Влияние димефосфона на внутриутробное развитие крысы и дифференцировку гладкомышечных клеток внутренних органов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.25, кандидат медицинских наук Бурыкин, Игорь Михайлович

• Бурыкин, Игорь Михайлович
• кандидат медицинских наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Бурыкин, Игорь Михайлович

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Влияние лекарственных препаратов на эмбриогенез.

1.2. Становления' фенотипа гладкомышечных клеток на этапах пренатального развития млекопитающих.

ГЛАВА II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Объекты исследования.

2.1.1. Изучение воздействия димефосфона на развитие эмбрионов крысы.

2.1.2. Изучение экспрессии десмина, а-гладкомышечного актина и кальпонина в пренатальном онтогенезе печени крысы.

2.1.3. Изучение влияния димефосфона на экспрессию миогенных маркеров в пренатальном онтогенезе.

2.2. Методы исследования.

2.2.1. Тератологические методы исследования.

2.2.2. Гистологические и иммуногистохимические методы исследования.

2.2.3. Статистический анализ.

ГЛАВА III. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.

3.1. Сравнительная оценка эффективности различных методик получения крыс с датированной беременностью.

3.2. Исследование влияния димефосфона на течение беременности и развитие плодов крыс.

3.2.1. Влияние димефосфона на организм и течение беременности у крыс.

3.2.2. Сравнительная оценка выживаемости плодов беременных контрольных и опытных крыс.

3.2.3. Оценка влияния курсового введения димефосфона на фетометрические параметры плодов.

3.2.4. Изучение влияния курсового введения димефосфона на закладку и морфологию внутренних органов плодов крыс.

3.2.5. Исследование влияния-курсового введения димефосфона на развитие скелета и его оссификацию у плодов крыс.

3.2.6. Влияние курсового введения димефосфона в период беременности крыс на процессы половой дифференцировки их плодов.

3.3. Сравнительная оценка экспрессии миогенных маркеров в ходе пренатального онтогенеза крыс в норме и при введении димефосфона.

3.3.1. Экспрессия десмина, а-гладкомышечного актина и кальпонина в пренатальном онтогенезе у здоровых плодов крыс.

3.3.2. Влияние курсового введения димефосфона беременным крысам на гистоструктуру некоторых органов эмбрионов крыс на 20 день гестации.

3.3.3. Изучение влияния димефосфона на экспрессию десмина, а-ГМА и кальпонина в органах плодов крысы на 20 день гестации.

ГЛАВА IV. ОБСУЖДЕНИЕ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Влияние димефосфона на внутриутробное развитие крысы и дифференцировку гладкомышечных клеток внутренних органов»

Актуальность исследования. Проблема репродуктивной безопасности лекарственных препаратов является одной из важнейших проблем современной медицины. Ежегодно на фармацевтический рынок "выбрасываются" сотни новых лекарственных препаратов, часть из которых может быть назначена беременным женщинам для коррекции патологических состояний, тогда как другая часть, отпускаемая без рецепта, может воздействовать на развивающийся плод на ранних этапах эмбриогенеза, когда женщина может не знать о своей беременности [140, 142, 169].

В последние десятилетия успешно идет синтез и внедрение препаратов из группы неантихолинэстеразных фосфорорганических соединений [2, 7, 10, 11, 12, 18, 19, 38, 43, 44]. Димефосфон рекомендован Фармакологическим комитетом Минздрава СССР (протокол №19 от 20.12.90) и разрешен приказом Министерства здравоохранения РФ (№ 304 от 28.12.93) для медицинского применения и промышленного выпуска в качестве вазоактивного лекарственного средства, нормализующего функцию центральной и вегетативной нервной системы. Репродуктивная безопасность этой группы лекарственных веществ и, в частности, димефосфона остается невыясненной, что ограничивает его применение в практической медицине.

На настоящее время для исследования влияния лекарственных веществ на 1 внутриутробное развитие млекопитающих используется большое число различных моделей [57, 114]. Однако неоднозначность, получаемых в ходе исследования, данных требует дальнейшего совершенствования методологии тератологических исследований. Одним из ключевых моментов пренатального развития млекопитающих является становление дефинитивного строения сердечно-сосудистой системы и, в частности, гладкомышечных клеток сосудов. Выявление общих закономерностей становления сердечно-сосудистой системы в ходе развития позволит не только раскрыть механизмы развития ряда врожденных заболеваний, но и повысить информативность тератологических исследований, что даст возможность более эффективно решать вопросы оценки действия лекарственного средства на внутриутробное развитие млекопитающих.

Исследование репродуктивной безопасности димефосфона расширит показания к применению его в практической медицине и пополнит арсенал применяемых лекарственных препаратов, используемых в клинике акушерства и гинекологии.

Цель исследования. Изучение влияния димефосфона на процессы пренатального развития крысы и дифференцировку гладкомышечных клеток внутренних органов.

Задачи исследования:

1. Оценить влияние курсового введения димефосфона в период беременности на развитие плодов крыс.

2. Изучить влияние димефосфона на формирование и оссификацию костной системы плодов крыс.

3. Исследовать закладку и гистологическую структуру внутренних органов плода крыс при курсовом введении димефосфона.

4. Провести исследование динамики становления и дифференцировки гладкомышечных клеток внутренних органов крысы в ходе пренатального развития.

5. Изучить влияние курсового введения димефосфона в период беременности на становление и дифференцировку популяции гладкомышечных клеток внутренних органов плодов крысы.

