Иммунобиологические свойства вакцинных штаммов ТС-80 и 71БелНИИЭВ-ВГНКИ вируса бешенства тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 16.00.03, кандидат ветеринарных наук Сливко, Игорь Александрович

• Сливко, Игорь Александрович
• кандидат ветеринарных наук
• 2003

Оглавление диссертации кандидат ветеринарных наук Сливко, Игорь Александрович

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

1. ВВЕДЕНИЕ.

2. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

2.1. Классификация и структура вируса бешенства.

2.2. Антигенные свойства вируса бешенства.

2.3. Характеристика фиксированных штаммов вируса бешенства.

2.4. Культивирование фиксированных штаммов вируса бешенства.

2.5. Антирабические вакцины для иммунизации животных и общие требования, предъявляемые к ним.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Иммунобиологические свойства вакцинных штаммов ТС-80 и 71БелНИИЭВ-ВГНКИ вируса бешенства»

1.1. Актуальность работы

Бешенство занимает исключительное место в инфекционной патологии.

Высокая восприимчивость к возбудителю данной инфекции многих видов домашних и диких животных, большая опасность для человека определяют социальное и экономическое значение проблемы и привлекают к ней пристальное внимание современной науки и практики. За последние годы отмечена тенденция высокого роста заболеваемости бешенством диких, домашних и сельскохозяйственных животных во многих регионах мира. В

России с 1990 по 2001 гг. количество очагов бешенства возросло с 952 до

2087 (в 2,2 раза). В 2001 г. учтено 2442 случая заболевания бешенством животных против 1406 в 2000 г. Только в 2001 г. от гидрофобии скончалось

22 человека [73]. В сложившейся напряженной эпизоотической и эпидемической ситуациях по бешенству специфическая профилактика является одним из реально эффективных способов борьбы с этой опасной инфекцией. В связи с этим, эксперты ВОЗ постоянно указывают на необходимость совершенствования имеющихся и разработки новых антирабических препаратов.

Одним из важных условий при разработке технологии изготовления эффективных живых и инактивированных АРВ является отбор безвредных и высокоиммуногенных вакцинных штаммов вируса бешенства и способов получения вирусного сырья. Кроме того, комитет экспертов ВОЗ по бешенству в своих докладах подчеркивает необходимость периодической проверки антигенной и генетической идентичности производственных штаммов вируса [30].

Существует довольно широкий перечень фиксированных штаммов вируса бешенства (PV, РМ, CVS, Flury Lep/Hep, Kelev, SAD, ERA, Внуково-32 и др.), используемых в разных странах мира для изготовления АРВ. В нашей стране для изготовления антирабических препаратов для животных наиболее широкое применение нашли штаммы Щелково-51, Внуково-32 и

71 БелНИИЭВ-ВГНКИ (далее РБ-71) [13].

Во ВНИИВВиМ, в качестве вакцинного, предложен аттенуированный в перевиваемых клетках ВНК-21 штамм ТС-80, на основе которого Г.А. Сафоновым с соавт. [54] разработана вирусвакцина против бешенства сельскохозяйственных животных, показана её безопасность и иммунологическая эффективность. Позже И.В. Никишиным с соавт. [7] штамм ТС-80, адаптированный к сублинии культуры клеток ПС (ВНИИВВиМ) был взят за основу при разработке инактивированной АРВ. Штамм ТС-80, прошедший 70 пассажей в культуре клеток ПС предложен в качестве вакцинного при конструировании пероральной антирабической вирусвакцины. Таким образом, в связи с изменением системы репродукции вируса и учитывая требования, предъявляемые к вакцинным штаммам, существует реальная необходимость изучения его иммунобиологических свойств на более высоких пассажных уровнях.

Кроме того, при вакцинации диких плотоядных животных на территории Белоруссии, Грузии и других стран СНГ показана эффективность пероральной антирабической вирусвакцины на основе штамма РБ-71 [15]. Тем не менее, метод получения В СМ при производстве этого препарата, на наш взгляд, не является совершенным, так как вирус бешенства культивируют в ПК с максимальным накоплением в титре не более 5,5 lg МЛД50/см , что также значительно ограничивает использование его для изготовления инактивированных вакцин. Л.К. Груздевым с соавт. [14] показана принципиальная возможность культивирования штамма РБ-71 в перевиваемых культурах клеток. Таким образом, адаптация к перспективным перевиваемым клеточным системам с последующим изучением иммунобиологических свойств открывает возможности более широкого применения этого штамма вируса бешенства в ветеринарной практике.

1.2. Цель исследований

На основании вышеизложенного, целью работы являлось изучение иммунобиологических свойств вакцинных штаммов ТС-80 и РБ-71 вируса бешенства и разработка рекомендаций по их использованию в ветеринарной практике.

1.3. Задачи исследований

Для достижения поставленной цели необходимо было выполнить следующие задачи:

• изучить культуральные свойства вакцинных штаммов РБ-71 и ТС-80 вируса бешенства;

• изучить патогенность штаммов РБ-71 и ТС-80 вируса бешенства для животных при различных способах инокуляции;

• изучить генетическую стабильность штаммов РБ-71 и ТС-80 вируса бешенства на различных пассажных уровнях в чувствительных клеточных системах;

• изучить воздействие некоторых инактивантов на вакцинный вирус бешенства;

• изготовить лабораторные образцы живой и инактивированной вакцины на основе штаммов РБ-71 и ТС-80 и изучить их протективные свойства.

