Роль полиморфизма генов системы HLA, гемостаза и фолатного цикла в развитии бесплодия, невынашивания беременности, эффективности вспомогательных репродуктивных технологий тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.09, кандидат наук Киселева Анастасия Николаевна

• Киселева Анастасия Николаевна
• кандидат наук
• 2020

Оглавление диссертации кандидат наук Киселева Анастасия Николаевна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1 СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ ОБ ИММУНОГЕНЕТИЧЕСКИХ ФАКТОРАХ ПРИ ПАТОЛОГИИ БЕРЕМЕННОСТИ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Этиология и патогенез бесплодия и невынашивания беременности

1.2 Роль НЬА-системы в развитии нарушений репродуктивной функции

1.3 Значение генов системы гемостаза и фолатного обмена при развитии акушерских осложнений

ГЛАВА 2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Объект исследования

2.2 Методы исследования

2.3 Методы статистической обработки данных

ГЛАВА 3 ХАРАКТЕР РАСПРЕДЕЛЕНИЯ АНТИГЕНОВ/ГЕНОВ

СИСТЕМЫ НЬА, ПОЛИМОРФИЗМА ГЕНОВ ГЕМОСТАЗА И ФОЛАТНОГО ЦИКЛА ПРИ РЕПРОДУКТИВНЫХ НАРУШЕНИЯХ

ГЛАВА 4 ОСОБЕННОСТИ ИММУНОГЕНЕТИЧЕСКИХ КРИТЕРИЕВ СУПРУЖЕСКИХ ПАР С РАЗЛИЧНОЙ ЭФФЕКТИВНОСТЬЮ

ЭКСТРАКОРПОРАЛЬНОГО ОПЛОДОТВОРЕНИЯ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Роль полиморфизма генов системы HLA, гемостаза и фолатного цикла в развитии бесплодия, невынашивания беременности, эффективности вспомогательных репродуктивных технологий»

Актуальность темы

Система антигенов главного комплекса гистосовместимости человека (HLA) обеспечивает контроль, запуск и реализацию иммунного ответа, взаимодействие всех иммунокомпетентных клеток организма, распознавание своих и чужеродных элементов, а также измененных собственных клеток, тем самым способствуя выживанию человека как вида в неблагоприятных условиях окружающей среды [Зверев В.В., 2011; Хаитов Р.М., 2013].

В литературе имеются сведения о непосредственном участии аутоиммунных процессов, связанных с системой HLA, в репродуктивных нарушениях. Доказано, что идиопатические потери плода ассоциированы со специфичностью DRB1*04, а бесплодие - с генотипом DRB1*04/07. Данные ассоциации указывают на особую роль аутоиммунных процессов у женщин во время беременности [Гордеева Л.А., 2007]. Высказано также предположение о существовании нескольких иммунных форм репродуктивных потерь, основным методом определения которых может выступать НЬА-типирование [Татаркова Е.А., 2019]. Маркерами самопроизвольного прерывания беременности неясной этиологии могут быть HLA-аллели локуса DRB1* и гены цитокинов [Макарченко О.С., 2008]. Однако до настоящего времени отсутствует полное представление о роли антигенов системы HLA в возникновении репродуктивных неудач.

Значимым показателем при обследовании супружеских пар с невынашиванием беременности (НБ) считают степень гомологии аллелей HLA [Узлова Т.В., 2011; Насхлеташвили Н.В., 2013]. При этом отсутствует полномерное понимание сути процесса при репродуктивных потерях, нет системного подхода и общепризнанных критериев диагностики. Возможно, изучение специфичностей системы HLA классов I и II будет способствовать трактовке природы иммунных механизмов репродукции и совершенствованию диагностики, профилактики и коррекции иммунных факторов, приводящих к бесплодию и НБ.

Одной из вероятных причин возникновения нарушений репродукции могут быть сочетанные изменения иммунной системы, гемостаза и неспецифической резистентности организма, встречающиеся как в норме, так и при патологических процессах. Наличие мутаций в генах, ассоциированных с тромбофилией и гипергомоцистеинемией, может приводить к гиперкоагуляции, нарушениям имплантации и формирования плаценты [Hussenei М, 2011; Kuperman A., 2011], привычному невынашиванию беременности (ПНБ) [Момот А.П., 2011; Parand A., 2013; Подзолкова Н.М., 2014; Filipescu A., 2015]. Значительная часть проведенных ранее исследований не дает однозначного ответа о роли генов системы гемостаза и фолатного цикла при репродуктивных нарушениях.

Открытым остается вопрос об уточнении роли иммуногенетических факторов при использовании вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ), эффективность которых составляет лишь 25-30%. Исследования по разработке и совершенствованию методов иммунологической диагностики и профилактики осложнений при терапии репродуктивных нарушений относятся к многообещающему направлению развития медицинской науки -персонифицированной медицине. Можно констатировать, что иммуногенетический статус влияет не только эффективность специфического иммунного ответа, но и на характер возможных нарушений фертильности, исследование генетических маркеров повышает прогностическую ценность иммунологических исследований [Кудрявцева О.М., 2019].

Таким образом, изучение особенностей распределения антигенов/генов системы HLA, полиморфизма генов гемостаза и фолатного цикла является актуальной задачей, решение которой необходимо для понимания роли иммунной системы в процессах репродукции. Однако сведения об их ассоциативной связи с патологией репродукции, в том числе характеризующие распределение генов HLA-комплекса у супругов с нарушением фертильности, противоречивы. Результаты исследований по корреляции отдельных и гомологичных генов в генотипах супругов с неэффективными попытками ВРТ и вовсе немногочисленны. Выявленные популяционные различия между населением

Кировской области и другими территориями России в распределении HLA-антигенов и их гаплотипов [Зайцева Г.А., 1989; Логинова М.А., 2012] послужили еще одним мотивом к изучению иммуногенетических особенностей супругов при нормальном и патологическом течении беременности, эффективности вспомогательных репродуктивных технологий.

Степень разработанности темы

В настоящее время доля бесплодных супружеских пар остается достаточно стабильной [Воробьева Е.В., 2011; Апресян С.В., 2013; Лаптина Т.А., 2013; Parand A., 2013]. Внимание врачей и исследователей сосредоточено на углубленном изучении причин, вызывающих репродуктивные нарушения. Среди исследуемых факторов особое место занимают гены системы HLA классов I и II, полиморфизм генов гемостаза и фолатного обмена. В литературе встречаются противоречивые данные относительно участия этих маркеров в развитии бесплодия и невынашивания беременности. Результаты комплексного иммуногенетического скрининга супружеских пар, имеющих проблему ненаступления или прерывания беременности, целесообразно учитывать в акушерско-гинекологической и репродуктивной практике для повышения эффективности вспомогательных репродуктивных технологий.

Цель исследования

Определить значимость полиморфизма генов системы HLA, гемостаза и фолатного цикла при патологии репродукции для прогнозирования фертильных нарушений и эффективности вспомогательных репродуктивных технологий.

Задачи исследования

1. На основе анализа полиморфизма системы HLA у супружеских пар уточнить маркеры благоприятного/неблагоприятного наступления и завершения беременности.

2. Проанализировать особенности распределения генов системы гемостаза и фолатного обмена у женщин с нарушениями фертильности.

3. Оценить полиморфизм системы HLA и генов гемостаза для прогнозирования результатов вспомогательных репродуктивных технологий.

4. Исследовать наличие гомологичных антигенов/генов и гаплотипов системы HLA в супружеских парах с патологией репродукции.

5. Определить комплекс маркеров предрасположенности для прогнозирования репродуктивных нарушений и неэффективности вспомогательных репродуктивных технологий.

Научная новизна

На основании комплексного анализа иммуногенетических факторов, влияющих на наступление и развитие беременности, впервые осуществлена углубленная оценка генетической предрасположенности супругов к различным видам бесплодия и невынашиванию беременности, включающая исследование их HLA-генотипов и полиморфизм генов гемостаза и фолатного обмена (получен патент на изобретение РФ №2665827). Получены новые данные, подтверждающие генетическую детерминированность результатов вспомогательных репродуктивных технологий. Определены информативные гены ^КБ1*04, DRB1*11, DRB1*13, DQA1*01:01, DQA1*01:02, DQA1*01:03, DQA1*05:01, DQB1*03:02, DQB1*03:05, ¡ТОБЗ: 1565C, МТИГЯ: 1298C), позволяющие на ранних этапах прогнозировать наступление и вынашивание беременности, как в естественном, так и в индуцированном цикле. Предложен перечень маркеров для прогнозирования исходов экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) с учетом иммуногенетического профиля супругов.

Теоретическая и практическая значимость исследования Доказана возможность использования данных типирования генов системы НЬА классов I (локус В) и II (локусы DRB1*, DQA1* и DQB1*), гемостаза (¡ТОБЗ: 1565 Т/С) и фолатного обмена (МТИГЯ: 1298 А>С) для прогнозирования возможного бесплодия, а также привычного невынашивания беременности. Определены перечни маркеров для обследования супружеских пар, дающие возможность идентифицировать признаки, которые предрасполагают к бесплодию, невынашиванию беременности и неэффективным попыткам инсеминаций спермой мужа (ИСМ) и ЭКО. Это позволяет оценивать риск, индивидуализировать прогноз возможных неудач при применении

вспомогательных репродуктивных технологий; повысит эффективность лечения и будет способствовать своевременной диагностике репродуктивных расстройств. Использование комплексного обследования будет способствовать улучшению качества оказания медицинской помощи супружеским парам с нарушением репродуктивной функции.