Научная новизна. Впервые показано, что димефосфон при курсовом введении не нарушал гисто и органогенез крысы. Препарат не влиял на остеогенез и оссификацию костной системы.

Впервые определены временные и топографические закономерности экспрессии десмина, а-гладкомышечного актина и кальпонина в гладкомышечных клетках внутренних органов эмбрионов и плодов крысы. Установлено, что становление артериальной системы печени крысы начинается с фетальной стадии пренатального развития одновременно с развитием желчных протоков.

Выявлено, что димефосфон не изменяет закономерности экспрессии десмина, а-гладкомышечного актина и кальпонина в гладкомышечных клетках внутренних органов плодов крыс и не влияет на процессы дифференцировки ГМК.

Научно-практическая ценность работы. Результаты исследования расширяют представления о становлении и дифференцировке гладкомышечных клеток в ходе пренатального развития и воздействии лекарственных препаратов. Экспериментальные данные могут быть использованы для дальнейших исследований, направленных на раскрытие механизмов изменения фенотипа гладкомышечных клеток сосудистой системы при различных патологических состояниях в период пренатального развития млекопитающих. Результаты исследования гистоструктуры внутренних органов могут быть использованы в прикладной тератологии для оценки репродуктивной безопасности лекарств. Итоги работы являются обоснованием возможности использования димефосфона в акушерстве и гинекологии.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Ежедневное введение димефосфона (в дозе 200 мг/кг) беременным крысам не сопровождается эмбриолетальным, эмбриотоксическим, тератогенным действием, нарушением гистоструктуры внутренних органов. Препарат не нарушает экспрессии десмина, а-гладкомышечного актина и кальпонина в гладкомышечных клетках внутренних органов плодов крысы.

2. Дифференцировка миогенных элементов различных отделов сердечно-сосудистой системы и пищеварительного тракта происходит неодновременно и характеризуется последовательным появлением в цитоплазме гладкомышечных клеток десмина, а-гладкомышечного актина и кальпонина.

Апробация работы. Основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены:

- на заседаниях проблемно-предметной комиссии КГМУ (Казань, 2001);

- IV научно-практической конференции молодых ученых и специалистов республики Татарстан (Казань, 2001);

- научно-практической конференции, посвященной 40-летию ЦНИЛ КГМУ "Современные методы исследования в медицине и фармации" (Казань, 2002);

- VII научно-практической конференции молодых ученых КГМУ (Казань, 2002);

- 5-й международной научно-практической конференции молодых ученых и специалистов "Здоровье и образование в XXI веке" (Москва, 2003);

- межвузовской конференции молодых ученых "Актуальные проблемы патофизиологии" (Санкт-Петербург, 2003);

- 2-м съезде Российского Научного Общества фармакологов "Фундаментальные проблемы фармакологии" (Москва, 2003);

- VIII научно-практической конференции молодых ученых КГМУ (Казань, 2003);

- IX Конгрессе педиатров России "Актуальные проблемы педиатрии" (Москва, 2004);

- XI национальном конгрессе "Человек и лекарство" (первое место на конкурсе молодых ученых по специальности "клиническая фармакология" Москва, 2004).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 11 научных работ.

Структура диссертации. Работа изложена на 125 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, главы результатов собственных исследований, обсуждения, выводов и списка использованной литературы, включающего 175 отечественных и иностранных источников. Диссертация содержит 49 рисунка и 11 таблиц.

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Бурыкин, Игорь Михайлович

выводы

1. Димефосфон при введении в период беременности с 1 по 19 сутки не вызывает аномалий пренатального развития крысы.

2. Димефосфон не вызывает нарушения закладки, роста и оссификации костной системы у плодов крыс при курсовом введении его с 1 по 19 день гестации.

3. Димефосфон не нарушает органо- и гистогенеза внутренних органов плода крыс: сердца, аорты, желудка, пищевода, почек, печени при курсовом введении его беременным крысам

4. Все миогенные клетки плодов крысы экспрессирую а-ГМА. В сердечной и скелетной мускулатуре эта экспрессия транзиторная:

- первым органом проявляющим миогенную дифференцировку являются сердце, кардиомиоциты которого, экспрессируют десмин, а-ГМА и кальпонин начиная с 11 дня гестации;

- дифференцировка клеток среднего слоя аорты начинается от сердца, до приобретения синтетического фенотипа ГМК аорты имеют контрактильный фенотип;

- становление артериального сосудистого русла печени идет начиная с 17 дня гестации и идет вдоль желчных протоков;

- экстраэмбриональная часть пупочной вены является наиболее дифференцированной веной начиная с эмбрионального периода развития крысы;

- дифференцировка гладкомышечных клеток ЖКТ идет не одновременно, а начиная от желудка и последовательно распространяется к каудальным отделам.

5. Димефосфон не нарушает становление и дифференцировку гладкомышечных клеток различных внутренних органов в ходе пренатального онтогенеза

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Бурыкин, Игорь Михайлович, 2004 год

1. Анчикова Л.И., Валеева И.Х., Поздняк А.О. и др. К механизму антиацидотического действия димефосфона // Каз. мед. журнал.-1988.-№5.- с. 362-362.

2. Арбузов Б.А., Визель А.О., Ивановская K.M. и др. Синтез и новые биологические эффекты фосфорорганических соединений с низкой токсичностью // Доклады АН СССР.- 1968.- Т. 182.- 31.-с. 101-104.