1.4. Научная новизна полученных результатов

Вирус бешенства штамм РБ-71 адаптирован к сублинии культуры клеток ПС (ВНИИВВиМ). Изучены культурально-морфологические характеристики и патогенность для животных штаммов РБ-71 и ТС-80 вируса бешенства соответственно на уровне 7-20 и 74-80 пассажей в культуре клеток ПС. Впервые показана репродукция указанных штаммов вируса бешенства в культуре клеток ПС с выраженным ЦПД. Установлена принципиальная возможность титрования вируса бешенства в культуре клеток ПС по ЦПД. Впервые для инактивации штамма РБ-71 вируса бешенства предложен теотропин. Экспериментально обоснована возможность получения инактивированной антирабической вакцины из штамма РБ-71, адаптированного к культуре клеток ПС. Вирус бешенства, штамм РБ-71 на уровне 7 пассажа в сублинии клеток ПС (ВНИИВВиМ) депонирован в коллекции штаммов микроорганизмов ВНИИВВиМ под названием ВИРАБ-2001 (приложение № 2).

1.5. Практическая значимость полученных результатов

• Вирус бешенства, штамм ВИРАБ-2001 рекомендован для изготовления инактивированных АРВ, как более иммуногенный по сравнению со штаммом ТС-80.

• Результаты изучения биологических свойств вируса бешенства, штамм ТС-80, вошли в состав научно-технической документации на вирусвакцину для оральной иммунизации диких плотоядных животных.

1.6. Апробация работы и публикация результатов исследований Результаты основных исследований подтверждены комиссионно (акт от

23.05.2002 г., приложение № 1). Материалы диссертации доложены и обсуждены на заседаниях ученого совета ВНИИВВиМ (2001-2002 гг.), а также на международной научно-практической конференции (Покров, 2002 г.). По теме диссертации опубликовано 8 статей в сборниках материалов международных научно-практических конференций, получено положительное решение о выдаче патента на изобретение.

1.7. Основные положения диссертационной работы, выносимые на защиту

• культуральные свойства вакцинных штаммов РБ-71 и ТС-80 вируса бешенства, репродуцированных в культуре клеток ПС;

• иммунобиологические свойства (вирулентность, инвазивность, приживляемость, реверсибельность, антигенность, иммуногенность) вакцинных штаммов РБ-71 и ТС-80 вируса бешенства, репродуцированных в перевиваемой культуре клеток ПС.

Работа выполнена в лаборатории «Конструирования и применения биопрепаратов» (ВНИИВВиМ). В выполнении отдельных фрагментов работы непосредственное участие принимали сотрудники лабораторий «Диагностики», «Биологии и культивирования вирусов» и «Биофизики»: В.В. Недосеков, Т.Ф. Горшкова, С.Ж. Цыбанов, Я.С. Цыбанов, Ю.Н. Курильчук, Л.И. Анисимова, О.Г. Лаптева, за что автор выражает им свою благодарность и глубокую признательность.

2. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Заключение диссертации по теме «Ветеринарная эпизоотология, микология с микотоксикологией и иммунология», Сливко, Игорь Александрович

5. ВЫВОДЫ

1. Установлено, что максимальное накопление штаммов РБ-71 и ТС-80 вируса бешенства происходит в сублинии культуры клеток ПС (ВНИИВВиМ). Штамм РБ-71 по накоплению в данной клеточной системе более чем в 100 раз превосходит исходный вариант вируса, репродуцированный в первичной культуре клеток почки кролика. Цитопатический эффект является специфическим проявлением репродукции штаммов РБ-71 и ТС-80 соответственно на уровне 3-20 и 7480 пассажей в культуре клеток ПС.

2. Инфицирование перевиваемых клеток ПС непосредственно во время посева в дозе 0,2 МЛД50/кл и последующее культивирование роллерным методом обеспечивает накопление на 4-5 сутки штамма РБ-71 в титре 5,61-5,89 lg ККИД50/см3 и штамма ТС-80 в титре 5,33-5,67 lg ККИД50/см3. Максимальное накопление вирусспецифического протективного антигена происходит на 5-7 сутки культивирования штамма РБ-71 в титре 1:360 и штамма ТС-80 в титре 1:160.

3. Установлено, что по инвазивности для мышей и морских свинок при различных методах введения штамм РБ-71 на уровне 7-20 пассажа в культуре клеток ПС относится к группе слабовирулентных, а штамм ТС-80 на уровне 74-80 пассажа в этой же клеточной системе к группе авирулентных штаммов вируса бешенства.

4. Установлено, что теотропин, в конечной концентрации 0,01%, оказывает щадящее воздействие на антигенную структуру вакцинных штаммов вируса бешенства по сравнению с сульфатом меди. Эффективная инактивация штамма РБ-71 обеспечивается при экспозиции вируссодержащего материала с теотропином в течение 33 ч, а инактивация штамма ТС-80 - в течение 27 ч при 37 °С.

5. Вакцинные штаммы РБ-71 и ТС-80 вируса бешенства являются антигенно-активными и индуцируют образование у морских свинок вируснейтрализующих антител в титре соответственно 6,3 log2 и 6,0 log2 (средние значения), обеспечивающие защиту от внутримозгового заражения референс-штаммом CVS в дозе 2,25 lg МЛД50/гол.

