Культуральная инактивированная вакцина против бешенства из штаммов ВНИИЗЖ и ERA тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 16.00.03, кандидат ветеринарных наук Цеденхуу, Пуревхуу

• Цеденхуу, Пуревхуу
• кандидат ветеринарных наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат ветеринарных наук Цеденхуу, Пуревхуу

1. ВВЕДЕНИЕ

2. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

2.1. Вирус бешенства и его свойства

2.2. Эпизоотологические особенности бешенства

2.3. Культивирование вируса бешенства

2.4. Очистка и концентрирование вируса бешенства

2.5. Инактивация вируса и инактиванты

2.6. Адъюванты и их использование в антирабических вакцинах.

2.7. Определение качества вакцин против бешенства

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Культуральная инактивированная вакцина против бешенства из штаммов ВНИИЗЖ и ERA»

Актуальность темы. Бешенство относится к группе опасных инфекционных заболеваний человека и животных, характеризующихся поражением центральной нервной системы, практически абсолютной летальностью и является одним из наиболее распространенных зооантропонозов. По оценке ряда исследователей это заболевание относится к зоонозам, наносящим наибольший экономический ущерб (22, 52, 59).

Ежегодно в мире погибает от бешенства свыше 50 тысяч людей и более 1 миллиона животных. Сложная эпидемическая и эпизоотическая ситуация по бешенству наблюдается более чем в 110 странах мира. По оценке ВОЗ, ежегодно получают укусы и имеют контакты с подозреваемыми животными около 10 млн. человек, 4 млн. из их числа получают специальную медицинскую помощь (25).

Все страны мира несут значительный экономический ущерб из-за прямых потерь от гибели, уничтожения больных и подозреваемых в заражении бешенством животных, недополучении сельскохозяйственной продукции, приплода, затрат на проведение диагностических исследований, вынужденную и профилактическую вакцинацию. Анализ данных, характеризующих эпизоотическую ситуацию по бешенству в Российской Федерации за 1991-2003 годы, свидетельствует о тенденции к ее усугублению.

Вспышки болезни регистрируются среди диких и домашних животных, что в конечном счете обуславливает заболеваемость и людей (16,25 и др.).

В системе мер борьбы с бешенством домашних и диких животных в современных условиях решающее значение приобретает своевременная и надежная лабораторная экспресс диагностика. В настоящее время в мировой практике диагноз на бешенство ставится на основании результатов прямого обнаружения антигена вируса в головном мозге животных реакцией прямой иммунофлюо-ресценции (РПИФ), твердофазным иммуноферментным анализом (ТФ ИФА), а также изоляцией вируса биопробой.

Вакцинопрофилактика бешенства занимает ведущее место в борьбе с этим заболеванием. Для профилактики бешенства применяются как живые, так и инактивированные вакцины. В последние годы наиболее часто применяют инактивированные вакцины.

Для вакцинации домашних и сельскохозяйственных животных применяют, как правило, инактивированные вакцины, а для профилактики бешенства среди диких млекопитающих - вирусвакцины орального применения (6,18, 26, 33, 37 и др.).

При выборе вакцины особое внимание обращают на безопасность препарата и длительность иммунитета у животных.

Для производства вакцины необходим штамм вируса, обладающий высокими иммуногенными свойствами и сохраняющий эти свойства в процессе культивирования и хранения.

В современной биотехнологии при производстве антирабических вакцин используют различные вакцинные штаммы, которые выращивают в первичных и перевиваемых клеточных культурах (ВНК-21, ПС, Vero и др.), применяя различные методические приемы - пристеночный монослой, суспензионный и псевдосуспензионный методы (4, 16, 20, 60 и др.).

Для массового выпуска вакцины требуются методы культивирования вируса бешенства, при которых его иммуногенные свойства не изменяются, и при этом вирус накапливается в высоких титрах, исключая необходимость концентрирования при изготовлении вакцины.

Для получения инактивированных вакцин применяют различные инакти-ванты и подбирают оптимальные условия инактивации. В таких случаях вирус должен полностью утрачивать свои инфекционные свойства и максимально сохранять антигенность.

Указанные выше проблемы являются актуальными и послужили основной предпосылкой для исследования по разработке технологии изготовления вакцин против бешенства.

Цели и задачи исследования. Главная цель наших исследований состояла в разработке технологии получения экспериментальных образцов культураль-ной инактивированной вакцины против бешенства из штамма «ВНИИЗЖ» и «ERA» и изучение иммунобиологических свойств этих вакцин в лабораторных и производственных условиях.

Для выполнения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:

- отработать метод культивирования штаммов «ВНИИЗЖ» и «ERA» вируса бешенства;

- разработать метод инактивации культурального вируса бешенства пригодного для получения антирабических вакцин;

- разработать технологию получения культуральной инактивированной сорбированной и эмульсионной антирабической вакцины;

- изучить иммуногенные свойства полученных инактивированных сорбированных и эмульсионных вакцин в лабораторных условиях;

- проверить иммуногенные свойства полученных вакцин на естественно-восприимчивых животных;

- изучить изменения иммуногенных свойств вакцин при хранении при различных температурах.

Научная новизна работы. В результате проведенных исследований:

-предложен метод культивирования штаммов «ВНИИЗЖ» и «ERA» вируса бешенства в культуре клеток ВНК-21;

-разработаны методы инактивации штаммов «ВНИИЗЖ» и «ERA» вируса бешенства аминоэтилэтиленимином (АЭЭИ) и (3-пропиолактоном;

- впервые использован штамм вируса бешенства «ВНИИЗЖ» для производства антирабической культуральной инактивированной вакцины;

-разработана технология получения культуральной инактивированной сорбированной и эмульсионной антирабической вакцины из штамма «ВНИИЗЖ»;

-изучены иммуногенные свойства полученных инактивированных сорбированных и эмульсионных антирабических вакцин;

-проверена иммуногенность полученных вакцин на целевых видах животных;

-изучена сохраняемость вакцин в процессе хранения.

Практическое значение работы.

Показана возможность культивирования штаммов «ВНИИЗЖ» и «ERA» вируса бешенства на культуре клеток ВНК-21 пристеночным и суспензионным способах культивирования.

