Идентификация и количественное определение специфических примесей в лекарственных средствах ароматической и гетероциклической природы методом высокоэффективной жидкостной хроматографии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.20, кандидат химических наук Кузьмин, Станислав Васильевич

• Кузьмин, Станислав Васильевич
• кандидат химических наук
• 2000

Оглавление диссертации кандидат химических наук Кузьмин, Станислав Васильевич

страницы

Список сокращений и обозначений, используемых в диссертационной работе.

Введение.

1. Литературный обзор.

1.1. Высокоэффективная жидкостная хроматография в 6 анализе лекарственных средств.

1.2. Неподвижные фазы для разделения лекарственных 11 средств ароматической и гетероциклической природы.

1.3. Выбор подвижной фазы для анализа лекарственных 19 средств ароматической и гетероциклической природы.

1.4. Условия хроматографирования и их оптимизация в 25 анализе лекарственных средств ароматической и гетероциклической природы методом ВЭЖХ.

1.4.1. Ароматические соединения с первичными, вторич- 26 ными и третичными амино- группами.

1.4.2. Ароматические и гетероциклические соединения с 37 кватернизованным атомом азота.

1.4.3. Изомеры по положению заместителей.

1.4.4. Гетероциклические соединения на основе пиридина.

1.4.5. Гетероциклические соединения на основе иминоди- 60 бензила,

1.5. Выводы из обзора литературы и постановка задачи исследования.

2. Методы и материалы.

2.1. Пробукол.

2.2. Галодиф.

2.3. Фентрал.

2.4. Гидрохлорид кокарбоксилазы.

2.5. Кватернид.

2.6. Мексидол, эмоксшшн.

2.7.Карбамазепин.

3. Результаты и их обсуждение.

3.1. Идентификация и количественное определение примеси 4,4-дитио-бис(2,6-дитрет-бутилфенола) в пробу- 73 коле методом ВЭЖХ.

3.2. Идентификация и количественное определение специфических примесей в галодифе методом ВЭЖХ.

3.3. Идентификация и количественное определение специфических примесей в фентрале методом ВЭЖХ.

3.4. Идентификация и количественное определение специфической примеси фосфотиамина в гидрохлориде 96 кокарбоксилазы методом ВЭЖХ.

3.4.1. Оптимизация условий хроматографирования гидрохлорида кокарбоксилазы и фосфотиамина с использо- 98 ванием гексанеульфоната натрия в качестве ион-парного реагента.

3.4.2. Оптимизация условий хроматографирования гидрохлорида кокарбоксилазы и фосфотиамина с использо- 101 ванием бромида тетрабутиламмония в качестве ион-парного реагента.

3.5. Идентификация и количественное определение специфических примесей в кватерниде методом ВЭЖХ.

3.6. Количественное определение специфических примесей в мексидоле и эмоксипине методом ВЭЖХ.

3.7. Идентификация и количественное определение специфических примесей в карбамазепине и полупродуктах его синтеза методом обращенно-фазовой ВЭЖХ.

Выводы,

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Идентификация и количественное определение специфических примесей в лекарственных средствах ароматической и гетероциклической природы методом высокоэффективной жидкостной хроматографии»

Актуальность темы. Идентификация и количественное определение примесей в субстанциях лекарственных средств являются актуальными задачами аналитической и фармацевтической химии. В фармакопеях ведущих стран-производителей лекарственных средств подчеркивается важность тестов на идентификацию и количественное определение примесей, которые образуются в процессе синтеза, выделения, очистки и хранения субстанций, а также при получении готовых лекарственных форм. Поскольку специфические примеси в лекарственных средствах имеют близкие структуры и физико-химические свойства, то метод контроля должен характеризоваться высокой селективностью и достаточной чувствительностью для идентификации и количественного определения их следовых количеств. Наиболее приемлемым аналитическим методом анализа, который в одном эксперименте сочетает эффективное разделение и количественное определение веществ является высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ). Методики анализов на основе метода ВЭЖХ разработаны для лекарственных средств различных фармакологических групп. Число их непрерывно растет, особенно для веществ ароматической и гетероциклической природы. Разработка новых методик для оценки качества, установления строения и количественного определения содержания специфических примесей в лекарственных средствах является весьма важной и актуальной проблемой, направленной на повышение уровня стандартизации и эффективности контроля. Основная цель работы - разработка методик ВЭЖХ для идентификации и количественного определения специфических примесей в субстанциях лекарственных средств ароматической и гетероциклической природы: пробуколе, карбама-зепине, гидрохлориде кокарбоксилазы, эмоксипине, мексидоле, фентрале, ква-терниде и галодифе.

