный продукт Сумамед («Pliva», Хорватия) отвечал всем фармакопейным требованиям по содержанию активного вещества в препарате; содержание азитромицина составило 100,1 ±1,9% от указанного на этикетке [2].

Инфузионная форма азитромицина зарегистрирована в России в 2004 году. В инструкции указано показание к ее применению - инфекционно-воспалительные заболевания органов малого таза [37]. Отличие данного препарата от оральной лекарственной формы состоит во введении в структуру

лимонной кислоты, что обеспечивает более высокую биодоступность, рас-

35

ширяет показания к его назначению. Путь введения: в/в инфузия с переходом на таблетированный приём - ступенчатая терапия. Препарат предназначен только для взрослых.

Не изменились в сравнении с оральной формой:

- основные фармакологические свойства;

- микробиологическая активность;

- низкий потенциал лекарственного взаимодействия;

- противопоказания и предупреждения.

Из известных антибактериальных препаратов азитромицин характеризуется наиболее высоким тканевым аффинитетом. В доступной нам литературе не удалось найти исследований, в которых бы изучалось тканевое распределение инфузионной формы антибиотика. Возможно, оно соответствует параметрам тканевого распределения лекарственной формы для приема внутрь. Максимальное накопление инфузионной формы препарата, особенно при развитии микробного воспаления, наблюдается в легочной ткани, жидкости, выстилающей поверхность альвеол, бронхиальном секрете, слюне, миндалинах, среднем ухе, синусах, слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта, в предстательной железе, конъюнктиве и тканях глаза, коже, желчи, уретре, матке, придатках и плаценте.

Препарат хорошо зарекомендовал себя в терапии инфекций респираторного тракта [188], но и является препаратом выбора при лечении острых инфекций органов малого таза, в том числе ограниченного перитонита и эндометрита, вызванных С. trachomatis, N. gonorrhoeae [164]. Результаты исследований указывают на сравнимую с ß-лактамами эффективность 7-дневного курса ступенчатой терапии азитромицином. Хотя препарат активен in vitro против Bacteroides spp., Peptostreptococcus spp. и Clostridium perfring-es, его клиническое значение при анаэробных инфекциях минимально. При подозрении на наличие анаэробной инфекции препарат необходимо назначать в сочетании с метронидазолом.

Был проведен анализ эффективности лечения острых воспалительных заболеваний органов малого таза внутривенным введением азитромицина в виде монотерапии (по 500 мг в/в в течение 2 дней, затем по 250 мг внутрь 7 дней) или в комбинации с метронидазолом (по 400 или 500 мг в/в, затем внутрь 12-14 дней) в сравнении с двумя стандартными комбинациями: мет-ронидазол + доксициклин + цефокам + пробенецид и доксициклин + амокси-циллин/клавуланат. В результате оказалось, что клиническая эффективность в группе монотерапии азитромицином составила 97,1 % и была сопоставима с таковой при комбинации азитромицина с метронидазолом (98,1 %) и с группами сравнения (94,6 %) [164].

Несмотря на то, что на российском рынке с 2004 года инфузионная форма азитромицина появилась, однако публикации по клинической оценке лечения ею женщин с ВЗОМТ в нашей стране единичны [82; 136], а зарубежные нами не обнаружены. Указанное нацеливает на необходимость проведения исследований по данной проблеме, так как в инструкции к инфузионной форме азитромицина указано показание к ее назначению -инфекционно-воспалительные заболевания органов малого таза.

Помимо этиологического лечения ВЗОМТ необходимо и патогенетическое [3]. Не останавливаемся подробно на патогенетической терапии ВЗОМТ, так как она не являлась целью нашего исследования. Отметим лишь ее многообразие и постоянные поиски новых методов реабилитационной терапии.

Прослежено влияние лимфотропной озонотерапии на уровне цитокинов в комплексном лечении больных с хроническими ВЗОМТ, ее детоксикационный эффект [12; 60]. С. И. Кулинич, Т. В. Покиньчереда (2008) назначали плазмаферез в лечении острых ВЗОМТ у молодых женщин [52].

М. М. Евсеева и соавт. (2008) обратили внимание на значительную

клиническую отягощенность больных с ВЗОМТ с воспалительной

37

экстрагенитальной патологией и нарушениями нейрогуморальной регуляции, требующих санации [28].

Используют в лечении ВЗОМТ иммунокоррегирующие препараты, методы физиотерапии, развивают биопсихосоциальное направление для устранения негативных психологических последствий репродуктивной системы [16; 36; 38; 60; 68; 72; 99; 116; 147].

Таким образом, поиски современного, эффективного антибиотика в синдромном лечении ВЗОМТ у женщин, клинико-фармакологическое обоснование его выбора - актуальная задача.

Подводя итоги обзора литературы, необходимо отметить увеличение числа больных с воспалительными заболеваниями органов малого таза среди женщин репродуктивного возраста. Наблюдается «омоложение» контингента пациентов, хронизация воспалительного процесса и утяжеление его течения. Последствием ВЗОМТ является бесплодие, что имеет как медицинское, так и социальное значение и влечет большие расходы на лечение и реабилитацию данного контингента женщин.

Ведущую роль в возникновении ВЗОМТ отечественные и зарубежные авторы отводят С. trachomatis и N. gonorrhoeae. Следует учитывать и роль Tr. vaginalis. Чаще всего указанные возбудители находятся в ассоциации с микоплазмами, анаэробной и аэробной микрофлорой, являющейся условно-патогенной биотой урогенитальных инфекций у женщин.

В связи с этим этиологическая терапия ВЗОМТ имеет первостепенное значение. При остром воспалительном процессе или обострении хронического необходима срочная эмпирическая терапия, направленная на подавление ведущих патогенов и их ассоциаций. Очевидно, что в условиях стационара предпочтительна инфузионная форма антибактериальных средств с после-

дующим переходом на пероральный прием препаратов «ступенчатая терапия». При этом антибиотик должен обладать минимальными побочными действиями. В качестве такого противомикробного препарата может, видимо, рассматриваться азитромицин. В связи с этим представлялось интересным изучить эффективность схемы «ступенчатой терапии» азитромицином с первоначальным его инфузионным введением и последующим приемом внутрь. При этом, было важно сопоставить результативность лечения азитромицином с эффективностью традиционно применяемой «ступенчатой терапии» офлоксацином при этом важно учитывать, что азитромицин создает в «органе мишени» концентрации, существенно превышающие МПК для чувствительных микроорганизмов. Формирует высокие концентрации в фа-голизосомах и цитоплазме - в среде обитания хламидий и микоплазм.

Однако, если фармакокинетика пероральной формы азитромицина, в частности концентрации в некоторых тканях (матка, шейка матки, простата), изучена (хотя публикации и немногочисленны), то подобные исследования в отношении инфузионной формы азитромицина не проводились. В связи с этим представляется важным провести изучение тканевых концентраций этой лекарственной формы, что позволит обосновать использование препарата в эмпирической терапии.

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Дзанаева, Елена Владимировна

выводы

1. Установлено, что по зовершению курса ступенчатой терапии азит-ромицином в сочетании с метронидазолом был достигнут лучший эффект, чем при использовании офлоксацина с метронидазолом .У больных женщин исчезли боли (у 100 % - азитромицин, 84,6 % - офлоксоцин),прекратились выделения из влагалища (89,3 %; 73,1 %), нормализовалось содержание лейкоцитов в мазках из цервикального канала (82,1 %; 57,7 %).

2. В группе женщин, получавших ступенчатую терапию азитромици-ном был достигнут лучший результат и в отдаленные сроки (2 и 6 месяцев). У больных получавших азитромицин рецидив ВЗОМТ наблюдался в 7,7 и 10,7 % случаев (2 и 6 месяцев соответственно), при проведении ступенчатой терапии афлоксацином рецидив ВЗОМТ был обнаружен 38,5 и 34,7% случаев.

3. Эрадикация возбудителей (N.gonorrhoeae, M.genitalium, C.trahomatis, U.urealyticum, Tr.vaginalis, M. hominis) при использовании азитромицина была достигнута в 96,3 % случаев, а при введении офлоксацина -80,9%.

4. Оценка объема затрат на лечение женщин с ВЗОМТ показала, что ступенчатая терапия с применением азитромицина оказалась экономически более целесообразной, чем лечение офлоксацином. В расчете на одну больную затраты составили в ГС - 3690 руб, в ОГ - 2051 руб.