При инактивации штаммов «ВНИИЗЖ» и «ERA» вируса бешенства ами-ноэтилэтиленимином (АЭЭИ) и Р-пропиолактоном получаются безвредные инактивированные препараты.

Получена безвредная, экологически безопасная и высокоэффективная инактивированная культуральная вакцина из штамма «ВНИИЗЖ», которая может быть рекомендована для практического применения для профилактики бешенства.

Разработанная вакцина из штамма «ВНИИЗЖ» сохраняют исходную активность при хранении при температуре 4-8°С в течение года (срок наблюдения).

Разработан проект НТД на технологию изготовления сорбированной и эмульсионной вакцины из штаммов «ВНИИЗЖ» и «ERA» вируса бешенства.

Положения, выносимые на защиту:

Методика культивирования штаммов «ВНИИЗЖ» и «ERA» вируса бешенства;

Результаты инактивации вируса бешенства аминоэтилэтиленимином (АЭЭИ), Р-пропиолактоном;

Технология получения культуральной инактивированной адсорбированной антирабической вакцины;

Технология получения культуральной эмульсионной антирабической вакцины;

Характеристика иммуногенных свойств адсорбированных и эмульсионных антирабических вакцин в лабораторных и производственных условиях;

Изменения иммуногенных свойств вакцин в процессе хранения.

Апробация работы. Материалы диссертации докладывались и опубликованы: в Материалах Международной научной конференции, посвященной 45-летию ВНИИЗЖ (г.Владимир, 2003г.); Международной научно-практической конференции, посвященной 60-летию питомника охотничьих собак ВНИИОЗ, Киров, 2004 г.), также докладывались на ученом совете ВНИИЗЖ в 2003-2004г.

Публикация результатов исследований. По материалам диссертации опубликовано 4 научные работы.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 132 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, собственных исследований, обсуждения результатов исследований, выводов, практических предложений и приложения.

Заключение диссертации по теме «Ветеринарная эпизоотология, микология с микотоксикологией и иммунология», Цеденхуу, Пуревхуу

6. ВЫВОДЫ

1 .Разработаны безвредные, экологически безопасные и высокоэффективные культуральные антирабические вакцины из штамма «ВНИИЗЖ», которые способны индуцировать напряженный и длительный иммунитет и обеспечивать защиту животных от прямого заражения высоковирулентным вирусом бешенства.

2. Установлено, что штаммы «ВНИИЗЖ» и «ERA» вируса бешенства хорошо культивируются в культуре клеток ВНК-21 с использованием в качестве посевного материала 10% суспензии мозга овец, зараженных вирусом, и при культивировании в суспензионной культуре клеток можно получать большие количества вируса, необходимого для производства инактивированных вакцин.

3. Отработаны оптимальные условия культивирования штамма «ERA» вируса бешенства в монослое и суспензии культур клеток и показано, что максимальное накопление вируса бешенства в суспензионной культуре происходит за 48 часов, а в монослойной - за 72 часа.

4. Показано, что при использовании «мозгового вируса» в качестве посевного материала повышается иммуногенность антирабических вакцин по сравнению с культуральным посевным вирусом примерно в 2,7 раза.

5. Установлено, что доза заражения вируса для штаммов «ВНИИЗЖ» и "ERA" в суспензионной культуре клеток должна быть 0,001 ЛД50/КЛ. при начальной концентрации клеток 1 млн/мл.

6. Разработан режим инактивации штаммов «ВНИИЗЖ» и «ERA» вируса бешенства аминоэтилэтиленимином (АЭЭИ) и бета-проллоктаном и показано преимущество использования АЭЭИ как инактиванта при производстве промышленных серий вакцин, обеспечивающего полную инактивацию вируса и получение безопасного препарата, и как более дешевого инактиванта.

7. Иммуногенная активность антирабических вакцин из штамма «ВНИИЗЖ», изготовленных из вируса репродуцированного в суспензионной культуре клеток ВНК-21 в 2 раза выше, чем вакцин, полученных из вируса, культивируемого в монослойной культуре.

8. Показано, что после вакцинации животных вакциной из штамма «ВНИИЗЖ» вируса бешенства вируснейтрализирующие антитела в сыворотке крови обнаруживаются через 7 суток и сохраняются в сыворотке крови животных в течение 12 месяцев в титрах до 3,2 лог2, что достаточно для предохранения животных от прямого заражения вирусом.

9. Установлено, что инактивированные вакцины из штамма «ВНИИЗЖ» с адъювантами ISA-70, ПАК и ГОА способствуют формированию более напряженного иммунитета у различных видов привитых животных по сравнению с иммунитетом на живую антирабическую вакцину из штамма «ERA».

10. Показано, что инактивированная вакцина из штамма "ERA" обладает низкими иммуногенными свойствами и без концентрирования антигена не обеспечивает защиту животных от заражения бешенством.

11. Показано, что разработанные инактивированные культуральные антирабические вакцины из штамма «ВНИИЗЖ» сохраняют исходную иммуногенность, стерильность и безвредность в течение 12 месяцев хранения при температуре 4-8°С (срок наблюдения).

7. ПРАКТИЧЕСКИЕ ПРЕДЛОЖЕНИЯ

Для практического использования предлагаются:

Проект нормативно-технической документации на изготовление культуральной инактивированной вакцины из штамма «ВНИИЗЖ» вируса бешенства:

- Инструкция по изготовлению и контролю антирабической культуральной вакцины из штамма «ВНИИЗЖ» (утверждена директором института 27 сентября 2004 г.).

- Технические условия на культуральную инактивированную вакцину из штамма «ВНИИЗЖ».

- Наставление по применению культуральной инактивированной вакцины против бешенства из штамма «ВНИИЗЖ» (утверждено директором института 27 сентября 2004 г.).

Кроме того, предлагаются следующие методики, которые одобрены ученым советом ВНИИЗЖ и утверждены директором института в 2004 г:

-«Методика культивирования штаммов «ВНИИЗЖ» и «ERA» вируса бешенства и культуре клеток ВНК-21»;

-«Методика инактивации штаммов «ВНИИЗЖ» и «ERA» вируса бешенства аминоэтилэтиленимином (АЭЭИ) и бета-пропилактоном».

