Иммунобиологические свойства штамма ERA G333 вируса бешенства для изготовления оральной антирабической вакцины тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 06.02.02, кандидат ветеринарных наук Баньковский, Денис Олегович

• Баньковский, Денис Олегович
• кандидат ветеринарных наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат ветеринарных наук Баньковский, Денис Олегович

1. ВВЕДЕНИЕ.

2. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

2.1L Классификация, структурами свойства вируса бешенства.

2:2. Антигенные свойства вируса бешенства.

2.3. Эпизоотологические особенности бешенства.

2.4. Проблемы бешенства в Российской Федерации.

2.5. Оральная вакцинация.

2.6. Штаммы вируса бешенства.

2.7. Требования к приманкам.

2.8. Новые вакцинные штаммы и типы приманок.

2.9. Обоснование выбора вакцинного штамма вируса бешенства.

3. СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ.

3.1. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

3.1.1. МАТЕРИАЛЫ.

3.1.1.1. Вирусы.

3.1.1.2. Животные.

3.1.1.3. Культуры клеток.

3.1.1.4. Среды и растворы.

3.1.1.5. Реактивы.

3.1.1.6. Оборудование.

3.1.2. МЕТОДЫ.

3.1.2.1. Культивирование вируса.

3.1.2.2: Определение инфекционной активности вируса.

3.1.2.2.1. Титрование вируса в культуре клеток.

3.1.2.2:2. Титрование вируса на белых мышах.

3.1.2.2.3. Выделение вируса в культуре клеток.

3.1.2.3. Определение контаминации бактериальной и грибной микрофлорой.

3.1.2.4: Определение вирулентности вируса для животных.

3.1.2.5. Определение реверсибельности.

3.1.216. Приготовление стабилизирующего раствора.

3.1.217. Сублимационное высушивание вируссодержащего материала.

3.1.2.8. Определение антигенности.

3.1.2.8.1. Определение уровня антирабических ВНА в сыворотках крови животных.

3.1.2.9. Определение иммуногенности.

3.1.2.9.1. Определение иммуногенности для лабораторных животных.

3.1.2.9.2. Определение иммуногенности для целевых животных.

3.1.2.10. Методы статистической обработки данных.

3.2. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.

3.2.1. Изучение культуральных свойств штамма ERA G333 вируса бешенства.

3.2.1.1. Определение чувствительности перевиваемых культур клеток к вирусу бешенства.

3.2.1.2. Изучение параметров культивирования штаммов ERA G вируса бешенства в культурах клеток ВНК-21 и BSR.

3.2.1.2.1. Определение оптимальных условий инфицирования клеток и способов культивирования вируса.

3.2.3. Изучение патогенности штамма ERA G333 вируса бешенства для животных.

3.2.3.1. Вирулентные свойства.

3.2.3.2. Изучение реверсибельности.

3.2.4. Изучение антигенности штамма ERA G333'.

3.2.5. Изучение иммуногенности для лабораторных животных.

3.2.6. Изучение иммуногенности штамма ERA G333 для целевых, животных.

3.2.7. Изучение термостабильности штамма ЕКА ОЗЗЗ вируса бешенства.

4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЙ.

5. ВЫВОДЫ.

6. ПРАКТИЧЕСКИЕ ПРЕДЛОЖЕНИЯ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Иммунобиологические свойства штамма ERA G333 вируса бешенства для изготовления оральной антирабической вакцины»

Бешенство остается актуальной проблемой в глобальном смысле, являясь одной из самых опасных болезней человека и животных.

Бешенство ведет свою очень богатую и длинную историю с древних времен. Первая прививка человека от бешенства, осуществленная Пастером в 1885 году следовала за столетиями ужаса, ассоциирующегося с этой болезнью и неэффективными способами «лечения» людей после укусов бешеными животными. Было бесчисленное количество суеверий и неправильные представления о болезни, многие из которых бытуют и по наши дни в некоторых частях мира. Бешеные собаки продолжают нести ответственность за смертельные случаи бешенства человека, в то время как дикие плотоядные животные, включая лис, енотовидных собак, скунсов и енотов, поддерживают природные резервуары и энзоотические циклы распространения вируса бешенства. В современной науке и практике сложились принципы борьбы с этой инфекцией, которые направлены в первую очередь на предотвращение инфицирования человека и домашних животных путем прерывания цепи передачи инфекции на различных её «участках». А именно вакцинация домашних животных, сокращение численности и вакцинация бродячих собак и кошек и, конечно устранение природного резервуара бешенства путем оральной вакцинации диких плотоядных.

В настоящее время многие страны Европы смогли значительно улучшить ситуацию по бешенству и даже полностью искоренить данную болезнь на своих территориях, в чем не малую роль играла планомерная и хорошо организованная работа по проведению кампаний оральной вакцинации диких плотоядных.

