Гисто- и цитогенез печени человека и крысы в ходе пренатального развития и репаративной регенерации тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.03.04, доктор медицинских наук Гумерова, Аниса Азатовна

• Гумерова, Аниса Азатовна
• доктор медицинских наук
• 2012

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Гумерова, Аниса Азатовна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

1 ВВЕДЕНИЕ.

2 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

2.1 Развитие печени.

2.1.1 Основные события в развитии печени.

2.1.2 Развитие сосудов печени.

2.1.3 Гемопоэз в печени.

2.1.4 Развитие клеток печени.

2.1.4.1 Развитие гепатоцитов.

2.1.4.2 Развитие холангиоцитов и внутрипечёночных желчных протоков.

2.1.4.2.1 Развитие холангиоцитов из гепатобластов (трансформационная теория).

2.1.4.2.2 Развитие холангиоцитов из кроветворной стволовой клетки.

2.1.4.2.3 Связь между развитием внутрипечёночных желчных протоков и сосудов печени.

2.1.4.3 Звёздчатые клетки печени и их развитие.

2.1.4.4 Звёздчатые клетки как компонент микроокружения для дифференцировки клеток печени.

2.1.4.5 Звёздчатые макрофаги печени и их развитие.

2.1.4.6 Эндотелиальные клетки синусоидов печени и их развитие.

2.1.5 Влияние мезенхимы и факторов роста на развитие печени

2.1.5.1 Первичная печёночная индукция.

2.1.5.2 Вторичная печёночная индукция.

2.1.5.3 Влияние мезенхимы, факторов роста и транскрипционных факторов на развитие внутрипечёночных желчных протоков.

2.2 Стволовая клетка печени.

2.2.1 Гепатоциты как стволовые клетки печени.

2.2.2 Внепечёночные стволовые клетки.

2.2.2.1 Кроветворные стволовые клетки как стволовые клетки печени.

2.2.2.2 Мезенхимные стволовые клетки как стволовые клетки печени.

2.2.3 Внутрипечёночные стволовые клетки.

2.2.3.1 Стволовые клетки фетальной печени.

2.2.3.2 Стволовые клетки взрослой печени.

2.2.3.2.1 Овальные клетки как стволовые клетки печени

2.2.3.2.2 Другие клетки печени, описываемые как региональные стволовые клетки.

2.2.3.2.3 Звёздчатые клетки печени как региональные стволовые клетки.

3 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

3.1 Объекты исследования.

3.1.1 Изучение пренатального и раннего постнатального онтогенеза человека.

3.1.2 Изучение пренатального и раннего постнатального онтогенеза крысы.

3.1.3 Изучение регенерации печени человека.

3.1.4 Изучение регенерации печени крысы.

3.1.4.1 Модель частичной гепатэктомии.

3.1.4.2 Модель токсического повреждения печени нитратом свинца.

3.1.5 Выделение и культивирование чистой популяции звёздчатых клеток печени крысы.

3.2 Методы исследования.

3.2.1 Депарафинирование и регидратация парафиновых срезов

3.2.2 Окрашивание гематоксилин-эозином.

3.2.3 Гистохимическое выявление у-ГТП.

3.2.4 Иммуноцито- и гистохимические методы.

3.2.4.1 Непрямой иммунопероксидазный метод.

3.2.4.2 Стрептавидин-биотиновый метод.

3.2.4.3 Стрептавидин-биотиновый метод с демаскировкой антигенов в цитратном буфере.

3.2.4.4 Метод меченых полимеров с демаскировкой антигенов в цитратном буфере.

2.3.4.5 Стрептавидин-биотиновый метод с демаскировкой антигенов в цитратном буфере и использованием амплифицирующей системы CSA.

3.2.4.6 Двойное окрашивание криостатных срезов печени крысы.

3.2.4.7 Двойное окрашивание парафиновых, срезов печени крысы.

3.2.4.8 Двойное окрашивание парафиновых срезов печени эмбрионов и плодов человека.

3.3 Морфометрия.

4 РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ.

4.1 Взаимодействие эпителия передней кишки и спланхномезодермы на ранних этапах эмбрионального развития печени человека.

4.2 Фенотип звёздчатых и мезотелиальных клеток печени в пренатальном онтогенезе человека и в ходе репаративной регенерации печени крысы.

4.2.1 Звёздчатые клетки в пренатальной печени человека.

4.2.2 Мезотелиальные и субмезотелиальные клетки в пренатальной печени человека.

4.2.3 Экспрессия C-kit звёздчатыми клетками печени крысы в процессе репаративной регенерации.

4.3 Становление дефинитивного фенотипа эпителиальных клеток в пренатальном онтогенезе печени человека и при репаративной регенерации печени человека и крысы.

4.3.1 Фенотип эпителия передней кишки и желчного пузыря в пренатальном онтогенезе человека.

4.3.2 Фенотипические характеристики гепатобластов/гепато-цитов в пренатальном онтогенезе печени человека и при регенерации печени человека и крысы.

4.3.2.1 Экспрессия ES А.

4.3.2.2 Экспрессия цитокератина 18.

4.3.2.3 Экспрессия цитокератина 19.

4.3.2.4 Экспрессия ЕМА.

4.3.2.5 Экспрессия десмина.

4.3.2.6 Экспрессия C-kit в гепатобластах/гепатоцитах развивающейся печени человека и регенерирующей печени человека и крысы.

4.3.2.7 Экспрессия C-met.

4.3.2.8 Экспрессия HSA.

4.3.2.9 Экспрессия CD66a.

4.3.3 Фенотипические характеристики холангиобластов /холангиоцитов в пренатальном онтогенезе печени человека и при регенерации печени человека и крысы.

4.3.3.1 Экспрессия СК18 клетками протоковой пластинки и холангиоцитами человека в пренатальном онтогенезе.

4.3.3.2 Экспрессия СК19 клетками протоковой пластинки и холангиоцитами человека в пренатальном онтогенезе.

4.3.3.3 Экспрессия ES А клетками протоковой пластинки и холангиоцитами человека в пренатальном онтогенезе.

4.3.3.4 Другие маркёры, экспрессируемые клетками протоковой пластинки и холангиоцитами в пренатальном онтогенезе человека.

4.3.3.4.1 Экспрессия HSA, CD66a, C-kit, C-met.

4.3.3.4.2 Экспрессия ЕМА и цитокератина 7.

4.3.3.5 Участие десмин-позитивных звёздчатых клеток печени в пренатальном развитии внутрипечёночных желчных протоков человека и крысы.

4.3.3.6 Пролиферация и апоптоз клеток протоковой пластинки и желчных протоков в пренатальном онтогенезе печени человека и при репаративной регенерации печени человека и крысы.

4.3.3.6.1 Пролиферативная активность клеток протоковой пластинки и желчных протоков в пренатальном онтогенезе человека и при регенерации печени человека и крысы.

4.3.3.6.2 Апоптоз клеток протоковой пластинки и желчных протоков в пренатальном онтогенезе печени человека.

4.3.3.7 Изменения внутрипечёночных желчных протоков в процессе регенерации печени человека и крысы.

4.3.3.7.1 Изменения внутрипечёночных желчных протоков у человека при хронических гепатитах различной этиологии.

4.3.3.7.2 Изменения внутрипечёночных желчных протоков в ходе регенерации печени крысы после повреждения нитратом свинца.

4.3.3.7.3 Изменения внутрипечёночных желчных протоков в ходе регенерации печени крысы после частичной гепатэктомии.

4.4 Становление сосудистой системы печени в пренатальном онтогенезе человека и крысы.

4.4.1 Развитие сосудистой системы в раннем эмбриогенезе человека.

4.4.1.1 Эндотелиальные клетки.

4.4.1.2 Гладкомышечные клетки сердца и сосудов.

4.4.2 Развитие синусоидных капилляров и вен в печени человека.

4.4.3 Развитие артерий в печени человека.

4.4.4 Становление сосудистой системы печени в пренатальном онтогенезе крысы.

4.5 Гемопоэз в печени человека в пренатальном онтогензе.

4.5.1 Экспрессия CD34, десмина и C-met.

4.5.2 Экспрессия CD34 (кроветворные стволовые клетки).

4.5.3 Экспрессия ЕМА (эритро- и лимфопоэз).

4.5.4 Экспрессия CD31 (мегакариоциты).

4.5.5 Экспрессия Bcl-rambo в пренатальном гистогенезе печени

4.5.6 Звёздчатые макрофаги печени.

4.5.7 Микроокружение клеток кроветворных островков.

4.6 Клетки печени, экспрессирующие фенотипические признаки стволовых/прогениторных клеток в процессе пренатального развития печени человека и регенерации печени человека и крысы.

4.7 Дифференцировка звёздчатых клеток печени крысы в гепатоциты in vitro.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Гисто- и цитогенез печени человека и крысы в ходе пренатального развития и репаративной регенерации»

Актуальность. Центральной проблемой современной гепатологии является идентификация региональной стволовой клетки печени. Необходимость решения этой проблемы продиктована значительной распространённостью хронических диффузных заболеваний печени, недостаточной эффективностью существующих методов их лечения, и, как следствие, - высокой частотой развития фиброза и цирроза печени в исходе этих заболеваний. В этом случае единственным методом лечения становится трансплантация печени. Однако существующий дефицит донорских органов, большие листы ожидания, высокая стоимость трансплантации и необходимость последующей иммуносупрессивной терапии [312] диктуют необходимость поиска новых подходов к терапии данной группы заболеваний. Идентификация стволовой клетки печени позволила бы перейти к разработке принципиально новых методов лечения хронических диффузных заболеваний печени, основанных на стимуляции собственных стволовых клеток в печени больного и применении клеточной терапии, в том числе и генетически модифицированными стволовыми клетками.

Изучению проблемы поиска региональной стволовой клетки печени посвящено значительное число исследований, выполняемых, как правило, на разнообразных моделях регенерации печени у животных [28, 29, 70, 78, 80, 107, 177, 181, 182, 411, 464] или путём культивирования различных популяций клеток, изолированных из печени животных и человека [112, 281]. При этом из печени выделяют клетки, несущие те или иные маркёрные признаки стволовых клеток, или подобные признаки были выявлены или индуцированы у каких-либо клеток печени в процессе культивирования [281, 373, 469]. Однако, как это ни странно, вопрос о принадлежности этих стволовых клеток к какой-либо из описанных ныне клеточных популяций печени практически не обсуждается, и причина этого кроется, по-видимому, в самом подходе - клетки изучаются сами по себе», вне связей с органом, из которого они были извлечены. Очевидно также, что если клетки были лишены своего привычного микроокружения, их свойства существенно отличаются от тех, которые они проявляют, находясь в естественной среде. Только исследования, проведённые in vivo, в условиях естественного микроокружения и взаимодействия клеток и межклеточного вещества, могут приблизить нас к идентификации региональной стволовой клетки печени. При этом основное внимание должно быть уделено, с одной стороны, изучению процессов внутриутробного развития органа, когда происходит первичная дифференцировка его клеток и закладка стволового компартмента, а с другой стороны - изучению фенотипа клеток во время репаративной регенерации органа, когда происходит активация его стволовых клеток.

Долгие годы одной из наиболее распространённых была теория, рассматривающая в качестве стволовых клеток печени так называемые овальные клетки, предположительно располагающиеся в начальных отделах желчевыводящих путей - канальцах Геринга [456]. Однако в последнее десятилетие опубликовано значительное количество работ, посвящённых идентификации и/или изоляции других популяций стволовых клеток из взрослой печени, которые, как и эмбриональные, способны к многократным делениям и являются бипотентными [469]. Особый интерес в этой связи вызывают данные, свидетельствующие о возможности развития как гепатобластов/гепатоцитов, так и холангиоцитов из кроветворных [111, 127, 304, 308, 344, 376] и мезенхимных [234, 240, 241, 257, 344] стволовых клеток, что также не укладывается в традиционные представления о развитии эпителиальных клеток печени исключительно из энтодермального эпителия передней кишки [501], а значит, оставляет открытым вопрос о клеточных источниках развития печени как органа, и, в первую очередь, её паренхиматозных клеток и клеток внутрипечёночных желчных протоков.

Самым интригующим, безусловно, является факт развития гепатоцитов из стволовой кроветворной клетки, то есть клетки мезенхимной, а не энтодермальной. Также накапливается всё больше сведений о ключевом влиянии на развитие печени окружающей её мезенхимы [194, 278, 297]. В связи с этим возникает вопрос, могут ли постоянно присутствующие в печени мезенхимные синусоидные клетки быть источником образования гепатоцитов в ходе развития и регенерации, и какие именно клетки в составе окружающей печень мезенхимы являются главными для формирования её микроокружения. Для ответа на эти вопросы необходимы комплексные морфологические исследования эмбрионов и плодов человека и крысы различных сроков гестации с использованием иммуногистохимического выявления белков, специфических для определённых клеточных популяций печени и стволовых клеток. Особое внимание предполагается уделить изучению фенотипа мезенхимных синусоидных клеток печени и их взаимоотношений с эпителиальными клетками на ранних этапах развития печени человека, что позволит установить, какие из синусоидных клеток в наибольшей степени обладают признаками стволовых клеток и могут быть источником развития гепатоцитов. Наиболее перспективным кандидатом на эту роль может стать популяция звёздчатых клеток печени, поскольку именно они находятся в зрелой печени в непосредственном контакте с гепатоцитами, вырабатывают важнейшие факторы, регулирующие пролиферацию и дифференцировку клеток [41, 141, 150, 166, 191, 236, 302, 318, 333, 369, 387], и могут быть получены из кроветворной стволовой клетки [96]. В этой связи исследования по изучению стволовых потенций данной клеточной популяции как в онтогенезе, так и при репаративной регенерации, а также в условиях in vitro, представляются весьма актуальными. Однако вопрос о клеточных источниках развития самих звёздчатых клеток до сих пор не решён. Помимо мезенхимного, в литературе обсуждается как энтодермальное [98, 440], так и нейральное [191, 198] происхождение этих клеток. Детальное изучение фенотипа звёздчатых клеток печени в пренатальном онтогенезе позволит прояснить накопившиеся противоречия.

Ещё один чрезвычайно важный вопрос, на который и сегодня нет однозначного ответа, - это вопрос о развитии внутрипечёночных желчных протоков. Причиной этого, по сути, является нерешённость проблемы, связанной с клеточными источниками развития холангиоцитов. Для её решения требуется детальный сравнительный анализ фенотипов предполагаемых клеток-предшественниц на разных этапах пренатального онтогенеза человека. Кроме того, поскольку желчные протоки являются важнейшим, но не единственным компонентом портальной системы печени, очевидно, что их развитие вряд ли может происходить независимо от развития кровеносных сосудов портальных трактов - воротной вены и печёночной артерии. Однако до сих пор взаимодействия портальных структур друг с другом в процессе развития исследованы крайне недостаточно [299, 396, 420, 458]. Поэтому весьма актуальным представляется изучение формирования внутрипечёночных желчных протоков во взаимосвязи с развитием кровеносных сосудов портальных трактов. Понимание источников и закономерностей формирования внутрипечёночного билиарного русла позволит прояснить механизмы развития врождённых атрезий и мальформаций желчных протоков, а изучение развития и регенерации печени с позиций поиска её стволовой клетки откроет наиболее перспективные направления разработки принципиально новых методов терапии хронических диффузных заболеваний печени с использованием клеточных технологий.

Работа выполнена при финансовой поддержке Минобрнауки РФ (госконтракт 16.512.11.2101), РФФИ (гранты 04-04-49164-а; 09-04-97013-рповолжьеа) и фонда НИОКР РТ (грант 03-3.1-6/2006 (Г)).

Цель исследования:

Установить закономерности дифференцировки основных клеточных типов печени (гепатоцитов, холангиоцитов и синусоидных клеток), выяснить возможные клеточные источники их развития и значение в этом процессе мезенхимных клеток, а также ключевые этапы формирования сосудистых систем печени в пренатальном и раннем постнатальном онтогенезе и в ходе репаративной регенерации печени человека и крысы.

Задачи исследования:

1. Выяснить основные фенотипические характеристики эпителиальных и мезенхимных клеток человека, участвующих в первичной и вторичной печёночной индукции, и установить сроки мезенхимально-эпителиальных взаимодействий в процессе вторичной печёночной индукции.

2. Установить, какие типы синусоидных клеток печени человека могут развиваться из мезенхимных клеток поперечной перегородки и вентральной брыжейки желудка.

3. На основании иммуногистохимического анализа экспрессии белков, специфичных для мезенхимных и эпителиальных клеточных типов печени человека, установить, проявляют ли какие-либо из мезенхимных клеток признаки дифференцировки в эпителий в пренатальном онтогенезе. Установить возможность дифференцировки выявленных клеточных популяций, изолированных из печени крысы, в гепатоциты in vitro.

4. Установить, какие клеточные типы способны экспрессировать маркёры стволовых клеток в процессе пренатального и раннего постнатального развития печени человека и в ходе репаративной регенерации печени человека и крысы.

5. Выяснить, какие клеточные типы образуют микроокружение для дифференцирующихся эпителиальных клеток и клеток кроветворных островков в пренатальном гистогенезе печени человека.

6. Охарактеризовать фенотипы дифференцирующихся и зрелых эпителиальных клеток печени человека (гепатобластов/гепатоцитов, холангиобластов/холангиоцитов) и сроки приобретения ими дефинитивного фенотипа в пренатальном онтогенезе.