6. Установлено, что при пассировании в чувствительных клеточных системах иммунобиологические свойства вакцинного штамма РБ-71 вируса бешенства остаются стабильными. Иммуногенность инактивированной вакцины на основе штамма РБ-71 в 1,6 раза превышает иммуногенность вакцины на основе штамма ТС-80.

6. ПРАКТИЧЕСКИЕ ПРЕДЛОЖЕНИЯ

• Предложен штамм ВИРАБ-2001 вируса бешенства. Полученный штамм депонирован в коллекции микроорганизмов ВНИИВВиМ (Инв. № 2375). Разработаны и утверждены директором ВНИИВВиМ (от 10.12.2002 г.) методические рекомендации по освежению и поддержанию вакцинных штаммов ВИРАБ-2001 и ТС-80 вируса бешенства (приложения № 2, № 3).

• Полученные данные о безвредности и иммуногенности для животных вируса бешенства, штамм ТС-80 на уровне до 80 пассажа включительно в культуре клеток ПС позволяют рекомендовать его для изготовления не только инактивированных, но и живых антирабических вакцин парентерального и перорального применения.

Список литературы диссертационного исследования кандидат ветеринарных наук Сливко, Игорь Александрович, 2003 год

1. Аксенова Т.А., Хапчаев Ю.Х., Миронова Л.Л., Сошенко Ю.В., Селимов М.А., Хозинский В.В. Культивирование вакцинного вируса бешенства в линиях перевиваемых клеток зеленой мартышки // Вопросы вирусологии.-1991.-№ 5.- С. 432.

2. Валишина Т.В. Разработка и совершенствование средств и методов диагностики бешенства: Дисс. канд. биол. наук.- Покров, 1993.- 147 с.

3. Вишняков И.Ф., Никишин И.В., Недосеков В.В., Горшкова Т.Ф., Жестерев В.И., Шевченко А.А., Зуев В.В., Груздев К.Н.

4. Инактивированная культуральная вакцина против бешенства животных // Ветеринария. 1998.- № 6. - С.76-80.

5. Волкова А.В. Культивирование вируса бешенства штамма Внуково-32 в культуре перевиваемых клеток для производства антирабической вакцины: Дисс. . канд. биол. наук. М., 1997.- 117 с.

6. Вуннер В. Культивирование, очистка и титрование рабдовирусов // Вирусологические методы. М.: «Высшая школа», 1988. - С. 112-130.

7. Гочмурадов М.Г. Усовершенствование технологии промышленного производства инактивированной культуральной вакцины против бешенства: Автореф. дисс. . канд. наук. Владимир, 1999. - 23 с.

8. Грибенча С.В. Изучение иммуногенных свойств липосомальной формы антирабической вакцины // Вопросы вирусологии.-1988.- т. 33, № 4.- С. 431-433.

9. Груздев К.Н., Недосеков В.В. Бешенство животных. М.: «Аквариум ЛТД», 2001.-304 с.

10. Груздев Л.К., Дешевых А.Е., Груздев К.Н. Изучение репродукции фиксированного штамма в культурах клеток // Вопросы прикл. экологии (природопользования), охотоведения и звероводства. Киров, 1997.-С. 285-286.

11. Давыденко В.П. Пероральная вакцинация диких плотоядных против бешенства: Дисс. . канд.вет.наук. Минск, 1979. - 228 с.

12. Деметрадзе Л.Г. Культивирование фиксированного вируса бешенства в клетках эмбрионов японских перепелов // Методы и средства диагностики, профилактики и лечения инфекционных болезней животных. М., 1985.- С. 64-66.

13. Деметрадзе Л.Г., Сафаров Р.К. Образование дефектных частиц вируса бешенства в культуре ЭЯП // Тезисы докл. 4 Всесоюзн. конфер. ВНИИТБ. М., 1991. - С. 54.

14. Джмухадзе В.А., Сафаров Р.К. Биологические свойства штаммов уличного вируса бешенства // Разработка, апробация и государственный контроль ветеринарных препаратов: Тезисы докладов Всесоюзн. научн. конф. 1981. - С. 12-13.

15. Иванов B.C. Сравнение методов крупномасштабного культивирования инфицированных вирусом бешенства перевиваемых клеток ВНК-21/13 // Культивирование клеток человека и животных: Материалы III Всесоюзн. совещания. Пущино, 1990. - С. 94-95.

16. Иванов B.C., Кузнецов П.П., Школьников Е.Э. Состояние и перспективы борьбы с бешенством животных и человека // Вестник РАСХН. 2000. - № 3 . - С. 63-65.

17. Ивановский Э.В. Специфическая профилактика бешенства животных // Проблемы вет. иммунологии. 1985. - С. 141-143.

18. Ильясова Р.Ш. Влияние ДЕАЕ-декстрана, декстран-сульфата, декстран-150, MgCl на репродукцию уличного вируса бешенства (штамм Мочалин) в культуре клеток первичной ВНК // Вопр.мед.вирусол: Тез. докл. конф. 1975. - С. 76.

19. Исаевич JI.B. Влияние некоторых инактивирующих агентов на фиксированный вирус бешенства, штамм ОК-4, репродуцированный в культуре клеток ВНК-21/13 //Передовой научно-производственный опыт в биологической промышленности. М., 1976. - № 4. - С. 3-4

20. Кирюхина Л.П., Кекух И.Г., Демченко Л.П., Струсь С.Г. Штамм культивируемых клеток Saica tatarica для вирусологических исследований: А.с. 1467356 СССР МКИ с 12 №5/00-Н-и с-х -№4092085/30-13; заявл. 18.07.86; Опубл. 07.03.89, Бюл. №9.

