ИММУНОГЕНЕТИЧЕСКИЕ МАРКЕРЫ ПРИ ЯЗВЕННОМ КОЛИТЕ И БОЛЕЗНИ КРОНА У ВЗРОСЛОГО НАСЕЛЕНИЯ МОСКОВСКОГО РЕГИОНА тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.02.07, кандидат наук Ставцев Дмитрий Сергеевич

• Ставцев Дмитрий Сергеевич
• кандидат наук
• 2016

Оглавление диссертации кандидат наук Ставцев Дмитрий Сергеевич

ОГЛАВЛЕНИЕ

Стр.

Введение

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Значение иммуногенетических факторов в развитии болезни 11 Крона

1.2. Значение иммуногенетических факторов в развитии язвенного 23 колита

Глава 2. Материал и методы исследования

2.1. Материал исследования

2.2. Методы исследования

2.3. Статистическая обработка результатов 51 Глава 3. Полиморфизм генов системы ИЬЛ при язвенном колите и 55 болезни Крона у взрослого населения Московского региона (Результаты и обсуждение)

3.1. Распределение групп аллелей HLA I и II классов в 55 контрольных группах

3.2. Особенности полиморфизма генов системы ИЬЛ при язвенном 58 колите

3.3. Особенности полиморфизма генов системы ИЬЛ при болезни 72 Крона

3.4. Особенности полиморфизма генов системы ИЬЛ при 82 воспалительных заболеваниях кишечника

Заключение

Список сокращений

Список литературы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «ИММУНОГЕНЕТИЧЕСКИЕ МАРКЕРЫ ПРИ ЯЗВЕННОМ КОЛИТЕ И БОЛЕЗНИ КРОНА У ВЗРОСЛОГО НАСЕЛЕНИЯ МОСКОВСКОГО РЕГИОНА»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность проблемы

Язвенный колит (ЯК) и болезнь Крона (БК) относятся к воспалительным заболеваниям кишечника (ВЗК), при которых наблюдаются комплексные расстройства организма.

Распространенность язвенного колита в мире составляет от 5 до 500, болезни Крона - от 2 до 300 случаев на 100 тыс. населения [85, 102, 103, 136, 143, 154, 183], причем наиболее высокая встречаемость ЯК и БК отмечается в экономически развитых странах, низкая - в странах Азии и Южной Америки [102, 103, 136, 143, 154, 183].

В России, согласно немногочисленным исследованиям, данный показатель колеблется в диапазоне 3 - 20 случаев на 100 тыс. населения [11, 46, 47, 67, 85].

Как известно, важная роль в иммунном ответе в целом, и в возникновении ЯК и БК в частности, принадлежит главному комплексу гистосовместимости (МНС), причем развитие обоих заболеваний носит мультифакториальный характер. К настоящему времени проведено значительное количество исследований, связывающих указанные заболевания с определенными генами НЬА-системы. Так, исследователями разных стран, в числе которых США [185], Канада [175], Испания [106], Финляндия [129], была подтверждена связь аллеля НЬЛ- ВКБ1*0103 как с развитием БК и ЯК в целом, так и с характером течения заболеваний и их осложнений. Во многих работах показано существование ассоциации НЬА-0КБ1*1502 с развитием ЯК [109, 182].

В Израиле установлена взаимосвязь развития БК с ЭЯ15 [114], в Германии - с НЬА-0КБ1*0701 [1], в Китае - с НЬА^*12 [148], в Японии - с НЬА-ОКВ1 *0405 и 0410 [124]. В Великобритании ЯК ассоциирован с НЬА-0КБ1*103, НЬА-ОКБ1*12 [166], в Голландии - с НЬЛ-ОКБ1*15 [88], в Китае - с НЬА-0КБ1*07 и НЬА^*07 [123, 193],

в Корее - с и DRB1*1502 [182]. В ряде исследований

оценивалась не только предрасположенность к заболеванию, но и к определенным его формам. Так, в Италии установлена ассоциация DRB1*0304, DRB1*0305, DRB1*0307, DRB 1*0309 с тотальным поражением толстой кишки [83], в Испании ИЬЛ-DRB1*07 - с терминальным илеитом при БК и ИЬЛ-DRB1*0103 - с колитом [106]и т.д.

В России подобного рода исследований крайне мало, и они, в основном, проводились с использованием серологических методов типирования. Согласно полученным результатам, развитие ЯК ассоциировано с Cw4, DR3, DR5 [44], В13 и Cw4 [7], DRB1*01 [39], Л29, В13, DR3 [48], БК - с В14 и Л3 [44], В18 и DRB1*01 [39]. При исследовании ЯК и БК были выявлены общие положительные ассоциации с В14, DR3 и DR5 [7, 44].

Таким образом, несмотря на многочисленные исследования иммуногенетической предрасположенности к возникновению ЯК и БК, сведения о роли антигенов Н^А в патогенезе данных заболеваний противоречивы и требуют дальнейшего изучения, причем полученные данные имеют выраженную этническую специфичность. В этой связи следует отметить, что недостаточно полно охарактеризованы частота среди больных ВЗК Московского региона различных аллельных групп системы ИЬЛ, их связь с клиническими формами ЯК и БК, тяжестью течения указанных заболеваний, с возрастом и полом пациентов и ответом на проводимую терапию. Исследованию данных вопросов, имеющих важное фундаментальное и прикладное значение, и посвящена настоящая работа.

Цель исследования

Изучить иммуногенетические маркеры предрасположенности и протекции к развитию язвенного колита и болезни Крона у взрослого славянского населения Московского региона.

Задачи исследования

1. Изучить встречаемость различных аллельных групп генов НЬА среди проживающих в Московском регионе славян, страдающих язвенным колитом.

2. Выявить ассоциации между группами аллелей НЬА и предрасположенностью к развитию ЯК, клинической формой, степенью тяжести заболевания и ответом на проводимую терапию, полом и возрастом пациентов.

3. Изучить встречаемость различных аллельных групп генов НЬА среди славян с болезнью Крона, проживающих в Московском регионе.

4. Исследовать распределение групп аллелей НЬА в зависимости от клинической формы БК, степени тяжести заболевания и ответа на проводимую терапию, пола и возраста пациентов.

5. Выявить НЬА-маркеры предрасположенности и протекции к развитию ВЗК у взрослого славянского населения Московского региона.

Научная новизна работы

Впервые с применением технологии генотипирования проведено изучение полиморфизма генов НЬА I и II классов у пациентов с ЯК, БК и в общей группе больных ВЗК славян, проживающих в Московском регионе.

Впервые исследовано распределение генов НЬА I и II классов в группах пациентов с ЯК, БК и ВЗК в зависимости от клинической формы, тяжести течения заболевания, ответа на гормональную терапию, возраста и пола больных.

Впервые установлено, что группы аллелей А*26, Б*38 и С*12 являются общими маркерами предрасположенности к развитию ЯК и ВЗК у женщин старше 35 лет. Впервые показана связь группы аллелей В*52 с

развитием ЯК и ВЗК в возрасте до 35 лет, В*56 отнесен к маркерам развития ВЗК в возрасте после 35 лет. Показана ассоциация В*58 с ЯК.

Впервые выявлено, что с развитием БК у женщин ассоциирована группа аллелей С*12. Впервые охарактеризованы маркеры различных форм БК. Показано, что характерными маркерами стриктурирующего типа БК являются В*38 и А*11. Маркерами нестриктурирующего, непенетрирующего типа являются группы аллелей С*14 и В*56. С*14 ассоциирована также с развитием БК у мужчин.

Впервые установлено, что маркерами протекции к развитию ЯК являются группы аллелей В*15, С*04 и DQB1*02, причем В*15 выступает маркером протекции к развитию ЯК у мужчин, DQB1*02 - у лиц младше 35 лет. Установлено, что группа аллелей DRB1*07 отрицательно ассоциирована с развитием ВЗК у мужчин, DQB1*02 - с развитием ВЗК у мужчин младше 35 лет. Впервые определены характерные маркеры протекции, в частности, к развитию ВЗК им является С*03, к тяжелому течению БК - DQB1*03.

Впервые показано, что при наличии в генотипе групп аллелей А*26, В*38 возрастает вероятность развития рефрактерных к гормональной терапии форм ВЗК и ЯК, также характерными маркерами рефрактерности к гормональной терапии являются С*17 при ЯК и С*07 при ВЗК. Впервые установлено, что DRB1*07 является маркером протекции к развитию гормональной рефрактерности при ВЗК и ЯК, а С*06 -характерным маркером протекции к гормональной рефрактерности при ВЗК.

Впервые к маркерам восприимчивости к гормональной терапии отнесены В*52, В*56 и С*12 при ВЗК, В*52 и В*58 при ЯК, С*12 при БК. Впервые выявлен характерный маркер гормональной восприимчивости к терапии при ВЗК - DQB1*04. Установлено, что DQB1*02 отрицательно

ассоциирована с развитием восприимчивых к гормональной терапии форм ЯК и ВЗК.

Впервые установлено, что развитие хронического непрерывного течения ВЗК и ЯК ассоциировано с А*26 и Б*38, БИВ 1*14 является характерным маркером хронического непрерывного течения ЯК. Показано, что маркерами протекции к хроническому рецидивирующему течению ВЗК являются С*04 и БрВ1*02, к данной форме БК - БрВ1*02. Маркером тотального колита при ЯК можно считать А*26 и В*38, характерным маркером левостороннего колита при ЯК - В*56.

Теоретическая и практическая значимость

На основании полученных в рамках представленного исследования данных установлены НЬА-маркеры протекции и предрасположенности к возникновению как ЯК и БК, так и ВЗК в целом, которые будут способствовать более точному формированию групп риска, а также установлению диагноза на начальных стадиях соответствующего заболевания.

Иммуногенетические особенности, выявленные при разных клинических формах ВЗК, ЯК и БК позволят прогнозировать течение, степень тяжести заболевания, развитие рефрактерности к гормональной терапии с коррекцией тактики лечения пациентов.