7. Установить участие процессов пролиферации, апоптоза и миграции клеток при формировании протоковой пластинки и внутрипечёночных желчных протоков в пренатальном онтогенезе человека и в ходе репаративной регенерации печени человека и крысы.

8. Изучить с помощью специфических маркёров сроки появления эндотелиальных клеток в печени эмбрионов и плодов человека и проследить динамику изменений фенотипа данных клеток в пренатальном онтогенезе. 9. Установить этапы дифференцировки внутрипечёночных кровеносных сосудов (воротной и центральной вен, печёночной артерии) путём изучения экспрессии маркёров эндотелиальных и гладкомышечных клеток и провести анализ взаимодействий между развивающимися кровеносными сосудами и желчными протоками в пренатальном онтогенезе человека.

Научная новизна. В работе установлены новые данные о динамике экспрессии маркёров отдельных клеточных популяций в печени человека в ходе пренатального онтогенеза, которые позволили охарактеризовать закономерности формирования дефинитивного фенотипа эпителиальных и синусоидных клеток печени и возможные клеточные источники их развития. Результаты исследования показали, что в развивающейся печени человека все клетки могут быть разделены на группы в зависимости от продолжительности их дифференцировки: 1) клетки, приобретающие дефинитивный фенотип быстро, в течение 1-4 недель (эпителий желчного пузыря, эндотелиальные и гладкомышечные клетки сосудов); 2) клетки, приобретающие дефинитивный фенотип в течение длительного срока (8-10 недель) и в ряде случаев экспрессирующие в процессе дифференцировки белки, нехарактерные для них в зрелом состоянии (гепатоциты, холангиоциты, звёздчатые клетки печени, мезотелиальные клетки капсулы печени).

Впервые установлено, что эмбриональные гепатобласты человека имеют общие фенотипические признаки как с окружающими печень мезенхимными клетками и звёздчатыми клетками печени (десмин, цитокератины (cytokeratin, CK) 18 и 19), так и с энтодермальными эпителиальными клетками передней кишки (CK 18 и CK 19, эпителиальный специфический антиген (Epithelial Specific Antigen, ESA)), что может указывать на возможность развития эпителиальных клеток печени (гепатоцитов и холангиоцитов) из двух источников - энтодермы и мезодермы. Кроме того, было продемонстрировано, что клетки мезенхимы вентральной брыжейки и звёздчатые клетки печени имеют практически идентичный фенотип, что позволяет говорить о происхождении последних именно из мезенхимы, а не из других источников. Сами же звёздчатые клетки печени - единственный клеточный тип, имеющий сходные с эмбриональными гепатобластами фенотипические признаки (десмин, CK 18 и CK 19) и экспрессирующий маркёры стволовых/прогениторных клеток в пренатальном периоде (Вс1-2) и в процессе репаративной регенерации (C-kit).

Данный факт, наряду с впервые установленной нами возможностью дифференцировки десмин-позитивных звёздчатых клеток крысы в гепатобласты/гепатоциты in vitro, позволяет рассматривать именно этот клеточный тип в качестве основного кандидата на роль региональной стволовой клетки печени. Принципиально новым является то, что основным фактором, определяющим возможность дифференцировки звёздчатых клеток в гепатоциты в культуре, является образование монослоя, то есть установление плотных межклеточных контактов между клетками. Стволовые потенции звёздчатых клеток крысы подтверждают и полученные нами экспериментальные данные, демонстрирующие способность этих клеток экспрессировать рецептор к фактору стволовых клеток C-kit в ходе регенерации печени, вызванной токсическим воздействием нитрата свинца или частичной гепатэктомией.

В работе впервые показано, что популяция эпителиальных клеток печени человека с самых ранних этапов эмбрионального развития неоднородна по форме, размерам и способности экспрессировать CK 18 и CK 19, что свидетельствует о раннем разделении путей дифференцировки гепатоцитов и холангиоцитов. Установлены последовательность, основные этапы и сроки формирования дефинитивного фенотипа гепатоцитов и клеток внутрипечёночных желчных протоков. Критическим для развития гепатоцитов является период с 3-й до 8-й недели гестации, когда они, выселяясь из передней кишки, утрачивают способность экспрессировать характерный для кишечного эпителия эпителиальный мембранный антиген (Epithelial Membrane Antigen, ЕМА) и транзиторно экспрессируют ряд маркёров, которые отсутствуют в зрелых гепатоцитах (десмин, C-met, C-kit, ESA), После 8-й недели гестации экспрессия этих маркёров в большинстве гепатобластов существенно снижается, тогда как экспрессия специфических для гепатоцитов гепатоцитарного специфического антигена (Hepatocyte Specific Antigen, HSA) и CD66a интенсивно нарастает. Несомненно, к новым следует отнести данные о центрах дифференцировки гепатоцитов в течение различных периодов онтогенеза. Так, если на ранних этапах ключевым фактором для запуска дифференцировки гепатоцитов является взаимодействие между гепатобластами и десмин-позитивными клетками мезенхимы поперечной перегородки и вентральной брыжейки желудка, а затем звёздчатыми клетками печени, и этот процесс наиболее активно происходит на периферии печени, то в последующем центры дифференцировки гепатоцитов смещаются к кровеносным сосудам.

Впервые показано, что критическим для дифференцировки холангиоцитов человека является период с 5-й по 13-ю неделю гестации, когда эти клетки, расположенные среди гепатобластов, впервые можно отличить от последних по морфологии и набору выявляемых маркёров. Так, для них, в отличие от гепатобластов, не характерно присутствие десмина, C-met, HSA и CD66a. Установлено, что первые дифференцированные холангиоциты, экспрессирующие ЕМА и СК7, появляются при образовании просвета протоков на 12-13-й неделях гестации, что на 2 месяца раньше, чем считалось ранее [459, 487]. Впервые показано, что микроокружение для дифференцирующихся холангиобластов у человека образуют десмин-позитивные звёздчатые клетки, а не миофибробласты портальных трактов. Становление системы внутрипечёночных желчных протоков связано с формированием кровеносных сосудов портального тракта. Так, формирование протоковой пластинки начинается сразу после появления фенотипических отличий между афферентными и эфферентными венами внутри печени на фоне формирования системы воротной вены, а ремоделирование протоковой пластинки и образование первых желчных протоков неразрывно связано с предшествующим этому появлением в печени артериальных сосудов и формированием портальных трактов.

В проведённом исследовании впервые установлено, какие клеточные типы в развивающейся печени человека проявляют признаки стволовых клеток. Оказалось, что на разных этапах развитиях такие свойства можно выявить у весьма широкого круга клеток. Однако только звёздчатые клетки печени и сами гепатоциты сохраняют такую способность практически на всём протяжении пренатального развития, и именно эти клетки проявляют свойства прогениторных в ходе репаративной регенерации печени у человека и у крысы, экспрессируя C-kit, что позволяет говорить о возможности существования в печени как минимум двух типов региональных стволовых клеток - гепатоцитов и звёздчатых клеток.

Важнейшим фактом, установленным в результате исследования, стало то, что микроокружение кроветворных островков в первую очередь представлено десмин-позитивными звёздчатыми клетками печени.

Теоретическая и практическая значимость. Проведённые исследования позволили получить новые факты, которые раскрывают закономерности гистогенеза и межклеточных взаимодействий между эпителиальными и мезенхимными клетками печени в ходе пренатального развития печени человека. Фенотипическая характеристика дифференцирующихся и зрелых клеток развивающейся печени будет иметь несомненное значение для изучения процессов регенерации и канцерогенеза печени человека, а также при проведении экспериментов in vitro, поскольку позволит выявлять и отличать клетки, имеющие разную степень дифференцированности. Данные сведения имеют и практическое значение для диагностики заболеваний печени и прогнозирования возможности развития первичного рака печени и/или степени его злокачественности.

Полученные в ходе исследования факты, указывающие на возможность развития эпителиальных клеток печени человека как из эпителия передней кишки, так и из мезенхимных клеток поперечной перегородки и вентральной брыжейки, позволяют внести коррективы в устоявшуюся теорию развития печени, рассматривающую в качестве клеточного источника развития гепатоцитов только эпителий кишки. Кроме того, наиболее распространённая теория развития внутрипечёночных желчных протоков - теория трансформации - также нуждается в коррекции. Сегодня, с учётом полученных фактов, вряд ли можно говорить о трансформации гепатобластов в холангиоциты. Более вероятным представляется другая последовательность событий: энтодермальная эпителиальная клетка-предшественница из передней кишки на самых ранних этапах развития печени (не позднее 4-5-й недели гестации) даёт начало двум популяциям: клеткам-предшественницам гепатоцитов (гепатобластам) и клеткам-предшественницам холангиоцитов (холангиобластам, сначала образующим протоковую пластинку, а затем -собственно желчные протоки). Кроме того, проведённый анализ развития внутрипечёночных желчных протоков и кровеносных сосудов свидетельствует о необходимости афферентного кровотока для формирования холангиоцитов и желчных протоков, что позволяет по-новому взглянуть на механизмы развития билиарной системы печени и приблизиться к пониманию причин развития атрезий внутрипечёночных желчных протоков.

Чрезвычайно важными как с теоретической, так и с практической точки зрения являются результаты комплексных исследований по выявлению клеточных популяций печени, обладающих свойствами стволовых клеток, которые позволили выделить звёздчатые клетки печени в качестве главных претендентов на роль региональной стволовой клетки печени. Совокупность полученных данных о значении звёздчатых клеток для дифференцировки гепатоцитов, холангиоцитов и кроветворных клеток позволяет по-другому взглянуть на биологию этой популяции синусоидных клеток и рассматривать их не только как депо ретиноидов и основной источник компонентов межклеточного матрикса, но, в первую очередь, как ключевой элемент в морфогенезе и регенерации печени. Имеющиеся на сегодняшний день данные о морфологии и физиологии звёздчатых клеток печени позволяют перейти к экспериментам по моделированию применения данного клеточного типа в качестве стволовых клеток для терапии различных заболеваний и повреждений печени.

Внедрение результатов исследования. Полученные данные о закономерностях экспрессии фенотипических и линейных маркёров различными клеточными типами печени человека используются в качестве диагностических и прогностических критериев в работе гастроэнтерологического отделения Республиканской клинической больницы МЗ РТ и отделения вирусных гепатитов Республиканской клинической инфекционной больницы МЗ РТ в морфологической диагностике хронических заболеваний печени. В ходе проведения данного исследования был модифицирован ряд методов иммуногистохимического выявления антигенов, и эти модификации внедрены в исследовательскую работу кафедры нормальной анатомии и кафедры гистологии, цитологии и эмбриологии Казанского государственного медицинского университета, а также в работу лаборатории Регионального центра коллективного пользования физико-химических исследований веществ и материалов (РЦКП ФХИ) при Казанском (Приволжском) федеральном университете.

Материалы диссертации включены в лекционные курсы для студентов кафедр гистологии, нормальной анатомии, инфекционных болезней и детских инфекционных болезней Казанского государственного медицинского университета, слушателей цикла повышения квалификации «Молекулярная и клеточная медицина» Казанского государственного медицинского университета и курсантов кафедры инфекционных болезней Казанской государственной медицинской академии.

Апробация работы состоялась на совместном научном заседании сотрудников кафедр нормальной анатомии, гистологии, цитологии и эмбриологии Казанского государственного медицинского университета (10 января 2012 года).

Материалы диссертации доложены и обсуждены на: итоговой научно-практической конференции студентов, аспирантов и молодых учёных, посвященной 40-летию КГМА (Кемерово, 1996); II-IV Республиканских конференциях молодых учёных и специалистов (Казань, 1996, 1997, 2001);

IV Всероссийской научной конференции «Влияние антропогенных факторов на структурное состояние органов, тканей и клеток организма человека и животных» (Казань, 1997); II Российской научно-практической конференции с международным участием «Гепатиты В, С, D и G - проблемы диагностики, лечения и профилактики» (Москва, 1997, 1999); Съезде физиологов Сибири (Новосибирск, 1997); научной конференции, посвящённой 35-летию 1ЩИЛКГМУ (Казань, 1997); конференции молодых учёных России с международным участием, посвящённой 240-летию ММА им. И.М.Сеченова (Москва, 1998); международных симпозиумах «Progress in basic, applied and diagnostic histochemistry» (Братислава, 1995, 1998); IV, VIII, IX, XIV, XVI Российских конференциях «Гепатология сегодня» (Москва, 1999, 2003, 2004, 2009, 2011); IV Съезде Российских морфологов с международным участием (Ижевск, 1999); XI международном конгрессе по заболеваниям печени (Базель, 1999); XI и XIII международных конгрессах по гистохимии и цитохимии (Йорк, 2000; Сан-Диего, 2004); XVIII Съезде физиологического общества им. И.П. Павлова (Казань, 2001); научно-производственной конференции по актуальным проблемам ветеринарии и зоотехнии (Казань, 2001); XXXVII, XXXXIV-XXXXVI встречах Европейской ассоциации по изучению печени (Мадрид, 2002; Копенгаген, 2009; Вена, 2010; Берлин, 2011); VI конгрессе международной ассоциации морфологов (Уфа, 2002);

V общероссийском съезде анатомов, гистологов и эмбриологов (Казань, 2004); XII, XIII международных гепатологических неделях (Фрайбург, 2003, 2006); I-IV международных конгрессах по гастроэнтерологии (Фрайбург, 2004, 2010; Дрезден, 2007; Майнц, 2008); XVI конгрессе международной федерации анатомических обществ (Киото, 2004); Всероссийской научной конференции с международным участием, посвящённой 10-летию медицинского факультета и кафедры анатомии и гистологии человека БелГУ (Белгород, 2006); Британско-Российском совещании в сотрудничестве с Европейской комиссией по стволовым клеткам (Москва, 2007); научно-практической конференции, посвящённой 100-летию со дня рождения профессора Л.И. Фалина (Санкт-Петербург, 2007); объединённой Европейской гастронеделе (Вена, 2008); международной конференции Европейской ассоциации по изучению печени (Будапешт, 2009); Всероссийской школе-конференции «Аутологичные стволовые клетки: экспериментальные и клинические исследования» (Москва, 2009); 10-м юбилейном съезде научного общества гастроэнтерологов России (Москва, 2010); IV Всероссийском симпозиуме с международным участием «Актуальные вопросы тканевой и клеточной трансплантологии» (Санкт-Петербург, 2010); III Международном симпозиуме «Актуальные вопросы клеточных технологий» (Москва, 2010); II Международной научно-практической конференции «Достижения, инновационные направления, перспективы развития и проблемы современной медицинской науки, генетики и биотехнологий» (Екатеринбург, 2011), международной Интернет-конференции «Актуальные проблемы биохимии и бионанотехнологии» (Казань, 2011).

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1.Гепатоциты человека развиваются из двух клеточных источников: энтодермального эпителия передней кишки и десмин-позитивных клеток мезенхимы поперечной перегородки и вентральной брыжейки и их потомков - звёздчатых клеток печени, имеющих смешанный мезенхимально-эпителиальный фенотип и экспрессирующих маркёры стволовых клеток. Звёздчатые клетки печени крысы проявляют свойства прогениторных клеток печени также в процессе её репаративной регенерации, экспрессируя C-kit, и способны дифференцироваться в гепатоциты in vitro в чистой культуре при образовании монослоя.

2. Разделение путей дифференцировки потомков общей эпителиальной кишечной клетки-предшественницы на две клеточные линии - гепатоциты и холангиоциты - происходит в течение первой недели после закладки печени человека, когда в ней выделяются две популяции эпителиальных клеток, отличающихся размерами, формой и экспрессией фенотипических маркёров (СК19, десмин, С-ше1, СЭбба, ША, ЕМА, СК7). При этом основным клеточным типом, образующим микроокружение для дифференцирующихся гепатобластов и холангиобластов, а также кроветворных стволовых клеток, являются мезенхимные десмин-позитивные клетки поперечной перегородки и вентральной брыжейки и звёздчатые клетки печени. 3. Формирование системы внутрипечёночных желчных протоков у человека связано с развитием афферентных кровеносных сосудов: дифференциация ветвей воротной вены и центральных вен предшествует формированию протоковой пластинки, затем в печень прорастают ветви печёночной артерии, после чего начинается перестройка протоковой пластинки, приобретение холангиобластами дефинитивного фенотипа и их миграция в мезенхиму портального тракта и вдоль афферентных кровеносных сосудов. У человека и у крысы основными механизмами восстановления внутрипечёночных желчных протоков после повреждения являются пролиферация холангиоцитов и ветвление протоков одновременно с ветвлением внутрипечёночных кровеносных сосудов.

Публикации результатов исследования. По теме диссертации опубликовано 86 научных работ, в том числе 17 статей в ведущих российских научных рецензируемых журналах, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией для публикации результатов научных исследований. Общий объём публикаций - 12,16 условно печатных листа, в том числе авторский вклад -8,99 условно печатных листа.

Личное участие диссертанта. Приведённые в работе данные получены при личном участии соискателя на всех этапах работы, включая составление плана исследования, постановку задач, выбор методов исследования, проведение экспериментов, забор материала для исследования и его обработку, анализ экспериментальных данных. Автор провёл подбор и анализ литературы, определил и применил наиболее адекватные условия проведения экспериментов, методы, позволяющие . решить поставленные задачи.

Теоретическое обобщение результатов исследования, их анализ и оформление, публикации результатов исследования, формулирование выводов и рекомендаций также проведены лично диссертантом.