Список литературы диссертационного исследования кандидат ветеринарных наук Цеденхуу, Пуревхуу, 2005 год

1. Авилов В.М., Седов В А., Коломыцев С А. и др. Необходим учет новых особенностей эпизоотологии бешенства // Ветеринария.-1998.-№6.-С.З-6.

2. Ашмарин И.П., Воробьев А.А. Статистические методы в микробиологических исследованиях.- Л.: Медицина, 1962.-179с.

3. Борисов А.В. Разработка технологии изготовления вирусвакцин против бешенства диких плотоядных: Автореф. дис. . канд. вет. наук.-Владимир, 2003.

4. Бирюков В.В., Кантре В.М. Оптимизация периодических процессов микробиологического синтеза.- М.: Наука, 1985.- С. 89-97.

5. Борисов А.В. Испытание эффективности вирусвакцины "Синраб" на диких плотоядных // Пробл. зооинжен. вет. мед.: Сбор. науч. трудов "Вет.наука". Харьков, 2001.- № 7(31). - С.293-294.

6. Борисов А.В. Продолжительность иммунитета у лисиц при оральной иммунизации против бешенства вирусвакциной "Синраб" // Нейро-инфекции: бешенство, ГЭ КРС, Крейтцфельдта-Якоба и др.прионные болезни; листериоз, болезнь Ауески, болезнь Тешена:

7. Матер. Междунар. науч.- практ. конф. 30-31 мая 2001, ВНИИВ-ВиМ.- Покров, 2001.-С. 33-34.

8. Ведерников В.А., Юрик С.А. Прогноз распространения бешенства в Сибири и на Дальнем Востоке // Сб. науч. трудов, Новосибирск, 1997.-С.50-52.

9. Бюллетень ВОЗ о распространении бешенства в мире. 1995.- №4.-С. 19-21.

10. Бюллетень ВОЗ о распространении бешенства в мире.- 1996,- №4,-С. 20-23.

11. Быков В.П., Таршис М.Г. Ситуация по бешенству в регионе Нижней Волги // Ветеринария.-1996.-№7.-С. 19-20.

12. Бурлаков С.В. Профилактика бешенства-Ветеринария, 2002.-№2.-С.8-9.

13. Вольф В.Г. Статистическая обработка опытных данных.- М.:Колос, 1966.- 255 с.

14. Вишняков И.Ф., Никишин И.В., Недосеков В.В., Горшков Т.Ф. и др. Инактивированная культуральная вакцина против бешенства животных // Ветеринария.-1988.-№1.-С.22-25.

15. Грибенча С.В. Современные аспекты биологии и профилактики лис-савирусных инфекций: Автореф. дис. д-ра мед. наук.- М., 1993.-80с.

16. Гочмурадов М.Г. Усовершенствование технологии промышленного производства инактивированной культуральной вакцины против бешенства животных: Автореф. дис. . канд. вет. наук.-Владимир, 1999.

17. Гочмурадов М.Г., Улупов Н.А., Лезова Т.Н. и др. Роль адъювантов в вакцине против бешенства// Матер. Междунар. научно-практ. конф., Воронеж, 1999.-С.97-98.

18. Груздев К.Н., Недосеков В.В. Бешенство животных// М.:"Аквариум", 2001. 303 с.

19. Горшкова Т.Ф., Недосеков В.В., Жестерев В.И., Лаптева О.Г. Технологические разработки инактивированной антирабической вакцины // Матер. Междун. науч.-практ. конф. 30-31 мая 2001, ВНИИВВиМ.-Покров, 2001.- С. 57-58.

20. Джупина С.И., Завадских А.В. Клиническое проявление бешенства у животных //Ветеринария,2002.-№2.-С.9-10.

21. Жданов В.М., Гайдамович С.Я. Вирусология// Медицина.-М., 1966.

22. Иванов B.C. Особенности крупномасштабного культивирования первичных и перевиваемых клеток животных на микроносителях, изготовленных во ВНИТИБП // Культивирование клеток человека и животных.: Матер. III Всесоюз. совещания. Пущино, 1990. - С.93-94.

23. Иванов B.C. Перспективы совершенствования технологии изготовления культуральных инактивированных антирабических вакцин // Вирусные болезни жив-ных.-Владимир, 1995.-С.203.

24. Иванов B.C., Кузнецов П.П., Школьников Е.Э. Состояние и перспективы борьбы с бешенством животных и человека // Вестник РАСХН. -2000.-№3.-С.62-65.

25. Иванов B.C., Скичко Н.Д. Разработака и внедрение в промышленцин: Автореф. дисс. . доктора вет. наук, Владимир, 1999г.

26. Недосеков В.В., Вишняков И.Ф. Никишин И.В. Биотехнология: теория и практика// 1998.-№1-2.-С.136.

27. Недосеков В.В., Вишняков И.Ф., Горшков.Т.Ф., Жестерев В.И. и др. Матер, междун. научно-практ. конф.-Покров, 1998.-С.240.

28. Недосеков В.В. Иммунобиологические свойства вакцинного штамма ТС-80 против бешенства //Достижения науки практики АПК.-2000.-№3.-С. 10-13.

29. Недосеков В.В. Современные вакцины против бешенства животных //Ветеринария.-2001.-№8.-С.23-25.

30. Недосеков В.В. Технология изготовления антирабического антигена //Матер, междун. конф., Покров.-С.225-227.

31. Недосеков В.В. Технология изготовления антирабического антигена // Биолого-экологические проблемы заразных болезней диких животных и их роль в патологии е.- х. животных и людей: Матер. Междунар. науч.-практ. конф. Покров,2002.- С.325-326.

32. Недосеков В.В., Вишняков И.Ф. и др. К вопросу стационарности бешенства: Матер. Междунар. науч.-практ. конф., посвящ. 40-летию ВНИИВВиМ Покров,1998.- С.167-169.

33. Назаров В.Г. Бешенство животных .-Сельхозгиз, 1961.

34. Недосеков В.В., Вишняков И.Ф;, Груздев К.Н. Изучение влияния способа и локализации места введения антигена нва формирование антирабического' иммунитета: Матер. Междунар. науч.-практ. конф., посвящ. 40-летию ВНИИВВиМ- Покров, 1998;- С. 167-169.