5. Оценка тканевых концентраций азитромицина в миометрии показала, что срежнее содержание антибиотика (1,63 ± 0,12 мкг/г) через 24 часа после его введения превышает МПК для С. trachomatis - основного возбудителя ВЗОМТ в 13,1 раза. Повторная инфузия увеличила концентрацию препарата в миометрии в 3,99 раза, что приводило к превышению значений МПК для С. trachomatis в 31,9 раза. Сопоставление уровня азитромицина в матке через 1 сутки и 3 суток показывает, что снижение концентрации за 48 часов приходит на 25%, и концентация антибиотика в среднем составляет 1,22 мкг/г. Это обеспечивает превышение МПК для С. trachomatis в 9,8 раза.

116

Практические рекомендации

Для проведения эмпирической терапии женщин с ВЗОМТ при стационарном и амбулаторном лечении целесообразно применение инфузионного введения азитромицина в дозе 500 мг один раз в день в течение двух суток с последующим переходом на пероральный прием капсул антибиотика по 250 мг ежедневно в течение 5 дней (ступенчатая терапия) в сочетании с назначением метронидазола по 500 мг 2 раза в день в течение 14 суток. Использование офлаксацина для лечения ВЗОМТ, видимо, следует ограничить или решить вопрос о переходе на иные фторхинолоны.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Дзанаева, Елена Владимировна, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Адамян, Л. В. Современные принципы антимикробной терапии воспалительных заболеваний органов малого таза / Л. В. Адамян, С. М. Белобородое, А. Холин // Пробл. репродукции. - 2005. - Т. 11, № 5. - С. 31-38.

2. Азитромицин: сравнение качества инъекционных лекарственных форм оригинального препарата и его генериков / А. А. Мартинович [и др.] // Клин, микробиол. и антимикробная химиотерапия. - 2011. - №4. - С. 335345.

3. Акушерство и гинекология : клин. рек. : вып. 2 / под ред. В. И. Кулакова. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2006. - 506 с.

4. Анализ эпидемиологического распространения хламидийных уроге-нитальных инфекций по данным кожно-венерологического диспансера №7 / Э. Р. Авазов [и др.] // Тез. докл. VII Росс, съезда дерматол. и венерол. - Казань, 1996.-Ч. III. -С. 133.

5. Бангура, А. Качество жизни больных с хроническими воспалительными заболеваниями органов малого таза / А. Бангура // Врач-аспирант. -2006.-№ 1.-С. 32-36.

6. Батурин, В. А. Оценка концентрации азитромицина в ткани матки

при использовании инфузионной лекарственной формы антибиотика / В. А.

117

Батурин, Е. В. Дзанаева, В. В. Чеботарев // Мед. вестн. Сев. Кавказа. — 2011. — № 4. - 89-90.

7. Батыршина, С. В. Эффективность различных методов терапии уро-генитального хламидиоза у женщин / С. В. Батыршина, Е. И. Юнусова // II Всерос. конгр. дерматовенерол. : тез. науч. работ. - СПб., 2007. - С. 124.

8. Башмакова, М. А. Генитальные микоплазмозы и микоплазменные инфекции / М. А. Башмакова, А. М. Савичева // Трудный пациент. - 2006. -№2.-С. 2-7.

9. Билалов, Ф. С. Диагностическая роль Ureaplasma urealyticum в инфекционной патологии урогенетального тракта женщин / Ф. С. Билалов, Р. А. Аминов, А. Ф. Качирова // Молекулярная диагностика : сб. тр. - М., 2010.-Т. З.-С. 187-188.

10. Бойко, А. Н. Социально-гигиенические, поведенческие и эпидемиологические характеристики мужчин, вовлеченных в коммерческий секс / А. Н. Бойко, В. И. Прохоренков // Вестн. дерматол. и венерол. - 2007. - № 4. - С. 26-28.

П.Болдырева, М. Н. Урогенитальные инфекции у женщин, обусловленные условно-патогенной биотой: способы выявления и коррекции / М. Н. Болдырева, Е. В. Лилова, Ю. Г. Витвицкая // Вестн. дерматол. и венерол. - 2010. - № 2. - С. 26-31.

12.Боровкова, Л. В. Влияние лимфотропной озонотерапии на уровни цитокинов в комплексном лечении больных с хроническими воспалительными заболеваниями органов малого таза / Л. В. Боровкова, А. А. Бельская //Материалы IV съезда акушеров-гинекологов России. - М., 2008. - С. 317318.

1 З.Буданов, П. В. Проблемы эффективности терапии воспалительных заболеваний органов малого таза в гинекологии / П. В. Буданов// Лечащий врач. - 2006. - № 10. - С. 78-86.

14. Васильева, М. Ю. Анализ заболеваемости гонококковой инфекцией и сифилисом в Российской Федерации в 1999-2008 годы: сравнение показателей взрослого населения (18 лет и старше) и подростков (15-17 лет) /М. Ю. Васильева // Санкт-Петербургские дерматологические чтения, 21-22 октября 2010 г. : материалы конф. - СПб., 2010. - С. 36-38.

15.Веселов, А. В. Азитромицин: современные аспекты клинического применения / А. В. Веселов, Р. С. Козлов // Клин, микробиол. и антимикробная терапия. - 2006. -№ 1. - С. 1-15.

16. Возможность иммунокоррекции воспалительных заболеваний уро-генитального тракта, ассоциированных с микоплазмами у женщин репродуктивного возраста / О. И. Летяева [и др.] // Вестн. дерматол. и венерол. - 2011. - № 2. - С. 86-91.

17. Воропаев, С. Д. Микрофлора женских половых путей и ее чувствительность к антибактериальным препаратам / С. Д. Воропаев // Антибиотики и химиотер. - М., 2000. - № 3. - С. 4-6.

18. Воспалительные процессы органов малого таза: вопросы и решения / В. В. Чеботарев [и др.] // Мед. вестн. Сев. Кавказа. - 2010. - № 4. - 39-42.

19. Выбор тактики терапии пациентов с осложненной урогенитальной хламидийной инфекцией / Ю. Н. Кузнецова [и др.] // Соврем, пробл. дерма-товенерол., иммунол. и врачеб. косметол. - 2009. - № 1 (4). - С. 5-10.

20.Геляхова, 3. А. Эхографические особенности шейки матки у больных хроническими воспалительными заболеваниями органов малого таза / 3. А. Геляхова, 3. X. Узденова, А. А. Чураков // Материалы IV съезда акушеров-гинекологов России. - М., 2008. - С. 332.

21.Генитальный хламидиоз и бесплодие / Р. Д.Иванова [и др.] // Акту-ал. вопр. диагностики и лечения хламидийных инфекций. - М., 1990. - С. 1013.

22. Глобальная стратегия профилактики инфекций, передаваемых половым путем, и борьбы с ними, 2006-2015 гг. / ВОЗ // Вестн. дерматол, и вене-рол. - 2008. - № 5. - С. 97-122.

23.Гомберг, М. А. Лечение уреаплазменной инфекции урогенитального тракта / М. А. Гомберг, А. М. Соловьев // Лечащий врач. - 2004. - № 10. -С. 1-3.

24. Дерматология : клин. рек. / под. ред. А. А. Кубановой. - М. : ДЭКС-Пресс, 2010.-435 с.

25.Диагностика, лечение и профилактика заболеваний, передаваемых половым путем : метод, материалы / под ред. К. К. Борисенко. - М., 1998. -С. 100-104.

26.Доулетов, М. М. Результаты работы действующей модели организации адаптированной медицинской помощи уязвимым группам населения, в частности, потребителям инъекционных наркотиков / М. М. Доулетов // Тез. науч. работ IX Всерос. съезда дерматовенерол. - М., 2005. - Т. II. - С. 8.

27. Евсеев, А. А. Современные принципы диагностики и лечения острых воспалительных заболеваний придатков матки / А. А. Евсеев, Л. Н. Бо-гинская, Л. О. Протопопова // Акушерство и гинекология. - 2003. - № 2. -С. 32-36.