21. Комитет экспертов ВОЗ по бешенству: Докл. 7-й. Женева, 1984 (СТД 709).-104 с.

22. Комитет экспертов ВОЗ по бешенству: Докл. 8-й. Женева, 1994 (СТД 824).- 118 с.

23. Комитет экспертов ВОЗ по стандартизации биологических препаратов: Докл. 37-й. Женева, 1991. - С. 97-103.

24. Комитет экспертов ВОЗ по стандартизации биологических препаратов: Докл. 31-й. Женева, 1983. - С. 100.

25. Кузнецов П.П., Иванов B.C., Игнатьева B.C., Ревишвили Т.М. Иммуногенность культурального вируса бешенства, инактивированного УФ-светом // Актуал. вопр. вет. вирусологии: Тез. докл. 4-й Всесоюзн. вет. вирусол. конф. Владимир, 1976. - Ч. 2. - С. 45-47.

26. Кузнецов П.П., Таршис М.Г. Бешенство животных: Обзорная информ. -М.: ВНИИТЭИсельхоз, 1981. С. 4-5.

27. Кузнецова С.В., Исаевич Л.В., Кузнецов П.П., Иванов B.C. Получение антирабической вакцины из иммуногенного компонента-гемагглютинина вируса бешенства // Докл. ВАСХНИЛ.- 1987.- №10.- С. 40-41.

28. Лакин Г.Ф. Биометрия. М.: Высшая школа, 1990. - 352 с.

29. Мадъярова Р.С., Морогова В.М. Использование непрямого метода бляшек для оценки специфической активности антирабических вакцин // Вопросы вирусологии. 1974.- № 1.- С. 100-103.

30. Медуницин Н.В. Вакцинология. М., 1999. - 272 с.

31. Мирисмаилов М.И. и др. Усовершенствование некоторых этапов производства сухой антирабической вакцины. // Вопросы инфекц. и неинфекц. патол. Ташкент, 1975. - С. 205-208.

32. Михайлова Г.Р., Горшунова Л.П. Влияние вакцины на хромосомы клеток костного мозга животных // Вопр. мед. вирусол. М., 1975. - С. 437-439.

33. Михайлова Г.Р., Набокова А. Выявление специфического антигена в органах иммунизированных животных при введении живого фиксированного вируса бешенства //Эпидемиология и профилактика вирусных инфекций. Киев, 1975. - С. 69-71.

34. Назаров В.П. Бешенство животных. М.: «Сельхозгиз», 1961. - 160 с.

35. Наумкина М.А. Разработка методов молекулярной гибридизации и полимеразной цепной реакции для идентификации вируса бешенства: Автореф. дисс.канд. биол. наук. Покров., 1999. -27 с.

36. Недосеков В.В. Разработка и совершенствование средств и методов оценки эффективности вакцин против бешенства: Автореф. дисс. . канд. вет. наук. Покров., 1998. - 23 с.

37. Недосеков В.В., Куриннов В.В., Груздев К.Н. и др. Методические указания по определению эффективности вакцинации и иммунитета против бешенства. Покров, 2001. - 9с.

38. Никишин И.В., Сологуб Т.В., Вишняков И.Ф. Получение универсального культурального рабического антигена // Вопросы вет. вирус, и микробиологии: Материалы науч. конф. Покров, 1992. - С. 260.

39. Осидзе Д.Ф., Деметрадзе Л.Г., Сафаров Р.К., Джмухадзе В.А., Ивановский Э.В., Колесникова М.В. Антигенная и иммуногенная активность культуральной концентрированной инактивированной антирабической вакцины // Ветеринария .- 1991№1.- С. 34-35.

40. Пашала А.А. Накопление вируса-фикс бешенства в головном и спинном мозге кроликов и овец в зависимости от методов заражения и стадий болезни: Автореф. дисс. . канд. вет. наук. Алма-Ата, 1984. -16 с.

41. Пилле Э. Р. Лиссавирусы // Вопросы вирусологии. 1996.- №1.- С. 2-6.

42. Пилле Э.Р., Школьник Р.Л., Романова Л.Н. Новая антирабическая вакцина в практике здравоохранения СССР // Журнал микробиология эпидемиология и иммунобиология. 1989. - №8. - С. 49-52.

43. Полюшкина Г.С., Григорьева Л.В. Изучение морфологических изменений в организме белых мышей, зараженных штаммами вируса бешенства Щелково-51 и ТС-80 // Сб. научн. тр. ВГНКИ. М., 1994. - Т. 55.-С. 27-31.

44. Полюшкина Г.С., Ивановский Э. В., Чеснокова В.Ф. Антирабическиевакцины // Ветеринария. 1988.- № 4. - С. 36-38.

45. Сафонов Г.А., Чевелев С.Ф., Калинина Т.А., Башмакова А.П. Результаты исследований по разработке и производственным испытаниям культуральной лиофилизированной вирусвакцины из штамма ТС-80 // Отчет о НИР. Покров, 1991. - 43 с.

46. Сазонова Э.Я. Тепловая инактивация вируса бешенства// Ветеринария. -1978.-№9.-С. 44-45.