Научная новизна работы. 1. Впервые предложены унифицированные методики ВЭЖХ для идентификации и количественного определения специфических примесей в субстанциях воспроизводимых лекарственных средств: пробуколе, карбамазепине, оригинальных лекарственных средств: гидрохлориде кокарбоксилазы, эмоксипине, мексидоле, фентрале, кватерниде и галодифе. 2. Разработана методика ВЭЖХ для постадийного контроля качества карбамазепина и полупродуктов его синтеза. 3. Комплексом методов масс-спектрометрии, ЯМР и ВЭЖХ проведена структурная идентификация и количественное определение специфических примесей в субстанциях галодифа и фентрала. Практическая значимость Результаты работы использованы для отработки технологии синтеза, выделения и очистки лекарственных средств : пробукола, карбамазепина, гидрохлорида кокарбоксилазы, мексидола, эмоксипина, фентрала, галодифа, кватернида. Разработанные методики ВЭЖХ были предложены для включения в нормативно-техническую документацию России по контролю качества лекарственных средств. Они были включены в фармакопейные статьи на кватернидин (кватернид) и гидрохлорид кокарбоксилазы.

Апробация работы. Основные результаты работы были доложены на ежегодной конференции молодых ученых Всероссийского научного центра по безопасности биологически активных веществ (Старая Купавна, 1994 г.), II Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 1995 г.), Ш Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 1996 г.), Всероссийском симпозиуме по теории и практике хроматографии и электрофореза (Москва 1998г.)

Структура и объем диссертации. Диссертация объемом 143 страницы состоит из введения, литературного обзора, описания используемых материалов и методов щ исследований, результатов и их обсуждения, выводов. Она содержит 18 табзШц и 52 рисунка. Библиография -114 наименований.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 5 статей и тезисы 4 докладов на научных конференциях.

1.Литературный обзор.

Идентификация специфических примесей в лекарственных средствах ароматической и гетероциклической природы методом ВЭЖХ.

Заключение диссертации по теме «Хроматография», Кузьмин, Станислав Васильевич

Выводы.

1. Разработаны общие методологические подходы для идентификации и количественного определения специфических примесей в ряде воспроизводимых и оригинальных лекарственных средствах на основе ароматических и гетероциклических соединений методом ВЭЖХ в обращенно-фазовом варианте.

2. Разработанные методики позволили отработать технологию синтеза, выделения и очисти как оригинальных лекарственных средств - галодифа, фентрала, гидрохлорида кокарбоксилазы, кватернида (кватернидина), мексидола, эмоксипина, так и воспроизводимых лекарственных средств -пробукола и карбамазепина. Это позволило снизить содержание специфических примесей до количеств, удовлетворяющих требованиям нормативно-технической документации России к лекарственным средствам.

3. Показано, что при выборе и оптимизации условий хроматографирования лекарственных средств и специфических примесей на основе ароматических соединений, включая близкие по физико-химическим свойствам изомеры по положению заместителей, необходимо исходить из строения и природы функциональных групп сорбатов. Успешное хроматографическое разделение таких соединений достигается в изократическом режиме элюирования.

4. Изучены закономерности удерживания лекарственных средств с кватернизованным атомом азота в обращенно-фазовом режиме хроматографирования. Показано, что определяющим параметром оптимизации хроматографического разделения является ионная сила буферного раствора, используемого для приготовления подвижной фазы.

5. На основе изучения хроматографической подвижности лекарственных средств гетероциклической природы было установлено, что разделение специфических примесей и лекарственного средства наиболее эффективно достигается в ион-парном режиме хроматографирования с образованием

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Кузьмин, Станислав Васильевич, 2000 год

1. Шатц В.Д., Сахартова О.В., Высокоэффективная жидкостная хроматография., Рига, Зинатне, 1988.