При сравнении частоты групп аллелей НЬА I и II класса в группах взрослых здоровых доноров и новорожденных Московского региона достоверных различий выявлено не было, что позволяет использовать образцы пуповинной крови в качестве контрольной группы при проведении генетических исследований НЬА-системы взрослых пациентов.

Методология и методы диссертационного исследования

Для выявления иммуногенетических маркеров при язвенном колите и болезни Крона проводилось HLA-генотипирование методом SSO (Sequence Specific Oligonucleotides) c применением технологии LIFECODES и мультиплексного проточного анализатора Luminex. Образцы, при исследовании которых были получены двойные интерпретации при использовании метода SSO, были типированы методом ПЦР-SSP (Sequence Specific Primer). Статистическая обработка результатов проводилась с помощью программного обеспечения Microsoft Excel, Open Source Epidemiologic Statistics for Public Health («Open Epi»), версия 3.01 от 2013/04/06.

Положения, выносимые на защиту

1. Распределение аллельных групп генов HLA среди пациентов с ЯК, БК и ВЗК Московского региона отличается от их распределения среди здорового населения того же региона.

2. Изучение особенностей генетического полиморфизма HLA-системы у пациентов с ЯК, БК и ВЗК позволяет выявить генетические маркеры предрасположенности к указанным заболеваниям у славянского населения Московского региона.

3. Существует ряд иммуногенетических маркеров предрасположенности и протекции к развитию ЯК, БК и ВЗК у славянского населения Московского региона, зависящих от пола и возраста и ассоциированных с определенной клинической формой, течением, степенью тяжести заболевания, а также ответом на гормональную терапию.

4. При ВЗК имеются как общие для ЯК и БК иммуногенетические маркеры, так и специфичные для каждого заболевания.

Степень достоверности

Достоверность результатов исследования подтверждается объемом фактического материала (9685 исследований, 1937 образцов), применением современных технологий генотипирования и использованием методов статистической обработки данных, полностью соответствующих поставленным задачам.

Апробация результатов диссертации

Материалы диссертации доложены на VI научно-практической конференции «Современные технологии и методы диагностики различных групп заболеваний, лабораторный анализ» (Москва, 23 - 24 мая, 2013 г.), 27-ой Европейской конференции по иммуногенетике и гистосовместимости (The 27th European Immunogenetics and Histocompatibility Conference, Poster Presentations, Маастрихт, Нидерланды, 11 - 14 мая, 2013 г.), заседании кафедры биологии и общей генетики медицинского института РУДН (2015 г.).

Внедрение результатов в практику

Результаты исследования внедрены в работу Государственного Бюджетного Учреждения Здравоохранения «Банк стволовых клеток Департамента здравоохранения г. Москвы», реорганизованного 23.10.2013г. согласно приказу ДЗМ №327 от 27.03.2013г. в Государственное Бюджетное Учреждение Здравоохранения «Станция переливания крови Департамента здравоохранения г. Москвы», и Центрального Научно-исследовательского института гастроэнтерологии г. Москвы (в настоящее время ГБУЗ Московский Клинический Научно-практический Центр).

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Главный комплекс гистосовместимости (МНС), расположенный на коротком плече 6-ой хромосомы, является одной из наиболее изученных областей в геноме человека. Около 60 лет назад был идентифицирован мышиный МНС и определена его роль в гистосовместимости. Вскоре был обнаружен и МНС человека, или так называемые человеческие лейкоцитарные антигены (НЬА), названные так потому, что впервые были выявлены на поверхности белых кровяных клеток [19, 56, 70].

Гены НЬА-системы являются генами иммунного ответа, т.к. они кодируют молекулы, презентирующие антигены Т-лимфоцитам [69].

В главном комплексе гистосовместимости различают 3 класса молекул. К I и II классам относятся «классические» антиген-представляющие молекулы, к III классу - молекулы, как участвующие в иммунном ответе, так и не вовлеченные в данный процесс [58]. Молекулы НЬА I класса (А, В, С) присутствуют на всех ядерных клетках организма, в отличие от молекул НЬА II класса (DR, DQ, DP), экспрессирующихся только на иммунокомпетентных клетках, в числе которых дендритные клетки, В-лимфоциты, макрофаги. В составе молекулы НЬА I класса презентируются эндогенные пептиды, образующиеся внутри клетки и распознающиеся CD 8+ Т-лимфоцитами. Молекулы НЬА II класса участвуют в презентации как экзогенных пептидов, «обработанных» (подвергшихся процессингу) в антиген-представляющих клетках, так и эндогенных. В дальнейшем антиген в составе молекул НЬА II класса распознается в основном CD 4+ Т-лимфоцитами [118, 186].

Гены НЬА являются самой полиморфной системой человека. На сегодняшний день насчитывается более 10000 вариантов аллелей, и их

число продолжает увеличиваться с развитием технологий типирования. Известно, что структура молекулы НЬА позволяет связать ограниченное количество антигенов. Наблюдающееся большое разнообразие аллельных вариантов объясняется выработанным в процессе эволюции «стремлением» иммунной системы вида распознать как можно больше различных антигенов [12, 79, 188].

Гены НЬА-системы участвуют в генетическом контроле уровня иммунного ответа посредством более или менее эффективного связывания антигена молекулами НЬА и, соответственно, более или менее эффективной презентации антигена Т-лимфоцитам. Таким образом, сила иммунного ответа на конкретный антиген зависит от строения антиген-связывающего участка молекулы НЬА. Повышенное сродство молекул НЬА к некоторым антигенам объясняет также и связь аутоиммунных заболеваний с НЬА-системой [156].

Для генов НЬА-системы характерна кодоминантность -одновременная экспрессия материнских и отцовских генов, в связи с чем, гетерозиготные особи должны иметь преимущество перед гомозиготными в борьбе с инфекцией [12, 79, 188].

1.1. Значение иммуногенетических факторов в развитии болезни Крона

Согласно современным представлениям, болезнь Крона (БК) - это хроническое рецидивирующее заболевание желудочно-кишечного тракта неясной этиологии, характеризующееся трансмуральным сегментарным гранулематозным воспалением с развитием местных и системных осложнений [52, 55].

Показатели заболеваемости и распространенности БК в разных регионах различны, что связано, прежде всего, со сложностью оценки эпидемиологических показателей, обусловленной как трудностью

диагностики самого заболевания, так и низким уровнем медицинской помощи, обращаемости и диагностики в слабо развитых странах мира [8, 11, 85]. Распространенность БК колеблется от 2 до 300 и даже более случаев на 100 тыс. населения, причем она наиболее высока в экономически развитых странах, особенно в Северной Америке, Скандинавских странах, Израиле [102, 103, 136, 174]. Также следует отметить, что данный показатель выше у городского населения [18, 77, 98].

Согласно результатам различных исследований, отмечаются два возрастных пика начала заболевания БК: 20 - 30 лет и 50 - 60 лет. Причем среди мужчин и женщин нет значительной разницы в распространенности и заболеваемости БК. Однако в последнее время наблюдается тенденция к увеличению заболеваемости БК в целом [18, 74, 143, 154, 183].

Данных, касающихся распространенности БК в России, крайне мало. Согласно проведенным исследованиям, данный показатель ниже среднеевропейского уровня и составляет от 1 до 4 случаев на 100 тыс. населения, что, вероятно, связано не с меньшим уровнем распространенности и заболеваемости, а с недостаточным учетом пациентов и малой выявляемостью [11, 46, 47, 67, 85].

Отсутствие патогномоничных симптомов, конкретных инструментально выявляемых и лабораторных признаков данного заболевания, низкая встречаемость БК, а также недостаточная осведомленность о нем пациентов и врачей приводят к длительной диагностике [99]. На постановку диагноза от момента появления первых симптомов может уходить до 3-6 лет и более [18, 47, 66, 74]. Для этого необходимо комплексное клиническое, инструментальное и лабораторное обследование [18, 26]. Диагноз БК, согласно рекомендациям 2013г. [52, 55], должен быть подтвержден эндоскопическим и морфологическим

методами и/или эндоскопическим и рентгенологическим методами. Для каждого метода исследования имеются четкие критерии [172]. При необходимости, а также для дифференциальной диагностики БК и диагностики осложнений выполняются: ультразвуковое исследование, рентгенологическое исследование пассажа бариевой взвеси, анализ кала, магнитно-резонансная томография, компьютерная томография, фистулография (при наличии наружных свищей), капсульная эндоскопия, баллонная энтероскопия [117]. Общепринятыми являются критерии достоверного диагноза БК по Lennard-Jones, включающие определение шести ключевых признаков заболевания: 1) Поражение от полости рта до анального канала (хроническое гранулематозное поражение слизистой оболочки); 2) Прерывистый характер поражения; 3) Трансмуральный характер поражения: язвы-трещины, абсцессы, свищи; 4) Фиброз: стриктуры; 5) Лимфоидная ткань (гистология) - афтоидные язвы или трансмуральные лимфоидные скопления; 6) Муцин (гистология) -нормальное содержание муцина в зоне активного воспаления слизистой оболочки толстой кишки [10, 52, 55].

1.1.1. Клинические проявления БК

К клиническим проявлениям болезни Крона относятся: диарея, нередко с примесью крови, частота которой зависти от тяжести атаки и составляет в среднем от 3 до 7 раз в сутки; боль в животе различной интенсивности; лихорадка; снижение массы тела, анемия [18, 26, 77]. Проявлениями воспалительной реакции являются: лейкоцитоз, гипопротеинемия, повышение уровня С-реактивного белка, увеличение СОЭ (скорости оседания эритроцитов). Течение болезни может осложняться возникновением инфильтратов, абсцессов брюшной полости, формированием наружных и внутренних кишечных свищей, стриктурами и кишечной непроходимостью, аноректальными

поражениями, кровотечением. Также характерны внекишечные поражения, к которым относятся артропатии, поражения глаз, кожи и слизистых. При БК могут наблюдаться ревматоидный артрит, анкилозирующий спондилоартрит, сакроилеит, первичный склерозирующий холангит, остеопороз, остеомаляция, псориаз. В результате длительного течения воспалительного процесса и метаболических нарушений при болезни Крона могут развиваться стеатоз печени и стеатогепатит, холелитиаз, венозные тромбозы и эмболии, амилоидоз [52, 55].

