Иммуногенетическая и клинико-иммунологическая характеристика атопического дерматита у европеоидного населения Западной Сибири тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.36, кандидат медицинских наук Лисукова, Елена Владимировна

• Лисукова, Елена Владимировна
• кандидат медицинских наук
• 2003

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Лисукова, Елена Владимировна

Список сокращений.

Введение.

Глава I. Обзор литературы.

1.1. Определение заболевания, клиника, классификации атопического дерматита.

1.2. Современные представления об этиологии и патогенезе атопического дерматита.

1.2.1. Этиология атопического дерматита.

1.2.2. Патогенез атопического дерматита.

1.3. Особенности НЬА-фенотипа у больных атопическим дерматитом.

1.4. Варианты прогнозирования особенностей клинического течения атопического дерматита.

Глава II. Характеристика клинических наблюдений и методов исследования.

2.1. Клиническая характеристика объектов наблюдений.

2.2. Принципы оценки интенсивности поражения кожи у больных атопическим дерматитом по международной системе 8С01Ш).

2.3. Принципы оценки иммунопатологических синдромов у больных атопическим дерматитом с использованием автоматизированной экспертной системы «АСИРИС-7.1».

2.4. Молекулярно-генетические и серологические методы исследований.

2.4.1. Методы выделения ДНК из периферической крови.

2.4.2. Метод смешанных сиквенс-специфических праймеров (БЗР) для генотипирования НЬА ОКВ1.

2.4.3. Серологический метод определения НЬА-А и В антигенов.

2.5. Определение показателей иммунного статуса.

2.5.1. Выделение мононуклеарных клеток периферической крови.

2.5.2. Определение субпопуляций клеток методом проточной цитофлуориметрии.

2.5.3. Оценка пролиферативной способности Т-клеток.

2.5.4. Оценка фагоцитарной активности моноцитов.

2.5.5. Определение показателей активации нейтрофилов и моноцитов периферической крови.

2.5.6. Определение ГЗТ-эффекторных функций.

2.5.7. Определение содержания иммуноглобулинов в сыворотке крови.

2.5.8. Определение количества циркулирующих иммунных комплексов в сыворотке крови.

2.6. Методы статистической обработки результатов.

Глава III. Результаты собственных исследований.

3.1 Результаты иммуногенетического обследования больных атопическим дерматитом с разными вариантами течения болезни.

3.2. Исследование частоты распределения клинических форм атопического дерматита в зависимости от течения заболевания.

3.3. Анализ распределения типовых иммунопатологических синдромов среди пациентов с атопическим дерматитом.

3.4. Оценка состояния иммунной системы у больных с разными вариантами течения атопического дерматита.

3.5. Ассоциированность HLA антигенов и повышенной концентрации сывороточного IgE с вариантами течения атопического дерматита.

3.6. Оценка прогностической значимости клинических, иммунологических, иммуногенетических признаков.

Глава IV. Обсуждение полученых результатов.

Выводы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Иммуногенетическая и клинико-иммунологическая характеристика атопического дерматита у европеоидного населения Западной Сибири»

Актуальность темы:

Атопический дерматит (АД) встречается повсеместно в странах Европы, Азии и Северной Америки. В течение последних десятилетий отмечается прогрессирующий рост заболеваемости АД. В структуре аллергических заболеваний доля АД составляет 50-75% (Bengt Bjorksten et al., 1997). При этом поражается от 3% до 10% детского населения (Charlesworth Е. N. 1994; Kay J., Gawkrodger D.S., Mortimer M.J., 1994; Bengt Bjorksten et al., 1997). У 40-60% детей, страдающих АД, впоследствии развивается бронхиальная астма, поллиноз и (или) аллергический ринит (Kissling S.et al., 1993; Wuthrich В.,1999). В России интенсивный показатель на 100 тыс. населения составляет ежегодно 240-250 вновь установленных диагнозов (Балаболкин И.И., 1991). В последние годы отмечен рост инвалидизирующих и резистентных к лечению форм (Торопова Н.П. и соавт., 1997; Казначеева Л.Ф.; 1998). По данным K.L. Lammintausta и соавторов (1991), заболеваемость резистентными формами АД с частыми рецидивами заболевания среди больных перипубертатного возрастного периода составила 50-77%.

Разнообразие клинических проявлений АД послужило основанием для выделения различных типов течения болезни (Кунгуров Н.В., 2000; Kissling S et al.; 1993; Kapp A. et al., 1994). Однако подобные исследования представлены отдельными сообщениями и до сих пор отсутствует единая классификация, позволяющая определить основные типы течения заболевания.

Эпидемиология АД изучена пока еще недостаточно. Существенные сложности в решении этой проблемы возникают из-за несовершенства учета заболеваемости.

Таким образом, широкое распространение, продолжающийся рост, нередкое формирование тяжелых, инвалидизирующих, резистентных к лечению форм, несогласованность в терминологии, отсутствие прогностических критериев течения АД, определяют актуальность изучения данного заболевания.