28.Евсеева, М. М. Структура и чистота сопутствующих экстрагени-тальных заболеваний у женщин репродуктивного возраста с хроническим воспалением органов малого таза / М. М. Евсеева, О. В. Цветаева, С. С. Евсеев // Материалы IV съезда акушеров-гинекологов России. - М., 2008. -С. 348.

29. Евстигнеева, Н. П. Генетические различия штаммов М. hominis, выделенных от женщин с воспалительными заболеваниями органов малого таза / Н. П. Евстигнеева, Ю. Н. Кузнецова, Н. М. Герасимова // Вестн. дерматол, и венерол. - 2009. - № 6. - С. 85-90.

30.Ершов, Г. В. Этологическая структура и резистентность возбудителей воспалительных заболеваний органов малого таза у женщин / Г. В. Ершов, Д. Н. Бочкарев, И. В. Смоленов // Клин, микробиол. и антимикробная химиотер. - 2004. - № 2. - С. 193-200.

31. Заболеваемость инфекциями, передаваемыми половым путем, и пути ее снижения в Московской области / В. В. Горюнов [и др.] // Альманах клин, медицины. - М., 2007. - Т. XV. - С. 28-30.

32.Игнатовский, А. В. Анализ результатов лечения инфекций, передаваемых половым путем, у подростков / А. В. Игнатовский, Е. В. Соколовский, Д. В. Шустов // Санкт-Петербургские Дерматологические чтения, 21-22 октября 2010 г. : материалы конф. - СПб., 2010. - С. 70-71.

33.Игнатовский, А. В. Вопросы эффективности и безопасности азитро-мицина при лечении инфекций, передаваемых половым путем / А. В. Игнатовский // Клин, микробиол. и антимикробная химиотерапия. - 2013. - № 2. -С. 159-162.

34. Игнатовский, А. В. Хламидийная инфекция: вопросы качества медицинской помощи / А. В. Игнатовский, Е. В. Соколовский // Урология. -2011. -№ 2.-С. 59-63.

35.Игнатовский, А. В. Хламидийная инфекция у женщин - вопросы качества медицинской помощи / А. В. Игнатовский // Журн. акушерства и женских болезней. - 2011. - Т. ЬХ. - С. 139-145.

36.Иммунная реабилитация гинекологических больных с воспалительными заболеваниями органов малого таза / С. Н. Буянова [и др.] // Рос. вестн. акушера-гинеколога. - 2006. - № 2. - С. 63-67.

37.Инструкция по медицинскому применению препарата Сумамед® (Битатес!®). Одобрена фармакологическим комитетом Минздрава РФ 14 марта 2002 г., протокол №5. Регистрационный номер П № 015662101 от 17.05.2004 г.

38.К вопросу о роли восстановительной физиотерапии в лечении девочек-подростков с хроническими воспалительными заболеваниями органов малого таза / М. В. Ипатова [и др.] // Материалы IV съезда акушеров-гинекологов России. - М., 2008. - С. 364.

39.Калинер, Б. С. Основы профилактики и лечения гонореи женщины / Б. С. Калинер. - М. : Медицина, 1970. - 102 с.

40.Карпов, О. И. Макролиды: Новая парадигма, фармакодинамика, иммуномодуляция / О. И. Карпов // Клин, фармакол. и терапия. - 2005. - № 5. -С. 1-4.

41.Кисина, В. Роль микоплазм в урогенитальной патологии / В. Киси-на, В. Прилепская, Е. Соколовский // Врач. - 2007. - № 2. - С. 1-4.

42.Клинышкова, Т. В. Клинико-эндоскопические критерии восходящей хламидийной инфекции у больных с бесплодием / Т. В. Клинышкова, А. И. Новиков // Клин, дерматол. и венерол. - 2004. - № 4. - С. 31-33.

43.Комаров, Р. В. Фармакокинетика азитромицина при урогенитальных инфекциях / Р. В. Комаров, И. И. Деревянко, С. В. Яковлев // Инфекции и антимикробная терапия. - 2001. - № 3 (6). - С. 175-178.

44.Кондратьева, Ю. С. Сравнительный анализ частоты встречаемости инфекций, передаваемых половым путем, в мочеполовом тракте при хроническом цистите у женщин / Ю. С. Кондратьева, А. И. Неймарк // Санкт-Петербургские дерматологические чтения, 21-22 октября 2010 г. : материалы конф. - СПб., 2010. - С. 84-85.

45.Кубанова, А. А. Анализ эпидемиологической ситуации и динамика заболеваемости инфекциями, передаваемыми половым путем, и дерматозами на территории Российской Федерации / А. А. Кубанова, И. Н. Лесная, А. А. Кубанов // Вестн. дерматол. и венерол. - 2010. - № 5. - С. 4-22.

46. Кубанова, А. А. Урогенитальные инфекционные заболевания, вызванные генитальными микоплазмами. Клинические рекомендации

/ А. А. Кубанова, М. Р. Рахматуллина // Вестн. дерматол. и венерол. - 2009. -№ 3. - С. 78-82.

47.Кузнецов, В. П. Цитокины в патогенезе инфекций и иммунокоррек-ция / В. П. Кузнецов, Е. В. Маркелова, Н. В. Колесникова // Аллергология и иммунология. - 2001. - Т. 2, № 2. - С. 6.

48.Кузнецова, Ю. Н. Информированность молодежи и подростков по вопросам сексуальной жизни и инфекций, передаваемых половым путем / Ю. Н. Кузнецова, Н. В. Кунгуров, Н. М. Герасимова // Рос. журн. кож. и вен. болезней. - 2007. - № 6. - С. 41-45.

49.Кузьмин, В. Н. Воспалительные заболевания органов малого таза у женщин / В. Н. Кузьмин // Акушерство и гинекология. - 2008. - № 4. -С. 100-103.

50.Кузьмин, В. Н. Лечение воспалительных заболеваний органов малого таза у женщин / В. Н. Кузьмин // Лечащий врач. - 2007. - № 10. - С. 8-16.

51.Кулинич, С. И. Метод клиновидной дегидратации сыворотки крови в оценке степени тяжести воспалительных заболеваний органов малого таза / С. И. Кулинич, К. А. Дементьева // Бюл. Восточно-Сиб. науч. центра РАМН. - 2010. - № 6. - 4.2. - С. 43-46.

52.Кулинич, С. И. Роль плазмофереза в лечении острых воспалительных заболеваний органов малого таза у молодых женщин / С. И. Кулинич, Т. В. Покиньчереда // Материалы IV съезда акушеров-гинекологов России. -М., 2008.-С. 391-392.

53.Кунгуров, Н. В. Эффективность новой схемы применения сумамеда для лечения больных с урогенитальной хламидийной инфекцией / Н. В. Кунгуров, Н. М. Герасимова, Н. И. Скидан // ИППП. - 2002. - № 1. - С. 20-24.

54.Курдина, М. И. Лабораторная диагностика уреамикороплазменной инфекции при различных формах урогенитальной патологии / М. И. Кур дина, И. В. Колмогорова, Л. А. Макаренко // Санкт-Петербургские дерматоло-

гические чтения, 21-22 октября 2010 г. : материалы конф. - СПб., 2010. -С. 95-96.

55. Лесная, И. Н. Выбор препаратов для лечения гонококковой инфекции на основании результатов мониторинга антибиотико-резистентности N. gonorrhoeae / И. Н. Лесная, В. С. Соломко, Н. В. Фриго // Вестн. дерматол. и венерол. -2010. -№ 5. - С. 65-73.

56.Лещенко, О. Я. Распространенность заболеваний, существенно влияющих на репродуктивный потенциал населения Иркутской области / О. Я. Лещенко // Бюл. Восточно-Сиб. науч. центра РАМН. - 2010. - № 6. -Ч. 2. - С. 121-125.

57.Лордкипанидзе, Б. А. Проблема инфекций, передаваемых половым путем, в подростковой среде / Б. А. Лордкипанидзе, К. М. Ломоносов, Е. В. Балюра // Рос. журн. кож. и вен. болезней. - 2007. - № 6. - С. 45-48.

58. Лысенко, А. С. Микробиологическая диагностика инфекций репродуктивной системы / А. С. Лысенко // Практ. медицина. - Казань, 2009. -№ 05 (37) (Дерматовенерология). - С. 148-149.

59. Мавров, И. И. Половые болезни / И. И. Мавров. - М. : АСТ-ПРЕСС КНИГА, 2002. - 752 с.