47. Сазонова Э.Я. Инактивация вируса бешенства фенолом. //Передовой научно-производственный опыт в биологической промышленности. -М., 1977.-№3.-С. 5-9.

48. Селимов М.А. Бешенство М.: Медицина, 1978. - 336 с.

49. Селимов М.А. Современная эпизоотическая ситуация и перспективы элиминации бешенства // Вопросы вирусологии. 1998. - №5. - С. 195198.

50. Сергеев В.А. Вирусные вакцины. Киев: "Урожай", 1993. - 368 с.

51. Сергеев В.А. Репродукция и выращивание вирусов животных. М.: Колос, 1976.-304 с.

52. Сологуб Т.В., Никишин И.В., Вишняков Н.Н., Аверина Н.Н., Совершенствование МФА для обнаружения антигена вируса бешенства

53. Вопросы вет.вирус., микробиол. и эпизоотологии: Материалы научи, конф. Покров, 1992. - С. 260-261.

54. Сюрин В.Н., Самуйленко А .Я., Соловьев Б.В., Фомина Н.В. Бешенство/ Вирусные болезни животных. М., 1998. - 928 с.

55. Таршис М.Г., Ковалев Н.А., Кузнецов П.П. Бешенство животных. -Минск: «Ураджай», 1990. 175 с.

56. Фролова А.В., Шафеева Р.С. культивирование вакцинного вируса бешенства в культуре перевиваемых клеток Vero на микроносителях // Вирусные инфекции: Сб. науч. трудов. Екатеринбург, 1993. - С. 295299.

57. Хрипунов Е.М., Исакова Н.Б., Евсеева С.Д., Окрошидзе М.Г., Жестерев

58. B.И., Горшкова Т.Ф., Недосеков В.В. Разработка антирабической вакцины для перорального применения// Диагностика, профилактика и меры борьбы с особо опасными и зооантропонозными болезнями животных: Материалы научн. конф. Покров, 2000. - С. 85-87.

59. Цыбанов Я.С. Разработка тест-системы для идентификации вируса арктического бешенства на основе методов анализа генома: Дисс. . канд. биол. наук. Покров, 2001. - 136 с.

60. Черных Н.В., Сологуб Т.В., Никишин И.В., Вишняков И.Ф., Чевелёв

61. C.Ф., Аверина Н.Н. Влияние ДЕАЕ-декстрана на выращивание вируса бешенства в культуре клеток почки сайги // Вопросы ветеринарной вирусологии, микробиологии и эпизоотологии: Материалы научн. конф. Покров, 1992. - С. 147-148.

62. Шафеева Р.С., Фролова А.В. Культуральная антирабическая вакцина на клетках Vero //Цитология. 1994. - Т. 36, № в.- С. 588.

63. Шипилов В.И. Усовершенствование технологии изготовления антирабической вакцины // Вирусные болезни сельскохозяйственных животных: Тез. докл. Всероссийской науч.-практ. конф. Владимир, 1995.-С. 57.

64. Эмануэль Н.М., Кноре Д.Г. Курс химической кинетики. М.: Наука, 1969.-370 с.

65. Яременко Н.А., Яковлев С.С., Абрамов В.Н., Матохина Н.В. Эпизоотическая ситуация в мире и Российской Федерации в 2001-2002 гг. // МСХ РФ Департамент ветеринарии. М., 2002. - 38 с.

66. Abelseth М.К. An attenuated rabies vaccine for domestic animals produced in tissue culture // The Canadian Veterinary Jornal. 1964.- Vol. 5, №11. - P. 279-286.

67. Akacem O., Couillin P., Benmansour A., Coulon P., Brahimi M., Benhassine M. Production of monoclonal antibodies against a fixed strain of rabies virus // Arch. Inst Pasteur Alger. 1988. - Vol. 56. - P. 225-231.

68. Atanasiu P., Lepine P., Dighe P. Purification partielle et concentration du virus rabiegue des rues, culture sur une souse de cellules clonales de rein de hamster // C.K. Acad. Sci. 1963. - № 256. - P. 1415-1417.

69. Baer G.M. Oral rabies vaccination // Rev. Infec. Diseases. 1988. - Vol. 10, №4. - P. 644-648.

70. Bass E.P., Schrpee L., Norden L.J., Lincoln Inactivated rabies vaccine for veterinare use. Пат. 4711778, США., Заявл. 22.05.85 № 736900 опубл. 08.12.87 МКИА 61 К39/12 НКИ 424/89.

71. Benmansour A., Leblois Н., Coulon P., Tuffereau G., Gaudin Y., Flamand A., Lafay F. Antigenecity of rabies glycoprotein // J. Virology. 1991. - Vol. 65, №8. -P. 4198-4203.

72. Bijlenga G. New vaccine. Англ. пат. кл. A5B 117132 (А61/кЗ9/205), № 1596653, заявл. 26.1.77. № 3258/77, опубл. 26.8.81.

73. Bijlenga G., Bogaard A. In vivo enhancement of rabies infection by dethylaminoethyldextran//Arch. des Virusforsch. 1973. - Vol. 42, №1. - P. 96-101.

74. Bjilenga G., Hernander B.E.M. Adaptation, attenuation and plaquepurification of a rabies vims isolate (V-319) from a vampire bat (Desmodus rotundus) // Cornell Vet. 1980. - № 70. - P. 290-302.