Методология и материалы исследования

В работе использованы проспективный и ретроспективный анализы, клинические и лабораторные методы, методы математической статистики. Объект исследования - кровь женщин и мужчин из супружеских пар с ненаступлением или невынашиванием беременности, а также биоматериал женщин и мужчин с нормальной репродуктивной функцией (с наличием 2 и более детей). Изучаемые признаки - антигены/гены системы HLA, полиморфизм генов системы гемостаза и фолатного цикла.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Ненаступление и невынашивание беременности может быть связано с наличием в геноме супругов определенных генов системы HLA классов I и II. Аллель DQA1*01:03 ассоциирован с неуточненным женским бесплодием, DQB1*03:05 - с двумя полными или неуточненными абортами без осложнений, DQB1*03:02 - с привычным выкидышем. Для мужчин аллель DRB1*04 ассоциирован с астенозооспермией, DRB1*13 - с олигоастенозооспермией.

2. Аллель С гена гемостаза ITGB3: 1565 T>C характерен для женщин с другими формами бесплодия, аллельный вариант С гена фолатного обмена - для женщин с двумя полными или неуточненными абортами без осложнений.

3. Наличие в генотипах супругов общих специфичностей не оказывает влияния на вероятность зачатия, течение беременности, а также эффективность вспомогательных репродуктивных технологий. Присутствие в генотипе женщины антигенов/генов HLA-B15, DRB1*08, DQA1*04:01, DQB1*04:01/04:02, а также гаплотипа DRB1*15-DQA1*01:02-DQB1*06:02 характерно для нормального течения беременности.

4. HLA-генотипы супругов влияют на эффективность экстракорпорального

оплодотворения. Наличие у мужчин аллеля DQA1*01:01 ассоциировано с повторными неудачами при проведении вспомогательных репродуктивных технологий, DQA1*05:01 - с успешными процедурами экстракорпорального оплодотворения, DRB1*11 - с эффективными инсеминациями. Наличие у женщины генотипов DRB1*01,11; DRB1*01,04; DQB1*03:01,05:01; а также гаплотипов DRB1*13-DQA1*01:03, DRB1*13-DQA1*01:03-DQB1*06:02 ассоциировано с успешным наступлением беременности при проведении вспомогательных репродуктивных технологий.

5. Выявленные генетические маркеры позволяют прогнозировать результаты вспомогательных репродуктивных технологий и оценивать предрасположенность супругов к бесплодию и невынашиванию беременности.

Внедрение результатов исследования в практику Результаты исследования внедрены в практическую деятельность Федерального государственного бюджетного учреждения науки «Кировский научно-исследовательский институт гематологии и переливания крови» (ФГБУН КНИИГиПК ФМБА России), Кировского областного государственного бюджетного учреждения здравоохранения «Кировская областная клиническая больница» (КОГБУЗ КОКБ) и Кировского областного государственного бюджетного учреждения здравоохранения «Северная клиническая больница скорой медицинской помощи» (КОГБУЗ СКБСМП).

Степень достоверности и апробация работы Степень достоверности результатов проведенного исследования подтверждается большим количеством выполненных анализов, широким спектром и характером оцениваемых показателей, использованием поверенного лабораторного оборудования, а также статистических программ для обработки материалов, соответствующих цели и задачам исследования, современным методическим уровнем.

Основные результаты исследования доложены на Всемирном Конгрессе "Controversies in Thrombosis and Hemostasis (CiTH)" совместно с Всероссийской конференцией по клинической гемостазиологии и гемореологии (Москва, 2016),

Всероссийской конференции с международным участием «Гемостаз и репродукция» (Санкт-Петербург, 2017), конференции молодых ученых и специалистов (Киров, 2018). Апробация диссертации проведена на научной клинико-лабораторной конференции ФГБУН КНИИГиПК ФМБА России, Киров.

Публикации

По теме диссертации опубликованы 19 печатных работ, в том числе 6 из них в изданиях, входящих в перечень ведущих рецензируемых научных журналов, рекомендованных ВАК Министерства образования и науки Российской Федерации для публикации результатов диссертационных исследований.

Получен патент на изобретение РФ №2665827 «Способ диагностики генетических нарушений при патологии процесса репродукции человека».

Личное участие автора в получении результатов Личный вклад автора заключался в непосредственном участии во всех этапах диссертационной работы: формировании цели и задач, разработке дизайна, проведении иммуногенетических исследований (типирование антигенов/генов системы HLA классов I и II, определение аллельного полиморфизма генов гемостаза и фолатного обмена) и обработке статистических данных.

Объем и структура работы Диссертация изложена на 101 странице машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов, глав собственных исследований, заключения, практических рекомендаций и списка литературы, который включает 173 источника, из них 86 - зарубежных и 87 - отечественных. Работа содержит 19 таблиц, иллюстрирована 25 рисунками и 2 схемами.

Глава 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ ОБ ИММУНОГЕНЕТИЧЕСКИХ ФАКТОРАХ ПРИ ПАТОЛОГИИ БЕРЕМЕННОСТИ

(обзор литературы)

1.1 Этиология и патогенез бесплодия и невынашивания беременности

Бесплодие - снижение или отсутствие способности к воспроизведению со стороны партнеров мужского или женского пола [98]. В настоящее время оно является весьма актуальной медицинской проблемой [2, 9, 17, 44, 52, 75, 84, 86]. В России среди всего населения женского пола, составляющего 74,4 млн., бесплодием страдают 12 млн. женщин [38]. Частота инфертильных брачных союзов колеблется в пределах 8-17,5%, что соответствует миллионам супружеских пар репродуктивного возраста. В настоящее время этот показатель не имеет тенденции к снижению и с каждым годом увеличивается [1, 7, 17, 45].

Проблема дифференциальной диагностики различных форм бесплодия является весьма актуальной для здравоохранения. В 43-65% случаев инфертильность в браке обусловлена нарушением репродуктивной функции у женщин, в 5-6% - у мужчин, в 27,7-48,4% - нарушениями у обоих супругов. Приблизительно у 2-3% супружеских пар установить причину бесплодия не представляется возможным [3, 22, 38, 68, 87, 92].

Как известно, бесплодный брак - ненаступление беременности у женщины детородного возраста при регулярной половой жизни в течение одного года без использования каких-либо средств контрацепции [2, 24, 29].

Согласно протоколу обследования инфертильных супружеских пар, представленному в соответствующем Руководстве ВОЗ, необходимо проведение всестороннего диагностического тестирования женщин и мужчин. Обследование состоит из полного набора гормональных, инфекционных, иммунологических и других видов исследований. Часть из них устарела, а остальные требуют немалых

материальных затрат. Кроме того, современные методы эндоскопии, ультразвукового исследования, диагностики гормональной системы позволяют диагностировать форму бесплодия и определить тактику лечения супружеской пары [17].

Особое место среди видов бесплодия занимает невынашивание беременности (НБ), т. е. ее прерывание в сроках от момента зачатия до 37 полных недель. Этот временной промежуток подразделяют на ранние выкидыши (до 12 недели беременности), поздние выкидыши (12-22 недели), прерывание беременности в сроке 22-27 недель, а с 28 — преждевременные роды. Согласно определению ВОЗ, привычный выкидыш (ПВ) - наличие в анамнезе у женщины подряд 3 и более самопроизвольных прерываний беременности в сроках до 22 недель [3, 4, 62, 97, 109]. В некоторых источниках встречаются данные, что привычным невынашиванием беременности (ПНБ) считаются самопроизвольные потери беременностей 2 и более раз подряд [86]. Этиология ПНБ является многофакторной и зависит от внешних (социальная среда, экологическая обстановка, профессиональные условия труда, инфекционные заболевания) и внутренних причин (состояние эндокринной и иммунной систем, наследственность, психическое здоровье) [5, 13, 31, 47, 54, 66, 100, 128]. В Российской Федерации частота ПВ составляет 10-25% от всех планируемых беременностей и в структуре НБ колеблется от 5 до 20%. Риск гестационных потерь после первого выкидыша составляет 13-17% и соответствует частоте случайного выкидыша в популяции, тогда как после 2-х предшествующих самопроизвольных прерываний, угроза потери ожидаемой беременности возрастает более чем в 2 раза и составляет 36-38% [13].

Многие исследователи изучают механизмы возникновения репродуктивных потерь [2, 5, 11, 78, 130], но до сих пор не выявлено однозначных критериев для комплексной диагностики течения гестационного процесса [10, 65, 82].

1.2 Роль HLA-системы в развитии патологий репродуктивной функции

Исследования человеческих лейкоцитарных антигенов (HLA) проводятся с 60-х годов XX века, именно с этого момента начинается активное изучение их биологической роли [12].