60.Магомедова, П. М. Лимфатическая терапия с электрохимическим окислением крови в комплексном лечении воспалительных заболеваний органов малого таза / П. М. Магомедова, М. М. Магомедов // Материалы IV съезда акушеров-гинекологов России. - М., 2008. - С. 404-405.

61. Мальцева, Л. И. Возможности интерферонов в лечении воспалительных заболеваний органов малого таза / Л. И. Мальцева, Ф. Ф. Миннул-лина, И. К. Церетели // Акушерство и гинекология. - 2010. - № 1. - С. 62-64.

62.Маниева, С. X. Микс-инфекции у женщин с урогенитальным хлами-диозом / С. X. Маниева, О. И. Касымов // Санкт-Петербургские дерматологические чтения, 21-22 октября 2010 г. : материалы конф. - СПб., 2010. -С. 104.

63.Манухин, И. Б. Репродуктивное здоровье у больных с воспалительными заболеваниями придатков матки / И. Б. Манухин, В. А. Аксененко. -Ставрополь : Ставрополье. - 2002. - С. 239.

64.Машала, Й. Системная энзимотерапия при лечении воспалительных заболеваний органов малого таза / Й. Машала // Жіночий лікар. - 2007. - № 6. -С. 26.

65.Машкиллейсон, А. Л. Тактика лечения урогенитального хламидиоза / А. Л. Машкиллейсон, М. А. Гомберг, А. М. Соловьев // Тез. докл. УП Рос. съезда дерматол. и венерол. - Казань, 1996. - Ч. III. - С. 111-112.

66. Международная статистическая классификация болезней и проблем, связанных со здоровьем (акушерство, гинекология и перинатология). X пересмотр / ВОЗ. - 2004.

67. Методические материалы по диагностике, лечению и профилактике наиболее распространенных инфекций, передаваемых половым путем / под ред. Э. К. Айламазяна. - СПб. : Изд-во Н-Л, 2002. - С. 53.

68. Микробиологические особенности шейки матки у больных хроническими воспалительными заболеваниями органов малого таза / 3. А. Геляхо-ва [и др.] // Материалы IV съезда акушеров-гинекологов России. - М., 2008. -С. 332-333.

69. Минуллин, И. К. Опыт учета и контроля за инфекциями, передаваемыми половым путем, среди женщин в г. Казани / И. К. Минуллин, Г. Г. Вафина, Е. В. Бильдюк // Тез. докл. IX Всерос. съезда дерматовенерол. - М., 2005.-С. 23.

70.Морфологические особенности влагалищных трихомонад, выделенных от больных с воспалительными заболеваниями органов малого таза и полученных в эксперименте / Ж. Г. Морева [и др.] // Гинекология. - 2012. -№ 1. - С. 81-86.

71.Навашин, С. М. Рациональная антибиотикотерапия : справочник

/ С. М. Навашин, И. П. Фомина. - Изд. 4-е. - М. : Медицина, 1982.

125

72. Найденова, А. В. Функциональное состояние эндометрия при моно-и микстхламидийной инфекции до и после лечения / А. В.Найденова // II Всерос. конгр. дерматовенерол. : тез. науч. работ. -М., 2007. - С. 140.

73.Некоторые социально-эпидемиологические аспекты профилактики инфекций, передаваемых половым путем, у лиц молодого возраста / А. В. Платонов [и др.] // Дальневосточный вестн. дерматовенерол., дермато-косметол. и сексопатол. - 2008. - № 2. - С. 64-65.

74. Никонов, А. П. Диагностика и антимикробная химиотерапия инфекций верхнего отдела генитального тракта / А. П. Никонов // Гинекология. -2005. - Экстравып. - С. 5-7.

75.Никонов, А. П. Инфекции в акушерстве и гинекологии / А. П. Никонов, О. Р. Асцатурова // Практическое руководство по диагностике и антимикробной химиотерапии. - М., 2003. - С. 65.

76. Никонов, А. П. Современные подходы к антибиотикотерапии уроге-нитального хламидиоза в акушерско-гинекологической практике / А. П. Никонов, О. Р. Асцатурова // РМЖ. - 2004. - № 4 (204). - С. 196-198.

77.Никулин, Н. К. Особенности и прогноз заболеваемости ШИШ в Приволжском федеральном округе / Н. К. Никулин // Тез. докл. II Всерос. конгр. дерматовенерол., 25-28 сентября 2007 г. - СПб., 2007. - С. 20.

78. Овчинников, Н. М. Гонококк и лаборатория диагностики гонореи. /Н. М. Овчинников. -М. : Медгиз, 1952. - 195 с.

79. Овчинников, Н. М. Ультраструктура возбудителей венерических заболеваний и ее клиническое значение / Н. М. Овчинников, В. В. Делектор-ский. - М. : Медицина, 1986. - 224 с.

80. Овчинников, Н. М. Электронная микроскопия некоторых представителей рода трепонем, рода нейссерия и трихомонад / Н. М. Овчинников, В. В. Делекторский. -М. : Медицина, 1974. - 156 с.

81. Опыт оказания дерматовенерологической помощи в группах повышенного риска / В. П. Карянов [и др.] // Тез. докл. II Всерос. конгр. дермато-венерол., 25-28 сентября 2007 г. - СПб., 2007. - С. 12-13.

82. Осложненные инфекции, передаваемые половым путем: критерии и особенности ведения больных / Н. М. Герасимова [и др.] // Тез. науч. работ X Всерос. конф. дерматовенерол. -М., 2006. - С. 68.

83.Оценка стандартной программы скрининга на инфекции, передаваемые половым путем (И11П11), среди профессиональных групп в г. Москве: анализ экономической эффективности / А. А. Кубанова [и др.] // Тез. докл. IX Всерос. съезда дерматовенерол. - М., 2005. - С. 15-16.

84.Пат. № 2189815. Способ лечения хронического хламидийного уретрита, осложненного простатитом / В. В. Чеботарев, Н. В. Чеботарева,

A. В. Лукьяненко. - Заявл. 29.12.2000.

85.Платонов, А. В. Социально-эпидемиологические аспекты заболеваемости гонореей в Амурской области / А. В. Платонов, С. А. Меркулова, Е. Л. Никипелова // Сиб. журн. дерматол. и венерол. - 2006. - № 7. - С. 101102.

86.Попова, А. Г. Современные подходы к диагностике инфекций, передаваемых половым путем / А. Г. Попова, Д. Н. Рубцов // Практ. медицина. -Казань, 2009. - №05(37) (Дерматовенерология). - С. 139-141.

87.Попова, Е. В. Состояние заболеваемости и социально-личностная характеристика подростков, больных гонококковой инфекцией, в Свердловской области / Е. В. Попова, Г. Г. Коробова // Тез. докл. II Всерос. конгр. дерматовенерол., 25-28 сентября 2007 г. - СПб., 2007. - С. 24.

88. Практика применения антимикробных препаратов у женщин с воспалительными заболеваниями органов малого таза в Российской Федерации /

B. В. Рафальский [и др.] // Акушерство и гинекология. - 2011. - № 5. - С. 8893.

89.Прилепская, В. Н. Особенности инфекционных процессов нижнего отдела половых путей. Возможности терапии препаратами для локального применения / В. Н. Прилепская // Гинекология. - 2000. - № 2 (2). - С. 57-59.

90. Применение амоксициллина/клавуланата в профилактике эндометрита при операции кесарева сечения / А. П. Никонов [и др.] // Гинекология. -2000. -№3,- С. 83-84.

91. Протоколы ведения больных. Инфекции, передаваемые половым путем. -М. : Ньюдиамед, 2011. - С. 464.

92.Протоколы ведения больных. Инфекции, передаваемые половым путем. - М. : Ньюдиамед, 2012. - С. 43.

93.Раковская, И. В. Микоплазмы и микоплазменные инфекции / И. В. Раковская // Вестн. дерматол, и венерол. - 2008. - № 5. - С. 60-65.

94. Распространенность воспалительных заболеваний мочеполовых органов, ассоциированных с генитальными микоплазмами. Эффективность лечения / О. В. Лысенко [и др.] // Вестн. дерматол, и венерол., 2010. - № 2. -С. 83-88.