35. Прилепская Е.П., Анисимова Л1И:, Недосеков В.В., Юрков С.Г. //Матер, междун. научно-практ. конф.-Покров, 2001 -С.66-68.

36. Плохинский Н.А. Биометрия: Учебное пособие: для; ВУЗов. М.МГУД970.- 367с.

37. Селимов М. А. Оральная иммунизация арктических, лис живой ра-бическошвакцинощ полученной из штамма Внуковог32 // Вестник АМН СССР. 1987.- № 32. - С. 622-623.58i, Селимов М.А.Какпредупредитьзаболеваниебешенством.-М.-1963.

38. Селимов М^А.Бешенство:-Сельхозгиз;-М;-1978:

39. Сергеев В.А. Противовирусные вакцины.-Сельхозгиз.-М.-1968;

40. СеляниновИзыбанов С.Ж., Недосеков В1В., Жестерев И;Ф.4 и др. Сравнение антигенных свойств инактивированных препаратов против бешенства //Матер. Междун; науч.-практ. конф.,. Покров, 1998.-С.237.

41. Сливко И;А., Горшков Т.Ф., Хрипунов Е.М., Недосеков В.В. и др. Чувствительность перевиваемых линий; клеток к вирусу бешенства, штамм 71-ЬелНИИЭВ-ВГНКИ // Матер. Междун., научно-пракг. конф.-Покров, 2000.-С.196-199.

42. Сливко И.А., Недосеков В.В., Хрипунов Е.М., Горшкова Т.Ф. и др. Изучение условий ■ культивирования; и инактивации вируса бешенства //Матер. Междун. научно-практ. конф.-Покров, 2001.-С.68-70.

43. Сюрин В.Н., Самуйленко А.Я., Соловьев Б.В., Фомина Н.В. Вирусные болезни животных // М.: 1998.- 928.

44. Таршис М. Г., Черкасский Б. Л. Болезни животных, опасные для человека. -М., 1997.

45. Таршис М.Г., Ковалев Н.А., Кузнецов П.П. Бешенство животных. -Минск: "Уроджай", 1990. 174 с.

46. Хисматулина Н.А. Разработка средств и методов лабораторной диагностики бешенства: Матер. Междунар. науч.-практ. конф., посвящ.40.летию ВНИИВВиМ Покров, 1998.

47. Черкасский Б. JL, Кноп А. Г., Ведерников В. А. и др. Эпидемиология и эпизоотология бешенства на территории бывшего СССР // Журн. микробиол. 1995.-№ 2. - С. 21-26.

48. Шестопалов А. М., Рассадкин Ю. Н., Аксенов В. И., Устинова Е. Н. Бешенство в.Новосибирской области // Пробл. инфекционной»патологии в-регионах Сибири и.Дальнего-Востока: Науч. конф. Новосибирск, 1998.- С.82-83.

49. Шестопалов А. М., Аксенов В. И., Рассадкин Ю. Н., Устинова Е. Н. Обстановка по рабической инфекции в Новосибирской- области // Журн. микробиол. 1999. - № 5. - С.115-116.

50. Юсупов Р!Х. Эпизоотологические и экологически аспекты бешенства животных: Матер. Междунар. науч.-практ. конф., посвящ. 40-летию ВНИИВВиМ— Покров, 1998.

51. Abelseth М. К. Propagation of rabies virus in pig kidney cell culture. // Canad. Vet. J. 1964. - № 5. - P. 84-87.

52. Aranda M., Lopez-de Buen L. Rabies in skunks from Mexico // J. Wildl. Dis.- 1999.- V. 35; N 3.- P. 574-577.

53. Artois M., Massson-E., Barrat J., Aubert M.F. Efficacy of three oral rabies vaccine-baits in the red fox: a comparison // Vet/ Microbiol. -1993. -V. 38, 1-2-P. 167-172.

54. Artois M., Guittre C., Thomas I. Potential pathogenicity for rodents of vaccines intended for oral vaccination against rabies: a comparison//

55. Vaccine. 1992.- V. 10,8 - P. 524-528.

56. Artois M.', Chilled1 Т., Mallet E. Premiere campagne de vaccination an-tirabique du renard par voie orale menee en France controle de effi-cacite chez' le renard1 et innocuaite chez les micromamifereses // Ann. Med: Vet.- 1987.- V. 131. - P. 457-462.

57. Aubert MI Epidemiology and campaign against rabies in France and in Europe// Bull. Acad. Natl. Med. -1995.- V. 179, N 5;- P: 1033-1054.83'. Aubert M. F. Current status of animal rabies in France // Med. Trop. Madrid,- 1997. V. 57, Suppll 3. - P. 45-51.

58. Aubert M.F. Costs and benefits of rabies control in. wildlife in France // Rev. Sci. Tech: 1999. - V. 18, N2. - P. 533-543.

59. Baer G. M. The Natural History of Rabies. 2nd ed. CRC Press, Boca Raton, USA, 1991.-620 p.

60. Baer G. M:, Shaddock J\ H., Hayes D.J. Iophenoxic acid' as a serum-marker in carnivores. // J: Wildl. Manage. 1985:- V. 49. - P: 49-51.

61. Baer G.M. Oral rabies vaccination: an overview // Rev. Infect. Dis. -1988.- V 10, N4.- P.644-648.

62. Balser D'. S. Management of predator populations with antifertility agents // J. Wildl.' Manage. 1964. - V. 28. - P. 352-358:

63. Barrat'Jt, Aubert'M.F. Current status of fox rabies-in Europe // J. Vet. Res. -1993 V. 60-,N4. - P. 357-363.

64. Bijlenga G., Joubert L. High pathogenicity for mice of a viral component of the modified-live ERA/BHK rabies vaccine administered by the oral route. Rabies prophylaxis in France // Bull, de IAcademie. 1974. - V. 47.-P. 423-435.

65. Bingham J., Schumacher C.L., Hill F.W., Aubert A. Efficacy of SAG-2 oralrabies vaccine in two species of jackal (Canis adustus and Canis me-somelas) //Vaccine. 1999. - V.17, N6. - P.551-558.

66. Bingham J. Efficacy of SAD Bern, rabies vaccine given by oral route intwo species of jakal // J. Wildl. Dis. -1995.- V.31', N3.- P.416-419: 93'. Biocca E, Bellani L. Oral vaccination in the control of feral rabies// Paras.- 1988.- V. 30, N1.- P. 3-12.