Система HLA обеспечивает контроль, запуск и реализацию иммунного ответа, а, значит, взаимодействие всех иммуннокомпетентных клеток организма, распознавание своих и чужеродных клеточных элементов, а также измененных собственных клеток, тем самым способствуя выживанию человека как вида в неблагоприятных условиях окружающей среды [29, 61, 81, 82, 159, 163, 165]. Несмотря на то, что изучение влияния системы НЬА на иммунный статус человека проводят уже более 20 лет, механизм этого взаимодействия полностью не изучен. Можно констатировать, что иммуногенетический статус влияет как на эффективность специфического иммунного ответа, как и на характер течения самого заболевания, а исследование генетических маркеров повышает прогностическую ценность иммунологических исследований [8].

Антигены лейкоцитов человека являются наиболее полиморфными локусами в человеческом геноме и относятся к генам иммунного ответа, определяя направление процессов, протекающих в иммунной системе [12, 41]. Кроме участия генов HLA в развитии заболеваний, связанных с системой иммунитета (инфекционных, онкологических и аутоиммунных), полиморфизм генов главного комплекса гистосовместимости играет важную роль в нормальном течении беременности [12, 38, 144].

Известны три класса главного комплекса гистосовместимости: I, II и III, гены которых локализованных на 6-й хромосоме (рис. 1) [25, 29, 108, 112, 133, 136]. К первому относят антигены HLA-A, HLA-B, HLA-C, которые расположены на всех ядерных клетках, кроме ворсинчатого трофобласта. Также к нему причисляют недавно открытые небольшие молекулы HLA-G, HLA-E, HLA-F.

Второй класс включает антигены НЬЛ-ОР, -Эр, -БЯ, -БЫ, -ЭО. Эти молекулы экспрессируются на антиген-представляющих клетках - макрофагах [129, 132].

Рисунок 1 - Локализация генов системы HLA на хромосоме 6 [108]

Локусы I и II классов MHC («классические гены») являются наиболее полиморфными генами, обнаруженными у позвоночных. По данным Комитета по номенклатуре факторов HLA-системы ВОЗ (The WHO Nomenclature Committee for Factors of the HLA System), на декабрь 2019 года локусы I класса представлены 19031 аллелями, II класса - 7183 [117].

Гены III класса HLA-системы кодируют молекулы, как ассоциированные, так и не ассоциированные с иммунной системой, большая часть из которых не принимает участия в презентации антигена, но участвует в процессах воспаления, обусловленных системами комплемента, пропердина, фактором некроза опухоли и др. [12, 15, 171]. В последние годы обсуждается роль неклассических генов HLA, а именно MICA-аллелей, в развитии репродуктивных процессов [28].

Во время беременности первыми вырабатываются материнские антитела (на 5 неделе беременности) к отцовским антигенам HLA класса II, что говорит о необходимой гетерогенности плода для активации иммунных реакций, направленных на успешное вынашивание беременности [38, 80]. Гены HLA

обеспечивают презентацию антигенов плода иммунокомпетентным клеткам матери и антигенов матери - иммуноцитам плода [74]. Примером взаимодействия между двумя тканями, генетически отличными друг от друга, является имплантация, т.е включает в себя иммунологический компонент [125]. Эмбрион, формирующийся в результате слияния генетического материала родителей, имеет существенные генетические отличия от материнского организма и продуцирует антигены отца. За счет иммунной ареактивности клеток трофобласта эмбриону удается избежать отторжения [15, 118]. Клетки трофобласта в основном экспрессируют антигены HLA класса II (HLA-DRB1, -DQA1, -DQB1), при этом антигены класса I (HLA-A, HLA-B, HLA-C) не экспрессируются на поверхности синцитиотрофобласта [72, 163]. Эта «гетерогенность» является нормальным физиологическим явлением, запускающим иммунные реакции, способствующие сохранению беременности. Поэтому чем больше различий между индивидами по HLA-специфичностям, особенно по локусу HLA-DR, тем интенсивнее происходит активация пролиферации клеток. Также при стимуляции клеточных элементов трофобласта антигенами происходит ингибирование цитотоксичности натуральных киллерных клеток децидуальной оболочки, что является необходимым условием для успешной имплантации эмбриона и васкуляризации ворсин плаценты [15, 160].

Есть сведения, что у супругов с бесплодием и НБ общие специфичности системы HLA встречаются чаще по сравнению с теми парами, у которых беременность протекает без осложнений. Поэтому значимым показателем при обследовании супружеских пар с НБ является степень гомологии аллелей локусов DRB1, DQA1 и DQB1 [16, 51, 76, 81].

Риск ранних потерь плода и бесплодие связывают с HLA-совпадением супругов по 3 и более генам, а также с присутствием некоторых аллелей, которые могут вызвать нарушение имплантационного процесса и, как следствие, отторжение эмбриона [159]. По данным A. Adhiah и соавт., HLA-DQ локус может содержать аллельные варианты DQB1*03:01, DQB1*05:01, которые указывают на предрасположенность к бесплодию у мужчин [90]. Wang X. и соавт. считают, что

у женщин, наоборот, наличие аллеля БрБ1*05:01 способствует защите от прерываний беременности [97]. По результатам исследования М.Н. Болдыревой, у женщин с невынашиванием беременности прослеживается увеличение частоты встречаемости аллеля ВЯБ1*04 и снижение частоты генотипов, в которые входит специфичность ВЯБ1*07 [12]. Существует точка зрения, что после передачи потенциальным отцом аллельного варианта гена ВЯБ1*04 потомству могут возникнуть проблемы с имплантацией эмбриона, являющейся одной из причин бесплодия [35]. В то же время у мужчин из «проблемных» пар обнаружено снижение частоты генотипов, в которых присутствуют гены ВЯБ1*01 или ВЯБ1*06 [39]. Возможно, что существует корреляция между НБ неясного генеза и аутоиммунными процессами, связанными со специфическими НЬЛ-аллелями, а именно с НЬЛ-ВЯ2 [9]. В исследовании Б. Уа1шап показано, что гомозиготность у матерей может приводить к нарушению беременности за счет уменьшения шансов обмена аллелями с отцом [171].

В литературе существуют убедительные доказательства участия генов системы НЬЛ в развитии инфекционных и аутоиммунных заболеваний, которые также могут приводить к репродуктивным нарушениям. Следовательно, НЬЛ-гены на индивидуальном уровне находятся под воздействием факторов окружающей среды, принимая участие в естественном отборе [12]. Доказано, что идиопатические потери плода ассоциированы со специфичностью ВЯБ1*04, а бесплодие - с генотипом ВЯБ1*04/07. Данные ассоциации указывают на особую роль аутоиммунных процессов у женщин во время беременности. Высказано предположение о существовании нескольких иммунных форм репродуктивных потерь, основным методом определения которых может выступать НЬА-типирование [9, 74]. Однако до настоящего времени отсутствует полное представление о роли антигенов системы НЬЛ в возникновении репродуктивных потерь. Кроме того, известно, что иммунные клетки организма (макрофаги, лимфоциты) и вырабатываемые ими цитокины (интерлейкины, ростовые факторы, хемокины) принимают участие в фолликулогенезе, овуляции, созревании и функционировании жёлтого тела, циклических

морфофункциональных изменениях эндометрия, процессах оплодотворения и имплантации [53, 120, 141, 150]. На сегодняшний день представлены данные об особенностях системной и локальной цитокиновой регуляции образования плаценты, родовой деятельности, осложнений беременности (гестоза, плацентарной недостаточности, НБ) [48, 73]. Короткодистантный (ауто- и паракринный) характер действия цитокинов определяет особую актуальность изучения локальных механизмов их влияния на течение физиологической беременности и ее преждевременное прерывание [39, 48, 74].

В последнее время для лечения бесплодия большие надежды возлагаются на использование ВРТ [134]. Эта область медицины была открыта 30 лет назад на основе фундаментальных исследований в области репродукции человека. ВРТ включают, среди прочего, внутриматочную инсеминацию и оплодотворение in vitro - ЭКО. В связи с его эффективностью, данный метод лечения бесплодия популярен, и наблюдается тенденция к увеличению его использования [57, 58]. Первый ребенок, зачатый при помощи ЭКО, родился в Соединенном Королевстве в 1978 году. В 2010 году 1% всех детей, появившихся на свет в США, около 2% в Великобритании и почти 4% в Дании и Финляндии, были рождены с применением ЭКО [134].

Примерно у 30% супругов регистрируются повторные неэффективные циклы ЭКО. По данным литературы, индукция специфической толерантности плода важна для его нормальной имплантации [119, 125]. Поэтому, даже несмотря на то, что контакт матери с плодом фактически еще не установлен, аберрантная модуляция материнской иммунной системы к ее будущему плоду может сыграть определенную роль в механизме отказа имплантации. Распознавание отцовских антигенов и, следовательно, гистонесовместимость необходимы для адекватной иммуномодуляции у матери. Ввиду этого некоторые авторы предполагают, что осложнения беременности связаны с антигенным сходством между супругами. В нескольких исследованиях описывается связь HLA-обмена между парами с повторной имплантационной недостаточностью [154, 160, 162], хотя другие исследователи этой связи не обнаруживают [112, 135]. По данным Н.О.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Киселева Анастасия Николаевна, 2020 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Абашидзе, А.А. Социальные проблемы бесплодия /А.А. Абашидзе // Материалы VI Регионального научного форума «Мать и дитя», 26-28 июня 2012 г.