Патогенез АД до сих пор является дискуссионным. Наибольшее количество исследований касающихся патогенеза, посвящено иммунологическим механизмам этого заболевания. Признание за иммунологическими нарушениями ведущей роли в патогенезе АД характерно для большинства исследований (Торопова Н.П., 1997; Суворова К. Н., 1998; Кунгуров Н.В.,2000; Wollenberg А. et al., 1996; Zheng М. et al., 1996; Nikol N.H., 2000 и др.). В настоящее время основные звенья патогенеза АД связывают с генетически обусловленной дисфункцией иммунной системы. АД рассматривается с позиции гипотезы полигенного аддитивного наследования с пороговым эффектом (Суворова К.Н., 1998; Nikol N.H., 2000). Роль генетических факторов в этиологии АД оценивается довольно высоко. Среди родственников пробандов с АД проявления кожной аллергии регистрируются в 2 раза чаще, что указывает на возможную генетическую гетерогенность патологических звеньев, участвующих в реализации аллергического воспаления в коже (Гребенников В.А., 1992; Суворова К.Н., 1998; Berth-Jones J., 1997).

Исходя из вышесказанного, выделение генетических маркеров заболевания, определяющих весь каскад иммунологических нарушений, возможно, позволит прогнозировать риск развития и особенности течения АД.

В настоящее время проводимые исследования в этой области в основном посвящены изучению распределения HLA-антигенов, ассоциированных с развитием этой патологии (Алиева П.М., Сергеев С.А., 1993; Горланов И.А., Бубнова Л.И., 1994; Монаков К.Н., 1994; Miamoto M.et al., 1995; Kuwata S. et al.m, 1995; Wollenberg A., 2000; и др.). Исследования распределения HLA-антигенов у больных АД среди европеоидов Западной Сибири до настоящего исследования не проводились. 3 Г

Цель исследования: Изучить возможность раннего прогноза развития АД и формирования вариантов клинического течения заболевания на основе комплексного анализа иммуногенетических, иммунологических и клинических признаков.

Задачи исследования:

1. Исследовать характер распределения НЬА-антигенов среди больных АД и выявить их ассоциированность с вариантами клинического течения заболевания.

2. Провести анализ клинического полиморфизма АД среди европеоидного населения Сибири.

3. Определить характер нарушений функций иммунной системы у больных АД с различными вариантами клинического течения заболевания по клинико-анамнестическим и лабораторным признакам.

4. Проанализировать суммарную информативность клинических, иммунологических и иммуногенетических признаков для формирования групп риска развития АД и раннего прогноза клинического течения болезни.

Положения, выносимые на защиту:

1. Аллельные варианты генов НЬА-комплекса в исследованной популяции позитивно и негативно ассоциированы с развитием АД и вариантами его клинического течения.

2. При АД выявляются клинические и лабораторные симптомокомплексы, свидетельствующие о нарушениях функций иммунной системы аллергического и иммунодефицитного характера.

3. Комплексная оценка данных клинического, иммунологического и иммуногенетического обследования позволяет прогнозировать развитие вариантов клинического течения АД.

Научная новизна: Проведен анализ распределения НЬА антигенов у европеоидов Западной Сибири с АД. Определены популяционные особенности распределения НЬА антигенов, ассоциированных с предрасположенностью к развитию заболевания и формированием резистентности. Впервые установлены иммуногенетические признаки формирования тяжелого и более благоприятного течения АД. Проанализированы изменения иммунологических параметров у больных с разным течением АД. С увеличением интенсивности поражения кожи отмечено увеличение уровня сывороточного 1§Е (г8СлёЕ=0,752). Показано, что двухфакторный дисперсионный анализ позволил оценить взаимосвязь и взаимное влияние на формирование тяжелых форм АД повышенного уровня сывороточного 1§Е в сочетании с определенными НЬА антигенами. Выявлено, что тяжесть течения АД определяются наличием иммуногенетических, иммунологических и клинических факторов на момент диагностики заболевания.

Практическая значимость: Разработаны способы раннего прогноза предрасположенности к развитию АД и формированию вариантов клинического течения заболевания. Предложена прогностическая модель риска формирования тяжелых и легких форм АД на основании оценки клинических особенностей поражения кожи на момент диагностики; уровня сывороточного 1§Е; количества моноцитов; относительного содержания СЭ16+ - , СБЗ+ - и СБ4+ - клеток; показателей фагоцитоза моноцитов и гранулоцитов; величины иммунорегуляторного индекса; наличия у пациента определенных НЬА-антигенов и их комбинаций.

Данная модель позволяет на ранних этапах оценить риск развития тяжелых, резистентных к лечению форм и определить объем необходимой терапии у конкретного больного.

Внедрение в практику:

Результаты исследования внедрены в практику работы отделения аллергологии клиники иммунопатологии ИКИ СО РАМН и практику преподавания на кафедре клинической иммунологии НМИ. Используются разработанные методы прогноза тяжести течения АД, основанные на исследовании иммуногенетических, клинических и иммунологических параметров.

Апробация работы: Основные положения диссертации доложены на 5-й отчетной сессии ИКИ СО РАМН (Новосибирск, 2000); на научно-практической конференции «Возрастные аспекты дерматологии, венерологии и косметологии» (Москва, 2000); на VIII всероссийском съезде дерматовенерологов (Москва, 2001); на республиканской научно-практической конференции «Новые медико-социальные проблемы в реабилитации детей и подростков, страдающих хроническими дерматозами» (Сочи, 2001); на семинаре Института клинической иммунологии СО РАМН (Новосибирск, 2002).

Публикации: По теме диссертации опубликовано 11 научных работ.

Объем и структура работы:

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы с изложением материалов и методов исследования с описанием клинической характеристики обследуемых больных, главы результатов собственных исследований, обсуждения результатов и выводов. Список литературы включает 168 источников (из них 67 отечественных и 101 зарубежных источников).

