Фенотип генетически модифицированных звёздчатых клеток печени in vitro и их влияние на регенерацию печени после трансплантации крысам, перенёсшим частичную гепатэктомию тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.03.04, кандидат наук Заикина Эльвира Ильдаровна

• Заикина Эльвира Ильдаровна
• кандидат наук
• 2019

Оглавление диссертации кандидат наук Заикина Эльвира Ильдаровна

Введение

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Звёздчатые клетки печени, их фенотип и свойства

1.2. Факторы роста, вырабатываемые звёздчатыми клетками печени

1.2.1. Фактор роста гепатоцитов

1.2.2. Фактор роста фибробластов

1.3. Методы генетической модификации клеток

1.3.1. Невирусные системы доставки генетического материала

1.3.2. Вирусные системы доставки генетического материала

1.3.2.1. Аденовирусные векторы

1.3.2.2. Аденоассоциированные вирусы

1.3.2.3. Герпесвирусы

1.3.2.4. Ретровирусы

1.3.2.5. Лентивирусы

1.4. Красный флуоресцентный белок (Red fluorescent protein, RFP)

1.5. Модели регенерации печени

1.5.1. Частичная гепатэктомия

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Объекты исследования

2.2. Выделение звёздчатых клеток печени методом коллагеназно-про-назной перфузии печени с последующим разделением клеток в градиенте плотности гистоденза

2.2.1. Подсчёт количества и определение жизнеспособности клеток

2.3. Культивирование звёздчатых клеток печени в стандартных условиях

2.4. Генетическая модификация звёздчатых клеток печени крысы

2.4.1. Создание рекомбинантного аденовируса

2.4.2. Трансдукция клеточной культуры рекомбинантными аденовирусами Ad5-optHGF-optFGF4-RFP и Ad5-RFP

2.4.2.1. Получение генетически модифицированных звёздчатых клеток печени для дальнейшего изучения их свойств в культуре

2.4.2.2. Получение генетически модифицированных звёздчатых клеток печени для дальнейшей трансплантации крысам, перенёсшим частичную гепатэктомию

2.5. Операция частичная гепатэктомия по Хиггенсу и Андерсену

2.6. Приготовление гистологических образцов

2.7. Методы исследования

2.7.1. Депарафинирование и регидратация парафиновых срезов

2.7.2. Окрашивание гематоксилином и эозином

2.7.3. Гистологические, иммуногистохимические, иммуноцитохими-ческие и иммунофлуоресцентные методы исследования

2.7.3.1. Метод меченых полимеров с демаскировкой антигенов в цитратном буфере

2.7.3.2. Стрептавидин-биотиновый метод

2.7.3.3. Стрептавидин-биотиновый метод с демаскировкой антигенов в цитратном буфере и использованием амплифици-рующей системы CSA

2.7.3.4. Методика иммунофлуоресцентного окрашивания

2.7.3.5. Окраска по Маллори

2.7.3.6. Методика иммуноцитохимического окрашивания культуры клеток

2.7.4. Молекулярно-биологические методы исследования

2.7.4.1. Выделение тотальной РНК из культуры звёздчатых клеток печени набором Yellow Solve (Силекс)

2.7.4.2. Синтез кДНК (ОТ-ПЦР) на РНК-матрице

2.7.4.3. Количественная оценка экспрессии мРНК генов с помощью полимеразной цепной реакции в реальном времени (ПЦР-РВ)

2.8. Морфометрия

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

3.1. Фенотип звёздчатых клеток печени

3.2. Генетическая модификация культуры звёздчатых клеток печени ре-комбинантным аденовирусом Ad5-optHGF-optFGF4-RFP

3.3. Оценка эффективности трансдукции культуры звёздчатых клеток печени рекомбинантным аденовирусом Ad5-optHGF-optFGF4-RFP

3.4. Фенотип звёздчатых клеток печени in vitro после трансдукции рекомбинантными аденовирусами Ad5-optHGF-optFGF4-RFP и Ad5-RFP

3.5. Генетически модифицированные звёздчатые клетки печени при трансплантации крысам, перенёсшим частичную гепатэктомию

Глава 4. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

Список сокращений и условных обозначений

Литература

Введение

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Фенотип генетически модифицированных звёздчатых клеток печени in vitro и их влияние на регенерацию печени после трансплантации крысам, перенёсшим частичную гепатэктомию»

Актуальность

Лечение заболеваний печени различной этиологии - чрезвычайно актуальная проблема современной медицины. Несмотря на достигнутые успехи в профилактике и лечении в настоящее время около 30 % населения Земли страдают болезнями печени и желчевыводящих путей [1], а смертность от них входит в первую десятку среди всех причин смерти и лидирует по этому показателю в гастроэнтерологии. Это свидетельствует о недостаточной изученности процессов, происходящих в печени при данных заболеваниях. По данным ВОЗ за 2018 год только в Европейском регионе от вирусных гепатитов ежегодно умирает около 171 тысячи человек (приблизительно 2 % от всех случаев смерти), что соответствует более чем 400 случаям смерти в день [1], что связано с отсутствием эффективного способа лечения. Несмотря на определённые успехи, существующие в настоящее время методы терапии заболеваний печени не всегда оказываются достаточно эффективными, что часто ведёт к развитию цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы в их исходе. В таком случае единственным методом лечения становится трансплантация печени, однако необходимость последующей длительной иммуносупрессивной терапии, которая приводит к ухуд-щшению качества жизни, а также высокая стоимость трансплантации делает данный вид лечения не всегда доступным. Кроме того, остро стоит проблема нехватки донорских органов: несмотря на тенденцию к увеличению количества операций по пересадке печени в мире, превышающее 27000 в год, нуждаемость в этом виде лечения, а именно число пациентов, находящихся в «листе ожидания» оказывается в разы больше (по данным ВОЗ за 2015 г.) [2], поэтому очевидна необходимость поиска иных подходов к лечению данной группы заболеваний. На сегодняшний день одним из наиболее перспективных путей решения этой проблемы является разработка принципиально новых методов лечения, осно-

ванных на применении методов генной и клеточной терапии с использованием стволовых клеток.

Поскольку гипотеза о звёздчатых клетках печени (ЗКП) как её стволо-вых/прогениторных клетках печени находит всё больше подтверждений в исследованиях многих учёных [3-11], возникает закономерный вопрос о возможности трансплантации данных клеток для восстановления печени после её повреждений различной природы [12]. Известно, что среди четырёх типов сину-соидных клеток печени (ЗКП, клетки Купфера, эндотелиоциты, ямочные клетки (Pit-cells)) именно ЗКП оказывают важное паракринное влияние на дифферен-цировку и физиологические функции эпителиальных клеток печени, однако их значение в патологии печени на сегодняшний день недостаточно изучено. Известно, что ЗКП играют важную роль в процессе дифференцировки гепатоцитов и холангиоцитов в ходе пренатального развития [3, 4, 6, 7] и участвуют в восстановлении клеток паренхимы в процессе регенерации печени за счёт выработки макромолекул межклеточного матрикса и факторов роста [13], при этом закономерности течения регенераторного процесса в настоящий момент детально не исследованы. Одними из наиболее изученных факторов, выделяемых ЗКП, являются фактор роста гепатоцитов (HGF) и фактор роста фибробластов 4 (FGF4). Известно, что в процессе эмбриогенеза печени именно данные факторы роста являются ключевыми для дифференцировки клеток-предшественниц в эпителиальные клетки печени (гепатоциты и холангиоциты) [14, 15]. HGF является ми-тогеном для гепатоцитов, активирует синтез ДНК при их повреждении [16-18] и необходим для нормального развития эпителиальных клеток печени, их выживания, пролиферации и миграции [18-21]. В свою очередь, FGF4 играет важную роль в спецификации энтодермы и необходим на начальном этапе энтодермаль-ного преобразования [22, 23]. Таким образом, закономерно предположить, что за счёт увеличения концентрации именно этих факторов роста (HGF и FGF4) можно стимулировать регенерацию печени в случае её повреждения. Однако, возникает вопрос: каким образом повысить концентрацию данных факторов? Одним

из подходов может стать трансплантация в печень клеток, экспрессирующих и гиперэкспрессирующих факторы HGF и FGF4, причём клеток, которые постоянно присутствуют в печени и способны экспрессировать эти факторы. Наиболее подходящим кандидатом для этого являются ЗКП. Стоит отметить, что в работах нашей лаборатории была показана способность самих ЗКП приобретать морфологию и фенотипические характеристики гепатоцитоподобных клеток при их культивировании в среде с добавлением факторов роста HGF, FGF4 [14], что подтверждает возможность аутокринной регуляции дифференцировки ЗКП.

Одним из наиболее перспективных методов, позволяющих получать генетически модифицированные клетки, экспрессирующие терапевтические факторы, является перенос генов в клетку с помощью вирусных векторов, среди которых наиболее изученным и распространённым является аденовирус 5 серо-типа (Ad5). Данный вектор способен эффективно трансдуцировать делящиеся и неделящиеся клетки с последующим высоким уровнем экспрессии трансгенов [24, 25]. На сегодняшний день нет работ, в которых проводилось бы изучение влияния аденовирусной конструкции Ad5-optHGF-optFGF4-RFP, несущей гены факторов роста HGF и FGF4, на фенотип и свойства самих ЗКП. Также неизвестно, какой эффект будут оказывать такие генетически модифицированные ЗКП на процесс регенерации печени. Будут ли ЗКП дифференцироваться в гепатоциты, способствуя восстановлению печени, или основным направлением их дифференцировки станет трансдифференцировка в миофибробласты с последующим фиброзированием органа?

Исходя из этого, целью нашей работы стало изучение фенотипа звёздчатых клеток печени, генетически модифицированных с помощью рекомбинантного аденовируса Ad5-optHGF-optFGF4-RFP, несущего в своём составе гены факторов роста HGF и FGF4, in vitro и их влияния на регенерацию печени после трансплантации крысам, перенёсшим частичную гепатэктомию.

Задачи:

1. Оценить эффективность аденовирусной трансдукции звёздчатых клеток печени рекомбинантным аденовирусом Ad5-optHGF-optFGF4-RFP;

2. Изучить влияние трансдукции звёздчатых клеток печени рекомбинантным аденовирусом Ad5-optHGF-optFGF4-RFP на их фенотип в условиях in vitro;

3. Оценить способность генетически модифицированных с помощью реком-бинантного аденовируса Ad5-optHGF-optFGF4-RFP звёздчатых клеток печени мигрировать и встраиваться в паренхиму печени после трансплантации крысам, перенёсшим частичную гепатэктомию;

4. Изучить влияние трансдукции звёздчатых клеток печени рекомбинантным аденовирусом Ad5-optHGF-optFGF4-RFP на их фенотип и пути дифферен-цировки в условиях in vivo после трансплантации крысам, перенёсшим частичную гепатэктомию;

5. Изучить влияние трансплантации звёздчатых клеток печени, генетически модифицированных рекомбинантным аденовирусом Ad5-optHGF-optFGF4-RFP, на регенерацию печени крыс после частичной гепатэкто-мии;

6. Установить возможность развития фиброза после трансплантации звёздчатых клеток печени, генетически модифицированных рекомбинантным аденовирусом Ad5-optHGF-optFGF4-RFP, крысам, перенёсшим частичную гепатэктомию.

Научная новизна. В работе впервые был применён рекомбинантный аденовирус Ad5-optHGF-optFGF4-RFP, несущий гены факторов роста HGF и FGF4, для генетической модификации звёздчатых клеток печени. Было показано, что применение данного вектора позволяет получить порядка 95 % ЗКП, экспресси-рующих факторы роста HGF и FGF4 [26].

Новыми следует признать данные о том, что при культивировании ЗКП, генетически модифицированных с помощью рекомбинантного вируса Ad5-optHGF-optFGF4-RFP, данные клетки начинают экспрессировать маркёры, свой-

ственные гепатобластам (цитокератины (ЦК) 18 и 19 и а-фетопротеин (а-ФП)), на более ранних сроках (14-е сутки) по сравнению с ЗКП, которые культивировали в стандартных условиях (21-е сутки). Это свидетельствует о том, что генетическая модификация ЗКП с помощью рекомбинантного вируса Ad5-optHGF-optFGF4-RFP способствует их более ранней дифференцировке в гепатоцитарном направлении in vitro.

Безусловным приоритетом обладают сведения, полученные при проведении трансплантации ЗКП, генетически модифицированных с помощью рекомби-нантного аденовируса Ad5-optHGF-optFGF4-RFP, несущего гены факторов роста HGF и FGF4, крысам, перенёсшим частичную гепатэктомию (ЧГ). В ходе которой было выявлено, что такие генетически модифицированные ЗКП способны мигрировать из портальной вены, встраиваться в печень и дифференцироваться в гепатоцитарном направлении in vivo.