- Москва : МЕДИ Экспо, 2012. - С. 307-308.

2. Айзикович, Б.И. Патогенетические факторы бесплодия в браке как критерии прогноза эффективности вспомогательных репродуктивных технологий : автореф. дисс. ... док. мед. наук : 14.00.16 / Айзикович Борис Исаевич. - Омск, 2008. - 31 с.

3. Айрапетов, Д.Ю. Эндокринные изменения у женщин с привычным невынашиванием беременности и гомологией антигенов HLA / Д.Ю. Айрапетов, И. Ордиянц // Врач из практики. - 2012. - Т.8. - С. 71-73.

4. Акушерство: национальное руководство: 2-е издание / под ред. Г.М. Савельевой, Г.Т. Сухих, В.Н. Серова, В.Е. Радзинского - М.: Гэотар-Медиа, 2018.

- 1088 с.

5. Алегина, Е.В. Генетические аспекты привычного невынашивания беременности неясной этиологии / Е.В. Алегина, Н.К. Тетруашвили, А.А. Агаджанова // Материалы VIII Регионального научного форума «Мать и дитя», 29 июня-1 июля, 2015 г. - Москва : МЕДИ Экспо, 2015. - С. 3-4.

6. Амирова, А.А. Прогнозирование исходов ЭКО и ЭКО/ИКСИ у бесплодных супружеских пар при некоторых формах бесплодия : автореф. дисс. ... канд. мед. наук : 14.01.01 / Амирова Айтен Агашириновна. - Москва, 2011. -25 с.

7. Апресян, С.В. Медико-психологические аспекты бесплодия / С.В. Апресян, А.А. Абашидзе, В.Ф. Аракелян // Акушерство, гинекология и репродукция. - 2013. - Т. 7, №1. - С. 8-10.

8. Ассоциация показателей функциональной активности маркеров Th1 и Th2 иммунитета с полиморфизмом генов HLA у лиц, вакцинированных против чумы / О.М. Кудрявцева, С.А. Бугоркова, Т.Н. Щуковская [и др.] // Инфекция и иммунитет. - 2019. - Т. 9, №2. - С. 315-324.

9. Ассоциация ИЬЛ-ОКВ1* с репродуктивной патологией у женщин / Л.А. Гордеева, А.В. Шабалдин, А.Н. Глушков [и др.] // Медицинская иммунология. - 2007. - Т. 9, №6. - С. 643-648.

10. Беломестнов, С.Р. Обоснование применения методов коррекции эндотоксикоза в комплексе преконцепционной подготовки супружеских пар с невынашиванием беременности : автореф. дисс. ... канд. мед. наук : 14.00.01 / Беломестнов Сергей Разумович. - Челябинск, 2006. - 22 с.

11. Беспалова, О.Н. Генетика невынашивания беременности / О.Н. Беспалова // Журнал акушерства и женских болезней. - 2007. - Т. ЬУГ, вып.1. - С. 81-95.

12. Болдырева, М.Н. ИЬЛ (класс II) и естественный отбор. «Функциональный» генотип, гипотеза преимущества «функциональной» гетерозиготности : автореф. дисс. . док. мед. наук: 14.00.36 / Болдырева Маргарита Николаевна. - Москва, 2007. - 47 с.

13. Буданова, М.Ф. Клинико-метаболические нарушения при синдроме потери плода : автореф. дисс. ... канд. мед. наук : 14.01.01 / Буданова Марина Владимировна. - Самара, 2011. - 23 с.

14. Васильева, О.В. Молекулярно-генетические аспекты кардиоваскулярных и цереброваскулярных заболеваний (обзор) / О.В. Васильева // Клинико-лабораторный консилиум. - 2011. - №2-3. - С. 11-15.

15. Веропотвелян, Н.П. Особенности распределения полиморфных генов системы ИЬЛ II класса, фолатного обмена, факторов свертываемости крови у супружеских пар с привычным невынашиванием беременности / Н.П. Веропотвелян, Ю.С. Погуляй, Л.О. Кодунов // Неонатолопя, хiрургiя та перинатальна медицина. - 2011. - Т. 1, №1. - С. 82-85.

16. Влияние наследственных и приобретенных тромбофилий на исход программ вспомогательных репродуктивных технологий / Н.В. Насхлеташвили, Е.А. Калинина, Е.А. Коган [и др.] // Акушерство и гинекология. - 2013. - №2. - С. 29-34.

17. Воробьева, Е.В. Дифференциальный алгоритм обследования

бесплодных супружеских пар / Е.В. Воробьева // Проблемы женского здоровья. -2011. - Т. 6, №3. - С. 5-13.

18. Генетические полиморфизмы, ассоциированные с риском развития тромбофилии, у женщин с привычным невынашиванием беременности / Д.Н. Ярыгин, С.В. Игнатьев, Е.В. Бутина [и др.] // Материалы Всероссийской научно-практической конференции с международным участием, посвященной 55-летию института «Актуальные вопросы трансфузиологии и клинической медицины», 6-7 октября 2015 г. - Киров : Аверс, 2015. - С. 225-227.

19. Генетические факторы риска развития острой ишемии мозга у пациентов молодого и среднего возраста / А.Н. Овсянникова, В.В. Машин, Л.А. Белова [и др.] // Ульяновский медико-биологический журнал. - 2015. - №2. - С. 56-62.

20. Ген фолатного цикла MTHFR и питание / К.Д. Иевлева, Т.А. Баирова, О.В. Колюжная [и др.] // Бюллетень ВСНЦ СО РАМН. - 2016. - Т. 1, №3 (109), часть II. - С. 138-144.

21. Гланц, С. Медико-биологическая статистика / С. Гланц. - М.: ПРАКТИКА, 1999. - 459 с.

22. Гончарова, Н.Н. Комплексная клиническая, медико-генетическая диагностика и терапия бесплодия в супружеской паре : автореф. дисс. . канд. мед. наук : 14.01.01, 03.02.07 / Гончарова Наталья Николаевна. - Москва, 2013. -24 с.

23. Данилова, О.В. Состояние функции печени при гестозе тяжелой степени у беременных с нарушением системы гемостаза / О.В. Данилова, О.В. Чечулина // Материалы IV съезда акушеров-гинекологов России, 30 сентября-2 октября 2008 г. - Москва : МЕДИ Экспо, 2008. - С. 69-70.

24. Диагностика и лечение бесплодия: методическое пособие / Л.С. Терентьева, Г.У. Асымбекова, А.А. Аскеров, Н.К. Ташбулатова - Бишкек : КРСУ, 2005. - 37 с.

25. Дранник, Г.Н. Клиническая иммунология и аллергология / Г.Н. Дранник. - О. : АстроПринт., 1999. - 603 с.

26. Зайнулина, М.С. Тромбофилия: этиологический фактор или патогенетический аспект осложненного течения беременности? / М.С. Зайнулина, Е.А. Корнюшина, Д.Р. Бикмуллина // Журнал акушерства и женских болезней. -2010. - Т. LIX, вып.1. - С. 6-10.

27. Зайцева, Г.А. Иммуногенетические маркеры крови и состояние противоинфекционного иммунитета : дисс. ... канд. мед. наук : 14.01.01 / Галина Алексеевна Зайцева. - Киров, 1989. - 327 с.

28. Зайцева, Г.А. Полиморфизм MICA и MICB генов в комплексе МНС (обзор литературы) / Г.А. Зайцева, А.Н. Киселева, И.В. Парамонов // Гематология и трансфузиология. - 2016. - Т. 61, №2. - С. 100-104.

29. Зверев, В.В. Вакцины и вакцинация [Электронный ресурс]

https://www.rosmedlib.ru/book/ISBN9785970420522.html (дата обращения: 15.12.2019).

30. Значение полиморфизма гена ингибитора активатора плазминогена I типа ^ЕЯРШЕ1: 50/40) при отслойках хориона и плаценты на ранних сроках беременности / П.А. Кирющенков, З.С. Ходжаева, Н.К. Тетруашвили [и др.] // Акушерство и гинекология. - 2012. - №5. - С. 34-37.

31. Исследование изменения уровней экспрессии генов ТЬЯ^ в эпителиальных клетках цервикального канала женщин с воспалительными заболеваниями малого таза / О.А. Свитич, Л.И. Краснопрошина, Л.В. Ганковская [и др.] // Медицинская иммунология. - 2015. - Т. 17, №3. - С. 269-274.

32. Исследование полиморфизма генов системы свертывания крови и фибринолиза у условно здоровых беременных России и Украины / Е.С. Вашукова, А.С. Глотов, М.Д. Канаева и [и др.] // Экологическая генетика человека. - 2011. -Т. IX, №1. - С. 70-80.

33. Карпенко, А.А. Современные данные о патогенезе венозного тромбоза / А.А. Карпенко, А.Н. Шилова // Тромбоз, гемостаз и реология. - 2016. -Т. 66, №2. - С. 12-18.