67. Black J.G., Lawson K.F. The safety and efficacy of immunizing foxes using bait containing attenuated rabies virus vaccine // Can. P. Сотр. Med. 1980.-N44 N2.-P. 169-174.

68. Blancou J. Immunization of dogs against rabies by the oral route and chellenge with a virus of canine origin // Ann. Med. Vet. 1990. - V. 134: - P. 563-566.

69. Blancou J, Aubert MF, Andral L. Stadies on pathogenic, immunogenetic, and protective efficiency, of fox rabies virus befor and after adaptation to cell culture: application to vaccination'against rabies// Cam J: Microbiol. -1983.- V. 29,N1'.-R 77-83.

70. Bourhy H., Kissi В., Lafon M. et' al. Antigenic and molecular characterization of bat rabies in Europe // J. Clin. Microbiol: 1992. - V. 30, № 9. - P. - 2419-2426.

71. Borhy H., Sureau P., Tordo N. From rabies to rabies-related viruses // Vet. Microbiol1. 1990. - V. 23-. - P.l 15-128.

72. Briggs D J., Smith J.S., Mueller F.L. et al. A comparison of two serological methods for detecting the immune response after rabies vaccination- in dogs and cats being exported to rabies-free areas // Biologicals. -1998.-V.26;N4.-P. 347-55

73. Brochier В., Godfroid J., Costy F. et al. Vaccination of young foxes against rabies: trials with inactivated vaccine administered by oral and, parenteral routes // Ann. Rech. Vet. -1985.- V.16, N4.- P. 327-333.

74. Brochier B. First rabies vaccination campaign of foxes by the oral route in Belgium. Controls of efficacy andinnocuity in-foxes (Vulpes vulpes)// Ann. Med. Vet; 1987.- V. 131.- P. 463-472.

75. Brochier В., Aubert M.F., Pastoret P.P.,.Masson E. et al. Field use of a vaccinia-rabies recombinant vaccine for the control of sylvatic rabies in Europe and North America // Rev. Sci>. Tech. France.- 1996. -V. 16 , N3.- P. 947-970.*

76. Brochier B:, Pastoret P.P. Rabies eradication in Belgiumby fox vaccination using vaccinia-rabies recombinant1 virus // J Vet Res.- 1993,- V. 60, N-4. P. 469-475.

77. Cell-culture vaccines // Laboratory techniques in rabies.,- 4-th ed.-Geneva, 1996.-P. 269-350.

78. Ciuchini F. . Effects of corticosteroids mediated immunosuppression on the distribution of rabies vaccine virus in red foxes orally immunized against rabies // J. Vet. Med. 1986. - V. 33. - P. 628-631.

79. Ciuchini F. Research on a vaccine prepared from the SAD/BHK-21 (Bern) rabies virus strain for the immunization of foxes // J. Clin. Vet.1985. V. 108. - P. 219-230.

80. Cleaveland S. Epidemiology and control of rabies. The growing problem in Africa // Trans. Roy. Soc. Trop. Med. Hyg.- 1998. V. 92, № 2.- P. 131-134.

81. Crawford-Miksza L.K., Wadford D.A., Schnurr D.P. Molecular epidemiology of enzootic rabies in California // J. Clin. Virol.- 1999. V. 14; N3.-P. 207-19.

82. Gurk A., Carpenter Т.Е. Efficacy of the first oral vaccination against fox rabies in Slovenia // Rev. Sci. Tech. -1994 V. 13, N3. - P. 763-775.

83. European Pharmacopoeia. Inactivated Rabies Vaccine for- Veterinary Use. European Pharmacopoeia. 2nd ed. - Part 11 (9). - 1985.- 45 lp.

84. Fairy S.C., Henke S.E., Beasom S. L., Fearneyhogh MiG. Efficacy of bait distributional strategies to delivery canine rabies vaccines to coyotes in southern Texas// J. Wildl. Dis. 1998.- V. 34, N1. - P. 23-32.

85. Farry S.G., Henke S.E., Anderson A.M., Fearneyhough M.G. Responses of captive and free-ranging coyotes to simulated oral rabies vaccine baits // J: Wildl. Dis. 1998. -V. 34, N1.- P. 13-22.

86. Fearneyhough M.G., Wilson P.J., Clark K.A. et al. Results of an oral rabies vaccination program for coyotes // J. Am. Vet. Med. Assoc. 1998. - V. 212,N4. -P. 498-502.

87. Fekadu M. Canine rabies // J. Vet. Res.- 1993.- V. 60, № 4.- P. 421-427.

88. Field'H., McCall B., Barrett J. Australian bat lyssavirus infection in a captive juvenile black flying fox // Emerg. Infect. Dis. 1999. - V. 5, N3. -P. 438-40.

89. Flamand A., Coulon P., Lafay F., Tuffereau C. Avirulent mutants of rabies virus and their use as live vaccine // Trends. Microbiol.- 1993.- V. 1, N8.-P. 317-320.

90. Follmann E.H1, Ritter I)., Baer G.M. Evaluation of the safety of two attenuated oral rabies vaccines, SAG 1 and SAG2, in six Arctic mammals // Vaccine. England. 1996. - V. 14, N4. - P.270-273.

91. Foster U. Safety tests of live rabies vaccines on wild- rodent // J.' Fortschritte Vet. rmed. - 1976. - Bd. 25. - S. 257-262.

92. Gleixner A., Sauerwein H., Meyer H. Accumulation of the |32- adrenoceptor agonist Glenbuterol in calf hair of different pigmentation // Arch. Lebensmitt. 1996. - V. 47. - P. 131-135.

93. Hafliger U. Oral immunization of foxes against rabies: Stabilization and use of bait for virus?application: // Zbl: Vet. medizin. Reihe B. - 1982. -Bd. 29.-S. 604-618:

94. Hammami S., Schumacher C., Cliquet F. et al. Vaccination of Tunisian dogs with the lyophilised SAG2 oral rabies vaccine incorporateddnto the DBL2 dog bait//Vet. Res. 1999. - V. 30, N6. -P. 607-613.