Объём и структура диссертации. Работа изложена на 364 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственных исследований и их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающего 511 источников: 33 отечественных и 478 иностранных. Диссертация содержит 136 рисунков и 4 таблицы.

Заключение диссертации по теме «Клеточная биология, цитология, гистология», Гумерова, Аниса Азатовна

6 ВЫВОДЫ

1. У человека в ходе первичной печёночной индукции процесс обособления эпителиальных клеток зачатка печени от кишки сопровождается изменением их фенотипа - прекращением экспрессии ЕМА. В период вторичной печёночной индукции, основные события которой у человека происходят с 4-й по 8-ю неделю гестации, мезенхимные клетки поперечной перегородки и вентральной брыжейки желудка, окружающие выселившиеся эпителиальные клетки, имеют фенотип виментин+/десмин+/СК18/СК19+, отличный от фенотипа мезенхимных клеток других локализаций (виментин+/десмин(-)/СК 18(-)/СК19(-)). Мезенхимные и эпителиальные клетки, участвующие во вторичной печёночной индукции, имеют ряд общих фенотипических признаков - в их цитоплазме или на плазматической мембране присутствуют десмин, СК18, СК19 и С-кй.

2. У человека из мезенхимных клеток поперечной перегородки и вентральной брыжейки желудка образуются два типа синусоидных клеток - звёздчатые клетки печени и звёздчатые макрофаги печени: a. Звёздчатые клетки печени появляются в развивающейся печени на 4-й неделе гестации и фенотипически не отличаются от основной массы окружающих её мезенхимных клеток: в цитоплазме звёздчатых клеток выявляются десмин, СК18, СК19 и Вс1-2. Десмин не является линейным маркёром звёздчатых клеток печени человека и выявляется в них только до 14-й недели гестации включительно. b. Звёздчатые макрофаги печени, в которых присутствует макрофагальный антиген, обнаружены в синусоидах печени, начиная с 7-й недели развития, а первые клетки, позитивные по макрофагальному антигену, появляются среди клеток мезенхимы на неделю раньше.

3. На сроке 4-6 недель гестации в десмин-позитивных звёздчатых клетках печени человека присутствуют маркёры гепатобластов СК18 и СК19, и одновременно в клетках с морфологией гепатобластов появляется десмин, что свидетельствует о возможности мезенхимально-эпителиальной трансдифференцировки десмин-позитивных звёздчатых клеток печени in vivo. Такая же трансдифференцировка происходит in vitro - в чистой культуре в звёздчатых клетках печени крысы при установлении межклеточных контактов и образовании монослоя появляются маркёры, специфические для гепатобластов и гепатоцитов - СК8, СК18, а-ФП и у-ГТП.

4. В процессе репаративной регенерации печени крысы и человека звёздчатые клетки печени, наряду с гепатоцитами, проявляют фенотипические признаки прогениторных клеток, экспрессируя C-kit. Устойчивая экспрессия маркёров стволовых клеток также характерна для обоих указанных клеточных типов в пренатальном онтогенезе человека: гепатобласты экспрессируют C-kit, C-met, CD 133 (4-8 недели гестации), а звёздчатые клетки печени - Вс1-2 (4-14 недели гестации).

5. В пренатальной печени человека десмин-позитивные мезенхимные клетки и звёздчатые клетки печени окружают дифференцирующиеся гепатобласты и холангиобласты, а также кроветворные клетки в период печёночного этапа гемопоэза.

6. В печени человека с 5-й недели гестации можно выделить две популяции эпителиальных клеток, отличающихся формой, размерами и фенотипом: крупные округлые гепатобласты (ESA+/CK18+/CK19+/C-kit+/flecMHH+/C-met+/CD66a+/HSA+) и мелкие вытянутые холангиобласты (ESA+/CK18+/CK19+++/C-kit+/EMA+/CK7+). Большинство гепатоцитов приобретают окончательный фенотип (CK18+/CD66a+/HSA+) к 15-16-й неделям гестации, а холангиоциты - к 13-14-й неделям гестации (ESА+/СК18+/СК19+++/ЕМА+++/СК7+++), в момент появления в печени первых сформированных желчных протоков.

7. В пренатальном онтогенезе человека формирование и ремоделирование протоковой пластинки, из клеток которой формируются внутрипечёночные желчные протоки, происходит путём дифференцировки холангиобластов в холангиоциты без существенного участия процессов пролиферации и апоптоза, однако в процессе восстановления протоков после повреждения печени у человека и крысы в пролиферации участвует до одной трети холангиоцитов. Формирование внутрипечёночных желчных протоков в пренатальном онтогенезе печени человека и их восстановление при репаративной регенерации печени человека и крысы осуществляется за счёт прорастания и ветвления протоков совместно с артериальными сосудами.

8. Эндотелиальные клетки, экспрессирующие специфические для эндотелия маркеры СБ34 и СОЭ1, появляются в развивающейся печени человека на сроке 4 недели гестации. Экспрессия СБ34 и СБ31 прекращается в большинстве эндотелиоцитов к концу 8-й недели гестации, и они приобретают фенотип С034(-)/С031(-), характерный для этих клеток в зрелой печени человека.

9. Дифференциация венозных сосудов печени начинается на 6-7 неделях гестации: ветви воротной вены имеют ровные контуры, выстланные СиЗ 4+ эндотелиоцитами, и развитую мышечную оболочку, для центральных вен характерны «изрезанный» контур, СБ34± эндотелиоциты и единичные ГМК в мышечной оболочке. Становление афферентных кровеносных сосудов предшествует и определяет формирование системы внутрипечёночных желчных протоков: после дифференциации ветвей воротной вены (6-7 недель гестации) образуется протоковая пластинка, а прорастание ветвей печёночной артерии (8-9 недель гестации) предшествует её ремоделированию и формированию протоков.

7 ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В морфологической диагностике опухолей печени и при изучении процессов дифференцировки гепатоцитов человека рекомендуется применять в качестве маркёров гепатобластов десмин, ESA, СК18, СК19, C-met, C-kit, гепатоцитов - СК18, CD66a, HSA, учитывая тот факт, что СК18 одинаково интенсивно экспрессируется в клетках разной степени дифференцированности.

2. В морфологической диагностике опухолей печени и при изучении процессов дифференцировки клеток внутрипечёночных желчных протоков человека рекомендуется применять в качестве маркёров холангиобластов ESA, СК18, СК19, C-kit, холангиоцитов - СК19, EMA, СК7.

3. Ввести в стандарт морфологической диагностики хронических заболеваний печени человека иммуногистохимическое выявление экспрессии: 1) C-met и C-kit - для определения факта активации стволового компартмента; 2) CD34 и CD31 - для выявления фенотипа эндотелиальных клеток синусоидов печени и их возможной капилляризации.

4. При изучении пренатального развития сосудистой системы человека целесообразно применять иммуногистохимическое выявление десмина, а-ГМА и кальпонина как маркёров, отражающих степень дифференцированности гладкомышечных клеток сосудистой стенки.

5. При выполнении иммуногистохимического окрашивания образца ткани моноклональными антителами к двум различным антигенам после выявления активности ферментной метки в первом окрашивании применять кипячение в цитратном буфере в течение 15 минут для разрушения и удаления всех нанесённых на срезы иммуноглобулинов с целью минимизации неспецифического связывания антител во время второго окрашивания.

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Гумерова, Аниса Азатовна, 2012 год

1. Бекетова Т.П. Синусоидальные клетки печени и их роль в патологических процессах / Т.П. Бекетова, С.М. Секамова // Арх. патол. 1988. - № 10. - С. 83-88.

2. Беляева И.Д. Особенности пролиферации клеток регенерирующей печени крыс / И.Д. Беляева // Цитология. 1973. - Т. 15, № 10. - С. 1297-1301.

3. Бурыкин И.М. Становление дефинитивного кровотока в печени на различных этапах эмбрионального развития / И.М. Бурыкин, Р.Х. Хафизьянова, А.П. Киясов // Морфологические ведомости. 2004. - № 1-2. -С. 16-17.

4. Верин В.К. Гистогенез печени человека / В.К. Верин // Архив анат. 1967. -Т. 53,№8.-С. 90-95.

5. Верин В.К. Дифференцировка гепатоцитов и холангиоцитов в эмбриональном и постнатальном периодах онтогенеза крыс / В.К. Верин // Архив анат. гистол. эмбриолог. 1982. - № 2. - С. 106-114.

6. Вишневская Е.К. Дифференцировка клеток синусоидных сосудов печени в эмбриональном и постнатальном периодах онтогенеза крысы / Е.К. Вишневская // Арх. анат. гистол. эмбриол. 1989. - Т. 97, № 9. - С. 68-74.

7. Вишневская Е.К. Клетки синусоидных сосудов печени / Е.К. Вишневская // Морфология. 1993. - Т. 104, № 3-4. - С. 135-147.

8. Волкова О.В. Эмбриогенез и возрастная гистология внутренних органов человека / О.В. Волкова, М.И. Пекарский. М.: Медицина, 1976. - 415с.

9. Гумерова A.A. "Прямой митоген" нитрат свинца вызывает усиление перекисного окисления липидов и активацию клеток Ито в печени крыс / A.A. Гумерова, И.Х. Валеева, А.П. Киясов // Онтогенез. 1999. - Т. 30, № 4. -С. 289-295.

10. Ю.Гумерова A.A. Экспрессия CD34 и CD31 в эмбриональной печени человека /

11. A.A. Гумерова, В.А. Киясова, А.П. Киясов // Морфологические ведомости. -2004.-№1-2.-С. 29.

12. П.Зуфаров К.А. Ультраструктура стенки синусоидов печени / К.А. Зуфаров,

13. B.Б. Шнейвайс, Е.А. Шишова // Арх. анат. 1970. -№ 3. - С. 66-74.

14. Киясов А.П. межклеточные взаимодействия в ходе онтогенеза и репаративной регенерации печени: автореф. дис. . докт. мед. наук / А.П. Киясов; Казанский гос. Мед. унив. Казань, 1999. - 36 с.

15. Киясов А.П. Методы иммуногистохимии / А.П. Киясов //

16. Иммуногистохимическая диагностика опухолей человека. Руководство для врачей-морфологов / C.B. Петров, А.П. Киясов. Казань, 1998. - Гл. 1. - С. 9-34.

17. Киясов А.П. Овальные клетки предполагаемые стволовые клетки печени или гепатобласты? / А.П. Киясов, A.A. Гумерова, М.А. Титова // Клеточная трансплантология и тканевая инженерия. - 2006. - № 4. - С. 55-59.

18. Киясов А.П. Экспрессия дитокератинов в пре- и постнатальном онтогенезе / А.П. Киясов, A.A. Гумерова, М.М. Билалов // Онтогенез. 1997. Т. 28, № 5. -С. 389-93.

19. Мансуров Х.Х. Кардинальные вопросы алкогольной болезни печени / Х.Х. Мансуров, Г.К. Мироджов // Тер. арх. 1988. - № 7. - С. 69-72.

20. Маянский Д.Н. Клетка Купфера и система мононуклеарных фагоцитов / Д.Н. Маянский // Новосибирск, 1981. 172 с.

21. Маянский Д.Н. О происхождении Купферовских макрофагов в регенерирующей печени / Д.Н. Маянский, В.И. Щербаков, Ю.М. Мироханов // Бюл. эксперим. биол. мед. 1978. - № 5. - С. 598-600.

22. Меркулов Г.А. Курс патологогистологической техники / Г.А. Меркулов // Л.: Медгиз, 1961.-340 с.

23. Объекты биологии развития / Э.Д.Бакунина и др.; отв. ред. Т.А. Детлаф. -М.: Наука, 1975.-580 с.

24. Подымова С.Д. Болезни печени. Руководство для врачей / С.Д. Подымова // М.: Медицина, 1993. 544 с.

25. Полак Дж. Введение в иммуногистохимию: современные методы и проблемы / Дж. Полак, С. Ван Норден // М.: Мир, 1987. 74 с.

26. Развитие сосудов во внутренних органах эмбрионов человека / В.А. Киясова и др. // Морфологические ведомости. 2004. - № 1-2. - С. 49.

27. Реэкспрессия цитокератина-19 в первичной культуре гепатоцитов человека / А.П. Киясов и др. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. -1998.-Т. 126, №7.-С. 118-120.

28. Серов В.В. Морфологическая диагностика заболеваний печени / В.В. Серов, К. Лапиш// М.: Медицина, 1989. 336 с.

29. Стволовая кроветворная клетка: дифференцироввочный и пролиферативный потенциал / И.Л. Чертков и др. // Успехи совр. биол. 1991. - Т. 111, В. 6. -С. 905-922.

30. Угрюмов М.В. Современные методы иммуноцитохимии и гистохимии / М.В. Угрюмов // Итоги науки и техники ВИНИТИ, серия "Морфология". 1991. -Т. 15.-115 с.

31. Урываева И.В. Модель репопуляции печени, поврежденной дипином / И.В. Урываева // Бюлл. экспер. биол. мед. 1997. - Т. 124, № 10. - С. 364-368.

32. Фактор В.М. Стволовой резерв печени / В.М. Фактор, С.А. Радаева // Онтогенез. 1991. - Т. 22, № 2. - С.181-189.

33. Фалин Л.И. Эмбриология человека / Л.И. Фалин // Атлас. М., Медицина, 1976.- 543 с.

34. Фенотипические признаки стволовых клеток экспрессия мембранного транспортера Bcrpl/Abcg2 и экспорт красителя Hochst 33342 - у гепатоцитов при регенерации печени / И.В. Урываева и др. // Докл. Акад. наук. - 2004. -Т. 398, №3.-С. 422-425.

35. Щеголев А.И. Структурно-метаболическая характеристика синусоидных клеток печени / А.И. Щеголев, О.Д. Мишнев // Успехи совр. биол. 1991. -Т. 3, № 1.-С. 73-82.

36. Экспрессия рецептора фактора стволовых клеток C-kit в регенерирующей печени после частичной гепатэктомии / И.М. Газизов и др. // Морфологические ведомости. 2008. -№ 1-2. - С. 23-27.

37. А bipotential precursor population for pancreas and liver within the embryonic endoderm / G. Deutsch et al. // Development. 2001. - V. 128. - P. 871-881.

38. A cytokeratin-immunohistochemical study of hepatoblastoma / P. Van Eyken et al. // Him. Pathol. 1990. - V. 21. - P. 302-308.

39. A matrix metalloproteinase-9 activation cascade by hepatic stellate cells in transdifferentiation in the three-dimensional extracellular matrix/ Y.P. Han et al. // J. Biol. Chem. 2007. - V. 282. - P. 12928-12939.

40. A population of c-Kit-(low)(CD45/TER119)- hepatic cell progenitors of 11-day postcoitus mouse embryo liver reconstitutes cell-depleted liver organoids / S. Minguet et al. // J. Clin. Invest. 2003. - V. 112. - P. 1152-1163.

41. A role for WNT signaling in self-reneval of haemotopoietic stem cell / T. Reya et al. // Nature. 2003. - V. 423. - P. 409-414.

42. A significant proportion of myofibroblasts are of the bone marrow orogin in human liver fibrosis / S.J. Forbes et al. // Gastroenterology. 2004. - V. 126. -P. 955-963.

43. A VCAM-like adhesion molecule on murine bone marrow stromal cells mediates binding of lymphocyte precursors in culture / K. Miyake et al. // J. Cell Biol. -1991.-V. 114.-P. 557-565.

44. Activation of rat liver perisinusoidal lipocytes by transforming growth factors derived from myofibroblastlike cells. A potential mechanism of self perpetuation in liver fibrogenesis / M.G. Bachem et al. // J. Clin. Invest. 1992. - V. 89. - P. 19-27.

45. Activation, isolation, identification and in vitro proliferation of oval cells from adult rat liver / Z.P. He et al. // Cell Prolif. 2004. - V. 37, № 2. - P. 177-187.

46. Adipose tissue-derived mesenchymal stem cells as a source of human hepatocytes

47. A. Banas et al. // Hepatology. 2007. - V. 46, № 1. - P. 219-228.

48. Administration of fibroblast growth factor 2 in combination with bone marrow transplantation synergistically improves carbon-tetrachloride-induced liver fibrosis in mice / T. Ishikawa et al. // Cell Tissue Res. 2007. - V. 327, № 3. -P. 463-470.

49. Alison M.R. Update on hepatic stem cells / M.R. Alison, R. Poulsom, S.J. Forbes // Liver. 2001. - V. 21. - P. 367-373.

50. Altered Notch ligand expression in human liver disease: further evidence for a role of the Notch signaling pathway in hepatic neovascularization and biliary ductular defects / S.S. Nijjar et al. // Am. J. Pathol. 2002. - 160. - P. 16951703.

51. An immunohistochemical study of normal and neoplastic canine Sertoli cells / B. Banco et al. // J. Comp. Pathol. 2010. - V. 143, № 4. - P. 239-247.

52. Angiopoietin-l promotes LYVE-1 -positive lymphatic vessel formation / T. Morisada et al. // Blood. 2005. - V. 105. - P. 4649-4656.

53. Athary A. Prostaglandin F2a and D2 release from primary Ito cell cultures after stimulation with noradrenaline and ATP but not adenosine / A. Athary, K. Hanecke, K. Jungermann // Hepatology. 1994. - V. 20. - P. 142-148.