34. Клинико-диагностическое значение тромбофилии при бесплодии неясного генеза и неудачах ЭКО / М.С. Баймурадова, В.О. Бицадзе, Ф. Гахрамалы [и др.] // Материалы IV съезда акушеров-гинекологов России, 30 сентября-2 октября 2008 г. - Москва : МЕДИ Экспо, 2008. - С. 16-17.

35. Келлэт, Е.П. Особенности клиники и иммунологические нарушения у супружеских пар с бесплодием неясного генеза : автореф. дисс. ... канд. мед. наук : 14.01.01 / Келлэт Елена Павловна. - Москва, 2011. - 23 с.

36. Кузнецова, Т.А. Коррекция нарушений иммунитета и гемостаза биополимерами из морских гидробионтов (экспериментальные и клинические аспекты): автореф. дисс. ... докт. мед. наук : 14.00.36 / Кузнецова Татьяна Алексеевна. - Москва, 2009. - 52 с.

37. Кузник, Б.И. Аутоиммунные процессы регуляции гемостаза / Б.И. Кузник, Н.Н. Цыбиков // Сибирский онкологический журнал. - 2005. - №1(13). -С. 88-95.

38. Лаптина, Т.А. Иммуногенетика и репродукция человека / Т.А. Лаптина. - Ростов-на-Дону, 2013. - 80 с.

39. Лашкевич, Е.Л. Иммунологические аспекты невынашивания беременности / Е.Л. Лашкевич // Проблемы здоровья и экологии. - 2005. - №2 (4). - С. 59-64.

40. Липин, М.А. Полиморфизм генов системы детоксикации и HLA II класса супружеской пары на этапах экстракорпорального оплодотворения : автореф. дисс. ... канд. мед. наук : 03.02.07 / Липин Михаил Александрович. -Москва, 2012. - 26 с.

41. Логинова, М.А. Генетические особенности популяции, проживающей в Кировской области / М.А. Логинова, Н.П. Трофимова, И.В. Парамонов // Вестник службы крови России. - 2012. - №1. - С. 24-28.

42. Мальцева, Л.И. Генетические аспекты гестоза / Л.И. Мальцева, Т.В. Павлова // Практическая медицина. Акушерство. Гинекология. Эндокринология. -2011. - №6 (54). - С. 7-11.

43. Машкова, Т.Я. Тромбофилия и неудачи ЭКО / Т.Я. Машкова //

Акушерство, гинекология, репродукция. - 2015. - Т. 9, №3. - С. 17-21.

44. Метаболические аспекты невынашивания беременности, взаимосвязь с групповой принадлежностью крови по системе АВ0 / Т.А. Гусякова, Н.В. Спиридонова, М.В. Буданова [и др.] // Акушерство. Гинекология. Эндокринология. - 2011. - Т. 6 (54). - С. 45-49.

45. Минайчева, Л.И. Ассоциация генетических маркеров целиакии с репродуктивными нарушениями / Л.И. Минайчева, Е.Ю. Брагина, И.Ж. Жалсанова // Альманах клинической медицины. - 2019. - Т. 47(1). - С. 72-82.

46. Михайлин, Е.С. Встречаемость некоторых наследственных тромбофилий при гестозе и преждевременной отслойке нормально расположенной плаценты / Е.С. Михайлин // Медицинская генетика. - 2005. - № 5(2). - С. 230.

47. Морозова, К.В. Полиморфизм генов ферментов детоксикации, антиоксидантной защиты и репарации ДНК в генезе невынашивания беременности : дисс. ... канд. мед. наук : 14.01.01 / Ксения Владимировна Морозова. - Москва, 2014. - 129 с.

48. Мотовилова, Н.О. Значение иммунологических факторов в прогнозе эффективности циклов ЭКО у женщин репродуктивного возраста беременности : дисс. ... канд. мед. наук : 14.00.01 / Наталия Олеговна Мотовилова. - С-Пб., 2012. - 129 с.

49. Насибуллин, Т.Р. Молекулярно-генетическое исследование инфаркта миокарда по полиморфным маркерам генов апоптоза и системы гемостаза / Т.Р. Насибуллин// Клинико-лабораторный консилиум. - 2011. - №2-3. - С.25-34.

50. Невынашивание беременности как проблема иммунного конфликта / О.П. Лебедева, О.Н. Ивашова, С.П. Пахомов [и др.] // Проблемы репродукции. -2016. - Т. 6. - С. 88-91.

51. Особенности аллельного полиморфизма генов ИЬЛ II класса (БКШ, ЭРЛ1, ЭРЫ) у супругов в парах с невынашиванием беременности / О.Н. Беспалова, Т.С. Бескоровайная, Т.Э. Иващенко [и др.] // Журнал акушерства и женских болезней. - 2006. - Т. ЬУ, выпуск 3. - С. 5-11.

52. Особенности прегравидарной подготовки пациенток с привычной потерей беременности / Д.Р. Меджидова, Н.С. Омаров, С.Э. Казиева [и др.] // Материалы VI регионального научного форума «Мать и дитя», 26-28 июня 2012 г. - Москва : МЕДИ Экспо, 2012. - С. 65-67.

53. Оценка цитокинового профиля при химиосенсибилизированной фотомодификации крови у пациенток с привычным невынашиванием беременности / О.В. Макаров, А.З. Хашукоева, О.А. Свитич [и др.] // Акушерство и гинекология. - 2014. - №8. - С. 19-26.

54. Парагульгова, Ф.М. Генетические полиморфизмы факторов, влияющих на фертильность, и их роль в привычной потере беременности / Ф.М. Парагульгова, Е.А. Соснова // Проблемы женского здоровья. - 2011. - Т. 6, №3. -С. 60-64.

55. Парахонский, А.П. Иммунологические и биохимические нарушения эндоэкологического гомеостаза / А.П. Парахонский // Фундаментальные исследования. - 2004. - №1- С. 126-127.

56. Певницкий, Л.А. Статистическая оценка ассоциаций ИЬЛ-антигенов с заболеваниями / Л.А. Певницкий // Вестник академии медицинских наук СССР. -1998. - №7. - С.48-51.

57. Подзолкова, Н.М. Повторные неудачные программы ЭКО: роль тромбофилий с позиции доказательной медицины / Н.М. Подзолкова, Ю.А. Колода // Проблемы репродукции. - 2012. - №4. - С. 45-50.

58. Подзолкова, Н.М. Роль тромбофилии у пациенток с неудачами ВРТ в анамнезе / Н.М. Подзолкова, Ю.А. Колода, В.А. Даньшина // Проблемы репродукции. - 2014. - №6. - С. 28-34.

59. Полиморфизм генов фолатного обмена и болезни человека / А.С. Добролюбов, М.А. Липин, А.В. Поляков [и др.] // Вестник новых медицинских технологий. - 2006. - Т. XIII, №4. - С.71-73.

60. Полиморфизм гена МТГФР С677Т и гипергомоцистеинемия у пациентов с потерей беременности и венозными тромбозами / Е.А. Калашникова, С.Н. Кокаровцева, М.А. Бабадаева [и др.] // Материалы IV съезда акушеров-

гинекологов России, 30 сентября-2 октября 2008 г. - Москва : МЕДИ Экспо, 2008. - С. 103-104.

61. Полиморфизм генов иммунного ответа и его роль в противоинфекционной защите / Р.М. Хаитов, Л.П. Алексеев, М.Н. Болдырева [и др.] // Иммунология. - 2013. - 132-144.

62. Приказ Министерства здравоохранения РФ от 1 ноября 2012 г. №572н "Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи по профилю «акушерство и гинекология (за исключением использования вспомогательных репродуктивных технологий)»" // Собрание законодательства Российской Федерации, 2011, №48, ст. 6724; 2012, № 26, ст. 3442, 3446.

63. Радьковская, А.И. ИЬЛ-типирование и диагностика репродуктивных нарушений / А.И. Радьковская // Сборник материалов конференции «Актуальные проблемы современной медицины и фармации. - Минск, 2016 - С. 169-172.

64. Рогожина, Е.И. Особенности структурно-функциональных механизмов иммунитета и системы гемостаза при неразвивающейся беременности / Е.И. Рогожина // Фундаментальные исследования. - 2011. - №10 (часть 2) - С. 375-379.

65. Роль генов иммунной презентации и иммунной регуляции в формировании потерь плода / О.С. Макарченко, Л.А. Гордеева, А.В Шабалдин [и др.] // Мать и дитя в Кузбасе. - 2008. - №3 (34). - С. 13-19.

66. Роль иммунных механизмов в патогенезе невынашивания беременности / Ю.Э Доброхотова, Л.В. Ганковская, И.В. Бахараева [и др.] // Акушерство и гинекология. - 2016. - №7. - С. 5-10.

67. Роль метилирования ДНК и состояния фолатного обмена в развитии патологических процессов в организме человека / Т.А. Шуматова, Н.Г. Приходченко, Л.А. Оденбах [и др.] // Тихоокеанский медицинский журнал. -2013. - № 4. - С. 39.