75. Bouillant A.M.P., Tabel H., Greig A.S. Titration and neutralization of rabies virus (ERA strain ) following its replication in a pig Fallopian tube cell line // Can. J. Сотр. Med.- 1974. Vol. 38, № 2. - P. 118-123.

76. Bourhy H., Kissi B. Molecular diversity of the Lyssavirus genus // Virology. 1993.-Vol. 194.-P. 70-81.

77. Bruckner L., Palatini M., Ackermann M., Muller H.K., Kihm U. Reduction of the number of mice used for potency testing of humen and animal rabies vaccines // Experientia. 1988. - Vol. 44, № 10. - P. 853-857.

78. Bussereau F., Flamand A., Pese-Part D. Reproducible plaquing system for rabies virus in CER cells // J. Virol. Meth. 1982. - Vol. 4, № 4-5. - P. 277282.

79. Cell-culture vaccines // Laboratory techniques in rabies 4-th ed. Geneva, 1996.-P. 269-350.

80. Consales A., Mendonca K., Gallina N., Pereira C. Cytopathic effect induced by rabies virus in McCoy cells //J.Virol. Meth. 1990. - Vol. 27, №3. - P. 277-285.

81. Conzelman K., Cox J., Schneider L., Thiel H. Molekular cloning and complete nucleotide seguence of the attenuated rabies virus SAD B19 // Virology. 1990. - P. 485-499.

82. Dan F., Stirbu Т., Date on cell culture prepared rabies vaccine control // Stud. Res. In vet Med. Bucharest. - 1992. - Vol. 1, № 1. - P. 33-38.

83. De Franco M. Polygenic control of antibody production and correlation with vaccine induced resistance to rabies virus in high and low antibody responder mice // Arch. Virol. 1996. - Vol. 141, № 8. - P. 1397-1406.

84. Dietzschold B. Localization and immunological characterization of antigenic domans of the rabies virus internal N andNS proteins // Virus. Res. 1987. -№8.-P. 103-105.

85. Dietzschold В., Tollis M., Lafon M., Wunner H., Koprowski H. Mechanisms of rabies virus neutralization by glycoprotein-specific monoclonal antibodies // Virology. 1987. - Vol. 161, № 1. - P. 29-36.

86. Dietzschold В., Wang H., Rupprecht C., Celis E., Tollis M., Ertl H., Heber-Katz E., Koprowski H. Induction of protective immunity against rabies by immunization with rabies virus ribonucleoprotein // Proc. Natl. Acad. Sci. -1987.-Vol. 84.-P. 9165-9169.

87. Dietzschold В., Wunner W., Wiktor Т., Koprowski H. Characterization of an antigenic determinant of the glycoprotein that correlates with pathogenicity of rabies vims // Proc. Natl. Acad. Sci. 1983. - Vol. 80. - P. 70-74.

88. Dietzschold В., Wunner W., Wiktor Т., Koprowski H. Chemical and immunological analisis of the rabies soluble glycoprotein // Virology. 1983. -Vol. 124.-P. 330-337.

89. Efficacy of SAG-2 oral rabies vaccine in two species of jackal (Canis adustus and Canis mesomelas)/ Bingham J., Schumacher C., Hill F., Aubert A. // Vaccine. 1999. - Vol. 17, №6. - P. 551-558.

90. Fenje P. A rabies vaccine from hamster kidney tissue cultures: preparation and evaluation in animals // Can. J. Microbiol. 1960. - №6. - P. 605-609.

91. Fernandes M., Wiktor Т., Koprowski. H. Endosymbiotic relationship between animal viruses and host cells a study of rabies virus in tissue culture //J. Exp. Med. 1964. - Vol. 20, №6. - P. 1099-1115.

92. Fernandes М., Wiktor Т., Koprowski. Н. Mechanism of the cytopathic effect of rabies virus in tissue culture // J. Virology. 1963. - №21. - P. 128-130.

93. Flamand A., Raux H., Gaudin Y., Ruigrock R. Mechanism of rabies virus neutralization// Virology. 1993. - Vol. - P. 302-313.

94. Follmann E., Ritter D., Baer G. Immunization of arctic foxes (Alopex lagopus) with oral rabies vaccine // J. Wildl. dis. 1988. - Vol. 24, №3. - P. 477-483.

95. Follmann E., Ritter D., Baer G. Evaluation of the safety of two attenuated oral rabies vaccines, SAG1 and SAG2, in six Arctic mammals// Vaccine. -1996. Vol. 14, №4. - P. 270-273

96. Foster U. Safety tests of life rabies vaccines on wild rodent // J. Fortschritte der Veterinarmedizin. 1976. - Vol. 25. - P. 257-262.

97. Frost I., Fridrich H., Wachendorfer G. Effectivity of oral vaccination of foxes against rabies with Flury Hep strain // Сотр. Immunol. Mikrobiol. Infect, dis. 1982. - Vol. 5, №13. - P. 181-184.

98. Fu Z., Dietzschold В., Schumacher C., Wunner W., Ertl H., Koprowski H. Rabies virus nucleoprotein expressed and purified from insect cells is efficacious as a vaccine. // Proc. Nat. Acad. Sci.USA. 1991. - Vol. 88, № 5. -P. 2001-2005.

99. Gaudin Y., Rugrock R., Tuffereau C. et al. Rabies virus glycoprotein is a trimer // Virology. 1992. - Vol. 187, № 2. - P. 627-632.