54. Bankston P.W. The development of the sinusoids of fetal rat liver: morphology of endothelial cells, Kupffer cells, and the transmural migration of blood cells into the sinusoids / P.W. Bankston, R.M. // Am. J. Anat. 1980. - V. 159, № 1. - P. 115.

55. Bcl-2 is an inner mitochondrial membrane protein that blocks programmed cell death / D. Hockenbeiy et al. // Nature. 1990. - V. 348, № 6299. - P. 334-336.

56. Bcl-rambo, a novel Bcl-2 homologue that induces apoptosis via its unique C-terminal extension / T. Kataoka et al. // J. Biol. Chem. 2001. - V. 276, № 22. -P. 19548-19554.

57. Ber-EP4: new monoclonal antybody which distinguishes epithelia from mesothelia / U. Latza et al. // J. Clin. Pathol. 1990. - V. 43. - P. 213-219.

58. Bernier P.J. Bcl-2 protein as a marker of neuronal immaturity in postnatal primate brain / P.J. Bernier, A. Parent // J. Neurosci. 1998. - V. 18, № 7. - P. 24862497.

59. Beta-catenin antisense studies in embryonic liver cultures: role in proliferation, apoptosis, and lineage specification / S.P. Monga et al. // Gastroenterology. -2003.-V. 124.-P. 202-216.

60. Bile system morphogenesis defects and liver dysfunction upon targeted deletion of HNFlbeta / C. Coffinier et al. // Development. 2002. - V. 129. - P. 18291838.

61. Biliary glycoprotein 1 expression during embryogenesis: correlation with eventsof epithelial differentiation, mesenchymal-epithelial interactions, absorption, and myogenesis / E. Daniels et al. // Dev. Dyn. 1996. - V. 206, № 3. - P. 272-290.

62. Birchmeier C. Developmental roles of HGF/SF and its receptor, the c-Met tyrosine kinase / C. Birchmeier, E. Gherardi // Trends Cell Biol. 1998. - V. 8. -P. 404—410.

63. Blankenberg T.A. Normal and abnormal development of human intrahepatic bile ducts. An immunohistochemical perspective / T.A. Blankenberg, J.K. Lund, B.H. Reubner // Perspect. Pediatr. Pathol. 1991. - V. 14. - P. 143-167.

64. Blomhoff R. Perisinusoidal stellate cells of the liver: important roles in retinol metabolism and fibrosis / R. Blomhoff, K. Wake // FASEB J. 1991. - V. 5. - P. 271-277.

65. Blouin A. Distribution of organelles and membranes between hepatocytes and non-hepatocytes in the rat liver parenchyma. A stereological study / A. Blouin, R.P. Bolender, E.R. Weibel // J. Cell Biol. 1977. - V. 72. - P. 441-455.

66. Bone marrow multipotent mesenchymal stromal cells do not reduce fibrosis or improve function in a rat model of severe chronic liver injury/ A.B. Carvalho et al. // Stem Cells. -2008. -V. 26, № 5. P. 1307-1314.

67. Bone marrow progenitors are not the source of expanding oval cells in injured liver / A. Menthena et al. // Stem Cells. 2004. - V. 22. - P. 1049-1061.

68. Bone marrow-derived fibrocytes participate in pathogenesis of liver fibrosis / T. Kisseleva et al. // J. Hepatol. 2006. - V. 45, № 3. - P. 429-438.

69. Bone marrow-derived mesenchymal stem cells protect against experimental liver fibrosis in rats / D.C. Zhao et al. // World J. Gastroenterol. 2005. - V. 11, № 22.-P. 3431-3440.

70. Bossard P. GATA transcription factors as potentiators of gut endoderm differentiation / P. Bossard, K.S. Zaret // Development. 1998. - V. 125. - P. 4909-4917.

71. Bouwens L. Local proliferation and extrahepatic recruitment of liver macrophages (Kupffer cells) in partial-body irradiated rats / L. Bouwens, D.L. Knook, E. Wisse // J. Leukoc. Biol. 1986. - V. 39, № 6. - P. 687-697.

72. Braun K.M. Cellular Origin of Regenerating Parenchyma in a Mouse Model of Severe Hepatic Injury // K.M. Braun, E.P. Sandgren // Am. J. of Pathol. 2000. -V. 157.-P. 561-569.

73. Brill S. Maturation-dependent changes in the regulation of liver-specific gene expression in embryonal versus adult primary liver cultures / S. Brill, I. Zvibel,

74. M. Reid // Differentiation. 1995. - V. 59, № 2. - P. 95-102.

75. Burt A.D. Cellular and molecular aspects of hepatic fibrosis / A.D. Burt // J. Pathol.-1993.-V. 170, №2.-P. 105-114.

76. Capillarization of hepatic sinusoid by liver endothelial cell-reactive autoantibodies in patients with cirrhosis and chronic hepatitis / B. Xu et al. // Am. J. Pathol. -2003.-V. 163.-P. 1275-1289.

77. Cascio S. Hepatocyte differentiation initiates during endodermal-mesenchymal interactions prior to liver formation / S. Cascio, K.S. Zaret // Development.1991.-V. 113.-P. 217-225.

78. CD133+ hepatic stellate cells are progenitor cells / C. Kordes et al. // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2007. - V. 352, № 2. - P. 410-417.

79. CD24 positive cells from normal adult mouse liver are hepatocyte progenitor cells / Q. Qiu et al. // Stem Cells Dev. 2011.

80. CD66a (BGP), an adhesion molecule of the carcinoembryonic antigen family, is expressed in epithelium, endothelium, and myeloid cells in a wide range of normal human tissues / F. Prall et al. // J. Histochem. Cytochem. 1996. - V. 44, № 1. -P. 35-41.

81. Cell behavior in the acetylaminofluorene-treated regenerating rat liver / C. Sarraf et al. // Am. J. Pathol. 1994. - V. 145. - P. 1114-1126.

82. Cell types involved in collagen and fibronectin production in normal and fibrotic human liver / B. Clement et al. // Hepatology. 1984. - V. 4. - P. 225-234.

83. Cellular and molecular changes in the early stages of chemical hepatocarcinogenesis in the rat / R.P. Evarts et al. // Cancer Res. 1990. - V. 50. -P. 3439-3444.

84. Cellular origin of collagen and fibronectin in the liver / B. Clement et al. // Cell Mol. Biol. 1984. - V. 30. - P. 489-496.

85. Cellular origin of the hepatic extracellular matrix / B. Clement et al. // Molecular and cell biology of liver fibrogenesis / Dordrecht: Kluwer Academic Publishers,1992.-P. 85-98.

86. Changing potency by spontaneous fusion / Q.L. Ying et al. // Nature. 2002. -V.416.-P. 545-548.

87. Characterization and isolation of ductular cells coexpressing neural cell adhesion molecule and Bcl-2 from primary cholangiopathies and ductal plate malformations / L. Fabris et al. // Am. J. Pathol. 2000. - V. 156. - P. 1599-1612.

88. Characterization of cell types during rat liver development / H.C. Fiegel et al. // Hepatology. 2003. - V. 37. - P. 148-154.

89. Characterization of cells in the developing human liver / S. Nava et al. // Differentiation. 2005. - V. 73. - P. 249-260.

90. Characterization of hepatic progenitors from human fetal liver using CD34 as ahepatic progenitor marker / P. Nyamath et al. // World J. Gastroenterol. 2007. -V. 13, № 16.-P. 2319-2323.

91. Characterization of Notch receptor expression in the developing mammalian heart and liver / K.M. Loomes et al. // Am. J. Med. Genet. 2002. - V. 112, № 2. - P. 181-189.

92. Characterization of two distinct liver progenitor cell subpopulations of hematopoietic and hepatic origins / V. Corcelle et al. // Exp. Cell Res. 2006. -V. 312, № 15.-P. 2826-2836.

93. Chojkier M. Hepatocyte collagen production in vivo in normal rats / M. Chojkier // J. Clin. Invest. 1986. - V. 78. - P.333-339.

94. Chojkier M. Increased production of collagen in vivo by hepatocytes and non-parenchymal cells in rats with carbon tetrachloride-induced hepatic fibrosis / M. Chojkier, K.D. Lyche, M. Filip // Hepatology. 1988. - V. 8. - P. 866-874.

95. Chromatin remodeling agent trichostatin A: a key-factor in the hepatic differentiation of human mesenchymal stem cells derived of adult bone marrow / S. Snykers et al. // BMC Developmental Biology. 2007. - V. 7. - P. 24.

96. Coexpression of epithelial membrane antigen (EMA), Ki-1 and interleukin-2 receptor by anaplastic large cell lymphomas: diagnostic value in so-called «malignant histiocytosis» / G. Delsol et al. // Am. J. Pathol. 1988. - V. 130. -P. 59-70.

97. Collardeau-Frachon S. Vascular development and differentiation during human liver organogenesis / S. Collardeau-Frachon, J.Y. Scoazec // Anat. Rec. (Hoboken). -2008. V. 291, № 6. - P. 614-627.

98. Colocalization of three types of intermediate filament proteins in perisinusoidal stellate cells: glial fibrillary acid protein as a new cellular marker / G. Bunlatian et al. // Eur. J. Cell Biol. 1996. - V. 70. - P. 23-32.

99. Commitment of bone marrow cells to hepatic stellate cells in mouse / S. Baba et al. // J. Hepatol. 2004. - V. 40, № 2. - P. 255-260.

100. Common antigen of oval and biliary epithelial cells (A6) is a differentiation marker of epithelial and erythroid cell lineages in early development of the mouse / N.V. Engelhardt et al. // Differentiation. 1993. - V. 55. - P. 19-26.

101. Confocal microscopy immunofluorescence localization of desmin and other intermediate filament proteins in fetal rat livers / J. Vassy et al. // Hepatology. -1993.-V. 17.-P. 293-300.

102. Connective tissue biology and hepatic fibrosis: report of a conference / D.M. Bissel et al. // Hepatology. 1990. - V. 11. - P. 488-498.

103. Control of liver cell fate decision by a gradient of TGF beta signaling modulated by Onecut transcription factors / F. Clotman et al. // Genes Dev. 2005. - V. 19. -P. 1849-1854.

104. Coordinated induction of VEGF receptors in mesenchymal cell types during rat hepatic wound healing / V. Ankoma-Sey et al. // Oncogene. 1998. V. 17. - P. 115-21.

105. Correlation between Ito cells and fibrogenesis in an experimental model of hepatic fibrosis. A sequential stereological study / G. Ballardini et al. // Liver. -1983.-V.3.-P. 58-63.

106. Costa R.H. Multiple hepatocyte-enriched nuclear factors function in the regulation of transthyretin and alpha 1-antitrypsin genes / R.H. Costa, D.R. Grayson, Jr.J.E. Darnell // Mol. Cell Biol. 1989. V. 9. - P. 1415-1425.

107. Couvelard A. Expression of cell-cell and cell-matrix adhesion proteins by sinusoidal endothelial cells in the normal and cirrhotic human liver / A. Couvelard, J.Y. Scoazec, G. Feldmann // Am. J. Pathol. 1993. - V. 143. - P. 738-752.

108. Crosby H.A. Human hepatic stem-like cells isolated using c-kit or CD34 can differentiate into biliary epithelium / H.A. Crosby, D.A. Kelly, A.J. Strain // J. Gastroenterology. 2001. - V. 120, № 2. - P. 534-544.

109. Culture and characterization of sinusoidal endothelial cells isolated from human liver / G.W. Daneker et al. // In Vitro Cell Dev. Biol. Anim. 1998. - V. 34. - P. 370-377.

110. Dabeva M.D. Activation, proliferation, and differentiation of progenitor cells into hepatocytes in the D-galactosamine model of liver regeneration / M.D. Dabeva, D.A. Shafritz // Am. J. Pathol. 1993. - V. 143, № 6. - P. 1606-1620.

111. DC-SIGNR, a DC-SIGN homologue expressed in endothelial cells, binds to human and simian immunodeficiency viruses and activates infection in trans / S. Pohlmann et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2001. - V. 98. - P. 2670-2675.

112. Demonstration of expression of hepatic stellate cell markers in cells from liver epithelial progenitor cells of rhesus monkey / L. Jin et al. // Liver Int. 2011. -V. 31, № 5. - P. 744-746.

113. Derivation of hepatocytes from bone marrow cells in mice after radiation induced myeloablation / N.D. Theise et al. // Hepatology. 2000. - V. 31. - P. 235-240.

114. Derivation, characterization, and phenotypic variation of hepatic progenitor cell lines isolated from adult rats / L. Yin et al. // Hepatology. 2002. - V. 35. - P. 315-324.

115. Derzso K. Thy-1 is expresse in hepatic myofibroblasts and not oval cells in stemcell-mediated liver regeneration / K. Derzso, P. Jelnes, V. Laszlo // Am. J. of Pathol.-2007.-V. 171, №5. -P. 1529-1537.

116. Desmet V.J. Congenital disease of intrahepatic bile ducts variations on the theme "ductal plate malformations" / V.J. Desmet // Hepatology. 1992. - V. 16. - P. 1069-1083.

117. Desmin and actin in the identification of Ito cells and in monitoring their evolution to myofibroblasts in experimental liver fibrosis / G. Ballardini et al. // Virchows Arch. B Cell Pathol. 1988. - V. 56. - P. 45-49.

118. Desmin distinguishes cultured fat storing cells from myofibroblasts, smooth muscle cells and fibroblasts in rat / S. Takase et al. // J. Hepatol. 1988. - V. 6. -P. 267-276.

119. Desmin expressing nonhematopoietic liver cells during rat liver development: an immunohistochemical and morphometric study / A.P. Kiassov et al. // Differentiation. 1995. -V. 59. - P. 253-258.

120. Desmin-containing stellate cells in rat liver. Distribution in normal animals and response to experimental acute liver injury / A.D. Burt et al. // J. Pathol. 1986. -V. 150.-P. 29-35.

121. Development of hepatic sinusoidal structute with special reference to the Ito cells / H. Enzan et al. // Microsc. Res. Tech. 1997. - V. 39, № 4. - P. 336-349.

122. Development of hepatocytes from ES cells after transfection with the HNF-3beta gene/S. Ishizaka et al. // FASEB J. 2002. - V. 16.-P. 1444-1446.

123. Development of Murine Hepatic Sinusoidal Endothelial Cells Characterized by the Expression of Hyaluronan Receptors / H. Nonaka et al. // Developmental Dynamics. 2007. - V. 236. - P. 2258-2267.

124. Development, differentiation, and maturation of fetal mouse yolk sac macrophages in cultures / M. Naito et al. // J. Leukoc. Biol. 1989. - V. 46. № l.-P. 1-10.

125. Different thresholds of fibroblast growth factors pattern the ventral foregut into liver and lung / A.E. Serls et al. // Development. 2005. - V. 132. - P. 35-47.

126. Differential expression of matrix-metalloproteinase-1 and -2 genes in normal and fibrotic human liver / S. Milani et al. // Am. J. Pathol. 1994. - V. 144. - P.528.537.

127. Differentiation of liver epithelial (stem-like) cells into hepatocytes induced by coculture with hepatic stellate cells / H. Nagai et al. // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2002. - V. 293, № 5. p. 1420-1425.

128. Distinct mesodermal signals, including BMPs from the septum transversum mesenchyme, are required in combination for hepatogenesis from the endoderm / J.M. Rossi et al. // Genes. Dev. 2001. - V. 15. - P. 1998-2009.

129. Distribution in TGFBETA1 peptide immunolocalization in biliary atresia: comparison with the normal pattern in the developing human intrahepatic bile duct system / C.E.L. Tan et al. // Pathol. Int. 1995. - V. 45. - P. 815-824.

130. Distribution of Ito cells in experimental hepatic fibrosis / Y. Yokoi et al. // Liver. 1988. - V. 8. - P. 48-52.

131. Doljanski L. Ueber die gestaltende Wechselwirkung zwischen dem Epithel und dem Mesenchym, zugleich ein Beitrag zur Histogenese der sogenannten "Gallengangswucherungen" / L. Doljanski, F. Roulet // Virchows Arch A. -1934.-V. 292.-P. 256-267.

132. Dual phenotypic expression of hepatocytes and bile ductular markers in developing and preneoplastic rat liver / L.B. Tee et al. // Carcinogenesis. 1996. -V. 17.-P. 251-259.

133. Dubois A.M. The embryonic liver / A.M. Dubois // The liver / New York-London: Academic Press, 1963. P. 1-39.

134. Ductular proliferation in liver tissues with severe chronic hepatitis B: An immunohistochemical study / Y.-K. Chen et al. // World J. Gastroenterol. -2006. V. 12, № 9. p. 1443-1446.

135. Ductular reaction after submassive necrosis in humans. Special emphasis on analysis of ductular hepatocytes / A.J. Demetris et al. // Am. J. Pathol. 1996. -V. 149, №2.-P. 439-448.

136. Duncan S.A. Mechanisms controlling early development of the liver / S.A. Duncan//Mech. Dev.-2003.-V. 120.-P. 19-33.

137. Dunsford H.A. Production of monoclonal antibodies to preneoplastic liver cellpopulations induced by chemical carcinogens in rats and to transplantable Morris Hepatomas Ii H.A. Dunsford, S. Sell // Cancer Res. 1989. - V. 49. - P. 48874893.

138. Eckardt K.U. Erythropoietin production in liver and kidneys / K.U. Eckardt // Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. 1996. - V. 5, № 1. - P. 28-34.