Безусловной новизной обладают сведения, полученные методами иммуно-гистохимического анализа, о том, что трансплантированные крысам после ЧГ генетически модифицированные ЗКП способны дифференцироваться в гепато-цитарном направлении без трансдифференцировки в миофибробласты, что указывает на низкий риск развития фиброза. Более того, с помощью морфометри-ческого и иммуногистохимического анализа получены доказательства того, что использованная для генетической модификации комбинация терапевтических генов (hgf и fgf4) усиливает положительное влияние ЗКП на процесс регенерации печени крыс после ЧГ.

Теоретическая и практическая значимость. Проведённое исследование имеет несомненный теоретический интерес, поскольку в ходе работы была проведена фенотипическая характеристика генетически модифицированных ЗКП при культивировании in vitro и в условиях in vivo после их трансплантации крысам, перенёсшим ЧГ. Теоретически значимым является установление способности нативных и генетически модифицированных ЗКП замещать различные клеточные типы в регенерирующей печени крыс без повышения риска развития

фиброза. Также полученные данные позволяют оценить и понять закономерности течения регенераторного процесса в печени крыс после ЧГ и трансплантации генетически модифицированных ЗКП. Результаты работы расширяют и углубляют представления о ходе регенерации печени после ЧГ, а также о роли ЗКП в этом процессе. Проведённые исследования способствуют выявлению новых фактов о роли трансплантированных нативных и генетически модифицированных ЗКП в репаративной регенерации печени. Полученные результаты могут быть использованы для дальнейшего изучения процесса регенерации печени и участия в нём ЗКП, а также могут быть внедрены в учебный процесс Института фундаментальной медицины и биологии Казанского (Приволжского) федерального университета при изучении студентами направлений «Лечебное дело» и «Стоматология» дисциплин «Гистология, цитология, эмбриология», «Анатомия» и «Методы исследования в биологии и медицине» и «Регенеративная медицина».

Помимо теоретического интереса, проведённые исследования имеют и практическую ценность. Так, в ходе выполнения работы разработаны методические подходы для генетической модификации ЗКП. Данные результаты могут быть использованы для разработки новых методов получения клеток, экспрессирующих и гиперэкспрессирующих факторы роста, а также методик предтрансплантационной модификации ЗКП и, в дальнейшей перспективе, для разработки новых методов терапии заболеваний печени.

Основное положение, выносимое на защиту. Звёздчатые клетки печени, генетически модифицированные с помощью рекомбинантного аденовируса Ad5-optHGF-optFGF4-RFP, способны дифференцироваться в гепатоцитарном направлении как в условиях in vitro, так и in vivo после их трансплантации крысам, перенёсшим частичную гепатэктомию. При этом не происходит повышения риска развития фиброза печени.

Достоверность полученных данных. Достоверность полученных данных достигнута использованием достаточного количества образцов для исследования, а также применением современных молекулярно-биологических методов,

конкретной постановкой задач и их решением с использованием статистического метода. Достоверность различий между результатами оценивали с помощью U-критерия Манна-Уитни.

Апробация работы. Результаты исследований доложены и обсуждены на VI Ежегодном Международном симпозиуме «Актуальные вопросы генных и клеточных технологий» (Москва, 2013), IX Международной (XVIII Всероссийской) Пироговской научной медицинской конференции студентов и молодых ученых (Москва, 2014), 88-й Всероссийской научно-практической конференции студентов и молодых ученых (Казань, 2014), IV международной научно-практической конференции «Постгеномные методы анализа в биологии, лабораторной и практической медицине» (Казань, 2014), XXIII, XXIV Объединённой Европейской гастроэнтерологической неделе (UEG) (Барселона, 2015; Вена, 2016), 48-й встрече Европейской ассоциации по изучению печени (EASL) (Амстердам, Нидерланды, 2016), Международной конференции «Трансляционная медицина» (Казань, 2016), 51-й встрече Европейской ассоциации по изучению печени (EASL) (Барселона, Испания, 2016), 19-м Международном симпозиуме по изучению синусоидных клеток печени (Голуэй, Ирландия, 2017), 51-й и 52-й ежегодной встрече Европейского общества клинический исследований (ESCI) (Генуя, 2017; Барселона, 2018).

Публикации. Материалы диссертации нашли отражение в 23 научных публикациях: 8 статей в рецензируемых журналах, которые входят в базу данных Scopus, из них 6 рекомендованы Высшей аттестационной комиссией для публикации результатов научных исследований и 2 статьи в зарубежных изданиях. По материалам диссертации опубликовано 3 тезиса всероссийских и 12 тезисов международных конференций.

Личный вклад автора. Все представленные в диссертации результаты получены лично автором на всех этапах работы. Соискателем составлен план, поставлены задачи и определены этапы исследования. Им лично проведены выделение ЗКП, все этапы работы с культурой ЗКП in vitro, а также забор гисто-

логического материала, его последующая заливка в парафин, получение гистологических срезов, иммуногистохимическое, иммунофлуоресцентное окрашивание образцов, получение оцифрованных изображений препаратов, проведение морфометрии. Автору принадлежит основополагающий вклад в части анализа полученных данных, статистической обработки и сопоставления полученных результатов с данными литературы, а также публикации результатов исследования.

Структура и объём диссертации. Работа изложена на 143 странице машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, главы результатов собственных исследований и их обсуждения, заключения, выводов, библиографии, включающей 314 источников. Диссертация содержит 65 рисунков и 3 таблицы.

Связь работы с научными программами. Работа выполнена при финансовой поддержке гранта Российского фонда фундаментальных исследований 12-04-97088-р_поволжье_а «Изучение фундаментальных механизмов пластичности и направленной дифференцировки звёздчатых клеток печени для разработки клеточной биомедицинской технологии восстановления гепатоцитов». Работа выполнена в рамках государственной программы повышения конкурентоспособности Казанского (Приволжского) федерального университета среди ведущих мировых научно-образовательных центров и субсидии, выделенной Казанскому Федеральному университету для выполнения государственного задания в сфере научной деятельности.

Глава 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Звёздчатые клетки печени, их фенотип и свойства

Звёздчатые клетки печени (ЗКП) являются самым загадочным клеточным типом печени. Впервые они были описаны Карлом фон Купфером в 1876 году, названы им «^егпгеПеп» (пер. с нем. - звёздчатые клетки) [27, 28] и ошибочно отнесены к макрофагам [29]. Позднее имя Купфера получили истинные осёдлые макрофаги печени [11]. В последующие годы регулярно появлялись работы, в которых описывались клетки, похожие на «звёздчатые клетки» Купфера. Учёные давали им различные названия: интерстициальные клетки (Сузуки), перисину-соидальные клетки печени, липоциты, перициты печени (Циммерман), витамин-А-накапливающие клетки [30]. В 1951 году профессор Тосио Ито (ТояЫо Но) обнаружил в перисинусоидальном пространстве печени человека некие клетки, содержащие вкрапления жира, которые он назвал «яЫЪо-сИого яаШо» - жироза-пасающие клетки [31, 32]. Позже, в 1971 году Кендзиро Вакэ доказал идентичность «^егпгеПеп» Купфера и жирозапасающих клеток Ито, а также подтвердил их способность к накоплению витамина А [33-35]. Огромное количество работ, посвящённых исследованию ЗКП, и большое число названий этих клеток неизбежно приводили учёных к путанице. Поэтому в 1996 году был утверждён единый общепринятый термин - звёздчатые клетки печени [30, 36, 37].

Известно, что ЗКП располагаются в субэндотелиальном пространстве Дис-се в непосредственном контакте с гепатоцитами [29, 38, 39]. ЗКП составляют примерно одну треть непаренхиматозной популяции клеток и около 15 % от общего числа клеток в печени [40, 41]. В ряде работ описано, что в печени человека преобладают ЗКП, расположенные перицентрально [42], в то время как в печени свиньи больше перипортально расположенных ЗКП [43]. С чем это связано, и в

чём функциональное значение этих различий между видами пока остаётся неясным. Кроме того, несмотря на более чем 140-летнюю историю изучения ЗКП вопросов, касающихся их фенотипа и функций, остается намного больше, чем ответов.

На сегодняшний день известно, что ЗКП играют ведущую роль в регуляции гомеостаза ретиноидов [29]. Есть данные, что в физиологических условиях около 50-80 % всех ретиноидов организма депонируется в печени [44], из которых 80-90 % находится в ЗКП [45, 46]. Однако в одном из недавних исследований сообщалось о существовании ЗКП, которые не содержат витамин А [47, 48], что указывает на гетерогенный фенотип этих клеток. Известно, что при культивировании ЗКП in vitro, а также при повреждении печени они переходят в активированное состояние и теряют витамин А [49, 50], однако, биологическая роль ретиноидов в регуляции этого процесса по-прежнему остаётся загадкой.

Благодаря появлению новых методов молекулярной биологии, а также разработке методик по выделению и культивированию ЗКП стало возможным изучать фенотип ЗКП in vitro и на экспериментальных моделях животных in vivo. В настоящее время золотым стандартом для идентификации ЗКП у крыс считается выявление в них белка промежуточных филаментов цитоскелета - десми-на [3, 51-55]. В то же время для ЗКП человека надёжного специфичного маркёра до сих пор не найдено. Другими, менее специфичными маркёрами этих клеток являются кислый глиальный фибриллярный протеин (Glial fibrillary acidic protein, GFAP), сосудистая молекула клеточной адгезии (Vascular cell adhesion molecule-1, VCAM-1) и нестин [51, 56-58].

Как уже было отмечено, для фенотипа ЗКП в покое характерно наличие цитоплазматических крупных липидных капель, содержащих витамин А [3, 14]. Под воздействием внешних неблагоприятных факторов, при повреждении печени, а также к концу первой недели культивирования в стандартных условиях, происходит активация ЗКП, которая проявляется не только в потере ими витамина А, но и в усилении экспрессии десмина, пролиферации ЗКП и их трансдиф-

ференцировке в миофибробласты [3, 9, 14, 51]. В то же время, самым надёжным маркёром активации ЗКП является экспрессия маркёра а-ГМА [3, 11, 30, 51, 52], который отсутствует в других резидентных клетках нормальной или поврежденной печени, за исключением гладких мышечных клеток (ГМК) крупных сосудов. В ряде работ по изучению хронического повреждения с помощью двойного иммуногистохимического окрашивания в синусоидах печени были выявлены клетки, одновременно экспрессирующие а-ГМА и десмин. Исходя из этого было выдвинуто предположение, что ЗКП (при хроническом повреждении печени) последовательно дифференцируются из покоящихся клеток с фенотипом десмин(+)/а-ГМА(-) в активированные десмин(+)/а-ГМА(+), а затем в миофибробласты с фенотипом десмин(-)/а-ГМА(+) [59, 60]. Также установлено, что активированные ЗКП отличаются от миофибробластов сократительной активностью, содержанием витаминов, а также ответом на цитокины, особенно на ТвБ-в [61]. Более того, как уже отмечалось, ЗКП способны экспрессировать вБАР и УСЛМ-1, которые практически отсутствуют в миофибробластах [57, 62]. Интересным является тот факт, что ЗКП могут расти на различных типах мат-риксов, которые, в свою очередь, способны регулировать процесс их активации и различные направления дифференцировки [63]. При культивировании ЗКП на коллагеновом матриксе I типа они оказываются более фиброгенными при воздействии ТвБ-в по сравнению с культивированием на коллагеновом матриксе IV типа [64]. Также, ещё более удивительным, является то, что при культивировании ЗКП на геле, обогащенным ламинином, имитирующем эффект базальной мембраны, ЗКП сохраняют фенотип покоя [65-67]. Кроме того, было показано, что покоящийся фенотип ЗКП можно поддерживать также при культивировании в суспензии на неадгезивном пластике [68].

Известно, что ЗКП способны синтезировать компоненты межклеточного матрикса в здоровой печени [69]: коллагены I, III, IV, V, VI, ламинин, фибро-нектин, тенасцин и целый ряд протеогликанов [70-74]. Кроме того, при повреждении печени, активированные ЗКП также продуцируют значительное количе-

ство межклеточного вещества, в частности коллаген I типа [75]. Именно поэтому многие исследователи считают ЗКП главными «виновниками» развития фиброза и цирроза печени [59]. Однако, на сегодняшний день данная гипотеза подвергается сомнению и нуждается в тщательной проверке, поскольку активированные ЗКП вырабатывают также фермент MMP9 (матриксная металлопротеиназа 9) и другие металлопротеиназы, которые обладают протеолитической активностью и расщепляют белки внеклеточного матрикса [76-80]. Таким образом, по-видимому, можно говорить о том, что ЗКП за счёт продукции компонентов межклеточного матрикса с одной стороны, и металлопротеиназ, их расщепляющих, с другой, участвуют в ремоделировании внеклеточного матрикса в ходе регенерации печени, обеспечивая соединительнотканный каркас для регенерации паренхиматозных клеток печени [13].