По локализации поражений при болезни Крона в настоящее время выделяют терминальный илеит, колит, илеоколит и поражение верхних отделов ЖКТ, либо сочетание поражения верхних отделов ЖКТ с поражением другой локализации (согласно Монреальской классификации 2005г.) [168, 176]. Также выделяют распространенную и локализованную формы. По течению заболевания различают три варианта: с острым, хроническим непрерывным и хроническим рецидивирующим течением. Тяжесть течения или тяжесть текущей атаки определяют по индексу активности болезни Крона (ИАБК, CDAI, Crohn s Disease Activity Index; индекс Беста), либо по критериям Общества по изучению ВЗК при Ассоциации колопроктологов России согласно рекомендациям 2013г. Данные критерии учитывают как клинические проявления болезни, в том числе и внекишечные, так и лабораторные показатели. Возможно выделение следующих фенотипических вариантов, или типов БК: нестриктурирующий, непенетрирующий тип; стриктурирующий тип; пенетрирующий тип. По результатам ответа на лечение глюкокортикостероидами может быть определена стероидозависимость или стероидорезистентность, что необходимо учитывать при формулировке диагноза [76, 105, 144, 158].

1.1.2. Этиология и патогенез БК

На сегодняшний день этиология и патогенез болезни Крона, как и ВЗК в целом, остаются недостаточно изученными. Согласно многочисленным литературным данным, имеется наследственная предрасположенность к данному заболеванию [60]. Семейные случаи заболевания БК отмечаются у 10 - 20% пациентов [i, 18, 72, 167].

Существуют теории, связывающие БК с характером питания, в частности, с присутствием в пище некоторых жиров, употреблением газированных напитков, фастфуда, избыточным потреблением сахара, а также курением [i, 29, 72, 135, 183].

Инфекционная теория возникновения воспаления в стенке кишечника при БК, отводящая этиологическую роль «классическим» инфекционным агентам, таким как Escherichia coli [94,], Clostridium difficile [43,], роду Pseudomonas и менее изученным Mycobacterium paratuberculosis, Mycobacterium avium, Listeria monocytogenes, а также вирусам кори, герпес-вирусам, цитомегаловирусам, аденовирусам, ротавирусам, энтеровирусам [189] в настоящее время не доказана [2, 17, 18, 71], хотя возможно, триггерный микроорганизм существует, но еще не идентифицирован [16]. Тем не менее, многие исследователи связывают начало заболевания именно с нарушением взаимодействия микрофлоры кишечника и макроорганизма и отмечают значительные изменения в видовом и количественном составе микроорганизмов [113]. У разных групп пациентов наблюдалось как повышение, так и снижение численности бифидо- и лактобактерий, Bacteroides fragilis, Clostridium leptum, Clostridium coccoides, Clostridium difficile, Atopobium, энтеробактерий, грибов рода Candida [60]. В целом, отмечалась значительная нестабильность микробиоценоза у данной группы пациентов [15, 18]. И, хотя многие микроорганизмы являются условно-патогенными, на фоне уже имеющихся воспалительных и деструктивных

процессов в слизистой, они оказывали повреждающее действие, усугубляли течение заболевания и способствовали его хроническому течению [66, 78, 163, 164].

Об участии микроорганизмов в запуске иммунного или аутоиммунного ответа свидетельствует обнаружение в крови больных антител к некоторым микроорганизмам (Chlamydia trachomatis, Candida albicans) и компонентам бактериальных клеток (порину внешней мембраны Escherichia coli - Omp С (outer membrane porin С) и I2 -антигену Pseudomona fluorescens, гликанам бактериальной стенки АККА (АССА - anti - chitobisoside carbohydrate antibodies), АЛКА (ALCA - anti -laminaribioside carbohydrate antibodies) и АМКА (АМСА - anti -mannobioside carbohydrate antibodies) [18, 66, 81, 140]. Другим доказательством определенного вклада микроорганизмов в развитие воспаления в кишечнике являлись эксперименты на трансгенных животных, у которых в обычных условиях было смоделировано развитие колита или энтероколита [162, 171, 173]. При содержании животных в стерильных условиях, препятствующих заселению кишечника микроорганизмами, либо стерилизации кишечника антибактериальными препаратами воспаление не развивалось или было выражено в меньшей степени [1, 18, 120, 163].

При БК обнаруживаются отклонения во многих звеньях иммунной системы [77, 90]. Так, у больных снижен метаболический потенциал фагоцитов. В связи с этим рецидив заболевания и распространение патологического процесса связывают со снижением активности и интенсивности фагоцитоза [18, 28]. Отмечено изменение активности митохондриальных ферментов лимфоцитов при БК и корреляция ферментного статуса лимфоцитов с активностью заболевания [30]. В исследованиях системы комплемента отмечено повышение уровня

некоторых ее компонентов в крови, а также отложение компонентов системы комплемента и иммунных комплексов в стенке кишечника [18].

В клеточном звене иммунитета наблюдаются колебания численности субпопуляций лимфоцитов: возрастает количество активированных Т-лимфоцитов, нарушается соотношение СЭ4+ (хелперов) и СЭ8+ (цитотоксических клеток, супрессоров) лимфоцитов [60]. В стенке кишечника увеличивается число антигенпредставляющих клеток -макрофагов и дендритных клеток [18, 29, 66, 72].

Изменения клеточного состава закономерно отражаются на содержании цитокинов, что в свою очередь, обусловливает изменение дифференцировки различных иммунокомпетентных клеток, наблюдающееся при воспалительных заболеваниях кишечника [1, 60, 72].

При БК дисбаланс в системе цитокинов проявляется изменением уровня интерлейкинов (ИЛ): повышением ИЛ -1 альфа, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО (фактор некроза опухоли) - альфа, ИЛ-10 и снижением содержания ИЛ-4 и ИЛ-2 [9, 137, 153].

Во многих исследованиях у больных БК отмечается нарушение продукции различных классов иммуноглобулинов: снижение секреторного иммуноглобулина (1^) А, являющегося основным иммуноглобулином слизистой желудочно-кишечного тракта, и увеличение и 1§М. В основе этих явлений лежит изменение

количества клеток, продуцирующих соответствующие иммуноглобулины, в слизистой оболочке кишечника. Снижение уровня свидетельствует о недостаточности местного иммунитета в стенке кишечника, а повышение - о повышенной проницаемости ее для чужеродных агентов. Указанные изменения являются звеном воспалительного процесса и, вероятнее всего, они вторичны [18, 22, 60, 66].

Достаточно интересны и другие иммунологические феномены, к которым относятся появление некоторых антител и экспрессия

аутоантигенов в стенке кишечника [60]. У больных БК часто (до 60% случаев) обнаруживаются антитела к Saccharomyces cerevisiae (пекарским и пивным дрожжам) - ASCA (anti-Saccharomyces cerevisiae antibodies), и более редко (до 20-40% случаев) - антитела к перинуклеарным нейтрофильным антигенам - pANCA (perinuclear anti - neutrophil cytoplasmic antibody). Уровень антител коррелирует как с локализацией и протяженностью поражения, так и с активностью заболевания [18, 37]. Установлена достаточно высокая чувствительность и специфичность совместного определения данных групп антител, что может использоваться в дифференциальной диагностике БК и язвенного колита как между собой, так и с другими заболеваниями, однако в настоящее время данные тесты не являются критериями диагностики [32, 52, 68, 169].

Большое внимание отводится поискам генетических факторов, вовлеченных в развитие БК [14, 97, 133167].

Во многих исследованиях определены локусы IBD (Inflammatory bowel disease) 1 на 16-й, IBD 2 на 12-й, IBD 3 на 6-й, IBD 5 на 5-й хромосомах, где обнаружены гены, которые могут определять предрасположенность к ВЗК. Гены предрасположенности обнаружены и на других хромосомах [87, 101, 121, 167].

Как в зарубежной, так и в отечественной литературе наибольшая ассоциация с заболеванием показана для гена CARD15/NOD2 (Caspase recruitment domain-containing protein 15/Nucleotide-binding oligomerization domain containing 2), расположенного на 16-й хромосоме в пределах локуса IBD 1 [18, 145]. Данный ген кодирует белок, участвующий в распознавании компонентов бактериальной клетки, запуске и регуляции иммунных и воспалительных реакций на внедрение чужеродных микроорганизмов. Как считается, мутации в гене CARD15/NOD2 приводят к недостаточной бактерицидной активности слизистой

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Ставцев Дмитрий Сергеевич, 2016 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Адлер Г. Болезнь Крона и язвенный колит. / Г. Адлер. - М.: ГЕОТАР-МЕД, 2001. - 500 с.

2. Балкарова, Е. О. Вирусно-бактериальный дисбиоз и клинико-морфологические изменения респираторного и желудочно-кишечного тракта при атопическом синдроме / Е. О. Балкарова, А. Г. Чучалин, Н. М. Грачева и др. // Пульмонология. - 1998. - №2. -С.47-53.

3. Барановский, А.Ю. НЬА-антигены I и II класса при аутоиммунных заболеваниях печени в северо-западном регионе России / А.Ю. Барановский, У.А. Мительглик, К.Л. Райхельсон [и д.р.] // Вестник Санкт-Петербургской академии последипломного образования. -2010. - № 2 (4). - С. 55 - 58.

4. Барановский, А.Ю. Достижения и перспективы изучения функциональных и воспалительных заболеваний кишечника в СПбМАПО / А.Ю. Барановский, В.И. Симаненков // Вестник Санкт-Петербургской медицинской академии последипломного образования. - 2010. - №2 (2). - С. 121-134.

5. Барановский, А.Ю. Можно ли предвидеть неблагоприятное течение язвенного колита? / А.Ю. Барановский, Э.А. Кондрашина, А.Г. Харитонов // Вестник Северо-западного государственного медицинского университета им. И.И. Мечникова. - 2012. - № 4 (1). -С. 41-47.

6. Барановский, А.Ю. Полиморфизм гена ТЫБ-а у пациентов с язвенным колитом / А.Ю. Барановский, Э.А. Кондрашина, А.Г. Харитонов [и др.] // Вестник Санкт-Петербургской медицинской академии последипломного образования. - 2011. - № 3 (3). - С. 4145.