Заключение диссертации по теме «Аллергология и иммулология», Лисукова, Елена Владимировна

Выводы

1. Установлены популяционные характеристики иммуногенетической предрасположенности и резистентности к развитию АД. Ассоциированными с развитием АД у европеоидов Западной Сибири являются HLA антигены - В15, -В21, - В22, - В48, - В53, - DR1, - DR2, - DR6, - DR15; HLA фенотип В5-В21 и гаплотипы А9-В48, A9-DR12, B13-DR6, B13-DR16, B15-DR6, B17-DR6, В21-DR6, B48-DR5. HLA антигены - AI, - AI 1, - DR5, - DR7; фенотипы DR3-DR5 и гаплотипы A1-DR2, A1-DR5, A3-DR7, A9-DR7, A10-DR5, A11-DR3, B8-DR5, B12-DR7, B17-DR5, B35-DR7 - выделены как «факторы резистентности» к развитию АД.

2. Установлены иммуногенетические признаки предрасположенности пациента к тяжелому и более благоприятному характеру течения АД. Иммуногенетическими факторами, определяющими благоприятное течение АД, являются HLA антиген - В21 и гаплотип АЗ-В7. Тяжелое течение заболевания определяют HLA гаплотипы A9-DR2, B35-DR1, A2-DR3, и фенотип DR2-DR3.

3. Анализ распределения клинических форм АД в зависимости от тяжести процесса показал, что для больных АД с интенсивностью поражения кожи до 30 баллов SCORAD наиболее характерна эритематосквамозная форма без лихенификаций. В группе больных с интенсивностью поражения кожи от 30 до 50 баллов SCORAD чаще встречалась эритематосквамозная форма с лихенификациями. Лихеноидная форма АД наиболее характерна для группы больных со SCORAD более 50 баллов. Пруригинозная форма встречалась только у больных со SCORAD более 50 баллов.

4. У больных АД выявлен комплекс разнонаправленных изменений, характеризующих нарушения различных звеньев иммунной системы. Так у большинства пациентов отмечена активация гуморального звена, что проявляется увеличением содержания ЦИК и общего IgE. С нарастанием степени тяжести АД выявлено повышение количества лейкоцитов, моноцитов, СОЗ+ Т-лимфоцитов и их хелперной С04+ фракции, что сопровождается увеличением иммунорегуляторного индекса. Установлена высокая активность фагоцитоза моноцитов и гранулоцитов при этом повышается скорость их миграции. Наряду с этим снижается содержание популяции СО 16+ клеток.

5. Комплексный анализ информативности и прогностической значимости клинических, иммунологических и иммуногенетических данных позволил разработать прогностическую модель формирования вариантов течения АД и разработать критерии раннего прогноза развития наиболее тяжелых и относительно благоприятных вариантов течения заболевания.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Лисукова, Елена Владимировна, 2003 год

1. Аковбян В .А., Краковский М.Э., Епишева JT.B. Состояние цитохром 3 450 -зависимой ферментной системы печени у больных атопическим дерматитом детей.//Вестн. дерматологии и венерологии. 1991. - №10. - С. 26 - 28.

2. Алиева П.М., Сергеев A.C., Серова Л.Д., Кулешова Е.В. Ассоциации HLA-антигенов с атопическим дерматитом.//Вестн. дерматологии и венерологии. -1993. -№1.- С. 38-44.

3. Бабушкин Б.А. Концентрация иммуноглобулина Е в сыворотке крови у детей с аллергическим диатезом в динамике патологического процесса: Автореф. дисс. .канд.мед. наук. Свердловск. - 1984. - 19 с.

4. Балаболкин И.И. Проблема аллергии в педиатрии.//Рос. пед. журнал. 1998. -№2.-С.21 -25.

5. Балаболкин И.И. Атопический дерматит у детей.// Вопр. охраны материнства и детства. 1991. - №4. - С. 74 - 78.

6. Балаболкин И.И., Гребенюк В.И. Атопический дерматит у детей. -М.:Медицина, 1999. 238с.

7. Беклемишев Н.Д. Th II-хелперы главная клетка противометазойного иммунитета и реакции аллергии немедленного типа.// Иммунология. 1995. -№5. - С.4 - 9.

8. Берензон М.В. Прогностическое значение функционального состояния лейкоцитов крови в терапии больных аллергодерматозами.//Актуальные вопросы венерологии и дерматологии: Материалы науч. прак. конф. -Ставрополь. - 1998. - С. 99 - 100.

9. Вавилов А.М., Лезвинская Е.М. Иммунокомпетентные структуры кожи и их роль в развитии первичных кожных лимфом.// Арх пат. 1997. №5. - С. 7 - 12.

10. Вартапетов А.Я.; Мкурнам К.В., Ногандели H.A. Вопросы дерматокурортологии // Сб. науч.тр. Пятигорск. - 1983. - С. 110-111.1.

11. И. Виноградов А.И. Нейропептиды при атопическом дерматите у детей.// Педиатрия. 1991. -№5.-С. 53 - 550.

12. Вознесенская Н.И., Дворяковская Г.М., Филиппов И.В., Состояние поджелудочной железы у детей с атопическим дерматитом и дерматореспираторным синдромом.//Педиатрия. 1993. - №1. - С. 31 - 35.

13. Гарина Т.А. Клинические формы атопического дерматита у больных разных возрастных групп: Автореф. дис. канд. мед. наук. М., 1980. 20 с.

14. Гасич H.A. Изменения иммунного статуса и оптимизация терапии больных AD: Автореф. дисс. .канд .мед. наук. Красноярск, - 1996.- 15с.