3. Артифексова A.A. Этиология и патогенез репродуктивных потерь при нарушении гаметогенеза у мужчин: Автореф. дис. . доктор, мед. наук. Казань, 2000.- 40 с.

4. Беневольская Л.И. Бифосфонаты в лечении и профилактике остеопороза // Клиническая фармакология и терапия.- 1996.- Т.5, №1.-С. 66-70.

5. Валеева И.Х. Фармакологическая коррекция нарушений перекисного окисления липидов, вызываемых ксенобиотиками. Автореф. дис. . доктор, биолог, наук. Казань, 2004.- 36 с.

6. Влияние лекарственных средств, алкоголя и никотина на плод / А.П.Кирюшенков, М.Л.Тараховский / Под ред. А.П.Кирюшенкова,- М.Медицина, 1990.- 267 с.

7. Гараев P.C. Взаимоотношение малотоксичных фосфорорганических соединений с антихолинэстеразными средствами. Автореф. дис. . доктор, мед. наук. Казань, 1990.- 41 с.

8. Гараев P.C., Студенцова И. А. Гипотермическое действие некоторых фосфорорганических соединений // Фармакология итоксикология.- 1970.- №2.- с. 227-230.

9. Гараев P.C., Студенцова И.А. Новые лекарственные средств на основе неантихолинэстеразных фосфорорганических соединений // Каз. мед. журнал.- 1995.- №4.- с.324-327.

10. Данилов В.И. Система регуляции церебрального кровообращения у больных с опухолями головного мозга и фармакологическая коррекция ее нарушений. Автореф. дис. . доктор, мед. наук. Казань, 1994.— 33с.

11. Данилов В.И., Горожанин A.B. Влияние димефосфона на систему регуляции центрального кровообращения у больных с опухолями // Вопросы нейрохирургии.- 1994.- №2.- с.22-26.

12. Динерман A.A. Роль загрязнителей окружающей среды в нарушении эмбрионального развития.- М.:Медицина, 1980.- 192 с.

13. Дыбан А.П. Методы биологии развития М.:Наука, 1974.- 253 с.

14. Дыбан А.П. Очерки патологической эмбриологии человека.-Сп.б.: Медгиз, 1959.- 227 с.

15. Зиганшин А.У. Система адениловых нуклеотидов в динамике острого отравления хлорофосом // Каз. мед. журнал.- 1986.- №2.-с.142

16. Зиганшин А.У., Студенцова И.А., Заиконникова И.В. Влияние димефосфона на систему адениловых нуклеотидов // Фармакология и токсикология.- 1982.- №4.- с.80-82.

17. Зиганшина Л.Е., Студенцова И.А., Заиконникова И.В. Влияние димефосфона на воспалительную реакцию // Фармакология и токсикология.- 1988.- №3.- с. 58-60.

18. Зиганшина Л.Е., Студенцова И.А., Зиганшин А.У., Валеева И.Х. Механизм действия димефосфона // Экспериментальная и клиническая фармакология.- 1992.- №2.- с.43-45.

19. Киньябулатов А.У. Радиопротекторные свойства димефосфона. Автореф. дис. канд. мед. наук. Уфа, 1998.- 19 с.

20. Киясов А.П. Методы иммуногистохимии (Руководство для врачей-морфологов).- Казань, 1998.- С. 95.

21. Клиника, лечение и профилактика заболеваний нервной системы. Тез. докл. научно-практической конференции, посвященной 100-летию Казанского общества невропатологов и психиатров.-Казань, 1992.- с. 157-164.

22. Крыса // П.П. Гомбарян, Н.С. Дукельская / Под ред. П.П.Гомбаряна.- М.:Советсткая наука, 1955.- 234 с.

23. Кудрин А.Н., Зацепилова Т.А. Отрицательное влияние лекарственных веществ и других факторов на плод человека // Фармация.- 1985.- № 5.- с. 53-57.

24. Лабораторные животные / И.П. Западнюк, В.И.Западнюк, Е.А.Захария / Под ред. И.П.Западнюка.- Киев:Гос. Мед. изд.-1962.- с.350.

25. Машков Ю.И. Изучение нефропротекторных свойств мексидола, димефосфона и альфа-токоферола при острой интоксикации четыреххлористым углеродом, гентамицином и аллоксановом диабете. Автореф. дис. . канд. мед. наук. Саранск, 2001.- 22 с.

26. Меркулов Г.А. Курс патологогистологической техники.- Л.: Медгиз, 1961.-340 с.

27. Методические указания по изучению эмбриотоксического действия фармакологических веществ и влияния их на репродуктивную функцию / Дыбан А.П., Пучков В. Ф., Чеботарь Н. А. и др. / Под. ред. Дыбана А.П.- М.: ЦБНТИ, 1986.- 24 с.

28. Моисеев B.C. Остеопороз: профилактика и лечение // Клиническая фармакология и терапия.- 1996. №5(1).- с. 52-56.

29. Морфологическая диагностика заболеваний печени // В.В. Серов, К.Лапиш / Под ред. В.В.Серова.- М.:Медицина, 1989.- 336 с.

30. О тератогенном действии химических (лекарственных) веществ / А.М.Чернух, П.Н.Александров /Под ред. А.М.Чернуха — М.Медицина, 1969.- 129 с.

31. Объекты биологии развития / Б.Л. Астауров, Э.Д.Бакунина, B.C. Баранов, Л.В. Белоусов, и др. / отв. ред. Т.А. Детлаф.- М.: Наука, 1975.- 580 с.