7. Белоусова, Е.А. Резистентные формы воспалительных заболеваний кишечника: автореф. дис...д.м.н. / Е.А. Белоусова; М., 1998. - 38 с.

8. Белоусова, Е.А. Язвенный колит и болезнь Крона / Е.А. Белоусова. - Тверь: ООО «Издательство «Триада», 2002. - 128 с.

9. Бельмер, С.В. Значение цитокинов в патогенезе воспалительных заболеваний толстой кишки у детей / С.В. Бельмер, А.С. Симбирцев, О.В. Головенко [и др.] // Российский медицинский журнал. - 2003. - № 11 (3). - С. 116-20.

10. Богатырева, О.Е. Морфологическая диагностика неспецифического язвенного колита и болезни Крона: уч. пособие / О.Е. Богатырева. -М.: РМАПО, 1997. - 19с.

11.Бодрягина, Е.С. Клинико-эпидемиологические показатели воспалительных заболеваний кишечника по Республике Татарстан / Е.С. Бодрягина, Д.И. Абдулганиева, А.Х. Одинцова // Лечащий врач. Гастроэнтерология. - 2013. - № 7. - С. 25-32.

12. Болдырева, М.Н. HLA (класс II) и естественный отбор. «Функциональный» генотип, гипотеза преимущества «функциональной» гетерозиготности: автореферат дис. ... доктора медицинских наук: 14.00.36 / Болдырева М. Н. - Москва, 2007. - 47 с.

13. Борисова, Л.В. Иммуногенетические особенности чувашской популяции: дис... канд. мед. наук: 14.00.36 / Л.В. Борисова. - М. -2008. - 136с.

14.Бочкова Н.П. Генетические основы болезней кишечника / Н.П. Бочкова // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 1999. - № 6. - С. 7 - 13.

15.Бурковская, В.А. Нарушение микробиоценоза кишечника при хронических воспалительных заболеваниях и абсорбционная функция тонкой кишки / В.А. Бурковская, Э.И. Белобородова, Л.А.

Акимова [и др.] // Сибирский медицинский журнал. - 2009. -№24(4). - С. 40-45.

16.Валуйских, Е.Ю. Клинико-генетические аспекты воспалительных заболеваний кишечника / Е. Ю. Валуйских, И.О. Светлова, С.А. Курилович [и др.] // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2008. - № 18 (6). - С. 68 - 74.

17.Водилова, О.В. Клинико-диагностические параллели при осложненных и неосложненных формах болезни Крона у детей / Водилова О.В., Мазанкова Л.Н., Халиф И.Л // Российские медицинские вести. - 2003. - № 4. - С. 35-42.

18.Воробьев, Г.И. Неспецифические воспалительные заболевания кишечника / Г.И. Воробьев, И.Л. Халиф. - М.: Миклош, 2008. -400с.

19. Галактионов, В.Г. Иммунология / В.Г. Галактионов. - М.: Изд-во МГУ, 1998. - 480 с.

20.Гланц, С. Медико-биологическая статистика / С. Гланц. - М.: Практика, 1998. - 459 с.

21.Голованова, О.В. Сравнительный анализ иммуногенетических структур популяций европеоидного и монголоидного происхождения, проживающих в сибирском регионе: автореф. дис... канд. биол. наук: 14.00.36 / О.В. Голованова. - Новосибирск. - 2002. - 16с.

22.Голованчиков, В.М. Современные подходы к лечению хронических воспалительных заболеваний кишечника / В.М. Голованчиков, О.С. Шифрин, В.Т. Ивашкин // Российские медицинские вести. - 2009. -№ 14 (3). - С. 29-37.

23.Гусева, И.А. Распределение антигенов НЬА-1 класса в финно-угорских популяциях России / И.А. Гусева, М.М. Мошнина, М.Ю. Крылов [и др.] // Генетика. - 1998. - Т.34. - №1. -С. 100-105.

24.Девальд И.В. Особенности иммуногенетического профиля башкирской популяции южного Урала / И.В. Девальд, А.Л. Бурмистрова, В.А. Черешнев [и др.] // Успехи современного естествознания. - 2006. - № 1 - С. 64-65.

25.Денисов, Н.Л. Адаптивный иммунитет у больных хроническими заболеваниями желудка и кишечника / Н.Л. Денисов, В.Т. Ивашкин // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии . - 2009. - № 19 (5). - С. 30 - 33.

26.Загорский, С.Э. Хронические воспалительные заболевания кишечника у детей и подростков (современный подход к диагностике, лечению и реабилитации): Учебно-методическое пособие / С.Э. Загорский, Л.М. Беляева. - Минск: БелМАПО, 2007.

- 29с.

27.Зарецкая, Ю.М. Клиническая иммунология / Ю.М. Зарецкая. - М.: Медицина, 1983. - 207 с.

28.Ильяшенко, М.Г. Фагоцитарная активность нейтрофильных гранулоцитов у больных с воспалительными заболеваниями кишечника в зависимости от клинических характеристик заболевания / М.Г. Ильяшенко, Г.Н. Тарасова, Е.Н. Федотова, Е.А. Чумакова // Практическая медицина. Педиатрия. - 2012. - № 07 (62).

- С. 170-173.

29.Киркин, Б.В. Новое в изучении болезни Крона / Б.В. Киркин // Российский медицинский журнал. - 1996. № 3(4). - С. 16.

30. Климова, С. В. Клиническое значение активности митохондриальных ферментов лимфоцитов при воспалительных заболеваниях кишечника у детей: дис. канд. мед. наук: 14.01.08 / С. В. Климова. - М., 2010. - 108 с.

31.Кобзева, И.В. Алгоритм работы Московского банка-регистра стволовых клеток / И.В. Кобзева, Т.А. Астрелина, М.В. Яковлева, Е.Э. Карпова, Я.А. Круглова, Н.К. Шахпазян, А.Е. Гомзяков, Л.Л.

Лебедева, Т.В. Пухликова, А.А. Чумак, Д.С. Ставцев, Е.В. Боякова // Клеточная трансплантология и тканевая инженерия. - 2013. - Т.8. -№2. - С. 69-74.

32.Конович, Е. А. Перинуклеарные антинейтрофильные цитоплазматические антитела у больных язвенным колитом и болезнью Крона / Е.А. Конович, И.Л. Халиф // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2009. - № 19 (5). - С. 72 - 77.

33.Конович, Е.А. Иммунопатогенез воспалительных заболеваний кишечника / Е.А. Конович, И.Л. Халиф, М.В. Шапина // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2013. 2013. - № 23 (4). - С. 69-78.

34. Лебедева, Л.Л. Генетический полиморфизм антигенов гистосовместимости здорового детского населения Московского региона и при острых лейкозах у детей: дис. ... канд. биол. наук: 03.02.07 / Л. Л. Лебедева. - М., 2010.- 132 с.

35.Лебедева, Л.Л. Распределение НЬА-гаплотипов в славянской популяции Московского региона / Л.Л. Лебедева, Т.В. Пухликова, А.А. Чумак [и др.] // VI научно-практическая конференция «Современные технологии и методы диагностики различных групп заболеваний, лабораторный анализ». Тезисы докладов. - Москва. -2013. - С. 22-23.

36.Ливзан, М.А. Неспецифический язвенный колит: генетика иммунного ответа / М.А. Ливзан, М.А. Макейкина // Клинические перспективы в гастроэнтерологии, гепатологии. - 2012. - № 1. - С. 28-33.

37.Ливзан, М.А. Воспалительные заболевания кишечника: современные аспекты диагностики и лечения / М.А. Ливзан, М.А. Макейкина. [Электронный ресурс] // ConsiliumMedicum. Гастроэнтерология. 2010; (2). - Режим доступа: Шр://соп-

med.ru/magazines/gastroenterology/gastroenterol ogy-02-

2010/vospalitelnye_zabolevaniya_kishechnika_sovremennye_aspekty _diagnostiki_i_lecheniya_/

38.Лоранская, И.Д. Взаимосвязь клинических аспектов болезни Крона с носительством полиморфных вариантов гена NOD2/CARD15 / И.Д. Лоранская, Е.В. Степанова, И.Л. Халиф [и др.] // Колопроктология. - 2009. - № 4(30). -С. 10-17.

39.Лоранская, И.Д. Генетические HLA-маркеры при неспецифических воспалительных и функциональных заболеваниях толстой кишки / И.Д. Лоранская, И.Л. Халиф, А.Г. Долбин, В.В. Яздовский // Российские медицинские вести. - 2001. -№ 2. - С. 43-46.

40.Лягина, И.А. Характеристика кишечной микрофлоры у больных язвенным колитом / И.А. Лягина, Т.К Корнева, О.В Головенко, А.В. Веселов // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2008. - № 18 (2). - С. 48 - 54.

41.Макейкина, М.А. Генетические прогностические факторы течения неспецифического язвенного колита / М.А. Макейкина, М.А. Ливзан // Практическая медицина. Акушерство. Гинекология. Эндокринология. Дерматовенерология. - 2012. -№ 09 (65). - С. 133136.

42.Малахинова, Н.А. Клинико-генетические ассоциации полиморфизма генов иммунорецепторного аппарата и воспалительных заболеваний кишечника у детей: автореф. дис...кандидата медицинских наук: 14.01.08 / Н.А. Малахинова; Москва. 2010. - 24 с.

43.Малов, В.А. Clostridium difficile в патологии человека» / В.А. Малов, В.М. Бондаренко, С.Г. Пак // Журнал микробиология. - М., -1996. - № 1. - С. 91-96.

44.Морозова, Н.А. Клинико-генетические взаимосвязи при воспалительных заболеваниях толстой кишки (язвенный колит и

болезнь Крона): автореф. дис... кандидата медицинских наук: 14.00.05 / Н.А. Морозова. - Москва. 1997. -24 с.

45.Насыхова, Ю. А. Молекулярно-генетические аспекты развития воспалительных заболеваний кишечника: болезни Крона и язвенного колита: автореф. дис. ... кандидата биологических наук: 03.02.07 / Ю.А. Насыхова. - Санкт-Петербург. 2012. - 18 с.