15. Гельфгат E.JL, Коненков В.И., Тузов М.Ю. Автоматизированная система неинвазивного мониторинга-иммунного статуса индивида и популяции («АСИРИС-4»).//Сибирский стандарт жизни (Экология. Образование. Здоровье.): СБ. ст. Новосибирск. - 1997 - С.119 - 122.

16. Гервазиева В.Б. IgG-анти- IgE-антитела в составе циркулирующих иммунных комплексов у больных атопическим дерматитом.// Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунологии. 1993. - №6. - С. 101 - 102.

17. Гомберг М.А., Соловьев A.M., Аковбян В.А. Атопический дерматит.// Русский медицинский журнал. 1998. - №20. - С. 1328 - 1334.

18. Горланов И.А., Бубнова Л.И. Ассоциации HLA-антигенов у детей страдающих атопическим дерматитом.//Актуальные вопросы дерматологии и сифилидологии: Сб. тез. докл. науч.-практ. конф. Санкт-Петербург. - 1994.- . С.21.

19. Горланов И.А., Мнлявская И.Р. О взаимосвязи вегетативной нервной системы с гормональным статусом детей, больным атопическим дерматитом.//Актуальные вопросы дерматологии и сифилидологии: Сб. тез. -Санкт-Петербург. 1994. С. 21 - 22.

20. Горланов И.А.; Монаков К.Н., Лаврова О.В. HLA-антигены у больных атопическим дерматитом.//Актуальные вопросы дерматологии и сифилидологии. Сб. тез. науч.-практ. конф. Санкт-Петербург. - 1994. - С. 17 -18.

21. Гребенюк Н.В., АкимовВ.Г. Атопический дерматит как термин и заболевание.//Вестн. дерматологии и венерологии. 1989. - №5. - С. 20-21.

22. Гребенников В.А. Исследование антигенов комплекса HLA у больных атопическим дерматитом, детей жителей юга России.// Весн. дерматологии и венерологии. 1992. - №8. - С. 47 - 49.

23. Гублер Е.В. Вычислительные методы анализа и распознавания патологических процессов. Л.: Медицина, 1978. - 296 с.

24. Гукасян Д.А. Роль грибковой инфекции при атопическом дерматите: Автореф. дис. . канд. мед. наук. М., - 1992,- 17с.

25. Жихарев С.С., Минеев В.Н., Лукашевская H.H. Мембранорецепторные нарушения в патогенезе бронхиальной астмы.// Тер.арх. 1991. - №3. - С. 8184.

26. Современные технологии реабилитации детей с аллергодерматозами (Прак. рук-во для врачей)/Под. ред. Л.Ф.Казначеевой. Новосибирск, 1999. - 122 с.

27. Калюжная Л.Д. Влияние вилозена на слущивание антигенных детерминант ТЗ+, Т8+, Т10+, в эуглобулиновой фракции сывороточных белков больных атопическим дерматитом.//Вестн. Дерматол. и венерол. 1994. - №3. - С. 20 -22.

28. Калюжная Л.Д. Клинико-иммунологическое обоснование неспецифической иммунокоррекции атопического дерматита.// Автореф. Дис. . д-ра. мед. наук. -Киев, 1989.-20с.

29. Коненков В.И. Медицинская и экологическая иммуногенетика.-Новосибирск, 1999. - 250 с.

30. Кожевников B.C., Киселев C.B., Коненкова Л.П., Крючкова И.В. Методы оценки системных воспалительных реакций.// Мед. иммунология. 2001. -Том 3. -№3.-С. 457-460.

31. Кунгуров Н.В. Лечение нервно-психических расстройств у детей, страдающих атопическим дерматозом.// Физиобальнеотерапия нейродермита у детей: Сб. науч. тр. Свердловск. -1991. -С. 35 - 39.

32. Кунгуров Н.В. Иммунологические аспекты атопического дерматита//Вестн. дерматол. и венерол. 1999. - №3. - С. 14 - 17.

33. Кунгуров Н.В., Герасимова Н.М., Кохан М.М. Атопический дерматит. Типы течения, принципы терапии. Екатеринбург: Изд-во Урал. Ун-та - 2000. - 266 с.

34. Лакин Г.Ф. Биометрия. Москва. - 1990. - 362 с.

35. Мокроносова М.А.,.Адо В.А.,.Перламутров Ю.Н. Роль лейкотриенов в патогенезе аллергических заболеваний.//Иммунология. 1996. - №1. - С. 17 - 20.

36. Мордовцев В.Н.Ассоциации нейродермита и псориаза с другими заболеваниями.//Вестн. Дерматологии и венерологии. 1993. - №1. - С. 4 - 9.

37. Назаров П.Г., Горланов И.А., Милявская И.Р. Атопический дерматит: иммунологические аспекты .//Аллергология. 1999. - №2. - С. 28 - 35.

38. Писаренко М.Ф. Атуальные вопросы экспериментальных и клинических исследований М.: Медицина, - 1983, - 100с.

39. Потекаев Н.С., Сергеев Ю.В. Атопический дерматит: Метод, указания. М., 1986.

40. Прахин Е.И., Прохоренков В.И., Терещенко С.Ю. Роль структурно-функционального состояния плазматических мембран в патогенезе различныхнозологических форм атопических заболеваний у детей.//Педиатрия. 1997.-№1. - С. 38 -43.

41. Ревякина В.А. Роль этиологически значимых аллергенов в развитии атопического дерматита.//Аллергология. 1998. - №4. - С. 13-14.