139. Effect of vitamin A deficiency on the integrity of hepatocytes after partial hepatectomy / R.P. Evarts et al. // Am. J. Pathol. 1995. - V. 147, № 3. p. 699-706.

140. Effects of antigen retrieval by microwave heating in formalin-fixed tissue sections on a broad panel of antibodies / R. Von Wasielewski et al. // Histochem.- 1994. -V. 102.-P. 165-172.

141. Elias H. Morphology of the liver / H. Elias, J.C. Sherrick // New York: Academic Press, 1969. P. 268-270.

142. Elias H. Origin and early development of the liver of various vertebrates // H. Elias // Acta Hepatologica. 1955. - № 3. - P. 1-56.

143. Embryoid-body cells derived from a mouse embryonic stem cell line show differentiation into functional hepatocytes / R. Chinzei et al. // Hepatology. -2002.-V. 36.-P. 22-29.

144. Embryonic lethality and vascular defects in mice lacking the Notch ligand Jagged 1 / Y. Xue et al. // Hum. Mol. Genet. 1999. - V. 8. - P. 723-730.

145. Emura I. Four types of presumptive hemopoietic stem cells in the human fetal liver /1. Emura, M. Sekiya, Y. Ohnishi // Arch. Histol. Jpn. 1983. - V. 46. - P. 645-662.

146. Endotoxin down-regulates T cell activation by antigen-presenting liver sinusoidal endothelial cells / P.A. Knolle et al. // J. Immunol. 1999. - V. 162. -P. 1401-1407.

147. Epimorphin expression and stellate cell status in mouse liver injury / R. Yoshino et al. // Hepatol. Res. 2006. - V. 34. - P. 238-249.

148. Essential role for the c-met receptor in the migration of myogenic precursor cells into the limb bud / F. Bladt et al. // Nature. 1995. - V. 376. - P. 768-771.

149. Establishment, characterization, and long-term maintenance of cultures of human fetal hepatocytes / C.A. Lázaro et al. // Hepatology. 2003. - V. 38, № 5.-P. 1095-1106.

150. Evidence for a migratory capability of rat Kupffer cells to portal tracts and hepatic lymph nodes / M.J. Hardonk et al. // Virchws Arch. B Cell Pathol.1986.-V. 51.-P. 429-442.

151. Evidence for epithelial-mesenchymal transitions in adult liver cells / J.K. Sicklick et al. // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2006. - V. 291, №4.-P. G575-G583.

152. Evidence for hepatocyte differentiation from embryonic stem cells in vitro / H. Miyashita et al. // Cell Transplant. 2002. - V. 11. - P. 429-434.

153. Evidence for the identity of human scatter factor and human hepatocyte growth factor / K.M. Weidner et al. // Proc. Natl. Acad. Sei. USA. 1991. - V. 88. - P. 7001-7005.

154. Evidence of angiogenesis in primary biliary cirrhosis: an immunohistochemical descriptive study / J. Medina et al. // J. Hepatol. 2005. - V. 42. - P. 124-131.

155. Ex vivo transduced liver progenitor cells as a platform for gene therapy in mice /

156. Song et al. // Hepatology. 2004. - V. 40. - P. 918-924.

157. Expansion of hepatic and hematopoietic stem cells utilizing mouse embryonic liver explants / S.P. Monga et al. // Cell Transplant. 2001. - V. 10. - P. 81-89.

158. Expression of acidic fibroblast growth factor in regenerating liver and during hepatic differentiation / E.R. Marsden et al. // Lab. Invest. 1992. - V. 67, № 4. -P. 427-433.

159. Expression of cellular prion protein in activated hepatic stellate cells / K. Ikeda et al. // Am. J. Pathol". 1998.-V. 153.-P. 1695-1700.

160. Expression of epithelial-cadherin, alpha-catenin and beta-catenin during human intrahepatic bile duct development: a possible role in bile duct morphogenesis / T. Terada et al. // J. Hepatol. 1998. - V. 28. - P. 263-269.

161. Expression of factor VIII by murine liver sinusoidal endothelial cells / H. Do et al. // J. Biol. Chem. 1999. - V. 274. - P. 19587-19592.

162. Expression of HGF, its receptor c-met, c-myc, and albumin in cirrhotic and neoplastic human liver tissue / J.Y. Ljubimova et al. // J. Histochem. Cytochem. 1997. - V. 45, № 1. - P. 79-87.

163. Expression of homologously recombined erythropoietin SV 40T antigen fusion gene in mouse liver: evidence for erythropoetin production by Ito cells / P.H. Maxwell et al. // Blood. 1994. - V. 84. - P. 1823-1830.

164. Expression of integrins during liver organogenesis in humans / A. Couvelard et al. // Hepatology. 1998. - V. 27. - P. 839-847.

165. Expression of MUC1 epitopes on normal bone marrow: implications for the detection of micrometastatic tumor cells / W. Brugger et al. // Clin. Oncol. -1999.-V. 17.-P. 1535-1544.

166. Expression of muscle-associated cytoskeletal proteins by human liver sinusoidal cells / Q. Ahmed et al. // Cells of the hepatic sinusoid. Leiden. - 1991. - V. 3. -P. 203-206.

167. Expression of neural cell adhesion molecule in human liver development and in congenital and acquired liver diseases / L. Libbrecht et al. // Histochem. Cell Biol.-2001.-V. 116.-P. 233-239.

168. Expression of stabilin-2, a novel fasciclin-like hyaluronan receptor protein, in murine sinusoidal endothelia, avascular tissues, and at solid/liquid interfaces / M. Falkowski et al. // Histochem. Cell Biol. 2003. - V. 120. - P. 361-369.

169. Expression of stem cell factor and its receptor, c-kit, during liver regeneration from putative stem cells in adult rat / K. Fujio // Lab. Invest. 1994. - V. 70. - P. 511-516.

170. Expression of the c-Met/HGF receptor in human melanocytic neoplasms: demonstration of the relationship to malignant melanoma tumour progression / P.G. Natali et al. // J. Cancer. 1993. - V. 68, № 4. - P. 746-750.

171. Expression of the gene of the alpha-smooth muscle-actin isoform in rat liver and in rat fat-storing (ITO) cells / G. Ramadori et al. // Virchows Arch. B. Cell Pathol. Incl. Mol. Pathol. 1990. - V. 59. - P. 349-357.

172. Expression of the stem cell factor receptor c-kit in normal and diseased pediatric liver: identification of a human hepatic progenitor cell? / U. Baumann et al. // Hepatology. 1999. - V. 30. - P. 112-117.

173. Extracellular matrix remodeling at the early stages of liver regeneration in the rat / T.H. Kim et al. // Hepatology. 1997. - V. 26. - P. 896-904.

174. Factor V.M. Origin and fate of oval cells in dipin-induced hepatocarcinogenesis in the mouse /V.M. Factor, S.A. Radaeva, S.S. Thorgeirsson // Am. J. Pathol. -1994.-V. 145.-P. 409-422.

175. Faris R.A. Selective proliferation of chemically altered rat liver epithelial cells following hepatic transplantation / R.A. Faris, D.C. Hixson // Transplantation. -1989.-V. 48, №1.-P. 87-92.

176. Fat storing cells as liver-spesific pericytes / M. Pinzani et al. // J. Clin. Invest. -1992.-V. 90.-P. 642-646.

177. Fat storing cells of rat liver synthesize and secrete fibronectin. Comparison with hepatocytes / G. Ramadori et al. // J. Hepatol. 1987. - V. 4. - P. 190-197.

178. Fausto N. Hepatocyte differentiation and liver progenitor cells / N. Fausto // Curr. Opin. Cell Biol. 1990. -V. 2. - P. 1036-1041.

179. Fausto N. Oval cells and liver carcinogenesis: an analysis of cell lineages in hepatic tumors using oncogene transfection techniques / N. Fausto // Prog. Clin. Biol. Res. 1990. -V. 331. - P. 325-334.

180. Fetal liver stroma consists of cells in epithelial-to-mesenchimal transition / J. Chagraoui etal. //Blood.-2003.-V. 101.-P. 2973-2982.

181. Fibroblast growth factor enriches the embryonic liver cultures for hepatic progenitors / S.S. Sekhon et al. // Am. J. Pathol. 2004. - V. 164, № 6. - P.2229-2240.

182. Fibroblast growth factor-4 and hepatocyte growth factor induce differentiation of human umbilical cord blood-derived mesenchymal stem cells into hepatocytes / X.-Q. Kang et al. // World J. Gastroenterol. 2005. - V. 11, № 47. - P. 74617465.

183. Fibrogenic Potential of Human Multipotent Mesenchymal Stromal Cells in Injured Liver / R.M. Baertschiger et al. // PLoS ONE. 2009. - V. 4, № 8. - P. e6657.

184. Fine structure of hepatic sinusoids and their development in human embryos and fetuses / H. Enzan et al. // Acta Pathol. Jpn. 1983. - V. 33. - P. 447-466.

185. Flow-cytometric separation and enrichment of hepatic progenitor cells in the developing mouse liver / A. Suzuki et al. // Hepatology. 2000. - V. 32. - P. 1230-1239.

186. Foxfl / mice exhibit defective stellate cell activation and abnormal liver regeneration following CC14 injury / V.V. Kalinichenko et al. // Hepatology. -2003.-V.37.-P. 107-117.

187. Friedman S.L. Cellular sources of collagen and regulation of collagen production in liver / S.L. Friedman // Semin. Liver Dis. 1990. - V. 10. - P. 20-29.

188. Friedman S.L. Hepatic stellate cells: protean, multifunctional, and enigmatic cells of the liver / S.L. Friedman // Physiol. Rev. 2008. - V. 88. - P. 125-172.

189. Friedman S.L. Molecular regulation of hepatic fibrosis, an integrated cellular response to tissue injury / S.L. Friedman // J. Biol. Chem. 2000. - V. 275. - P. 2247-2250.

190. Fuchs E. Socializing with the neighbors: stem cells and their niche / E. Fuchs, T. Tumbar, G. Guasch // Cell. 2004. - V. 116. - P. 769-778.

191. Fukuda-Taira S. Hepatic induction in the avian embryo: specificity of reactive endoderm and inductive mesoderm / S. Fukuda-Taira // J. Embryol. Exp. Morphol. 1981. - V. 63. - P. 111-125.

192. Gard A.L. Extraneural glial fibrillary acid protein (GFAP) immunoreactivity in perisinusoidal stellate cells of rat liver / A.L. Gard, F.P. White, G.R. Dutton // J. Neurol. 1985. -V. 8. - P. 359-375.

193. GATA6 is essential for embryonic development of the liver but dispensable for early heart formation / R. Zhao et al. // Mol. Cell Biol. 2005. - V. 25. - P. 2622-2631.

194. GATA6 regulates HNF4 and is required for differentiation of visceral endoderm in the mouse embryo / E.E. Morrisey et al. // Genes. Dev. 1998. - V. 12. - P. 3579-3590.

195. Geerts A. History, heterogeneity, developmental biology, functions of quiescent hepatic stellate cells / A. Geerts // Semin. Liver Dis. 2001. - V. 21. - P. 311

196. Geerts A. On the origin of stellate cells: mesodermal, endodermal or neuroectodermal? / A. Geerts // J. Hepatol. 2004. - V. 40. - P. 331-334.

197. Gene expression pattern in hepatic stem/progenitor cells during rat fetal development using complementary DNA microarrays / P.M. Petkov et al. // Hepatology. 2004. - V. 39. - P. 617-627.

198. Generation of hepatocytes from cultured mouse embryonic stem cells / X.L. Kuai et al. // Liver Transpl. 2003. - V. 9. - P. 1094-1099.

199. Glial fibrillary acidic protein a cell type specific marker for Ito cells in vivo and in vitro / K. Neubauer et al. // J. Hepatol. - 1996. - V. 24, № 6. - P. 719730.

200. Godlewskyi G. Liver development in rats during the embryonic period (Carnegie stages 11-14) / G. Godlewskyi, R. Gauber-Cristol, S. Rouy // Acta Anat. 1992. -V. 144.-P. 45-50.

201. Gordon G.J. Temporal analysis of hepatocyte differentiation by small hepatocyte-like progenitor cells during liver regeneration in retrorsine-exposed rats / G.J. Gordon, W.B. Coleman, J.W. Grisham // Am. J. Pathol. 2000. - V. 157.-P. 771-786.

202. Gressner A.M. Comparison of sulphated glycosaminoglycan and hyaluronate synthesis and secretion in cultured hepatocytes, fat storing cells, and Kupffer cells / A.M. Gressner, S. Schafer // J. Clin. Chem. Clin. Biochem. 1989. - V. 27. - P. 141-149.

203. Gressner A.M. Transdifferentiation of hepatic stellate cells (Ito cells) into myofibroblasts: a key event in hepatic fibrogenesis / A.M. Gressner // Kidney International. 1996. - V. 49. - P. S39-S45.

204. Grisham J.W. Isolation, culture, and transplantation of rat hepatocytic precursor (stem-like) cells / J.W. Grisham, W.B. Coleman, G.J. Smith // Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1993. - V. - 204. - P. 270-279.

205. Grompe M. Adult liver stem cells / M. Grompe // Essentials of stem cell biology / Elsevier, 2009. Ch. 34. - P. 285-298.

206. Gupta S. Hepatic polyploidy and liver growth control / S. Gupta // Semin. Cancer Biol.-2000.-V. 10.-P. 161-171.

207. Hammar J. A. Über die erste Entstehung der nicht kapillaren intrahepatishenGallengánge beim Menschen / J.A.Z. Hammar // Microsk. Anat. Forsch. 1926. - V. 5. - P. 59-89.

208. Hardonk MJ. Immunohistochemical methods in the study of liver sinusoidal cells / MJ. Hardonk, S. Huitema, J. Koudstaal // Cells of the hepatic sinusoid. -Rijswijk, 1989. V. 2. - P. 483-487.

209. Harrison R.L. Human hepatic sinusoidal endothelial cells in culture produce von Willebrand factor and contain Weibel-Palade bodies / R.L. Harrison, R. Boudreau // Liver. 1989. - V. 9. - P. 242-249.

210. Hautekeete M.L. The hepatic stellate (Ito) cell: its role in human liver disease /M.L. Hautekeete, A. Geerts // Virchows Arch. 1997. - V. 430. - P. 195-207.

211. Heart and liver defects and reduced transforming growth factor beta2 sensitivity in transforming growth factor beta type III receptor-deficient embryos / K.L. Stenvers et al. // Mol. Cell. Biol. 2003. - V. 23. - P. 4371-4385.

212. Hedgehog signaling maintains resident hepatic progenitors throughout life / J.K. Sicklick et al. // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2006. - V. 290. -P. G859-G870.

213. Hematopoietic stem cell markers are expressed by ductal plate and bile duct cells in developing human liver / K. Blakolmer et al. // Hepatology. 1995. - V. 21, №6.-P. 1510-1516.

214. Hematopoietic stem cells are uniquely selective in their migratory response to chemokines / D.E. Wright et al. // J. Exp. Med. 2002. - V. 195. - P. 11451154.

215. Hendriks H.F.J. The role of hepatic fat storing (stellate) cells in retinoid metabolism / H.F J. Hendriks, A. Brouwer, D.L. Knook // Hepatology. 1987. -V. 7.-P. 1368-1371.

216. Hepatic "stem" cells: state of the art / M.G. Mancino et al. // It. J. Anat. Embryol. 2007. - V. 112, № 2. - P. 93-109.

217. Hepatic artery malformations associated with a primary defect in intrahepatic bile duct development / F. Clotman et al. // J. Hepatol. 2003. - V. 39. - P. 686692.

218. Hepatic expression of secondary lymphoid chemokine (CCL21) promotes the development of portal-associated lymphoid tissue in chronic infl ammatory liver disease / A.J. Grant et al. // Am. J. Pathol. 2002. - V. 160. - P. 1445-1455.

219. Hepatic jagged 1 expression studies / A. A. Louis et al. //Hepatology. 1999. -V.30.-P. 1269-1275.

220. Hepatic oval cells express the hematopoietic stem cell marker Thy-1 in the rat / B.E. Petersen et al. // Hepatology. 1998. - V. 27. - P. 433-445.

221. Hepatic specification of the gut endoderm in vitro: cell signaling and transcriptional control / R. Gualdi et al. // Genes. Dev. 1996. - V. 10. - P. 1670-82.

222. Hepatic stellate cell (vitamin A-storing cell) and its relative past, present andfuture/H. Senoo et al.//Cell Biol. Int.-2010.-V. 34, № 12.-P. 1247-1272.

223. Hepatic stellate cells do not derive from the neural crest / D. Cassiman et al. // J. Hepatol. 2006. - V. 44. - P. 1098-1104.

224. Hepatic stellate cells' involvement in progenitor-mediated liver regeneration / D.G. Pintilie et al. // Lab. Invest. 2010. - V. 90, № 8. - P. 1199-1208.

225. Hepatic stellate cells modulate the differentiatin of bone marrow mesenchymal stem cells into hepatocyte-like cells / X. Deng et al. // J. of Cell. Physiol. 2008. -V.217.-P. 138-144.

226. Hepatic stellate cells reversibly express alpha-smooth muscle actin during acute hepatic ischemia / L. Rubbia-Brandt et al. // Transplant. Proc. 1997. - V. 29. -P.2390-2395.

227. Hepatic stem cells / S. Forbes et al. // J. Pathol. 2002. - V. 197. - P. 510-518.

228. Hepatic stem cells and liver's maturational lineages: implications for liver biology, gene expression, and cell therapies / E. Schmelzer et al. // Tissue stem cells / C.S. Potten et al. New York-London: Taylor and Francis Group, 2006. -P. 161-213.

