Особенности регенерации печени после частичной гепатэктомии на фоне суперинвазионного описторхоза (экспериментальное исследование) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Лазарев Семён Дмитриевич

• Лазарев Семён Дмитриевич
• кандидат наук
• 2022

Оглавление диссертации кандидат наук Лазарев Семён Дмитриевич

Список сокращений

Введение

Глава 1. Обзор литературы

1.1 Регенерация печени

1.2 Механизмы репарации

1.3 Паразиты и регенерация

1.4 Морфология печени после частичного и диффузного повреждений

Глава 2. Материалы и методы исследования

Глава 3. Результаты собственных исследований

3.1 Структурные преобразования в печени при суперинвазионном описторхозе

3.2 Регенерация печени после частичной резекции у здоровых животных

3.3 Регенераторные процессы в печени после ЧГЭ на фоне СО (Зона «А», «В», «С»)

3.3.1 Регенераторная зона А

3.3.2 Регенераторная зона В

3.3.3 Регенераторная зона С

3.4 Особенности неоангиогенеза, гранулемогенеза, состояние желчного пузыря и лимфатических узлов после ЧГЭ на фоне СО

3.4.1 Неоангиогенез в эконише ОргзХкогсЫя felineus после частичной гепатэктомии на фоне суперинвазионного описторхоза

3.4.2 Гранулематоз как компонент пролиферативных реакций печени

после частичной гепатэктомии на фоне суперинвазионного описторхоза

Заключение

Выводы

Перспективы дальнейшей разработки темы Список литературы

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АФП - а-фетопротеин

ГГ - гипертрофированные гепатоциты

ГМК - гигантские многоядерные клетки

ГЦД - гепатоцеллюлярный дифферон

ДГ - двуядерные гепатоциты

ЖП - желчный пузырь

ЗКП - звездчатые клетки печени

ИП - индекс площади

ИПИ - индекс площади инфильтратов

ИПН - индекс площади некроза

ЛУ - лимфатические узлы

МИГ - митотический индекс гепатоцитов

МИХ - митотический индекс холангиоцитов

МЦР - микроциркуляторное русло

ПНГ - площадь некроза в гранулемах

СК - стволовые клетки

СКП - синусоидальные клетки печени

СМ - сигнальные молекулы

СО - суперинвазионный описторхоз

ТЭМ - трансмиссионная электронная микроскопия

ХЦД - холангиоцеллюлярный дифферон

ЧПГ - число погибших гепатоцитов

ЧГЭ - частичная гепатэктомия

ЯЦО - ядерно-цитоплазматическое отношение

H&E - гематоксилин и эозин

P/R - прогрессивно-регрессивный индекс

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования

Регенеративная медицина в последние годы претерпевает бурное развитие: сформировались многие научно-практические направления по изучению тонких механизмов регенерации тканей сердца, головного мозга, печени и других органов (Zhang J. et al, 2018). Особое место в этом плане занимают исследования, посвященные регенерации печени, где происходят многочисленные сложные изменения, в т.ч. генетические (В.А. Дударев, Д.В. Фокин, 2014; Максимова А.В., Сазонов С.В., 2014; Liu Y. et al, 2018; Lee T.H., 2019).

Печень - это единственный орган у человека и животных, обладающий уникальной способностью к самообновлению практически полностью восстанавливающийся после повреждений (Скуратов А.Г. с соавт., 2016).

Ранее было показано, что в сложных механизмах регенерации печени участвуют многочисленные клеточные кооперации, они компенсируют структурно-функциональное состояние органа путем индукции межклеточных сигнальных молекул для взаимной координации функций на каждом этапе процесса (Оболенская М.Ю., 1998).

Способность печени покрыть дефицит ткани после частичной резекции широко используется специалистами в хирургической гепатологии при резекции при опухолевых заболеваниях, кистах печени, паразитарном поражении (эхинококкоз) и других патологиях (Лызиков А.Н., с соавт., 2015).

К настоящему времени стало очевидным, что инициация и дифференцировка региональных стволовых клеток является чрезвычайно сложной задачей (Юшков Б.Г., с соавт., 2013).

В последние годы подробно описаны современные представления о регенерации печени млекопитающих, о роли различных популяций клеток печени в регуляции репаративного процесса, в т.ч. участие стволовых клеток, которые относят к факультативному пути регенерации (Ельчанинов А.В., Фатхудинов Г.Х., 2020; Marongiu F. et al, 2017).

Регенерация печени после повреждений у животных изучена от уровня эмбрионального развития (интранатальный период) до старческого возраста (Ельчанинов А.В., 2020; Pibiri M., 2018). Много исследований посвящено механизмам и средствам, ускоряющим репаративный процесс (Маклакова И.Ю. с соавт., 2020; Putra A. et al, 2018).

Стрессовые воздействия, химические вещества и другие факторы ускоряют репарацию в печени за счет гиперплазии и гипертрофии гепатоцитов, но без участия стволовых клеток (Sato Y. et al, 1999; Schoen J.M. et al, 2001). В связи с этим, поиск инициаторов активизации репликативного потенциала печени и других органов является чрезвычайно актуальной проблемой, решению которой посвящена данная работа.

Степень разработанности темы исследования

В научной литературе приводится большое число работ по регенерации печени при различных воздействиях на орган (Ельчанинов А.В. с соавт., 2020). В отдельных работах по изучению влияния паразитов на регенерацию печени после ЧГЭ у промежуточных хозяев отмечается задержка темпов восстановления печени (Переводчикова Н.Г., 1985). У окончательных хозяев паразиты усиливают пролиферативные процессы (Адоева Е.Я., 1987). Единичные публикации по данной проблеме не раскрывают механизмы влияния паразитов, в т.ч. Opisthorchis felineus, на регенераторный процесс, что требует дальнейших разработок по данной теме в связи с широким распространением описторхоза в нашей стране (Fedorova O.S. et al, 2018, 2020).

Цель исследования

Выявить особенности регенерации печени после частичной гепатэктомии на фоне суперинвазионного описторхоза.

Задачи исследования

1. Проследить структурные и клеточные преобразования печени при суперинвазионном описторхозе.

2. Определить динамику репаративных процессов у сирийских хомяков после частичной гепатэктомии.

3. Выявить особенности регенерации печени после частичной гепатэктомии на фоне суперинвазионного описторхоза.

4. Изучить механизмы неоангиогенеза и гранулематоза в процессе регенерации печени после частичной гепатэктомии при суперинвазионном описторхозе.

Научная новизна

Впервые установлены особенности регенераторного процесса печени после частичной гепатэктомии на фоне суперинвазионного описторхоза, выявлена роль паразитов в инициации пролиферации и дифференцировки стволовых клеток по линии нескольких дифферонов: холангиоцеллюлярный, гепатоцеллюлярный, сосудистоэндотелиальный, фибропластический.

Прослежены варианты неоангиогенеза: ангиогенез и васкулогенез, т.е. формирование сосудов из предсуществующих элементов (эндотелий, перициты) и стволовых клеток, дифференцирующихся в эндотелий с дальнейшим формированием стенки сосудов. Прослежены инициаторы гранулем, их эволюция и локализация; впервые представлена классификационная схема гранулематоза как компонента регенераторного процесса. Установлены феномен и механизмы гиперрегенерации после частичной гепатэктомии на фоне суперинвазионного описторхоза.

Установлено, что частичная гепатэктомия на фоне суперинвазионного описторхоза не провоцирует канцерогенез в печени.

Теоретическая и практическая значимость

Получены новые фундаментальные данные о реализации описторхисами инициации пролиферации и дифференцировки стволовых клеток печени по трендам различных дифферонов: холангиоцеллюлярный, гепатоцеллюлярный, сосудистоэндотелиальный и другие. Значимость работы определяется подробными сведениями динамики цитогенеза регенераторного процесса печени и гиперрегенерации паренхиматозных компонентов после частичной резекции на фоне суперинвазионного описторхоза. Важным результатом исследования является безопасность резекции печени на фоне СО в контексте канцерогенного риска - наличие даже нескольких только промоторных эффектов не реализует процесс онкогенеза. В процессе экспериментального исследования выявлен феномен формирования сосудов путем васкулогенеза при СО и после резекции печени, что учитывается в практике хирургов при оперативных вмешательствах на органах брюшной полости. Полученные результаты работы являются частью основы для изучения фундаментальных процессов организма человека на кафедрах медицинских вузов. Воздействием синтетического секретома О. felineus возможно оптимизировать регенераторные процессы в печени и других органах при различной патологии.

Методология и методы исследования

Методологическую основу диссертационного исследования составили законы диалектического материализма, закономерности онтогенеза и регенераторных реакций. Диссертационная работа имеет характер динамического исследования посредством мультиплексного подхода на базе основных принципов доказательной медицины, в которой выявлены механизмы репаративного процесса при воздействии дистрессорных эффектов на орган и организм в целом. В работе были применены гистологические, гистохимические, иммуногистохимические,

электронномикроскопические, анатомические, морфометрические и статистические методы исследования.

Личный вклад соискателя

Автор провел анализ данных литературы по теме исследования, предложенной научными руководителями, принял участие во всех этапах выполнения экспериментов на лабораторных животных и описании микропрепаратов, статистической обработке материалов и анализе экспериментальных данных. Автором самостоятельно сформулировал положения, выносимые на защиту. Соискатель активно участвовал в написании научных статей и материалов конференций, текста диссертации.

Положения, выносимые на защиту

1. При суперинвазионном описторхозе инициируются клетки репликативного потенциала печени к пролиферации и дифференцировке в элементы различных дифферонов.

2. Регенерация печени после ЧГЭ на фоне суперинвазионного описторхоза реализуется посредством новообразованных элементов холангиоцеллюлярного, гепатоцеллюлярного и других дифферонов.

3. В процессе восстановления печени после резекции на фоне СО наблюдается формирование сосудов преимущественно по типу васкулогенеза, опережающее динамику развития других дифферонов.

4. Регенераторный процесс в печени после ЧГЭ на фоне СО сопровождается развитием системного гранулематоза.

Степень достоверности результатов

Достоверность полученных результатов обусловлена достаточным количеством лабораторных животных, корректным формированием групп в зависимости от задач исследования, широким набором применяемых методов исследования, позволяющими из одного образца ткани получать несколько

аналитов. Статистическая обработка результатов с помощью параметрических (t-критерий Стьюдента) и непараметрических (Манна-Уитни, критерий Вилкоксона) методов анализа выполнена адекватно.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Особенности регенерации печени после частичной гепатэктомии на фоне суперинвазионного описторхоза (экспериментальное исследование)»

Апробация работы

Основные экспериментальные результаты диссертации, научные подходы, обобщения и выводы были представлены в устных и стендовых докладах на следующих научных конференциях: 10th International Medical Students Congress (Novi Sad, 2015); 3rd International Medical Congress for students and young doctors (Баку, 2016); Заседании Тюменского отделения Российского общества патологоанатомов (Тюмень, 2016), IX Терапевтическом Форуме «Актуальные вопросы диагностики и лечения наиболее распространенных заболеваний внутренних органов» (Тюмень,

2017); 4th International Medical Congress (Баку, 2017); X Юбилейном Терапевтическом Форуме «Актуальные вопросы диагностики и лечения наиболее распространенных заболеваний внутренних органов» (2018); 5th International Medical Congress (Баку, 2018); Научно-практической конференции «Актуальные вопросы патологической анатомии» (Тюмень,

2018); Научной конференции с международным участием, посвященной 170-летию кафедры патологической анатомии им. Академика А.И. Струкова (Москва, 2019); Всероссийской конференции посвященной 160-летию кафедры патологической анатомии ВмедА им. С.М. Кирова (Санкт-Петербург, 2019); International Scientific and Practical Conference «Innovative approaches to diagnosis and treatment in medicine: the view of young scientists» (Ташкент, 2019); XV Конгрессе Международной ассоциации морфологов (Ханты-Мансийск, 2020); Всероссийской научной конференции с международным участием, посвященной памятной дате Института (60-летию НИИ морфологии человека), 18-19 ноября 2021 г. (Москва, 2021); VI Всероссийской научно-практической конференции «Современные подходы к морфологической диагностике новообразований человека», 19-20 ноября

2021 г. (Челябинск, 2021). Диссертация апробирована на заседании научной проблемной комиссии «Фундаментальная медицина» ФГБОУ ВО «Тюменский государственный медицинский университет» Минздрава России (протокол № 14/21 от 30.06.2021 г.).