42. Самсонов В.А. Нейродермит и небактериальная аллергия (диагностика, патогенез, специфическая десесибилизирующая терапия): Автореф. дис. . д-ра мед. наук. М., 1984а.- 18 с.

43. Сергеев Ю.В. Иммунные механизмы патогенеза и обоснование дифференцированных подходов к иммунокорригирующему леяению и профилактике атопического дерматита: Автореф. дис. . д-ра мед. наук. М., -1990,-20 с.

44. Сергеев Ю.В., Константинова H.A., Грабовская О.В., Кортухова В.М. Атопический дерматит. Роль иммунных комплексов в патогенезе, оценке тяжести и прогноза заболевания.//Вестн. дерматол. и венерол. 1990.- № 1. - С. 8-11.

45. Синявская O.A. Аллергический диатез как основа формирования аллерго дерматозов.// Физиобальнеотерапия нейродермита у детей: Сб. науч. тр. Свердловск. - 1991. - С. 6 - 9.

46. Симбирцев A.C. Интерлекин 2 и рецепторный комплекс интерлекина - 2 в регуляции иммунитета.//Иммунология. - № 6. - 1998. - С.З - 7.

47. Скрипкин Ю.К. Нейродермит (Вопросы этиологии, патогенеза и терапии) -М.: Медицина, 1967. - 264 с.

48. Скрипкин Ю.К., Федорова С.М., Адо В.А. и др. Атопический синдром.//Вестн. дерматол. и венерол. 1995. - №2. - С. 17 - 19.

49. Смоляков С.А., Денисов М.Ю. Клинические, эндоскопические и функциональные особенности поражения толстой кишки у детей с аллергодерматозами.//Аллергические заболевания у детей: материалы научно-практической конференции. Нов-ск. - 1998. - С. 151 - 154.

50. Дифференциальная диагностика кожных болезней/Под. ред. A.A. Студнициной. Москва. - Медицина. - 1983. - 559 с.

51. Суворова К.Н., Антоньев A.A., Довжанский С.И., Писаренко М.Ф. Атопический дерматит. Саратов, - 1989. - 168 с.

52. Суворова К.Н. Атопический дерматит: кожные и венерические болезни: В 4 т. М.: Медицина, - 1995. - Т. 1. - С. 547 - 557.

53. Суворова К.Н. Атопический дерматит: иммунопатогенез и стратегия иммунотерапии.// Рус. мед. журн. 1998. - №6. - С. 363 - 367.

54. Торопова Н. П., Синявская O.A. Экзема и нейродермит у детей. -Екатеринбург. 1993. - 147 с.

55. Торопова Н. П., Синявская O.A., Градинаров A.M., Чернова Н.Ф. Аллергодерматозы у детей: Мет. рекомендации. Екатеринбург. - 1997. - 28 с.

56. Фитцпатрик Т., Джонсон Р., Вулф К., Полано М., Сюрмонд Д. Дерматология. М. Практика. 2000. 1025 с.

57. Ярилин A.A. Основы иммунологии. М.: Медицина. 1999. 606 с .

58. Alexeev et al. New variant of SSP-DRB1 and DQA1 genotyping.//Human Immunol. 1996. - Vol. 47. - N 1 - 2. - P. 101.

59. Aly R. Microbial flora of atopic dermatitis//Arch. Dermatol. 1977. - Vol. 133. -P. 780.

60. Akdis C. A., Akdis M., Weigl L et al. Regulation of allergic inflammation by skin homing T-cells in atopic eczema. /7 Ist Georg Rajra Symposium. Davos, 1998.

61. Akdis M., Simon H.U., Weig L. et al. In vivo activated skin homing T-cells in atopic eczema induce Ig E and regulate eosinophil survival and apoptosis.// Ist Georg Rajra Symposium. Davos, 1998.

62. Amending D., van-Reijsen F. C., Mudde- G.C. Induction of Ig E and Ig Gl in human B cell cultures with staphylococcal super antigens: role of helper T cell interaction, resistanc to interferon- gamma.// Immunobiology. 1993. - Vol.188. -№3. - P. 259-273.

63. Bengt Bjorksten, Dumitrascu D., Foucard T., Khetsutiani N., Khaitov R. et al. Prevalence of childhood asthma, rhinitis and eczema in Scandinavia an Eastern Europe.//Eur. Resp. J. 1997. - №10. - P. 743 - 749.

64. Bianchi B. Practical application of the scorad index in clinical trial on children and adults with atopic dermatitis//Milano. 1997.

65. Bieber T., Dannenberg B., Ring J., Braun Falco O. Eeratinocytes in lesional skin of atopic eczema bear HLA-DR, CD-la and Eg-E molecules.// Clin. Exp. Dermatol. 1989.-Vol.14.-№ p. 35-39.

66. Berth-Jones J., George S., Graham-Brown R.A. Predictors of atopic dermatitis in Leicester children.// Br. J. Dermatol. 1997. -Vol. 136. - № 4. - P 498-501.

67. Böhm I., Bauer R. Thl-Zellen, Th2-Zellen und atopische Dermatitis//Hautartz. -1997. Vol. 48 (4). - P 223 - 227.

68. Bonnean J.C. Atopie dermatitis. Epidemiology.//Allerg. Immunol. (Paris 1992). -Vol. 24.-№ 5.-P 157-159.

69. Boon W., Song S. The expression of VCAM-1 and ICAM-1 in dermal small blood vessels was compared in two eczematous diseases: atopic dermatitis and contact dermatitis.// Ist Georg Rajka Symposium. Davos, 1998.