46. Николаева, Н.Н. Эпидемиология язвенного колита и болезни Крона в Красноярском крае / Н.Н. Николаева, И.Д. Чечеткина, Л.В. Николаева // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2004. - № 5. - T.XIV. - Прил. № 23: матер. Х Рос. гастроэнтерол. недели. - Москва, 25-28 окт., 2004г. - С.1.

47.Никулина, И.В. Клинико-эпидемиологическая характеристика воспалительных заболеваний кишечника в Московской области: автореф. дис. кандидата медицинских наук: 14.00.05 / И.В. Никулина. - М., 1997. - 24 с.

48.Павленко, В.В. Клинико-патогенетические аспекты и прогностические аспекты язвенного колита: дис. доктора медицинских наук / Павленко В.В. - Ростов-на-Дону. 2003. - 36 с.

49.Плавинский, С.Л. Биостатистика. Планирование, обработка и представление результатов биомедицинских исследований при помощи системы SAS / С.Л. Плавинский. - СПб: Издательский дом СПб МАПО, 2005. - 559 с.

50.Платонов, А.Е. Статистический анализ в медицине и биологии: задачи, терминология, логика, компьютерные методы / А.Е. Платонов. - М.: Издательство РАМН, 2000. - 52 с.

51. Плотникова, И.Г. Воспалительные заболевания кишечника: клинико-диагностическое значение нейрогормонов и цитокинов в оценке особенностей течения и эффективности лечения: дис... канд. мед. наук: 14.00.05 / И.Г. Плотникова. - Саратов, 2005. - 163с.

52.Проект клинических рекомендаций по диагностике и лечению взрослых пациентов с болезнью Крона // Колопроктология. - 2013. -№ 45 (3) (приложение). - С. 22 - 38.

53.Проект клинических рекомендаций по диагностике и лечению взрослых пациентов язвенным колитом // Колопроктология. - 2013. - № 45 (3) (приложение). - С. 4 - 21.

54.Пухликова, Т.Н. Генетический полиморфизм НЬА системы в московской популяции здоровых детей / Т.Н. Пухликова, Л.Л. Лебедева, Т.В. Потапова [и др.] // Сборник материалов XV Конгресса педиатров России с международным участием «Актуальные проблемы педиатрии». - Москва, 14-17 февраля. -2011г. - № 497. - С. 498.

55. Рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации по лечению болезни Крона у взрослых (проект) // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2012. - № 23 (6). - С. 68-82.

56.Ройт, А. Иммунология / А. Ройт, Дж. Бростофф, Д. Мейл. - М.: Мир, 2000. - 592 с.

57.Сароянц, Л.В. Иммуногенетика лепры. Межпопуляционный аспект: автореф. дис... д-ра мед. наук: 14.03.09 / Л.В. Сароянц. - М., 2011. -49с.

58.Соколова Е.И. Клиническая иммунология / Е.И. Соколова. - М.: Медицина 1998. - 45 с.

59.Ставцев, Д.С. Значение иммуногенетических НЬА маркеров в развитии язвенного колита / Д.С. Ставцев, Т.А. Астрелина, О.В. Князев, Т.В. Пухликова // Клиническая лабораторная диагностика. -2014. - № 6. - С. 22-26.

60.Ставцев, Д.С. Значение иммуногенетических факторов в развитии болезни Крона / Д.С. Ставцев, Т.А. Астрелина, О.В. Князев, Т.В.

Пухликова // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2015. - Т. 25. - № 3. - С. 70 - 77.

61.Ставцев, Д.С. Иммуногенетические маркеры ВЗК у взрослого населения московского региона / Д.С. Ставцев, Т.А. Астрелина, М.М. Азова, Л.Л. Лебедева, Т.В. Пухликова, А.А. Чумак, О.В. Князев // Материалы XV Юбилейного съезда Научного общества гастроэнтерологов России и 17-го Международного медицинского Славяно-Балтийского научного форума «Санкт-Петербург - Гастро-2015», Санкт - Петербург, 25-27 мая. - 2015. - 90. -Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. - 2015. - № 1-2. - С. М28.

62. Ставцев, Д.С. Иммуногенетические маркеры при болезни Крона у взрослого населения московского региона / Д.С. Ставцев, Т.А. Астрелина, М.М. Азова, Л.Л. Лебедева, Т.В. Пухликова, А.А. Чумак, О.В. Князев, И.И. Еремина, И.Р. Гильмутдинова, К.В. Котенко // Саратовский научно-медицинский журнал. - 2014. - Т. 10. - № 4. - С. 743 - 749.

63.Ставцев, Д.С. Иммуногенетические маркеры при язвенном колите у взрослого населения московского региона / Д.С. Ставцев, О.А. Майорова, В.Ю. Зинкин, Л.Л. Лебедева, Т.В. Пухликова, А.А. Чумак, Т.А. Астрелина, М.М. Азова, О.В. Князев // Вестник РУДН, серия Медицина. - 2014. - № 3. - С.53-59.

64.Ставцев, Д.С. Особенности генетического полиморфизма НЬА-антигенов при болезни Крона у взрослого населения Московского региона / Д.С. Ставцев, Т.А. Астрелина, М.М. Азова, Л.Л. Лебедева, Т.В. Пухликова, А.А. Чумак, О.В. Князев // Материалы XV Юбилейного съезда Научного общества гастроэнтерологов России и 17-го Международного медицинского СлавяноБалтийского научного форума «Санкт-Петербург - Гастро-2015», Санкт - Петербург, 25-27 мая. - 2015. - 89. - Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. - 2015. - № 1-2. - С. М28.

65. Тарасова, Г.Н. Фагоцитарная активность нейтрофильных гранулоцитов у больных с воспалительными заболеваниями кишечника в зависимости от клинических характеристик заболевания / Г.Н. Тарасова, Е.Н. Федотова, Е.А. Чумакова, М.Г. Ильяшенко // Педиатрия. Практическая медицина. - 2012. №7 (62). - С. 170 - 173.

66.Ткачев, А.В. Воспалительные заболевания кишечника: на перекрёстке проблем / А.В. Ткачев, Л.С. Мкртчян, К.Е. Никитина, Е.И. Волынская // Практическая медицина. Гастроэнтерология. -2012. № 3 (58). - С. 17 - 22.

67.Ткачев, А.В. Оценка распространенности воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК) в Ростовской области / А.В. Ткачев, Т.А. Девликамова, Т.Г. Розенберг // Симпозиум Гастроэнтерология Юга России, Ростов-на-Дону. - 2009. С. - 103.

68.Хавкин, А.И. ВЗК. Проблема дифференциальной диагностики и лечения / А.И. Хавкин, Н.С. Рачкова // РМЖ. Детская гастроэнтерология и нутрициология. - 2006. № 3. - С. 154 - 158.

69.Хаитов, Р.М. Иммунология: учебник / Р.М. Хаитов, Г.А. Игнатьева, И.Г. Сидорович. - М.: Медицина, 2000. - 432 с.

70.Хаитов, Р.М., Иммунология: учебник. / Р.М. Хаитов. - М.: ГЕОТАР-МЕД, 2009. - 320 с.

71.Халиф, И.Л. Воспалительные заболевания кишечника (неспецифический язвенный колит и болезнь Крона) клиника, диагностика и лечение / И.Л. Халиф, И.Д. Лоранская. - М.: «Миклош», 2004. - 88 с.

72.Хацко, В.В. Современные аспекты этиопатогенеза, диагностики и лечения болезни Крона / В.В. Хацко, А.М. Дудин, С.В. Межаков [и д.р.] // Украинский журнал хирургии. - 2012; 4 (19). С. 133-136.

73.Хромова, Н.А. Полиморфизм системы НЬА у представителей разных славянских этнических групп (русской, белорусской и

украинской): автореф. дис. канд. мед. наук: 14.00.36 / Н. А. Хромова, ГНЦ Ин-т иммун. Фед. мед.-биол. агенс. Рос. - Москва, 2006. - 29 с.

74.Хурцилава, О.Г. Организационные вопросы оказания больным воспалительными заболеваниями кишечника специализированной гастроэнтерологической помощи в Санкт-Петербурге / О.Г. Хурцилава, А.М. Сегаль, О.Б. Щукина [и д.р.] // Вестник СевероЗападного государственного медицинского университета им. И.И. Мечникова. - 2012. - № 4 (1). -С. 84-91.

75.Чернова, М. С. Иммуногенетический профиль популяций челябинской области (русские, татары, башкиры, нагайбаки) в структуре мировых популяций: дис... канд. биол. наук: 14.03.09 / М. С. Чернова. - Челябинск. - 2014. - 102с.

76.Шимановский, Н.Л. Резистентность к глюкокортикоидам: механизмы и клиническое значение / Н.Л Шимановский -Фарматека. - 2005. - №7. - С.30-33.

77.Шифрин, О.С. Болезнь Крона: особенности патогенеза, клиники и лечения / О.С. Шифрин // Consilium Medicum. - 2001. - № 06 (3). -С. 261 - 267.

78.Шумилов, П.В. Патогенетические факторы развития и течения болезни Крона и неспецифического язвенного колита у детей: дисс. доктора медицинских наук: 14.01.08 / П.В. Шумилов. - М., 2010. -385 с.

79. Ярилин, А.А. Иммунология / А.А. Ярилин. - М.: ГЕОТАР-МЕД, 2010. - 752 с.

80.Achkar, J.P. Amino acid position 11 of HLA-DRß1 is a major determinant of chromosome 6p association with ulcerative colitis / J.P. Achkar, L. Klei, P.I. de Bakker [et al.] // Genes Immun. - 2012. - Vol. 13(3). - Р. 245-52.

81.Altstock, R. Improved IBD diagnosis via Elisa detecting novel antibodies: ACCA, ALCA and AMCA / R. Altstock, A. Shtevi, A. Karban [et al.] // Gastroenterol. - 2005. - Vol. 128 (4). - A - 303.

82.Annese, V. Variants of CARD15 are associated with an aggressive clinical course of Crohn's disease - an IG-IBD study / V. Annese, G. Lombardi, F. Perri // American Journal of Gastroenterology. - 2005. -Vol. 100. - P. 84-92.