Несмотря на то, что в мире существует немало коммерческих антирабических вакцин для оральной иммунизации, по-прежнему существуют сомнения в их безопасности, а порой и эффективности, и, как результат, продолжается поиск и разработка новых более совершенных по этим показателямшрепаратов. Так эксперты ВОЗ постоянно указывают на необходимость совершенствования имеющихся и разработки; новых; более безопасных антирабических препаратов.

В России в настоящее время применятся оральные антирабические вакцины, изготовленные с применением аттенуированных штаммов вируса бешенства ТС-80 и РВ-97. Данные штаммы имеют остаточную вирулентность для некоторых видов млекопитающих и теоретически могут представлять опасность, особенно при возможном неправильном их применении в природе в больших количествах.

Многообещающим, на наш взгляд, является разработка1 и применение штаммов нового поколения, таких как рекомбинантные и генетически модифицированные. Данные штаммы не способны вызывать заболевание бешенством ввиду отсутствия генетической информации, необходимой для репродукции вирионов) либо по причине искусственно произведенных изменений структуры вирусной РНК, в результате которых утрачивается вирулентность для животных. Поэтому для нас представляло особый интерес изучение иммунобиологических свойств штамма «ERA G333» полученного Др. Руппрехтом и Др. By в Центре по контролю болезней, Атланта, США (CDC) методом обратной генетики путем замены аргинина на глютаминовую кислоту в позиции 333 эктодомена гликопротеина исходного штамма ERA (Evelyn-Rokitincky-Abelseth) вируса бешенства.

Цель и задачи исследований. Основной целью работы являлось изучение иммунобиологических свойств генетически модифицированного штамма вируса бешенства ERA G333 с целью его дальнейшего использования при производстве оральной антирабической вакцины. . .

Для достижения поставленной цели необходимо было;' решить следующие задачи:

1. Изучить чувствительность различных культур клеток при репродукции штамма ERA G333;

2. Определить оптимальные параметры культивирования штамма ERA G333 в монослое и суспензии клеток;

3. Определить степень патогенности штамма ERA G333 для различных видов животных;

4. Изучить генетическую стабильность штамма ERA G333;

5. Изучить антигенные и иммуногенные свойства штамма ERA G333;

6. Определить термостабильность штамма ERA G333.

Научная новизна работы. Научная новизна состоит в том, что в результате проведенных исследований впервые:

• Отработаны оптимальные параметры промышленного культивирования штамма ERA G333 в монослое и суспензии клеток ВНК-21 и BSR;

• Изучена патогенность штамма ERA G333 для различных видов животных;

• Изучена генетическая стабильность штамма ERA G333;

• Изучены антигенные и иммуногенные свойства штамма ERA G333;

• Изучена термостабильность штамма ERA G333. Практическая значимость работы.

Показана высокая иммуногенность и безвредность штамма ERA G333 для лабораторных, домашних и диких животных.

Полученные результаты проведенных исследований использованы при разработке следующих нормативно-технических документов: «Методические указания по освежению, консервированию и хранению штамма ERA G333 вируса бешенства»

Публикации научных работ. По материалам диссертации опубликовано 4 научные работы.

Основные положения, выносимые на защиту:

• иммунобиологические свойства1 (безвредность, антигенность, иммуногенность, термостабильность) штамма ERA G333 вируса бешенства

Апробация работы.

Результаты основных исследований подтверждены комиссионно (акт от 15.04.2008 г., приложение № 1). Результаты, полученные в ходе подготовки диссертации, доложены и опубликованы в материалах научных конференций: THE XVI INTERNATIONAL CONFERENCE ON RABIES IN THE AMERICAS, RITA, 2005 Ottawa, Canada; THE XVII INTERNATIONAL CONFERENCE ON RABIES IN THE AMERICAS, RITA, 2006 Brasilia, Brazil; Towards the Elimination of Rabies in Eurasia Joint OIE/WHO/EU International Conference, Paris, May 2007; THE XIX INTERNATIONAL CONFERENCE ON RABIES IN THE AMERICAS, RITA, 2008 Atlanta, USA, Centers for Disease Control and Prevention.

Структура и объем диссертации.

Исследования по диссертационной работе проводились в 2005-2010 гг. в ОАО «Покровский завод биопрепаратов. Диссертация изложена на 109 страницах и содержит следующие разделы: введение, обзор литературы, собственные исследования, обсуждение результатов, выводы, практические предложения. Список литературы включает 155 источников, в том числе 55 отечественных и 100 зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 12 таблицами, 3 рисунками и дополнена приложениями.

Заключение диссертации по теме «Кормление сельскохозяйственных животных и технология кормов», Баньковский, Денис Олегович

5. ВЫВОДЫ

1\ Установлено, что максимальное накопление штамма ERA G333' вируса бешенства происходит в линиях культуры клеток ВНК-2Г и В SR. Накопление вируса бешенства штамм ERA G333 в данных' клеточных системах в 100 и более раз выше, чем в культурах клеток MNA, VERO и ПС, и уже в третьем пассаже составляет 7,7±0,21 и 7,8±0,20 lg FFU50/cm3 соответственно (при критерии достоверности разницы tp больше критерия Стьюдента, вероятность р<0,05). Максимальное накопление вируса происходило в результате 4-5 последовательных пассажей, когда штамм ERA G333 стабильно имел титры в диапазоне 7,8^-8,2 lg FFU5o/cm3.