95. Hanlon C.A., Niezgoda M., Hamir A.N. et al. I-'irst North American field release of a vaccinia-rabies glycoprotein recombinant virus // J: Wildl: Dis. 1998.- V. 34, N2.-P. 228-39.

96. Hanlon С.A., Buchanan J.R., Nelson E. A vaccinia-vectored rabies vaccine field trial: ante- and post-mortern biomarkers// Rev. Sci. Tech. -1993-V. 12, N1 P.99-107.

97. Heins J.R. New vaccines // J. Med. 1999. - V. 52,N1. - P.21-22.

98. Ito N., Sugiyama M., Oraveerakul K. et al. Molecular epidemiology ofrabies in Thailand // Microbiol. Immunol. 1999.- V. 43, N6. - P. 551!559.

99. Johnston D.H. An aerial baiting system for the distribution of attenuated or recombinant rabies vaccines for foxes, raccoons and skunks // Rev. Infect. Dis. 1988.- V. 10.- P. 660-664.

100. Johnston D.H., Voigt D.R. A baiting system for the oral rabies vaccination of wild foxes and skunks// Сотр. Immunol: Microbiol. Infect. .Dis. -1982.- V5,N1-3. -P. 185-186.

101. Kaplan M.M., Korowski H. Laboratory Techniques in Rabies. 3nd ed. // WHO, Geneva, Switzerland. 1973.- V. 23.- 367 p.

102. Kieny M.P. Expression of rabies virus glycoprotein from a recombinant vaccinia virus // J. Nature. 1984. - V. 312. - P. 163-166.

103. Kihm U., Flamand A., Pastoret P.P., Peterhands E. Round table on epidemiology and control of fox rabies // Vet Microbiol. 1992 - V.33, N 14. -P. 297-301.

104. Kintscher M., Bernhard J., Lemke I. Studies on the safety, epizootiologi-cal safety and effectiveness of SAD/Potsdam 5/88 strain for rabies vaccination //Mh. Veter. medizin. - 1990. - Bd. 45. - S. 81-84.

105. Koprowski H. The mouse inoculation test // Laboratory techniques in rabies. 4-th ed. - Geneva, 1996.-P. 80-86.

106. Krebs J.W., Smith J.S., Rupprecht C.E., Childs J.E.Rabies surveillance in the United States during 1998 // J. Am. Vet. Med. Assoc. 1999.- V. 215,N12.-P. 1786-1798.

107. Lambot M., Blasco E., Barrat J. Humoral and cell-mediated immune responses of foxes after experimental primary and secondary oral vaccina-' tion using SAG2 and V-RG vaccine// Vaccine.- 2001.- V. 19, N 13-14.1. P. 1827-1835.

108. Larson G.E., Savarie P J., Okuno I. Iophenoxic acid and mirex for marking wild, bait-consuming animal. // J. Wildl. Manage. 1981. - V.45. - P. 1073-1077.

109. Lawson K. F. Safety and immunogenicity of ERA strain of rabies vims propagated in a BHK-21 cell line // Canad. J. Vet. Res. 1989. - V. 53. - P. 438-444.

110. Lawson K. F. Safety and immunogenicity of a vaccine bait containing ERA. strain of attenuated rabies vims // J. Vet. Res.- 1987. V. 51. - P. 460-464.

111. Larson J. K., Wunner W.H. Nucleotide and deduced amino acid sequences of the nominal nonstructural phoshoprotein of the ERA, PM, and COS-II strains of rabies virus // Nucleic. Acids. Res: 1990.- V. 18. - P. 71-72.

112. Lewis J. C. Use of poison baits to control rabies in Tennessee wildlife. // Pub. Health Rep. 1963. - V. 83. - P. 69-74.

113. Lewis K.T., Stiles M. Management of cat and dog bites // Am. Farm. Physic. 1995.- V52, N 2. - P. 479-485.

114. Linhart S. B. Acceptance by wild foxes of certain baits for administrating antifertility agents // N. Y. Fish Game J. 1964. - V. 11. - P. 69-77.

115. Linhart S.B., Kennelly J.J. Fluorescent bone labeling of coytes with di-methylchlor-tetracycline // J. Wildl. Manage. 1967. - V. 31. - P. 317321.

116. Linhart S.B., Blom F.S., Dasch G.J. et al. Formulation and evaluation of baits for oral rabies vaccination of raccoons.// Rev. Infect. Dis. 1988.-V. 10, N4.- P.649-653.

117. Linhart S.B., King R., Zamir S. et al. Oral rabies vaccination of red*foxes and golden jackals in Israel: preliminary bait evaluation // Rev. Sci. Tech. 1997. - V. 16, N3. -P. 74-80.

118. Linhart S.B. Bait formulation and distribution for oral rabies vaccination of domestic dogs: an overview // J. Vet. Res. -1993. V.60, N4 - P. 479490.

119. Linhart S.B., Blom F.S., Engerman R. et al. A field evalution of baits for delivering oral rabies vaccines to raccoons // J. Wildl. Dis. -1994.- V. 30, N2-P. 185-194.

120. Linhart S.B. Some factors affecting the oral rabits vaccination of free-ranging carnivores// Rev. Sci. Tech. 1993. - V. 12, N1 - P. 109-113.

121. Maclnnes C. D. Control of Wildlife Rabies: the Americas // Rabies. -Boston, 1988. P. 382-405.

122. Mackett M., Smith G. L. Vaccinia virus expression vectors // J. gen. Virol. 1986.- V. 67. - P. 2067-2082.

123. Mackett M., Smith G. L., Moss B. Recombinant vaccinia viruses as new live vaccines // Biotech, and gen. Engineer. Rev. 1984. - V 2. - P. 383407.

124. Mackowiak M., Maki J., Motes-Kreimeyer L. et al. Vaccination of wildlife against rabies: successful use of a vectored vaccine obtained by-recombinant technology // Adv. Vet. Med. 1999. - V.4. -P.571-583.

125. Masson E., Aubert M.F., Barrat J., Vuillaume P. Comparison of the efficacy of the antirabies vaccines used for foxes in France // Vet. Res. France. 1996. - V. 27, N 3. - P. 255-266.

126. Masson Т., Bruyere-Masson V., Vuillaume P., Lemoyne S. Rabies oral vaccination of foxes during the summer with VRG vaccine bait// Vet. Res. -1999. V. 30, N 6. - P. 595-605.