Внедрение результатов исследования

Результаты исследования используются в учебном процессе кафедр гистологии с эмбриологией им. проф. П.В. Дунаева; анатомии человека, топографической анатомии и оперативной хирургии; патологической анатомии и судебной медицины ФГБОУ ВО «Тюменский государственный медицинский университет» Минздрава России; гистологии, эмбриологии и цитологии БУ «Ханты-Мансийская государственная медицинская академия» ХМАО-ЮГРЫ.

Публикации

По теме диссертации опубликована 21 работа, из них 6 статей и 15 тезисов. В рецензируемых научных журналах, включенных Высшей аттестационной комиссией при Министерстве науки и высшего образования РФ в список изданий, рекомендованных для публикации основных научных результатов диссертационных работ опубликовано 4 статьи и 2 тезиса. А также имеется 1 статья в зарубежном издании, входящем в международные реферативные базы данных и системы цитирования Scopus и Web of Science.

Объем и структура работы

Диссертация изложена на 125 страницах печатного текста, содержит введение, обзор литературы, результаты собственных исследований, заключение и выводы. Текст диссертации иллюстрирован 81 рисунком и 4 таблицами. Список литературы содержит 194 источника (104 отечественных и 90 зарубежных).

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Регенерация печени

Гистологическое строение печени в контексте регенераторного процесса рассматривается с позиций учения о гексагональной дольке, в состав которой входят следующие компоненты: печеночные балки, синусоидные капилляры и центральная вена, по строению - венула (Логинов А.С., Аруин Л.И., 1985).

Печеночные балки представлены гепатоцитами - эпителиальными клетками полиморфной структуры: поликлональные, двуядерные, полиплоидные. Между гепатоцитами располагаются желчные капилляры, стенками которых являются цитолеммы гепатоцитов. Желчные капилляры -это истоки билиарной системы, в которые поступает желчь, выделяемая гепатоцитами. Движение желчи по капиллярам идёт от центра к периферии. Далее желчные капилляры переходят в холангиолы, которые затем входят в состав триад: междольковые, сегментарные и двух долевых протоков, которые объеденяются в общий печеночный проток (Ельчанинов А.В., Фатхудинов Т.Х., 2020). Таким образом, каждый гепатоцит имеет 3 полюса: билиарный, контактный (гепатоцит-гепатоцит), васкулярный (гепатоцит-синусоид).

Движение крови по синусоидам осуществляется от периферии к центру дольки в центральную вену. Стенки синусоидального капилляра построены следующим образом: эндотелиоциты и макрофаги (клетки Купфера). Эндотелий имеет фенестры и мелкие поры, но не имеет базальной мембраны. Вокруг сосудистых капилляров располагается пространство Диссе, в котором могут быть лимфоциты (МК-клетки, нормальные киллеры), перисинусоидальные липоциты - клетки Ито, которые участвуют в синтезе коллагена III типа, накоплении жирорастворимых витаминов. Активность клеток Ито при поражении печени приводит к «капилляризации» синусоидов и склерозированию паренхимы, в т.ч. - перицеллюлярному фиброзу.

Синусоидные капилляры впадают в центральные вены, формируются поддольковые и собирательные вены.

Изучение регенеративных процессов в печени требует выявления источников развития элементов этого органа. Ранее считалось, что гепатоциты и холангиоциты образуются из гепатобластов (Godlewski G. et al, 1998).

Печеночная энтодерма формируется под индуцирующим влиянием сердечной мезодермы и вентральной брыжейки, в которых синтезируются BMP и FGF2 - факторы, экспрессирующие в энтодерме альбумин, АФП, ядерный фактор гепатоцитов 4-альфа - гены характерные для гепатобластов (Lemaigre F.P., 2009). Холангиоциты развиваются в месте контактов гепатобластов и мезенхимы вокруг портальной вены (Terada T. et al, 1997).

Следующие условия для успешного решения задач по морфогенезу репаративных процессов в печени - адекватная модель регенерации.

Наиболее востребованной моделью является восстановление массы печени после резекции 70,0% по методу G.M. Higgins, R.M. Anderson (1931) и G.K. Michalopoulos (2011), которые адаптированы для различных лабораторных животных: мыши, крысы и др.

Регенеративный процесс после частичной гепатэктомии происходит в тренде регенераторной гипертрофии преимущественно гепатоцитов, но удаленные доли не формируются заново. При резекции 80-90% массы печени развивается синдром малого остатка органа (Барская Л.О. с соавт., 2014; Elchaninov A.V. et al, 2018; Song Z. et al, 2018). Причём, введение мультипотентных стромальных клеток в паренхиму печени приводит к их выживанию (Zhai R. et al, 2018), но дифференцировки в элементы печени не происходит (Ельчанинов А.В. с соавт., 2017). В литературе прошлых лет отмечалось, что резекция меньше 70% редко изучается в экспериментальных работах, а нарушение пролиферации гепатобластов в результате их митотической активности чаще встречалось в исследованиях после 30% резекции (Lambotte L. et al, 1997). Однако, следует отметить, что в

практической хирургии применяются частичные резекции от малых (<10%) до массивных - около 70% в зависимости от показаний и целесообразности в связи с патологией печени - местные повреждения (травмы, ранения и др.), кисты печени, в т.ч. непаразитарные, краевые биопсии и т.д. (Григорьев Н.И., 1975). В исследованиях последних лет представлены результаты об участии резидентных прогениторных клеток в регенерации печени после частичной резекции с применением митотических ядов (Malato Y et al, 2011), а также средств, стимулирующих регенераторный процесс (Арутюнян И.В. с соавт., 2012; Маклакова И.Ю. с соавт., 2021; Behnke K. et al, 2018; Herrero A. et al, 2017; Lu T. et al, 2018; Oh S.H. et al, 2018; Schulze S. et al, 2018; Zhai R. et al, 2018).

Отмечаются различные варианты репликации гепатоцитов после ЧГЭ: гипертрофия или гиперплазия, отмечается, что последний тренд является постоянным и продуктивным (Marongiu F. et al, 2017). Важное значение в выборе вариантов репарации имеет состояние кровотока в оставшейся ткани печени после ЧГЭ: при кровотечении, постгеморрагической анемии и гипоксии печени затрудняется пролиферация гепатоцитов (Matot I. et al, 2017).

Регенеративный потенциал печени после частичной резекции существенно редуцируется с возрастом - вовлекаются интра- и экстрацеллюлярные факторы. Среди первых важно возрастзависимое снижение Yes-ассоциированного протеина и SIRT1, которые ингибируют гены клеточного цикла, следующего за ЧГЭ (Pibiri M., 2018). Экстрацеллюлярные факторы - возрастзависимые изменения в звездчатых клетках печени, влияющие на регенерацию. Другие исследователи считают, что возраст животных существенно не влияет на поздних этапах регенерации, но у молодых животных (масса тела до 100,0) регенерация печени завершается на 6 сут. после операции, у взрослых крыс (масса тела 100-200 г) к 14 сут, а у старых (масса - свыше 250 г) к 22 сут. (Ельчанинов А.В., Большакова Г.Б., 2010, 2011, 2012). На формирование регенерирующей ткани

печени существенно влияет период онтогенеза животных. Доказано, что формирование новых долек после резекции возможно только в возрасте до 14 сут. постнатального периода крыс (Ельчанинов А.В., Фатхудинов Т.Х., 2020). При резекции печени в возрасте до 28 сут. (формирование долек закончено), образование новых новых долек не происходит (Сидорова В.Ф., 1969; Ladurner R. et al, 2009).

Ведущим звеном регенераторного процесса в печени после частичной резекции является пролиферация гепатоцитов, причём кроме митотического деления гепатоцитов происходит пролиферация других клеток органа. Восстановление массы органа при 70% ЧГЭ наблюдается к 14 сут. Удаленные доли медиальная и левая латеральная не образуются вновь, т.е. процесс осуществляется по типу регенерационной гипертрофии (Сидорова В.Ф., с соавт, 1966; Palmes D., 2004; Miyaoka Y. et al, 2012).

Пролиферативная активность гепатоцитов при регенерации печени различна в зависимости от места локализации клеток: в пролиферацию вступают как перипортальные гепатоциты, так и перицентральные, что отражает неидентичность клеток в различных зонах дольки, вероятно изза степени трофического обеспечения (Gildenkrantz H., Collin de l'Hortet A., 2018). Другой особенностью пролиферации, является её усиление при изменении оттока венозной крови из печени (Moris D. et al, 2016), внедрении мезенхимальных клеток (Андреева Д.И. с соавт., 2013; Вахрушева В.Ч. с соавт., 2019; Putra A. et al, 2018; Wang B. et al, 2019).

У многих лабораторных животных характерной чертой является полиплоидия гепатоцитов (Kreutz C. et al, 2017), которая постоянно встречается у представителей биоты и флоры (Бродский В.Я., Урываева И.В., 1981). Полиплоидия представляет собой процесс, при котором митотический цикл осуществляется не до конца (Anatskaya O.V., Vinogradov A.E., 2007). Образование двуядерных клеток в результате ацитокинетеческого метода является ключевым этапом в процессе полиплоидизации гепатоцитов (Guidotti J.E., 2003).

Увеличение размеров клеток является значительным вкладом в восстановление массы печени после ЧГЭ. Вследствие гипертрофии гепатоцитов - т.е. увеличения цитоплазмы без усиления плоидии ядра (Бродский В.Я., Урываева И.В., 1981).

Малые резекции печени (10%) вызывают минимальную волну пролиферации гепатоцитов (Сидорова В.Ф., с соавт, 1966; Романова Л.К., 1984). Митотическая активность гепатоцитов при малых резекциях протекает при плавном увеличении показателей, не происходит выраженной митотической активности печеночных клеток. Предполагается, что после малых резекций печени (10-30%) формируется модель нарушения регенерации (Mitchell C. et al, 2005). Увеличение удаленной ткани печени усиливает регенераторный процесс. Однако при резекции более 70% наступает блок митотического цикла и снижение митотической активности гепатоцитов (Романова Л.К., 1984, Ельчанинов А.В., с соавт., 2016).

Регенерация печени после частичной резекции является сложным мультифакториальным процессом, в котором участвуют многочисленные клеточные, генетические и молекулярные преобразования (Плеханов А.Н., Товаршинов А.И., 2020, 2021; Воронцов А.К. с соавт., 2021).

Особенно интересны исследования по установлению причинно-следственной связи между образованием сигнальных молекул и биохимическими процессами (Оболенская М.Ю., 1998; Lu J. et al, 2021).

Важно заметить, что у животных и человека регенеративные процессы происходят постоянно, волнообразно с учетом хронобиологических акцентов - это физиологическая регенерация. Регенерация после повреждений, в т.ч. резекций существенно отличается от первой: при репаративной регенерации имеет место нарушение прежнего фенотипа органа, возникновение адаптивных реакций для поддержания функции на оптимальном уровне, многочисленные ответные реакции на дистресс при частичной резекции.

В сложном комплексе регенерационного процесса печени участвуют все клетки органа, используя выработанные межклеточные сигнальные

молекулы (СМ) для визуальной координации функций. Особое внимание уделяется СМ, возникающим в клетках Купфера - особыми макрофагами печени, расположенными на внутренней стороне синусоида, постоянно контактирующим с кровью, здесь же локализующимися «оседлыми» лимфоцитами, а также клетками Ито. Синусоидальные клетки являются источником многочисленных цитокинов, биологическая роль которых состоит в регуляции программирования клеток тканей в процессе развития, в периоды функциональной стабильности и в незапрограммированных процессах: воспаление, восстановление после повреждения и т.д. (Nathan C., Sporn M., 1991; Matot I. et al, 2017).