32. Полак Дж., Ван Норден С. Введение в иммуногистохимию: современные методы и проблемы.- М.: Мир, 1987.- 196 с.

33. Поспелов С.Г. Мониторинг врожденных аномалий развития нервной и других систем организма в зависимости от экологической обстановки в республике Татарстан. Автореф. дис. канд. мед. наук. Казань, 2002.- 23 с.

34. Пошивалов В.П., Косенкова Н.С. Этиологическое изучение последствий пренатального воздействия психотропными средствами // Фармакология и токсикология.- 1989.- Т.52, №5,- с. 99-107.

35. Пэттен Б.М. Эмбриология человека.- М.: Медгиз, 1959.- 323 с.

36. Семенов A.B. Хромосомная изменчивость и ее фармакологическая коррекция при атопической бронхиальной астме у детей. Автореф. дис. . канд. мед. наук. Казань, 2003.- 17с.

37. Студенцова И.А. Экспериментальное обоснование внедрения неантихолитнэстеразных фосфорорганических соединений в клиническую практику. Автореф. дис. . докт. мед. наук.-Казань, 1974.-29 с.

38. Суворова Г.Н. Закономерности гистогенеза и регенерации прямой кишки и ее сфинктерного аппарата. Автореф. дис. . канд. биол. наук. Саранск, 2001.- 42 с.

39. Суворова Г.Н. Развитие аноректальной в эмбриональном и раннем постнатальном онтогенезе // Российские морфологические ведомости.- Москва.- 2000.- №3-4.- с. 169-172.

40. Угрюмов М.В. Современные методы иммуноцитохимии и гистохимии // Итоги науки и техники ВИНИТИ, серия "Морфология".- 1991, Т. 15.- с. 115.

41. Фалин Л.И. Эмбриология человека. Атлас.- М.: Медицина, 1976.354 с.

42. Хафизьянова Р.Х. Малотоксичные неантихолинэстеразные фосфорорганические соединения — новый перспективный класс ноотропов // Казанский медицинский журнал.- 1994.- №3.- с. 169171.

43. Хафизьянова Р.Х., Студенцова И.А., Данилов В.И., Мокринская И.С., Гараев P.C. и др. Димефосфон — вазоактивное средство для нормализации функции нервной системы // Казанский медицинский журнал.- 1993.- № 1.- с. 8-12.

44. Холинэстераза и антихолинэстеразные вещества / С.Н. Голиков, В.И. Розенгарт / Под ред. С.Н. Голикова.- М.:Медицина, 1964.124.

45. Цибулькина В.Н. Ведущие механизмы лечебного действия димефосфона // Казанский медицинский журнал.- 1999.- Т. LXXX, №2.- с. 120-122.

46. Шайхутдинова JI.H. Врожденные пороки развития: социально-гигиеническое значение и пути снижения младенческой смертности. Автореф. дис. канд. мед. наук.- Казань, 1999.- 21 с.

47. Aizawa Т., Wei H., Miano J.M., Abe J., Berk B.C., Yan C. Role of phosphodiesterase 3 in NO/cGMP-mediated antiinflammatory effects invascular smooth muscle cells. // Circ. Res.- 2003.- Vol. 93(5).-P.406-13.

48. Akyurek L.M., Paul L.C., Funa K., Larsson E., Fellstrom B.C. Smooth muscle cell migration into intima and adventitia duringdevelopment of transplant vasculopathy. // Transplantation.- 1996.-Vol. 62(10).- P. 1526-1529.

49. Armenti V.T., Moritz M.J., Cardonick E.H., Davison J.M. Immunosuppression in pregnancy: choices for infant and maternal health // Drugs.- 2002.- Vol. 62(16).- p.2361-2375.

50. Arnon J., Meirow D., Lewis-Roness H., Ornoy A. Genetic and teratogenic effects of cancer treatments on gametes and embryos. // Human Reproduction Update.- 2001.- Vol. 7(4).- P.394-403.

51. Babai F., Musevi-Aghdam J., Schurch W., Royal A., Gabbiani G. Coexpression of alpha-sarcomeric actin, alpha-smooth muscle actin and desmin during myogenesis in rat and mouse embryos I. Skeletal muscle. // Differentiation.- 1990.- Vol. 44(2).- P. 132-42

52. Barak A.J., Tuma D.J., Beckenhauer H.C. Methotrexate hepatotoxicity // J. Am. Coll. Nutr.- 1984.- Vol. 3(1).- p.93-96.

53. Barrow P.C. Preclinical testing for teratogenicity and developmental toxicity: methods and limitations // Therapie.- 2002.- Vol. 57(2).-p.109-114.

54. Bergwerff M., Verberne M.E., DeRuiter M.C., Poelmann R.E., Gittenberger-de Groot A.C. Neural crest cell contribution to the developing circulatory system: implications for vascular morphology? // Circulation Research.- 1998.- Vol. 82.- P.221-231.

55. Boerth N.J., Dey N.B., Cornwell T.L., Lincoln T.M. Cyclic GMP-dependent protein kinase regulates vascular smooth muscle cellphenotype. I I J. Vase. Res.- 1997.- Vol.34.- p. 245-259.

56. Bruses J.L., Bernisone P.M., Ojea S.I., Azcurra J.M. The circlingtraining rat model as a behavioural teratology test. // Pharmacol.Biochem. Behav.- 1991.- Vol.38.- p.739-745.