2. Арзамасцев А.П., Никуличев Д.Б., Попов Д.М., Соколов А.В., Применение высокоэффективной жидкостной хроматографии в анализе лекарственных препаратов., Хим.- фарм. журн., 1989, том 23, № 4, с 468 491.

3. Крылов Ю.В., Крынецкий Е.П., Прохоров Б.С., Рылин А.Ф., Исследование многокомпонентных лекарственных средств методом ВЭЖХ., Хим.- фарм. журн., 1986, том 20, № 12, с 1504 1508.

4. Тулаганов А.А., Волков С. А., Михалев А.В., Арзамасцев А.П., Определение содержания примесей в амидопирине и его растворах для инъекций методом ВЭЖХ., Хим.- фарм. журн., 1987, том 21, № 2, с 504 508.

5. Машковский М.Д., Лекарственные средства., издание ХТТТ Харьков., Торг-синг., том 1, 2., 1998.

6. Фармакопея СССР, издание X, Москва, Медицина, 1965.

7. United States Pharmacopeia ХХШ, National Formulary, Rockville, 1995.

8. HPLC of small molecules, edited by Lim C.K., Oxford, IRL Press Limited, 1986.

9. Остерман Л.А., Хроматография белков и нуклеиновых кислот., Москва, Наука, 1985.

10. Стыскин Е.Л., Ициксон Л.Б., Брауде Е.В., Практическая высокоэффективная жидкостная хроматография., Москва, Химия, 1986.

11. Перри С., Амос Р., Брюер П., Практическое руководство по жидкостной хроматографии., Москва, Мир, 1974.

12. Darlene К., Coutant S.E., Coutant J.E., Comparison of gas chromatography and high-perfomance liquid chromatography for the analysis of probucol in plasma., J. Chromatogr., 1986, V 380, p 401-406.

13. Жидкостная колоночная хроматография., под редакцией Дейла 3., Мацека К., Янака Я., Москва, Мир, 1978.

14. Количественный анализ хроматографическими методами., под редакцией Киркланда Д., Москва, Мир, 1974.

15. Препаративная жидкостная хроматография., под редакцией Бидлингмейера, Москва, Мир, 1990.

16. Сакодынский К.И. Бражников В.В., Волков С.А., Зельвенский В.Ю., Ганкина Э.С., Шатц В.Д., Аналитическая хроматография, Москва, Химия, 1993.

17. Современное состояние жидкостной хроматографии., под редакцией Киркланда Д., Москва, Мир. 1974.

18. Схунмахерс П., Оптимизация селективности в хроматографии., Москва, Мир, 1989.

19. Хроматография. Практическое приложение метода., под редакцией Хефтма-на Э.,Москва, Мир, 1986.

20. Энгельгард X., Жидкостная хроматография при высоких давлениях, Москва, Мир, 1980.

21. Handbook of HPLC for the separation of aminoacids, peptides and proteins, edited by Williams S., Hancock CRC press Boca Raton, Florida, I П volume, 1985.

22. Berthod A., Silica: backbone material of liquid chromatographic column packings, J. Chromatogr., 1991, V 549, pl-28.

23. Robinson J.W., Adams W.M., Alexander L.R., Castillo G.D. and all., Normall phase liquid chromatographic determination of sulfamethoxazole in tablets: Collaborative study, Assoc. Offic. Analit. Chemists., 1985, V 68, p 88-91.

24. Spreux-Varoquaux O., Chapalain J.P., Cordonnier P., Advenier C. and all, Determination of trimethoprim, sulfamethoxazole and its N4 acetil metabolite in biologicalfluids by high-perfomance liquid chromatography., J. Chromatogr., 1983, V 274, pl87-199.

25. Erdmann G.R., Canafax D.M., Giebink G.S., High-perfomance liquid chromatographic analysis of trimethoprim and sulfamethoxazole in microliter volumes of chinchilla middle ear effusion and serum., J. Chromatogr., 1988, V 433, pl87-195.

26. Gochin R., Ranfer L, Haigh J.M., Simultaneous determination of trimetoprim, sulfamethoxazole and N4 acetil-sulphamethoxazole in serum and urine by high-perfomance liquid chromatography., J. Chromatogr., 1981, V 223, pl39-145.