83.Annese, V. HLA-DRB1 alleles may influence disease phenotype in patients with inflammatory bowel disease: a critical reappraisal with review of the literature / V. Annese, A. Piepoli, A. Latiano // Dis.Colon Rectum. - 2005. - Vol. 48(1). - P. 57-64.

84.Begovich, A.B. Genetic variability and linkage disequilibrium within the HLA-DP region: analysis of 15 different populations / A.B. Begovich, P.V. Moonsamy, S.J. Mack [et al.] // Tissue Antigens. - 2001. - Vol. 57. - P.424-439.

85.Belousova E.A. Epidemiology of inflammatory bowel disease in Russia. Falk Symposium 154 "Inflammatory Bowel Disease Diagnostic and Therapeutic Strategies" (2006; Moscow). - M.; 2006. - P.31.

86.Blomqvist, P. A 10-year survey of inflammatory bowel diseases-drug therapy, costs and adverse reactions / P. Blomqvist, N. Feltelius, R. Lofberg, A. Ekbom // Aliment. Pharmacol. Ther. - 2001. - Vol. 15(4). -P. 475-81.

87.Bonen, D K. The genetics of inflammatory bowel disease / D. K. Bonen, J. H. Cho // Gastronterology. - 2003. - 124(2). - P.521-536.

88.Bouma, G. Evidence for genetic heterogeneity in inflammatory bowel disease (IBD); HLA genes in the predisposition to suffer from ulcerative colitis (UC) and Crohn's diseases / G. Bouma, M. Oudkerk Pool, J. B. A. Crusius [et al.] // Clin. Exp. Immunol. - 1997. - Vol. 109. - P. 175179.

89.Brand, S. The role of Toll-like receptor 4 Asp299Gly and Thr399ILe polymorphisms and CARD15/NOD2 mutations in the susceptibility and phenotype of Crohn's disease / S. Brand, T. Staudinger, F. Schnitzler [et al.] // Inflamm. Bowel Ds. - 2005. - Vol. 11. - P. 645-652.

90.Braun, J. Multiparameter Analysis Of Immunogenetic Mechanism In Clinical Diagnosis And Management Of Inflammatory Bowel Disease / J. Braun, S. R. Targan / Immune Mechanisms in Inflammatory Bowel Disease / R. S. Blumberg, M. F. Neurath // Advances in Experimental Medicine and Biology. - 2006. - Volume 579. - P. 209 - 218.

91.Buchel, O.C. Primarysclerosing cholangitis, Crohn's disease and HLA-B27 in black South African women / O.C. Buchel, F.J. Bosch, J. Janse van Rensburg [et al.] // ActaGastroenterol. Belg. - 2012. - Vol. 75(4). -P. 454-7.

92.Bugawan, T.L. HLA class I distributions in six Pacific/Asian populations: evidence of selection at the HLA-A locus / T.L. Bugawan, S.J. Mack, M. Stoneking [et al.] // Tissue Antigens. - 1999. - Vol. 53. -P. 311-319.

93.Buhler, S. HLA DNA Sequence Variation among Human Populations: Molecular Signatures of Demographic and Selective Events / S. Buhler, A. Sanchez-Mazas // PLoS ONE. - 2011. - Vol. 6(2). - e14643. [Электронный ресурс] Режим доступа: http://www.plosone.org/article/info:doi/10.1371 /journal.pone.0014643.

94.Carvalho, F. A. Crohn's disease-associated Escherichia coli LF82 aggravates colitis in injured mouse colon via signaling by flagellin / F. A. Carvalho, N. Barnich, P. Sauvanet [et al.] // Inflammatory Bowel Diseases. - 2008. - Vol. 14(8). - P. 1051-60.

95.Cho, J. H. Genomics and the Multifactorial Nature of Human Autoimmune Disease / J. H. Cho, P. K. Gregersen // N. Engl. J. Med. -2011. - Vol. 365. - P. 1612-23.

96.Coggon, D. Epidemiology for the uninitiated / D. Coggon, G. Rose, D.J.P. Barker. - London, GB .: BMJ, 2003. - 80 pp.

97.Cooper, G. S. The Role of Genetic Factors in Autoimmune Disease: Implications for Environmental Research / G. S. Cooper, F. W. Miller, J. P. Pandey // Environmental Health Perspectives. - 1999. - Vol. 107 (Supp 5). - P. 693 - 700.

98.De Dombal, F.T. Inflammatory bowel disease / F.T. De Dombal, J. Myren, I. A. D. Bouchier, G. Watkinson. - Oxford University Press. -1993. - 768 p.

99.Dias, C.C. Clinical prognostic factors for disabling Crohn's disease: Asystematic review and meta-analysis / C.C. Dias, P.P. Rodrigues, C. P. Altamiro, F. Magro // World J. Gastroenterol. - 2013. - Vol. 19(24). - P. 3866-3871.

100. Dorak, M.T. Statistical Analysis In HLA And Disease Association Studies [ Электронный ресурс] / M.T. Dorak - Режим доступа: http: //www.dorak.info/hla/stat.html

101. Economou, M. Current advances of genetics in Inflammatory Bowel Disease / M. Economou // Annals Of Gastroenterology. - 2006. -Vol. 19(2). - P. 203-208.

102. Ekbom A. The epidemiology of inflammatory bowel disease: a large, population-based study in Sweden / A. Ekbom, C. Helmick, M. Zack, H.O. Adami // Gastroenterology. - 1991. - Vol. 100(2). - P. 3508.

103. Ekbom, A. The epidemiology of IBD: a lot of data but little knowledge. How shall we proceed? A. Ekbom // Inflamm. Bowel. Dis.-2004. - 10 (Suppl l). - S32-4.

104. Farrell, R. J. Ulcerative colitis / R. J. Farrell, M.A. Peppercorn // Lancet. - 2002. - Vol. 359 (9303). - 331 - 340.

105. Faubion, W.A. The natural history of corticosteroid therapy for inflammatory bowel disease: a population based study / W.A. Faubion,

E.V. Loftus, W.S. Harmsen [et al.] // Gastroenterology. - 2001. - Vol. 121. - P. 255-260.

106. Fernandez, L. IBD1 and IBD3 Determine Location of Crohn's Disease in the Spanish Population / L. Fernandez, J. L. Mendoza, A. Martinez // Inflammatory Bowel Diseases. - 2004. - Vol. 10 (6). - P. 715-722.

107. Fernando, M. M. A. Defining the Role of the MHC in Autoimmunity: A Review and Pooled Analysis / M. M. A. Fernando, C. R. Stevens, E. C. Walsh [et al.] // PLoS Genet. - 2008. - Vol. 4(4). -e1000024. [Электронный ресурс] Режим доступа: http: //www. plosgenetics. org/article/info :doi/10.1371/j ournal. pgen.10000 24.

108. Fevelova, V.V. Participation of Indo-European tribes in ethnogeny of the mongoloid population of Siberia: analysis of the HLA antigen distribution in mongoloids of Siberia / V.V. Fevelova // Am. J. Hum. Genet. - 1990. - Vol. 47(2). - P. 294-301.

109. Fisher, S.A. Genetic determinants of ulcerative colitis include the ECM1 locus and five loci implicated in Crohn's disease / S.A. Fisher, M. Tremelling, C.A. Anderson [et al.] // Na.t Genet. - 2008. - Vol. 40(6). -P. 710-712.

110. Gough, S.C.L. The HLA Region and Autoimmune Disease: Associations and Mechanisms of Action / S.C.L. Gough, M.J. Simmonds // Current Genomics. - 2007. - Vol. 8. P. 453-465.

111. Gourraud, P. A. HLA Diversity in the 1000 Genomes Dataset / P. A. Gourraud, P. Khankhanian, N. Cereb [et al.] // PLoS ONE. - 2014. -Vol. 9(7). - e97282. [Электронный ресурс] Режим доступа: http://www.plosone.org/ article/info:doi/10.1371/journal.pone.0097282

112. Guardiola, J. Control of MHC class I1 gene expression in autoimmune, infectious and neoplastic diseases / J. Guardiola, A. Maffei // Crit. Rev. Immunol. 1993. - Vol. 13(3-4). - P. 247- 268.

113. Guarner, F. Role of microecology in chronic inflammatory bowel diseases / F. Guarner, F. Casellas, N. Borruel [et al.] // Eur.J.Clin.Nutr.

- 2002. - 56 (l). - S34-8.

114. Gulwani-Akolkar, B. HLA Class II Alleles Associated with Susceptibility and Resistance to Crohn's Disease in the Jewish Population / B. Gulwani-Akolkar, P.N. Akolkar, X.Y. Lin [et al.] // Inflammatory Bowel Diseases. - 2000. - Vol. 6 (2). - P. 71-6.

115. Hancock, L. Clinical and molecular characteristics of isolated colonic Crohn's disease / L. Hancock, J. Beckly, A. Geremia // Inflammatory Bowel Diseases. - 2008. - Vol. 14(12). - P. 1667-1677.

116. Hansen, J. The role of mucosal immunity and host genetics in defining intestinal commensal bacteria / J. Hansen, A. Gulati, R.B. Sartor // Curr Opin Gastroenterol. - 2010. - Vol. 26(6). - P. 564-71.

117. Hansmann, H.J. Imaging Procedures in Crohn's Disease / H.J. Hansmann, P. Flossdorf, J. Schmidt1 [et al.] // Dig Surg. - 2003. - Vol. 20. - P. 357 - 359.

118. Harris, P.E. Predominant HLA-Class I1 Bound Self-peptides of a Hematopoietic Progenitor Cell Line Are Derived From Intracellular Proteins / P.E. Harris, A. Maffei, A.I. Colovai, J. Kinne [et al.] // Blood.

- 1996. - Vol. 87(12). - P. 5104-5112.

119. Heward, J. Genetic susceptibility to the development of autoimmune disease / J. Heward, S.C. Gough // Clin Sci (Lond). - 1997.

- Vol. - 93(6). - P. 479-91.