68. Роль различных факторов в генезе угрожающего выкидыша ранних сроков у женщин с привычным невынашиванием в анамнезе / Н.В. Батрак, А.И. Малышкина, Н.Ю. Сотникова [и др.] // Научный медицинский вестник Югры. -

2014. - № 1-2 (5-6). - С. 20-22.

69. Роль тромбоцитов в воспалении и иммунитете / С.П. Свиридова, О.В. Сомонова, Ш.Р. Кашия [и др.] // Исследования и практика в медицине. - 2018. - Т. 5, №3. - С. 40-52.

70. Россоха, 3!. Порiвняльна оцшка моделей генетичного ризику репродуктивних розладiв, зумовлених полiморфiзмом гешв ЫТИБЯ, ЫТЯЯ, ЫТЯ1 / 3!. Россоха, С.П. Кир'яченко, Н.Г. Горовенко // Медичш перспективи. -2018. - Т. XXIII (2). - С. 85-91.

71. Связь ИЬЛ-ОКБ1 с репродуктивными неудачами / М.Н. Болдырева, О.Б. Барцева, Л.Ф. Курило [и др.] // Проблемы репродукции. - 2006. - Т. 6. - С. 59-63.

72. Сельков, С.А. Иммунологические механизмы контроля развития плаценты / С.А. Сельков, Д.И. Соколов // Журнал акушерства и женских болезней. - 2010. - Т. ЬГС, вып.1. - С. 6-10.

73. Современные методы распознавания состояния тромботической готовности / А.П. Момот, Л.П. Цывкина, И.А. Тараненко [и др.] // Барнаул: из-во Алтайского государственного университета. - 2011. - 138 с.

74. Татаркова, Е.А. Иммунологические и молекулярно-генетические предикторы раннего прерывания беременности : автореф. дисс. ... канд. биол. наук : 14.03.09 / Татаркова Елена Анатольевна. - Майкоп, 2019. - 25 с

75. Тотчиев, Г.Ф. Возможности прогнозирования неразвивающейся беременности / Г.Ф. Тотчиев, С.С. Барабашева, Н.В. Бучнева // Сборник научных трудов по итогам международной научно-практической конференции «Информационные технологии в медицине и фармакологии». - Ростов на Дону, 2014. - С. 13-16.

76. Узлова, Т.В. Иммунологическое бесплодие: проблемы и возможности / Т.В. Узлова, Е.К. Лейхнер, О.В. Маркина // Вестник ЮУрГу. - 2011. - №26. - С. 100-103.

77. Факторы риска неудач экстракорпорального оплодотворения при нарушениях гемостаза и их коррекция / А.П. Момот, И.В. Лыдина, В.Ю. Зоенко [и

др.] // Гематология и трансфузиология. - 2013. - Т. 58, №2. - С. 18-22.

78. Фетисова, И.Н. Полиморфизм генов фолатного обмена и болезни человека / И.Н. Фетисова, А.С. Добролюбов, М.А. Липин // Вестник новых медицинских технологий. - 2007. - Т.Х, № 1. - С. 23-28.

79. Фёдорова, О.С. Невынашивание беременности: диагностика и коррекция гемостазиологических нарушений : автореф. дисс. ... канд. мед. наук : 14.00.01 / Фёдорова Оксана Станиславовна. - Барнаул, 2004. - 22 с.

80. Функция ИЬЛ в репродуктивной системе / Д.А. Тарбаева, Б.И. Кузник, Э.Д. Загородная [и др.] // Забайкальский медицинский вестник. - 2009. -№1. - С. 19-32.

81. Хаитов, Р.М. Иммунология / Р.М. Хаитов, Г.Л. Игнатьева, И.Г. Сидорович. - Москва: Медицина, 2000. - 432 с.

82. Цатурова, К.А. Аллогенность супружеских пар по антигенам гистосовместимости в патогенезе длительного бесплодия : автореф. дисс. ... канд. мед. наук: 14.00.01 / Цатурова Кристина Ашотовна. - Москва, 2010. - 21 с.

83. Шифман, Е.М. Профилактика акушерских осложнений, ассоциированных с полиморфизмами генов тромбофилии / Е.М. Шифман, С.В. Баринов, В.Т. Долгих // Трансфузиология. - 2015. - №1. - С. 24-29.

84. Щербинина, Н.А. Иммунологические аспекты привычного невынашивания беременности при истмико-цервикальной недостаточности / Н.А. Щербинина, И.С. Бородай, М.Н. Альмарадат // Неонатолопя, хiрургiя та перинатальна медицина. - 2015. - Т. У, №1 (5). - С. 79-80.

85. Эльжорукаева, Ж.А. Этиологические аспекты невынашивания беременности / Ж.А. Эльжорукаева // Материалы VI Регионального научного форума «Мать и дитя», 26-28 июня 2012 г. - Москва : МЕДИ ЭКСПО, 2012. -2012. - С. 127-128.

86. Эпидемиология женского бесплодия в Забайкальском крае / Т.Е. Белокриницкая, Л.И. Анохова, Н.И. Фролова [и др.] // Материалы VIII Международного конгресса по репродуктивной медицине, 20-23 сентября 2014 г. - Москва : МЕДИ Экспо, 2014. - С. 10-12.

87. Якутовская, С.Л. Невынашивание беременности (этиология, патогенез, диагностика, клиника, лечение): учебно-методическое пособие / С.Л. Якутовская, В.Л. Силява, Л.В Вавилова. - Минск: БЕЛМАПО, 2005. - 44 с.

88. A second genetic polymorphism in methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) associated with decreased enzyme activity / I. Weisberg, P. Tran, B. Christensen, S. Sibani [et al.] // Mol Genet Metab - 1998. - Vol. 64. - P. 169-172.

89. Acquired and inherited thrombophilia: implication in recurrent IVF and embryo transfer failure / H.S. Qublan, S.S. Eid, H.A. Ababneh [et al.] // Hum Reprod -2006. - Vol. 21 (10). - P. 2694-2698.

90. Adhiah, A. HLA-DQB1 genotyping in infertile Iraqi patients / A. Adhiah, Z. Kadri, A. Al-Assaf // Iraqi Journal of Cancer and Medical Genetics. - 2012. - Vol. 5, №1. - P. 45-52.

91. Al-Azzawie, H. C677T and A1298C polymorphisms of methylenetetrahydrofolate reductase gene in Iraqi patients with recurrent abortion / H. Al-Azzawie, S. Sabri // International Journal of Advanced Research. - 2014. - Vol. 2 (6). - P. 227-234.

92. Alisson, J.L. Recurrent first trimester pregnancy loss: revised definitions and novel causes / J.L. Alisson, D.J. Schust // Current opinion in endocrinology, diabetes & obesity. - 2009. - Vol. 16. - P. 446-450.

93. Altomare, I. The 5, 10 methylenetetrahydrofolate reductase C677T mutation and risk of fetal loss: a case series and review of the literature / I. Altomare, A. Adler, L.M. Aledort // Thrombosis journal. - 2007. - Vol. 5 (1). - 17 p.

94. Anti-phospholipid antibodies do not affect IVF success / The practice Committee of the ASRM // Fertil Steril. - 2006. - Vol. 90, Suppl. 4. - P. 224-225.

95. Association of common thrombophilias and antiphospholipid antibodies with success rate of in vitro fertilization / A. Steinvil, R. Raz, S. Berliner [et al.] // Thromb Haemost. - 2012. - Vol. 108 (6). - P. 1192-1197.

96. Association of parental hyperhomocysteinemia and C677T methylene 3 tetrahydrofolate reductase (MTHFR) polymorphism with recurrent pregnancy loss / V. Govindaiah, S.M. Naushad, K. Prabhakara [et al.] // Clinical Biochemistry. - 2009. -

Vol. 42 (4-5). - P. 380-386.

97. Association of HLA-DQB1 coding region with unexplained recurrent spontaneous abortion / X. Wang, Q. Lin, P. Lu [et al.] // Chin Med J. - 2004. - 117 (4). - P. 492-497.

98. Ata, B. Thrombophilia and assisted reproduction technology—any detrimental impact or unnecessary overuse? / B. Ata, B. Urman // J Assist Reprod Genet. - 2016. - Vol. 33 (10). - P. 1305-1310.

99. Barini, R. Chapter 8: Infertility and inherited thrombophilia / R. Barini,

A.G. Solini, J. Annichino-Bizzachi. China: InTech Europe, 2011. - P. 143-150.

100. Chaithra, P.T. An overview of genetic and molecular factors responsible for recurrent pregnancy loss / P.T. Chaithra, S.S. Malini, S. Kumar // Int J Genet. -2011. - Vol. 11 (4). - P. 217-225.

101. Comparison of two preventive treatments for patients with recurrent miscarriages carrying a C677T methylenetetrahydrofolate reductase mutation: 5-year experience / P. Marviel, R. Carby, E. Lourdel [et al.] // J Int Med Res. - 2017. - Vol. 45(6). - P. 1720-1730.

102. Coulam, C. Trombophilic gene polymorphisms are risk factors for unexplained infertility / C. Coulam, R. Jeyendran // Fertility and sterility. - 2009. - Vol. 91, №4. - P. 1516-1517.