95.Рафальский, В. Лечение воспалительных заболеваний органов малого таза у женщин / В. Рафальский, Е. Довгань // Врач. - 2011. - № 8. - С. 3540.

96. Рахматуллина, М. Р. Новые возможности терапии ассоциированных урогенитальных заболеваний / М. Р. Рахматуллина // Тез. науч. работ П Все-росс. конгр. дерматовенерол., 25-28 сентября 2007 г. - СПб., 2007. - С. 143.

97. Рахматуллина, М. Р. Опыт применения ДНК-биомикрочипов в диагностике неспецифических воспалительных процессов урогенитальной системы женщин репродуктивного возраста / М. Р. Рахматулина, Н. В. Фриго, А. Ю. Шаталова // Санкт-Петербургские дерматологические чтения, 21-22 октября 2010 г. : материалы конф. - СПб., 2010. - С. 120-121.

98.Рациональная фармакотерапия в акушерстве и гинекологии : рук. для практ. врачей / под ред. В. И. Кулакова, В. Н. Серова. - М. : Литтерра. -2005.-С. 724-727.

99. Реабилитация больных с гнойными воспалительными заболеваниями внутренних половых органов (диагностика и коррекция аутоиммунных нарушений) / В. И. Краснопольский [и др.] // Рос. вестн. акушера-гинеколога -2005,-№2. -С. 77-82.

100. Резистентность возбудителей ШИШ к антибактериальным препаратам. Информ. бюлл. 2009 год. - М. : ООО «ДЭКС-ПРЕСС», 2009. - С. 52.

101. Российское общество дерматовенерологов. Инфекции, передаваемые половым путем. Клинические рекомендации. Дерматовенерология. Под ред. А. А. Кубановой. М.: ДЭКС-Пресс. 2010. С. 413-425.

102. Руководство по амбулаторно-поликлинической помощи в акушерстве и гинекологии / под ред. В. И. Кулакова, В. Н. Прилепской, В. Е. Рад-зинского. - М.: ГЭОТАР - Медиа, 2007. - С. 175.

103. Савичева, А. М. Место молекулярно-биологических методов (ПЦР) в диагностике генитальных инфекций / А. М. Савичева, М. А. Башма-кова, Л. Н. Новикова // Материалы II Всерос. науч.-практ. конф. - М., 1998. -С. 57-63.

104. Святова, Г. С. Роль инфекционного фактора в привычном невынашивании беременности / Г. С. Святова, Ф. Н. Тлеубердиева, Г. М. Березина //Молекулярная диагностика-2007 : сб. тр. 6-й Всерос. науч.-практ. конф. с междунар. участием. -М., 2007. - Т. III. - С. 355-356.

105. Семенов, П. П. Трихомонадные поражения мочеполовых органов человека/П. П. Семенов, В. П. Семенов. -М. : Медицина, 1972. - С. 335-355.

106. Серов, В. Н. Современные подходы к лечению воспалительных заболеваний женских половых органов : метод, материалы. - М., 2003. - С. 1519.

107. Серов, В. H. Современные принципы терапии воспалительных заболеваний женских половых органов : метод, пособие / В. Н. Серов, A. JI. Тихомиров. - M., 2002. - С. 15-18.

108. Сидоренко, С. В. Антибактериальная терапия инфекций, вызываемых Chlamydia trachomatis /C.B. Сидоренко // Антибиотики и химиотерапия. -2001. -№ 2.-С. 1-8.

109. Синопальников, А. И. Новые горизонты применения макролидов при инфекциях дыхательных путей / А. И. Синопальников // Рос. мед. вестн. -2004.-№ 2.-С. 16-22.

110. Сметник, В. П. Современная антибактериальная терапия воспалительных заболеваний органов малого таза у женщин / В. П. Сметник, Л. А. Марченко // Лечащий врач. - 2005. - № 2. - С. 45-49.

111. Современные клинические рекомендации по антимикробной терапии / под ред. Л. С. Страчунского, А. В. Дехнича. - Смоленск : МАКМАХ, 2004.-Вып. 1.-С. 384-386.

112. Соломко, В. С. Результаты изучения устойчивости N. gonorrhoeae к антимикробным препаратам молекулярно-биологическими методами в Российской федерации в 2009 году / В. С. Соломко, О. С. Кожушная // Санкт-Петербургские дерматологические чтения, 21-22 октября 2010 г. : материалы конф. - СПб., 2010. - С. 139-145.

113. Социально-экономическая оценка лечения больных сифилисом / М. А. Земцов [и др.] // Тез. науч. работ II Всерос. конгр. дерматовенерол. -СПб., 2007. - С. 10-11.

114. Справочник по акушерству, гинекологии и перинатологии / под ред. Г. М. Савельевой. -М. : МИА. - 2006. - С. 487-501.

115. Страчунский, Л. С. Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии / Л. С. Страчунский. - М., 2002. - 254 с.

116. Стрижков, А. Н. Клинико-иммунологическое обоснование терапии

больных острым воспалением придатков матки / А. Н. Стрижков, Ж. А. Ка-

130

граманова, Д. В. Якубович // Вопр. гинекологии, акушерства и перинатоло-гии. - 2004. - Т. 1, № 3. - С. 26-29.

117. Тихомиров, A. JI. Комплексное лечение смешанных генитальных инфекций / A. JI. Тихомиров, С. И. Сарсания // Гинекология. - 2004. - Т. 6, №6.-С. 289-292.

118. Тихомиров, A. JI. Лечение воспалительных заболеваний органов малого таза / А. Л. Тихомиров, С. И. Сарсания // Врач. - 2005. - № 6. - С. 1719.

119. Тихомиров, А. Л. Современные принципы профилактики и лечения воспалительных заболеваний женских половых органов в оперативной и неоперативной гинекологии : метод, рек. / А. Л. Тихомиров, С. И. Сарсания. -М., 2005.-С. 26-28.

120. Трихомониаз мужчин, женщин и детей / Б. В. Клименко [и др.]. -СПб. : ООО «СЮЖЕТ», 2001. - 192 с.

121. Тумбинская, Л. В. Исследование условно-патогенной флоры методом ПЦР в режиме реального времени / Л. В. Тумбинская // X Всерос. съезд дерматовенерол. : тез. науч. работ. -М., 2008. - С. 80.

122. Туранова, Е. Н. Гонорея женщин / Е. Н. Туранова, А. В. Частикова, Л. В. Антонова. -М. : Медицина, 1983. - 144 с.

123. Урогенитальный трихомониаз у женщин и бактериальный вагиноз / В. В Чеботарев [и др.] - Ставрополь : Ставрополье, 2003. - 296 с.

124. Усманов, М. К. Роль и значение эпидемиологических и социальных условий в распространении ИППП в Республике Узбекистан / М. К. Усманов, Т. М. Усманов, Ш. Ш. Шомансурова // Тез. докл. II Всерос. конгр. дермато-венерол., 25-28 сентября 2007 г. - СПб., 2007. - С. 28.

125. Уткин, Е. В. Основные причины развития и современные тенденции в клиническом течении воспалительных заболеваний органов малого таза у женщин / Е. В. Уткин, В. А. Кулавский // Рос. вестн. акушера-гинеколога. - 2008. -№ 1.-С. 31-33.

126. Ушкалова, Е. А. Применение азитромицина для профилактики и лечения воспалительных заболеваний органов малого таза и урогенитального хламидиоза / Е. А. Ушкалова // Фарматека. - 2005. - № 2. - С. 8-12.

127. Филиппова, Н. М. Реализация мер социальной поддержки отдельным группам населения, страдающим инфекциями, передаваемыми половым путем / Н. М. Филиппова, М. J1. Амозов // Тез. докл. IX Всерос. съезда дерма-товенерол. -М., 2005. - С. 35-36.

128. Хенд, В. Механизмы накопления и выброса азитромицина в поли-морфноядерных лейкоцитах человека / В. Хенд, Д. Хенд // Антибиотики и химиотерапия. - 2002. - Т. 47, №7. - С. 6-12.

129. Хлыбова, С. В. Лечение негонококковых поражений половых органов у женщин / С. В. Хлыбова, Н. Л. Рева // Акушерство и гинекология. -

2010. -№ 2. -С. 59-63.

130. Холодов, Л. Е. Клиническая фармакокинетика : рук. / Л. Е. Холодов, В. П.Яковлев. - М. : Медицина, 1985. - 463 с.