До сих пор нерешённым является вопрос происхождения ЗКП. Так, в фенотипе ЗКП in vitro во время формирования ими монослоя были выявлены ци-токератины ЦК 18 и ЦК 19 [81] - эпителиальные маркёры, характерные для гепатобластов. Кроме того, экспрессия ЦК 8, 18 и 19 была показана в ЗКП человека и крысы в раннем пренатальном периоде [4, 6, 7, 13]. Исходя из этого было высказано предположение, что ЗКП имеют эпителиальное происхождение, и единый предшественник с гепатобластами [30]. В то же время ЗКП способны экспрессировать и мезенхимные маркёры, такие как виментин, десмин и а-ГМА, что может свидетельствовать о мезенхимном происхождении этих клеток [53, 82-85]. При этом, в ЗКП были найдены также нестин, молекулы адгезии нервных клеток (N-CAM), GFAP, синаптофизин, нейротрофины и рецепторы к ним, а также фактор роста нервов (NGF) и мозговой нейротрофический фактор (BDNF), что не исключает также вероятность нейроэктодермального происхождения ЗКП [56, 85-87]. Более того, в литературе встречается описание феномена мезенхимально-эпителиальной трансдифференцировки (МЭТ) ЗКП при их культивировании in vitro [9, 88]. Эти факты, несомненно, свидетельствует как о значительной фенотипической пластичности ЗКП, так и об их способности быть

источником развития гепатоцитов [11, 89].

В настоящее время появляется всё больше данных, позволяющих рассматривать ЗКП в качестве одного из основных кандидатов на роль региональной стволовой/прогениторной клетки печени. В первую очередь, это связано с экспрессией ЗКП маркёров стволовых клеток CD133 [5], Bcl-2 [90], C-kit [3, 91], а также способностью синтезировать важные цитокины и факторы роста, такие как фактор стволовых клеток SCF [91], фактор роста гепатоцитов HGF [92], эпи-дермальный фактор роста EGF [93, 94], мезенхимальный морфогенный протеин эпиморфин [95], кислый FGF [96], эритропоэтин [97, 98], плейотрофин [99], нейротрофин [100], необходимые для поддержания и регулирования стволового компартмента. Кроме того, появляется всё больше подтверждений того, что ЗКП играют ключевую роль в формировании печени и восстановлении её паренхимы в ходе регенерации [101, 102]. В связи с тем, что в последнее время гипотеза о ЗКП как стволовых/прогениторных клетках печени находит всё больше доказательств, возникает закономерное предположение о возможности трансплантации этих клеток для восстановления печени после её повреждений различной природы. Основная проблема заключается в том, что задача направленной дифферен-цировки ЗКП является до сих пор нерешённой. И открытым остаётся вопрос: будут ли трансплантированные клетки дифференцироваться в гепатоциты, или трансформируются в миофибробласты?

В ряде работ показано, что активированные ЗКП могут дифференцироваться в гепатоцитоподобные клетки in vitro и способствовать регенерации печени in vivo [103-105]. В то же время, другим исследователям в проведённых ими экспериментах не удалось продемонстрировать дифференцировку ЗКП в эпителиальные клетки в процессе регенерации печени у мышей [106, 107]. В недавних работах нашей лаборатории была показана способность ЗКП приобретать морфологию и фенотипические характеристики гепатоцитоподобных клеток при культивировании с добавлением факторов роста HGF, FGF4 [14], однако, участие в регенерации печени таких клеток не изучалось.

Таким образом, на сегодняшний день, сведения о способности ЗКП дифференцироваться в гепатоцитарном направлении немногочисленны и противоречивы, что определяет необходимость прицельного изучения данного вопроса. При этом, закономерно возникают вопросы: каким образом можно наиболее эффективно индуцировать гепатоцитарную дифференцировку ЗКП? Можно ли для этого использовать методы генетической модификации (в том числе, с помощью вирусных векторов)? Как будут вести себя модифицированные ЗКП при трансплантации и какую роль будут играть в процессе регенерации печени при её повреждении? Будут ли они способствовать развитию фиброза, или же обеспечат полноценную регенерацию печени без развития фиброза? А также, что немаловажно: как метод генетической модификации повлияет на фенотип самих ЗКП in vitro и in vivo? Детальное изучение фенотипа нативных и генетически модифицированных ЗКП при культивировании in vitro и на экспериментальных моделях повреждения при трансплантации ЗКП in vivo позволит прояснить накопившиеся противоречия.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Заикина Эльвира Ильдаровна, 2019 год

106 Литература

1. Action plan for the health sector response to viral hepatitis in the WHO European Region. — Vilnius: Ex Arte, 2018.

2. Lorenzini S., Andreone P. Stem Cell Therapy for Human Liver Cirrhosis: A Cautious Analysis of the Results // Stem Cells. — 2007. — Vol. 25. — P. 2383-2384.

3. Гумерова А.А., Титова М.А., Киясов А.П. Экспрессия маркеров различных типов клеток печени на ранних этапах пренатального развития человека // Цитология. - 2007. - Т. 2. - С. 133-141.

4. Киясов А.П., Гумерова А.А., Билалов М.М. Экспрессия цитокератинов в пре- и постнатальном онтогенезе // Онтогенез.— 1997.— Т. 28, № 5.— С. 389-393.

5. CD133+ hepatic stellate cells are progenitor cells / C. Kordes, I. Sawitza, A. Muller-Marbach et al. // Biochem. Biophys. Res. Commun. — 2007. — Vol. 352, no. 2.-P. 410-417.

6. Confocal microscopy immunofluorescence localization of desmin and other intermediate filament proteins in fetal rat livers / J. Vassy, J.P. Rigaut, D. Briane, M. Kraemer // Hepatology. — 1993. — Vol. 17, no. 2. — P. 293-300.

7. Desmin expressing nonhematopoietic liver cells during rat liver development: an immunohistochemical and morphometric study / A.P. Kiassov, P. Van Eyken, J.F. van Pelt et al. // Differentiation. — 1995. — Vol. 59, no. 4. — P. 253-258.

8. Generation of tissue-specific cells from MSC does not require fusion or donor-to-host mitochondrial/membrane transfer / E.J. Colletti, J.A. Airey, W. Liu et al. // Stem Cell Res. - 2009. - Vol. 2, no. 2. - P. 125-138.

9. Hepatocyte nuclear factor 4a induces a tendency of differentiation and activation of rat hepatic stellate cells / K. Liu, M-G. Guo, X-L. Lou et al. // World J. Gastroenterol. - 2015. - Vol. 21, no. 19. - P. 5856-5866.

10. О роли синусоидальных клеток печени и клеток костного мозга в обеспечении регенераторной стратегии здоровой и поврежденной печени / А.В. Люндуп, Н.А. Онищенко, М.Е. Крашенинников, М.Ю. Шагидулин // Вестник трансплантологии и искусственных органов.— 2010.— Т. 12, № 1. — С. 79-85.

11. Гумерова А. А., Киясов А. П. Могут ли перисинусоидальные клетки быть региональными стволовыми (прогениторными) клетками печени? // Клеточная трансплантология и тканевая инженерия. — 2010. — Т. 5, № 1. — С. 33-40.

12. Гумерова А.А. Гисто- и цитогенез печени человека и крысы в ходе пренатального развития и репаративной регенерации : Дисс... доктора наук / Гумерова А.А. ; Казанский Государственный Медицинский Университет Министерства Здравоохранения и Социального Развития Российской Федерации. — 2012. — 230 с.

13. Extracellular matrix remodeling at the early stages of liver regeneration in the rat / T.H. Kim, W.M. Mars, D.B. Stolz et al. // Hepatology. — 1997. — Vol. 26, no. 4. — P. 896-904.

14. Шафигуллина А. К. Влияние звёздчатых клеток печени на фенотип мезенхимных стволовых клеток крысы in vitro : Дисс... кандидата наук / А. К. Шафигуллина ; Казанский государственный медицинский университет. — 2013. — 114 с.

15. McLin V. A., Zorn A. M. Molecular control of liver development // Clin. Liver Dis. — 2006. — Vol. 10, no. 1. — P. 1-25.

16. Human hepatocyte growth factor in plasma from patients with fulminant hepatic failure / E. Gohda, H. Tsubouchi, H. Nakayama et al. // Exp. Cell Res. — 1986.-Vol. 166.-P. 139-150.

17. Purification and partial characterization of hepatocyte growth factor from plasma of a patient with fulminant hepatic failure / E. Gohda, H. Tsubouchi, H. Nakayama et al. // J. Clin. Invest. — 1988. — no. 81. — P. 414-419.

18. Шафигуллина А. К., Гумерова А. А., Киясов А. П. Звёздчатые клетки печени - региональные стволовые клетки или фактор микроокружения? // Гены и клетки. — 2015. — Т. 10, № 4. — С. 23-28.

19. Evidence for the identity of human scatter factor and human hepatocyte growth factor / K. M. Weidner, N. Arakaki, G. Hartmann et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1991. - Vol. 88. - P. 7001-7005.

20. Birchmeier C., Gherardi E. Developmental roles of HGF/SF and its receptor, the c-Met tyrosine kinase // Trends Cell Biol. — 1998. — Vol. 8. — P. 404-410.

21. Microstructure and development of the normal and pathologic biliary tract in humans, including blood supply / Y. Nakanuma, M. Hoso, T. Sanzen, M. Sasaki // Microsc. Res. Tech. - 1997. - Vol. 38. - P. 552-570.

22. Spatial and temporal patterns of ERK signaling during mouse embryogenesis / L. B. Corson, Y. Yamanaka, K. M. Lai, J. Rossant // Development. — 2003. — Vol. 130, no. 19.-P. 4527-4537.

23. Wells J. M., Melton D. A. Early mouse endoderm is patterned by soluble factors from adjacent germ layers // Development. — 2000. — Vol. 127, no. 8. — P. 1563-1572.

24. Создание рекомбинантного аденовируса, одновременно кодирующего кодон-оптимизированные последовательности фактора роста гепатоцитов

и фактора роста фибробластов / Е. Е. Черенкова, Э. И. Шарипова,

A. А. Ризванов, А. П. Киясов // Сборник трудов IV международной научно-практической конференции Постгеномные методы анализа в биологии, лабораторной и клинической медицине. — Казань, 2014. — С. 153.

25. Вирусные векторы для доставки генетического материала в клетку и их использование в нейробиологии / Е. А. Епифанова, Е. В. Борисова,

B. А. Салина, А. А. Бабаев // Современные технологии в медицине. — 2017. —Т. 9, № 1.

26. Влияние трансдукции звёздчатых клеток печени аденовирусным вектором Ad5-optHGF-optFGF4-RFP на их фенотип in vitro и in vivo / Э.И. Шарипова, А.А. Титова, А.К. Шафигуллина и др. // Гены и клетки. — 2015.— Т. 10, №4. —С. 114-117.

27. Aterman K. The parasinusoidal cells of the liver: a historical account // Histochem J. — 1986. — Vol. 18. — P. 279-305.

28. Wake K. Perisinusoidal stellate cells (Fat-storing cells, interstitial cells, lipocytes) their related structure in and around liver sinusoids, vitamin A storing cells in extrahepatic organs // Int. Rev. Cytol. — 1980. — Vol. 66. — P. 303-353.

29. Wake K. Sternzellen in the liver: perisinusoidal cell with special reference to storage vitamin A // Am. J. Anat. — 1971. — Vol. 132, no. 4. — P. 429-462.

30. Friedman S. L. Hepatic stellate cells: protean, multifunctional, and enigmatic cells of the liver // Physiol. Rev. — 2008. — Vol. 88, no. 1. — P. 125-172.

31. Reuben A. Ito becomes a star // Hepatology. — 2002.— Vol. 35, no. 2.— P. 503-504.

32. Suematsu M., Aiso S. Professor Toshio Ito: a clairvoyant in pericyte biology // Keio J. Med. - 2000. - Vol. 50. - P. 66-71.

33. Querner F. Der mikroskopische Nachweis von Vitamin Aimanimalen Gewebe. Zur Kenntnis der paraplasmatischen Leberzellen-einschlüsse // Klin. Wschr. — 1935.-Vol. 14. — P. 1213-1217.

34. Wake K. Biopathology of the Liver, an Ulrastructural Approach // Liver perivascular cells revealed by gold and silver impregnation methods and electron microscopy. — Dordrecht: Kluwer, 1988.