127. Matter H.C., Schumacher C.L., Kharmachi H. et al. Field evaluation of two bait delivery systems for the oral immunization of dogs against rabies in Tunisia.//Vaccine. 1998.- V. 16, N7.- N657-665.

128. McGuill M.W., Kreindel S.M., DeMaria A Jr., Rupprecht C. Knowledge and attitudes of residents in two areas of Massacachusetts about rabies and an oral vaccination program in wildlife // J. Am. Vet. Med. Assoc.-1997.- V. 211, N3. P.305-309.

129. McGull M.W. Kreindel S.M., DeMaria A. Jr. et al. Human contact with bait containing vaccine for control* of rabies in wildlife // J. Am. Vet. Med. Assos. -1998.- V. 213, N 10. P. 1413-1417.

130. Meltzer M.I. Assessing the costs and benefits of an oral-vaccine for raccoon rabies: a possible model// Emerg. Infect. Dis. 1996.- V.2, N4. - P. 343-349.

131. Meslin F.X., Kaplan-M.M., Koprowski H. Laboratory Techniques in Rabies // WHO. 1996. - 4-th ed.- Geneva, 1996.

132. Meyer H:H.D., Rinke L.M. The pharmacokinetics and residues of clen-buteroHn veal calves // J. Anim. Sc. 1991.- V. 69. - P. 4538-4544.

133. Muller T. Erfahrugen mit der Flugzeugbekoderung von Kogern zur oralen Immunisierung der Fuchse gegen Tollwut in Ostdeutstschland // Dtsch. Tierarztl. Wschr. 1993.- Bd. 100.- S. 203-207.

134. Muller T. Effect of maternal immunity on the immune response to oral vaccination against rabies in young» foxes// Am. J. Vet. Res. 2001.-V.62- N 7.- P.1154-1158.

135. Muller Т., Short K., Loepelmann et al. Testing of a new bait for oral immunization! of red foxes against rabies// Berl. Munch. Tierarztl. Wochenschr.- 1993. -V. 106,N2-P:41-46.

136. Oleyar С. M., Macinnes B.S. Field evaluation of diathylstilbestrobfor su-pressing reproduction in foxes // J. Wildl. Manage. 1974. - V. 38. - P. 101-108.

137. Pastoret P.P., Brochier B. Epidemiology and elimination of rabies in western Europe // Vet J: 1998. - V. 156, N 2.- P.83-90.

138. Pastoret P.P., Brochier B. Epidemiology and control rabies in Europe // Vaccine.- 1999.-V. 17, N13-14.- P. 1750-1754.

139. Pleasure S.J., Fischbein N.J. Correlation of clinical and* neuroimaging findings in a case of rabies encephalitis // Arch. Neurol. 2000. - V. 57, N12.-P. 1765-1769.180: Rabies in Europe // Rev. Sci. Techn. I'Office Internat. Epizoot. 1989. -№4.

140. Report of a WHO/APHIS Consultation on baits and baiting delivery systems for oral immunization of wildlife against rabies, Fort Collins. 1012 July 1990. - Geneva, 1990.

141. Report of the seminar on wildlife rabies control, Geneva.- July, 1990.-WHO/CDS/VPH/90.93.- Geneva, 1990.

142. Report of the Third WHO Consultations on oral immunization of dogs against rabies. Geneva. 1992.

143. Rosatte R.C., Lawson K.F., Maclnnes C.D: Development of baits to deliver oral rabies vaccine to raccoons in-Ontario // J. Wildl. Dis. 1998. -V. 34; N3.-P. 647-652.

144. Roscoe D.E., Holste W.C., Sorhage F.E. et al. Efficacy of an oral vaccinia-rabies glycoprotein recombinant vaccine in controlling epidemic raccoon rabies in New Jersey // J Wildl: Dis. 1998. - V. 34, N 4. - P.752.763.

145. Schluter H., Muller Т. Tollwutbekampfimg in Deutschland. Ergebnisse und Schussfolgerungen aus uber 10 jahriger Bekampfung // Tierarztl. Umschau.- 1995.- Bd. 50. S.748-758.

146. Schmid E. Erfahrungen mit der oralen Immunisierung von Fuchsen gegen Tollwut in Vorarlberg // Wien. tierarztl. Mschr.- Bd. 9. S. 338-340.

147. Schneider L. G., Cox J. H., Muller W.W. Der Feldversuch zur oralen Immunisierung von Fuchsen gegen die Tollwut in der BRD- Eine Zwischenbilant // Tierarztl. Umschau. 1987. - Bd. 42. - S. 184-198.

148. Schneider L.G. Der Einfluss der oralen Immunisierung der Fuchse auf die Epidemiologic der Tollwut // Fuchs- Symposium. Koblenz, 1990. -S. 145-164.

149. Schneider L. G. Application of monoclonal antibodies for epidemiological investigations and oral vaccination studies. III. Oral rabies vaccine // Rabies in the tropics. Berlin, 1985. - S. 55-59.

150. Schneider L. G., Cox J. H. Bat lyssavirus in Europe // Curr. Top. Microbiol. Immunol. 1994. - V. 187, № 2. - P. 207-218.

151. Schneider L.G. Current oral rabies vaccination in Europe: an Interim balance. // Rev. Infect. Dis. 1988. - V. 10. - P. 654-659.

152. Schneider L.G. Ein Feldversuch zur oralen Immunisierung von Fuchsen gegen die Tollwut in der Bundesrepublik Deutschland. II. Plannung, Durchfuhrung und Auswertung des Feldversuchs // Tierarztl. Umschau. -1983.-Bd. 38.- S. 476-480.

153. Schneider L.G., Cox J. H. A field trial of the oral immunization of foxesagainst rabies in the Federal Republic of Gemany // Tierarztliche Um-schau. 1983. - Bd. 38. - S. 315-324.

154. Schneider LG. Rabies virus vaccines.// Dev Biol Stand. -1995 N 84 -P.49-54.

155. Schumacher C.L. Coulon P., Lofay F. et al. SAG-2 oral rabies vaccine.// J. Vet. Res. -1993. V. 60, N4. - P. 459-462.