57. Buckingham M. Making muscle in mammals. // Trends. Genet.-1992.- Vol. 8.- p. 144-148.

58. Burdan F. Intrauterine growth retardation and lack of teratogenic effects of prenatal exposure to the combination of paracetamol and caffeine in Wistar rats // Reprod. Toxicol.- 2003.- Vol. 17(1).- p.51-58.

59. Campos R, Garrido A, Guerra R, Valenzuela A. Silybin dihemisuccinate protects against glutathione depletion and lipid peroxidation induced by acetaminophen on rat liver // Planta. Med.-1989.- Vol. 55(5).- p.417-419.

60. Carter A.M., Detmer A., Egund N. Contribution of the umbilical and portal veins to the blood supply of guinea pig fetuses an angiographic study. // Laboratory animal Science.- 1992.- Vol.42.- p. 174-179.

61. Cedergren M., Selbing A., Kallen B. Geographic variations in possible risk factors for severe cardiac malformations // Acta. Paediatr.- 2002.- Vol. 91(2).- p.222-228.

62. Chamley-Campbell J.H., Campbell G.R. What controls smooth muscle phenotype? // Atherosclerosis.- 1981.- Vol. 40.- p. 347-357.

63. Chevy F., Illien F., Wolf C., Roux C. Limb malformations of rat fetuses exposed to a distal inhibitor of cholesterol biosynthesis // J. Lipid. Res.- 2002.- Vol. 43(8).- p. 1192-1200.

64. Christ B., Ordal C.P. Early stages of chick somite development. // Anat. Embriol. (Berl).- 1995.- Vol. 191.- p. 381-396.

65. Clement S., Pellieux C., Chaponnier C., Pedrazzini T., Gabbiani G. Angiotensin II stimulates alpha-skeletal actin expression in cadiomyocytes in vitro and in vivo in the absence of hypertension. // Differentiation.- 2001.- Vol. 69(1).- p. 66-74.

66. Davila J.C., Lenherr A., Acosta D. Protective effect of flavonoids on drug-induced hepatotoxicity in vitro // Toxicology.- 1989.- Vol. 57(3).- p.267-286.

67. Desmet V.J. Ludwig symposium on biliary disorders—part I. Pathogenesis of ductal plate abnormalities // Mayo. Clin. Proc.-1998.- Vol. 73(1).- p.80-9.

68. Dettman R.W., Denetclaw W., Ordahl C.P., Bristow J. Common epicardial origin of coronary vascular smooth muscle, perivascular fibroblasts, and intermyocardial fibroblasts in the avian heart // Developmental Biology.- 1998.- Vol. 193.-p. 169-181.

69. Deugnier M.A., Moiseyeva E.P., Thiery J.P., Glukhova M. Myoepithelial cell differentiation in the developing mammary gland: progressive acquisition of smooth muscle phenotype // Dev. Dyn.-1995.- Vol. 204.- p.107-117.

70. Dolovich L.R., Addis A., REgis J.M., et al. Benzodiazepine use in pregnancy and major malformations or oral cleft: metaanalysis of cohort and casecontrol studies // Brit. Med. J.- 1998.- Vol. 317(26).-p. 839-843.

71. Duband J.L., Gimona M., Scatena M., Sartore S., Small J.V. Calponin and SM22 as differentiation markers of smooth muscle: spatiotemporal distribution during avian embryonic development // Differentiation.- 1993.- Vol. 55.- p. 1-11.

72. Ehler E., Jat P.S., Noble M.D., Citi S., Draeger A. Vascular smooth muscle cells of H-2Kb-tsA58 transgenic mice: characterization of cell lines with distinct properties // Circulation.- 1995.- Vol. 92.- p. 32893296.

73. Epstein S.S. et al. Mutagenicity of trimethylphosphate in mice // Science.- 1970.- Vol. 168.- p.584-586.

74. Farag A.T., El Okazy A.M., El-Aswed A.F. Developmental toxicity study of chlorpyrifos in rats // Reprod. Toxicol.- 2003.- Vol. 17(2).- p.203.208.

75. Ferguson S.A. Effects on brain and behavior by developmental exposure to endocrine disrupter with estrogenic effects // Neurotoxicology and Teratology.- 2002.- Vol. 24.- p. 1-3.

76. Ferhat L., Charton G., Represa A., Ben-Ari Y., der Terrossian E., Khrestchatisky M. Acidic calponin cloned from neural cells is differentially expressed during rat brain development // Eur. J. Neurosci.- 1996.- Vol. 8(7).- p. 1501-9.

77. Fleisch H. Bisphosphonates History and experimental basis // Bone.- 1978.- Vol. 8.- p.23-28.

78. Francis M.D., Russell R.G., Fleisch H. Diphosphonates inhibit formation of calcium phosphate crystals in vitro and pathological calcification in vivo // Science.- 1969.- Vol. 165.- p.1264-1266.

79. Frid M.G., Moiseeva E.P., Stenmark K.R. Multiple phenotypically distinct smooth muscle cell populations exist in the adult and developing bovine pulmonary arterial media in vivo // Circulation Research.- 1994.- Vol.75.- p. 669-681.

80. Frid M.G., Shekhonin B.V., Koteliansky V.E., Glukhova M.A. Phenotypic changes of human smooth muscle cells during development: late expression of heavy caldesmon and calponin // Dev. Biol.- 1992.-Vol. 153.- p. 185-193.

81. Fukui Y., Masuda H., Takagi M., Takahashi K., Kiyokane K. The presence of h2-calponin in human keratinocyte // Journal Dermatology Science.- 1997.- Vol. 14.- p. 29-36.