120. Hoentjen, F. CD4 T lymphocytes mediate colitis induced by nonpathogenic Bacteroides vulgatus in HLA-27 transgenic rats / F. Hoentjen, L. Tonkonogy, L. Dieleman [et al.] // Gastroenterol. - 2005. -Vol. 128 (4). - A-206.

121. Huff, C.D. Crohn's disease and genetic hitchhiking at IBD5 / C.D. Huff, D.J. Witherspoon, Y. Zhang // Mol Biol Evol. - 2012. - Vol. 29(1). - P. 101-11.

122. James, W. H. HLA markers, hormones, and disease / W. H. James // J. Med. Genet. - 1991. - Vol. 28. - P. 358-360.

123. Jun Yun. Epidemiology and gene markers of ulcerative colitis in the Chinese / Jun Yun, Chang-Tai Xu, Bo-Rong Pan // World J. Gastroenterol. - 2009. - Vol. 15(7). - P. 788-803.

124. Kawasaki, A. Independent contribution of HLA-DRB1 and TNF alpha promoter polymorphisms to the susceptibility to Crohn's disease / A. Kawasaki, N. Tsuchiya, K. Hagiwara [et al.] // Genes Immun. -2000. - Vol. 1(6). - P. 351-7.

125. Kim, K. Clinical usefulness of glucorticoid receptor beta expression and NF-kappa B activity in patients with ulcerative colitis / K. Kim, S. Myung, S. Hong [et al.] - Korean J.Gastroenterol. - 2005. -Vol. 45(2). - P.103-110.

126. Koutroubakis, I. E. Role of Appendicitis and Appendectomy in the Pathogenesis of Ulcerative Colitis: A Critical Review /I. E. Koutroubakis, I. G. Vlachonikolis, E. A. Kouroumalis // Inflammatory Bowel Diseases. - 2002. - Vol. 8(4). - P. 277-286.

127. Kumar, A. Structural and Dynamical Insights on HLA-DR2 Complexes That Confer Susceptibility to Multiple Sclerosis in Sardinia: A Molecular Dynamics Simulation Study / A. Kumar, E. Cocco1, L. Atzori [et al.] // Plos One. - 2013. - Vol. 8 (3). - e59711. [Электронный ресурс] Режим доступа: http: //www. plosone. org/article/info :doi/10.1371/j ournal .pone.0059711

128. Laakso, S. Evaluation of High-Throughput PCR and Microarray-Based Assay in Conjunction with Automated DNA Extraction Instruments for Diagnosis of Sepsis / S. Laakso, J. Kirveskari, P. Tissari, M. Maki // PLoS One. - 2011. - Vol. 6(11). - e26655. [Электронный ресурс] Режим доступа: http://www.plosone.org/article/info:doi/10.1371/journal.pone.0026655

129. Lappalainen, M. Association of IL23R, TNFRSF1A, and HLA-DRB1*0103 allele variants with inflammatory bowel disease phenotypes in the Finnish population / M. Lappalainen, L. Halme, U. Turunen [et al.] // Inflamm. Bowel Dis. - 2008. - Vol. 14 (8). - P. 1118-24.

130. Larsen, C. E. The genetics of HLA-associated disease / C. E. Larsen, C. A. Alper // Current Opinion in Immunology. - 2004. Vol. 16.

- P. 660-667.

131. Latiano, A. Investigation of multiple susceptibility loci for inflammatory bowel disease in an Italian cohort of patients / A. Latiano, O. Palmieri, T. Latiano [et al.] // PLoS One. - 2011. - Vol. 6(7). -e22688. [Электронный ресурс] Режим доступа: http: //www. plosone. org/article/info :doi/10.1371/jou rnal .pone.0022688.

132. Lebedeva, L.L. HLA-A, -B, -C haplotype frequencies in Russians of Moscow region / L.L. Lebedeva, T.V. Pukhlikova, A.A. Chumak [et al.] // Tissue Antigenes. - 2013. - Vol. 81(5). - P. 370 - 371.

133. Lettre, G. Autoimmune diseases: insights from genome-wide association studies / G. Lettre, J. D. Rioux // Human Molecular Genetics.

- 2008. - Vol. 17. - Rev. Iss. 2. - R116-R121.

134. Löfberg, R. Colorectal Cancer Risk in Ulcerative Colitis - For How Long is Surveillance Justified? / R. Löfberg // Dig Surg. - 2003. -Vol. 20. - P. 370 - 371.

135. Loftus E.V. Jr. Clinical epidemiology of inflammatory bowel disease: Incidence, prevalence, and environmental influences / E.V. Loftus Jr. / Gastroenterology. - 2004. - Vol. 126(6). - P. 1504 - 17.

136. Long, M. Challenges in Designing a National Surveillance Program for Inflammatory Bowel Disease in the United States / M. Long, S. Hutfless, M. Kappelman [et al.] // Inflammatory Bowel Disease. - 2014. - Vol. 20(2). - P. 398-415

137. MacDonald, T.T. What's the next best cytokine target in IBD? / T.T. MacDonald, P. Biancheri, M. Sarra, G. L. Monteleone // Inflamm. Bowel. Dis. - 2012. - Vol. 18(11). - P. 2180-9.

138. Maggio-Price, L. Lineage Targeted MHC-II Transgenic Mice Demonstrate the Role of Dendritic Cells in Bacterial-driven Colitis / L. Maggio-Price, A. Seamons, H. Bielefeldt-Ohmann [et al.] // Inflammatory Bowel Diseases. - 2013. - Vol. 19 (1). - P. 174-184.

139. Mallas, E.G. Histocompatibility antigens in inflammatory bowel disease. Their clinical significance and their association with arthropathy with special reference to HLA-B27 (W27) / E.G. Mallas, P. Mackintosh, P. Asquith, W.T. Cooke. // Gut. - 1976. - Vol. 17. - P. 906-910.

140. Marcelletti, J. Anti-microbial antibody markers as prognostic indicators of Inflammatory bowel disease course / J. Marcelletti, D. Moskowitz, J. Stempak // Gastroenterol. - 2005. - Vol. 128 (4). - A-305.

141. McGovern, D.P. Genome-wide association identifies multiple ulcerative colitis susceptibility loci / D.P. McGovern, A. Gardet, L. Torkvist [et al.] // Nat Genet. - 2010. - Vol. 42 (4). - P. 332-337.

142. Mochida, A. Butyrophilin-like 2 gene is associated with ulcerative colitis in the Japanese under strong linkage disequilibrium with HLA-DRB1*1502 / A. Mochida, Y. Kinouchi, K. Negoro [et al.] // Tissue Antigens. - 2007. - Vol. 70 (2). P. 128-35.

143. Molodecky, N.A. Increasing incidence and prevalence of the inflammatory bowel diseases with time, based on systematic review / N.A. Molodecky, I.S. Soon, D.M. Rabi // Gastroenterology. - 2012. -Vol. 142(1). - P. 46-54.

144. Munkholm, P. Frequency of glucocorticoid resistence and dependency in Crohn's disease / P. Munkholm, E. Langholz, M. Davidsen [et al.] // Gut. - 1994. - Vol. 35. - P. 360-362.

145. Naser, S.A. Role of ATG16L, NOD2 and IL23R in Crohn's disease pathogenesis / S.A. Naser, M. Arce, A. Khaja [et al.] // World J Gastroenterol. - 2012. - Vol. 18(5). - P. 412-424.

146. Nunes, J. M. The HLA-net GENE[RATE] pipeline for effective HLA data analysis and its application to 145 population samples from Europe and neighbouring areas / J. M. Nunes, S. Buhler, D. Roessli [et al.] // Tissue Antigens.- 2014.- Vol. 73(5). - P. 307 - 323.

147. Nunes, J. M. Analysis of the HLA population data (AHPD) submitted to the 15th International Histocompatibility/Immunogenetics Workshop by using the GENE[RATE] computer tools accommodating ambiguous data (AHPD project report) / J. M Nunes, M. E. Riccio, S. Buhler [et al.] // Tissue Antigens.- 2010.- Vol. 76(1). - P. 18-30.

148. Okada, Y. HLA-Cw*1202-B*5201-DRB1*1502 haplotype increases risk for ulcerative colitis but reduces risk for Crohn's disease / Y. Okada, K. Yamazaki, J. Umeno [et al.] // Gastroenterology. - 2011.

- Vol. 141(3). P. 864-71.

149. Olerup, O. HLA-DR typing by PCR amplification with sequence-specific primers (PCR-SSP) in 2 hours: An alternative to serological DR typing in clinical practice including donor-recipient matching in cadaveric transplantations / O. Olerup, H. Zetterquist // TissueAntigens.

- 1992. - Vol. 39. - P. 225-235.

150. Olerup, O. HLA-DRB1*01 subtyping by allele-specific PCR-amplification: A sensitive, specific and rapid technique / O. Olerup, H. Zetterquist // Tissue Antigens. - 1991. - Vol. 37. - P. 197-204.

151. Oliver, R. T. D. The HLA system and immunological defence against cancer: a review / R. T. D. Oliver // Journal of the Royal Society of Medicine. - 1978. - Vol. 71. - P. 50-54.

152. Orchard, T.R. The prevalence, clinical features and association of HLA-B27 in sacroiliitis associated with established Crohn's disease /

T.R. Orchard, H. Holt, L. Bradbury [et al.] // Aliment Pharmacol. Ther. - 2009. - Vol. 29(2). - P. 193-7.

153. Papadakis K.A. Role of cytokines in the pathogenesis of inflammatory bowel disease / K.A. Papadakis, S.R. Targan // Ann. Rev. Med. - 2000. - Vol. 51. - P. 289-298.

154. Ponder, A. A clinical review of recent findings in the epidemiology of inflammatory bowel disease / A. Ponder, M. D Long // Clinical Epidemiology. - 2013/ - Vol. 5. - P. 237-247.

155. Rioux J. D. Mapping of multiple susceptibility variants within the MHC region for 7 immune-mediated diseases / J. D. Rioux, P. Goyette, T. J. Vyse [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. - 2009. - Vol. 106(44). - P. 18680-5.