70. Bos J. D., van Leent T. J. M., Sillevis Smitt J.J. The millennium criteria for the diagnosis of atopic dermatitis.// 1st Georg Rajka Symposium. Davos, 1998.

71. Boyum A. Separation of leukocytes from blood and bone marrow .// Scand. J. Clin. Lab. Invest. 1968. - Vol. 97. - N.21. - P. 51 - 57.

72. Broberg A., Faergemann J. Topical antimycotic treatment of atopic dermatitis in the head/neck area: a double-blind randomized study//Acta Derm. Venereol. (Stoch.). 1995.-Vol. 75.-P. 46-49.

73. Bruijnzeel-Koomen C., van Reysen F., Mudde G.C. Ig E and atopic dermatitis.// Clin. Exp. Allergy. 1991. - Vol. 21. - № 1. - p. 294-301.

74. Bsinco L., Bartoluci M. Atopic dermatitis and food allergy in Europe-prevalence and risk factors.// Allergy. 1998. - Vol. 53(46 Suppl.).- P 136-138.

75. Buske-Kirschbaum A., Jobst S., Hellhammer D. H. Altered reactivity of the hypothalamus-pituitary-adrrenal axis in patients with atopic dermatitis: pathologic factor or symptom?// Ann. N. Y. Acad. Sei. 1998. - Vol. 840. - P. 747 - 754.

76. Charlesworth E. N. Practical approaches to the treatment of atopic dermatitis// Allergy Prog. 1994. - Vol. 15. - №6. - P. 269-274.

77. Coleman R., Trembath R.C., Harper J.I., Chromosome llql3 and atopy underlying atopic eczema.//Lancet. 1993. - Vol. 341. - P. 1121-1122.

78. Cooper K.D. Atopic dermatitis: recens trends in pathogenesis and therapy.// Invest. Dermatol. 1994. - Vol. 102. - № 1. - P. 128-137.

79. Devlin J., David T. J., Stanton R. H. J. Elemental diet for refractory atopic eczema.// Arch. Dis. Child. 1991. - Vol. 66.- P. 212 0215.

80. Dotterud L.K., Kvammel B., Lund E. et al. Prevalence and some clinical aspects of atopic dermatitis in the community of Sor-Varanger.// Acta Derm. Venerol. Suppl. (Stockh.) 1995. - Vol. 75. - № 3. - P. 50-53.

81. Dotterud L.K. Role of food in atopic eczema.// Tidsskr. Noz Laegeforen. 1996.- Vol. 116.- №28. P. 3335-3340.

82. Ellison J.A., Patel L., Ray D.W. Hypothalamic pituitary - adrenal function and glucocorticoid sensitivity in atopic dermatitis.//Pediatrics. - 2000. - Vol. 105. №4. -Pr.l.-P. 794-799.

83. Garmann E.M., Gollnick H.P. Immunophenotyping of the cellular infiltrate in the early elicitation phase of contact dermatitis in the skin of presensitizet atopic individuals//Arch. Dermatol. Res. 1995. - Vol. 287 (2). - P. 129 - 136.

84. Guillet G., Guillet M.N. Natural history of sensitizations in atopic dermatitis. A 3- year follow up in 250 children: food allergy and high risk of respiratoriti symptoms//Arch. Dermatol/ - 1992. -Vol. 128. -№ 2. - P 187 - 192.

85. Hanifin J.M. Standardized grading of subjects for clinical research studies in atopic dermatitis: Workshop report//Acta Derm. Vener. 1989. - Vol. 144. - Suppl. -P. 13 - 14.

86. Hanifin J.M. Atopic dermatitis in infants and children//Pediatr. Clin. North. Am.- 1991. -Vol. 38.-№4. P.763 - 789.

87. Harada M., Yamada H., Tezuka T. Studies on peripheral blood lymphocyte subsets in atopic dermatitis//Nishinihon J. Dermatol. 1987. - Vol. 49. - №3. - P. 488-491.

88. Hassoun S. Complementary examinations in atopic dermatitis//Allerg. Immunol. -Paris -1992-Vol. 24.-№5. P 172 - 173.

89. Hauser C. The interaction between Langerhans cells and CD4+ T-cells.// J. Dermatol. 1992. - Vol.19. - № 11. - P. 722 - 725.

90. Hautman C., Brockow K., Rakoski J. et al. Hypersensitivity to oranges in adult patients with atopic eczema// 1st Georg Rajka Symposium. Davos, 1998.

91. Hershey G.K., Friedrich M.F., Esswein L.A. The association of atopy with a gain-of-function mutation in the subunit of the interleukin -4 receptor//New Engl. J. Med. 1997. - Vol. 337. - P. 1720 - 1725.

92. Hochreutener H., Wuthrich B., Huwyler T. Variant of hyper Ig E syndrome: the differentiation from atopic dermatitis is important because of treatment and prognosis//Dermatologica. 1991. - Vol. 182. - №1. - P. 7 -11.

93. Hogan A.D., Burks A.W. Epidermal Langerhans cells and thei function in the skin immune system//Ann. Allergy Asthma Immunol. 1995. - Vol.71. - № 1. - P. 5 -10.

94. Holden C.A. Atopic dermatitis: a defect of intracellular secondary messenger systems//Clin. Exp. Allergy. 1990. - Vol.20.-№2. - P. 131 - 136.