2. Инфицирование перевиваемых клеток ВНК-21 и BSR непосредственно во время посева в дозе 0,001 FFUso/кл и последующее культивирование вируса в роллерных бутылях с посевной концентрацией 250 тыс. клеток в 1 см3 обеспечивает максимальное накопление на 4 сутки штамма ERA G333 - титр вируса составил 8,50-5-9,00 lg FFU50/cm3. При множественности инфицирования 0,1-0,01 FFU50/1ÜI и посевной концентрации 500-600 тыс. клеток ВНК-21 в 1см3 максимальное накопление вируса приходилось на 48 часов культивирования суспензионным способом. Титр вируса составил 9,0-ь9,5 lg FFU50/cm3.

3. Установлено, что ввиду отсутствия вирулентности для целевых и лабораторных животных при различных методах введения в организм и наличия вирулентности только для мышат-сосунков штамм ERA G333 на уровне 9-16 пассажа в культуре клеток BSR относится к группе авирулентных штаммов вируса бешенства.

4. Экспериментально установлено отсутствие реверсии штамма ERA G333 -проведение пяти интрацеребральных пассажей вируса на новорожденных мышах не приводит к усилению его вирулентности.

5. Вакцинный штамм ERA G333 вируса бешенства является антигенно- и иммуногенно-активным и индуцирует образование > у лис вируснейтрализующих антител в титрах превышающих минимальный порог в 0,5 МЕ/см , обеспечивает защиту от внутримозгового заражения референс-штаммом CVS белых мышей и морских свинок в дозе 300 МЛД5о/гол., а также защиту лис через 6 месяцев после иммунизации от внутримышечного заражения вирулентным штаммом М-777 вируса бешенства в дозе 1 ООО МЛД 50/гол.

6. Добавление растворов TRIS-буффера и EDTA (версен) повышает термостабильность штамма ERA G333 вируса бешенства - снижение титров вируса в процессе хранения при 4°С и 20°С в течение 40 суток составило 0,25 и 1,0 lg соответственно.

6. ПРАКТИЧЕСКИЕ ПРЕДЛОЖЕНИЯ

• Предложен штамм ERA G333 вируса бешенства для производства антирабической вакцины орального применения. По результатам комиссионных испытаний данный штамм депонирован во Всероссийской государственной коллекции штаммов микроорганизмов, используемых в ветеринарии и животноводстве под названием: аттенуированный производственный штамм «ERA G333» - ДЕП вируса бешенства (приложения №1, №2, №3).

• Разработаны и утверждены директором ОАО «Покровский завод биопрепаратов» (от 15.07.2010 г.) «Методические указания по поддержанию, консервированию и хранению штамма ERA G333 вируса бешенства» (приложение № 4).

Список литературы диссертационного исследования кандидат ветеринарных наук Баньковский, Денис Олегович, 2010 год

1. Авилов В.М., Седов В.А., Коломыцев С.А. и др. Необходим учет новых особенностей эпизоотологии бешенства// Ветеринария." 1998.-№6.-С.З-6.

2. Авилов В.М., Сочнев В.В., Савин A.B. и др. Функционирование паразитарной системы бешенства в субъектах Федерации Поволжского экономического района. Ветеринарная патология, 2004 г., № 3.

3. Апалькин В.А., Ведерников В.А., Балдина И.В., Яременко H.A., Гулюкин A.M., Харкевич A.A., Коломыцев С.А., Шабейкин A.A. -Бешенство животных в России. Особенности современной эпизоотической обстановки. Ветеринария, № 12, 2004 г.

4. Белик Е.В., Рыбаков С.С., Груздев К.Н. и другие «Ведомственная целевая программа борьбы с бешенством в Российской Федерации».//Российский ветеринарный журнал. Сентябрь, 2008г.

5. Вакцины для животных // технический отчет ВОЗ, серия 931, 2004г. с.34

6. Васильев К.Г.Эпидемиологические изучения живых вирусных вакцин //Издат. Академии наук Латвийской ССР. 1987г.с.13

7. Ведерников В.А. Бешенство не знает границ. Ветеринарная газета, 2002 г., №11.

8. Ведерников В.А., Балдина И.В., «И все-таки как лечить бешенство?».// Ветеринарная жизнь №5, Август 2008г.

9. Вишняков И.Ф., Никишин И.В., Недосеков' В.В1., Горшкова Т.Ф., Жестер ев В.И., Шевченко A.A., Зуев ВВ., Груздев К.Н. Инактивированная культуральная вакцина против бешенства животных // Ветеринария. 19981- № 6. - С.76-80г

10. Волкова A.B. Культивирование вируса бешенства штамма;Внуково-32 в культуре перевиваемых клеток для производства антирабической вакцины: Дисс. . канд. биол. наук. М., 1997.- 117 с.