229. Hepatic stem cells: from inside and outside the liver? / M.R. Alison et al. // Cell Prolif. 2004. - V. 37. - P. 1-21.

230. Hepatocyte differentiation of mesenchymal stem cells from rat peritoneal adipose tissue in vitro and in vivo / M. Sgodda et al. // Exp. Cell Res. 2007. -V. 313, № 13.-P. 2875-2886.

231. Hepatocyte growth factorlc-met signaling pathway is required for efficient liver regeneration and repair / C.-G. Huh et al. // Proc. Natl. Acad. Sei. USA. 2004. -V. 101, №13.-P. 4477-4482.

232. Hepatocyte growth factor/hepatopoietin A is expressed in fat-storing cells from rat liver but not myofibroblast-like cells derived from fat-storing cells / P. Schumacher et al. // Hepatology. 1992. - V. 15. - P. 5-11.

233. Hepatocytes from nonhepatic adult stem cells / M.R. Alison et al. // Nature/ -2000/-V. 406.-P. 257.

234. Hepatocytes may produce laminin in fibrotic liver and in primary culture / B. Clement et al. // Hepatology. 1988. - V. 8. - P. 794-803.

235. Hepatocyte-supported serum-free culture of rat liver sinusoidal endothelial cells / P. Krause et al. // J. Hepatol. 2000. - V. 32. - P. 718-726.

236. Hepatocytic differentiation of mesenchymal stem cells in cocultures with fetal liver cells / C. Lange et al. // World J. Gastroenterol. 2006. - V. 12, № 15. - P. 2394-2397.

237. Hepatogenic differentiation of human mesenchymal stem cells from adipose tissue in comparison with bone marrow mesenchymal stem cells / R. Talens-Visconti et al. // World J. Gastroenterol. 2006. - V. 12, № 36. - P. 5834-5845.

238. Higgins G.M. Experimental pathology of the liver: I. Restoration of the liver of the white rat following partial surgical removal / G.M. Higgins, R.M. Anderson // Arch. Pathol.-193l.-V. 12.-P. 186-202.

239. Histochemical and ultrastructural demonstration of y-glutamil transpeptidase activity / A.M. Rutenberg et al. // J. Histochem. Cytochem. 1968. - V. 17. - P. 517.

240. Histochemical properties of vascular and sinusoidal endothelial cells in liver diseases / M. Hattori et al. // Gastroenterol. Jpn. 1991. V. - 26, № 3. p. 336343.

241. Hixson D.C. An antigenic portrrait of the liver during carcinogenesis / D.C. Hixson, R.A. Faris, N.L. Thompson // Pathobiology. 1990. - V. 58. - P. 65-77.

242. Hlx homeobox gene is essential for an inductive tissue interaction that drives expansion of embryonic liver and gut / B. Hentsch et al. // Genes. Dev. 1996. -V. 10.-P. 70-79.

243. HNF-3A, a hepatocyte-enriched transcription factor of novel structure is regulated transcriptionally / E. Lai et al. // Genes. Dev. 1990. - V. 4. - P. 1427-1436.

244. Hogarth C.A. The key role of vitamin A in spermatogenesis / C.A. Hogarth, M.D. Griswold // J. Clin. Invest. 2010. - V. 120, № 4. - P. 956-962.

245. Homeobox gene Hex is essential for onset of mouse embryonic liver development and differentiation of the monocyte lineage / V.W. Keng et al. // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2000. - V. 276. - P. 1155-1161.

246. Human hepatic sinusoidal endothelial cells can be distinguished by expression of phenotypic markers related to their specialised functions in vivo / P.F. Lalor et al. // World J. Gastroenterol. 2006. - V. 12, № 34. - P. 5429-5439.

247. Human hepatic stem cell and maturational liver lineage biology / R. Turner et al. // Hepatology. 2011. - V. 53, № 3. - P. 1035-1045.

248. Human hepatic stem cells from fetal and postnatal donors / E. Schmelzer et al. // J. Exp. Med. 2007. - V. 204, № 8. - P. 1973-1987.

249. Human hepatocyte growth factor in plasma from patients with fulminant hepatic failure / E. Gohda et al. // Exp. Cell Res. 1986. - V. 166. - P. 139-150.

250. Human liver Kupffer cells express CR1, CR3 and CR4 component receptor antigens. An immunohistochemical study / N. Hinglais et al. // Lab. Invest. -1989.-V. 61.-P. 509-514.

251. Human liver-derived stem cells / A.J. Strain et al. // Semin. Liver Dis. 2003. -V. 23. №4.-P. 373-384.

252. Human mesenchymal stem cells from adipose tissue: Differentiation into hepatic lineage / R. Talens-Visconti et al. // Toxicol. In Vitro. 2007. - V. 21, № 2. - P. 324-329.

253. Human mesenchymal stem cells xenografted directly to rat liver are differentiated into human hepatocytes without fusion / Y. Sato et al. // Blood. -2005.-V. 106.-P. 756-763.

254. Identification of a novel high molecular weight protein preferentially expressed by sinusoidal endothelial cells in normal human tissues / S. Goerdt et al. // J. Cell Biol.-1991.-V. 113.-P. 1425-1437.

255. Identification of adult progenitor cells capable of repopulating injured rat liver / M.I. Yovchev et al. // Hepatology. 2008. - V. 47. - P. 636-647.

256. Identification of bipotential progenitor cells in human liver development / Y. Haruna et al. // // Hepatology. 1996. - V. 23. - P. 476-481.

257. Identification of bipotential progenitor cells in human liver regeneration / S. Haque et al. // Lab. Invest. 1996. - V. 75, № 5. - P. 699-705.

258. Identification of the hepatocyte growth factor receptor as the c-met proto-oncogene product / D.P. Bottaro et al. // Science. 1991. - V. 251, № 4995. - P. 802-804.

259. Identification of the Hyaluronan Receptor for Endocytosis (HARE) / B. Zhou et al. // J. Biol. Chem. 2000. - V. 275. - P. 37733-37741.

260. Immunocytochemical analysis of HLA class II (DR) antigens in liver disease in man / C. Barbatis et al. // J. Clin. Pathol. 1987. - V. 40. - P. 879-884.

261. Immunocytochemical detection of desmin in fat-storing cells (Ito cells) / Y. Yokoi et al. // Hepatology. 1984. - V. 4. - P. 709-714.

262. Immunocytochemical observations on macrophage populations in normal fetal and adult human liver / K.A. Bardadin et al. // J. Pathol. 1991. - V. 164. — P. 253-259.

263. Immunohistochemical analysis of atypical ductular reaction in the human liver, with special emphasis on the presence of growth factors and their receptors / A. Kiss et al. // Liver. 2001. - V. 21. P. 237-246.

264. Immunohistochemical analysis of cytokeratin 7 expression in resting and proliferating biliary structures of rat liver / S. Paku et al. // Hepatology. 2005. -V. 42, №4.-P. 863-870.

265. Immunohistochemical characterization of two new monoclonal antibodies (LN-4, LN-5) reactive with human macrophage subsets and derived malignancies in B5-fixed, paraffin-embedded tissues / L. Bhoopat et al. // Blood. 1988. - V. 71.-P. 1079-1085.

266. Immunohistochemical localization of TGF beta 1, TGF beta 2, and TGF beta 3 in the mouse embryo: expression patterns suggest multiple roles during embryonic development / R.W. Pelton et al. // J. Cell Biol. 1991. - V. 115. - P. 10911105.

267. Immunohistochemical studies on structural changes of the hepatic lobules inchronic liver diseases / Y. Fukuda // Am. J. Gastroenterol. 1986. - V. 81. - P. 1149-1155.

268. Immunolocalisation of laminin in normal rat liver and biosynthesis by hepatic lipocytes in primary culture / J.J. Maher et al. // Gastroenterology. 1988. - V. 94.-P. 163-169.

269. Immunoreactivity of Hep Par 1 in Hepatic and Extrahepatic Tumors and Its Correlation With Albumin In Situ Hybridization in Hepatocellular Carcinoma / S. Kakar et al. // Am. J. Clin. Pathol. 2003. - V. 119. - P. 361-366.

270. In situ hybridization for procollagen types I, III, and IV mRNA in normal and fibrotic rat liver: evidence for predominant expression in nonparenchymal liver cells / S. Milani et al. // Hepatology. 1989. - V. 10. - P. 84-92.

271. In vitro differentiation of fat-storing cells parallels marked increase of collagen increase and secretion / A. Geerts et al. // J. Hepatol. 1989. - V. 9. - P. 59-68.

272. In vitro hepatic differentiation of human mesenchymal stem cells / K.D. Lee et al. // Hepatology. 2004. - V. 40, № 6. - P. 1275-1284.

273. In vivo differentiation of mouse embryonic stem cells into hepatocytes / D. Choi et al. // Cell Transplant. 2002. - V. 11. - P. 359-368.

274. Initiation of mammalian liver development from endoderm by fibroblast growth factors / J. Jung et al. // Science. 1999. - V. 284. - P. 1998-2003.

275. Intrinsic inervation of the human liver / T. Ueno et al. // J. Clin. Electorn. Microsc. 1988. - V. 21. -P. 481-491.

276. Investigation into the origin of mouse liver sinusoidal cells / N. Freudenberg et al. // Virchows Arch. A Pathol. Anat. 1986. - V. 410. - P. 1-7.

277. Isolation and Characterization of a Stem Cell Population from Adult Human Liver / M.B. Herrera et al. // Stem Cells. 2006. - V. 24. - P. 2840-2850.

278. Isolation from human fetal liver of cells co-expressing CD34 haematopoietic stem cell and CAM 5.2 pancytokeratin markers / E.R. Lemmer et al. // J. Hepatol. 1998. - V. 29. - P. 450-454.

279. Isolation of hepatoblasts based on the expression of Dlk/Pref-1 / N. Tanimizu et al.//J. Cell Sci. -2003. V. 116.-P. 1775-1786.

280. Isolation of human progenitor liver epithelial cells with extensive replication capacity and differentiation into mature hepatocytes / H. Malhi et al. // J. Cell Sci.-2002.-V. 115.-P. 2679-2688.

281. Isolation of oval cells from Long-Evans Cinnamon rats and their transformation into hepatocytes in vivo in the rat liver / O. Yasui et al. // Hepatology. 1997. -V. 25.-P. 329-334.

282. JAGGED 1 gene expression during human embryogenesis elucidates the wide phenotypic spectrum of Alagille syndrome / C. Crosnier et al. // Hepatology. -2000.-V. 32.-P. 574-581.

283. Jaggedl signals in the postnatal subventricular zone are required for neural stem cell self-reneval / Y. Nyfeler et al. // EMBO J. 2005. - V. 24. - P. 3504-3515.

284. Kelly P.M. Kupffer cell number is normal, but their lysozyme content is reduced in alcoholic liver disease / P.M. Kelly, A.R. Heryet, J.O.'D. McGee / J. Hepatol. -1990.-V. 8.-P. 173-180.

285. Keratin immunohistochemistry in normal human liver. Cytokeratin pattern of hepatocytes, bile ducts and acinar gradient / P. Van Eyken et al. // Virchows Arch. A. 1987. - V. 412. - P. 63-72.

286. Kiyasova V.A. CD 34 expression in prenatal human development / V.A. Kiyasova, A.A. Gumerova // International congress of histochemistry and cytochemistry, 22-27 July 2004. San Diego, USA. - P. 10-13.

287. Knook D.L. Fat storing cells of rat liver. Their isolation and purification / D.L. Knook, A.M. Seffelaar, A.M. De Leeuw // Exp. Cell Res. 1982. - V. 139. - P. 468-471.

288. Kountouras J. Liver regeneration after hepatectomy / J. Kountouras, P. Boura, N.J. Lygidakis // Hepatogastroenterology. 2001. - V. 48. - P. 556-562.

289. Kubota H. Clonogenic hepatoblasts, common precursors for hepatocytic and biliary lineage, are lacking classical major histocompatibility complex class I antigen / H. Kubota, L.M. Reid // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2000. - V. 97. -P. 12132-12137.

290. Lassau J.P. Organogenesis of the venous structures of the human liver: a hemodynamic theory / J.P. Lassau, D. Bastian // Anatomia Clinica. 1983. - V. 5. -P. 97-102.

291. Le Douarin N.M. An experimental analysis of liver development / N.M. Le Douarin // Med. Biol. 1975. - V. 53. - P. 427-55.

292. Lemaigre F. Liver development update: New embryo models, cell lineage control, and morphogenesis / F. Lemaigre, K.S. Zaret // Curr. Opin. Genet. Dev. -2004.-V. 14.-P. 582-590.

293. Liver expression of epidermal growth factor RNA. Rapid increases in immediate-early phase of liver regeneration / B. Mullhaupt et al. // J. Biol. Chem. 1994. - V. 269. - P. 19667-19670.

294. Liver from bone marrow in humans / N.D. Theise et al. // Hepatology. 2000. -V. 32.-P. 11-16.

295. Liver organogenesis promoted by endothelial cells prior to vascular function / K. Matsumoto et al. // Science. 2001. - V. 294. - P. 559-563.

296. Liver regeneration in rats with retrorsine-induced hepatocellular injury proceeds through a novel cellular response / G.J. Gordon et al. // Am. J. Pathol. 2000. -V. 156.-P. 607-619.

297. Liver sinusoidal endothelial cells are insuffi cient to activate T cells / S.C. Katz et al. // J. Immunol. 2004. - V. 173. - P. 230-235.

298. Liver-specific gene expression in cultured human hematopoietic stem cells / H.C. Fiegel et al. // Stem Cells. 2003. - V. 21. - P. 98-104.

299. Liver-specific gene expression in mesenchymal stem cells is induced by liver cells / C. Lange et al. // World J. Gastroenterol. 2005. - V. 11, № 29. - P. 4497-4504.

300. Long-term hematopoietic stem cells require stromal cell-deriver factor-1 colonizaing bone marrow during ontogeny / T. Ara et al. // Immunity. 2003. -V. 19.-P. 257-267.

301. Loo C.K. Origin of stellate cells from submesothelial cells in a developing human liver / C.K., X.J. Wu // Liver Int. 2008. - V. 28, № 10. - P. 1437-1445.

302. Lorenzini S. Stem Cell Therapy for Human Liver Cirrhosis: A Cautious Analysis of the Results / S. Lorenzini, P. Andreone // Stem Cells. 2007. - V. 25. -P. 2383-2384.

303. LYVE-1 is not restricted to the lymph vessels: expression in normal liver blood sinusoids and down-regulation in human liver cancer and cirrhosis / C.M. Carreira et al. // Cancer Res. 2001. - V. 61. - P. 8079-8084.

304. LYVE-1, a new homologue of the CD44 glycoprotein, is a lymph-specific receptor for hyaluronan / S. Banerji et al. // J. Cell Biol. 1999. - V. 144. - P.789.801.

305. Machiarelli G. Scanning electron microscopy of adult and fetal liver sinusoids / G. Machiarelli, S. Makabe, P. Motta // Sinusoids in human health and disease / P. Bioulac-Sage, C. Balabaud editors. Rijswijk: Kupffer Cell Foundation, 1988. -P. 63-81.

306. Madri J.A. Extracellular matrix-cell interactions: dynamic modulation of cell, tissue and organism structure and function / J.A. Madri, M.D. Basson // Lab. Invest. 1992. - V. 66. - P. 519-521.

307. Magnetically labeled mesenchymal stem cells after autologous transplantation into acutely injured liver / X.-L. Shi et al. // World J. Gastroenterol. 2010. - V. 16, №29.-P. 3674-3679.

308. Maher J.J. Cell-specific expression of hepatocyte growth factor in liver. Upregulation in sinusoidal endothelial cells after carbon tetrachloride / J.J. Maher // J. Clin. Invest. 1993. - V. 91, № 5. - P. 2244-2252.

309. Martinez-Hernandez A. The hepatic extracellular matrix. II. Ontogenesis, regeneration and cirrhosis / A. Martinez-Hernandez, P.S. Amenta // Virchows Arch. A Pathol. Anat. Histopathol. 1993. - V. 423. - P. 77-84.

310. Matrix metalloproteinases in early human liver development / F. Quondamatteo et al. // Histochem. Cell Biol. 1999. - V. 112. - P. 277-282.

311. Matsumoto K. Emerging multipotent aspects of hepatocyte growth factor / K. Matsumoto, T. Nakamura // J. Biochem. Tokyo. 1996. - V. 119, № 4. - P. 591600.

312. Mauro A. Satellite cell of the skeletal muscle fibers / A.J. Mauro // Biophys. Biochem. Cytol. 1961. -V. 9. - P. 493-495.

313. McCright B. A mouse model of Alagille syndrome: Notch2 as a genetic modifier of Jagl haploinsufficiency / B. McCright, J. Lozier, T. Gridley // Development. -2002.-V. 129.-P. 1075-1082.

314. McGee J.O. The role of perisinusoidal cells in hepatic fibrogenesis. An electron microscopic study of acute carbon tetrachloride liver injury / J.O. McGee, R.S. Patrick // Lab. Invest. 1972. - V. 264. - P. 429-440.

315. McLin V. Developmental anatomy of the liver and biliary tree / V. McLin, N. Yazigi // Pediatric gastrointestinal and liver disease / R.H.J. Wyllie editor. 3rd edition. - Edinburgh: W.B. Saunders, 2006. - P. 839-847.

