Гиперкоагуляционныйсиндром:патогнетические, диагностические и лечебные особенности. тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.29, кандидат медицинских наук Рудакова, Виктория Евгеньевна

• Рудакова, Виктория Евгеньевна
• кандидат медицинских наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Рудакова, Виктория Евгеньевна

1. Тромбофилии как фактор развития гиперкоагуляционного синдрома и тромботических состояний. Формирование представления о гиперкоагуляционном синдроме.

1.1 .Современные представления об этиологии, патогенезе и клинических проявлениях гематогенных тромбофилий.

1.2 Генетические маркеры тромбофилии.

1.2.1. Мутация фактора V Лейден.

1.2.2. Мутация протромбина G20210A.

1.2.3. Мутация гена ИТАП-1.

1.2.4. Мутация гена МТГФР.

1.3. Формирование представлений о гиперкоагуляцонном синдроме.

Глава 2. Материалы и методы.

Глава 3. Гиперкоагуляционный синдром у больных с хроническими миелопролиферативными заболеваниями.

Глава 4.Гиперкоагуляционный синдром у больных с гематогенными тромбофилиями.

Глава 5 Нарушение гемостаза у больных с сепсисом.

Глава 6. Плазмаферез в комплексной терапии гиперкоагуляционного синдрома при гематогенных тромбофилиях.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Гиперкоагуляционныйсиндром:патогнетические, диагностические и лечебные особенности.»

Актуальность проблемы

Венозные тромбозы, коронарные и церебральные ишемии, облитерации артерий нижних конечностей, раннее развитие которых чаще всего обусловлено тромбофилиями, прочно занимают в мире первое место среди причин смертности и инвалидизации больных, предопределяют сокращение средней продолжительности жизни в популяции, существенно (2,3,15,26,29,17-19)

Распознавание и дифференциация различных патогенетических форм тромбофилий имеет важное значение для выработки тактики лечебных и профилактических воздействий . В последние годы были расшифрованы механизмы и разработаны точные методы распознавания многих тромбофилий, в том числе и недавно выявленных, таких как гиперкоагуляционный синдром (15). Кроме того, в мире большое внимание уделяется так называемым комбинированным тромбофилиям, существенно повышающим на порядок и более риск развития у больных тромбозов и их осложнений (1-5,7,9-16).

Предварительные исследования в нашей клинике показали, что гиперкоагуляционный синдром является самостоятельной формой предтромботической коагулопатии ( Воробьев А.И., Городецкий В.М., Васильев С.А., 2001г.), и сопровождает многие патологические состояния такие как пологлобулии, эндотелиопатии и др. Диагностика гиперкоагуляционного синдрома важна, так как позволяет определить тромбогенный риск у больных с различной патологией.

V < 1 ш

Цель работы

Определить патогенетические л диагностические особенности гиперкоагуляционного синдрома при миелопролиферативных заболеваниях и тромбофилиях. Разработать диагностические критерии дифференциации гиперкоагуляционнго синдрома от гиперкоагуляционнгой фазы ДВС-синдрома. Оценить эффективность использования лечебного плазмафереза у больных с гиперкоагуляционным синдромом.

Задачи исследования.

1. Определитиь лабораторные показатели системы гемостаза, являющиеся диагностическим маркером гиперкоагуляционного синдрома.

2.Изучить частоту встречаемости гиперкоагуляционного синдрома у больных с хроническими миелопролиферативными заболеваниями.

3. Изучить характер и частоту встречаемости гиперкоагуляционного синдрома, наследственных и приобретенных тромбофилий у больных с хроническими миелопролиферативными заболеваниями.

4.Изучить патогенетические и диагностические особенности гиперкоагуляционного синдрома при наследственных и приобретенных тромбофилиях. Выделить формы гиперкоагуляционного синдрома.

5. Изучить закономерности нарушений гемостаза у больных сепсиом.

6. Определить эффективность лечебного плазмафереза в комплексной терапии больных с гиперкоагуляционным синдромом и гематогенными тромбофилиями. с- 'I

1 '

Научная новизна

В настоящем исследовании сформировано понятие гиперкоагуляционного синдрома как варианта патологического состояния системы гемостаза, характеризующегося определенными клиническими проявлениями : быстрое тромбирование и склерозорование вен в местах инъекций; периодические парестезии в верхних и нижних конечностях; возможен синдром Рейно; головные боли; часто укорочение АЧТВ и тромбиного времени; укорочение протромбинового времени, умеренное повышение РФМК; в небольшой степени угнетение ХПа-зависимого фибринолиза.

Выявлен новый вариант гиперкоагуляционного синдрома-посттромботический гиперкоагуляционный синдром у больных с различными вариантами тромбофилий, перенесших тромботические осложнения.

Определены лабораторные и клинические критерии отличия гиперкоагуляционного синдрома от гиперкоагуляционной фазы ДВС-синдрома: при ГКС ХПа-зависимый фибринолиз — удлиннен от 13 до 50 минут. ХИа-зависимый фибринолиз более 100 минут характерен для гиперкоагуляционной фазы ДВС-синдрома; при ГКС ОФА больше 30 сек. Тромбоциты в крови при ГКС не снижаются менее 150 тыс. в мкл ( нет потребления), снижение тромбоцитов менее 140 тыс. в мкл и ниже характерено для гиперкоагуляонной фазы ДВС-синдрома. При гиперкоагуляционном синдроме отсутствуют признаки полиорганной недостаточности.