11. Вуннер В. Культивирование, очистка и титрование рабдовирусов // Вирусологические методы. -М.: «Высшая школа», 1988. С. 1.12-130.

12. Гочмурадов М.Г. Усовершенствование технологии промышленного производства инактивированной культуральной вакцины против бешенства: Автореф. дисс. . канд. наук. Владимир, 1999. - 23 с.

13. Груздев К.Н., Недосеков В.В. Бешенство животных. М.: «Аквариум ЛТД», 2001.-304 с.

14. Груздев JI.K., Дешевых А.Е., Груздев К.Н. Изучение репродукции фиксированного штамма в культурах клеток // Вопросы прикл. экологии (природопользования), охотоведения и звероводства. -Киров, 1997.-С. 285-286.

15. Гулюкин М.И., Ведерников В.А., «Ситуация уже кризисная».//Ветеринарная жизнь №12,июнь 2008г.

16. Дудников С.А. Лисицы как маркер риска при бешенстве: II Противоэпизоотические мероприятия. Труды конференции ВНИИВВиМ, г. Покров, 2003 г.

17. Иванов B.C., Кузнецов П.П., Школьников Е. Э. Состояние иперспективы борьбы с бешенством животных и человека // Вестник РАСХН. 2000. №2.

18. Исаев Ю.А. Цитирован по Скоморохову A.JT. Заразные болезни животных. Бешенство. 1956 г., с. 186

19. Книзе A.B., Бакулов И.А., Дмитренко Н.В. География эпизоотологии болезней диких млекопитающих в Российской Федерации. Материалы конференции ВНИИВВиМ, Покров, 2002 г.

20. Комитет экспертов ВОЗ по бешенству: Докл. 8-й. Женева, 1994 (СТД 824).- 118 с.

21. Кузнецов П.П., Таршис М.Г. Бешенство животных: Обзорная информ. М.: ВНИИТЭИсельхоз, 1981. - С. 4-5.

22. Кузьмин И.В., Сидоров Г.Н., Ботвинова А. Д., Рехов Е.И. Эпизоотическая ситуация и перспективы борьбы с бешенством на юге Западной Сибири в 1990-2000 гг. Ветеринарная патология, 2002 г., № 1,92 с.

23. Кутузов Н.М., Белкин Б.Л., Персова A.C. и др. Эпизоотическая ситуация и меры борьбы с бешенством животных на территории Орловской области. Труды конференции ВНИИВВиМ, г. Покров, 2003г.

24. Мавсесянц A.A. Современные проблемы бешенства. Труды Международной научно-практической конференции ВНИИВВиМ, г. Покров, 2003 г., 26 с.

25. Метлин А.Е., Рыбаков С.С., Михайлишин В.В. Оральная вакцинация диких плотоядных животных против бешенства // Ветеринария. 2009. №8.

26. Мовсесянц A.A., «Бешенство серьезная проблема наших дней».//Журнал, Эпидемиология и Вакцинопрофилактика, № 3(10), 2003г.

27. Наумкина М.А. Разработка методов молекулярной гибридизации и полимеразной цепной реакции для идентификации вируса бешенства: Автореф. дисс. канд. биол. наук. Покров., 1999'. - 27 с.

28. Непоклонов А.Е., Еременко H.A. Эпизоотическая ситуация по антропозоонозным болезням в Российской Федерации. Труды конференции ВНИИВВиМ г. Покров, 2003 г., 16 с.

29. Онищенко Г.Г. «Об усилении мероприятий по борьбе с бешенством в Российской Федерации» Постановление главного государственного врача Российской Федерации от 29 августа 2008г № 53.// Российская газета 21.11.2008г.

30. Осидзе Д.Ф., Ивановский Э.В. Ветеринарные препараты, 1981. Москва. Колос, с.61.

31. Пиле Э.Р., Воганов М.Н. Ж. Успехи современной биологии, т.92, вып. 1(4), изд. Наука, Москва, 1981.

32. Пилле Э. Р. Лиссавирусы // Вопросы вирусологии. 1996.- №1.- С. 2-6.

33. Редакционная информация, «Бешенство в разгаре».//Ветеринарная жизнь №12, Июнь 2008г.

34. Сазонкин В.Н., Семенова М.А. Анализ случаев бешенства в 2003 г. в Москве и Московской1 области. Труды конференции ВНИИВВиМ г. Покров, 2004 г.

35. Сафонов Г.А., Чевелев С.Ф., Калинина Т.А., Башмакова А.П. Результаты исследований по разработке и производственным испытаниям культуральной лиофилизированной вирусвакцины из штамма ТС-80 // Отчет о НИР. Покров, 1991. - 43 с.

36. Селимов М.А. Бешенство М.: Медицина, 1978. - 336 с.

37. Селимов М.А. Бешенство. Медиздат, 1972 г.

38. Сливко И.А. Иммунобиологические свойства вакцинных штаммов

39. ТС-80 и 71БелНИИЭВ-ВГНКИ вируса бешенства: Автореф. дисс. канд. вет. наук. Покров, 2003. - 22 с.