95. Jeme G.B., Wulf H.C. The applicability of clinical scoring systems SCORAD and PASI in psoriasis and atopic dermatitis//Acta Derm. Venereol. 1997. - Vol. 77. -№5.-P. 392 -393.

96. Kagi M.K., Joller Jemelka H., Wuthrich B. Correlation of eosinophils, eosinophil canionic protein and soluble interleukin-2 receptor with the clinical activity of atopic dermatitis//Dermatology. - 1992. - Vol. 185. - № 2. - P. 88 - 92.

97. Kalimo K., Solovainen J., Vainino E. Analisis of production Ig A, Ig G by immunoblotting analisis with sera from adult atopic dermatitis patients.// Clin, and Exp. Immunol. 1996. - Vol. 19(B). - P. 36 - 41.

98. Kapp A. Czech W., Krutmann J. et al. Eosinophil cationic protein in sera of patients with atopic dermatitis//! Am. Acad. Dermatol. 1991. - Vol. 24. - № 4. - P. 555-558.

99. Kapp A. The role of eosinophils in the pathogenesis of atopic dermatitis, eosinophil granule proteins as markers of disease activity//Allergy. 1993. - Vol.48. -№1.-P. 1-5.

100. Kapp A., Schopf E. Cellular reactivity of polymorphonuclear leukocytes in psorias and atopic dermatitis//Acta Derm. Vener. 1986. - Vol. 66. - P. 285 - 289.

101. Kawaguchi H., Nishimura Y., Ishii N., Nakajima H., Nakazawa M., Miami M. An analisis of type 2 helper T cells in patients with atopic dermatitis//Arerugi. -1997. Vol.46. - № 12. - P. 1258 - 1264.

102. Kawashima I., Nogucht E., Armami T. et al. Linkage and association of an interleukin-4 gene polymorphism with atopic dermatitis in Japanese families//J. med. Genet. 1998. - Vol. 35. - P. 502 - 504.

103. Kay J., Gawkrodger D.S. Mortimer M.J., Jaron A.G. The prevalence of cildhood atopic eczema in a general population//!. Am. Acad. Dermatol. 1994. - Vol. 30. -№ l.-P. 35 -44.

104. Kissling S., Wuthrich B. Follow-up of atopic dermatitis after early childhood// Hautarzt. 1993. - Vol. 44. - № 9. - P. 569 - 573.

105. Kistala R., Kistala U., Parkkinen M. U. Local cholinergetic sweat stimulation in atopic dermatitis. Anevaporimetric study//Acta Derm. Venereol. 1991. - Vol.71. -№3.-P. 219-223.

106. Kuwata S., Yanagisawa M., Nakagawa H., Saeki H., Etoh T., Sibata Y., Juji T. Polymorphism of transporter associated with antigen processing genes in atopic dermatitis//! Clin. Immunol. -1994. -Vol. 94. № 3. - P. 565 - 574.

107. Lammintausta K., Kalimo K., Raitalt R., Forsten Y. Prognosis of atopic dermatitis. Aprospective study in early adulthood//Jnt. J. Dermatol. 1991. - Vol. 30.-№8. - P.536 - 568.

108. Larsen F., Holm N., Henningsen K. Atopic dermatitis: a genetic-epidemiologic study in a population-based twin sample// J. Am. Acad. Dermatol. 1986. - Vol. 15. - P. 487 - 496.

109. Leung D. Pathogenesis of atopic dermatitis// J. Allergy Clin. Immunol. 1999.-Vol. 104 (Suppl.).-P. 99- 108.

110. Lever R. S., Turbitt M., Sanderson A., MacKie R. Immunophenotyping of the cutaneous infiltrate and of the mononuclear cells in the peripheral blood in the patients with atopic dermatitis//J. Invest. Dermatol. 1987. - Vol. 89. - №1. - P. 4 -7.

111. Lever R. S., Hadley K., Downey D. Staphylococcal colonization in atopic dermatitis and the effect of topical muciprocin therapy//Br. J. Dermatol. 1988. -Vol. 119.-P. 189- 198.

112. Lever R. S. Infection in atopic dermatitis//Dermatol. Therapy. 1996. - Vol.1. -P. 32 - 37.

113. Lever R. S. Personal communication//Ist Georg Rajka Symposium. Davos, 1998.

114. Linde Y. W., Bohme M., Emtestam L. Despite better knowledge of pathogenesis and treatment atopic aczema-a diasease with increasing incidence in Sweden//Lakartidningen. 1998. - Vol. 95. -№ 48. - P. 5507-5514.

115. Linse F., Heller R., Moths C., Goebel R., Neumann C. ELAM-1, VCAM-1, ICAM-1 expression is increased in healthy- appearing skin//Allergy. 1996. -№ 7. -P. 452 - 460.

116. Leung D.Y. Atopic dermatitis: the skin as a window in to the pathogenesis of chronic allergic diseases//J. Allergy Clin. Immunol. 1995. -Vol.96. - № 3. - P.302 -318.

117. Leung D.Y. Atopic dermatitis: immunobiology and treatment with immune modulators.// Clin. Exp. Immunol. 1997. Vol.107. - Suppl. 1. - P. 25-30.

118. Lubach D. Zur Pathogenesn der Neurodermitis atopica.// Allergologie. 1982. -Vol. 5,- №2. - C.42-47.

119. Mabin D.C., Sykes A.F., David T.J. Controlled trial of a few foods diet in severe atopic dermatitis.// Arch. Dis. Child. 1995. - Vol. 73. - P. 202-207.