35. Organotypic liver culture in a fluidair interface using slices of neonatal rat and adult human tissue—a model of fibrosis in vitro / C. Verrill, J. Davies, H. Millward-Sadler et al. // J. Pharmacol. Toxicol. Methods.— 2002.— Vol. 48.-P. 103-110.

36. Hepatic stellate cell nomenclature // Hepatology. — 1996.— Vol. 23, no. 1.— P. 193.

37. Банин В., Быков В. Terminología Histológica. Международные термины по цитологии и гистологии человека с официальным списком русских эквивалентов. - ГЭОТАР-Медиа, 2009. - 272 с.

38. The niche of stellate cells within rat liver / I. Sawitza, C. Kordes, S. Reister, D. Haussinger // Hepatology. — 2009. — Vol. 50, no. 5. — P. 1617-1624.

39. Kordes C., Haussinger D. Hepatic stem cell niches // J. Clin. Invest. — 2013. — Vol. 123, no. 5.-P. 1874-1880.

40. Giampieri M.P., Jezequel A.M., Orlandi F. The lipocytes in normal human liver // Digestion. — 1981. — Vol. 22. - P. 165-169.

41. Quantitative analysis of the perisinusoidal cells in human liver; the lipocytes / A.M. Jezequel, G. Novelli, C. Venturini, F. Orlandi // Front Gastrointestinal Res. - 1984. - Vol. 8. — P. 85-90.

42. Bronfenmajer S., Schaffner F., Popper H. Fat-storing cells (lipocytes) in human liver // Arch. Path. — 1966. — Vol. 82. - P. 447-453.

43. Wake K., Sato T. Intralobular heterogeneity of perisinusoidal stellate cells in porcine liver // Cell Tissue Res. — 1993. — Vol. 273. — P. 227-237.

44. Transport and storage of vitamin A / R. Blomhoff, M.H. Green, T. Berg, K.R. Norum // Science. — 1990. — Vol. 250. — P. 399-404.

45. Distributions of retinoids, retinoid-binding proteins and related parameters in different types of liver cells isolated from young and old rats / H.F. Hendriks, W.S. Blaner, H.M. Wennekers et al. // Eur. J. Biochem. — 1988. — Vol. 171. — P. 237-244.

46. Perisinusoidal fat-storing cells are the main vitamin A storage sites in rat liver / H.F. Hendriks, W.A. Verhoofstad, A. Brouwer et al. // Exp. Cell Res. — 1985. — Vol. 160.-P. 138-149.

47. Ito cell heterogeneity: desmin-negative Ito cells in normal rat liver / G. Ballardini, P. Groff, G.L. Badiali et al. // Hepatology. — 1994. - Vol. 19. — P. 440-446.

48. Vitamin A-poor lipocytes: a novel desminnegative lipocyte subpopulation, which can be activated to myofibroblasts / G.A. Ramm, R.S. Britton, R. O'Neill et al. // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. — 1995.— Vol. 269.— P. G532-G541.

49. Minato Y., Hasumura Y., Takeuchi J. The role of fat-storing cells in Disse space fibrogenesis in alcoholic liver disease // Hepatology. — 1983. — Vol. 3. — P. 559-566.

50. Friedman S.L., Wei S., Blaner W.S. Retinol release by activated rat hepatic

lipocytes: regulation by Kupffer cell-conditioned medium and PDGF // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. — 1993. — Vol. 264. — P. G947-G952.

51. Звёздчатые клетки печени стимулируют дифференцировку мезенхимальных стволовых клеток костного мозга крысы в гепатоциты in vitro / А.А. Гумерова, А.К. Шафигуллина, А.А. Трондин и др. // Клеточная Трансплантология и Тканевая Инженерия. — 2012. — Т. 6, № 4. — С. 72-81.

52. Трансплантированные звёздчатые клетки печени участвуют в регенерации органа после частичной гепатэктомии без риска развития фиброза печени / А.К. Шафигуллина, А.А. Гумерова, А.А. Трондин и др. // Клеточная Трансплантология и Тканевая Инженерия. — 2012. — Т. 7, № 3. — С. 169-172.

53. Desmin-containing stellate cells in rat liver; distribution in normal animals and response to experimental acute liver injury / A.D. Burt, J.L. Robertson, J. Heir, R.N. MacSween // J. Pathol. - 1986. - Vol. 150, no. 1. - P. 29-35.

54. Immunocytochemical detection of desmin in fat-storing cells (Ito cells) / Y. Yokoi, T. Namihisa, H. Kuroda et al. // Hepatology.— 1984.— Vol. 4.— P. 709-714.

55. Tsutsumi M., Takada A., Takase S. Characterization of desmin-positive rat liver sinusoidal cells // Hepatology. — 1987. — Vol. 7, no. 2. — P. 277-284.

56. Geerts A. History, heterogeneity, developmental biology, and functions of quiescent hepatic stellate cells // Semin Liver Dis. — 2001.— Vol. 21.— P. 311-335.

57. Expression and regulation of cell adhesion molecules by hepatic stellate cells (HSC) of rat liver: involvement of HSC in recruitment of inflammatory cells during hepatic tissue repair / T. Knittel, C. Dinter, D. Kobold et al. // Am. J. Pathol. - 1999. - Vol. 154, no. 1. - P. 153-167.

58. Hematopoietic mobilization in mice increases the presence of bone marrow-derived hepatocytes via in vivo cell fusion / O. Quintana-Bustamante, A. Alvarez-Barrientos, A.V. Kofman et al. // Hepatology. — 2006. — Vol. 43, no. 1.-P. 108-116.

59. Morphologic investigation of sinusoidal cells / A.D. Burt, B. Le Bail, C. Balabaud, P. Bioulac-Sage // Semin. liver dis. — 1993. - Vol. 13. - P. 21-38.

60. Expression of transforming growth factor alpha in human hepatocellular carcinoma / J.D. Collier, K. Guo, W.J. Gullick et al. // Liver. - 1993. - Vol. 13, no. 3.-P. 151-155.

61. Friedman S.L. Hepatic fibrosis-Overview // Toxicology. — 2008.— Vol. 254, no. 3.-P. 120-129.

62. Rat liver myofibroblasts and hepatic stellate cells: different cell populations of the fibroblast lineage with fibrogenic potential / T. Knittel, D. Kobold, B. Saile et al. // Gastroenterology. — 1999. — Vol. 117, no. 5. — P. 1205-1221.

63. Matrix as a modulator of hepatic fibrogenesis / D. Schuppan, M. Ruehl, R. Somasundaram, E.G. Hahn // Semin Liver Dis.— 2001.— Vol. 21.— P. 351-372.

64. Davis B.H. Transforming growth factor beta responsiveness is modulated by the extracellular collagen matrix during hepatic ito cell culture // J. Cell. Physiol. — 1988.-Vol. 136.-P. 547-553.

65. Maintenance of differentiated phenotype of cultured rat hepatic lipocytes by basement membrane matrix / S.L. Friedman, F.J. Roll, J. Boyles et al. // J. Biol. Chem.— 1989. —Vol. 264. —P. 10756-10762.

66. Basement membrane-like matrix inhibits proliferation and collagen synthesis by activated rat hepatic stellate cells: evidence for matrix-dependent deactivation

of stellate cells / M.D. Gaca, X. Zhou, R. Issa et al. // Matrix Biol. — 2003. — Vol. 22. - P. 229-239.

67. DDR2 receptor promotes MMP-2- mediated proliferation and invasion by hepatic stellate cells / E. Olaso, K. Ikeda, F.J. Eng et al. // J. Clin. Invest. — 2001.-Vol. 108.-P. 1369-1378.

68. Friedman S.L., Yamasaki G., Wong L. Modulation of transforming growth factor beta receptors of rat lipocytes during the hepatic wound healing response. Enhanced binding and reduced gene expression accompany cellular activation in culture and in vivo // J. Biol. Chem. — 1994. — Vol. 269. — P. 10551-10558.

69. Friedman S.L. Cellular sources of collagen and regulation of collagen production in liver // Semin. Liver Dis. — 1990. — Vol. 10. — P. 20-29.

70. Мансуров Х.Х., Мироджов Г.К. Кардинальные вопросы алкогольной болезни печени // Тер. арх. — 1988. — № 7. — С. 69-72.

71. Серов В.В., Лапиш К. Морфологическая диагностика заболеваний печени. — М.: Медицина, 1989. — 336 с.

72. S.L. Friedman. Mechanisms of hepatic fibrogenesis. // Liver Cirrhosis and its Development. -- Dordrecht Boston - London: Kluwer Academic Publishers, 2001.-P. P.30-39.

73. In vitro differentiation of fat-storing cells parallels marked increase of collagen increase and secretion / A. Geerts, R. Vrijsen, J. Rauterberg et al. // J. Hepatol. - 1989. - Vol. 9. - P. 59-69.

74. Procollagen expression by nonparenchymal rat liver cells in experimental biliary fibrosis / S. Milani, H. Herbst, D. Schuppan et al. // Gastroenterology. — 1990.-Vol. 98.-P. 175-184.

75. Expression of the gene of the alpha-smooth muscle-actin isoform in rat liver and in rat fat-storing (ITO) cells / G. Ramadori, T. Veit, S. Schwogler et al. // Virchows Arch. B Cell Pathol. Incl. Mol. Pathol. — 1990. — Vol. 59, no. 6.— P. 347-357.

76. Secretion of 72 kDa type IV collagenase/gelatinase by cultured human lipocytes. Analysis of gene expression, protein synthesis and proteinase activity / M.J. Arthur, A. Stanley, J.P. Iredale et al. // Biochem. J. — 1992.— Vol. 287, no. 3.-P. 701-707.

77. Milani S. Differential expression of matrix-metalloproteinase-1 and -2 genes in normal and fibrotic human liver // Am. J. Pathol. — 1994.— Vol. 144.— P. 528-537.

78. Rat hepatic lipocytes synthesize and secrete transin (stromelysin) in early primary culture / S.K. Vyas, H. Leyland, J. Gentry, M.J. Arthur // Gastroenterology. — 1995. — Vol. 109. — P. 889-898.

79. Reciprocal modulation of matrix metalloproteinase-13 and type I collagen genes in hepatic stellate cells / B. Schaefer, A.M. Rivas-Estilla, N. Meraz-Cruz et al. // Am.J.Pathol. - 2003. — Vol. 162. — P. 1771-1780.

80. A matrix metalloproteinase-9 activation cascade by hepatic stellate cells in trans-differentiation in the three-dimensional extracellular matrix / Y.P. Han, C. Yan, L. Zhou et al. // J. Biol. Chem.- 2007.- Vol. 282, no. 17.— P. 12928-12939.

81. Киясов А.П., Гумерова А.А., Титова М.А. Мезенхимально-эпителиальная трансформация клеток Ито in vitro // Клеточные технологии в биологии и медицине. — 2006. — № 3. — С. 150-154.

82. Desmin and actin in the identification of Ito cells and in monitoring their evolution to myofibroblasts in experimental liver fibrosis / G. Ballardini,

M. Fallani, G. Biagini et al. // Virchows Arch. B Cell Pathol.— 1988. — Vol. 56. - P. 45-49.

83. Desmin distinguishes cultured fat-storing cells from myofibroblasts, smooth muscle cells and fibroblasts in the rat / S. Takase, M.A. Leo, T. Nouchi,

C.S. Lieber // J. Hepatol. - 1988. - Vol. 6. - P. 267-276.

84. Distribution of Ito cells in experimental hepatic fibrosis / Y. Yokoi, T. Namihisa, K. Matsuzaki, Y. Miyazaki A, Yamaguchi // Liver.— 1988.— Vol. 8.— P. 48-52.

85. Synaptophysin: A Novel Marker for Human and Rat Hepatic Stellate Cells /

D. Cassiman, J. van Pelt, R. De Vos et al. // Amer. J. Pathol. — 1999.— Vol. 155.-P. 1831-1839.

86. Class VI intermediate filament protein nestin is induced during activation of rat hepatic stellate cells / T. Niki, M. Pekny, K. Hellemans et al. // Hepatology. — 1999. - Vol. 29. - P. 520-527.

87. Expression of neural cell adhesion molecule (N-CAM) in perisinusoidal stellate cells of the human liver / K. Nakatani, S. Seki, N. Kawada et al. // Cell Tissue Res. - 1996.-Vol. 283.-P. 159-165.

88. Origin of myofibroblasts in liver fibrosis / D.A. Brenner, T. Kisseleva, D. Scholten et al. // Fibrogenesis Tissue Repair. — 2012.— Vol. 5, no. 1.— P. S.17.