82. Gad S.C. Statistics and experimental design for toxicologists, Third edition.- CRC Press, Boca Raton, 1999.- p. 328.

83. Gittenberg-de Groot A.C., DeRuiter M.C., Bergwerff M., Poelmann

84. R.E. Smooth muscle cell origin and its relation to heterogeneity in development and disease // Arteriosclerosis Thrombosis Vascular Biology.- 1999.-Vol. 19.- p.1589-1594.

85. Gittenberger-de Groot A.C., Strengers L.M, Mentink M.T., Poelmann R.E., Patterson D.F. Histologic studes on normal and persistent ductus arteriosus in the dog // Journal American Coll. Cardiology.- 1985.-Vol. 6.- p.394-404.

86. Glukhova M.A., Frid M.G., Koteliansky V. Developmental changes in expression of contractile and cytoskeletal protein in human aortic smooth muscle // Journal Biological Chemistry.- 1990.- Vol. 265.-p. 13042-13046.

87. Glukhova M.A., Frid M.G., Koteliansky V.E. Phenotypic changes of human aortic smooth muscle cells during development and in the adult vessel // Am. J. Physiol.- 1991.- Vol. 261.- p.78-80.

88. Glukhova M.A., Frid M.G., Shekhonin B.V., Balabanov Y.V., Koteliansky V. Expression of fibronectin variants in vascular and visceral smooth muscle cells in development // Developmental Biology.- 1990.-Vol. 141.- p.193-202.

89. Godlewski G., Gaubert-Cristol R., Rouy S., Prudhomme M. Liver development in the rat and in man during the embryonic period (Carnegie stages 11-23) // Microsc. Res. Tech.- 1997.- Vol. 39(4).-p.314-27.

90. Goldberg S.J., Lebowitz M.D, Graver E.J. An association of human congenital cardiac malformation and drinking water contaminants // J. Am. Coll. Cardiol.- 1990.- Vol. 16.- p.155-164.

91. Graepel P., Bentley P., Fritz H., Miyamoto M., Slater S.R. Reproduction toxicity studies with pamidronate // Arzneimittelforschung.- 1992.- Vol. 42(5).- p.654-667.

92. Guzman A., Garcia C., Marin A.P., Willoughby C., Demestre I. Developmental toxicity studies of the quinolone antibacterial agent irloxacin in rats and rabbits // Arzneimittelforschung.- 2003.-Vol.53(2).- p.121-125.

93. Hall S.M., Hislop A.A., Haworth S.G. Origin, differentiation, and maturation of human pulmonary veins // American Journal Respiratory Cell Molecular Biology.- 2002.- Vol. 26.- p.333-340.

94. Hungerford J.E., Owens G.K., Argraves W.S., Little C.D. Development of the aortic vessel wall as defined by vascular smooth muscle and extracellular matrix markers // Developmental Biology.-1996.- Vol. 178.- p.375-392.

95. Jonson P.D., Dawson B.V., et al. Cardiac teratogenicity of trichloroethylene metabolites // J. Am. Cardiol.- 1998.- Vol. 23(2).- p. 540-545.

96. Kallen B, Mottet I. Delivery outcome after the use of meclozine in early pregnancy // Eur. J. Epidemiol.- 2003.- Vol. 18(7).- p. 665-9

97. Kallen B. Use of antihistamine drugs in early pregnancy and delivery outcome // J. Matern. Fetal. Neonatal. Med.- 2002,- Vol. 11(3).-p.146-152.

98. Kaufman M.H. The Atlas of Mouse development // San Diego, Calif. Academic Press Inc, 1992,-p. 154.

99. Kiassov A.P., Van Eyken P., Yap P.S. The expression of desmin during intrahepatic bile duct development in rat liver // Acta Histochem. Cytochem.- 1996.-V. 29.-P. 846-847.

100. Kim J.C., Shin H.C., Cha S.W. et all Evaluation of developmental toxicity inrats exposed to the environmental estrogen bisphenol A during pregnancy // Life Sciences 2001- Vol. 69- p. 2611-2625.

101. Ko Y.S., Plenz G., Robenek H., Severs NJ. Inverse relationship between connexin43 and desmin expression in cultured porcine aortic smooth muscle cells // Eur. J. Cell Biol.- 1999.- Vol. 78(9).- p.605-613.

102. Kockx M.M., Cambier B.A., Border H.E., De Meyer G.R., Declerq S.C., van Cauwelaert P.A., Bultinek J. Foam cell replication and smooth muscle cell apoptosis in human saphenous vein grafts // Histopathology.- 1994.- Vol. 25.-p.365-371.

103. Kotwani A., Mehta V.L., Gupta S., Prabhu J.S. Methods for teratogenicity testing existing and future models. // Indian Journal of Pharmacology.- 1995.- Vol. 27.- p. 204-213.

104. Lawson J. Drug-induced metabolic bone disorders // Semin. Musculoskelet. Radiol.- 2002.- Vol. 6(4).- p.285-297.

105. Li L., Miano J.M., Cserjesi P., Olson E.N. SM22 alpha, a marker of adult smooth muscle, is expressed in multiple myogenic lineagesduring embryogenesis // Circ. Res.- 1996.- Vol. 78(2).- p. 188-95

106. Lievre L., Le Douarin N.M. Mesenchymal derivatives of the neural crest: analysis of chimaeric quail and chick embryos // Journal Embryology Experimental Morphology.- 1975.- Vol. 34.- p.125-231.