156. Schuster P., Gulsen N., Neubert A. Field trails evaluating baits uptake by an urban dog population in Turkey // J. Etlik.Vet. Microbiol., Ankara. -1998.-V. 9. P.73-83.

157. Selhorst Т., Schluter H. Cost-benefit analysis of the oral immuninization strategy for the control in fox populations // Epidemiol. Sante. Anim. -1997. V. 31/32. - P. 10.20.1- 10.20.3.

158. Sinnecker H. Development of the SAD/Potsdam 5/88 live rabies virus vaccine for the oral immunization of foxes as well as its characterization in the mouse model // Mh. Vet.-med. 1990. - Bd. 45. - S. 77-80;

159. Smith J. S. New aspects of rabies with emphasis on epidemilogy, diagnosis and prevention of the disease in United States // Clin. Microbiol. Rev. 1996.-V. 9, №2.-P. 166-176.

160. Smith J. S., Orciari L., Yager P. A. Molecular epidemiology of rabies in United States // Semin. Virol. 1995. - V. 6, № 4. - P. 387-400.

161. Steck F., Wandeler A'., Capt P., Schneider L. Oral immunization of foxes against rabies // Zbl. Vet. Med. 1982.- Bd. 29. - S. 372-396

162. Steelman H. G., Henlce S. E., Moore G. M. Bait delivery for oral rabies vaccine to gray foxes // J. Wildl. Dis.- 2000.- V. 36, N 4. P. 744-751.

163. Steelman H. G., Henke S. E., Moore G. M. Gray fox response to baits and attractants for oral rabies vaccination // J. Wildl. Dis.- 1998. V. 34, N4.-P. 764-770.

164. Stek F. Oral immunization of foxes against rabies // J. Experientia. -1978.-V. 34.-P. 1662.

165. Stek F., Wandeler W., Bichsel L. et al. Oral immunization of foxes against rabies. A field study // Zbl. Vet. med. Reihe B. - 1982. - Bd. 29. - S. 372-396.

166. Stohr F., Stohr E., Muller T. Orale Fuchsimpfung gegen Tollwut Ergeb-nisse und Erfahrungen aus den ostdeutschen Bundeslandern // Tierarztl. Umschau.- 1994. - Bd. 49. - S. 203-211.

167. Stohr K., Karge E., Loepelmann F. et al. Die- Entwicklung des Imp-fkoders fur die orale Immunisierung freilebender Fuchse gegen Tollwut // Mh. Vet. med.- 1990. - Bd. 45. - S. 165-169.

168. Stohr K. Orale Immunisierung freilebender Fuchse gegen Tollwut Vor-bereitung und Durchfuhrung der ersten Feldversuche in den ostdeutschen Bundeslandern // Mh. Vet. med.- 1990: - Bd. 45. - S. 782-786.

169. Stohr K., Meslin F.M. Progress and setbacks in the oral immunization of foxes against rabies in Europe // Vet. Rec.- 1996. V. 139, N 2.- P. 3235.

170. Stohr K., Stohr P., Muller T. Orale Fuchsimpfung-gegen Tollwut Er-gebnisse und Erfahrungen aus den ostdeutschen Bundeslandern // Tierarztl. Umschau. - 1994.- Bd. 49. - S. 202-211.

171. Suppo C., Naulin J.M., Langlais M., Artois M. A modelling approach to vaccination and contraception programmes for rabies control in fox populations // Proc. R!. Soc. Lond. B. Bio.l Sci. 2000.- N267. - P. 1575-1582.

172. Svrcek S., Durove A., Ondrejka R. et al. Immunogenic and antigenic activity of an experemental oral vaccine prepared from the strain Vnukovo-32/107// Vet Med.- 1995 V. 40, N3. - P. 87-96.

173. Tordo N., Poch O., Ermine A., Keith G. Primary structure of leader RNA and nucleoprotein genes of the rabies genome: segmented homology with VSV // Nucleic. Acids/ Res. 1986. - V. 14. - P: 2671 - 2683.

174. Vos A., Neubert A., Aylan O., Pommerening E. An update on safety studies of SAD B19 rabies virus vaccint in target and non-target species //h Epidemiol. Infect. 1999. - V. 123, N 1. - P. 165-75.

175. Vzral V., Matouch O. Annual testing of immunity in foxes after oral rabies immunization// Vet. Med. 1996.- V. 41,N4.- P. 107-111.

176. Wandeler A. I., Capt S., Kappeler A. et al. Oral immunizanion of wildlife against rabies: concept and first field experiments // Rev. Infect. Dis.- 1988."-V. 10.-P. 649-653.

177. Wandeler A. I'. Oral immunization of wildlife // The natural history of rabies. 2nd ed. - Boca Raton - CRC Press, 1991. - P. 485-503.

178. Wandeler A.I., Pfotenhauer P., Stacker C. Uber die Verwendung von Kodern zu biologischen Untersuchungen. an Fuchsen // Rev. Suiss. Zool.- 1975.-Bd. 82.-S. 335-348.

179. Wasi C.,Chaiprasithikul P., Thongcharoen P. et al. Progress and achievement of rabies control in Thailand // Vaccine.- 1997.- Suppl. 15. -P. 7-15.

180. Westerling' B. A field trial on oral immunization of raccoon dogs and foxes against rabies in Finland 1988-1989 // Rabies Bulletin Europe. -1989.;-V. 13,N2.-P. 9-12.

181. WHO Expert Committee on Rabies. Eighth report.// WHO Technical Report Series N824.- Geneva, 1992.-84 p.

182. Winkler W. G., Shaddok J. H.", Williams L. W. ОгаГ rabies vaccine: evalution of its infectivity in three species of rodents // Amer. J. Epidemiol. 1976. - V. 104: - P. 294-298.

183. Winkler W. G., Bogel K. Control of rabies in wildlife // J. Sci. Amer. -1992.- V. 266, №6.-P. 56-62.

184. Wandeler A., Baer G.M., Broderson J., Yager P. Determination of the site of oral rabies vaccination // Amer. J. Epidemiol. - 1975. - V. 101, N 7.-P. 160-164.

185. Wunner W.H., Larsen J.K., Dietzchold В., Smith C.L. The molecular biology of rabies viruses // Rev. Ifect. Dis. 1988. - V.10. - P.31-37.