131. Хрянин, А. А. Азитромицин (Сумамед) в лечении хламидийной инфекции при воспалительных заболеваниях органов малого таза / А. А. Хрянин, О. В. Решетников // Трудный пациент. - 2008. - № 1. - С. 4-8.

132. Хрянин, А. А. Ведение пациентов с воспалительными заболеваниями органов малого таза / А. А. Хрянин // XI Всерос. съезд дерматовенерол. и косметол., 9-12 ноября 2010 г. : тез. науч. работ. - Екатеринбург, 2010. - С. 89-90.

133. Хрянин, A. Mycoplasma Genitalium — новый патогенный микроорганизм, передаваемый половым путем? / А. Хрянин, О. Решетников // Врач. -

2011.-№ 13.-С. 27-31.

134. Хрянин, А. А. Микоплазменная инфекция / А. А. Хрянин, О. В. Решетников. - М. : МедиаПресс, 2011. - С. 60.

135. Хрянин, А. А. Хламидийная инфекция в гинекологии и акушерстве: тактика ведения пациенток в соответствии с современными зарубеж-

132

ными и российскими рекомендациями / А. А. Хрянин, О. У. Стецюк, И. В. Андреева // Лечащий врач. - 2012. - № 3. - С. 30-37.

136. Чеботарев, В. В. Клинические рекомендации Российского общества дерматовенерологов «Дерматовенерология, 2008» (Часть 2. Инфекции, передаваемые половым путем) / В. В. Чеботарев, М. А. Земцов, Н. В. Чеботарева // Вестн. дерматол. и венерол. - 2010. - № 4. - С. 52-54.

137. Чеботарев, В. В. Новые возможности лечения азитромицином (Сумамедом) осложненных форм урогенитального хламидиоза / В. В. Чеботарев, И. Б. Левшин // Фармакол. и терапия. - 2001. - № 10 (2). - С. 23-25.

138. Чеботарев, В. В. Осложненные формы урогенитальной хламидий-ной инфекции у женщин - пульс-терапия Сумамедом / В. В. Чеботарев // Актуал. пробл. дерматовенерологии : материалы науч.-практ. конф. - Самара, 2000. - С. 100-102.

139. Чеботарев, В. В. Урогенитальная хламидийая инфекция / В. В. Чеботарев. - Ставрополь : Седьмое небо, 2011. - 209 с.

140. Чеботарев, В. В. Эпидемиологическое, профилактическое, син-дромное лечение в практике дерматовенеролога, семейного врача и других специалистов в период реформирования здравоохранения / В. В. Чеботарев. -Ставрополь : Седьмое небо, 2010. - 184 с.

141. Шатунова, Е. П. Причины роста воспалительных заболеваний придатков матки / Е. П. Шатунова, Ю. В. Степанова // Материалы X юбилейного науч. форума «Мать и дитя». - М., 2009. - С. 448.

142. Шипулина, О. Ю. Диагностика состояний вагинальной экосистемы на основе количественной ПЦР в формате мультипрайм / О. Ю. Шипулина, В. С. Насонова, Ю. А. Савочкина // X Всерос. съезд дерматовенерол. : тез. науч. работ. - М., 2008. - С. 82.

143. Эпидемиологическая ситуация с ИППП в Республике Дагестан / М. А. Иванова [и др.] // Тез. науч. работ IX Всерос. съезда дерматовенерол. -М., 2005.-С. 11.

144. Юрьев, С. Ю. Определение концентрации азитромицина в хори-альной ткани в первом триместре беременности / С. Ю. Юрьев, И. Д. Евтушенко, JI. М. Огородова // Антибиотики и химиотерапия. - 2004. - Т. 49. -С. 10-20.

145. Яглов, В. В. Воспалительные заболевания органов / В. В. Яглов // Гинекология. - 2006. - № 4. - С. 13-15.

146. Яглов, В. В. Воспалительные заболевания органов малого таза в практике врача-гинеколога / В. В. Яглов, В. Н. Прилепская // Гинекология. -М., 2007. -№ 3. - С. 28-31.

147. Ясин, С. В. Применение суппозиториев Генферон® у женщин с хроническими воспалительными заболеваниями органов малого таза / С. В. Ясин, Н. В. Кареева, Ю. Э. Доброхотова // АГ-инфо. - 2006. - № 3. -С. 21-23.

148. A controlled trial of single dose of azithromycin for the treatment of chlamydial urethritis and cervicitis / D. Martin [et al.] // N Engl J Med. - 1992. -Vol. 327.-P. 921-925.

149. A study of bacterial pathogens in acute pelvic inflammatory disease / G. Baveja [et al.] // J Commun Dis. - 2001. - Vol. 33. - P. 121-125.

150. Adjei, J. Non-invasive detection of Chlamydia trachomatis genital infections in asymptomatic males and females by anayme immunoassay (Chlamidi-azyme) / J. Adjei, V. Lai // J. Treop Med Hyg. - 1994. - Vol. 97, № 1. - P. 51-54.

151. AHIMA e-HIM Personal Health Record Work Group / J. Burrington-Brown [et al.] // Defining the personal health record. AHIM releases definition, attributes of consumer health record. J AHIMA. - 2005. - Jun., Vol. 76, № 6. -P. 24-25.

152. Amsden, G. Anti-inflammatory effects of macrolides - an underappreciated benefit in the treatment of community-acquired respiratory tract unfections and chronic inflammatory pulmonary conditions? / G. Amsden // J. Antimicrob.

Chemother. - 2005. - Vol. 55, № 1. - P. 10-21.

134

153. Antibiotic-induced apoptosis in human activated peripheral lymphocytes / J. Kadota [et al ] // Int. J. Antimicrob. Agents. - 2005. - Vol. 25, № 3. -P. 216-220.

154. Antibodies to Chlamydia trachomatis in acute salpingitis / J. Treharne [et al.] // Br J Vener Dis. - 1979. - P. 55-56.

155. Anti-inflammatory and immunomodulating effects of clarithromycin in patients with cystic fibrosis ling disease /A. Pukhalsky [et al.] // Med. Inflamm. -2004.-Vol. 13.-P. 111-117.

156. Apropos of a case of Streptococcus pneumoniae salpingitis, epidemiology of female genital pneumococcal infection / E. Gardien [et al.] // Pathol Biol. - 2001. - Vol. 49. - P. 124-127.

157. Associations between MycoplasTa genitalium, Chlamydia trachomatis, and pelvic inflammatory disease /1. Simms [et al.] // Sex Transm Infect. - 2003. -Vol. 79.-P. 154-156.

158. Azithromycin blocks neutrophil recruitment in Pseudomonas endobronchial infectioll / W. Tsai [et al.] // Am. J Respir Crit. Care Med. - 2004. -Vol. 170.-P. 1331-1339.

159. Azithromycin in the treatment of chronic prostatitis Caused y chlamydia trachomatic prostatitis / V. Sterk [et al.] // The Sit International Conference on the Macrolides, Azalides, Streptogramins, Ketolides and Oazolidones, January 2325. - Bologna Italy, 2002. - P. 202.

160. Azithromycin modulates neutrophil function and circulating inflammatory mediators in healthy human subjects / O. Culic [et al.] // Eur. J. Pharmacol. - 2002. -Vol. 450. - P. 277-289.

161. Barlow, R. The prevalence of Chlamydia trachomatis in fresh tissue specimens from patients with ectopic pregnancy or tubal factor infertility as determined by PCR in-sity hybridization / R. Barlow, I. Cooke, O. Odikoya // J. Med. Microbiol. - 2001. - Vol. 50, № 10. - P. 902-908.

162. Barrett, S. A review on pelvic inflammatory disease / S. Barrett, C. Taylor // Ind J STD AIDS. - 2005. - Vol. 16, № 11. - P. 715-720.

163. Beigl, R. Pelvic inflammatory disease: new diagnostic criteria and treatment / R. Beigi, H. Wiesenfeld // Obstet Gynaec Clin North Am. - 2003. -Vol. 30, №4.-P. 777-793.

164. Bevan, C. Efficacy and safety of azithromycin as monotherapy or combined with metronidazole compared with two standard multidrug regimens for the treatment of acute pelvic inflammatory disease / C. Bevan, G. Ridgway, C. Roth-ermel // J Int Med Res. - 2003. - Vol. 31. - P. 45-54.