Сигналы многочисленных клеток являются значительно важными для пролиферативной активности и состояния стволовых клеток. При формировании печени цитокины (интерлейкины, пептидные ростовые факторы, ФНОа, интерфероны, рост-стимулирующий фактор), высвобожденные из различных клеток. Цитокины, сигнальные молекулы индуцируют печеночную дифференцировку в стволовых клетках. В результате дифференцировки после сигналов уменьшается плюрипотентность СК печени (Bandi S. et al, 2019). Такова небольшая доля богатейшей сети сигнальных механизмов при повреждении печени и эмбриогенезе.

1.2 Механизмы репарации

В регенеративном процессе печени после повреждений активируются клетки Ито - звёздчатые клетки печени (ЗКП). Клетки Ито - стромальные элементы, составляющие 5-15% всех клеток печени, располагающихся в пространстве Диссе между васкулярным полюсом и стенкой синусоида, представлена как перицит (Hellerbrand C., 2013). ЗКП - активно участвуют в развитии фиброза печени (Higashi T. et al, 2017). Установлено, что данные клетки необходимы для пролиферации и дифференцировки овальных клеток (Pintilie D.G. et al, 2010), являясь их окружением (Kitade M. et al, 2016).

Эндотелиоциты синусоидов составляли: 15-20 % от всех клеток печени, составлял лишь 3 % объема (Poisson J. et al, 2017). В постнатальном периоде в синусоидах отсутствует базальная мембрана, в эндотелиоцитах имеются фенестры, а между клетками - щели (Xie G. et al, 2010). При повреждении печени новые эндотелиоциты образуются путём деления существующих, а также за счёт дифференцировки резидентных прогениторных клеток под влиянием VEGF и FGF (DeLeve L.D., 2013).

При регенерации печени после резекции пролиферация гепатоцитов и эндотелиоцитов происходит в разные периоды репаративного процесса: гепатоциты первыми вступают в митотический цикл, после чего включаются размножение эндотелиоцитов, причём до этого усиливается экспрессия сосудисто-эндотелиального фактора роста. Эндотелиоциты синусоидных капилляров расположены в ключевых локализациях печени, позволяющих контактировать с клетками паренхимы, звёздчатыми клетками печени, форменными элементами крови, что позволяет им активно участвовать в регуляции ключевых функций печени в норме и патологии, включая регенеративный процесс.

Большую роль в репарации печени при резекции играют - иммунные клетки, что было отмечено выше - роль цитокинов. Необходимо отметить активное участие эозинофильных лейкоцитов в регенерации печени. Отмечено, что в экспериментах на животных после частичной резекции печени резко увеличивается количество эозинофилов. Известно, что животные с дефицитным содержанием эозинофилов регенерирующий процесс резко замедляется. Стимулирующая роль эозинофилов в регенерации связана с выделением этими клетками IL-4, который необходим для пролиферации гепатоцитов (Goh YP.S. et al, 2013).

Таким образом, в регенераторном процессе печени после частичной гепатэктомии участвуют все клеточные элементы органа, последовательно включающиеся в процесс репарации.

Терапевтические мероприятия, посвященные лечению пациентов с патологией печени путём регенерационной медицины, имеют определённый успех (Zhang J. et al. 2018; Acun A. et al, 2019; He Y.T. et al, 2019). Принципиальным подходом в этом направлении является исследование индуцированных плюрипотентных клеток, полученных от пациента (Huang P. et al, 2014). Другие направления в решении проблем с патологией печени являются - формирование искусственной биоты печени (Скипенко О.Г., 2016).

Роль стволовых клеток в регенерации печени выявили многие ученые (Юшков Б.Г. с соавт., 2008, 2012, 2013; Демиденко Л.А., Озтуран Т.Ф., 2020) установили, что после ЧГЭ наблюдается активная пролиферация СК (CD 117+) в костном мозге, однако в кровеносном русле содержание этих клеток не только не увеличивается, а уменьшается (у интактных мышей - 2,96 ± 0,48, у мышей после ЧГЭ - 1,74 ± 0,26). Одновременно в печени после резекции достоверно (p < 0,05) увеличивается число пролиферирующих СЭ117-положительных клеток: 195,2 ± 4,4 против 27,23 ± 8,14 - в контроле. Кроме того, в печени после резекции достоверно (p < 0,05) увеличивается число макрофагов - 115,71 ± 3,94 клеток/мм2 по сравнению с животными контрольной группы - 97,37 ± 4,47 уд./мм2. Авторы пришли к заключению, что СК костного мозга не мигрируют в печени, а увеличение клеточного состава связано с пролиферацией в самом органе.

Молекулярными основами регенерации печени после ЧГЭ являются оксидативный стресс и цитокиновые сигналы. На пике регенерации гены клеточного цикла предоминантно экспрессированы для промоции клеточной пролиферации (Bhat M. et al, 2019). Регенеративная емкость/мощность печени после резекции редуцируется с возрастом, т.к. ингибируются гены клеточного цикла после резекции (Гайваронская В.В., с соавт., 2013).

Двуядерные гепатоциты - это не результат амитотического деления клеток, при ЧГЭ только 17% митозов заканчиваются цитокинезом. Редуцирование митотического цикла позволяет сократить расход энергии, а

секреторная активность каждой клетки, становится выше, чем у диплоидных гепатоцитов, что позволяет интенсифицировать белковый обмен (Ивлева Т.С., Беляева И.Д., 1978; Бродский В.Я., Урываева И.В., 1981; Зуевский В.П., Солтыс Т.В., 2000; Романова Л.П., Малышев И.И., 2006).

Огромное значение в скорости регенерации печени имеют факторы роста гепатоцитов, механизмы которого достаточно хорошо изучены (Лепехова С.А., с соавт., 2014).

Установлено, в регенерации печени определённую роль играют тучные клетки: уже в первые часы, мастоциты мигрируют в повреждённый орган, дегранулируют там, секретируют биологически активные вещества, стимулируют внутриклеточные регенераторные процессы, привлекают в орган лимфоциты (Арташян О.С., Юшков Б.Г., 2011).

Звёздчатые клетки печени рассматриваются как региональные стволовые клетки. Изучали хоуминг пересаженных ЗК крысам после ЧГЭ. ЗК вводили в воротную вену здоровых крыс (контроль) и после ЧГЭ (эксперимент) наблюдали трансдифференцировку только в гепатоциты в группе после ЧГЭ (Шафигуллина А.К., с соавт., 2012).

1.3 Паразиты и регенерация

Влияние паразитов на регенераторный процесс практически не изучено, имеются единичные сообщения (Apaer S., et al, 2019), в котором достаточно подробно рассмотрены результаты регенераторного процесса печени после ЧГЭ на фоне эхинококкоза. Эксперимент был проведён на половозрелых мышах C57BL/6, которым подкожно инокулировали Echinococcus multilocularis. Частичную резекцию печени провели через 3 месяца после заражения паразитом. Для оценки пролиферации гепатоцитов использовали иммуногистохимические (Ki67), гистохимические (PAS -реакция) и биохимические методы: через 48, 49 часов все показатели (АСТ, АЛТ, TNF-a, Ki67 и др.) в контрольной группе существенно превышали таковые в опытной. Авторы сделали вывод: подкожная инокуляция E.

multilocularis вызывает задержку регенерации печени после частичной гепатэктомии. Уже указывалось, что эхинококк и альвеококки тормозят развитие репаративной регенерации печени (Apaer S., et al, 2019), частично это объясняется существенным нарушением активности ферментов в печеночной ткани промежуточного хозяина (Карамзян К.Г., с соавт., 2004).

В данном, достаточно глубоком экспериментальном исследовании, представлены результаты влияния паразита на регенерацию тканей промежуточного хозяина. Стратегия каждого паразита - сохранить и продолжить вид (Бычков В.Г. с соавт., 2012), для достижения цели эхинококку необходимо, чтобы его хозяин погиб или был поглощен хищником, после этого личиночная стадия попала бы в кишечник окончательного хозяина и эволюционировала в дефинитивную стадию -ленточного червя - цестоду, способную продуцировать яйца и таким образом, продолжить вид. Паразит вегетируя в промежуточном хозяине, не «заинтересован» в сохранении экониши, возможно, поэтому он тормозит все процессы хозяина, направленные на оптимизацию его гомеостаза. В литературе выявлены единичные работы по влиянию паразитов на регенераторные процессы окончательных хозяев. Так, цистицерк кошачьего цепня Hidatigera taeniaformis существенно стимулирует регенерацию печени после воздействия на орган сильных токсикантов (Переводчикова Н.Г., 1985, 1986; Березанцев Ю.А. с соавт., 1992). Установлено, что экзометаболиты тканевых личинок гельминтов изменяют не столько уровень пролиферативной активности, но также степень и направление дифференцировки соединительнотканных и эпителиальных клеток в культурах. Считают, что экзометаболиты оказывают ростстимулирующий эффект. Пролиферируют эндокринные, экзокринные клетки и эпителий протоков (Адоева Е.Я., 1985, 1987; Березанцев Ю.А., Адоева Е.Я., 1986). Другие паразиты, вегетирующие в эконише, также, стимулируют пролиферативные процессы, ускоряя репаративную регенерацию поврежденной ткани печени (Переводчикова Н.Г., 1985, 1986; Адоева Е.Я.,

1985, 1987; Березанцев Ю.А., Адоева Е.Я., 1986). Более подробный анализ о роли паразитов в жизни хозяина приводится в статье В.П. Сергиева (2011).

При описторхозной инвазии установлено лишь наличие преобразования многих общепатологических процессов и нозологических форм: атеросклероз, вирусный гепатит, воспалительные заболевания легких, кишечника, в т.ч. червеобразного отростка и другие (Бычков В.Г. с соавт., 2010-2013; Иванова Л.А., с соавт., 2015; Magen E. et al, 2013). Работ по влиянию этой инвазии на регенерацию не имеется.

Печень обладает уникальной способностью к самообновлению, возможности регенерационной субституции объясняются активной пролиферацией многих дифферонов прогениторных клеток и последующего восстановления функции. Дефицит ткани печени легко и быстро восполняется у лабораторных животных после обширных потерь - до 75% массы печени. Вследствие усовершенствования тактики экспериментальных резекций, стало возможным существенно улучшить показатели выживаемости пациентов при операции на печени (Power C., Rasko J.E., 2008). Разработанная классическая хирургическая модель (Higgins G.M., Anderson R.M., 1931), сейчас широко используется во всем мире. В литературе она упоминается как частичная (2/3) гепатэктомия (ЧГЭ), резекция печени и была впервые проведена на крысах. После лапаротомии передние доли (большая медиальная и левая боковая) печени (68 % массы печени) лигировали в воротах и резицировали. Спустя 1-2 недели удаленные доли не отрастали заново, а в культе наступала компенсационная гиперплазия вследствие пролиферации клеток с восстановлением массы печени. По мере развития хирургической гепатологии и генетики было установлено, что клетки Ито экспрессируют Oct4 и C-kit, которые дифференцируются в гепатоциты с реакциями с антителами к а-фетопротеину (Гумерова А.А., Киясов А.П., 2007; Онищенко Н.А. с соавт., 2011); установлена роль всех синусоидальных клеток в регенерационном процессе.

Печень состоит преимущественно из гепатоцитов (60 %), клеточных элементов, что составляет 80-90 % массы печени, т.к. гепатоциты довольно крупные клетки - до 30 мкм - в диаметре; из других клеточных элементов выделяют клетки Ито, печеночные макрофаги - клетки Купфера, эндотелиальные клетки синусоидов с фенестрами и холангиоциты -билиарные эпителиальные клетки. Все они способствуют сохранению числа клеточных элементов и массы оставшейся печени.

Регенерацию печени, которая завершается полностью в течение 7-14 суток, разделяют на 3 этапа:

1 - инциация (прайминг) - 12 часов после операции, большинство гепатоцитов выходят в состояние покоя (G0), входят в клеточный цикл G1.

2 - пролиферация (12 часов - 4 сут. после резекции печени). В гепатоцитах накапливается ДНК, клетки вступают в фазу G0. Небольшая доля клеток вновь вступает в процесс деления.