40. Сюрин В.Н., Самуйленко А.Я., Соловьев Б.В., Фомина Н.В. Бешенство/ Вирусные болезни животных. М., 1998. - 928 с.

41. Таршис М. Г., Черкасский Б. JI. Болезни животных, опасные для человека. М.,1997.

42. Таршис М.Г., Ковалев H.A., Кузнецов П.П. Бешенство животных. -Минск: «Ураджай», 1990. 175 с.

43. Тетеричев В.И., Рубан Е.А., Белоусов В.И., Бирюков А.Г., Самойленко С.А. Эпизоотическая ситуация по бешенству в Тульской и смежных областях Российской Федерации, 2001 г.

44. Цвиль Л.А., Родина Л.А. Эпидемическая ситуация и меры профилактики бешенства в г. Москва. Труды конференции ВНИИВВиМ г. Покров, 2003 г.,115 с.

45. Черкасский Б. Л., Кноп А. Г., Ведерников В. А. и др. Эпидемиология и эпизоотология бешенства на территории бывшего СССР // Журн. микробиол. -1995.-№ 2. С. 21-26.

46. Чирков Ю.Н. Цитирован по Скоморохову А.Л. Заразные болезни животных. Бешенство. 1956 г., с. 186.

47. Шафеева P.C., Фролова A.B. Культуральная антирабическая вакцина на клетках Vero //Цитология. 1994. - Т. 36, № 6.- С. 588.

48. Шеен P.M., Шумейкина И.А. Скрытые формы экспериментального бешенства. К. Бешенство. Москва. Медиздат, 1958 г.

49. Шестопалов A. M., Аксенов В. И., Рассадкин Ю. Н., Устинова Е. Н. Обстановка по рабической инфекции в Новосибирской области // Журн. микробиол.-1999.- № 5. С. 115-116.

50. Шестопалов А. М., Рассадкин Ю. Н., Аксенов В. И., Устинова Е. Н. Бешенство в Новосибирской области // Пробл. инфекционной патологии в регионах Сибири и Дальнего Востока: Науч. конф. -Новосибирск, 1998.- С.82-83.

51. Шипилов В.И. Усовершенствование технологии изготовления антирабической вакцины // Вирусные болезни сельскохозяйственных животных: Тез. докл. Всероссийской науч.-практ. конф. Владимир, 1995.-С. 57.

52. Щербак Ю.Н., Рябошапка А.П., Шевченко JI.C. Экологические и эпидемиологические проблемы бешенства природного типа. 1978 г. Киев, с. 30.

53. Akacem О., Couillin P., Benmansour A., Coulon P., Brahimi M., Benhassine M. Production of monoclonal antibodies against a fixed strain of rabies virus // Arch. Inst Pasteur Alger. 1988. - Vol. 56. - P. 225-231.

54. Aubert M. Epidemiology and campaign against rabies in France and in Europe// Bull. Acad. Natl. Med. -1995.- V. 179, N 5.- P. 1033-1054.

55. Bahmanyar. Introduction* epidemiology and control of rabies: present day knowledge. 8-th Intern. Congress on tropical medicine and malaria. Teheran, 1968.

56. Balbo, T. and Rossi L. Fox vaccination in Italy. In Pastoret, P.P., Brochier, B., Thomas, I., and Blancou, J. (eds.). Vaccination to control rabies. Commission of the European Communities, Luxembourg. (1988) 61-69.

57. Benmansour A., Leblois H., Coulon P., Tuffereau G., Gaudin Y., Flamand A., Lafay F. Antigenecity of rabies glycoprotein // J. Virology. 1991. -Vol. 65, № 8. - P. 4198-4203.

58. Bijienga G., Joubert L. High pathogenicity for mice of a viral component of the modified-Iive ERA/BHK rabies vaccine administered by the oral route. Rabies prophylaxis in France // Bull, de I'Academie. 1974. - V. 47. - P. 423-435.

59. Bjilenga G., Hernander B.E.M. Adaptation, attenuation and plaque purification of a rabies virus isolate (V-319) from a vampire bat (Desmodus rotundus) // Cornell Vet. 1980. - № 70. - P. 290-302.

60. Black J.G. and Lawson, K.F. Further studies of sylvatic rabies in the fox (Vulpes vulpes). Vaccination by the oral route. Canadian Veterinary Journal, (1973) 14,206-211.

61. Black, J.G. and Lawson, K.F. Sylvatic rabies studies in the silver fox (Vulpes vulpes). Susceptibility and immune response. Canadian Journal of comparative Medicine, (1970) 34, 309-311.