89. Синусоидалььные клетки печени и клетки костного мозга как компоненты единой функциональной системы регуляции восстановительного морфогенеза в здоровой и повреждённой печени / Н.А. Онищенко, А.В. Люндуп, Р.В. Деев и др. // Клеточная трансплантология и тканевая инженерия. - 2011. - Т. 6, № 2. - С. 78-92.

90. Участие клеток Ито в гистогенезе и регенерации печени / А.А. Гумерова, А.П. Киясов, М.С. Калигин и др. // Клеточная трансплантология и тканевая инженерия. - 2007. - Т. 2, № 4. - С. 39-46.

91. Expression of stem cell factor and its receptor, c-kit, during liver regeneration from putative stem cells in adult rat / K. Fujio, R. P. Evarts, Z. Hu et al. // Lab. Invest. — 1994. — Vol. 70. - P. 511-516.

92. Hepatocyte growth factor/hepatopoietin A is expressed in fat-storing cells from rat liver but not myofibroblast-like cells derived from fat-storing cells / P. Schirmacher, A. Geerts, A. Pietrangelo et al. // Hepatology. — 1992.— Vol. 15.-P. 5-11.

93. Activation of rat liver perisinusoidal lipocytes by transforming growth factors derived from myofibroblastlike cells. A potential mechanism of self perpetuation in liver fibrogenesis / M. G. Bachem, D. Meyer, R. Melchior et al. // J. Clin. Invest. — 1992. — Vol. 89. - P. 19-27.

94. Liver expression of epidermal growth factor RNA. Rapid increases in immediate-early phase of liver regeneration / B. Mullhaupt, A. Feren, E. Fodor, A. Jones // J. Biol. Chem. — 1994. — Vol. 269, no. 31. — P. 19667-19670.

95. Epimorphin expression and stellate cell status in mouse liver injury / R. Yoshino, K. Miura, D. Segawa et al. // Hepatol. Res. — 2006. — Vol. 34, no. 4. - P. 238-249.

96. Houck K.A., Michalopoulos G.K. Altered responses of regenerating hepatocytes to norepinephrine and transforming growth factor type beta // J. Cell Physiol. — 1989.-Vol. 141.-P. 503-509.

97. Expression of a Homologously Recombined Erythopoietin-SV40 T Antigen Fusion Gene in Mouse Liver: Evidence for Erythropoietin Production by Ito

Cells / P.H. Maxwell, D.J. Ferguson, M.K. Osmond et al. // Blood. — 1994.— Vol. 84, no. 6.-P. 1823-1830.

98. Eckardt K.U. Erythropoietin production in liver and kidneys // Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. — 1996. — Vol. 5, no. 1. — P. 28-34.

99. Pleiotrophin/heparin-binding growth-associated molecule as a mitogen of rat hepatocytes and its role in regeneration and development of liver / K. Asahina, H. Sato, C. Yamasaki et al. // Am. J. Pathol.— 2002.— Vol. 160. — P. 2191-2205.

100. Regulation of hepatic stellate cell differentiation by the neurotrophin receptor p75NTR / M.A. Passino, R.A. Adams, S.L. Sikorski, K. Akassoglou // Science. - 2007. - Vol. 315.-P. 1853-1856.

101. Сравнение различных методов выделения, мечения и трансплантации звёздчатых клеток печени крысы / А.К. Шафигуллина, А.А. Трондин, Г.Р. Бурганова и др. // Клеточная трансплантология и тканевая инженерия. — 2013. —Т. 8, №3. —С. 147-151.

102. Cell sources of liver development and regeneration. In search of hepatic stem cells / A. Gumerova, A. Kiassov, S. Abdulkhakov et al. — LAP Lambert Academic Publishing, 2012. — P. 128.

103. Fate-Mapping evidence that hepatic stellate cells are epithelial progenitors in adult mouse livers. / L. Yang, Y Jung, A Omenetti et al. // Stem Cells. — 2008.-Vol. 26, no. 8.-P. 2104-2113.

104. Smoothened is a master regulator of adult liver repair. / G.A. Michelotti, G. Xie, M. Swiderska et al. // J Clin Invest. - 2013. - Vol. 123, no. 6. - P. 2380-2394.

105. Myofibroblastic cells function as progenitors to regenerate murine livers after

partial hepatectomy / M. Swiderska-Syn, W.K. Syn, G. Xie et al. // Gut. — 2014. - Vol. 63, no. 8. - P. 1333-1344.

106. Fate tracing reveals hepatic stellate cells as dominant contributors to liver fibrosis independent of its aetiology / I. Mederacke, C.C. Hsu, J.S. Troeger et al. // Nat. Commun. — 2013. — Vol. 4. — P. 2823.

107. Mesodermal mesenchymal cells give rise to myofibroblasts, but not epithelial cells, in mouse liver injury /1. Lua, D. James, J. Wang et al. // Hepatology. — 2014.-Vol. 60, no. 1.-P. 311-322.

108. Maher J. J. Cell-specific expression of hepatocyte growth factor in liver. Upregulation in sinusoidal endothelial cells after carbon tetrachloride // J. Clin. Invest. — 1993. — Vol. 91, no. 5. — P. 2244-2252.

109. The gene of hepatocyte growth factor is expressed in fat-storing cell of rat liver and is downregulated during cell growth and by transforming growth factor-betab / G. Ramadori, K. Neubauer, M. Odenthal et al. // Biochem. Biophys. Res. Commun. — 1992. — Vol. 183, no. 2. — P. 739-742.

110. The initiation of liver development is dependent on Foxa transcription factors / C. S. Lee, J. R. Friedman, J. T. Fulmer, K. H. Kaestner // Nature. — 2005. — Vol. 435. — P. 944-947.

111. Expression of acidic fibroblast growth factor in regenerating liver and during hepatic differentiation / E. R. Marsden, Z. Hu, K. Fujio et al. // Lab. Invest. — 1992. - Vol. 67, no. 4. - P. 427-433.

112. Rosenbaum J., Blazejewski S. Regulation of Ito cell proliferation by soluble factors // J. Hepatol. — 1995. — Vol. 22, no. 2. — P. 65-70.

113. Mitogenic signals for platelet-derived growth factor isoforms in liver fat-storing

cells / M. Pinzani, T. C. Knauss, G. F. Pierce et al. // Am. J. Physiol. — 1991. — Vol. 260, no. 3(1).-P. 485-491.

114. Expression and function of FGF-4 in periimplantation development in mouse embryos / D. A. Rappolee, C. Basilico, Y. Patel, Z. Werb // Development. — 1994. - no. 120. - P. 2259-2269.

115. Identification of cytokines involved in hepatic differentiation of mBM-MSCs underliver-injury conditions / X. J. Dong, H. Zhang, R. L. Pan et al. // World J Gastroenterol. — 2010. — no. 16. — P. 3267-3278.

116. Development of a non-transformed human liver cell line with differentiated-hepatocyte and urea-synthetic functions: applicable for bioartificial liver / J. H. Yoon, H. V. Lee, J. S. Lee et al. // Int. J. Artif. Organs. - 1999. - Vol. 22, no. 11. - P. 769-777.

117. Hamamoto R., Kamihira M., Iijima S. Growth and differentiation of cultured fetal hepatocytes isolated various developmental stages // Biosci. Biotechnol. Biochem. — 1999. - Vol. 63, no. 2. — P. 395-401.

118. Hepatocyte growth factor induces differentiation of adult rat bone marrow cells into a hepatocyte lineage in vitro / S. H. Oh, M. Miyazaki, H. Kouchi, Y. Inoue // Biochem Biophys Res Commun. — 2000. — Vol. 279, no. 2. — P. 500-504.

119. Phenobarbital suppresses growth and accelerates restoration of differentiation markers of primary culture rat hepatocytes in the chemically defined hepatocyte growth medium containing hepatocyte growth factor and epidermal growth factor / M. Miyazaki, W. M. Mars, D. Runge et al. // Exp. Cell. Res.— 1988. - Vol. 241, no. 2. — P. 445-457.

120. Scatter factor/hepatocyte growth factor is essential for liver development /

C. Schmidt, F. Bladt, S. Goedecke et al. // Nature.- 1995.- Vol. 373.-P. 699-702.

121. Nakamura T., Nawa K., Ichihara A. Partial purification and characterization of hepatocyte growth factor from serum of hepatectomized rats // Biochem. Biophys. Res. Commun. — 1984. — no. 122. —P. 1450-1459.

122. Nakamura T. Structure and function of hepatocyte growth factor // Prog. Growth Factor Res. — 1991. — no. 3. — P. 67-85.

123. Stoker M., Gherardi E., Perryman Mand Gray J. Scatter factor is a fibroblast-derived modulator of epithelial cell mobility // Nature.— 1987. — no. 327. — P. 239-242.

124. Scatter factor from human embryonic lung fibroblasts is probably identical to hepatocyte growth factor / T. Konishi, T. Takehara, T. Tsuji et al. // Biochem. Biophys. Res. Commun. — 1991. — no. 180. — P. 765-773.

125. Identity of a tumor cytotoxic factor from human fibroblasts and hepatocyte growth factor / K. Higashio, N. Shima, M. Goto et al. // Biochem. Biophys. Res. Commun. — 1990. — no. 170. — P. 397-404.

126. Tajima H., Matsumoto K., Nakamura T. Hepatocyte growth factor has potent antiproliferative activity in various tumor cell lines // FEBS Lett.— 1991. — no. 291.-P. 229-232.

127. Nakamura T., Mizuno S. The discovery of Hepatocyte Growth Factor (HGF) and its significance for cell biology, life sciences and clinical medicine // Proc. Jpn. Acad. - 2010. - Vol. 86. - P. 588-610.

128. Sasse D., Spornitz U. M., Maly I. P. Liver architecture // Enzyme. — 1992.— Vol. 46. - P. 8-32.

129. The presence of hepatocyte growth factor in the developing rat / M. C. Defrances, H. K. Wolf, G. K. Michalopoulos, R. Zarnegar // Development. — 1992. — Vol. 116. — P. 387-395.

130. Identification of the hepatocyte growth factor receptor as the c-met proto-oncogene product / D. P. Bottaro, J. S. Rubin, D. L. Faletto et al. // Science. — 1991. - no. 251. — P. 802-804.

131. M. Irwin. The liver: biology and pathobiology. — New York: Raven Press, 1994.-Vol. 1628 p.

132. Lung may have an endocrine function producing hepatocyte growth factor in response to injury of distal organs / K. Yanagita, M. Nagaike, H. Ishibashi et al. // Biochem. Biophys. Res. Commun. — 1992. — no. 182. — P. 802-809.

133. Takehara T., Matsumoto K., Nakamura T. Cell density-dependent regulation of albumin synthesis and DNA synthesis in rat hepatocytes by hepatocyte growth factor // J. Biochem. — 1992. — no. 112. — P. 330-334.

134. Hepatocyte growth factor leads to recovery from alcohol-induced fatty liver in rats / M. Tahara, K. Matsumoto, T. Nukiwa, T. Nakamura // J. Clin. Invest. — 1999.-no. 103.-P. 313-320.

135. Matsumoto K., Nakamura T. Emerging multipotent aspects of hepatocyte growth factor // J. Biochem. Tokyo. — 1996. — Vol. 119, no. 4. — P. 591-600.

136. Essential role for the c-met receptor in the migration of myogenic precursor cells into the limb bud / F. Bladt, D. Riethmacher, S. Isenmann et al. // Nature. - 1995.-Vol. 376, no. 6543.-P. 768-771.

137. Expression of hepatocyte growth factor mRNA in regenerating rat liver after partial hepatectomy / R. Zarnegar, M. C. DeFrances, D. P. Kost et al. // Biochem Biophys Res Commun. — 1991. — Vol. 177, no. 1. — P. 559-565.

138. Matsumoto K., Nakamura T. Hepatocyte growth factor: molecular structure, roles in liver regeneration, and other biological functions. // Crit. Rev. Oncog. — 1992. — no. 3. — P. 27-54.

139. Possible endocrine control by hepatocyte growth factor of liver regeneration after partial hepatectomy / T. Kinoshita, S. Hirao, K. Matsumoto, Nakamuraand T. // Biochem. Biophys. Res. Commun. — 1991. — no. 17.— P. 33G-335.

14G. HGF, SDF-1, and MMP-9 are involved in stress-induced human CD34+ stem cell recruitment to the liver / O. Kollet, S. Shivtiel, Y. Q. Chen et al. // J Clin Invest. — 2GG3. — Vol. 112, no. 2. - P. 16G-169.

141. Direct evidence that hepatocyte growth factor is a hepatotrophic factor for liver regeneration and has a potent antihepatitis effect in vivo / Y. Ishiki, H. Ohnishi, Y. Muto et al. // Hepatology. - 1992. - no. 1б. - P. 1227-1235.