3 - терминация (до 14 сут.). Уменьшение проростовых сигналов, ингибируется сигнализация по восстановлению массы печени, оптимизация гомеостаза в органе (Лызиков А.Н. с соавт., 2015).

1.4 Морфология печени после частичного и диффузного повреждений.

Резекция печени является чрезвычайно эффективным средством лечения пациентов с опухолями, посттравматическими, паразитарными и другими поражениями печени (Вишневский В.А. с соавт., 2020). Разработана расширенная классификация резекций печени, составление которой предполагает уменьшение пострезекционных осложнений, особенно -билиарных (БО), связанных с особенностями архитектоники билиарного тракта, расширенной резекцией или изменением сосудистой и билиарной системах вследствие диффузных преобразований печени (Кислицин Д.П., с соавт., 2012; Котельникова Л.П., с соавт., 2018; Чжао А.В., с соавт., 2020; Хрячков В.В., с соавт., 2014; Braithwaite B.M. et al, 2003; Zhang G.W. et al, 2014; Nikpour A.M. et al, 2016).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Лазарев Семён Дмитриевич, 2022 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Абелев Г.И. На пути к пониманию природы рака / Г.И. Абелев, Т.Л. Эрайзер // Биохимия. - 2008. - Том 73. - № 5. - С. 605-618.

2. Адоева Е.Я. Влияние экзометаболитов цистицерков Hydatigera taeniaeformis (Batsch, 1786; Lamarck, 1816) на рост и дифференцировку эпителия эмбриональной поджелудочной железы крыс в органных культурах / Е.Я. Адоева // Проблемы тканевого паразитизма. Л., 1985. - С. 23-28.

3. Адоева Е.Я. Изменение показателей пролиферативной активности мышиных фибробластов L929 при действии экзометаболитов цистицерков Hydatigera taeniaeformis / Е.Я. Адоева // Актуальные проблемы медицинской паразитологии и тропической медицины. Баку. - 1985. - № 4. - С. 61-64.

4. Адоева Е.Я. Особенности влияния экзометаболитов цистицерков кошачьего цепня на фибробласты в органных культурах / Е.Я. Адоева // Цитология. -1987. - Том 29. - № 11. - С. 1297-1302.

5. Андреева Д.И. Возможные направления дифференцировки мононуклеаров пуповинной крови человека в регенерирующей печени крыс / Д.И. Андреева, И.М. Газизов, Т. С. Йылмаз и др. // Клеточная трансплантология и тканевая инженерия. - 2013. - № 3. - С. 95-100.

6. Арташян О.С. Участие тучных клеток в процессе репаративной регенерации печени / О.С. Арташян, Б.Г. Юшков // Вестник Уральской медицинской академической науки. - 2011. - Том 1. - № 2. - С. 9-10.

7. Арутюнян И.В. Моделирование цирроза печени на лабораторных животных / И.В. Арутюнян, А.В. Макаров, Т.Х. Фатхудинов и др. // Клиническая и экспериментальная морфология. - 2012. - № 2. - С. 45-50.

8. Афтаева Л.Н. Описторхоз в аспекте тяжелых осложнений / Л.Н. Афтаева, В.Л. Мельнико, М.В. Никольская // Известия ВУЗов. Поволжский регион. Медицинские науки. - 2018. - № 4. - С. 160-172.

9. Банин В.В. Роль перицитов в механизме новообразования сосудов регенерирующей соединительной ткани / В.В. Банин // Морфология. - 2004. -Том 125. - № 1. - С. 45-50.

10. Банин В.В. Роль перицитов в гистогенезе / В.В. Банин // Морфология. -2014. - Том 145. - № 3. - С. 29.

11. Барская Л.О. Регенерация оставшейся части печени после обширной резекции / Л.О. Барская, Т.П. Храмых, К.В. Заводиленко // Морфология. -2014. - Том 145. - № 3. - С. 29-30.

12. Березанцев Ю.А. Влияние экзометаболитов цистицерков Hydatigera taeniaeformis на фибробласты в органных культурах их соединительнотканной капсулы / Ю.А. Березанцев, Е.Я. Адоева // Доклады АН СССР. - 1986. - Том 291. - № 5. - С. 1276-1279.

13. Березанцев Ю.А. Стимуляция метацестодами Strobilocercus fasciolaris кошачьего цепня Hydatigera taeniaeformis (Batsch, 1786), Lanarck, 1816 (Cestoda: Taenidae) физиологической и репаративной регенерации печени белых крыс / Ю.А. Березанцев, Д.В. Борщуков, Н.Г. Перевозчикова // Паразитологический сборник: Вып. 37. - СПб.: ЗИН РАН, 1992. - С. 173-202.

14. Бибик О.И. Описторхоз - актуальная проблема здравоохранения (обзор и анализ проблемы) / О.И. Бибик // Российский паразитологический журнал. -2020. - Том 14. - № 4. - С. 38-49. - DOI: 10.31016/1998-8435-2020-14-4-38-49. (дата обращения: 23.08.2021)

15. Бродский В.Я. Клеточная полиплоидия. Пролиферация и дифференцировка / В.Я. Бродский, И.В. Урываева // М.: Наука. - 1981. - 259 с.

16. Бычков В.Г. Описторхоз в гиперэндемичном очаге и проблема канцерогенеза: автореф. дис. ... докт. мед. наук: 03.00.19, 14.00.14 / Бычков Виталий Григорьевич. - М., 1988. - 49 с.

17. Бычков В.Г. Opisthorchis felineus - биотический фактор окружающей среды Западной Сибири: ультраструктура паразита и основная патология / В.Г. Бычков, Г.Г. Крылов, М.М. Шудло и др. // The IIId Millenium - The New World: International Forum - 2-6 December. Moscow: Труды Международного форму по проблемам науки, техники и образования. Номинация «Экология человек и здравоохранение». Золотой диплом. Москва. - 2002. - С. 86-93.

18. Бычков В.Г. Описторхоз как модель для изучения пролиферации и дифференцировки стволовых клеток печени / В.Г. Бычков, Г.Г. Крылов, В.П. Сергиев и др. // Аллергология и иммунология. - 2007. - Том 8. - № 1. - С. 264.

19. Бычков В.Г. Динамика клеточных преобразований печени при экспериментальном описторхозе / В.Г. Бычков, А.Х. Сабиров, Е.Д. Хадиева и др. // Медицинская паразитология и паразитарные болезни. - 2008. - №3. - С. 9-12.

20. Бычков В.Г. Динамика пролиферации и дифференцировки овальных (коммитированных) клеток печени при описторхозе / В.Г. Бычков, Н.В. Кравец, Е.Д. Хадиева и др. // Актуальные вопросы патологической анатомии. Материалы III съезда Российского общества патологоанатомов. Самара. -2009. - Том 2. - С. 69-71.

21. Бычков В.Г. Механизмы обострения гепатитов В и С на фоне описторхоза / В.Г. Бычков, Г.Г. Крылов, Н.А. Ефимова и др. // Эпидемиология и инфекционные болезни. - 2010. - № 2. - С. 34-38.

22. Бычков В.Г. Морфогенез структурных преобразований внутренних органов при суперинвазионном описторхозе / В.Г. Бычков, О.Г. Соловьева, Е.Д. Хадиева и др. // Морфология. - 2011. - № 5. - С. 22-27.

23. Бычков В.Г. Стратегия паразита - сохранить и продолжить вид, некоторые тренды достижения цели / В.Г. Бычков, Л.А. Иванова, С.В. Куликова и др. // Медицинская паразитология и паразитарные болезни. - 2012. - №1. - С. 4-7.

24. Бычков В.Г. Сообщение II. Структурные преобразования внутренних органов при суперинвазионном описторхозе / В.Г. Бычков Л.А. Иванова, Е.Д. Хадиева и др. // Актуальные вопросы патологоанатомической практики. Материалы научно-практической патологоанатомической конференции Уральского федерального округа. Челябинск. - 2012. - С. 53-55.

25. Бычков В.Г. Иммунное воспаление при суперинвазионном описторхозе: патология сердца и пародонта / В.Г. Бычков, С.В. Куликова, Л.А. Иванова и др. // Материалы IV Всероссийского съезда патологоанатомов. Белгород, 4-7

июня 2013 г. - С. 22-24.

26. Вахрушева В.Ч. Оценка морфофункциональных изменений печени после её резекции на фоне введения мультипотентных мезенхимальных стромальных клеток в условиях старения организма / В.Ч. Вахрушева, И.Ю. Маклакова, Д.Ю. Гребнев и др. // Вестник Уральской медицинской академической науки. - 2019. - Том 17. - № 1. - С. 89-97.

27. Вишневский В.А. Резекции печени: классификация, факторы риска билиарных осложнений и их прогнозирование / В.А. Вишневский, Ю.А. Степанова, А.В. Чжао и др. // RE-HEALTH JOURNAL. - 2020. - № 2-3(6). -С. 118-129. - DOI: 10.24411/2181-0443/2020-10097. (дата обращения: 23.08.2021)

28. Воронцов А.К. Особенности регенерации клеток печени после травмы в экспериментальном исследовании / А.К. Воронцов, В.П. Трошин, Ю.А. Пархисенко и др. // Современные проблемы науки и образования. - 2021. -№. 4. - С. 90. - DOI: 10.17513/spno.29941. (дата обращения: 23.08.2021)

29. Гайваронская В.В. Влияние бемитила, этомерзола и яктона на процессы регенерации после частичной гепатэктомии / В.В. Гайваронская, С.В. Оковитый, И.Ю. Колышев и др. // Биомедицина. - 2013. - № 1. - С. 16-21.

30. Гарбузенко Д.В. Механизмы компенсации структуры и функции печени при ее повреждении и их практическое значение / Д.В. Гарбузенко // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. -2008. - Том 18. - № 6. - С. 14-21.

31. Гилберт С.Ф. Биология развития / С.Ф. Гилберт // СПб.: Агенство Информ-Планета. - 2010. - С. 510-514.

32. Гирс Б.К. Особенности строения первичного рака печени у коренного и пришлого населения в различных очагах описторхоза / Б.К. Гирс, В.Г. Бычков // Тезисы окружной конференции врачей-терапевтов Ханты-Мансийского Национального Округа. Ханты-Мансийск. - 1971. - С. 16-20.

33. Глазков Г. А. К методике выделения метацеркариев сибирской двуустки из мышечной ткани пораженной рыбы / Г.А. Глазков // Проблема описторхоза в

Западной Сибири. - Л., 1977. - С. 53-54.

34. Гумерова А.А. Участие клеток Ито в гистогенезе и регенерации печени / А.А. Гумерова, А.П. Киясов, М.С. Калигин и др. // Клеточная трансплантология и тканевая инженерия. - 2007. - Том 2. - № 4. - С. 39-46.

35. Демиденко Л.А. Роль стволовых клеток в регенерации тканей и органов / Л.А. Демиденко, Т.Ф. Озтуран // Ученые записки Крымского инженерно-педагогического университета. Серия: Биологические науки. - 2020. - № 1. -С. 80-85.

36. Домацкий В.Н. Распространение описторхоза в Тюменской области / В.Н. Домацкий, А.Н. Корникова // АПК: инновационные технологии. - 2020. - № 3. - С. 6-10.

37. Дударев В.А. Экспериментально-морфологическое обоснование стимуляции регенерации печени / В.А. Дударев, Д.В. Фокин // Международный журнал экспериментального образования. - 2014. - № 8 - С. 112-113.

38. Ельчанинов А.В. Репаративная регенерация печени плодов крыс после частичной гепатэктомии / А.В. Ельчанинов, Г.Б. Большакова // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2010. - № 9. - С. 352-355.

39. Ельчанинов А.В. Динамика пролиферации гепатоцитов регенерирующей печени плода крысы / А.В. Ельчанинов, Г.Б. Большакова // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2011. - Том 151. - № 3. - С. 313317.