165. Bryskier, A. Antimicrobial Agents / A. Bryskier // Antibacterials and Antifungals. ASM Press. - Washington, 2005. - P. 73-78.

166. Cellular uptake and efflux of azithromycin, erythromycin, clarithromycin, telilhromycin, and cethromycin / M. Bosnar [et al.] // Animicrob. Agents. Chemother. - 2005. - Vol. 49, № 6. - P. 2372-2377.

167. Centers for disease control and prevention sexually transmitted diaseases treatment guidelines CDC // MMWR. - 2006. - Vol. 55 (N RR-11).

168. Centers for disease control and prevention sexually transmitted diaseases treatment guidelines CDC // MMWR. - 2010. - Vol. 59 (N RR-12).

169. Centers for disease control Prevention. 1998. Guidelines for treatment of sexually transmitted diaseases // MMWR. - 1998. - Vol. 47 (No. RR-1).

170. Chlamydia trachomatis as an etiologicfl agent in acute salpingitis / P.A. Mardh [et al.] // Norgonoccol urethritis and Related infecnions. - Washington, 1977.-P. 77-83.

171. Chlamydia trachomatis Infections of the Adult / W. Stamm [et al.] // Sexually Transmitted Diseases. - 4th ed. - McGraw-Hill Medical, 2008. -P. 575-593.

172. Clinical efficacy of intravenous followed by oral azithromycin monotherapy in hospitalized patients with community-acquired pneumonia / J. Plouffe

[et al.] // Antimicrob. Agents Chemother. - 2000. - Vol. 44, № 7. - P. 1796-1802.

136

173. Comparing ceftriaxone plus azithromycin or doxycycline for pelvic inflammatory disease: a randomized controlled trial / R. Savaris [et al.] // Obstet. Gynecol. -2007. - Vol. 110, № 1. -P. 53-60.

174. Culic, O. Anti-inflammatory effects of macrolide antibiotics / O. Culic, V. Erakovic, MJ. Pamham // Eur J Phamacol. - 2001. - Vol. 429. - P. 209-229.

175. DeMott, K. Azytrhromycin commonly used in pregnancy / K. DeMott // Internacional Medical News Group. - 2002. - Available from: http://findarticles.eom/p/articles/mi_mOC YD/is_20_37/ai_93531959?tag=artBody; coll.

176. Dramatic rise of resistance to fluoroquinolones in Neisseria gonorrhoeae in Central Russia / L. Stratchounski [et al.] // Proceedings of the 44th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 2004 Oct 30-Nov 2. - Washington, 2004. - P. 125 (abst. C2-1887).

177. Effect of macrolide antibiotics on human endothelial cells activated by Chlamydia pneumoniae infection and tumor necrosis factor-alfa / S. Uriate [et al.] //J. Infect. Dis. -2002. - Vol. 185. -P. 1631-1636.

178. Effectiveness of inpatient and outpatient treatment strategies for women with pelvic inflammatory disease: results from the Pelvic Inflammatory Disease Evaluation and Clinical Heath (PEACH) Randomized Trial / R. Ness [et al.] // Am J Obstet Gynecol. - 2002. - May, Vol. 186, № 5. - P. 929-937.

179. Effectiveness of treatment strategies of some women with pelvic inflammatory disease: a randomized trial / R. Ness [et al.] // Obstet Gynecol. - 2005. - Sep, Vol. 106, № 3. - P. 573-380.

180. Eissa, M. Diagnosis and Management of Pelvic Inflammatory Disease in Adolescents / M. Eissa, P. Cromwell // J. Pediatr. Health Care. - 2003. - Vol. 17.-P. 145-147.

181. Foulds, G. Selection of dose regimen of azitromycin / G. Foulds, R. Johnson // J. Antimicrob Chemother. - 1993. - Vol. 31, suppl E. - P. 39-50.

182. Genital Infections and endometritis / H. Wiesenfeld [et al.] // Obstet Gynecol. - 2002. - Sep, Vol. 100, № 3. - P. 456-463.

183. Genital Mycoplasmas / P. Totten [et al.] // Sexually Transmitted Diseases. editors. - 4th ed. - McGraw-Hill Medical, 2008. - P. 709-736.

184. Genuis, S. Managing the sexually transmitted disease pandemic: a time for réévaluation / S. Genuis // Am J Obstet Gynecol. - 2004. - Vol. 191. - P. 11031112.

185. Giurcaneanu, D. Azitromycion in sexually transmitted diseases / D. Giurcaneanu, I. Nedelcu, Retal Maanson // The Sixth Internacional Conference on the Macrolides, Azalides, Streptogramins, Ketolides and Oxazolidinones. - Bologna Itali 23-25. - 2002. - P. 200.

186. Gonococcal Resistance to Antimicrodials Surveillance Programme (GRASP) Steering Group. GRASP year 2005 report. - London, England: Health Protection Agency, 2006.

187. Guidelines for laboratory diagnosis of Neisseria gonorrhoeae in East-European countries / A. Savicheva [et al.] // Part 1: gonorrhoea, sampling, and microscopy for diagnosis. Acta Medica Lituanica. - 2007. - Vol. 4, № 1. - P. 65-74.

188 Guidelines for the management of adults with community-acquired pneumonia. Diagnosis, assessment of severity, antimicrobial therapy, and prevention / M. Niederman [et al.] // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2001. - Vol. 163. -P. 1730-1754.

189. Habib, A. Efficacy of azithromycin 1 g single dose in the management of uncomplicated gonorrhoea / A. Habib, R. Fernando // Int J STD AIDS. - 2004. -Vol. 15.-P. 240-242.

190. Haggerty, C. Epidemiology, pathogenesis and reatment of pelvic in-flamatory disease / C. Haggerty, R. Ness // Expert Rev Anti Infect Ther. - 2006. -Vol. 4. - P. 235-247.

191. Heinonen, P. Laparoscopic study on the microbiology and severity of acute pelvic inflammatory disease / P. Heinonen, A. Miettinen // Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. - 1994. - Vol. 57. - P. 85-89.

192. Henry-Suchet, J. Clinical consequences of immune response to CT upper genital tract infection in women / J. Henry-Suchet, M. Askienazy-Elbhar, J. Orfila//Infect. Dis. Obstet. Gynecol. - 1996. -Vol. 4, № 3. -P. 171-175.

193. In vitro and in vivo uptake of azithoromycin (CP 62, 993) by phagocytic cells: possible mechanism of delivery and release at site of infection / R. Gladue [et al.] //Antimicrob. Agents Chemother. - 1989. - Vol. 33. - P. 277-282.

194. Judlin, P. Genital mycoplasmas / P. Judlin // Gynecol. Obstet Fertil. -2003. - Vol. 31, № 11. -P. 954-959.

195. Labro, M. Interference of antibacterial agents with phagocytic functions: immunomodulation or "immuno-fairy tales." / M. Labro // Clin. Microbiol. Rev.-2000.-Vol. 13.-P. 615-660.

196. Lalak, N. Azithromycin clinical pharmacokinetics / N. Lalak, D. Morris // Clin. Pharmacokinet. - 1993. - Vol. 25. - P. 370-374.

197. Lau, C. Azithromycin vercus doxycycline for genital chlamydial infections: a meta - analysis of randomized clinical trials / C. Lau, A. Qureshi // Sex Transm. Is. - 2002. - Vol. 29. - P. 497-502.

198. Lebar, M. Keeping up with new technology: new approaches to diagnosis of Chlamydia infection / M. Lebar // Clin. Chem. - 1996. - Vol. 42, № 5. - P. 809-812.

199. Livengood, C. Treatment and sequelae of pelvic inflammatory disease / C. Livengood // UpToDate online. - 10.1.2002.

200. Macrolide Antibiotics / eds. S. Omura. - 2nd edit. - Academic Press,

2002.

201. Marginal validity of syndromic management for reproductive tract infections among pregnant women in Jamaica / T. Hylton-Kong [et al.] // Int J STD AIDS. - 2004. - Vol. 15. - P. 371-375.