156. Sadegh-Nasseri, S. Conformational heterogeneity of MHC class II induced upon binding to different peptides is a key regulator in antigen presentation and epitope selection S. Sadegh-Nasseri, S. Natarajan, C.-L. Chou / Immunol Res. - 2010. - Vol. 47 (1-3). P. 56-64.

157. Saiki, R.K. Analysis of enzymatically amplified p-globin and HLA-DQa DNA with allele-specific oligonucleotide probes / R.K. Saiki, T.L. Bugawan, G.T. Horn [et al.] // Nature. - 1986. - Vol. 324. -P. 163166

158. Sanborn W. Steroid-dependent Crohn's disease / W. Sanborn // Scand. J. Gastroenterol. - 2000. - Vol. 14. (suppl. C). - 17C.

159. Sanchez-Mazas A. A New HLA Map of Europe: Regional Genetic Variation and Its Implication for Peopling History, Disease-Association Studies and Tissue Transplantation / A. Sanchez-Mazas, S. Buhler, J.M. Nunes // Hum Herad. - 2013. - Vol. 76. - P. 162 - 177.

160. Sanchez-Mazas A. An apportionment of human HLA diversity / A. Sanchez-Mazas // Tissue Antigens. - 2007. - Vol. 69. - Supp. 1. - P. 198 - 202.

161. Sanchez-Mazas A. The Relevance of HLA Sequencing in Population Genetics Studies / A. Sanchez-Mazas, D. Meyer // Journal of Immunology Research. - 2014. - Article ID 971818. Режим доступа http: //dx.doi. org/10.1155/2014/971818.

162. Sartor, R.B. Colitis in HLA-B27/beta 2 microglobulin transgenic rats / R. B. Sartor // Int Rev Immunol. - 2000. - Vol. 19(1). - P. 39-50.

163. Sartor, R.B. Induction of mucosal immune responses by bacteria and bacterial components / R.B. Sartor // Curr Opin Gastroenterol. -2001. - Vol. 17(6). - P. 555-61.

164. Sartor, R.B. Microbial and dietary factors in the pathogenesis of chronic, immune-mediated intestinal inflammation / R.B. Sartor / Immune Mechanisms in Inflammatory Bowel Disease / R. S. Blumberg, M. F. Neurath // Advances in Experimental Medicine and Biology. - 2006. - Volume 579. - P. 35 - 54.

165. Sartor, R.B. Targeting enteric bacteria in treatment of inflammatory bowel diseases: why, how, and when / R.B. Sartor // Curr. Opin. Gastroenterol. - 2003. - Vol. 19(4). - P. 358-65.

166. Satsangi, J. Contribution of genes of the major histocompatibility complex to susceptibility and disease phenotype in inflammatory bowel disease / J. Satsangi, K.I. Welsh, M. Bunce [et al.] // Lancet. - 1996. -Vol. 347 (9010). - P. 1212-7.

167. Satsangi, J. Genetics of inflammatory bowel disease: scientific and clinical implications / J.1. Satsangi, J. Morecroft, N.B. Shah [et al.] // Best Pract. Res. Clin. Gastroenterol. - 2003. - Vol. 17(1). - P. 3-18.

168. Satsangi, J. The Montreal classification of inflammatory bowel disease: controversies, consensus, and implications / J. Satsangi, M. S. Silverberg, S. Vermeire [et al.] // Gut. Jun. - 2006. - Vol. 55(6). - P. 749-753.

169. Schoepfer, A.M. Phenotypic associations of Crohn's disease with antibodies to flagellins A4-Fla2 and Fla-X, ASCA, p-ANCA, PAB, and

NOD2 mutations in a Swiss Cohort / A.M. Schoepfer, T. Schaffer, S. Mueller [et al.] // Inflamm. Bowel Dis. - 2009. - Vol. 15(9). - P. 135867.

170. Schultz, M. Probiotics and inflammatory bowel diseases / M. Schultz , R.B. Sartor // Am J Gastroenterol. - 2000. - Vol. 95 (1 Suppl). - S19-21.

171. Schultz, M. IL-2-deficient mice raised under germfree conditions develop delayed mild focal intestinal inflammation / M. Schultz, S.L. Tonkonogy, R.K. Sellon // Am. J. Physiol. - 1999. - Vol. 276 (6 Pt 1). -G. 1461 - 72.

172. Scribano, M.L. Making the Diagnosis of Crohn's Disease / M.L. Scribano, C. Prantera // Dig Surg. - 2003. - Vol. 20. - P. 355 - 356.

173. Sellon, R.K. Resident enteric bacteria are necessary for development of spontaneous colitis and immune system activation in interleukin-10 - deficient mice / R.K. Sellon, S. Tonkonogy, M. Schultz [et al.] // Infect. Immun. - 1998. - Vol. 66 (11). - P. 5524-31.

174. Shivananda, S. Incidence of inflammatory bowel diseases across Europe: is there a difference between north and south? Results of the collaborative study on inflammatory bowel diseases (EC-IBD) / S. Shivananda, J. Lennard-Jones, R. Fear [et al.] // Gut. - 1996. - Vol. 39(5). - P. 690 - 7.

175. Silverberg, M S. A Population - and Family-Based Study of Canadian Families Reveals Association of HLA DRB1*0103 With Colonic Involvement in Inflammatory Bowel Disease / M S. Silverberg, L. Mirea, S. B. Bull // Inflammatory Bowel Diseases. - 2003. - Vol. 9(1). - P. 1-9.

176. Silverberg, M.S. Toward an integrated clinical, molecular and serological classification of inflammatory bowel disease: report of a working party of the 2005 Montreal World Congress of

Gastroenterology / M.S. Silverberg, J. Satsangi, T. Ahmad [et al.] // Can. J. Gastroenterol. - 2005. -Vol. 19(Suppl. A). - P. 5-36.

177. Silverberg, M.S. Ulcerative colitis-risk loci on chromosomes 1p36 and 12q15 found by genome-wide association study / M.S. Silverberg, J.H. Cho, J.D. Rioux [et al.] // Nat. Genet. - 2009. - Vol. 41(2). - P. 216-20.

178. Skieceviciene, J. Replication Study of Ulcerative Colitis Risk Loci in a Lithuanian-Latvian Case-Control Sample / J. Skieceviciene, G. Kiudelis, E. Ellinghaus // Inflammatory Bowel Diseases. - 2013. - Vol. 19 (11). P. 2349-2355.

179. Solberga, O. D. Balancing selection and heterogeneity across the classical human leukocyte antigen loci: A meta-analytic review of 497 population studies / O. D. Solberga, S.J. Mackb, A. K. Lancaster [et al.] // Human Immunology. - 2008. - Vol. 69(7). - P. 443-464.

180. Stallmach, A. Markers for Disease Activity in Ulcerative Colitis / A. Stallmach, T. Giese1, C. Schmidt [et al.] // Dig Surg. - 2003. - Vol. 20. - P. 350 - 351.

181. Stavtsev, D.S. Association between HLA and development of inflammatory bowel diseases in adults in Moscow region / D.S. Stavtsev, L.L. Lebedeva, T.V. Pukhlikova, A.A. Chumak, T.A. Astrelina, M.V. Yakovleva // Tissue Antigenes. - 2013. - 81(№5). -P202. - P. 381.

182. Stephen Ahn. HLA and Disease Associations in Koreans / Stephen Ahn, Hee-Back Choi, Tai-Gyu Kim // Immune network. - 2011. - Vol. 11 (6). - P. 324-335.

183. Thia K. T. An Update on Epidemiology of Inflammatory Bowel Desease in Asia / K. T. Thia, E. V. Loftus, W. J. Sandborn, Suk-Kyun Yang // Am. J. Gastroenterol. - 2008. - Vol. 103. - P. 3167-3182.

184. Thompson, A. I. Genetics of ulcerative colitis. / A. I. Thompson, C. W. Lees // Inflammatory Bowel Diseases. - 2011. - Vol. 17 (3). - P. 831-848.

185. Trachtenberg, E.A. HLA class II haplotype associations with inflammatory bowel disease in Jewish (Ashkenazi) and non-Jewish caucasianpopulations / E.A. Trachtenberg, H. Yang, E. Hayes [et al.] // Hum Immunol. - 2000. - 61(3). - P. 326-33.

186. Unanue, E.R. Antigen presenting functions of the macrophage / E. R. Unanue // Annual Review of Immunology. - 1984. - Vol. 2. - P. 395428.

187. van Heel, D.A. Inflammatory bowel disease: progress toward a gene / D.A. van Heel, J. Satsangi, A.H. Carey, D.P. Jewell // Can. J. Gastroenterol. - 2000. - Vol. 14(3). - P. 207-18.

188. Vandiedonck, C. The human Major Histocompatibility Complex as a paradigm in genomics research / C. Vandiedonck, J. C. Knight // Briefings in functional genomics and proteomics. - 2009. - Vol. 8(5). -P. - 379 - 394.

189. Wakefield A.J. Evidence persistent measles virus infection in Crohn's disease / A.J. Wakefield, R.M. Pitilo, R. Sim [et al.] // J. Med. Virol. - 1993. - Vol. 39(4). - P. 345-53.

190. Waterman, M. Distinct and overlapping genetic loci in Crohn's disease and ulcerative colitis: correlations with pathogenesis / M. Waterman, W. Xu, J.M. Stempak [et al.] // Inflamm Bowel Dis. -2011. - Vol. 17(9). - P. 1936-1942.

191. Yang, H. Linkage of Crohn's disease to the major histocompatibility complex region is detected by multiple non-parametric analyses / H. Yang, S.E. Plevy, K. Taylor [et al.] // Gut. -1999. - Vol. 44 (4). - P. 519-526.

192. Zanelli, E. HLA association with autoimmune disease: a failure to protect? / E. Zanelli, F.C. Breedveld, R.R.P. de Vries // Rheumatology. -2000. - Vol. 39. - P. 1060 - 1066.

193. Zhang, H.X. Association between HLA-Cw polymorphism and inflammatory bowel disease / H.X. Zhang, J. C. Li, G. Xu, Z.J. Liu // ZhonghuaNeiKeZaZhi. - 2011. - Vol. 50 (10). - P. 856-8.