40. Ельчанинов А.В. Размер гепатоцитов и их ядер в регенерирующей фетальной печени крыс / А.В. Ельчанинов, Г.Б. Большакова // Российский медико-биологический вестник имени академика И.П. Павлова. - 2011. - Том 19. - № 2. - С.1.

41. Ельчанинов А.В., Большакова Г.Б. Пролиферация и клеточная гибель гепатоцитов регенерирующей печени плодов крыс / А.В. Ельчанинов, Г.Б. Большакова // Цитология. - 2012. - Том 54. - № 4. - С. 313-317.

42. Ельчанинов А.В. Регенерация печени млекопитающих / А.В. Ельчанинов,

Т.Х. Фатхудинов, А.В. Макаров и др. // Клиническая и экспериментальная морфология. - 2012. - № 4. - С. 57-61.

43. Ельчанинов А.В. Роль протекторных клеток в регенерации печени после субтотальной резекции / А.В. Ельчанинов, Т.Х. Фатхудинов, Е.Ю. Кананыхина и др. // Клеточные технологии в биологии и медицине. - 2016. -№ 1. - С. 18-25.

44. Ельчанинов А.В. Экспрессия генов цитокинов и факторов роста в печени после субтотальной резекции у крыс / А.В. Ельчанинов, Т.Х. Фатхудинов, Е.Ю. Кананыхина и др. // Гены и клетки. - 2016. - Том 11. - № 1. - С. 61-67.

45. Ельчанинов А.В. Направления дифференцировки аллогенных мультипотентных стромальных клеток в регенерирующей печени / А.В. Ельчанинов, Т.Х. Фатхудинов, И.В. Арутюнян и др. // Журнал анатомии и гистопатологии. - 2017. - Том 6. - № 4. - С. 15-20.

46. Ельчанинов А.В. Регенерация печени млекопитающих: межклеточные взаимодействия / А.В. Ельчанинов, Т.Х. Фатхудинов // М. Наука. - 2020. - 126 с. - DOI: 10.7868/9785020407770. (дата обращения: 23.08.2021)

47. Зубов Н.А. Паразитарные гранулемы желчных протоков при экспериментальном описторхозе / Н.А. Зубов, В.Н. Муканов // Медицинская паразитология. - 1976. - № 3. - С. 352-355.

48. Зуевский В.П. Двуядерные гепатоциты как форма внутриклеточной регенерации при экспериментальном описторхозе / В.П. Зуевский, Т.В. Солтыс // Медико-биологические и экологические проблемы здоровья населения Севера: сб. материалов Всерос. науч.-практ. конф. Секция 1. Сургут, 2000. - Ч. I. - С. 204-205.

49. Зуевский В.П. Экстраполяция морфологических данных поражения печени при экспериментальном описторхозе золотистых хомяков на человека / В.П. Зуевский, В.Г. Бычков, Т.В. Дерпак и др. // Медицинская наука и образование Урала. - 2016. - № 2. - С. 124-126.

50. Зюганов В.В. Парадокс паразита, продлевающего жизнь хозяина / В.В. Зюганов // Известия РАН. Серия биологическая. - 2005. - № 4. - С. 435-441.

51. Иванова Л.А. Состояние пародонта у пациентов с суперинвазионным описторхозом в условиях гиперэндемичного очага (Среднее Приобье) / Л.А. Иванова, Е.Д. Хадиева, В.Г. Бычков и др. // Стоматология для всех. - 2015. -№1. - С. 30-33.

52. Ивлева Т.С. Сокращение пререпликативного периода митотического цикла гепатоцитов при повторной регуляции деления / Т.С. Ивлева, И.Д. Беляева // Бюл. эксеприм. биол. и мед. - 1978. - № 1. - С. 64-67.

53. Карамзян К.Г. Особенности нарушения реакций тканевого метаболизма фосфолипидов и их роль в механизме возникновения и динамике течения эхинококковой патологии / К.Г. Карамзян, Л.М. Овсепян, А.Ш. Геворгян // Успехи общей гепатологии. М. Наука. - 2004. - С. 151-156.

54. Киселева Е.А. Пострезекционная регенерация печени / Е.А. Киселева, Л.Н. Цветикова, А.А. Андреев // Вестник Воронежского института высоких технологий. - 2016. - № 2(17). - С. 8-12.

55. Кислицин Д.П. Осложнения при резекции печени в эндемическом очаге описторхоза / Д.П. Кислицин, В.В. Хрячков, В.П. Ионин и др. // XIX Международный Конгресс хирургов-гепатологов России и стран СНГ «Актуальные проблемы хирургической патологии». Материалы. Иркутск. -2012. - С. 51-52.

56. Котельникова Л.П. Билиарные осложнения после резекции печени / Л.П. Котельникова, С.В. Гребенкина, Д.В. Трушников // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2018. - Том 156. - № 8. - С. 99-106.

57. Кузьмин В.Н. Состояние проблемы желтухи и холестаза у беременных в современном акушерстве / В.Н. Кузьмин // Гинекология. - 2009. - Том 11. - № 6. - С. 8-12.

58. Куприянов В.В. Безинъекционная методика изучения сосудов на пленочных препаратах / В.В. Куприянов // Сб. Морфологические основы микроциркуляции. М. 2-й ММИ. - 1965. - № 1. - С. 20-22.

59. Лепехова С.А. Роль фактора роста гепатоцитов в регенерации печени / С.А. Лепехова, К.А. Апарцин, А.И. Искра // Фундаментальные исследования.

- 2014. - № 7. - С. 187-192.

60. Лиознер Л.Д. Регенерация и развитие / Л.Д. Лиознер // М.: Наука, 1982. -167 с.

61. Логинов А.С. Клиническая морфология печени / А.С. Логинов, Аруин Л.И. // М.: Медицина, 1985. - 240 с.

62. Лызиков А.Н. Механизмы регенерации печени в норме и при патологии / А.Н. Лызиков, А.Г. Скуратов, Б.Б. Осипов // Проблемы здоровья и экологии. -2015. - № 1(43). - С. 4-9.

63. Львова М.Н. Секретом мариты печеночного сосальщика Ор1вШогсЫ8 felineus / М.Н. Львова, Т.Г. Дужак, Ю.П. Центалович и др. // Паразитология. 2014. - Том 48. - № 3. - С. 169-184.

64. Маклакова И.Ю. Морфофункциональные показатели печени после трансплантации ммск животным с токсическим повреждением печени / И.Ю. Маклакова, В.В. Базарный, Д.Ю. Гребнев и др. // Вестник Уральской медицинской академической науки. - 2020. - Том 17. - № 4. - С. 340-346.

65. Маклакова И.Ю. Влияние ММСК и ГСК на репаративную регенерацию печени в условиях ее токсического повреждения / И.Ю. Маклакова, В.В. Базарный, Д.Ю. Гребнев // Вестник Уральской медицинской академической науки. - 2020. - Том 17. - № 3. - С. 243-248. - БОГ 10.22138/2500-09182020-17-3-243-248. (дата обращения: 23.08.2021)

66. Маклакова И.Ю. Влияние сочетанной трансплантации мультипотентных мезенхимальных стромальных и гемопоэтических стволовых клеток на регенерацию печени после ее резекции у старых лабораторных животных / И.Ю. Маклакова, В.В. Базарный, Д.Ю. Гребнев // Вестник Уральской медицинской академической науки. - 2020. - Том 17. - № 2. - С. 139-148. -БО1: 10.22138/2500-0918-2020-17-2-139-148. (дата обращения: 23.08.2021)

67. Маклакова И.Ю. Влияние сочетанной трансплантации мультипотентных мезенхимальных стромальных клеток и звездчатых клеток печени на ее морфофункциональное состояние после частичной гепатэктомии / И.Ю. Маклакова, Д.Ю. Гребнев, А.В. Осипенко // Уральский медицинский журнал.

- 2021. - Том 20. - № 1. - С. 16-22. Б01: 10.52420/2071-5943-2021-20-1-1622. (дата обращения: 23.08.2021)

68. Максимова А.В. Связь регенераторных процессов и степени повреждения печени при хроническом вирусном гепатите В / А.В. Максимова, С.В. Сазонов // Морфология. - 2014. - № 3. - С. 121.

69. Налобин Д.С. Регенеративные способности печени млекопитающих / Д.С. Налобин, С.И. Алипкина, М.С. Краснов // Регенеративные успехи современной биологии. - 2016. - Том 136. - № 1. - С. 13-24.

70. Никитина М.П. Профили экспрессии генов, ассоциированных с воспалительными процессами, в клетках Купфера при регенерации печени / М.П. Никитина, А.В. Ельчанинов, А.В. Лохонина и др. // Гены и клетки. Приложение. Материалы IV Национального конгресса по регенеративной медицине. - Том 14. - № S. - 2019. - С. 166.

71. Николаева В.Д. Хирургическая патология органов гепатопанкреатобилиарной зоны при описторхозе / В.Д. Николаева // Вестник оперативной хирургии и топографической анатомии. - 2021. - Том 1. - № 1(2). - С. 35-39.

72. Оболенская М.Ю. Сигнальные молекулы в регенерирующей печени / М.Ю. Оболенская // Биополимеры и клетка. - 1998. - Том 14. - № 3. - С. 210222.

73. Онищенко Н.А. Синусоидальные клетки печени и клетки костного мозга как компоненты единой функциональной системы регуляции восстановительного морфогенеза в здоровой и поврежденной печени / Н.А. Онищенко, А.В. Люндуп, Р.В. Деев и др. // Клеточная трансплантология и тканевая инженерия. 2011. - Том 6. - № 2. - С. 78-92.

74. Осипова Л.А. Стимуляция синтеза ДНК в гепатоцитах фракциями сыворотки гепатэктомированных крыс / Л.А. Осипова, Ю.Д. Иващенко, Н.И. Немлий и др. // Биополимеры и клетка. - 1986. - Том 2. - № 3. - С. 141-146. -DOI: 10.7124/Ьс.0001АА. (дата обращения: 23.08.2021)

75. Пахарукова М.Ю. Структурно-функциональная организация системы

метаболизма ксенобиотиков у возбудителя описторхоза Opisthorchis felineus (Rivolta, 1884): автореф. дис. ... докт. биол. наук: 03.01.03 / Пахарукова Мария Юрьевна. - Новосибирск, 2016. - 40 с.

76. Пахарукова М.Ю. Механизмы патогенеза трематодозов: присутствие секреторных белков кошачьей двуустки Opisthorchis felineus в тканях желчного пузыря у больных хроническим описторхозом / М.Ю. Пахарукова, А.В. Ковнер, А.Н. Триголубов и др. // Вавиловский журнал генетики и селекции. - 2017. Том 21. № 3. С. 312-316. - DOI: 10.18699/VJ16.17-o. (дата обращения: 23.08.2021)

77. Переводчикова Н.Г. Стимуляция цистицерками Hydatigera taeniaeformis (Batsch, Lamarck, 1816) репаративной регенерации печени белых крыс после токсического повреждения в динамике инвазии / Н.Г. Переводчикова // Проблемы тканевого паразитизма. Сборник научных трудов. Л. ЛСГМИ, 1985. - С. 16-20.

78. Переводчикова Н.Г. Стимуляция цистицерками кошачьего цепня Hydatigera taeniaeformis регенерации печени крыс после токсического повреждения / Н.Г. Переводчикова // Материалы X Конференции Украинского общества паразитологов. Киев. Наукова думка. - 1986. - Ч. 2. -С. 108.

79. Плеханов А.Н. Регенерация печени: решенные и проблемные вопросы (сообщение 1) / А.Н. Плеханов, А.И. Товаршинов // Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова. - 2020. - №. 11. - С. 101-106. - DOI: 10.17116/hirurgia2020111101. (дата обращения: 23.08.2021)

80. Плеханов А.Н. Регенерация печени: решенные и проблемные вопросы (сообщение 2) / А.Н. Плеханов, А.И. Товаршинов // Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова. - 2021. - №. 2. - С. 88-93. - DOI: 10.17116/hirurgia202102188. (дата обращения: 23.08.2021)

81. Романова Л.К. Регуляция восстановительных процессов / Л.К. Романова // М.: Издательство МГУ, 1984. - 175 с.