62. Bourhy H., Kissi B. Molecular diversity of the Lyssavirus genus // Virology. 1993. - Vol. 194. - P.' 70-81.

63. Bourhy H., Kissi B., Audry L. et al. Ecology and evolution of rabies virus in Europe//J. Gen. Virol.-1999.- V. 80, N2 10.- P. 2545-2557

64. Briggs D.J., Smith J.S., Mueller F.L., Schwenke J., Davis R.D., Gordon

65. C.R., Schweitzer K., Orciari L.A., Yager P.A. & Rupprecht C.E. A comparison of two serological methods for detecting the immune response after rabies vaccination in dogs and cats being exported to rabies-free areas. Biologicals, (1998) 26, 347-355.

66. Campbell, J.B. Oral rabies immunization of wildlife and dogs: challenge to the Americas. In Rupprecht, C.E., Dietzschold, B., Koprowski, H. (eds.) Lyssaviruses. Springer-Verlag, Berlin, (1994) P. 245-266.

67. Ciuchini F. Effects of corticosteroids mediated immunosuppression on the distribution of rabies vaccine virus in red foxes orally immunized against rabies //J. Yet. Med. -1986. V. 33. - P. 628-631.

68. Cleaveland S. Epidemiology and control of rabies. The growing problem in Africa // Trans. Roy. Soc. Trop. Med. Hyg.- 1998. V. 92, N2 2.- P. 131134.

69. Cliquet F., Aubert M. & Sagne L. Development of a fluorescent antibody virus neutralisation test (FAVN test) for the quantitation of rabies-neutralising antibody. J. Immunol. Methods, (1998).212, 79-87.

70. Conzelman K., Cox J., Schneider L., Thiel H. Molekular cloning and complete nucleotide sequence of the attenuated rabies virus SAD B19 // Virology. 1990. - P. 485-499.

71. Curk A., Carpenter T.E. Efficacy of the first oral vaccination against fox rabies in Slovenia// Rev. Sci. Tech. -1994 V. 13, N3. - P. 763-775.

72. Debbie, J.G. Use of inoculated eggs as a vehicle for the oral rabiesvaccination of red foxes (Vulpes fulva). Infection and Immunity (1974) 9, 681-683.

73. Debbie, J.G., Abelseth, M.K., and Baer, G.M. The use of commercially available vaccines for the oral vaccination of foxes against rabies. American Journal of epidemiology, (1972) 96: 231-235.

74. Dietzschold B. Localization and immunological characterization of antigenic domans of the rabies virus internal N and NS proteins // Virus. Res. 1987.- №8. -P. 103-105.

75. Dietzschold В., Wang H., Rupprecht C., Celis E., Tollis M., Ertl H., Heber-Katz E., Koprowski H. Induction of protective immunity against rabies by immunization with rabies virus ribonucleoprotein // Proc. Natl. Acad. Sci. -1987.-Vol. 84.-P. 9165-9169.

76. Dietzschold В., Wunner W., Wiktor Т., Koprowski H. Characterization of an antigenic determinant of the glycoprotein that correlates with pathogenicity of rabies virus // Proc. Natl. Acad. Sci. 1983. - Vol. 80. - P. 70-74.

77. Dietzschold В., Wunner W., Wiktor Т., Koprowski H. Chemical and immunological analisis of the rabies soluble glycoprotein // Virology. -1983.-Vol. 124.-P. 330-337.

78. Flamand A., Raux H., Gaudin Y., Ruigrock R. Mechanism of rabies virus neutralization // Virology. 1993. - Vol. - P. 302-313.

79. Foster U. Safety tests of live rabies vaccines on wild rodent // J. Fortschritte Vet. rmed. -1976. - Bd. 25. - S. 257-262.

80. Fu Z. F. Rabies and rabies research: past, present and future // Vaccine.-1997.- Suppl. 15.- P.20-24.

81. Gaudin Y., Rugrock R., Tuffereau C. et al. Rabies virus glycoprotein is a trimer // Virology. 1992. - Vol. 187, № 2. - P. 627-632.

82. Häfliger, U., Bichsel, P., Wandeler, A., and Steck, F. Zur oralen Immunisierung von Füchsen gegen Tollwut: Stabilisierung und Köderapplikation des Impfvirus. Zentralblatt für. Veterinärmedizin, Reihe (1982) B 29, 604-618.

83. Kappeler, A. and Wandeler, A.T. Entwicklung von Strategien zur Feldanwendung der oralen Immunisierung von Füchsen gegen Tollwut. Schweizer Archiv für Tierheilkunde (2000) 142, 439-446.

84. Kasempimolporn S., Hemachudha T., Khawplod P., Manatsathit S. Human immune response to rabies nucleocapsid and glycoprotein antigens // Clin. Exper. Immunol.- 1991.- v.84, № 2.-p. 195-199.

85. Kawano H., Mifune K, Mannen K. et al. Protection against rabies in mice by a cytoxic T cell clone recognizing the glicoprotein of rabies virus // J. Gen. Virol. 1990. - Vol. 71. - P. 281-287.

86. Kieny, M.-P., Lathe, R., Drillien, R., Spehner, D., Skory, S., Schmitt, D., Wiktor, T.J., Koprowski, H., and Lecocq, J.P. Expression of rabies virus glycoprotein from a recombinant vaccinia virus. Nature. -1984. -V. 312. -P. 163-166

87. Kissi B., Tordo N., Borhy H. Genetis polymorphism in the rabies virus nucleoprotein gene // J. Virol. 1995. - Vol. 209, № 2. - P. 223-229.