142. Anti-hepatocyte growth factor antibody inhibits hepatocyte proliferation during liver regeneration / A. W. Burr, K. Toole, C. Chapman et al. // J. Pathol. — 1998.-no. 185.-P. 298-3G2.

143. Li Z., Mizuno S., Nakamura T. Antinecrotic and antiapoptotic effects of hepatocyte growth factor on cholestatic hepatitis in a mouse model of bile-obstructive diseases. // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physim. — 2GG7. - no. 292. - P. G639-G646.

144. Tissue distribution of hepatocyte growth factor receptor and its exclusive downregulation in a regenerating organ after injury / H. Tajima, O. Higuchi, K. Mizuno, T. Nakamura // J. Biochem. — 1992. — no. 111. — P. 4G1-4G6.

145. Hepatocyte proliferation as an indicator of outcome in acute alcoholic hepatitis / J. W. Fang, G. L. Bird, T. Nakamura et al. // Lancet. — 1994.— no. 343.— P. 82G-823.

146. Hepatocyte growth factor suppresses the onset of liver cirrhosis and abrogates lethal hepatic dysfunction in rats / Y. Matsuda, K. Matsumoto, T. Ichida, Nakamuraand T. // J. Biochem. — 1995. — no. 118. — P. 643-649.

147. Mizuno S., Nakamura T. Hepatocyte growth factor: a regenerative drug for acute hepatitis and liver cirrhosis // Regen. Med. — 2007. — no. 2. — P. 161-170.

148. Hepatocyte growth factor attenuates liver fibrosis induced by bile duct ligation. / J. L. Xia, C. Dai, G. K. Michalopoulos, Y. Liu // Am. J. Pathol. — 2006. — no. 168.-P. 1500-1512.

149. Preventive and therapeutic effects in rats of hepatocyte growth factor infusion on liver fibrosis/cirrhosis / Y. Matsuda, K. Matsumoto, A. Yamada et al. // Hepatology. - 1997. - Vol. 26. - P. 81-89.

150. Hepatocyte growth factor gene therapy of liver cirrhosis in rats / T. Ueki, Y. Kaneda, H. Tsutsui et al. // Nat. Med. - 1999. - Vol. 5. - P. 226-230.

151. Hepatocyte Growth Factor (HGF) Inhibits Collagen I and IV Synthesis in Hepatic Stellate Cells by miRNA-29 Induction / M. Kwiecinski, A. Noetel, N. Elfimova et al. // PLoS One. — 2011. - Vol. 6, no. 9. — P. 1-13.

152. Molecular cloning and expression of human hepatocyte growth factor / T. Nakamura, T. Nishizawa, M. Hagiya et al. // Nature. — 1989.— Vol. 342, no. 6248. - P. 440-443.

153. Application of mesenchymal stem cells to liver regenerative medicine / K. Yagi, M. Kojima, S. Oyagi et al. // Yakugaku Zasshi.— 2008.— Vol. 128, no. 1.— P. 3-9.

154. Therapeutic effect of transplanting HGF-treated bone marrow mesenchymal

cells into CCl4-injured rats / S. Oyagi, M. Hirose, M. Kojima et al. // J. Hepatol. — 2006. — Vol. 44, no. 4. — P. 742-748.

155. Basic fibroblast growth factor treatment for non-steroidal anti-inflammatory drug associated gastric ulceration / M. A. Hull, D. J. Cullen, N. Hudson,

C. J. Hawkey // Gut. - 1995. - Vol. 37, no. 5. - P. 610-612.

156. Basic fibroblast growth factor-induced activation of latent transforming growth factor beta in endothelial cells: regulation of plasminogen activator activity / R. Flaumenhaft, M. Abe, P. Mignatti, D. B. Rifkin // J. Cell. Biol. — 1992.— Vol. 118, no. 4.-P. 901-909.

157. Myofibroblasts. I. Paracrine cells important in health and disease /

D. W. Powell, R. C. Mifflin, J. D. Valentich et al. // Am. J. Physiol. — 1999. — Vol. 277, no. 1.-P. C1-C9.

158. Schumacher J.D., Guo G.L. Regulation of Hepatic Stellate Cells and Fibrogenesis by Fibroblast Growth Factors // BioMed Research International. — 2016.-P. 1-8.

159. Fibroblast Growth Factor 4.— 2018.— URL: https://www.sigmaaldrich. com/catalog/product/sigma/f8424?lang=en&region=RU.

160. Blood-Derived Stem Cells (BDSCs) Plasticity: in vitro Hepatic Differentiation / G. Alaimo, E. Cozzoli, G. Marfe et al. // Journal Of Cellular Physiology. — 2013.-P. 1249-1254.

161. Liver-specific gene expression in mesenchymal stem cells is induced by liver cells / C. Lange, P. Bassler, M. V. Lioznov et al. // World J Gastroenterol. — 2005. - Vol. 11, no. 29. — P. 4497-4504.

162. Fibroblast growth factor-4 and hepatocyte growth factor induce differentiation of human umbilical cord blood-derived mesenchymal stem cells into

hepatocytes / X. Q. Kang, W. J. Zang, L. J. Bao et al. // World J. Gastroenterol. — 2005. — Vol. 11, no. 47. — P. 7461-7465.

163. Grompe M. Adult liver stem cells // Essentials of stem cell biology. — Elsevier, 2009.

164. In vitro hepatic differentiation of human mesenchymal stem cells / K. D. Lee, T. K. Kuo, J. Whang-Peng et al. // Hepatology. — 2004. — Vol. 40, no. 6. — P. 1275-1284.

165. Pluripotency of mesenchymal stem cells derived from adult marrow / Jiang Y., B. N. Jahagirdar, R. L. Reinhardt et al. // Nature. — 2002.— Vol. 418, no. 6893.-P. 41-49.

166. Rat bone marrow mesenchymal stem cells differentiate into hepatocytes in vitro / X. Q. Kang, W. J. Zang, T. S. Song et al. // World J. Gastroenterol. — 2005. - Vol. 11, no. 22. - P. 3479-3484.

167. Isolation and Characterization of a Stem Cell Population from Adult Human Liver / M. B. Herrera, S. Bruno, S. Buttiglieri et al. // Stem Cells. — 2006. — Vol. 24. - P. 2840-2850.

168. Immuno-biological comparison of hepatic stellate cells in a reverted and activated state / M. Najar, H. Fayyad-Kazan, W.H. Faour et al. // Biomed Pharmacother. — 2018. — no. 98. — P. 52-62.

169. Gene Expression Profiling and Secretome Analysis Differentiate Adult-Derived Human Liver Stem/Progenitor Cells and Human Hepatic Stellate Cells / S. Berardis, C. Lombard, J. Evraerts et al. // PLOS ONE. — 2014.- Vol. 9, no. 1.-P. 1-11.

170. Human hepatic stellate cell line (LX-2) exhibits characteristics of bone marrow-derived mesenchymal stem cells / A. Castilho-Fernandes,

D.C. de Almeida, A.M. Fontes et al. // Exp. Mol. Pathol. — 2011.— Vol. 91, no. 3.-P. 664-672.

171. Neufeld D.S. Isolation of rat liver hepatocytes // Methods Mol. Biol. — 1997. — Vol. 75.-P. 145-151.

172. HGF and Direct Mesenchymal Stem Cells Contact Synergize to Inhibit Hepatic Stellate Cells Activation through TLR4/NF-kB Pathway / P-P. Wang, D-Y. Xie, X-J. Liang et al. // PLoS One. - 2012. - Vol. 7, no. 8. - P. 1-13.

173. Suppression of type I collagen production by microRNA-29b in cultured human stellate cells / T. Ogawa, M. Iizuka, Y. Sekiya et al. // Biochem. Biophys. Res. Commun.-2010. —Vol. 391. —P. 316-321.

174. Картель Н. А., Макеева Е. H.and Мезенко А. М. Генетика. Энциклопедический словарь. — Минск: Белорусская наука, 2011.

175. Апарцин Е. К., Кнауэр Н. Ю. Методы доставки генетического материала в клетки и возможности их применения в генной терапии // Гены и Клетки. — 2016. —Т. 11, №2. —С. 32-41.

176. Широкова О. М., Ведунова М. В. Методы генетической трансформации. — Издательство Нижегородского госуниверситета, 2013. — 30 с.

177. Ramamoorth M., Narvekar A. Non-viral vectors in gene therapy - an overview // J. Clin. Diag. Res. - 2015. - Vol. 9, no. 1. - P. GEO1-GEO6.

178. Малайцев В.В., Богданова К.М., Киселев В.И. Биология стволовых клеток и клеточные технологии: Учебная литература для студентов медицинских вузов. — М.: Медицина, Шико, 2009. — Т. 1. — С. 106.

179. Невирусные векторы для генной терапии.— URL: http://humbio.ru/

.

180. Молекулярная биомедицина / О.А. Сафонова, А.А. Агарков, М.В. Лущик и др. — Воронеж: издательский дом ВГУ, 2014. — Т. 90.

181. Устройство для электропорации клеток / А.М. Хохлов, В.В. Шугайло, В.В. Кононенко, С.А. Костенко // Научное приборостроение. — 2007. — Т. 17, №4. —С. 79-81.

182. Гилман А. Г. Клиническая фармакология по Гудману и Гилману. — Практика, 2006. — 1648 с.

183. Kay M. A. State-of-the-art gene-based therapies: the road ahead // Nat. Rev. Genet. — 2011. — Vol. 12, no. 5. - P. 316-328.

184. Waehler R., Russell S. J., Curiel D. T. Engineering targeted viral vectors for gene therapy // Nat Rev Genet. — 2007. — Vol. 8, no. 8. — P. 573-587.

185. Sakurai F. Development and Evaluation of a Novel Gene Delivery Vehicle Composed of Adenovirus Serotype 35 // Biol. Pharm. Bull. — 2008. — no. 31(10).-P. 1819-1825.

186. Russell W. C. Adenoviruses: update on structure and function // J Gen Virol. — 2009. - no. 90(1). - P. 1-20.

187. Shirakawa T. The current status of adenovirus-based cancer gene therapy // Mol. Cells. — 2008. — no. 25. - P. 462-466.

188. Athanasopoulos T., Munye M. M., PhDaand Yafiez-Mufioz R. J. Nonintegrating Gene Therapy Vectors//Hematol. Oncol. Clin. North. Am. — 2017. — no. 31(5).-P. 753-770.

189. Hexons from adenovirus serotypes 5 and 48 differentially protect adenovirus vectors from neutralization by mouse and human serum / A. W. Harmon, R. Moitra, Z. Xu, A. P. Byrnes // Plos One. — 2018. — no. 13(2). — P. 1-18.

190. Онколитические аденовирусы в терапии злокачественных новообразований: современное состояние и перспективы / В. А. Святченко, М. В. Тарасова, С. В. Нетесов, П. М. Чумаков // Молекулярная биология. — 2012. — Т. 46, № 4. — С. 556-569.

191. Bett A. J., Prevec L., Graham F. L. Packaging capacity and stability of human adenovirus type 5 vectors // J. Virol. — 1993. — no. 67. — P. 5911-5921.

192. Vattemi E., Claudio P. P. Adenoviral gene therapy in head and neck cancer // Drug News Perspect. — 2006. — no. 19. — P. 329-337.

193. Cellular immunity to viral antigens limits El-deleted adenoviruses for gene therapy / Y. Yang, F. A. Nunes, K. Berencsi et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1994. - Vol. 91. - P. 4407-4411.

194. Adenoviral transduction of mesenchymal stem cells: in vitro responses and in vivo immune responses after cell transplantation / O. Treacy, A. E. Ryan, T. Heinzl et al. // PLoS ONE. — 2012. — Vol. 7, no. 8. — P. 1-13.

195. Cotransfection of heme oxygenase-1 prevents the acute inflammation elicited by a second adenovirus / S. D. McCarter, J. R. Scott, P. J. Lee et al. // Gene Therapy.-2003.-Vol. 102, no. 10.-P. 1629-1635.

196. Hitt M. M., Parks R. J., Graham F. L. Structure and genetic organization of adenovirus vectors // The development of human gene therapy. -- N. Y. : Cold Spring Harbor Lab. Press, 1999. — P. 61-86.

197. Adenovirus receptors and their implications in gene delivery / A. Sharma, X. Li, D. S. Bangari, S. K. Mittal // Virus. Res. — 2009. — no. 143(2). — P. 184-194.

198. Muzyczka N., Berns K. I., Howley P. M. Parvoviridae: the viruses and their replication. // Fields Virology.— New York: Williams & Wilkins, 2001.— P. 2327-2360.