316. McLin V.A. Molecular control of liver development / V.A. McLin, A.M. Zorn // Clin. Liver Dis. 2006. - V. 10. - P. 1-25.

317. Mechanism of contraction and dilatation of sinusoidal endothelial fenestrae in the liver / M. Oda et al. // Hepatology. 1986. - V. 16. - P. 2469.

318. Mesenchymal origin of hepatic stellate cells, submesothelial cells, and perivascular mesenchymal cells during mouse liver development / K. Asahina etal. // Hepatology. 2009. - V. 49, № 3. - P. 998-1011.

319. Mesenchymal stem cells distribute to a wide range of tissues following systemic infusion into nonhuman primates / S.M. Devine et al. // Blood. 2003. - V. 101. -P. 2999-3001.

320. Mesoderm-specific expression of the divergent homeobox gene Hlx during murine embryogenesis / TJ. Lints et al. // Dev. Dyn. 1996. - V. 205. - P. 457470.

321. Met provides essential signals for liver regeneration / M. Borowiak et al. // Proc. Natl. Acad. Sei. USA. -2004. V. 101, №29.-P. 10608-10613.

322. Met, metastasis, motility and more / C. Birchmeier et al. // Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2003. -V. 4. - P. 915-925.

323. Microstructure and development of the normal and pathologic biliary tract in humans, including blood supply / Y. Nakanuma et al. // Microsc. Res. Tech. -1997.-V. 38.-P. 552-570.

324. Modulated differentiation of embryonic stem cells into hepatocyte-like cells by coculture with hepatic stellate cells / M. Nishiofuku et al. // J. Biosci. Bioeng. -2011.-V. Ill,№ 1.-P. 71-77.

325. Modulation of alpha smooth muscle actin and desmin expression in perisinusoidal cells of normal and diseased human livers / A. Schmitt-Graff et al. //Am. J. Pathol.-1991.-V. 138.-P. 1233-1242.

326. Modulation of cytokeratin expression during in vitro cultivation of human hepatic stellate cells: evidence of transdifferentiation from epithelial to mesenchymal phenotype / Y.S. Lim et al. // Histochem. Cell Biol. 2002. - V. 118, №2.-P. 127-136.

327. Molecular identification of PAL-E, a widely used endothelialcell marker / H. Niemela et al. // Blood. 2005. - V. 106. - P. 3405-3409.

328. Moore K.L. The Developing Human / K.L. Moore, T.V.N. Persaud // Philadelphia: W.B. Saunders, 1993.-243 p.

329. Morphogenesis of chicken liver: identification of localized growth zones and the role of beta-catenin/Wnt in size regulation / S. Suksaweang et al. // Dev. Biol. -2004.-V. 266.-P. 109-122.

330. Morphologic investigation of sinusoidal cells / A.D. Burt et al. // Semin. Liver Dis. 1993. -V. 13.-P. 21-38.

331. Morphological, molecular, and functional heterogeneity of cholangiocytes from normal rat liver / G. Alpini et al. // Gastroenterology. 1996. - V. 110. - P.1636-1643.

332. Morphometric and immunohistochemical characterization of human liver regeneration / E.M. Rubin et al. // Am. J. Pathol. 1995. - V. 147, № 2. - P. 397-404.

333. Multipotent adult progenitor cells from bone marrow differentiate into functional hepatocyte-like cells / R.E. Schwartz et al. // J. Clin. Invest. 2002. - V. 109, № 10.-P. 1291-1302.

334. Native umbilical cord matrix stem cells express hepatic markers and differentiate into hepatocyte-like cells / D. Campard et al. // Gastroenterology. 2008. - V. 134, №3.-P. 833-848.

335. Nerves and perisinusoidal cells in human liver / P. Bioulac-Sage et al. // J. Hepatol.-1990.-V. 10.-P.105-112.

336. Nitou M. Immunohistochemical analisys of development of desmin-positive hepatic stellate cells in mouse liver / M. Nitou, K. Ishikawa, N.J. Shiojiri // Anat. 2000. - V. 197. - P. 635-646.

337. No Contribution of Multipotent Mesenchymal Stromal Cells to Liver Regeneration in a Rat Model of Prolonged Hepatic Injury / F.C. Popp et al. // Stem Cells. 2007. - V. 25. - P. 639-645.

338. Nonaka H. Serial analysis of gene expression in sinusoidal endothelial cells from normal and injured mouse liver / H. Nonaka, S. Sugano, A. Miyajima // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2004. V. 324. - P. 15-24.

339. Notch receptor expression in adult human liver: a possible role in bile duct formation and hepatic neovascularization / S.S. Nijjar et al. // Hepatology. -2001.-V. 34.-P. 1184-1192.

340. Novel cellular markers advance insights into the identity of hepatic progenitor/oval cells / M.I. Yovchev et al. // Hepatology. 2006. - V. 44. - P. 475A.

341. Occurrence of oval cell in hepatitis B virus associated human hepatocarcinogenesis / C.C. Hsia et al. // Hepatology. 1992. - V. 67. - P. 427433.355.0ertel M. Stem cells, cell transplantation and liver repopulation / M. Oertel,

342. D.A. Shafritz // Biochim. Biophys. Acta. 2008. - V. 1782, № 2. - P. 61-74. 356. Origin and characterization of a human bipotent liver progenitor cell line / R. Parent et al. // Gastroenterology. - 2004. - V. 126, № 4. - P. 1147-1156.

343. Oval cell numbers in human chronic liver diseases are directly related to disease severity / K.N. Lowes et al. // Am. J. Pathol. 1999. - V. 154, № 2. - P. 537541.

344. Paracrine signals from mesenchymal cell populations govern the expansion and differentiation of human hepatic stem cells to adult liver fates / Y. Wang et al. // Hepatology. 2010. - V. 52, № 4. - P. 1443-1454.

345. Partial cloning of rat CD34 cDNA and expression during stem cell-dependent liver regeneration in the adult rat / N. Omori et al. // Hepatology. 1997. - V. 26.-P. 720-727.

346. Participation of small intraportal stem cells in the restitutive response of the liver to portal necrosis induced by allyl alcohol / L. Yavorkovsky et al. // Hepatology. 1995.-V. 21.-P. 1702-1712.

347. Pattern of serum protein gene expression in mouse visceral yolk sac and foetal liver / R.R. Meehan et al. // EMBO J. 1984. - V. 3. - P. 1881-1885.

348. Peault B. Ontogenic emergence of a quail leukocyte/endothelium cell surface antigen / B. Peault, M. Coltey, N.M. le Douarin // Cell Differ. 1988. - V. 23. -P. 165-174.

349. Peroxidase cytochemistry and ultrastructure of Kupffer cells in the orthotopically transplanted liver grafts of rats / K. Kaneda et al. // Cells of the hepatic sinusoid / Rijswijk, 1989. V. 2. - P. 415-416.

350. Petersen B.E. Hepatic stem cells: coming full circle / B.E. Petersen // Blood Cells, Molecules, Diseases. 2001. - V. 27. - P. 590-600.

351. Petersen M. Induction of bile ducts in embryonic liver by mesenchyme: a new perspective for the treatment of biliary atresia / M. Petersen, U. Drews, P. Schweizwr // Eur. J. Pediatr. Surg. 2001. - V. 11, № 6. - P. 382-390.

352. Petrovic L.M. Hepatic sinusoidal endothelium: Ulex lectin binding / L.M. Petrovic, A. Burroughs, P.J. Scheuer // Histopatology. 1989. - V. 14. - P. 233243.

353. Pino R.M. The development of the sinusoids of fetal rat liver: localization of endogenous peroxidase in fetal Kupffer cells / R.M. Pino, P.W. Bankston // J. Histochem. Cytochem. 1979. - V. 27, № 2. - P. 643-652.

354. Pleiotrophin/heparin-binding growth-associated molecule as a mitogen of rat hepatocytes and its role in regeneration and development of liver / K. Asahina et al. // Am. J. Pathol. 2002. - V. 160. - P. 2191-2205.

355. Pluripotency of mesenchymal stem cells derived from adult marrow / Y. Jianget al. // Nature. 2002. - V. 418, № 6893. - P. 41-49.

356. Procollagen expression by nonparenchimal cells in experimental biliary fibrosis / S. Milani et al. // Gastroenterology. 1990. - V. 98. - P. 175-184.

357. Proliferation and differentiation of fetal liver epithelial progenitor cells after transplantation into adult rat liver / M.D. Dabeva et al. // Am. J. Pathol. 2000. -V. 156.-P. 2017-2031.

358. Proliferation and hepatic differentiation of adult-derived progenitor cells / J. Wang et al. // Cells Tissues Organs. 2003. - V. 173. - P. 193-203.

359. Purification and characterization of mouse fetal liver epithelial cells with high in vivo repopulation capacity / D. Nierhoff et al. // Hepatology. 2005. - V. 42. -P. 130-139.

360. Purification and partial characterization of hepatocyte growth factor from plasma of a patient with fulminant hepatic failure / E. Gohda et al. // J. Clin. Invest. -1988. -V. 81.-P. 414-419.

361. Purified hematopoietic stem cells can differentiate into hepatocytes in vivo / E. Lagasse et al. //Nat. Med. -2000. V. 6, № 11.-P. 1229-1234.

362. Pusztaszeri M.P. Immunohistochemical Expression of Endothelial Markers CD31, CD34, von Willebrand Factor, and Fli-1 in Normal Human Tissues / M.P. Pusztaszeri, W. Seelentag, F.T. Bosman // J. Histochem. Cytochem. 2006. - V. 54,№4.-P. 385-395.

363. Quantitative analysis of the perisinusoidal cells and macrophage response to acetaminophen-induced liver inury / J. Mathew et al. // Molecular and cell biology of liver fibrogenesis. Lancaster: MTP Press, 1992. - P. 358-360.

364. Ramadori G. Mesenchymal cells in the liver one cell type or two? / G. Ramadori, B. Saile // Liver. - 2002. - V. 22. - P. 283-294.

365. Ramadori G. The stellate cell (Ito cell, fat-storing cell, lipocyte, perisinusoidal cell) of the liver / G. Ramadori // Virchows. Arch. B Cell Pathol. 1991. - V. 91. -P. 147-158.

366. Rat bone marrow mesenchymal stem cells differentiate into hepatocytes in vitro / X.-Q. Kang et al. // World J. Gastroenterol. 2005. - V. 11, № 22. - P. 34793484.

367. Rat hepatic lipocytes synthesize and secrete transin (stromelysin) in early primary culture / S.K. Vyas et al. // Gastroenterology. 1995. - V. 109. - P. 889-898.

368. Rat myofibroblasts and hepatic stellate cells: different cell population of the fibroblast lineage with fibrogenic potential / T. Knittel et al. // Gastroenterology. 1999. -V. 117.-P. 1205-1221.

369. Recent advances in the isolation of liver cells / G. Alpini et al. // Hepatology. -1994.-V. 20.-P. 494-514.

370. Reciprocal modulation of matrix metalloproteinase-13 and type I collagen genes in rat hepatic stellate cells / B. Schaefer et al. // Am. J. Pathol. 2003. - V. 162. -P. 1771-1780.

371. Regulated expression of the murine fit-1 gene during embryogenesis suggests a role in the establishment of vascular endothelium / G.H. Fong et al. // Dev. Dyn. 1996. - V. 207.-P. 1-10.

372. Regulation of hepatic stellate cell differentiation by the neurotrophin receptor p75NTR / M.A. Passino et al. // Science. 2007. - V. 315. - P. 1853-1856.

373. Relationship between vascular development and vascular differentiation during liver organogenesis in human / G. Gouysse et al. // J. of Hepatology. 2002. -V. 37. - P. 730-740.

374. Release of osmolytes from perfused rat liver on perivascular nerve stimulation: alpha-adrenergic control of osmolyte efflux from parenchymal and nonparenchymal liver cells / S. Vom Dahl et al. // Hepatology. 1999. - V. 1. -P. 195-204.

375. Remarkable heterogeneity displayed by oval cells in rat and mouse models of stem cell-mediated liver regeneration / P. Jelnes et al. // Hepatology. 2007. -V. 45, №6.-P. 1462-1470.

376. Repopulation of athymic mouse liver by cryopreserved early human fetal hepatoblasts / D. Mahieu-Caputo et al. // Hum. Gene Ther. 2004. - V. 15, № 12.-P. 1219-1228.

377. Risau W. Mechanisms of angiogenesis / W. Risau // Nature. 1997. - V. 386. -P. 671-674.

378. Role for integrin-linked kinase in mediating tubular epithelial to mesenchymal transition and renal interstitial fibrogenesis / Y. Li et al. // J. Clin. Invest. 2003. -V. 112.-P. 503-516.

379. Role of hepatic stellate cell/hepatocyte interaction and activation of hepatic stellate cells in the early phase of liver regeneration in the rat / A. Mabuchi et al. // J. Hepatol. 2004. - V. 40, № 6. - P. 910-916.

380. Roles of growth factors and of tumor necrosis factor-a on liver cell proliferation induced in rats by lead nitrate / H. Shinozuka et al. // Lab. Invest. 1994. - V. 71, № 1. - P. 35-41.

381. Roskams T. Embryology of Extra- and Intrahepatic Bile Ducts, the Ductal Plate / T. Roskams, V. Desmet // The Anatomical Record. 2008. - V. 291. - P. 628635.

382. Sasaki K. Haemopoietic cells of yolk sac and liver in the mouse embryo: a light and electron microscopical study / K. Sasaki, G. Matsumura // J. Anat. 1986. -V. 148.-P. 87-97.

383. Sasse D. Liver architecture / D. Sasse, U.M. Spornitz, I.P. Maly // Enzyme.1992.-V. 46.-P. 8-32.

384. Sawitza I. The niche of stellate cells within rat liver / I. Sawitza, C. Kordes, D. Hausinger // Hepatology. 2009. - V. 50. - P. 1617-1624.

385. Scatter factor and hepatocyte growth factor are indistinguishable ligands for the MET receptor / L. Naldini et al. // EMBO J. 1991. - V. 10. - P. 2867-2878.

386. Scatter factor/hepatocyte growth factor is essential for liver development / C. Schmidt et al. // Nature. 1995. - V. 373. - P. 699-702.

387. Scavenger functions of the liver endothelial cell / B. Smedsrod et al. // Biochem. J. 1990. -V. 266. - P. 313-327.

388. Schafer S. The synthesis of proteoglicans in fat storing cells of rat liver / S. Schafer, O. Zerbe, A.M. Gressner // Hepatology. 1987. - V. 7. - P. 680-687.

389. Schmelzer E. The phenotypes of pluripotent human hepatic progenitors / E. Schmelzer, E. Wauthier, L.M. Reid // Stem Cells. 2006. - V. 24, № 8. - P. 1852-1858.

390. Scoazec J.-Y. Both macrophages and endothelial cells of the human hepatic sinusoid express the CD4 molecule, a receptor for the human immunodeficiency virus // J.-Y. Scoazec, G. Feldmann // Hepatology. 1990. - V. 12. - P. 505-510.

391. Scoazec J.-Y. In situ immunophenotyping study of endothelial cells of the human hepatic sinusoid: results and functional implications / J.-Y. Scoazec, G. Feldmann//Hepatology.- 1991.-V. 14.-P. 789-797.

392. Scoazec J.-Y. The cell adhesion molecules of hepatic sinusoidal endothelial cells / J.-Y. Scoazec, G. Feldmann // Hepatol. 1994. - V. 20. - P. 296-300.

393. Secretion of 72 kDa type IV collagenase/gelatinase by cultured human lipocytes. Analysis of gene expression, protein synthesis and proteinase activity / M.J. Arthur et al. // Biochem. J. 1992. - V. 287. - P. 701-707.

394. Sell S. Evidence for the stem cell origin of hepatocellular carcinoma and cholangiocarcinoma / S. Sell, H.A. Dunsford // Am. J. Pathol. 1989. - V. 134, №6.-P. 1347-1363.

395. Sell S. Heterogeneity and plasticity of hepatocyte lineage cells / S. Sell // Hepatology. 2001. - V. 33. - P. 738-750.

396. Sell S. Is there a liver stem cell? / S. Sell // Cancer Res. 1990. - V. 50. - P. 3811-3815.

397. Semba R. Digestive system / R. Semba, O. Tanaka, T. Tanimura // Atlas of Human Prenatal Histology / Tokio: Igaki-Shoin, 1983. P. 171-234.

398. Septum transversum-derived mesothelium gives rise to hepatic stellate cells and perivascular mesenchymal cells in developing mouse liver / K. Asahina et al. // Hepatology. 2011. - V. 53, № 3. - P. 983-995.

399. Sergi C. Contribution of apoptosis and apoptosis-related proteins to the malformation of the primitive intrahepatic biliary system in Meckel syndrome / C.

400. Sergi, P. Kahl, H.F. Otto // Am. J. Pathol. 2000. - V. 156. - P. 1589-1598.

401. Serial transplantation reveals the stem-cell-like regenerative potential of adult mouse hepatocytes / K. Overturf et al. // Am. J. Pathol. 1997. - V. 151. - P. 1273-1280.

402. Shah K.D. Development of intrahepatic bile ducts in humans / K.D. Shah, M.A. Gerber // Arch. Pathol. Lab. Med. 1989. - V. 113. - P. 1135-1138.