107. Lincoln T.M., Dey N.B., Boerth N.J., Cornwell T.L., Soff G.A. Nitric oxide—cyclic GMP pathway regulates vascular smooth muscle cell phenotypic modulation: implications in vascular diseases // Acta. Physiol. Scand.- 1998.- Vol. 164(4).- p.507-15

108. Mano T., Luo Z., Malendowicz S.L., Evans T., Walsh K. Reversal of GATA-6 downregulation promotes smooth muscle differentiation and inhibits intimal hyperplasia in balloon-injured rat carotid artery // Circ. Res.- 1999.- Vol. 84(6).- p.647-654.

109. Martin T. J. Bisphosphonates mechanisms of action // Aust. Prescr.-2000.- Vol. 23(2).- p. 130-132.

110. Martson L.V., Voronina V.M. Experimental study on the effect of a series of phosphororganic pesticides (dipretex and imidan) on embryogenesis // Environ. Health Perspect.- 1976.- Vol. 13.- p.121-125.

111. Minsker D. H., Manson J. M. and Peter C. P. Effects of the Bisphosphonate, Alendronate, on Parturition in the Rat // Toxicology and Applied Pharmacology.- 1993.-Vol. 121(2).-p. 217-223.

112. Mitchell J.J., Reynolds S.E., Leslie K.O., Low R.B., Woodcock-Mitchell J. Smooth muscle cell markers in developing rat lung // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol.- 1990.- Vol. 3(6).- p.515-517.

113. Miyagawa-Tomita S., Waldo K., Tomita H., Kirby M.L. Temporospatial study of the migration and distribution of cardiac neural crest in quail-chick chimeras // American Journal Anatomy.-1991.-Vol. 192.- p.79-88.

114. Moudgal V.V., Sobel J.D. Antifungal drugs in pregnancy: a review. // Expert. Opin. Drug Saf.- 2003.- Vol. 2(5).- p. 475-483.

115. Nigam R., Triggle C.R., Jin JP. hi- and h2-calponins are not essential for norepinephrine- or sodium fluoride-induced contraction of rat aortic smooth muscle // J. Muscle Res. Cell Motil.- 1998.- Vol. 19.-p.695-703.

116. Nishida W., Kitami Y., Hiwada K. cDNA cloning and mRNA expression of calponin and SM22 in rat aorta smooth muscle cells. // Gene.- 1993.- Vol. 130(2).- p.297-302

117. Noden D.M., Poelmann R.E., Gittenberger-de Groot A.C. Cell origins and tissue boundaries during outflow tract development // Trends Cardiovascular Medicine.- 1995.- Vol. 5.- p. 69-75.

118. Okazaki A., Matsuzawa T., Takeda M., York R.G., Barrow P.C., King

119. V.C., Bailey G.P. Intravenous reproductive and developmental toxicity studies of cimadronate (YM175), a novel bisphosphonate, in rats and rabbits // J. Toxicol. Sci.- 1995.- Vol. 20(1).- p. 1-13.

120. Olson E.N. Interplay between proliferation and differentiation within the myogenic lineage // Dev. Biol.- 1992.- Vol. 154.- p. 261-272.

121. Padmanabhan R., Shafiullah M.M. Amelioration of sodium valproate-induced neural tube defects in mouse fetuses by maternal folic acid supplementation during gestation // Congenit. Anom. Kyoto.- 2003.-Vol. 43(1).- p. 29-40

122. Pardanaud L., Altmann C., Kitos P., Dieterlen-Lievre F., Buck C.A. Vasculogenesis in the early quail blastodisc as studied with a monoclonal antibody recognizing endothelial cells // Development.-1987.-Vol. 100.- p.339-349.

123. Patlas N., Golomb G., Yaffe P., Pinto T., Breuer E., Ornoy A. Transplacental effects of bisphosphonates on fetal skeletal ossification and mineralization in rats // Teratology.- 1999.- Vol. 60(2).- p.68-73.

124. Pennati G., Corno C., Costantino M.L., Bellotti M. Umbilical flow distribution to the liver and ductus venosus in human fetuses during gestation: an anatomy-based mathematical modeling // Medical England Physiology.- 2003.- Vol. 25.- p. 229-380.

125. Poelmann R.E., Venema H.L., Guttenberg de Groot A.C. The Role of the Epicardium and Neural Crest as Extracardiac Contributors to compartments. // Tex. Heart Inst. J.- 2002.- Vol. 29.- p.255-261.

126. Polifka J. E., Friedman J.M. Clinical teratology in aspect of genomics // Canadian Medical Association or its licensors.- 2002.- Vol. 167(3).-p. 265-273.

127. Polifka J. E., K. L. Jones, Asthma during pregnancy. // Immunology and Allergy Clinics of North America.- 2000.- Vol. 20(11).- p.81-92.

128. Pradat P, Robert-Gnansia E, Di Tanna GL, Rosano A, Lisi A, Mastroiacovo P. First trimester exposure to corticosteroids and oral clefts // Birth Defects Res. Part A Clin. Mol. Teratol.- 2003.- Vol. 67(12).- p. 968-70.

129. Pradat P., Robert-Gnansia E., Di Tanna G.L., Rosano A., Lisi A., Mastroiacovo P. First trimester exposure to corticosteroids and oral clefts // Birth Defects Res. Part A Clin. Mol Teratol.- 2003.- Vol. 67(12).- p.968-970.

130. Redkar R., Davenport M., Howard E.R. Antenatal diagnosis of congenital anomalies of the biliary tract // J. Pediatr. Surg.- 1998.-Vol. 33(5).- p.700-704.