100. Germano P., Silva E., Silva E., Preto A., Cordeiro C. Evaluation of the efficacy of inactivated rabies vaccines against antigenic variation in mice // Arquiv. Biol. Teen. 1990. - Vol. 33, № 3. - P. 551-560.

101. Habel К. Общие соображения относительно производства вакцины. // Методы лабораторных исследований по бешенству. Женева, ВОЗ, 1975.-С. 189-191.

102. Hanafusa Н., Hanafusa Т., Rubin Н. Analysis of the defectiveness of Rous sarcoma virus. // Proc. Natl. Sci. U.S. 1963. - № 49. - P. 572-580.

103. Hronovsky V., Cinatl J., Benda R. Культивирование фиксированного штамма Флюри Хеп in vitro. I. Адаптация штамма Флюри Хеп к диплоидной клеточной линии человека // Журнал гигиены, эпидемиол., микробиол. и иммунол. 1973. - Т. 17, № 3. - С. 265-273.

104. Hummeler К., Koprowski. Н., Wiktor Т. Structure and development of rabies virus in tissue culture // J. of Virology. 1967. - Vol. 1, №1. - P. 152170.

105. Iwasaki Y., Minamoto N. Scanning and freeze-fracture electron microscopy of rabies virus infection in mutine neuroblastoma cells // Comparat. Immunol. Mikrobiol. Infect. Dis. 1982. - №5. - P. 1-8.

106. Kaplan M., Wiktor Т., Maes R., Campbell J., Koprowski. H. Effect of polyions on the infectivity of rabies virus in tissue culture construction of a singl cycle growth curve // J. Virol. 1967. - Vol. 1, № 1. - P. 145-151.

107. Kasempimolporn S., Hemachudha Т., Khawplod P., Manatsathit S. Human immune response to rabies nucleocapsid and glycoprotein antigens // Clin. Exper. Immunol. 1991. - Vol. 84, № 2. - P. 195-199.

108. Kawano H., Mifune K, Mannen K. et al. Protection against rabies in mice by a cytoxic T cell clone recognizing the glicoprotein of rabies virus // J. Gen. Virol. 1990. - Vol. 71. - P. 281-287.

109. Kissi В., Tordo N., Borhy H. Genetis polymorphism in the rabies virus nucleoprotein gene // J. Virol. 1995. - Vol. 209, № 2. - P. 223-229.

110. Laboratory techniques in rabies 4-thed. Geneva, 1996. - 476 p.

111. Lafon M., Ideler J., Wunner W. Investigation of the antigenic structure of rabies virus glycoprotein by monoclonal antibodies // Monoclon. Antibod.: Stand. Charact. and Use. Pros. Symp. Paris, 1983. - P. 219-225.

112. Lafon M., Lafage M. Antiviral activity of monoclonal antibodies specific for the internal proteins N and NS of rabies virus// J.Gen. Virol. 1987. - Vol. 68, № 12.-P. 3113-3123.

113. Lafon M., Wiktor T. Antigenic sites on the ERA rabies vims nucleoprotein and non-structural protein. // J. Gen. Virol. 1985. - Vol. 66, № 10. - P. 2125-2133.

114. Lawson K. et al. Safety and immunogenicity of a vaccine bait containg ERA strain of attenuated rabies virus// J. Vet. Res. 1987. - Vol. 51. - P. 460464.

115. Lawson K., Bachman P. Stability of attenuated live virus rabies vaccine in baits targeted to wild foxes under operational conditions// Can. Vet. J. -2001. Vol. 42, № 5. - P. 368-374.

116. Lazarowicz M., Kihm U., Bommeli W., Zutter R. Potency testing of inactivated rabies vaccines in mice, dogs and cats. //Сотр. Immunol., Microbiol. Infect. Dis. 1982. - Vol. 5, № 1. - P. 233-235.

117. Leblois H. et al. Oral immunization of foxes with avirulent rabies virus mutants. // J. Vet. microbiol. 1990. - Vol. 23. - P. 259-266.

118. Linhart S., King R., Zamir S., Noveh U., Devidson M., Perl S. Oral rabies vaccination of red foxes and golden jackals in Israel: preliminary bait evaluation // Rev. sci. tech. Off. int. Epiz. 1997. - Vol. 16, № 3. - P. 874880.

119. Lodmell D., Smith J., Esposito J., Ewalt L. Crossprotection of mice against a global spectrum of rabies vims variants// J. Virol. 1995. - Vol. 69, № 8. -P. 256-261.

120. Mannen K., Niramatsu K., Mifune K., Sakamoto S. Conserved nucleotideseguence of rabies virus cDNA encoding the nucleoprotein // Virus Gen. -1991.-Vol. 5.-P. 69-73.

121. Martinezarends A. Superantigen properties of the rabies virus nucleocapsid // INTERCIECIA. 1997. - Vol. 22, Iss 2. - P. 68-72.

122. Masson E., Aubert M., Rotivel Y. Human contamination by bats for vaccinating foxes against rabies in France// Sante Publigue. 1997. - Vol. 9, №3.-P. 297-313.

123. Matsumoto S., Yonerawa T. Replication of rabies virus in organized cultures of mammalian nervous tissues// Ann. Rept. Inst. Virus. Res. Kyoto Univ. -1970.-№ 13.-P. 70-71.

124. Modelska A., Dietzschold В., Sleysh N., Fu Z., Steplewski K., Hooper D., Koprowski H., Yusibov V. Immunization against rabies with plant-derived antigen // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1998. - Vol. 95. - P. 2481-2485.