199. Somia N., Verma I. M. Gene therapy: trials and tribulations // Nat. Rev. Gene. - 2000. - no. 1(2). - P. 91-99.

200. Hirsch M. L., Agbandje-McKenna M., Jude Samulski R. Little vector, big gene transduction: fragmented genome reassembly of adeno-associated virus // Mol Ther. - 2010. — Vol. 18, no. 1. - P. 6-8.

201. Neutralizing antibodies against adeno-associated virus examined prospectively in pediatric patients with hemophilia / C. Li, N. Narkbunnam, R. J. Samulski et al. // Gene Ther. - 2012. - Vol. 19. - P. 288-294.

202. Prediction of adeno-associated virus neutralizing antibody activity for clinical application / M. Wang, A. Crosby, E. Hastie et al. // Gene Ther. — 2015.— Vol. 22, no. 12. - P. 984-992.

203. Botquin V., Cid-Arregui A., Schlehofer J. R. Adeno-associated virus type 2 interferes with early development of mouse embryos // J. Gen. Virol. — 1994. — Vol. 70, no. 10.-P. 2655-2662.

204. Detection of adeno-associated virus DNA in human genital tissue and in material from spontaneous abortion / E. Tobiasch, M. Rabreau, K. Geletneky et al. // J. Med. Virol. — 1994. — Vol. 44. — P. 215-222.

205. Raj K., Ogston P., Beard P. Virus-mediated killing of cells that lack p53 activity // Nature. — 2001. — Vol. 412. — P. 914-917.

206. Cells with defective p53-p21-pRb pathway are susceptible to apoptosis induced by p84N5 via caspase-6 / E. Garner, F. Martinon, J. Tschopp et al. // Cancer. Res. - 2007. - Vol. 67. - P. 7631-7637.

207. Viral single-strand DNA induces p53-dependent apoptosis in human embryonic stem cells / M. L. Hirsch, B. M. Fagan, R. Dumitru et al. // PLoS One. — 2011.-Vol. 6, no. 11.-P. 1-13.

208. Effectiveness of gene delivery systems for pluripotent and differentiated cells. / K. Rapti, F. Stillitano, I. Karakikes et al. // Mol Ther Methods Clin Dev. — 2015. - Vol. 2, no. 14067. - P. 1-14.

209. Glorioso J. C., Fink D. J. Herpes vector-mediated gene transfer in treatment of diseases of the nervous system // Annu. Rev. Microbiol. — 2004. — no. 58. — P. 253-271.

210. Gene transfer into neurones for the molecular analysis of behaviour: focus on herpes simplex vectors / M. Simonato, R. Manservigi, P. Marconi, J. Glorioso // Trends Neurosci. — 2000. — no. 23(5). — P. 183-190.

211. Cronin J., Zhang X. Y., Reiser J. Altering the tropism of lentiviral vectors through pseudotyping // Curr Gene Ther. — 2005. — no. 5(4). — P. 387-398.

212. Bienkowska-Szewczyk K., Szewczyk B. Expression of genes coding for viral glycoproteins in heterologous systems // Acta. Biochim. Pol. — 1999.— no. 46(2). -- P. 325-339.

213. In vivo gene delivery and stable transduction of nondividing cells by a lentiviral vector / L. Naldini, U. Blomer, P. Gallay et al. // Science. — 1996. — no. 272. — P. 263-267.

214. Coura R. Viral vectors in neurobiology: therapeutic and research applications // Molecular Virology. — InTech, 2012. — P. 75-89.

215. A serious adverse event after successful gene therapy for X-linked severe combined immunodeficiency / S. Hacein-Bey-Abina, C. von, Kalle, M. Schmidt et al. // N. Engl. J. Med. - 2003. - no. 348(3). - P. 255-256.

216. Lode H. N., Reisfeld R. A. Targeted cytokines for cancer immunotherapy // Immunol. Res. — 2000. — no. 21(2-3). — P. 279-288.

217. Wanisch K., Yanez-Munoz R. J. Integration-deficient lentiviral vectors: a slow coming of age. // Mol. Ther. — 2009. - Vol. 17, no. 8. — P. 1316-1332.

218. KoHCTpynpoBaHHe neHTHBHpycoB. — 2018.— URL: http://evrogen.ru/ services/lentiviruses/service-lentiviruses.shtml

219. Boeckle S., Wagner E. Optimizing targeted gene delivery: chemical modification of viral vectors and synthesis of artificial virus vector systems // AAPS J. — 2006. — Vol. 8, no. 4. — P. E731-E742.

220. Nemunaitis J., Edelman J. Selectively replicating viral vectors // Cancer Gene Therapy. — 2002. — no. 9. — P. 987-1000.

221. Hukkanen V. Herpesvirus vectors in gene therapy // Open. Virol. J. — 2010. — no. 4(3). - P. 94-95.

222. Davidson B.L., Breakefield X.O. Viral vectors for gene delivery to the nervous system // Nat. Rev. Neurosci. — 2012. — Vol. 4, no. 5. — P. 353-364.

223. Lentz T.B., Gray S.J., Samulski R.J. Viral vectors for gene delivery to the central nervous system // Neurobiol. Dis.— 2012.— Vol. 48, no. 2.— P. 179-188.

224. Piatkevich K. D., Verkhusha V. V. Guide to Red Fluorescent Proteins and biosensors for flow cytometry // Methods Cell. Biol. — 2011.— Vol. 102.— P. 431-461.

225. Red Fluorescent Protein (RFP). — 2018.— URL: https://www. thermofisher.com/ru/ru/home/life-science/cell-analysis/ fluorophores/red-fluorescent-protein.html.

226. Rapidly maturing variants of the Discosoma red fluorescent protein (DsRed) : Rep. / The University of Chicago, Department of Molecular Genetics and Cell

Biology ; Executor: B. J. Bevis, B. S. Glick. — 920 East 58th Street, Chicago, IL 60637 : 2002.

227. Флуоресцентные белки: физико-химические свойства и использование в клеточной биологии / О. В. Степаненко, В. В. Верхуша, И. М. Кузнецова, К. К. Туроверов // Цитология. - 2007. - Т. 49, № 5. - С. 395-420.

228. HcRed, a genetically encoded fluorescent binary cross-linking agent for cross-linking of mitochondrial ATP synthase in Saccharomyces cerevisiae / L. Gong, G. Ramm, R. J. Devenish, M. Prescott // Plos One. — 2012. — Vol. 7, no. 4. - P. 1-7.

229. Baird G. S., Zacharias D. A., Tsien R. Y. Biochemistry, mutagenesis, and oligomerization of DsRed, a red fluorescent protein from coral. // Proc. Natl. Acad. Sci. - 2000. - no. 97.-P. 11984-11989.

230. Wiehler J.and von Hummel J., Steipe B. Far-red fluorescent proteins t-HcRed // FEBS Lett. — 2001. — Vol. 102, no. 487. — P. 384-389.

231. Improved version of the red fluorescent protein (drFP583/DsRed/RFP). / M. Knop, F. Barr, C. G. Riedel et al. // Biotechniques. — 2002. — no. 33(3). — P. 592-598.

232. A strategy for the generation of non-aggregating mutants of Anthozoa fluorescent proteins. / Y. G. Yanushevich, D. B. Staroverov, A. P. Savitsky et al. // FEBS Lett. — 2002. — no. 511(1-3). - P. 11-14.

233. Remington S. J. Negotiating the speed bumps to fluorescence // Nature Biotechnology. — 2002. — no. 20(1). — P. 28-29.

234. GFP-like chromoproteins as a source of far-red fluorescent proteins / N. G. Gurskaya, A. F. Fradkov, A. Terskikh et al. // FEBS Lett. — 2001.— no. 507.-P. 16-20.

235. Far-red fluorescent tag for protein labelling / A. F. Fradkov, V. V. Verkhusha, D. B. Staroverov et al. // Biochem J. — 2002. — no. 368. — P. 17-21.

236. The 2.1 A crystal structure of the far-red fluorescent protein HcRed: inherent conformational flexibility of the chromophore / P. G. Wilmann, J. Petersen, A. Pettikiriarachchi et al. // J Mol Biol. — 2005. — no. 349. — P. 223-237.

237. Far-red fluorescent proteins t-HcRed. — URL: http://evrogen.com/ protein-descriptions/HcRed-Tandem-description.pdf.

238. Газизов И. М. Изменения микроархиектоники печени и активация в ней стволовых клеток после частичной гепатэктомии у крыс : Дисс... кандидата наук / И. М. Газизов ; Казанский государственный медицинский университет. — 2009. — 171 с.

239. Alison M.R., Poulsom R., Jefery R. Expression of hepatocyte growth factor mRNA during oval cell activation in the rat liver // J. Pathol. — 1993.— Vol. 171.-P. 291-299.

240. Dunsford H.A., Sell S. Production of monoclonal antibodies to preneoplastic liver cell populations induced by chemical carcinogens in rats and to transplantable Morris Hepatomas // Cancer Res.— 1989.— Vol. 49.— P. 4887-4893.

241. Different lineages of chemically induced hepatocellular carcinoma in rats defined by monoclonal antibodies / H.A. Dunsford, C. Karnasuta, J.M. Hunt, S. Sell // Cancer Res. - 1989. - Vol. 49. - P. 4894-4900.

242. Cellular and molecular changes in the early stages of chemical hepatocarcinogenesis in the rat / R.P. Evarts, H. Nakatsukasa, E.R. Marsden et al. // Cancer Res. - 1990. - Vol. 50. - P. 3439-3444.

243. Oval cell differentiation into hepatocytes in the acetylaminofluorene-treated regenerating rat liver / M. Golding, C.E. Sarraf, E.N. Lalani et al. // Hepatology. - 1995. - Vol. 22. - P. 1243-1253.

244. Grisham J.W., Thorgeirsson S.S. Liver stem cells // Stem Cells. — New York: Academic Press, 1997. — P. 233-282.

245. Novikoff P.M., Yam A., Oikawa I. Blast-like cell compartment in carcinogen-induced proliferating bile ductules // Am. J. Pathol.— 1996.— Vol. 148. - P. 1473-1492.

246. Petersen B.E., Zajac A.F., Michalopoulos G.K. Hepatic oval cell activation in response to injury following chemically induced periportal or pericentral damage in rats // Hepatology. - 1998. — Vol. 27. — P. 1030-1038.

247. Petersen B.E., Zajac A.F., Michalopoulos G.K. Bile ductular damage induced by methylene dianiline inhibits oval cell activation // Am. J. Pathol. — 1997. — Vol. 151.-P. 905-909.

248. Sell S., Dunsford H.A. Evidence for the stem cell origin of hepatocellular carcinoma and cholangiocarcinoma // Am. J. Pathol. — 1989.— Vol. 134. — P. 1347-1363.

249. Enhancement of DL-ethionineinduced liver carcinogenesis in rats fed a choline devoid diet / H. Shinozuka, B. Lombardi, S. Sell, R.M. Iammarino // J. Natl. Cancer Inst. — 1978. - Vol. 61. - P. 813-818.

250. Solt D., Farber E. Persistence of carcinogen-induced initiated hepatocytes in liver carcinogenesis//Proc. Am. Assoc. Cancer Res. — 1977.— Vol. 18.— P. 52.

251. Solt D., Medline A., Farber E. Rapid emergence of carcinogen-induced

hyperplastic lesions in a new model for the sequential analysis of liver carcinogenesis // Am. J. Pathol. — 1977. — Vol. 88. — P. 595-609.

252. Grisham J. W. A mophologic study of deoxyribonucleic acid synthesis and cell proliferation in regenerating liver; autoradiography with thymidine-H3 // Cancer Res. — 1962. - Vol. 22. - P. 842-849.

253. Popper H., Kent G., Stein R. Ductular cell reaction in the liver in hepatic injury // J. Mt. Sinai Hosp. - 1957. - Vol. 24. - P. 551-556.

254. Watt AJ., Forrester L. M. Deriving and identifying hepatocytes from embryonic stem cells // Stem Cell Rev. — 2006. — Vol. 2(1). — P. 19-22.

255. Michalopoulos G. K. Liver regeneration: molecular mechanisms of growth control // FASEB. — 1990. — Vol. 4. — P. 176-187.

256. Michalopoulos G.K. Liver Regeneration // J. Cell. Physiol. — 2007. — Vol. 213.-P. 286-300.

257. Higgins G. M., Anderson R. M. Experimental pathology of the liver: I. Restoration of the liver of the white rat following partial surgical removal // Arch. Pathol. — 1931. — Т. 12. — С. 186-202.

258. Андреева Д. И. Пути дифференцировки нативных и генетически модифицированных мононуклеаров пуповинной крови человека в регенерирующей печени крыс : Дисс... кандидата наук / Д. И. Андреева ; Казанский государственный медицинский университет. — 2010. — 108 с.