82. Романова Л.П. Регенерация печени у плодов крыс после механической

травмы / Л.П. Романова, И.И. Малышев // Учен. зап. Казан. госакадемии ветмедицины им. Н.Э. Баумана. Казань. - 2006. - Том 183. - С. 62-67.

83. Самсонов В.А. Простой метод окраски для элективного выявления отдельных клеток слизистой оболочки желудка / В.А. Самсонов // Архив патологии. - 1973. - № 3. - С. 84-85.

84. Сапин М.Р. Нормальная анатомия человека / Под редакцией М.Р. Сапина; Д.Б. Никитюк, В.Н. Николаенко и др. // Учебник. В 2-х книгах. Том I. М.: ГЭОТАР-Медиа. - 2018. - 528 с.

85. Семченко В.В. Гистологическая техника. Учебное пособие. 3-е изд., доп. и перераб. / В.В. Семченко, С.А. Барашкова, В.Н. Ноздрин, В.Н. Артемьев // Омск-Орел: Омская областная типография. - 2006. - 290 с.

86. Сергиев В.П. Увеличение продолжительности жизни хозяина - одна из стратегий выживания паразитов / В.П. Сергиев // Медицинская паразитология и паразитарные болезни. - 2011. - № 1. - С. 56-59.

87. Сидорова В.Ф. Регенерация печени у млекопитающих / В.Ф. Сидорова, З.А. Рябинина, Е.М. Лейкина // М.: Наука, 1966. - 205 с.

88. Сидорова В.Ф. Постнатальный рост и восстановление внутренних органов у позвоночных / В.Ф. Сидорова // М.: Наука, 1969. - 189 с.

89. Скипенко О.Г. (ред.) Хирургия печени. Оперативная техника и миниинвазивные технологии: руководство для врачей / Под редакцией О.Г. Скипенко // М.: Издательство «Медицинское информационное агентство», 2016. - 302 с.

90. Скуратов А.Г. Морфометрические параметры регенерации печени при частичной гепатэктомии и трансплантации мезенхимальных стволовых клеток в эксперименте / А.Г. Скуратов, А.Н. Лызиков, Д.А. Зиновкин и др. // Весщ Нацыянальнай акадэмп навук Беларуси Серыя медыцынсюх навук. -2016. - № 4. - С. 57-65.

91. Скуратов А.Г. Пострезекционная регенерация печени при ретрорсин-индуцированном поражении / А.Г. Скуратов, А.Н. Лызиков, Д.Р. Петренев и др. // Проблемы здоровья и экологии. 2016. - № 1(47). - С. 66-72.

92. Слинченко Н.З. Быстрая и прочная окраска соединительной ткани, фибрина и фибриноидов / Н.З. Слинченко // Архив патологии. - 1964. - № 6. - С. 84.

93. Спирина Ю.С. Состояние желчных протоков при суперинвазионном экспериментальном описторхозе / Ю.С. Спирина // Университетская медицина Урала. - 2020. - № 1(20). - С. 7-8.

94. Урываева И.В. Репликативный потенциал гепатоцитов и стволовые клетки печени / И.В. Урываева // Изв. Акад. наук. Сер. биол. - 2001. - № 6. - С. 728737.

95. Урываева И.В. Стволовые клетки в регенерации печени / Биология стволовых клеток и клеточные технологи / Под редакцией М.А. Пальцева, И.В. Урываева // Том 2. М.: Медицина. - 2009. - С. 211-252.

96. Храмых Т.П. Особенности регенерации оставшейся части печени крыс в ранние сроки после ее предельно допустимой резекции / Т.П. Храмых, П.А. Ермолаев, Л.О. Барская // Оперативная хирургия и клиническая анатомия. -2018. - № 3. - С. 9-13. - БО1: 10.17116/орегЫгш£201820319. (дата обращения: 23.08.2021)

97. Хрячков В.В. Технические особенности резекции печени при описторхозном поражении с использованием технологий гемобилиостаза / В.В. Хрячков, Д.П. Кислицин, А.А. Добровольский // Научный вестник Югры. - 2014. - № 1-2. - С. 216-219.

98. Цуканов В.В. Функциональная активность моноцитов крови у больных описторхозом в зависимости от степени выраженности фиброза печени / В.В. Цуканов, Е.Г. Горчилова, О.А. Коленчукова и др. // Инфекция и иммунитет. -2021. - Том 11. - № 2. - С. 389-395. - БО1: 10.15789/2220-7619-РА0-1376. (дата обращения: 23.08.2021)

99. Чжао А.В. Двухэтапная резекция печени при внутрипеченочном холангиоцеллюлярном раке / А.В. Чжао, Б.Н. Гурмиков, В.А. Вишневский и др. // Анналы хирургической гепатологии. - 2020. - Том 25. - № 1. - С. 106112. - БО1: 10.16931/1995-5464.20201106-112 (дата обращения: 23.08.2021)

100. Шафигуллина А.К. Трансплантированные звёздчатые клетки печени участвуют в регенерации органа после частичной гепатэктомии без риска развития фиброза печени / Шафигуллина А.К., Гумерова А.А., Трондин А.А. и др. // Клеточная трансплантология и тканевая инженерия. - 2012. - Том 7. -№ 3. - С. 169-172.

101. Юшков Б.Г. Регуляция миграции стволовых клеток при частичной гепатэктомии у мышей: роль системы фагоцитирующих мононуклеаров / Б.Г. Юшков, И.Г. Данилова, М.Т. Абидов и др. // Вестник Уральской медицинской академической науки. - 2008. - № 4. - С. 83-85.

102. Юшков Б.Г. Пролиферация и миграция гемопоэтических стволовых клеток в условиях репаративной регенерации тканей. Роль системы фагоцитирующих мононуклеаров / Б.Г.Юшков, И.Г. Данилова, И.А. Казакова // Вестник Уральской медицинской академической науки. - 2012. - № 4. - С. 77-78.

103. Юшков Б.Г., Данилова И.Г., Казакова И.А. Роль стволовых клеток в регенерации печени и почек / Б.Г.Юшков, И.Г. Данилова, И.А. Казакова // Вестник Уральской Медицинской академической науки. - 2013. - № 1. - С. 46-47.

104. Янин В.Л. Выраженность структурных изменений во внутренних органах у хомячков-самцов в зависимости от интенсивности интраорганной паразитарной инвазии при экспериментальном описторхозе / В.Л. Янин, О.А.Анищенко, Е.В. Сосновская и др. // Морфология. - 2019. - Том 155. - № 2. - С. 332-333.

105. Acun A. Liver Bioengineering: Promise, Pitfalls, and Hurdles to Overcome / A. Acun, R. Oganesyan, B.E. Uygun // Current transplantation reports. - 2019. -Vol. 6. - № 2. - P. 119-126. - DOI: 10.1007/s40472-019-00236-3. (дата обращения: 23.08.2021)

106. Anatskaya O.V. Genome multiplication as adaptation to tissue survival: Evidence from gene expression in mammalian heart and liver / O.V. Anatskaya, A.E. Vinogradov // Genomics. - 2007. - Vol. 89. - № 1. - P. 70-80. - DOI:

10.1016/j.ygeno.2006.08.014. (дата обращения: 23.08.2021)

107. Apaer S. Subcutaneous inoculation of Echinococcus multilocularis induces delayed regeneration after partial hepatectomy / S. Apaer, T. Tuxun, H. Zhang et al // Scientific Reports. - 2019. - Vol. 9(1). - P. 462. - DOI: 10.1038/s41598-018-37293-0. (дата обращения: 23.08.2021)

108. Bandi S. Hepatic differentiation of human stem cells by developmental stage-related metabolomic products / S. Bandi, T. Tchaikovskaya, S. Gupta // Differentiation. - 2019. - Vol. 105. - P. 54-70. - DOI: 10.1016/j.diff.2019.01.005. (дата обращения: 23.08.2021)

109. Behnke K. B Cell-Mediated Maintenance of Cluster of Differentiation 169-Positive Cells Is Critical for Liver Regeneration / K. Behnke, Y Zhuang, H.C. Xu, B. Sundaram et al // Hepatology. - 2018. - Vol. 68(6). - P. 2348-2361. - DOI: 10.1002/hep.30088. (дата обращения: 23.08.2021)

110. Bhat M. The basis of liver regeneration: A systems bilogy approach / M. Bhat, E. Pasini, C. Baciu et al // Annals of Hepatology. - 2019. - Vol. 18(3). - P. 422428. - DOI: 10.1016/j.aohep.2018.07.003. (дата обращения: 23.08.2021)

111. Braithwaite B.M. Hepatic subcapsular biloma: a rare complication of laparoscopic cholecystectomy and common bile duct exploration / B.M. Braithwaite, L.T. Cabanilla, M. Lilly // Current Surgery. - 2003. - Vol. 60(2). - P. 196-198. - DOI: 10.1016/S0149-7944(02)00738-9 (дата обращения: 23.08.2021)

112. Bucher N.L. The Rate of Incorporation of Labeled Thymidine into the Deoxyribonucleic Acid of Regenerating Rat Liver in Relation to the Amount of Liver Excised / N.L. Bucher, M.N. Swaffield // Cancer Res. - 1964. - Vol. 24. - Р. 1611-1625.

113. Bychkov V.G. Nitroso compound concentration in fish in central Ob River region / V.G. Bychkov, G.F. Zhukova, V.V. Pimenova // Toxicologe Scientific. Abstracts. - 1987. - Vol. 10(4). - P. 21.

114. Chaiydet S. Carcinogenic liver fluke secretes extracellular vesicles that promote cholangiocytes to adopt a tumorigenic phenotype / S. Chaiydet, J. Sotillo, M. Smout et al // The journal of infectious diseases. - 2015. - Vol. 212. - № 10. -

P. 1636-1645. - DOI: 10.1093/infdis/jiv291. (дата обращения: 23.08.2021)

115. DeLeve L.D. Liver sinusoidal endothelial cells and liver injury / L.D. DeLeve // Drug-Induced Liver Disease. Elsevier Inc., 2013. - P. 135-146. -DOI:10.1016/B978-0-12-387817-5.00008-X. (дата обращения: 23.08.2021)

116. Donnelly S. Thioredoxin peroxidase secreted by Fasciola hepatica induces the alternative activation of macrophages / S. Donnelly, S.M. O'Neill, M. Sekiya et al // Infection and immunity. - 2005. - Vol. 73. - № 1. - P. 166-173. DOI: 10.1128/IAI.73.1.166-173.2005. (дата обращения: 23.08.2021)

117. Elchaninov A. Molecular survey of cell source usage during subtotal hepatectomy-induced liver regeneration in rats / A. Elchaninov, T. Fatkhudinov, N. Usman et al // PLoS ONE. - 2016. - Vol. 11(9): e0162613. - DOI: 10.1371/journal.pone.0162613. (дата обращения: 23.08.2021)

118. Elchaninov A.V. Dynamics of macrophage populations of the liver after subtotal hepatectomy in rats / A.V. Elchaninov, T.Kh. Fatkhudinov, N.Y Usman et al // BMC Immunology. - 2018. - Vol. 19(1). - DOI: 10.1186/s12865-018-0260-1. (дата обращения: 23.08.2021)

119. Elchaninov A. Multipotent stromal cells stimulate liver regeneration by influencing the macrophage polarization in rat / A. Elchaninov, T. Fatkhudinov, N. Usman et al // World journal of hepatology. - 2018. - Vol. 10. - № 2. - P. 287-296. - DOI: 10.4254/wjh.v10.i2.287 (дата обращения: 23.08.2021)

120. Elchaninov A. Inherent control of hepatocyte proliferation after subtotal liver resection / A. Elchaninov, T. Fatkhudinov, A. Makarov et al // Cell biology international. - 2019. - DOI: 10.1002/cbin.11203. (дата обращения: 23.08.2021)

121. Farber E. Similarities in the sequence of early histological changes induced in the liver of the rat by ethionine, 2-acetylamino-fluorene, and 3'-methyl- 4-dimethylaminoazobenzene / E. Farber // Cancer research. - 1956. - Vol. 16(2). - P. 142-148.