27. Weber T.P., Opheim K.E., Siber G.R., Ericson J.F., Smith A.L., High-perfomance liquid chromatographic quantitation of trimetoprim, sulfamethoxazole and N4 acetil-sulphamethoxazole in body fluids., J. Chromatogr., 1981, V 223, pl46-149.

28. Roos R.W., High pressure liguid chromatographic determination of sulfamethoxazole in pharmaceuticals and separation patterns of other sulfoamides., Assoc. Of-fic. Analit. Chemists., 1981, V 64, p 851-854.

29. Nordholm L., Dalgaard L., Determination of trimethoprim metabolites including conjugates in urine using high-perfomance liquid chromatography with combined ultraviolet and electrochemical detection., J. Chromatogr., 1984, V 305, p391-399.

30. Nordholm L., Dalgaard L., Assay of trimethoprim in plasma and urine by high-perfomance liquid chromatography using electrochemical detection., J. Chromatogr., 1982, V 233, p 427-431.

31. Torel J., Cillard J., Cillard P., Vie M., Simultaneous analysis of three antimicrobial agents in feed premixes by reversed-phase high-perfomance liquid chromatography., J. Chromatogr., 1985, V 323, p 447-450.

32. Kudo S., Akiyama H., Odomi M., Miyamoto G., High-performance liquid chromatographic procedure for the determination of probucol in human plasma., J. Chromatogr., 1983, V 277, p 419-422.

33. Sherhard G.S., Hough B J., Van Stuijvenberg M.E., Labodarios D., Plasma vitamin A analysis by liquid chromatography: probucol interference., Clin. Chim. Acta., 1985, V 153, p 249-252.

34. Зайцева Т.М., Лупанов В.П., Лякишев A.A., Титов В.Н., Фармакокинетика и биоэквивалентность таблеток фенбутола и липомала, содержащих пробукол., Фармация, 1994, № 3, с. 45-48.

35. Welch K.J., Hoffinan N.E., Physico-chemical properties of electron-acceptor stationary phases in liquid chromatography., J. Chromatogr., 1992, V 591, p 75-88.

36. Bailey F., Brittain P.N., High-efficiency liquid chromatography in pharmaceutical analysis., J. Chromatogr., 1973, V 83, p 431-437.

37. Engelhardt H., Low H., Cotzinger W., Chromatographic characterization of silica-based reversed phases., J. Chromatogr., 1991, V 544, p 371-379.

38. Schölten A.B., De Haan J.W., Ciaessens H.A., Leo J.M. et. al., 29-Silicon NMR evidence for the improved Chromatographie siloxane bond stability of bulky alkylsi-lane ligands on a silica surface., J. Chromatogr., 1994, V 688, p 25-29.

39. Knox J.K., Kaur В., Mill ward G.R., Structure and perfomance of porous graphitic carbon in liquid chromatography., J. Chromatogr., 1986, V 352, p 3-25.

40. Wan Q.H., Shaw P.N. Davies M.C., Barrett D.A., Chromatographie behaviour of positional isomers on porous graphitic carbon., J. Chromatogr., 1995, V 697, p 219227.

41. Walshe M., Kelly M.T., Smyth M.R., Ritchie H., Retention studies on mixed-mode columns in high-perfomance liquid chromatography., J. Chromatogr., 1995, V 708, p 31-40.

42. Olsen B.A., Sullivan G.K., Chemometrie categorization of octadecyl bonded-phase silica columns using text mixtures and confirmation of results with pharmaceutical compound separation., J. Chromatogr., 1995, V 692, p 147-159.

43. Grohs R.A., Warren F.V., Bidlingmeyer B.A., Bidlingmeyer I.A., Analysis of drugs in the presence of serum albumin by liquid chromatography with eluent containing surfactants., Analyt. Chem., 1991, V 64, p 384-390.

44. Hamoir T., DeSmet M., Pyriris H., Conti P. and all., Feasibility study for the construction of an integrated expert system in high-perfomance liquid chromatography., J. Chromatogr., 1992, V 589, p 31-43.