125. Muller W. Where do we stand with oral vaccination of foxes against rabies in Europe // Arch. Virol. Suppl. 1997. - Vol. 13. - P. 83-94.

126. Nawathe D. Kweodiri E., Oleh C. Growth of low egg passage (Flury) rabies virus in Vero cells a preliminary report // Bull. Anim. Health and Prod. Afr. - 1978. - Vol. 26, №1. - P. 1-4.

127. Pedersen N. et al. Rabies vaccine virus infection in three dogs // J. Amer. Vet. Med. Assoc. 1978. - Vol. 172, №9. -P. 1092-1096.

128. Peterman H. Schutzvert inactivirter Tollwutimpfstoffe bei Tier und Mensch. //Wien. tierarztl. Monatsschr. 1977. - Bd. 64, H. 11. - S. 309-318.

129. Sacramento D., Bourhy H., Tordo N. PCR Technigue as an Alternative Method for Diagnosis and Molecular Epidemiology of rabies virus // Molecular and Cellular probes. 1991. - Vol. 5, Iss 3. - P. 229-240.

130. Sagara J., Kawai A. Identification of heat shock protein in the rabies virion.// Virol. 1992. - Vol. 190, №2. - P. 845-848.

131. Sanger R. Untersuchungen zur homorales und zellvermittelten Immunoreaktion nach Tollwutschutzimpfung // Z. Klin. Med. 1988. - Vol.43, №5. Р. 365-366.

132. Sekine N., Yoshiko К. Enhanced growth and plague of rabies virus in static chick embryo cell culture. // Jap. J. Microbiol. 1976. - Vol. 20, №4. - P. 331-338.

133. Seroka D., Karpincki S., Labunska E. Adaptacja szczepow wirusa wscieklizny Flura Lep i Hep do pierwotnej hodowli fibroblastow zarodka przepiorki japonskiej (Coturnix coturnix japonica) //Med. dosw. i mikrobiol. 1986. - Vol. 38, № 4. - P. 228-233.

134. Shafeeva R., Volkova A., Mullagulova M. Reproduction of Vnukovo-32 fixed rabies virus in Vero cells by suspension cultivation // Present Status and Future Prospects: Inter. Conf. on Modern Vaccinology. Ufa, 1996. - P. 35.

135. Steck F., Wandeler A., Buchel P., Capt P., Haflinger U., Schneider L. Oral immunization of foxes against rabies. Laboratory and field studies. //Compar. Immun. infect, dis. 1982. - Vol. 5, № 1-3. - P. 165-173.

136. Sureau P. Rabies vaccine production in animal cell cultures // Vertrebrate Cell. Cult. 1987.-P. 111-128.

137. Thraenhart O., Ramakrsihna K. Determination of viral glycoprotein antigen with the ELISA as an in vitro assay for the potency of rabies vaccines // Zbl. Bakteriol., Mikrobiol. und Hyg. 1987. - A. 267, № 1. - P. 162-163.

138. Tollis M., Buonavglia C., Treoni L., Vignolo E. Sensitivity of Different cell linies for rabies virus isolation // J. Vet. Med. B. 1988. - v.35, №7. - P. 504-508.

139. Tollis M., Dietzschold В., Viola C., Koprowski H. Immunization of monkeys of with rabies ribonucleoprotein (RNP) confers protective immunity against rabies // Vaccine. 1991. - Vol. 9. - P. 134-136.

140. Tordo N. Characteristics and molecular biology of the rabies virus // Laboratory techniques in rabies 4-th ed. Geneva, 1996. - P. 28-45.

141. Tordo N., Poch O. Structure of rabies virus // Campbell J., Charlton K. eds Rabies. Boston, Kluwer Academic Publishers. - 1988. - P. 25-45.

142. Virus Taxonomy: Sixth Report of the International commitee on Taxonomy of Viruses. 1995. -458 p.

143. Wiktor T. et al. Antigenic properties of rabies virus components // J. Immunol. 1973. - № 4. - P. 243-251.

144. Wiktor Т., Fernandes M., Koprowski H. Cultivation of rabies virus in human diploid cell strain WI-38 // J. Immunol. 1964. - № 93. - P. 353-356.

145. Wiktor Т., Flamand A., Koprowski H. Use of monoclonal in diagnosis of rabies virus infection and differentiation of rabies and rabies-related viruses // J. Virol. Meth. 1980. - № 1. - P. 33-46.

146. Wiktor Т., Kieny M., Lathe R. New generation of rabies vaccine // Applied virology research. 1988. - Vol. 1. - P. 69-90.

147. Wiktor Т., Koprowski H. Use of Hybridoma monoclonal antibodies, in the detection of antigenis differences between rabies and rabies-related virus proteins // J. gen. Virol. 1980. - Vol. 48. - P. 97-104.

148. Wilbur L., Aubert M. The NIH test for potency // Laboratory techniques in rabies 4-th ed. Geneva, 1996. - P. 360-368.

149. Wunderli P., Shaddock J., Schmid D., Miller Т., Baer G. The protective role of humoral neutralizing anti body in the NIH potency test for rabies vaccines // Vaccine. 1991. - Vol. 9, № 9. - P. 638-642.

150. Wunner W. Structure of rabies viruses // World's debt to Pasteur. 1985. - P. 171-186.