120. Maize J.C. Atopic dermatitis//Int. Dermatol. 1976. Vol. 156,№8. P.555-565. 51.

121. Miyamoto M., Tokunaga K., Sibata Y. HLA and atopic dermatitis with hight serum IgE levels/ J. Allergy Clin. Immunol. -1994. Vol.94. - Ns3. - P. 575 - 583.

122. Moll M \cmhold U., Kukel S. CD7-negative helper T-cell accumulate in inflammatory skin lesion//J. Invest. Dermatol. 1994. - Vol. 102. - № 3. - P.328 -332.

123. Nicol N. H. Managing atopic dermatitis in children and adults//Nurse Pact. -2000. Vol. 25. - № 4. - P58 - 59.

124. Nolen T.M. Sedative effects of antihistamines: safety, performance, learning, and quality of life//Clin. Therap. 1997. - Vol. 19. - №1. - P. 39 - 55.

125. Przybilla B., Ring J. Food and atopic eczema//Semin. Dermatol. 1990. - Vol. 9. -№3. - P.220 - 225.

126. Sicherer S.H., Sampson H.A. Food hypersensitivity and atopic dermatitis: pathophysiology, epidemiology, diagnosis and management//! Allergy. Clin. Immunol. 1999. - Vol. 104.-№3. -Pr.2. - P. 114 - 122.

127. Sugiura H., Uehara M. Mitosis of mast cells in skin lesions of atopic dermatitis//Acta Derm. Vener. 1993. Vol. 73 (4). P 296 - 299.

128. Rajka G., Langeland T. Grading of the severiti of atopic dermatitis//Acta Derm. Vener.(Stockh.). 1989. - Vol. 144. Suppl. P. 13 - 14.

129. Rudzki E., Samochocki Z., Rebandel P., Saciuk E., Galecki W., Raczko A., Szmurlo A. Freguency and significance of the major and minor features of Hanifin and Rajka among patients with atopic dermatitis// Dermatology. 1994. - Vol. 189. -№ 1.-P41 -46.

130. Rupprecht M., Hornstein O.P., Schluter D. et al. Cortisol, corticotrophin, and beta-endorphin responses to corticotrophin releasing homone in patients with atopic eczema//Psychoneuroendocrinology. - 1999. - Vol. 20. - №5. - P. 543 - 551.

131. Ruzicka T. Atopic eczema (Atopic dermatitis)//20th World Congress of Derma. -2002.

132. Sampson H.A. Mechanisms in adverse reaction to food the skin//Allergy. 1995. -Vol. 50. -№20. -P. 46-51.

133. Schultz Larsen F., Hanifin J.M. Secular change in the occurrence of atopic dermatitis//Acta Derm. Venerol. Suppl. (Stockh). 1992. - Vol. 176. - P. 7 -12.

134. Scoder J.M., Sticherling M. et al. Role of eosinophilchemotactic C-C chemokines in cutaneus inflammation/AI. Leuc. Biol. 1996. - Vol. 59. - № 1. P.l - 5.

135. Sibaki A., Ohkawara A., Shimada S., Ra C., Aiba S., Cooper K. Áxpression, but lack of calcium mobilization by high- affinity IgE Fc epsilon receptor I on human epidermal and dermal Langerhans cells// Exp. Dermatol. 1996. - Vol. 5. - № 5. -P. 272 - 280

136. Sigurs N., Hattevig G., Kjellman B., et al. Atopic dermatitis in children//J Allergy Clin. Immunol. 1994. - Vol. 94. - P. 694 - 702.

137. Sutás Y., Kekki O.M., Isolauri E. Late onset reactions to oral food challenge are linked to low serum interleukin-10 concentrations in patients with atopic dermatitis and food allergy//Clin. Exp. Allergy. 2000. - Vol. 30. - №8. - P. 1121 - 1129.

138. Terasaki P.I., Bernoco D., Parle M.S. Microdroplet testing for HLA-A,-B,-C and D antigens// American J. Clin. Pathol. 1978. -Vol. 69. - N 2. - P. 103 -120.

139. Wahlgren C.F. et al. Antipruritic effect of oral cyclosporin A in atopic dermatitis//Acta Derm. Vener.(Stokh.). 1990. - Vol. 70. - P. 323 - 329.

140. Wedi B., Raap U., Leewrick H., Kaap A. Delayed eosinophil programmed cell death in vitro: a common of inhalant allergy and extrinsic and intrinsic atopic dermatitis// J. Allergy elin. Immunol. 1997. - Vol. 100. - P. 536 - 543.

141. Wertel T., Kapp A. Immunologische befunde bei atopischer dermatitis//Allergologie. 1998. - Vol. 21. - № 6. - P.251 - 258.

142. Wollenberg A., Bieber T. Atopic dermatitis from the genes to skin lesions//Allergy. 2000. - Vol. 55. - № 3. - P. 205 - 213

143. Wutrich B. Clinical aspects, epidemiology and prognosis of atopic dermatitis//Ann. Allergy Asthma Immunol. 1999. - Vol. 83 - № 5. - P. 464 - 470.

144. Xu B., Jarvelin M.R., Pekkanen J. Prenatal factors and occurrence of rhinitis and eczema among offspring//Allergy. 1999. - Vol. 54. - № 8. - P. 829 - 836.

145. Zheng M., Sun G., Mrowiets U. The chemotactic activity of T-lymphocytes in response to interleukin 8 is significantly decreased in patients with psoriasis and atopic dermatitis// Exp. Dermatol. 1996. -Vol. 5. - № 6. - P. 334 - 340.