45. Epemolu R.O., Singh S., Hider R.S., Damani L. A., Chromatography of 3-hydroxy-pyridin-4-ones: novel orally active iron chelators., J. Chromatogr., 1990, V 519, p 171-178.

46. Kirkland J.J., van Straten M.A., Claessens H.A., High pH mobile phase effects on silica-based reversed-phase high-perfomance liquid chromatographic columns., J. Chromatogr., 1995, V 691, p 3-19.

47. British Pharmacopoeia, 1988, HM Stationary Office, London.

48. Kryger S., Helboe P., Determination of impurities in dextropropoxyphene hydrochloride by high-perfomance liquid chromatography on dynamically modified silica., J. Chromatogr., 1991, V 539, p 186-192.

49. Salamoun J., Slais K., Elimination of peak splitting in the liquid chromatography of the proline-contaimng drag enalapril maleate., J. Chromatogr., 1991, V 537, p 249257.

50. Metwally M.S., Stabihty-indicating high-performance liquid chromatographic assay for a-methyldopa in sustained-release capsules., J. Chromatogr., 1991, V 549, p 221-228.

51. Kersten B.S., Catalano T., Rozenman Y., Ion-pairing high-perfomance liquid chromatographic method for the determination of 5-aminosalycylic acid and related impurities in bulk chemical., J. Chromatogr., 1991, V 588, p 187-193.

52. Dash A.K., Harrison J.S., Ion-pairing chromatographic method for the analysis of mafenide acetate., J.Chromatogr., 1995, V 708, p 83-88.

53. Croes К., Carthy P.T., Flangan R.J., HPLC of basic drugs and quaternary ammonium compounds on microparticulate strong cation-exchange materials using metha-nolic or aqueous methanol eluents, J. Chromatogr., 1995, V 693, p 289-306.

54. Faulkner A., DeMontigny P., High-perfomance liquid chromatographic determination benzoate in ethanol with 5 % polyvinylpyrrolidone., J. Chromatogr., 1995, V 715, p 185-194.

55. Адеишвили JI.B., Клюев H.A., Коротков М.Г., Идентификация примесей в кватероне., Фармация, 1990, № 1, с 40—43.

56. Williams R. С., Bacer D.R., Schnin J.F., Analysis of water-soluble vitamins by high-speed ion-exchange chromatography., J. Chromatogr., 1995, V 693, p 289306.

57. Kimura M., Fujita Т., Itokawa J., Analysis of water soluble vitamins by high -pressure liquid chromatography., Vitamin, 1981, V 55, p 185-189.

58. Kirchmier R.L., Upton R.P., Simultaneous determination of niacin, niacinamide, pyridoxine, thiamine and riboflavin in multivitamin blends by ion-pair high-pressure liquid chromatography., J. Pharm. Sci., 1978, V 67, p 1444-1446.

59. Amin M., Rousch J., High-perfomance liquid chromatography of water-soluble vitamins. Simultaneous determination of vitamins Bl, B2, B6 and В12 in pharmaceutical preparation., J. Chromatogr., 1987, V390, p 448 -453.

60. Walker M.C., Carpenter B.E., Cooper E.L., Simultaneous determination of, niacinamide, pyridoxine, riboflavin and thiamine in multivitamine products by highpressure liquid chromatography., J. Pharm. Sci., 1981, V 70, p 99-103.

61. Wills R.B., Shaw C.G., Day W.P., Analysis of water soluble vitamines by high-pressure liquid chromatography., Chromatogr. Sci., 1977, V 15, p 262-266.

62. Ульянова C.B., Щавлинский A.H., Морев C.H., Дмитренко Т.С., Финкель-штейн Е.И., Анализ водорастворимых витаминов В1, В2, В6, С и никотинамида в драже «гексавит» методом ВЭЖХ., Хим.- фарм. журн, 1993, Том 27, №1, с 50-51.

63. Kimura М., Panijpan В., Itokawa Y., Separation and determination of thiamin and its phosphate esters by reversed-phase high-perfomance liquid chromatography, J. Chromatogr., 1982, V 245, p 141-143.

64. Wielders J.P.M., Mink С J.K., Quantitative analysis of total thiamine in human blood, milk and cerebrospinal fluid by reversed-phase ion-pair high-performance liquid chromatography,J. Chromatogr., 1983, V 277, p 145-156.