202. Marrazzo, J. New approaches to the diagnosis, treatment, and prevention of chlamydial infections / J. Marrazzo // Curr Topics Infect Dis. - 1998. -Vol. 18.-P. 37-59

203. Modification of phagocytosis and cytokine production in peritoneal and splenic murine cells by azythomycin and josamycin / E. Ortega [et al.] // J. Anti-microb. Chemoter. -2004. - Vol. 53. - P. 367-370.

204. Mollhaney, J. Sexually transmitted infection and teenage sexuality / J. Mollhaney // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2000. - Vol. 183, № 1. - P. 334-339.

205. Murray, P. Manual of clinical microbiology / P. Murray, J. Baron, J. Jorgensen, M. Pfaller, R. Yolken, editors. - Washington D.C. : ASM Press, 2003.

206. Paavonen, J. Chlamydia trachomatis in acyta Salpingitis / J. Paavonen, P. Saikku, K. Ano // Brit Y. Venter Dis. - 1979. - Vol. 55, № 3. - P. 203-206.

207. Parnham, M. Immunomodulatory effects of animicrobials in the therapy of respiratory tract infections / M. Parnham // Curr. Opin. Infect. Dis. - 2005. -Vol. 18.-P. 125-131.

208. Persistence of Chlamydia trachomatis Is Induced by Ciprofloxacin and Ofloxacin In Vitro / U. Dreses-Werringloer [et al.] // Antimicrob. Agents Chemother. - 2000. - Vol. 44. - P. 3288-3297.

209. Plannillg of empirical antibiotic therapy for women with pelvic inflammatory diseases: a geographical area-specific study / J. Skapinyecz [et al.] // Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. - 2003. - Vol. 111. - P. 183-188.

210. Pregnancy Childlirth / M. Sarkar [et al.]. - 2006. - P. 6-18.

211. Price, B. Outpatient management of pelvic inflammatory disease / B. Price, M. Martens.// Curr Womens Health Rep. - 2001. - Aug, Vol. 1, № 1. -P. 36-40.

212. Quentin, R. Pelvic inflammatory disease: medical treatment / R. Quentin, J. Lansac // Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. - 2000. - Oct, Vol. 92, №2.-P. 189-192.

213. Relationship of bacterial vaginosis and mycoplasmas to the risk of spontaneous alortion / G. Donders [et al.] // Ame J. Obstet Gynecol. - 2000. -Vol. 183, №2.-P. 431-437.

214. Ridgway, G. Advances in the antimicrobial therapy of chlamydial genital infections / G. Ridgway. - Stockgolm, Sept 2 nd-5 nd, 1992. - P. 249-253.

215. Ross, J. European guideline for the management of pelvic inflammatory disease and perihepatitis / J. Ross // Int J STD AIDS. - 2001. - Vol. 12, suppl. 3.-P. 84-88.

216. Ross, J. Is Mycoplasma genitalium a cause of pelvic inflammatory disease? / J. Ross // Infect Dis Clin North Am. - 2005. - Vol. 19, № 2. - P. 407-413.

217. Ross, J. Is Mycoplasma genitalium as a sexually transmitted infection: implications for screening, testing, and treatment / J. Ross, J. Jensen // Sexually Transmitted Infections. - 2006. - Vol. 82, № 4. - P. 269-271.

218. Ross, J. Pelvic inflammatory disease / J. Ross // Clin Evid. - 2004. -Vol. 11.-P. 2121-2127.

219. Ross, J. Pelvic inflammatory disease: how Should it be managed? / J. Ross // Curr Opin Infect Dis. - 2003. - Feb, Vol. 16, № 1. - P. 37-41.

220. Roxitromicina frente a doxiciclina en el tratomiento de la cervicitis por chlamydia trachomatis en mujeres asintomaticas / M. Rosales [et al.] // Servicio de Medicina Preventiva y Salud Publica, Hospital Juan Canalejo, La Coruna. Rev Clin Esp. - 1993. - Vol. 192, № 6. - P. 253-255.

221. Simko, J. PCR detection of Chlamydia trachomatis in material, taken laparoskopically from genaecologic patients / J. Simko, K. Holoman, M. KrisKo // Second clinic of Gynaecol, Faculty of med Comenius One, Bratislava, Slovakia. International Conference of Macrolides, Azalides, Streptogramines, Ketolides and Oxazolidones. - Seville (Spain), 2000.

222. Simms, I. Pelvic inflammatory disease epidemiology: what do we know and what do we to know? /1. Simms, J. M. Stephenson // Sexually Transmitted Infections. - 2000. - Vol. 76. - P. 80-87.

223. Soper, D. Microbial etiology of urban emergency department acute salpingitis: treatment with ofloxacin / D. Soper, N. Brockwell, H. Dalton // Am J Obstet Gynecol. - 1992. - Vol. 167, № 6. - P. 53-60.

224. Surveillance of susceptibility in 1297 European and US anaerobic and capnophilic Chmother / L. Koeth [et al.]. - 2004. - Jun, Vol. 53, № 6. - P. 10391044. (Epub 2004 May 5).

225. Susceptibilities of Chlamydia trachomatis isolates causing uncomplicated female genital tract infections and pelvic inflammatory disease / R. J. Rice [et al.] // Antimicrob. Agents Chemother. - 1995. - Vol. 39. - P. 760-762.

226. Susceptibilities of Neisseria gonorrhoeae and UreaplasTa urealyticum isolates from male patients with urethritis to several antibiotics including telithro-mycin / D. Aydin [et al.] // Chemotherapy. - 2005. - Vol. 51. - P. 89-92.

227. Sweet, R. Pelvic inflammatory disease / R. Sweet // Infectious diseases of the female genital tract. - 4th ed. - Phidelphia : Lippincott Williams & Wilkins, 2001.-P. 368-412.

228. Sweet, R. Treatment strategies for pelvic inflammatory disease / R. Sweet // Expert Opin Pharmacother. - 2009. - Vol. 10. - P. 823-837.

229. Tamaoki, J. The effects of macrolides on inflammatory cells / J. Tamaoki // Chest. - 2004. - Vol. 125. - P. 41S-51S.

230. Texbook of Militaru Medicine: Medical Aspects of Chemical and Biological Warfare / eds. A. Friedlander [et al.]. - Washington, DC: Offise of the Surgeon General, US Dept of the Army, 1997. - P. 467-78.

231. The microbiology and therapy of acute pelvic inflammatory disease in hospitalized patients / S. Thompson [et al.] // Am J Obstet Gynecol. - 1980. -P. 136-179.

232. The role of Mycoplasma genitalium and Ureaplasma urealyticum biovar 2 in postgonococcal urethritis / S. Yokoi [et al.] // Clinical Infectious Diseases. - 2007. - Vol. 45, № 7. - P. 866-871.

233. Viberga, I. Characteristics of women at low risk of STI presenting with pelvic inflammatory disease /1. Viberga, V. Odlind, G. Lazdane// Eur J Contracept Reprod Health Care. - 2006. - Vol. 11, № 2. - P. 60-68.

234. Visits to emergency departtments for gynecologic disorders in the United States, 1992-1994 / K. M. Curtis [et al.] // Obstet Gynecol. - 1998. -Vol. 91.-P. 1007.

235. Wildfeurer, A. Uptake of azithromycin by Various cells and its infra-cellular activity under in vivo conditions / A. Wildfeurer, H. Laufen, T. Zimmermann // Antimicrob. Agents Chemother. - 1996. - Vol. 40. - P. 75-79.

236. Witkin, S. Relationship between an asymtomatic exposure to Chlamydia trachomatis and an autoimmune response to spermatozoa / S. Witkin, J. Klig-man, A. Bongiovann // Dept of Obstetrics and Gynecology, Cornell University Medical College, New York, NY 10021, USA. Hurman Reproduct. - 1995 - Nov, Vol. 10, № 11.-P. 2952-2955.

237. Woo, P. Macrolides as immunomodulatory agents / P. Woo, S. Lau, K. Yuen // Curr Med Chem - Anti-Inflammatory & Anti-Allergy Agents. - 2002. -Vol. l.-P. 131-141.

238. Washington, A. Cost of and payment source for pelvic inflammatory disease / A. Washington, P. Katz // JAMA. - 1991. - P. 266-565.

239. Zhou, B. Pathogens of transmitted disease in the pathogenesis of acute pelvic inflammatory disease / B. Zhou, L. Cong, Y. Sha // Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi. - 2001. - Vol. 36, № 9. - P. 539-541.