103. Creus, M. Parental human leukocyte antigens and implantation failure after in-vitro fertilization / M. Creus, J. Balasch, F. Fabregues // Human reproduction. -1998. - Vol. 13, N.1. - C. 39-43.

104. Dawood, F. Pregnancy and thrombophilia [Электронный ресурс] / F. Dawood // J Blood Disorders Transf. - 2013. - Vol. 4 (5). Режим доступа: URL: https://pdfs.semanticscholar.org/bc7d/2bc81 f424df718c9c61 fb60b30d5e249cb64.pdf/ (дата обращения: 03.10.2017).

105. Distributions of HLA-A and -B alleles and haplotypes in the Yi ethic minority of Yunnan, China: relationship to other populations [Электронный ресурс] /

B. Zhu, G. Yang, C. Shen [et al.] // J Zhejiang Univ-Sci B (Biomed & Biotechnol). -2010. - 11 (2). - P. 127-135. URL:

https://link.springer.com/content/pdf/10.1631%2Fjzus.B0900232.pdf (дата обращения: 01.04.2020).

106. Dossenbach-Glaninger, A. Plasminogen Activator Inhibitor 1 4G/5G Polymorphism and Coagulation Factor XIII Val34Leu Polymorphism: Impaired Fibrinolysis and Early Pregnancy Loss / A. Dossenbach-Glaninger, M. Trotsenburg, M. Dossenbach // Clinical Chemistry. - 2003. - Vol. 49 (7). - P. 1081-1086.

107. Ebrahimzadeh-Vesal, R. Recurrent pregnancy loss in a subject with heterozygote factor V Leiden mutation / R. Ebrahimzadeh-Vesal, R. Azam, A. Ghafarian [et al.] // Rep Biochem Mol Biol. - 2014. - Vol. 2 (2). - P. 98-102.

108. Elmer, B.M. Major histocompatibility complex class I proteins in brain development and plasticity / B.M. Elmer, McAllister A.K. // Trends Neurosci. - 2012. -Vol. 35(11). - P. 660-670.

109. Ford, H.B. Recurrent pregnancy loss: etiology, diagnosis, and therapy / H.B. Ford, D.J. Schust // Reviews in obstetrics & gynecology. - 2009. - Vol. 2, №2. -P. - 76-83.

110. Genetic and biochemical thrombosis risk markers in pregnancy. II. Homocystein metabolism / A. Filipescu, C. Ionescu, A. Cosmin [et al.] // Romanian Biotechnological Letters. - 2015. - Vol. 20, №3. - P. 10486-10495.

111. Genotypes of the C677T and A1298C polymorphisms of the MTHFR gene as a cause of human spontaneous embryo loss / G. Callejon, A.R. Palomares, M.J. Gaitan [et al.] // Human Reproduction. - 2007. - Vol. 22, N12. - P. 3249-3254.

112. Genotyping: the HLA system and embryo development / C.M. Warner, D.A. Tyas, C. Goldstein [et al.] // Reprod Biomed Online. - 2002. - Vol. 4 (2). - P. 133-139.

113. Gibson, P. Anticoagulants and pregnancy: when are they safe? / P. Gibson, R. Powrie // Medical problems in pregnancy. - 2009. - Vol. 76, №2. - P. 113-127.

114. Hanidziar, D. Inflammation and the balance of Treg and Th17 cells in transplant rejection and tolerance / D. Hanidziar, M. Koulmanda // Curr Opin Organ Transplant. - 2010. - Vol. 15. - P. 411-415.

115. HLA-A*/B*/C*/DRB1*/DQB1*-genes and haplotypes in self-assessment

as the Russian donors of bone marrow registry /E.G. Khamaganova, E.P. Kusminova, R.S. Chapova [et al.]. - 2017. - Vol. 62 (2). - P. 65-70.

116. HLA class I alleles frequencies in the Syrian population [Электронный ресурс] / A.M. Ikhitiar, B. Jazairi, I. Khansa [et al.] // BMC Research Notes. - 2018. -11(324). - 8 p. URL: https://bmcresnotes.biomedcentral.com/track/pdf/10.1186/s13104-018-3427-1 (дата обращения: 02.04.2020).

117. HLA Numbers [Электронный ресурс] - Режим доступа: URL: http://hla.alleles.org/nomenclature/stats.html (дата обращения: 16.03.2020).

118. Human leukocyte antigen matching and fetal loss: results of a 10 year prospective study / C. Ober, T. Hyslop, S. Elias [et al.] // Human Reproduction. - 1998. - Vol. 13, N.1. - P. 33-38.

119. Immunobiology of dendritic cells / J. Banchereau, F. Briere, C. Caux [et al.] // Annu Rev Immunol. - 2000. - Vol. 18. - P. 767-811.

120. Immunological models of pregnancy loss / J. Kwak-Kim, J.C. Park, H.K. Ahn [et al.] // American Journal of Reproductive Immunology. - 2010. - Vol. 63. - P. 611-613.

121. Impact of blood hypercoagulability on in vitro fertilization outcomes: a prospective longitudinal observational study [Электронный ресурс] / G.T. Gerotziafas, P.V. Dreden, E.M. d'Argent [et al.] // Thrombosis Journal. - 2017. - 15(1). - 9 p. Режим доступа: URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28360822/ (дата обращения: 20.04.2018).

122. Increased rates of thrombophilia in women with repeated IVF failures / F. Azem, A. Many, I. Ben Ami [et al.] // Hum Reprod. - 2004. - Vol. 19. - P. 368-370.

123. Inherited thrombophilia and recurrent pregnancy loss [Электронный ресурс] / A. Parand, J. Zolghadri, M. Nezam [et al.] // Iran Red Cres Med J. - 2013. -15(12). Режим доступа: URL: http s: //www. ncbi.nlm. nih. gov/pmc/articles/PMC3955508/ (дата обращения: 01.03.2016).

124. Inherited thrombophilia in pregnant women / L. Coriu, E. Copaciu., D. Tulbure [et al.] // MAEDICA. - 2014. - Vol. 9, N4. - P. 351-355.

125. Innate or adaptive immunity? The example of natural killer cells / E. Vivier, D.H. Raulet, A Moretta [et al.] // Science. - 2011. - Vol. 331 (6031). - P. 44-49.

126. Isotalo, P.A. Neonatal and fetal methylenetetrahydrofolate reductase genetic polymorphisms: an examination of C677T and A1298C mutations / P.A. Isotalo, G.A. Wells, J.G. Donnelly // Am J Hum Genet. - 2000. - Vol. 67 (4). - P. 986—990.

127. Jayasree, H. Study of thrombophilia in recurrent pregnancy loss / H. Jayasree, R. Joydeb // The Journal of Obstetrics and Gynecology of India. - 2012. -Vol. 62 (5). - P. 536-540.

128. Karhukorpi, J. The search for links between immunogenetic factors and recurrent miscarriage. Doctoral dissertation. Oulu, 2005. Режим доступа: URL: http://urn.fi/urn:isbn:9514277449/ (дата обращения: 10.05.2016).

129. Komlos, L. HLA-A2 class I antigens in couples with recurrent spontaneous abortions / L. Komlos, T. Klein, M. Korostishevsky // Int. Journal of Immunogenetics. -2007. - Vol. 34(4). - P. 241-246.

130. Kuperman, A. Fertility, infertility and thrombophilia / A. Kuperman, P. Micco, B. Brenner // Women's Health (long Engl). - 2011. - Vol. 7, N5. - P.545-553.

131. Linkage disequilibrium and age of HLA region SNPs in relation to classic HLA gene alleles within Europe [Электронный ресурс] / I. Evseeva, K.K. Nicodemus, C. Bonilla [et al.] // Eur J Hum Genet. - 2010. - 18 (8). - P. 924-932. URL: http://www.nature.com/articles/ejhg201032 (дата обращения: 27.03.2020).

132. Major histocompatibility complex-linked social affects female fertility / D. Burger, H. Aepli, S. Thomas [et al.] // Proc. R. Soc. B. - 2017. - Vol. 284. - P. 1-6.

133. Mallia, Y.V. Role of HLA in human pregnancy / Y.V. Mallia, D.K. Das, A. Maitra // Int J Hum Genet. - 2012. - Vol. 12(1). - P. 33-36.

134. Malina, A. Psychological consequences of IVF fertilization (Review of research) / A. Malina, J.A. Pooley // Annals of Agricultural and Environmental Medicine. - 2017. - Vol. 24, N4. - P. 554-558.

135. Mamedalieva, N. The role of polymorphisms in genes of folate metabolism and hyperhomocysteinemia in realization of missed abortion in the Ist trimester / N.

Mamedalieva, A. Aimbetova, G. Svyatova // Medical and Health Science Journal. -2016. - Vol. 6. - P. 17-22.

136. Mehra, N. Histocompatibility antigens [Электронный ресурс] / N. Mehra // Encyclopedia of life sciences. - 2001. Режим доступа: URL: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1038/npg.els.0001234/ (дата обращения: 05.06.2016).

137. Maternal HLA-C2 and 14bp insertion in HLA-G is associated with recurrent implantation failure after in vitro fertilization treatment / L. Lashley, L.A. van der Westerlaken, G.W. Haasnoot [et al.] // Tissue Antigens. - 2014. - Vol. 84 (6). - P. 536-544.