65. Bao Z., Yang S.K., Liquid chromatographic separation of isomeric phenanthrols on monomelic and polymeric C18 columns., ., J. Chromatogr., 1991, V 536, p 245249.

66. Harino H., Kimura K., Tanaka M., Shono Т., Reversed-phase liquid chromatography of polar benzene derivatives on poly (vinylbenzo-18-crown-6)-immobilized silica as a stationary phase, J. Chromatogr., 1990, V 522, p 107-116.

67. Kawaguchi Y., Tanaka M., Nakae M., Funazo K., Shono Т., Chemically bonded cyclodextrin stationary phases for liquid chromatographic separation of aromatic compound., Anal. Chem., 1983, V 55, p 1852-1857.

68. Knox J. H., Kriz J., Adamcova E., Retention relationships for aromatic hidrocar-bous eluted from capped and uncapped octadecyl silicagels, J. Chromatogr., 1988, V 447, p 13-27.

69. Tanaka M., Kawaguchi Y., Shono Т., Retention behavior of «¿substituted benzene isomers on acetilated cyclodextrin stationary phases., J. Chromatogr., 1983, V 267, p 285-292.

70. Wan Q.H., Davies M.C., Shaw P.N., Barrett D.A., Chromatographie behaviour of positional isomers on porous graphitic carbon., Anal. Chem., 1996, V68, p 437-446.

71. Weber T.P., Carr P.W., Comparison of isomer separation on carbon-clad micropo-rous zirconia and conventional reversed-phase high-perfomance liquid chromatography supports., Anal. Chem, 1990, V 62, p 2620-2625.

72. Hennion M.C., Coquart V., Guenu S., Sella C., Retention behaviour of polar compounds using porous graphitic carbon with water-rich mobile phases., J. Chroma-togr., 1995, V 712, p 287-301.

73. McCalley D.V., Influence of organic solvent on peak shape of some basic compounds., J. Chromatogr., 1993, V 636, p 213-217.

74. McCalley D.V., Influence of organic solvent modifier and solvent strength on peak shape of some basic compounds in high-performance liquid chromatography using reversed-phase column., J. Chromatogr., 1995, V 708, p 185-194.

75. Argoudelis C.J., Simple high-performance liquid chromatographic method for the determination of all seven vitamin B6-related compounds., J. Chromatogr., 1997, V 790, p 83-91.

76. Kapetanovic I.M., Analysis of antiepileptic drugs., J. Chromatogr., 1990, V 531, p 421-457.

77. Шабалин C.B., Вергейчик T.X., Обнаружение и определение карбамазепина при химико-токсикологических исследованиях, Фармация, 1993, № 5, с 62-64.

78. Bogusz М., Erkens М., Reversed-phase high-performance liquid chromatographic data base of retention indices and UV spectra of toxicologically relevant substances and its interlaboratoiy use., J. Chromatogr., 1994, V 674, p 97-126.

79. Dacud N., Arvidsson Т., Wahlund K.G., Determination of drugs by direct injection of untreated blood plasma on reversed-phase liquid chromatographic columns. Application to some antiepileptic drugs., Acta pharm. sues., 1986, V 23, p 65-76.

80. Gisch D.J., Hunter В.Т., Feibush В., Shielded hydrophobic phase: a new concept for direct injection analysis of biological fluids by high-perfomance liquid chromatography., J. Chromatogr., 1988, V 433, p 264-268.

81. Joikkonen J., Jortikka M., Epilepsia-ja masennula akkeiden maaritys nestekromato-grafialla., Kemia-Kemi, 1990, V 17, 429-432.

82. Kanda Т., Kutsuma H., Ohtsu Y.,Yamaguchi M., Synthesis of polymer-coated mixed-functional packing materials for direct analysis of drug-containing serum and plasma by high-perfomance liquid chromatography., J. Chromatogr., 1994, V 672, p 51-57.

83. Окуджава B.M., Чанкветидзе Б.Г., Рухадзе М.Д., Одновременное определение гексамидина, фенобарбитала и дифенина методом микроколоночной ВЭЖХ., Хим.- фарм. журн., 1990, том 24, № 4, с 79-80.