122. Fedorova O.S. Opisthorchis felineus infection prevalence in Western Siberia: a review of Russian literature / O.S. Fedorova, M.M. Fedotova, T.S. Sokolova et al. // Acta tropica. - 2018. - № 178. - P. 196-204. - DOI:

10.1016/j.actatropica.2017.11.018. (дата обращения: 23.08.2021)

123. Fedorova O.S. Opisthorchis felineus infection, risks, and morbidity in rural Western Siberia, Russian Federation / O.S. Fedorova, M.M. Fedotova, O.I. Zvonareva et al. // PLOS neglected tropical diseases. - 2020. - Vol. 14(6).: e0008421. - DOI: 10.1371/journal.pntd.0008421. (дата обращения: 23.08.2021)

124. Foot N.C. Notes on rapid impregnation of reticular tissue with silver / N.C. Foot // J. Techn. Method. - 1929. - Vol. 12. - P. 117-119.

125. Forbes S.J. Liver regeneration - mechanisms and models to clinical application / S.J. Forbes, P.N. Newsome // Nature reviews. Gastroenteroogy & hepatology. - 2016. - Vol. 13. - № 8. - P. 473-485. - DOI: 10.1038/nrgastro.2016.97. (дата обращения: 23.08.2021)

126. Furuyama K. Continuous cell supply from a Sox9-expressing progenitor zone in adult liver, exocrine pancreas and intestine / K. Furuyama, Y Kawaguchi, H. Akiyama et al // Nature genetics. - 2011. - Vol. 43. - № 1. - P. 34-41. - DOI: 10.1038/ng.722. (дата обращения: 23.08.2021)

127. Gildenkrantz H. Understanding Liver Regeneration: From Mechanisms to Regenerative Medicine / H. Gildenkrantz, A. Collin de l'Hortet // The American journal of pathology. - 2018. - Vol. 188. - № 6. - P. 1316-1327. - DOI: 10.1016/j.ajpath.2018.03.008. (дата обращения: 23.08.2021)

128. Godlewski G. Liver development in the rat and in man during the embryonic period (Carnegie stages 11-23) / G. Godlewski, R. Gaubert-Cristol, S. Rouy et al // Microscopy research and technique. - 1997. - Vol. 39. - № 4. - P. 314-327. -DOI: 10.1002/(SICI)1097-0029( 19971115)39:4<314: :AID-JEMT2>3.0.CO;2-H. (дата обращения: 23.08.2021)

129. Godlewski G. Comparison of the liver and biliary duct development in man and in the rat at the end of the embryonic period / G. Godlewski, R. Gaubert-Cristol, M. Prudhomme et al // Morphologie. - 1998. - Vol. 82. - № 258. - P. 1114.

130. Goh Y.P.S. Eosinophilic secrete IL-4 to facilitate liver regeneration / Y.P.S. Goh, N.C. Henderson, J.E. Heredia et al // Proceedings of the National Academy of

Sciences of the United States of America. - 2013. - Vol. 110(24). - P. 9914-9919.

- DOI: 10.1073/pnas.1304046110. (дата обращения: 23.08.2021)

131. Guidotti J.E. Liver cell polyploidization: A pivotal role for binuclear hepaticytes / J.E. Guidotti, O. Bregerie, A. Robert et al // The journal of biological chemistry. - 2003. - Vol. 278. - № 21. - P. 19095-19101. - DOI: 10.1074/jbc.M300982200. (дата обращения: 23.08.2021)

132. Hanigan M.H. Partial hepatectomy is a promoter of hepatocarcinogenesis in C57BL/6J male mice but not in C3H/HeJ male mice / M.H. Hanigan, M.L. Winkler, N.R. Drinkwater // Carcinogenesis. - 1990. - Vol. 11. - № 4. - P. 589594. - DOI: 10.1093/carcin/11.4.589. (дата обращения: 23.08.2021)

133. Haussinger D. Liver regeneration / edited by D. Haussinger // Walter de Gruyter GmbH & Co. K G, Berlin/Boston, 2011. - 232 p.

134. He Y.T. Bioartificial liver support systems for acute liver failure: A systematic review and meta-analysis of the clinical and preclinical literature / Y.T. He, YN. Qi, B.Q. Zhang et al // World journal of gastroenterology. - 2019. - Vol. 25. - № 27. - P. 3634-3648. - DOI: 10.3748/wjg.v25.i27.3634. (дата обращения: 23.08.2021)

135. Hellerbrand C. Hepatic stellate cells - The pericytes in the liver / C. Hellerbrand // Pflugers Archiv: European journal of physiology. - 2013. - Vol. 465.

- № 6. - P. 775-778. - DOI: 10.1007/s00424-012-1209-5. (дата обращения: 23.08.2021)

136. Herrero A. Adult-Derived Human Liver Stem/Progenitor Cells Infused 3 Days Postsurgery Improve Liver Regeneration in a Mouse Model of Extended Hepatectomy / A. Herrero, J. Prigent, C. Lombard et al // Cell Transplantation. -2017. - Vol. 26(2). - P. 351-364. - DOI: 10.3727/096368916X692960. (дата обращения: 23.08.2021)

137. Higashi T. Hepatic stellate cells as key target in liver fibrosis / T. Higashi, S.L. Friedman, Y. Hoshida // Advanced drug delivery reviews. - 2017. - Vol. 121. - P. 27-42. - DOI: 10.1016/j.addr.2017.05.007. (дата обращения: 23.08.2021)

138. Higgins G.M. Experimental pathology of the liver. I. Restoration of the liver

of the white rat following partial surgical removal / G.M. Higgins, R.M. Anderson // Arch. Pathol. - 1931. - Vol. 12. - P. 186-202.

139. Huang P. Direct reprogramming of human fibroblasts to functional and expandable hepatocytes / P. Huang, L. Zhang, Y. Gao et al // Cell stem cell. - 2014. - Vol. 14. - № 3. - P. 370-384. - DOI: 10.1016/j.stem.2014.01.003 (дата обращения: 23.08.2021)

140. Kitade M. Relationship between hepatic progenitor cell-mediated liver regeneration and non-parenchymal cells / M. Kitade, K. Kaji, H. Yoshiji // Hepatology Research. - 2016. - Vol. 46. - № 12. - P. 1187-1193. - DOI: 10.1111/hepr.12682. (дата обращения: 23.08.2021)

141. Kreutz C. Hepatocyte ploidy is a diversity factor for liver homeostasis / C. Kreutz, S. MacNelly, M. Follo et al // Frontiers in physiology. - 2017. - Vol. 8. - P. 862. - DOI: 10.3389/fphys.2017.00862. (дата обращения: 23.08.2021)

142. Kung J.W. Stem cells and liver repair / J.W. Kung, S.J. Forbes // Current opinion in biotechnology. - 2009. - Vol. 20. - № 5. - P. 568-574. - DOI: 10.1016/j.copbio.2009.09.004. (дата обращения: 23.08.2021)

143. Kung J.W. Liver development, regeneration and carcinogenesis / J.W. Kung, I.S. Currie, S.J. Forbes et al // J. Biomed. Biotechnol. - 2010. - Vol. 2010: 984248. DOI: 10.1155/2010/984248. (дата обращения: 23.08.2021)

144. Labrecque D. Stimulation of HTC hepatoma cells growth in vitro by hepatic stimulator substance (HSS). Interactions with serum, insulin, glucagon, epidermal growth factor and platelet derived growth factor / D. Labrecque, M. Wilson, S. Fogerty // Experimental cell research. - 1984. - Vol. 150. - № 2. - P. 419-429. -DOI: 10.1016/0014-4827(84)90585-8. (дата обращения: 23.08.2021)

145. Ladurner R. Cellular liver regeneration after extended hepatic resection in pigs / R. Ladurner, F. Traub, M. Schenk et al // HPB Surg. - 2009. - Vol. 2009: 306740. - DOI: 10.1155/2009/306740. (дата обращения: 23.08.2021)

146. Lambotte L. Control of rate and extent of the proliferative response after partial hepatectomy / Lambotte L., Saliez A., Triest S. et al // The American journal of physiology. - 1997. - Vol. 273. - № 4. - P. G905-G912. - DOI:

10.1152/ajpgi.1997.273.4.G905. (дата обращения: 23.08.2021)

147. Lee T.H. Human Placenta Hydrolysate Promotes Liver Regeneration via Activation of the Cytokine/Growth Factor-Mediated Pathway and Anti-oxidative Effect / T.H. Lee, D.S. Park, J.Y Jang et al // Biological & pharmaceutical bulletin. - 2019. - Vol. 42(4). - P. 607-616. - DOI: 10.1248/bpb.b18-00712. (дата обращения: 23.08.2021)

148. Lemaigre F.P. Mechanisms of Liver Development: Concepts for Understanding Liver Disorders and Design of Novel Therapies / F.P. Lemaigre // Gastroenterology. - 2009. - Vol. 137. - № 1. - P. 62-79. - DOI: 10.1053/j.gastro.2009.03.035. (дата обращения: 23.08.2021)

149. Liu Y Mesenchymal Stem Cells Enhance Liver Regeneration via Improving Lipid Accumulation and Hippo Signaling / Y. Liu, F. Yang, J. Li et al // Stem cells international. - 2018. - Vol. 2018: 7652359. - DOI: 10.1155/2018/7652359. (дата обращения: 23.08.2021)

150. Lu J. The vascular endothelial growth factor signaling pathway regulates liver sinusoidal endothelial cells during liver regeneration after partial hepatectomy / J. Lu, Y.L. Zhao, X.Q. Zhang et al // Expert Rev Gastroenterol Hepatol. - 2021. -Vol. 15(2). - P. 139-147. - DOI: 10.1080/17474124.2020.1815532. (дата обращения: 23.08.2021).

151. Lu T. Partial Hepatectomy-Induced Upregulation of miR-1907 Accelerates Liver Regeneration by Activation Autophagy / T. Lu, J. Hao, C. Shen et al // BioMed research international. - 2018. - Vol. 2018: 3817057. - DOI: 10.1155/2018/3817057. (дата обращения: 23.08.2021)

152. Magen E. Chronic Opisthorchis felineus infection attenuates atherosclerosis. An autopsy study / E. Magen, V. Bychkov, A. Ginovker et al // International Journal for Parasitology. - 2013. - Vol. 43(10). - P. 819-824. - DOI: 10.1016/j.ijpara.2013.04.008. (дата обращения: 23.08.2021)

153. Malato Y. Fate tracing of mature hepatocytes in mouse liver homeostasis and regeneration / Y Malato, S. Naqvi, N. Schurmann et al // The journal of clinical investigation. - 2011. - Vol. 121. - № 12. - P. 4850-4860. DOI:

10.1172/JCI59261. (дата обращения: 23.08.2021)

154. Manco R. Liver regeneration: Different subpopulations of parenchymal cells at play choreographed by an injuryspecific microenvironment / R. Manco, I.A. Leclercq, L.A. Clerbaux // International Journal of Molecular Sciences. - 2018. -Vol. 19. - № 12. - P. 4115. DOI: 10.3390/ijms19124115. (дата обращения: 23.08.2021)

155. Marongiu F. Hyperplasia vs hypertrophy in tissue regeneration after extensive liver resection / F. Marongiu, M. Marongiu, A. Contini et al // World journal of gastroenterology. - 2017. - Vol. 23(10). - P. 1764-1770. - DOI: 10.3748/wjg.v23.i10.1764. (дата обращения: 23.08.2021)

156. Matot I. Impaired liver regeneration after hepatectomy and bleeding is associated with a shift from hepatocyte proliferation to hypertrophy / I. Matot, N. Nachmansson, O. Duev et al // FASEB J. - 2017. - Vol. 31(12). - P. 5283-5295. -DOI: 10.1096/fj.201700153R. (дата обращения: 23.08.2021)

157. Michalopoulos G.K. Liver regeneration / G.K. Michalopoulos, M.C. DeFrances // Science. - 1997. - Vol. 276. - № 5309. - P. 60-66. - DOI: 10.1126/science.276.5309.60. (дата обращения: 23.08.2021)

158. Michalopoulos G.K. Liver regeneration after partial hepatectomy: critical analysis of mechanistic dilemmas / G.K. Michalopoulos // The American journal of pathology. - 2010. - Vol. 176(1). - P. 2-13. - DOI: 10.2353/ajpath.2010.090675. (дата обращения: 23.08.2021)

159. Michalopoulos G.K. Liver regeneration: alternative epithelial pathways / G.K. Michalopoulos // Int. J. Biochem. Cell Biol. - 2011. - Vol. 43. - № 2. - P. 173179. - DOI: 10.1016/j.biocel.2009.09.014. (дата обращения: 23.08.2021)

160. Mitchell C. Heparin-binding epidermal growth factor-like growth factor links priming with cell cycle progression during liver regeneration / C. Mitchell, M. Nivision, L.F. Jackson et al // J. Biol. Chem. - 2005. - Vol. 280. - № 4. - P. 25622568. - DOI: 10.1074/jbc.M412372200. (дата обращения: 23.08.2021)

161. Miyaoka Y. Hypertrophy and unconventional cell division of hepatocytes underlie liver regeneration / Y. Miyaoka, K. Ebato, H. Kato et al // Curr Biol. -

2012. - Vol. 22(13). - P. 1166-75. - DOI: 10.1016/j.cub.2012.05.016. (дата обращения: 23.08.2021).