131. Ritchie H.E., Brown-Woodman P.D., Korabelnikoff A. Effect of coadministration of retinoids on rat embryo development in vitro // Birth Defects Res. Part A Clin. Mol. Teratol.- 2003.- Vol. 67(6).- p. 444-51

132. Rosenquist T.H., Beall A.C. Elastogenic cells in the developing cardiovascular system: smooth muscle, nonmuscle, and cardiac neural crest // Annual New York Academy Science.- 1990.- Vol. 558.-p.106-119.

133. Schwartz S.M., Campbell G.R., Campbell J.H. Replication of cmooth muscle cells in vascular disease // Circ. Res.- 1986.- Vol. 58.- p.427-444.

134. Schwartz S.M., Heimark R.L., Majesky M.W. Developmental mechanisms underlying pathology of arteries // Physiol. Rev.- 1990.1. Vol. 70,-p. 1177-1209

135. Shanahan C.M., Weissberg P.L., Metcalfe J.C. Isolation of gene markers of differentiated and proliferating vascular smooth muscle cells // Circ. Res.- 1993.- Vol. 73.- p. 193-204.

136. Shi S.H., Key M.E., Kalra K.L. Antigen retrieval in formalin-fixed, paraffin-embeded tissues: an enhancement method for immunohistochemical staining based on microwave heating of tissue section // J. Histochem. Cytochem.-1991.-V. 39.-P. 741-748.

137. Smythe G.M., Davies M.J., Paulin M.D. Grounds S. Absence ofdesmin slightly prolongs myoblast proliferation and delays fusion in vivo in regenerating grails of skeletal muscle // Cell Tissue Res.-2001.- Vol. 304.- p.287-294.

138. Tabacovaa S. A., Kimmelb C.A. Atenolol: pharmacokinetic/dynamic aspects of comparative developmental toxicity // Reproductive Toxicology.- 2002.- Vol. 16(3).- p. 1-7.

139. Tchirikov M., Kertschanska S., Schroder HJ. Obstruction of ductus venosus stimulates cell proliferation in organs of fetal sheep // Placenta.- 2001.- Vol. 22.- p.240-310.

140. Terada T., Nakanuma Y. Development of human peribiliary capillary plexus: a lectin-histochemical and immunohistochemical study // Hepatology.- 1993.-Vol. 18(3).-p.529-36.

141. Tiboni GM, Giampietro F, Angelucci S, Moio P, Bellati U, Di Ilio C. Additional investigation on the potentiation of phenytoin teratogenicity by fluconazole // Toxicol. Lett.- 2003.- Vol. 145(3).- p. 219-29

142. Ugden P.C., Miller J.W. Chlorinated acids and chloral in drinking water // J. Am. Water Works Assoc.- 1983,- Vol. 75.- p.524-527.

143. Uyama Y., Imaizumi Y., Watanabe M., Walsh M.P. Inhibition by calponin of isometric force in demembranated vascular smooth muscle strips: the critical role of serine-175 // Biochem. J.- 1996.-Vol. 319(2).- p.551-558.

144. Van Arey L.B. Developmental anatomy. 7-th edition.- W.B. Sauden

145. Company.- New-York, 1965.- p.347.

146. Van der Loop F.L., Schaart G., Timmer E.J., Ramaekers F.S., van Eys G.M. Smoothelin, a novel cytoskeletal protein specific for smooth muscle cells // Journal Cell Biology.- 1996.- Vol. 134.- p.401-411.

147. Vasikaran S.D. Bisphosphonates: an overview with special reference to alendronate // Ann. Clin. Biochem.- 2001 Vol. 38-p. 608-623.

148. Watts N.B. Treatment of osteoporosis with bisphosphonates // Reum. Disease clinic of North America.- 1994.- Vol. 20(3).- p. 717-734.

149. Webster W.S., Freeman J.A. Prescription drugs and pregnancy // Expert. Opin. Pharmacother.- 2003.- Vol.4(6).- p. 949-61.

150. Weintraub H., Davis R.L., Tapscott S.J., et al. The myoD gene family: nodal point during specification of the muscle cell lineage // Science.-1991.- Vol. 251.- p. 761-766.

151. Weissberg P.L., Cary N.R., Shanahan C.M. Gene expression and vascular smooth muscle cell phenotype // Blood Press Suppl.- 1995.-Vol. 2.- p. 68-73.

152. Wilson J.G., Brent R.L., Jordan H.C. Differentiation as determinant of the reaction of rat embryos to x-irradiation // Proc. Soc Exp. Biol. Med.- 1953.- Vol. 82.- p. 67-70.

153. Worth N.F., Rolfe B.E., Song J., Campbell G.R. Vascular smooth muscle cell phenotypic modulation in culture is associated with reorganisation of contractile and cytoskeletal proteins // Cell. Motil. Cytoskeleton.- 2001.- Vol. 49(3).- p.130-145.

154. Wu G.D., Nolta J.A., Jin Y.S., Barr M.L., Yu H., Starnes V.A., Cramer D.V. Migration of mesenchymal stem cells to heart allografts during chronic rejection // Transplantation.- 2003,- Vol. 75(5).- p.679-685.

155. Yamboliev I.A., Ward S.M., Mutafova-Yambolieva V.N. Canine mesenteric artery and vein convey no difference in the content of major contractile proteins // BMC Physiology.- 2002.- Vol. 2- p. 1721.