84. Окуджава В.М., Чанкветидзе Б.Г., Рухадзе М.Д. Рогова М.М., Одновременное количественное определение бензонала, фенобарбитала, карбамазепина методом ВЭЖХ., Сообщение АНГССР., 1988, том 131, № 2, с 309-312.

85. Ratnaray N., Goldberg V.D., Temperature effects on the estemination of free level of phenytoin, carbamazepine and phenobarbitale., Ther. Drug. Monit., 1990, V 12, p 465-472.

86. Remmer R.P., Miller S.A., Graves N.M., Simultáneos assay of felbamate plus carbamazepine, phenytoin and their metabolites by liquid chromatography with mobile phaze optimization., Ther. Drug. Monit., 1990, V 12, p 90-96.

87. Walker E.S., Liquid chromatographic determination of carbamazepine in tablets., Assoc. Offic. Anal.Chem., 1988, V71, p 523-525.

88. Huynh H.H., Karlsson A., Pettersson C., Enantiomeric separation of basic drugs using N-benzyloxycarbonylglyceryl-L-proline as counter ion in methanol., J. Chromatogr., 1995, V705, p 275-287.

89. Пробукол., Временная фармакопейная статья 42-2180-92.

90. Филимонов В.Д., Бакибаев А.А., Пустовойтов А.В., Количественная связь между противосудорожной активностью N Бензгидриламидов и N - бенз-гидрилмочевин, их структурой и спектрами ЯМР 13С., Хим.-Фарм. журн., 1993, том 22, № 5, с 540-545.

91. Окуджава В.М., Чанкветадзе Б.Г., Рогава М.М., Рухадзе М.Д., Одновременное количественное определение галодифа, бензонала, фенобарбитала и кар-бамазепина методом ВЭЖХ., Фармация., 1989, №5, с 44-47.

92. Скачилова С.Я., Азизов Р.Г., Зуева Э.Ф., Буров Ю.В., МеркуловаТ.Г., Производные 2-(3,4-дигидроксифенил)-этиламина, проявляющие иммунотропную активность и обладающие способностью тормозить репликацию вируса, Патент РСФСР № 2039733.

93. Азизов Р.Г., Скачилова С.Я., Фентрал новый синтетический иммуномоду-лятор., Тезисы доклада на Ш Российском конгрессе «Человек и лекарство», Москва, 1996, с 5.

94. Кокарбоксилазы гидрохлорид., Фармакопейная статья 42-2381-98.

95. Березовский В.М., Колтунова В.И., Генохова Н.С.,Нуклеотиды, кофермен-ты, фосфорные эфиры. Гидролитическое расщепление тиаминтрифосфорного эфира и получение кокарбоксилазы гидрохлорида Хим.- фарм. журн., 1969, том 3, №8, с 40 45.

96. Березовский В.М., Химия витаминов., Пищевая промышленность, Москва, 1973, с 328.

97. Белова Л .Я., Антифибрилляторная активность некоторых четвертичных производных тримекаина, анапримина и электроакцепторных соединений., Диссертация кандидата медицинских наук, Саранск, 1993.143

98. Костин Я.В., Противоаритмическое действие четвертичных производных тримекаина и аймалина., Автореферат диссертации доктора медицинских наук, Казань, 1989.

99. Кватернидин., Временная фармакопейная статья 42-3036-98.

100. Смирнов Л.Д., Дюмаев К.М., Шуйкин Н.И., Извещение АН СССР, Отделение химических наук., 1962, №12, с 2246-2247.

101. Мексидол. Временная фармакопейная статья 42-2797-96.

102. Шамшин В.П., Воронин В.Г., Борисов М.М., Муфазалова Т.М., Синтез кар-бамазепина и его антиалкогольное действие., Хим. фарм. журн., 1987, том 21, №6, с 711-716.111. Патент ГДР №102151, 1972.

103. Карбамазепин, Временная фармакопейная статья 42-2803-93.

104. Государственная Фармакопея СССР, издание XI, том 1,2, Москва, Медицина, 1991.

105. Физическая химия, под редакцией Никольского Б.П., Ленинград, Химия, 1987.