88. Kissling, R. and Gram, G. Orale Immunisierung von Füchsen gegen Tollwut in Österreich im Zeitraum von 1986 bis 1991. Wiener Tierärztliche Monatsschrift (1992) 79, 333-344.

89. Lafay, F., Benejean, J., Tuffereau, C., Flamand A., and Coulon, P. Vaccination against rabies Construction and characterization of SAG2, a double avirulent derivate of SAD(Bern). Vaccine. -1994. -V. 12. -P. 317320.

90. Lafon M., Ideler J., Wunner W. Investigation of the antigenic structure of rabies virus glycoprotein by monoclonal antibodies // Monoclon. Antibod.: Stand. Charact. and Use. Pros. Symp. Paris, 1983. - P. 219-225.

91. Lafon M., Lafage M. Antiviral activity of monoclonal antibodies specific for the internal proteins N and NS of rabies virus// J.Gen. Virol. 1987. -Vol. 68, № 12.-P. 3113-3123.

92. Lafon M., Wiktor T. Antigenic sites on the ERA rabies virus nucleoprotein and non-structural protein. // J. Gen. Virol. 1985. - Vol. 66, № 10. - P. 2125-2133.

93. Lawson K. F. Safety and immunogenicity of ERA strain of rabies virus propagated in a BHK-21 cell line // Canad. J. Vet. Res. -1989. V. 53.

94. Leblois, H., Tuffereau, C., Blancou, J., Artois, M., Aubert, A., and Flamand A. Oral immunization of foxes with avirulent rabies virus mutants. Veterinary Microbiology. -1990. -V. 23. -P. 259-266.

95. Lodmell D., Smith J., Esposito J., Ewalt L. Crossprotection of mice against a global spectrum of rabies virus variants// J. Virol. — 1995. Vol. 69, № 8. -P. 256-261.

96. Mannen K., Niramatsu K., Mifune K., Sakamoto S. Conserved nucleotide seguence of rabies virus cDNA encoding the nucleoprotein // Virus Gen. -1991.-Vol. 5.-P. 69-73.

97. Manz, D. Markiemngsversuche an Füchsen im Revier als Vorbereitung für eine mögliche spätere perorale Vakzination gegen Tollwut. Fortschritte der Veterinärmedizin (1976) 25, 263-269.

98. Martinezarends A. Superantigen properties of the rabies virus nucleocapsid // INTERCIECIA. 1997. - Vol. 22, Iss 2. - P. 68-72.

99. Miller J. International Congress of infection and parasitic disease. 6-th. Warszawa, 1974. VI.

100. Perrin P., Lafon M., Versmisse P. & Sureau P. Application d'une méthodeimmunoenzymatique au titrage des anticorps antirabiques neutralisants en cultures cellulaires. J. Biol. Stand., (1985). 13, 35-42.

101. Rosatte R.C., Lawson K.F., Maclnnes C.D. Development of baits to deliver oral rabies vaccine to raccoons in Ontario // J. Wildl. Dis. -1998. V. 34, N 3.-P. 647-652 .

102. Rupprecht CE, Blass L, Smith K, et al. Human infection due to a recombinant vaccinia-rabies glycoprotein virus. // N Engl J Med 2001;345:582 -6.

103. Sagara J., Kawai A. Identification of heat shock protein in the rabies virion.// Virol. 1992. - Vol. 190, №2. - P. 845-848.

104. Scheider L.G., Shoop U. Pathogenesis of rabies and rabies line viruses. Ann. Just. Pasteur, 1972.

105. Schneider L.G., Cox J. H. Bat lyssavirus in Europe // Curr. Top. Microbiol. Immunol. -1994. V. 187, N2 2. - P. 207-218.

106. Schneider, L.G., Cox, J.H., Müller, W.W., and Hohnsbeen, K.P. Current oral rabies vaccination in Europe: an interim balance. Review of Infectious Diseases (1988) 10, S654-S659.

107. Serokova D. Zyu wet. 1975. VI 1.

108. Smith J. S., Orciari L, Yager P. A. Molecular epidemiology of rabies in United States // Semin. Virol. -1995. V. 6, Ns 4. - P. 387-400.

109. Smith J.S., Yager P.A. & Baer G.C. (1973). A rapid reproducible test fordetermining rabies neutralizing antibody. Bull. WHO, 48, 535-541.

110. Steck F., Wandeler A., Capt P., Schneider L. Oral immunization of foxes against rabies // Zbl. Vet. Med. -1982.- Bd. 29. S. 372-396

111. Steck, F., Wandeler, A., Bichsei, P. Capt, S., and Schneider, L. Oral immunisation of foxes against rabies. Zentralblatt fur Veterinärmedizin, Reihe (1982) B 29, 372-396.