162. Moris D. Mechanistic insights of rapid liver regeneration after associating liver partition and portal vein ligation for stage hepatectomy / D. Moris, S. Vernadakis, A. Papalampros et al // World J Gastroenterol. - 2016. - Vol. 22. - № 33. - P. 7613-7624. - DOI: 10.3748/wjg.v22.i33.7613. (дата обращения: 23.08.2021)

163. Morley C. The regulation of cell growth. I. Identification and partial characterization of a DNA synthesis stimulating factor from the serum of partially hepatectomized rats / C. Morley, H. Kingdon // Biochim. Biophys. Acta. - 1973. -Vol. 308. - № 2. - P. 260-275. (дата обращения: 23.08.2021)

164. Nakamuta Т. Partial purification and characterization of hepatocyte growth factor from serum of hepatectomized rats / T. Nakamuta, K. Nawa, A. Ichihara // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 1984. - Vol. 122. - № 3. - P. 1450-1459. -DOI: 10.1016/0006-291x(84)91253-1. (дата обращения: 23.08.2021)

165. Nathan C. Cytokines in context / C. Nathan, M. Sporn // J. Cell Biol. - 1991.

- Vol. 113. - № 5. - P. 981-986. - DOI: 10.1083/jcb.113.5.981. (дата обращения: 23.08.2021)

166. Nikpour A.M. Diagnosis and management of postoperative biliary leaks / A.M. Nikpour, R.J. Knebel, D. Cheng // Semin Intervent Radiol. - 2016. - Vol. 33.

- № 4. - P. 307-312.

167. Oh S.H. Liver regeneration requires Yap1-TGF0-dependent epithelial-mesenchymal transition in hepatocytes / S.H. Oh, M. Swiderska-Syn, M.L. Jewell et al // J Hepatol. - 2018. - Vol. 69. - № 2. - P. 359-367. - DOI: 10.1016/j.jhep.2018.05.008. (дата обращения: 23.08.2021)

168. Palmes D. Animal models of liver regeneration / D. Palmes, H.U. Spiegel // Biomaterials. - 2004. - Vol. 25. - № 9. - P. 1601-1611. - DOI: 10.1016/s0142-9612(03)00508-8. (дата обращения: 23.08.2021)

169. Pibiri M. Liver regeneration in aged mice: new insights / M. Pibiri // Aging (Albany NY). - 2018. - Vol. 10. - № 8. - P. 1801-1824. - DOI:

10.18632/aging.101524. (дата обращения: 23.08.2021)

170. Pintilie D.G. Hepatic stellate cells involvement in progenitor-mediated liver regeneration / D.G. Pintilie, T.D. Shupe, S.H. Oh et al // Lab. Invest. - 2010. - Vol. 90. - № 8. - P. 1199-1208. - DOI: 10.1038/labinvest.2010.88. (дата обращения: 23.08.2021)

171. Poisson J. Liver sinusoidal endothelial cells: Physiology and role in liver diseases / J. Poisson, S. Lemoinne, C. Boulanger et al // Journal of Hepatology. -2017. - Vol. 66. - № 1. - P. 212-227. - DOI: 10.1016/j.jhep.2016.07.009. (дата обращения: 23.08.2021)

172. Pomaznoy M.Y. Whole transcriptome profiling of adult and infective stages of the trematode Opisthorchis felineus / M.Y Pomaznoy, M.D. Logacheva, N.D. Young, et al. // Parasitology International. - 2016. - Vol. 65. - № 1. - P. 12-19. -DOI: 10.1016/j.parint.2015.09.002. (дата обращения: 23.08.2021)

173. Power C. Whither Prometheus' Liver? Greek Myth and the Science of Regeneration / C. Power, J. E. Rasko // Ann. Intern. Med. - 2008. - Vol. 149. - № 6. - P. 421-426. - DOI: 10.7326/0003-4819-149-6-200809160-00009. (дата обращения: 23.08.2021)

174. Pracobwong S. Time profiles of the expression of metalloproteinases, tissue inhibitors of metalloproteases, cytokines and collagens in hamsters infected with Opisthorchis viverrini with special reference to prebiliary fibrosis and liver injury / S. Pracobwong, S. Pinlaor, P. Yongvanit et al // Int. J. Parasitol. - 2009. - Vol 39. -№ 7. - P. 825-835. - DOI: 10.1016/j.ijpara.2008.12.002. (дата обращения: 23.08.2021)

175. Putra A. Mesenchymal stem cells accelerate liver regeneration in acute liver failure animal model / A. Putra, A.D. Antari, A.P. Kustiyah et al // Biomedical Research and Therapy. - 2018. - Vol. 5. - № 11. - P. 2802-2810. DOI: 10.15419/bmrat.v5i11.498 (дата обращения: 23.08.2021)

176. Rodrigo-Torres D. The biliary epithelium gives rise to liver progenitor cells / Rodrigo-Torres D., Affo S., Coll M. et al // Hepatology. - 2014. - Vol. 60. - № 4. - P. 1367-1377. - DOI: 10.1002/hep.27078. (дата обращения: 23.08.2021)

177. Sato Y. Role of shear stress and immune responses in liver regeneration after a partial hepatectomy / Y. Sato, K. Tsukada, K. Hatakeyama // Surgery Today. -1999. - Vol. 29. - № 1. - P. 1-9.

178. Schoen J.M. Shear stress-induced nitric oxide release triggers the liver regeneration cascade / J.M. Schoen, H.H. Wang, G.Y. Minuk et al // Nitric Oxide. -2001. - Vol. 5. - № 5. - P. 453-464. - DOI: 10.1006/niox.2001.0373. (дата обращения: 23.08.2021)

179. Schulze S. Cytosolic nucleic acid sensors of the innate immune system promote liver regeneration after partial hepatectomy / S. Schulze, C. Stöß, M. Lu et al // Scientific Reports. - 2018. - Vol. 8(1): 12271. - D01:10.1038/s41598-018-29924-3. (дата обращения: 23.08.2021)

180. Sirica A.E. Ductular hepatocytes. Evidence for a bile ductular cell origin in furan-treated rats / A.E. Sirica, T.W. Gainey, V.R. Mumaw // Am. J. Pathol. - 1994. - Vol. 145. - № 2. - P. 375-383.

181. Smout M.J. A granulin-like growth factor secreted by the carcinogenic liver fluke Opisthorchis viverrini, promotes proliferation of host cells / M.J. Smout, T. Laha, J. Mulvenna et al // PLoS Pathog. - 2009. - Vol. 5(10): 5:e1000611. - DOI: 10.1371/journal.ppat. 1000611. (дата обращения: 23.08.2021)

182. Song Z. Exogenous melatonin protects small-for-size liver grafts by promoting monocyte infiltration and releases interleukin-6 / Z. Song, B. Humar, A. Gupta et al. // J. Pineal Res. - 2018. - Vol. 65(1): e12486. - DOI: 10.1111/jpi. 12486. (дата обращения: 23.08.2021)

183. Tanaka M. Liver stem/progenitor cells: their characteristics and regulatory mechanisms / M. Tanaka, T. Itoh, N. Tanimizu et al // Journal of biochemistry. -2011. - Vol. 149. - № 3. - P. 231-239. - DOI: 10.1093/jb/mvr001. (дата обращения: 23.08.2021)

184. Terada T. Expression of matrix proteinases during human intrahepatic bile duct development. A possible role in biliary cell migration / T. Terada, Y. Okada, Y. Nakanuma // Am. J. Pathol. - 1995. - Vol. 147. - № 5. - P. 1207-1213.

185. Terada T., Kitamura Y., Nakanuma Y Normal and abnormal development of

the human intrahepatic biliary system: a review / T. Terada, Y Kitamura, Y. Nakanuma et al // Tohoku J. Exp. Med. - 1997. - Vol. 181. - № 1. - P. 19-32. -DOI: 10.1620/tjem.181.19. (дата обращения: 23.08.2021)

186. Tirnitz-Parker J.E. Tumor necrosis factor-like weak inducer of apoptosis is a mitogen for liver progenitor cells / J.E. Tirnitz-Parker, C.S. Viebahn, A. Jakubowski et al. // Hepatology. - 2010. - Vol. 52. - № 1. - P. 291-302. - DOI: 10.1002/hep.23663. (дата обращения: 23.08.2021)

187. Wang B. Brg1 promotes liver regeneration after partial hepatectomy via regulation of cell cycle / B. Wang, B. Kaufmann, T. Engleitner et al // Sci Rep. -2019. - Vol. 9(1). - P. 2320. - DOI: 10.1038/s41598-019-38568-w. (дата обращения: 23.08.2021)

188. Xie G. Isolation of periportal, midlobular, and centrilobular rat liver sinusoidal endothelial cells enables study of zonated drug toxicity / G. Xie, L. Wang, X. Wang et al // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. - 2010. - Vol. 299. - № 5. - P. G1204-G1210. - DOI: 10.1152/ajpgi.00302.2010. (дата обращения: 23.08.2021)

189. Yagi S. Liver Regeneration after Hepatectomy and Partial Liver Transplantation / S. Yagi, M. Hirata, Y. Miyachi et al // Int J Mol Sci. - 2020. -Vol. 21(21). - P. 8414.

190. Yanger K. Robust cellular reprogramming occurs spontaneously during liver regeneration / K. Yanger, Y. Zong, L.R. Maggs et al // Genes Dev. - 2013. - Vol. 27. - № 7. - P. 719-724. - DOI: 10.1101/gad.207803.112. (дата обращения: 23.08.2021)

191. Yimlamai D. Hippo pathway activity influences liver cell fate / D. Yimlamai, C. Christodoulou, G.G. Galli et al // Cell. - 2014. - Vol. 157. - № 6. - P. 13241338. - DOI: 10.1016/j.cell.2014.03.060. (дата обращения: 23.08.2021)

192. Zhai R. Pharmacological Mobilization of Endogenous Bone Marrow Stem Cells Promotes Liver Regeneration after Extensive Liver Resection in Rats / R. Zhai, Y. Wang, L. Qi et al // Sci Rep. - 2018. - Vol. 8(1). - P. 3587. - DOI: 10.1038/s41598-018-21961-2. (дата обращения: 23.08.2021)

193. Zhang G.W. Analyzing risk factors for early postoperative bile leakage based on Clavien classification in bile duct stones / G.W. Zhang, J.H. Lin, J.P. Qian et al // International Journal of Surgery. - 2014. - Vol. 12(8). - P. 757-761. - DOI: 10.1016/j.ijsu.2014.05.079. (дата обращения: 23.08.2021)

194. Zhang J. A decade of progress in liver regenerative medicine / J. Zhang, X. Zhao, L. Liang et al // Biomaterials. - 2018. - Vol. 157. - P. 161-176.