138. Methylenetetrahydrofolate reductase C677T and A1298C mutations in women with Recurrent Spontaneous Abortions in the Northwest of Iran / A.P. Zonouzi, N. Chaparzadeh, M.A. Estiar [et al.] // ISRN Obstetrics and Gynecology. - 2012. - Vol. 2012. - 6 p.

139. Methylenetetrahydrofolate reductase polymorphism in a case with atrial septal defect, deep venous thrombosis, thromboembolism and recurrent spontaneous abortion / A. Guller, M.A. Sahin, M. Tavlasoglu [et al.] // Türk Gögüs Kalp Damar Cerrahisi Dergisi. - 2012. - Vol. 20 (4). - P. 907-909.

140. No association between the MTHFR A1298C and transcobalamin C776G genetic polymorphisms and hyperhomocysteinemia in thrombotic disease / H. Zetterberg, A. Coppola, A.D'Angelo [et al.] // Thromb Res. - 2002. - Vol. 108 (2-3). -P. 127-131.

141. Obesity and poor reproductive outcome: the potential role of the endometrium / J. Bellver, M.A. Melo, E. Bosch [et al.] // Fertil Steril. - 2007. - Vol. 88 (2). - P. 446-451.

142. Ocak, Z. Association of recurrent pregnancy loss with chromosomal abnormalities and hereditary thrombophilias / Z. Ocak, T. Özlü, O. Ozyurt // Afr Health Sci. - 2013. - Vol. 13 (2). - P. 447-552.

143. Osman, O.M. Inherited thrombophilia and early recurrent pregnancy loss among Egyptian women / O.M. Osman, N.N. Abulata // Open Journal of Obstetrics and

Gynecology. - 2015. - Vol. 5. - P. 251-258.

144. Prediction of HLA genes from SNP data and HLA haplotype frequencies [Электронный ресурс] / M. Maiers, V. Paunic, M. Steinbach [et al.] // Proceedings. -2012. - P. 964-971. URL: http: //www. researchgate. net/publication/261071462_Prediction_of_HLA_genes_from_ SNP_data_and_HLA_haplotype_frequencies (дата обращения: 17.10.18).

145. Predisposing role of heterozygote MTHFR A1298C mutation in venous thrombosis in a pregnant patient: a case report / A. Arduc, S. Isik, B.A. Dogan [et al.] // International Journal of Medical Science and Public Health. - 2013 - Vol. 2, Issue 1. -P. 157-161.

146. Prevalence of genetic markers for thrombophilia in recurrent pregnancy loss / H. Carp, O. Salomon, D. Seidman [et al.] // Human Reproduction. - 2002. - Vol. 17, N6. - P. 1633-1637.

147. Prevalence of thrombogenic gene mutations in women with recurrent miscarriage: a retrospective study of 1507 patients / A. Incebiyik, N. Hilali, A. Camuzcuoglu [et al.] // Obstet Gynecol Sci. - 2014. - 57(6). - P. 513-517.

148. Quantifying soluble HLA-G in supernatants of cultured embryos as a marker of implantation potential in an assisted reproduction program / S. Matri., J. Ten, P. Marcos [et al.] // Immunologia. - 2007. - Vol. 26, N.3. - P. 127-134.

149. Recurrent IVF failure and hereditary thrombophilia / L. Safdarian, Z. Najmi, A. Aleyasin [et al.] // Iran J Rerod Med. - 2014. - Vol. 12 (7). - P. 467-470.

150. Regulatory T cells and regulatory natural killer (NK) cells play important roles in feto-maternal tolerance / S. Saito, A. Shiozaki, Y. Sasaki [et al.] // Semin Immunopathol. - 2007. - Vol. 29. - P. 115-122.

151. Rey, E. Thrombophilic disorders and fetal loss: a meta-analysis / S.R Kahn, M. David, I. Shrier // Lancet. - 2003. - Vol. 361 (9361). - P. 901-908.

152. Rozano-Gorelick, A. Combined thrombophilia and obstetric complication / A. Rozano-Gorelick, E. Papadakis, B. Brenner // The Open Atherosclerosis & Thrombosis Journal. - 2009. - Vol. 2. - P. 38-41

153. Rull, K. Genetics of recurrent miscarriage challenges, current knowledge,

future directions / K. Rull, L. Nagirnaja, M. Laan // Frontiers in genetics. - 2012. - Vol. 3, article 34. - P. 2-13.

154. Saito, S. Th1/Th2 balance in preeclampsia / S. Saito, M. Sakai // J Reprod Immunol. - 2003. - Vol. 59. - P. 161-173.

155. Saxena, A.K. Evaluation of methylenetetrahydrofolate reductase C677T gene polymorphism associated risk factor in the patients of recurrent pregnancy loss / A. K. Saxena, S. Pandey, L.K. Pandey // Journal of Medical Genetics and Genomics. -2012. - Vol. 4 (2). - P. 25 - 28.

156. Selection pressure for the factor-VLeiden mutation and embryo implantation / W. Göpel, M. Ludwig, A.K. Junge [et al.] // The Lancet. - 2001. - Vol. 358. - P. 1238-1239.

157. Serum folate and vitamin B12 concentrations in relation to prostate cancer risk - a Norwegian population-based nested case-control study of 3000 cases and 3000 controls within the JANUS cohort / S. Vogel, K. Meyer, A. Fredriksen [et al.] // Int J Epidemiol. - 2013. - Vol. 42, No. 1. - P. 201-210.

158. Sibal, B. Trombophilia in pregnancy: whom to screen, when to treat / B. Sibal, H. How, C. Stella // OBG Management. - 2007. - Vol. 19, №1. - P. 50-64.

159. Simon, A. Repeated implantation failure: clinical approach / A. Simon, N. Laufer // Fertility and Sterility. - 2012. - Vol. 97, N5. - P. 1039-1043.

160. Slifka, M.K. Long-lived plasma cells: a mechanism for maintaining persistent antibody production / M.K. Slifka, R. Ahmed // Curr Opin Immunol. - 1998. - Vol. 10. - P. 252-258.

161. Soluble MHC antigens isolated from syngeneically pregnant mice promote cellular immunity / I. Athanassakis, A. Anthsousi, K. Bakela [et al.] // Journal of Reproductive Immunology. - 2014. - Volums 101-102. - P. 24.

162. Strom, T.B. Recently discovered T cell subsets cannot keep their commitments / T.B. Strom, M. Koulmanda // J Am Soc Nephrol. - 2009. - Vol. 20. - P. 1677-1680.

163. Svejgaard, A. HLA and disease associations: detecting the strongest association / A. Svejgaard, L.P. Ryder // Tissue Antigens. - 1994. - Vol. 43. - P. 18-27.

164. The C677T variant in the methylenetetrahydrofolate reductase gene and idiopathic spontaneous abortion in a Romanian population group / R.A. Popp, T.O. Crisan, A.P. Trifa [et al.] // Not Sci Biol. - 2012. - Vol. 4 (1). - P. 7-11.

165. The Major Histocompatibility Complex of Old World Camels —A Synopsis / M. Plasil, S. Wijkmark, J.P. Elbres [et al.] // Cells. - 2019. - 8(10). - 15 p.

166. Thrombosis and thrombophilia: Chapter 7. Moll S., Journaycake J.M. [Электронный ресурс]. - 2010, 36 p. Режим доступа: URL: http://ash-sap.hematologylibrary.org/cgi/content/full/2010/1/179/ (дата обращения: 04.05.2017).

167. Thrombophilia and outcomes of assisted reproduction technologies: a systematic review and meta-analysis / M. Nisio, A.W. Rutjes, N. Ferrante [et al.] // Blood. - 2011. - Vol. 118, N10. - P. 2670-2678.

168. Trombophilia. Chapter 6: Inherited and acquired thrombophilia in pregnancy [Электронный ресурс]: Dawood F. - 2011, 21 p. Режим доступа: http://www.intechopen.com/books/thrombophilia/inherited-and-acquired-thrombophilia-in-pregnancy/ (дата обращения: 04.05.2017).

169. Thrombophilias and pregnancy complications: a case-control study / G. Larciprete, A. Angelucci, D. Celleno [et al.] // International Journal of biomedical science. - 2007. - Vol. 3, №3. - P. 168-175.

170. Thrombophilic genes mutations in women with repeated in-vitro fertilization failure / N. Husseinei, A. Rezk, M. Odah [et al.] // American medical journal. - 2011. - 1(2). - P. 7-12.

171. Vaiman, D. Genetic regulation of recurrent spontaneous abortion in human / D. Vaiman // Biomed J. - 2015. - Vol. 37, N1. - P. 1-13.

172. Wang, J. In vitro fertilization (IVF): a review of 3 decades of clinical innovation and technological advancement / J. Wang, M.V. Sauer // Therapeutics and clinical managements. - 2006. - Vol. 2 (4). - P. 355-364.

173. Woolf, B. On estimating the relation between blood groups and disease / B. Woolf // Chin. Med. Sci. J. - 1991. - Vol. 6. - P. 65-70.