259. Гарбузенко Д.В., Попов Г.К. Механизмы регуляции регенерации печени // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. — 2001.— Т. 11, № 1.— С. 21-25.

260. Caveolin-1 is essential for liver regeneration / M.A. Fernandez, C. Albor, M. Ingelmo-Torres et al. // Science.— 2006.— Vol. 313, no. 5793.— P. 1628-1632.

261. Inductive angiocrine signals from sinusoidal endothelium are required for liver regeneration / B.S. Ding, D.J. Nolan, J.M. Butler et al. // Naturre. — 2010.— Vol. 468.-P. 310-315.

262. Taub R. Liver regeneration: From myth to mechanism // Nat. Rev. Mol. Cell. Biol. — 2004. — Vol. 5. — P. 836-847.

263. Palmes D., Spiegel H. U. Animal models of liver regeneration // Biomaterials. — 2004.-Vol. 25.-P. 1601-1611.

264. Steer C. J. Liver regeneration // FASEB J. - 1995. — Vol. 9. — P. 1396-1400.

265. Vascular endothelial growth factor and angiopoietins regulate sinusoidal regeneration and remodeling after partial hepatectomy in rats / H. Shimizu, N. Mitsuhashi, M. Ohtsuka et al. // World J. Gastroenterol. — 2005. — Vol. 11(46).-P. 7254-7260.

266. Regrowth of the rat biliary tree after 70 % partial hepatectomy is coupled to increased secretin-induced ductal secretion / G. Lesage, S. S. Glaser, S. Gubba et al. // Gastroenterology. - 1996. - Vol. 111(6). - P. 1633-1644.

267. Grisham J. W., A. Porta E. Origin and fate of proliferating hepatic ductal cells in the rat: electron microscopic and autoradiographic studies // Exp. Mol. Pathol. - 1974. - Vol. 2. - P. 242-261.

268. Johnson S. J., Hines J. E., Burt A. D. Macrophages and perisinusoidal cell kinetics in acute liver injury // J. Pathol. — 1992. — Vol. 166. — P. 351-358.

269. The mystery of liver regeneration / F. G. Court, S. A. Wemyss-Holden, A. R. Dennison, G. J. Maddern // Br. J. Surg.— 2002.— Vol. 89(9).— P. 1089-1095.

270. Zimmermann A. Liver regeneration: the emerge of new pathways // Med Sci Monit. — 2002. — Vol. 8. — P. 53-63.

271. Activated rat stellate cells express c-met and respond to hepatocyte growth factor to enhance transforming growth factor beta1 expression and DNA synthesis / H. Ikeda, S. Nagoshi, A. Ohno et al. // Biochem Biophys Res Commun. - 1998. - Vol. 250. - P. 769-775.

272. Knook D.L., Seffelaar A.M., de Leeuw A.M. Fat-storing cells of the rat liver // Exp. Cell Res. — 1982. — Vol. 132. — P. 468-471.

273. Меркулов Г.А. Курс патологогистологической техники.— Л.: Медгиз, 1961. — 340 с.

274. Гистологическая техника /В.В. Семченко, С.А. Барашкова, В.Н. Ноздрин, Артемьев В.Н. — Омск - Орел: Омская обл. типогр., 2006. — 290 с.

275. Effects of antigen retrieval by microwave heating in formalin-fixed tissue sections on a broad panel of antibodies / R. von Wasielewski, M. Werner, M. Nolte et al. // Histochem. — 1994. — Vol. 102. — P. 165-172.

276. Shi S.R., Key M.E., Kalra K.L. Antigen retrieval in formalin-fixed, paraffin-embeded tissues: an enhancement method for immunohistochemical staining based on microwave heating of tissue section // J. Histochem. Cytochem. — 1991. - Vol. 39. — P. 741-748.

277. Recombinant adenoviral nanostructures: Construction and prospects of use in medicine / I.L. Tutykhina, M.M. Shmarov, D.Y. Logunov et al. // Nanotechnol. Rus. - 2009. - Vol. 4, no. 11. - P. 776-789.

278. Аденовирусная трансдукция мультипотентных мезенхимальных стромальных клеток жировой ткани человека геном костного морфогенетического белка bmp2 / Т.Б. Бухарова, Л.В. Логовская, А.В. Волков и др. // Клеточные технологии в биологии и медицине. — 2013. —№ 3. —С. 127-131.

279. Звёздчатые клетки печени стимулируют дифференцировку мезенхимальных стволовых клеток костного мозга крысы в гепатоциты in vitro / Гумерова А.А., А.К. Шафигуллина, А.А. Трондин и др. // Клеточная Трансплантология и Тканевая Инженерия. — 2012. — Т. 6, № 4. — С. 72-81.

280. Expression of isoforms of the human receptor tyrosine kinase c-kit in leukemic cell lines and acute myeloid leukemia / P.S. Crosier, S.T. Ricciardi, L.R. Hall etal. //Blood. - 1993.-Vol. 82, no. 4.-P. 1151-1158.

281. Exon skipping by mutation of an authentic splice site of c-kit gene in W/W mouse / S. Hayashi, T. Kunisada, M. Ogawa et al. // Nucleic Acids Res. — 1991.-Vol. 19, no. 6.-P. 1267-1271.

282. A novel c-kit transcript, potentially encoding a truncated receptor, originates within a kit gene intron in mouse spermatids / P. Rossi, G. Marziali, C. Albanesi et al. // Dev. Biol. - 1992. - Vol. 152, no. 1. - P. 203-207.

283. a-Smooth Muscle Actin Is Crucial for Focal Adhesion Maturation in Myofibroblasts / B. Hinz, V. Dugina, C. Ballestrem et al. // Mol. Biol. Cell. — 2003. - Vol. 14, no. 6. - P. 2508-2519.

284. Fibroblasts Derive from Hepatocytes in Liver Fibrosis via Epithelial to Mesenchymal Transition / M. Zeisberg, Y. Changqing, M. Martino et al. // The Journal Of Biological Chemistry. — 2007. — Vol. 282, no. 32. — P. 23337-23347.

285. Dose-dependent modulation of myogenesis by HGF: implications for c-Met expression and downstream signalling pathways / N. Walker, T. Kahamba, N. Woudberg et al. // Growth Factors. - 2015. — Vol. 33, no. 3. — P. 229-241.

286. Thy-1 is expressed in myoWbroblasts but not found in hepatic stellate cells following liver injury / J. Dudas, T. Mansuroglu, D. Batusic, G. Ramadori // Histochem. Cell Biol. — 2009. — no. 131. — P. 115-127.

287. Миянович О. Влияние куркумина и глиотоксина на звёздчатые клетки печени и портальные фибробласты крыс in vitro : Дисс... кандидата наук / Миянович О. ; ФГАОУ ВПО «Казанский (Приволжский) федеральный университет». — 2014. — 137 с.

288. Effect of curcumin and gliotoxin on rat liver myofibroblasts culture / A. K. Shafigullina, O. Mijanovich, R.A. Prottoy et al. // BioNanoScience. — 2018.-Vol. 8.-P. 522-536.

289. Cell fusion in the liver, revisited / M. Lizier, A. Castelli, C. Montagna et al. // World J. Hepatol. - 2018. - Vol. 10, no. 2. - P. 213-221.

290. Hepatic stellate cells contribute to progenitor cells and liver regeneration / C. Kordes, I. Sawitza, S. Gotze et al. // The Journal of Clinical Investigation. — 2014. - Vol. 124, no. 12. — P. 5503-5515.

291. Human mesenchymal stem cells xenografted directly to rat liver are differentiated into human hepatocytes without fusion / Y. Sato, H. Araki, J. Kato et al. // Blood. - 2005. - Vol. 106, no. 2. - P. 756-763.

292. Diel A.M. Recent events in alcoholic liver disease V. effects of ethanol on liver regeneration. // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. — 2005. — Vol. 288. - P. G1-G6.

293. Current status of cord blood banking and transplantation in the United States and Europe / K. Bailen, H.E. Broxmeyer, J. McCullough et al. // Biol. Bone Marrow Transplant. — 2001. — no. 7. — P. 635-645.

294. Гумерова А.А., Шафигуллина А.К., Абдулхаков С.Р. Перспективы использования различных популяций стволовых/прогениторных клеток в клеточной терапии заболеваний печени // Клеточная трансплантология и тканевая инженерия. — 2010. — Т. 5, № 3. — С. 25.

295. Киясов А.П. Контактное ингибирование экспрессии десмина в клетках Ито печени крыс in vitro // Цитология. — 1998. — Т. 40, № 10. — С. 876-882.

296. Van Eyken P., Desmet V. Cytokeratins and the liver // Liver.— 1993. — Vol. 13.-P. 113-122.

297. Tateno C., Yoshizato K. Growth and differentiation in culture of clonogenic hepatocytes that express both phenotypes of hepatocytes and biliary epithelial cells // Am. J. Pathol. — 1996. - Vol. 149. — P. 1593-1605.

298. Tateno C., Yoshizato K. Long-term cultivation of adult rat hepatocytes that undergo multiple cell divisions and express parenchymal phenotypes // Am. J. Pathol. - 1996. - Vol. 148. - P. 383-392.

299. The expression of mesenchymal, neural and haematopoietic stem cell markers in adult hepatocytes proliferating in vitro / S. Koenig, P. Krause, B. Drabent et al. // J. Hepatol. - 2006. — Vol. 44. — P. 1115-1124.

300. Ductular reaction after submassive necrosis in humans. Special emphasis on analysis of ductular hepatocytes / A.J. Demetris, E.C. Seaberg, A. Wennerberg et al. // Am. J. Pathol. — 1996. — Vol. 149, no. 2. — P. 439-448.

301. Identification of bipotential progenitor cells in human liver regeneration /

S. Haque, Y. Haruna, K. Saito et al. // Lab. Invest. — 1996. — Vol. 75, no. 5. — P. 699-705.

302. Krause D.S., Theise N.D., Collector M.I. Multi-organ, multi-lineage engraftment by a single bone marrowderived stem cell // Cell. — 2001. — Vol. 105.-P. 369-377.

303. Liver repopulation with bone marrow cells iimprove the metabolic disorder in the Gunn rat / M. Muraka, C. Ferrareso, M.T. Vilei et al. // Gut. — 2007. — Vol. 56.-P. 1725-1735.

304. Cell fusion is the principal source of bone-marrow-derived hepatocytes / X. Wang, H. Willenbring, Y. Akkari et al. // Nature. - 2003.- Vol. 422.-P. 897-901.

305. Chronic ethanol feeding increases apoptosis and cell proliferation in rat liver / G.S. Baroni, L. Marucci, A. Benedetti et al. // J. Hepatol. — 1994. — Vol. 20. — P. 508-513.

306. Quantitative analysis of proliferating sinusoidal cells in dimethylnitrosamine-induced cirrhosis. An immunohistochemical study / R. Mancini, A.M. Jezequel, A. Benedetti et al. // J. Hepatol.— 1992.— Vol. 15.-P. 361-366.

307. Comparison of glial fibrillary acidic protein and desmin staining in normal and CCl4-induced fibrotic rat livers / T. Niki, P.J. De Bleser, G. Xu et al. // Hepatology. - 1996. - Vol. 23. - P. 1535-1545.

308. Michalopoulos G.K. Liver Regeneration after Partial Hepatectomy // The American J.Pathol. — 2010. — Vol. 176, no. 1. — P. 2-13.

309. Ta3H30B H.M., TyMepoBa A.A., KHACOB A.n. Anomo3 B регенерацнонном

гистогенезе печени после частичной гепатэктомии у крыс // Клеточная трансплантология и тканевая инженерия. — 2015. — Т. 10, № 3. — С. 22-26.

310. Martinez-Hernandez A., Amenta P.S. The extracellular matrix in hepatic regeneration // FASEB J. - 1995. — Vol. 9. — P. 1401-1410.

311. Gressner A.M. Mediators of hepatic fibrogenesis // Hepato-Gastroenterol. — 1996.-Vol. 43.-P. 92-103.

312. Alison M.R., Golding M., Sarraf C.E. Liver stem cells: when the going gets tough they get going // Int. J. Exp. Pathol. — 1997. — Vol. 78. — P. 365-381.

313. Dabeva M.D., Shafritz D.A. Activation, proliferation, and differentiation of progenitor cells into hepatocytes in the D-galactosamine model of liver regeneration // Am. J.Pathol. — 1993. — Vol. 143, no. 6. — P. 1606-1620.

314. Урываева И.В., Цитрин Е.Б., Городецкий С.И. Фенотипические признаки стволовых клеток - экспрессия мембранного транспортера Bcrp1/Abcg2 и экспорт красителя Hoechst 33342 - у гепатоцитов при регенерации печени // Доклады академии наук. — 2004. — Т. 398, № 1. — С. 422-425.