403. Shah K.D. Development of intrahepatic bile ducts in humans: possible role of laminin / K.D. Shah, M.A. Gerber // Arch. Pathol. Lab. Med. 1990. - V. 114. -P. 597-600.

404. Shiojiri N. Cell lineages and oval cell progenitors in rat liver development / N. Shiojiri, J.M. Lemire, N. Fausto // Cancer Res. 1991. - V. 51. - P. 2611-2620.

405. Shiojiri N. Preferential differentiation of the bile ducts along the portal vein in the development of mouse liver / N. Shiojiri, Y. Nagai // Anat. Embryol. (Berl.). -1992.-V. 185.-P. 17-24.

406. Shiojiri N. Secondary joining of the bile ducts during the hepatogenesis of the mouse embryo / N. Shiojiri, H. Katayama // Anat. Embryol. 1987. - V. 177. - P. 153-163.

407. Shiojiri N. Transient expression of bile-duct-specific cytokeratin in fetal mouse hepatocytes / N. Shiojiri // Cell Tissue. Res. 1994. - V. 278. - P. 117-123.

408. Shiojiry N. Enzyme immunocytochemical analyses of the differentiation of liver cells in prenatal mouse / N. Shiojiry // J. Embryol. Exp. Morphol. 1981. - V. 62. -P. 139-152.

409. Signals from the sympathetic nervous system regulate hematopoietic stem cell egress from the bone marrow / Y. Katayama et al. // Cell. 2006. - V. 124. - P. 407-421.

410. Sleyster E.C. Relation between localization and function of rat liver Kupffer cells / E.C. Sleyster, D.L. Knook // Lab. Invest. 1982. - V. 47. - P. 484-490.

411. Slott P.A. Origin, pattern, and mechanism of bile duct proliferation following biliary obstruction in the rat / P.A. Slott, M.H. Liu, N. Tavoloni // Gastroenterology. 1990. - V. 99, № 2. - P. 466-477.

412. Sosa-Pineda B. Hepatocyte migration during liver development requires Proxl / B. Sosa-Pineda, J.T. Wigle, G. Oliver // Nat. Genet. 2000. - V. 25. - P. 254-255.

413. Spatiotemporal expression of angiogenesis growth factor receptors during the revascularization of regenerating rat liver / M.A. Ross et al. // Hepatology. -2001.-V. 34.-P. 1135-1148.

414. Specialization switch in differentiating embryonic rat liver progenitor cells in responce to sodium butirate / M.J. Blouin et al. // Exp. Cell Res. 1995. - V. 217, № l.-P. 22-30.

415. Stabilin-1 and -2 constitute a novel family of fasciclin-like hyaluronan receptor homologues / O. Politz et al. // Biochem. J. 2002. - V. 362. - P. 155-164.

416. Stabilin-1 and stabilin-2 are both directed into the early endocytic pathway in hepatic sinusoidal endothelium via interactions with clathrin/AP-2, independent of ligand binding / B. Hansen et al. // Exp. Cell Res. 2005. - V. 303, № 1. - P. 160-173.

417. Stainier D.Y. A glimpse into the molecular entrails of endoderm formation / D.Y. Stainier // Genes. Dev. 2002. - V. 16. - P. 893-907.

418. Stan R.V. PV-1 is a component of the fenestral and stomatal diaphragms in fenestrated endothelia / R.V. Stan, M. Kubitza, G.E. Palade // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1999. - V. 96. - P. 13203-13207.

419. Stem cell properties and repopulation of the rat liver by fetal liver epithelial progenitor cells / J.S. Sandhu et al. // Am. J. Pathol. 2001. - V. 159. - P. 13231334.

420. Stosiec P. Expression of cytokeratin 19 during human liver organogenesis / P. Stosiec, M. Kasper, U. Karsten // Liver. 1990. - V. 10. - P. 59-63.

421. Strick-Marchand H. Inducible differentiation and morphogenesis of bipotential liver cell lines from wild-type mouse embryos / H. Strick-Marchand, M.C. Weiss // Hepatology. 2002. - V. 36. - P. 794-804.

422. Sundberg U. The cytoplasmic domain of CEACAM1-L controls its lateral localization and the organization of desmosomes in polarized epithelial cells / U. Sundberg, N. Beauchemin, B. Obrink // J. Cell Sci. 2004. - V. 117. - P. 10911104.

423. Suppression of C/EBP alpha expression in biliary cell differentiation from hepatoblasts during mouse liver development / N. Shiojiri et al. // J. Hepatol. -2004.-V. 41.-P. 790-798.

424. Suskind D.L. Searching for common stem cells of the hepatic and hematopoietic systems in the human fetal liver: CD34+ cytokeratin 7/8+ cells express markers for stellate cells / D.L. Suskind, M.O. Muench // J. Hepatol. 2004. - V. 40, № 2. -P. 261-268.

425. Systemic infusion of FLK1+ mesenchymal stem cells ameliorate carbon tetrachloride-induced liver fibrosis in mice / B. Fang et al. // Transplantation.2004.-V. 78.-P. 83-88.

426. Tam P.P. Early endoderm development in vertebrates: lineage differentiation and morphogenetic function / P.P. Tam, M. Kanai-Azuma, Y. Kanai // Curr. Opin. Genet. Dev. 2003. - V. 13. - P. 393-400.

427. Tan C.E. New clues for the developing human biliary system at the porta hepatic / C.E. Tan, V.J. Vijayan // Hepatobiliary Pancreat. Surg. 2001. - V. 8, № 4. - P. 295-302.

428. Tanimizu N. Notch signaling controls hepatoblast differentiation by altering the expression of liver-enriched transcription factors / N. Tanimizu, A. Miyajima // J. Cell Sci. 2004. - V. 117. - P. 3165-7314.

429. Tavassoli M. Embryonic and fetal hemopoiesis: an overview / M. Tavassoli // Blood Cells.-1991.-V. 11.-P. 269-291.

430. Tenascin gene expression in rat liver and in rat liver cells: in vivo and in vitro studies / G. Ramadori et al. // Virchows Arch. B Cell Pathol. 1991. - V. 60. -P. 145-153.

431. Tenascin: an extracellulare matrix protein involved in tissue interactions during fetal development and oncogenesis / R. Chiquet-Ehrismann et al. // Cell. 1986. -V. 47.-P. 131-139.

432. Terada T. Development of human peribiliary capillary plexus: a lectin-histochemical and immunohistochemical study / T. Terada, Y. Nakanuma // Hepatology. 1993. - V. 18. - P. 529-536.

433. Terada T. Expression of transforming growth factor-a and its receptor in human liver deelopment and maturation / T. Terada, T. Ohta, Y. Nakamura // Virchows Archiv. 1994. - V. 424. - P. 669-675.

434. Terada T. Normal and abnormal development of the human intrahepatic biliary system: a review / T. Terada et al. . // J. Exp. Med. 1997. - V. 181. - P. 19-32.

435. Terada, T. Detection of apoptosis and expression of apoptosis-related proteins during human intrahepatic bile duct development / T. Terada, Y. Nakanuma // Am. J. Pathol. 1995. V. 146. - P. 67-74.

436. Terada, T. Expression of tenascin, type IV collagen and laminin during human intrahepatic bile duct development and in intrahepatic cholangiocarcinoma / T. Terada, Y. Nakanuma // Histopathology. 1994. - V. 25. - P. 143-150.

437. The antigen for Hep Par 1 antibody is the urea cycle enzyme carbamoyl phosphate synthetase 1 / S.L. Butler et al. // Lab. Invest. 2008. - V. 88, № 1. -P. 78-88.

438. The binding of thyroid transcription factor-1 and hepatocyte paraffin 1 to mitochondrial proteins in hepatocytes: a molecular and immunoelectron microscopic study / Y. Pang et al. // Am. J. Clin. Pathol. 2006. - V. 125, № 5. -P. 722-726.

439. The bone marrow functionally contributes to the liver fibrosis / F.P. Russo et al. // Gastroenterology. -2006. -V. 130. P. 1807-1821.

440. The canals of Hering and hepatic stem cells in humans / N.D. Theise et al. // Hepatology. 1999. -V. 30. - P. 1425-1433.

441. The chemokine SDF-1 is a chemoattractant for human CD34+ hematopoietic progenitor cells and provides a new mechanism to explain the mobilization of CD34+ progenitors to peripheral blood / A. Aiuti et al. // J. Exp. Med. 1997. -V. 185, № l.P. 111-120.

442. The correlation between portal myofibroblasts and development of intrahepatic bile ducts and arterial branches in human liver / L. Libbrecht et al. // Liver. -2002.-V. 22.-P. 252-258.

443. The development of the intrahepatic bile ducts in man: a keratin-immunohistochemical study / P. Van Eyken et al. // Hepatology. 1988. - V. 8. -P. 1586-1595.

444. The gene of hepatocyte growth factor is expressed in fat-storing cell of rat liver and is downregulated during cell growth and by transforming growth factor-J3 / G. Ramadori et al. // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1992. - V. 183, № 2. - P. 739-742.

445. The homeobox gene Hex is required in definitive endodermal tissues for normal forebrain, liver and thyroid formation / J.P. Martinez Barbera et al. // Development. 2000. - V. 127. - P. 2433-2445.

446. The homeobox transcription factor Proxl is highly conserved in embryonic hepatoblasts and in adult and transformed hepatocytes, but is absent from bile duct epithelium / J. Dudas et al. // Anat. Embryol. (Berl.). 2004. - V. 208. - P. 359366.

447. The initiation of liver development is dependent on Foxa transcription factors / C.S. Lee et al. // Nature. 2005. - V. 435. - P. 944-947.

448. The liver as a stem cell and lineage system / S.H. Sigal et al. // Am. J. Physiol. 1992. -V. 263. - P. G139-G148.

449. The met proto-oncogene mesenchymal to epithelial cell conversion / I. Tsarfaty et al. // Science. 1994. -V. 263. -P. 98-101.

450. The molecular characterization of the fetal stem cell marker AA4 / O. Petrenko et al. // Immunity. 1999. - V. 10. - P. 691-700.

451. The mouse Forkhead Box ml transcription factor is essential for hepatoblast mitosis and development of intrahepatic bile ducts and vessels during liver morphogenesis / K. Krupczak-Hollis et al. // Dev. Biol. 2004. - V. 276. - P. 74-88.

452. The onecut transcription factor HNF6 is required for normal development of the biliary tract / F. Clotman et al. // Development. 2002. - V. 129, № 8. - P.1819-1828.

453. The origin and liver repopulating capacity of murine oval cells / X. Wang et al. //Proc. Natl. Acad. Sci. USA.-2003.-V. 100 (suppl. 1).-P. 11881-11888.

454. The presence of hepatocyte growth factor in the developing rat / M.C. Defrances et al. // Development. 1992. - V. 116. - P. 387-95.

455. The role of bipotential progenitor cells in liver ontogenesis and neoplasia / N. Marceau et al. // The Role of Cell Types in Hepatocarcinogenesis / A.E. Sirica editor. Boca Raton, FL: CRC Press; 1992. - P. 121-149.

456. The role of Ito cells in the biosynthesis of HGF-SF in the liver / P. Schirmacher et al. // EXS. 1993. - V. 65. - P. 285-299.

457. The role of Notch receptor expression in bile duct development and disease / D.M. Flynn et al. // J. Pathol. 2004. - V. 204, № 1. - P. 55-64.

458. The role of notch signaling in the development of intrahepatic bile ducts / Y. Kodama et al. // Gastroenterology. 2004. V. 127. - P. 1775-1786.

459. The sources of parenchymal regeneration after chronic hepatocellular liver injury in mice / P. Vig et al. // Hepatology. 2006. - V. 43. - P. 316-324.

460. The structural and functional differentiation of sinusoidal endothelial cells during liver organogenesis in humans / A. Couvelard et al. // Blood. 1996. - V. 87.-P. 4568-4580.

461. The transcription factor HNF3beta is required in visceral endoderm for normal primitive streak morphogenesis / D. Dufort et al. // Development. 1998. - V. 125.-P. 3015-3025.

462. Theaker J.M. Alpha-1-antitrypsin and the liver: a routine immunohistological screen / J.M. Theaker, K.A. Fleming // J. Clin. Pathol. 1986. - V. 39. - P. 58-62.

463. Theise N.D. Liver stem cells: prospects for treatment of inherited and acquired liver diseases / N.D. Theise // Expert. Opin. Biol. 2003. - V. 3. - P. 403-408.

464. Therapeutic effect of transplanting HGF-treated bone marrow mesenchymal cells into CC14-injured rats / S. Oyagi et al. // J. Hepatol. 2006. - V. 44, № 4. -P. 742-748.

465. Thorgeirsson S. Hematopoietic cells as liver epithelial stem cells: a critical review of all the evidence / S. Thorgeirsson, J. Grisham // Hepatology. 2006. -V. 43.-P. 2-11.

466. Thyl-positive mesenchymal cells promote the maturation of CD49f-positive hepatic progenitor cells in the mouse fetal liver / T. Hoppo et al. // Hepatology. -2004.-V. 39.-P. 1362-1370.

467. Transcription factors in liver development, differentiation, and regeneration / R.H. Costa et al. // Hepatology. 2003. - V. 38. - P. 1331-1347.

468. Transplantation of bone marrow cells reduces CC14-induced liver fibrosis in mice /1. Sakaida et al. // Hepatology. 2004. - V. 40. - P. 1304-1311.

469. Tsutsumi M. Characterization of desmin-positive rat liver sinusoidal cells / M. Tsutsumi, A. Takada, S. Takase // Hepatology. 1987. - V. 7. - P. 277-284.

470. Van Eyken P. Intrahepatic bile duct development in the rat / P. Van Eyken, R. Sciot, V. Desmet // Lab. Invest. 1988. - V. 59. - P. 52-59.

471. Van Eyken P. Cytokeratins and the liver / P. Van Eyken, V. Desmet // Liver. -1993.-V. 13.-P. 113-122.

472. Vascular endothelial growth factor increases fenestral permeability in hepatic sinusoidal endothelial cells / H. Yokomori et al. // Liver Int. 2003. - V. 23. -P. 467-475.

473. VEGF can act as vascular permeability factor in the hepatic sinusoids through upregulation of porosity of endothelial cells / J. Funyu et al. // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2001. -V. 280. - P. 481-485.

474. Vessey C.J. Hepatic stem cells: a review / C.J. Vessey, P.M. de la Hall // Pathology. 2001. - V. 33. - P. 130-141.

475. Wagers A.J. Cell fate determination from stem cells / A.J. Wagers, J.L. Christensen, I.L. Weissman // Gene Ther. 2002. - V. 9. - P. 606-612.

476. Wake K. "Sternzellen" in the liver: perisinusoidal cells with special reference to storage of vitamin A / K. Wake // Am. J. Anat. 1971. - V. 132, № 4. - P. 429462.

477. Wake K. Intralobular heterogenety of perisinusoidal stellate cells in porcine liver / K. Wake, T. Sato // Cell Tissue Res. 1993. - V. 273. - P. 227-237.

478. Wake K. Postnatal development of the perisinusoidal stellate cells in the rat liver / K. Wake, K. Motomatsu, W. Ekataksin // Cells of the Hepatic Sinusoid / ed. E. Wisse, D.L. Knook, R.S. McCuskey. Leiden: Kupffer Cell Foundation, 1991. -P. 269-275.

479. Walkup M.H. Hepatic stem eels: in search of / M.H. Walkup, D.A. Gerber //

480. Stem cells. 2006. - V. 24. P. 1833-1840.

481. Watt F.M.Out of Eden: stem cells and their niches / F.M. Watt, B.L. Hogan // Science. 2000. - V. 287. - P. 1427-1430.

482. Wells J.M. Vertebrate endoderm development / J.M. Wells, D.A. Melton // Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 1999. - V. 15. - P. 393-410.

483. Whetton A.D. Homing and mobilization in the stem cell niche / A.D. Whetton, G.J. Graham // Trends Cell Biol. 1999. - V. 9. - P. 233-238.

484. Willier H. Developmental relations of the heart and liver in chorioallantoic grafts of whole chick blastoderms / H. Willier, M.E. Rawles // Anat. Rec. 1931. - V. 48.-P. 277-301.

485. Wilson J.W. Role of cholangites in restoration of the liver of the mouse after dietary injury / J.W. Wilson, E.H. Leduc // J. Pathol. Bacteriol. 1958. - V. 76. - 1 P. 441-449.

486. Wisse E. Ultrastructure anf function of Kupffer cells and other sinusoidal cells in the liver / E. Wisse // Kupffer cells and other sinusoidal cells / Amsterdam, 1977. J -P. 33-60.

487. Wnt impacts growth and differentiation in ex vivo liver development / S.Z. Hussain et al. // Exp. Cell Res. 2004. - V. 292. - P. 157-169.

488. Zaret K.S. Liver specification and early morphogenesis / K.S. Zaret // Mech. Dev. 2000. - V. 92. - P. 83-88.

489. Zaret K.S. Regulatory phases of early liver development: paradigms of organogenesis / K.S. Zaret // Nat. Rev. Genet. 2002. - V. 3. - P. 499-512.

490. Zhang Y. Hepatic stem cells: existence and origin / Y. Zhang, X.F. Bai, C.X. Huang // World J. Gastroenterol. 2003. - V. 9, № 2. - P. 201-204.

491. Zhao R. Embryonic development of the liver / R. Zhao, S.A. Duncan // Hepatology. 2005. - V. 41. - P. 956-967.