112. Svrcek S., Durove A., Ondrejka R. et al. Immunogenic and antigenic activity of an experemental oral vaccine prepared from the strain Vnukovo-32/107// Vet Med.- 1995 V. 40, N3. - P. 87-96.

113. T. Mueller, L. Geue, J. Klemt, T. Selnorst, J. Frost, C. Bunzenthal, K. Zimmmer, E. Vanek. VACCINE-ASSOCIATED RABIES in Germany and Austria. The 16 international conference on RABIES in the AMERICAS. Canada, 2005.p 44.

114. Tollis M., Dietzschold B., Viola C., Koprowski H. Immunization of monkeys of with rabies ribonucleoprotein (RNP) confers protective immunity against rabies // Vaccine. 1991. - Vol. 9. - P. 134-136.

115. Tordo N. Characteristics and molecular biology of the rabies virus // Laboratory techniques in rabies 4-th ed. Geneva, 1996. - P. 28-45.

116. Tordo N., Poch O. Structure of rabies virus // Campbell J., Charlton K. eds Rabies. Boston, Kluwer Academic Publishers. - 1988. - P. 25-45.

117. Virus Taxonomy: Sixth Report of the International committee on Taxonomy of Viruses. 1995. - 458 p.

118. Vos, A., Neubert, A., Aylan, O., Schuster, P., Pommerening, E., Müller, T., and Chivatsi, D.C. An update on safety studies of SAD B19 rabies virus vaccine in target and non-target species. Epidemiology and Infection. -1999. -V. 123.-P. 165-175.

119. Wandeler A. I. Oral immunization of wildlife // The natural history of rabies. 2nd ed. - Boca Baton - CRC Press, 1991. - P. 485-503.

120. Wandeler A. Oral immunization against rabies: afterthoughts and foresight. Schweizer Archiv für Tierheilkunde. -2000. V. 142. -P. 455-462.

121. Wandeler, A., Pfotenhauer, P., and Stocker, C. Ueber die Verwendung von Ködern zu biologischen Untersuchungen an Füchsen. Revue Suisse de Zoologie (1975) 82, 335-348.

122. Wandeler, A.I., Bauder, W., Prochaska, S., and Steck, F. Small mammal studies in a SAD baiting area. Comparative Immunology, Microbiology and infectious Diseases (1982) 5, 173-176.

123. Wandeler, A.I., Capt, S., Kappeler, A., and Hauser R. Oral immunization of wildlife against rabies: concept and first, field experiments. Review of Infectious Diseases 10: (1988) S649-S653.

124. Westerling, B. A Field trial on oral immunization of raccoon dogs and foxes against rabies in Finland 1988-1989. Rabies bulletin Europe (1989) 13(2) 942.

125. WHO. Expert Committee on Rabies. Geneva, Monograph series № 23.

126. WHO. Rabies Bulletin Europe information surveillance research. 2001, 3/200, V24, № 3.

127. Wiktor T. et al. Antigenic properties of rabies virus components // J. Immunol. 1973. - № 4. - P. 243-251.

128. Wiktor T., Flamand A., Koprowski H. Use of monoclonal in diagnosis of rabies virus infection and differentiation of rabies and rabies-related viruses // J. Virol. Meth. 1980. - № 1. - P. 33-46.

129. Wiktor T.J., Koprowcki H, Rorkel B. Localized rabies infection in mice. Proc. soc. exp. biol. 1972. V140 № 3.

130. Wiktor T., Koprowski H. Use of Hybridoma monoclonal antibodies, in the detection of antigenis differences between rabies and rabies-related virus proteins // J. gen. Virol. 1980. - Vol. 48. - P. 97-104.

131. Wilhelm, U. and Schneider L.G. Oral immunization of foxes against rabies practical experiences of a field trial in the Federal Republic of Germany. Bulletin of the World Health Organization (1990) 68, 87-92.

132. Winkler W.G., Shaddok J. H., Williams L W. Oral rabies vaccine:evaluation of its infectivity in three species of rodents // Amer. J. Epidemiol. -1976. V. 104. - P. 294-298.

133. Winkler, W.G. A review of the development of the oral vaccination technique for immunizing wildlife against rabies. In Bogel, K., Meslin, F.X., and Kaplan, M. (eds.). Wildlife rabies control. Wells Medical, Royal Tunbridge Wells. 1992. - P. 82-96.

134. Winkler, W.G. and Baer G.M. Rabies immunization of red foxes (Vulpes fulva) with vaccine in sausage baits. American Journal of Epidemiology (1976) 103,408-415.

135. Winkler, W.G., McLean, R G., and Cowart, J.C. Vaccination of foxes against rabies using ingested baits. Journal of Wildlife Disease (1975) 11, 382-388.

136. World Health Organisation Laboratory Techniques in Rabies, Fourth Edition, Meslin F.-X., Kaplan M.M. & Koprowski H., eds. WHO, Geneva, Switzerland. (1996).

137. Wunner W. Structure of rabies viruses // World's debt to Pasteur. 1985. -P. 171-186.