Выявлено, что использование лечебного плазмафереза позволяет добиться значительного улучшения и стойкой ремиссии у больных с гиперкоагуляционным синдромом и тромбофилиями.

Практическая значимость работы

В результате проведенных исследований определены закономерности, выделены ллабораторные критерии и частота встречаемости гиперкоагуляционного синдрома у больных с хроническими миелопролиферативными заболеваниями. У больных с хр. миелопролиферативиыми заболеваниями и гиперкоагуляционным синдромом, охарактеризован спектр диагностических критериев, которые молено использовать для выбора адекватной антитромботической терапии .

У больных с различными вариантами тромбофилий и перенесших тромбоз доказана необходимость скринингового динамического контроля показателей коагулограммы для своевременного выявления посттромботического гиперкоагуляционного синдрома и своевременного проведения медикаментозной профилактики развития тромбозов и ишемий органов.

Охарактеризованы и определены дифференцирующие лабораторные критерии, позволяющие проводить дифференциальную диагностику между гиперкоагуляционным синдром и гиперкоагуляционной фазой ДВС-синдрома.

Положения, выносимые на защиту

1. Определены лабораторные критерии гиперкоагуляционного синдрома: укорочение АЧТВ, тромбинового времени, протромбинового времени, умеренное удлинение времени ХИа-зависимого фибринолиза, повышение уровня РФМК, нормальный уровень тромбоцитов в крови.

2. Выявлено, что частота встречаемости гиперкоагуляционного синдрома J, у больных с хроническими миелопролиферативными заболеваниями составляет 94-100%.

3. Определено, что у 55,6% больных ХМПЗ регистрируются тромбозы, у 45% имеются маркеры наследственных тромбофилий. Наиболее часто тромботические осложнения возникают у больных с наследственными тромбофилиями. Определение маркеров тромбогенности является важным диагностическим исследованием у больных с ХМПЗ.

4. Выявлено, что у больных молодого возраста с развитием тромбозов и ишемий органов в 80% регистрируются гематогенные тромбофилии.

5.Выявлен новый вариант гиперкоагуляционного синдрома посттромботический гиперкоагуляционный синдром у больных с гематогенными тромбофилиями, перенесших острый тромбоз.

6. Обнаружено, что в первые сутки сепсиса преимущественно (76,8 %) отмечается гиперкоагуляционная фаза ДВС-синдрома, с высоким уровнем фактора VIII и IX свертывающей системы крови, реже гипокоагуляционная фаза ДВС-синдрома (23,2 %). У 88 % больных сепсисом определяется высокий уровень фактора Виллебранда, который длительное время сохраняется повышенные на фоне проводимой терапии.

7.Определены диагностические критерии различия гиперкоагуляционного синдрома и гиперкоагуляционной фазы ДВС-синдрома: при ГКС ХНа-зависимый фибринолиз - менее 50 минут, более 100 минут-гиперкоагуляционная фаза ДВС-синдрома; при ГКС ОФА больше ЗОсек. Число тромбоцитов при ГКС не менее 150 тыс. в мкл ( нет потребления), уровень тромбоцитов менее 140 тыс. в мкл характерен для гиперкоагуляционной и гипокоагуляонной фаз ДВС-синдрома. При гиперкоагуляционном синдроме отсутствуют признаки полиорганной недостаточности.

8. Используемые режимы проведения лечебных плазмаферезов с удалением больших и малых объемом плазмы за сеанс одинаково эффективны у больных с гиперкоагуляционным синдромом при гематогенных тромбофилиях. с Ь

Заключение диссертации по теме «Гематология и переливание крови», Рудакова, Виктория Евгеньевна

Выводы

1. Лечебный илазмаферез эффективен в комплексной терапии гиперкоагуляционного синдрома у пациентов с различными формами гематогенных тромбофилий.

2. Элиминация из кровотока тромбогенных факторов: волчаночного антикоагулянта, высоких уровней фактора VIII, фактора Виллебранда, повышенной концентрации фибриногена и РФМК наступает при удалении не менее 3-х л плазмы.

3. Контроль за эффективностью проводимой комплексной терапии с использованием лечебного плазмафереза осуществляется при оценке следующих параметров системы гемостаза: АЧТВ, тромбинового времени, агрегационной функции тромбоцитов, фактора VIII, фактора Виллебранда, ВА.

4. Используемые режимы проведения лечебных плазмаферезов с удалением больших и малых объемом плазмы за сеанс одинаково эффективны у больных с гиперкоагуляционным синдромом при гематогенных тромбофилиях.

5. Комплексная антитромботическая терапия с использованием лечебных плазмаферезов позволяет добиться стойкой ремиссии тромбоэмболических проявлений. чу у- 1

В настоящее время значительно выросло медико-социальное значение проблемы наследственных тромбофилий, так как венозные тромбозы, в том числе с ТЭЛА, инфаркты миокарда и ишемические инсульты, возникающие у больных в молодом и среднем возрасте, ведут к ранней инвалидизации и занимают первое место во всех цивилизованных странах среди причин смертности ( Cladett G.P. et al.,1998) .

Так, по данным Internation Consensus Statemet, эпидемиологические исследования показали, что в общей популяции населения частота возникновения тромбоза глубоких вен ежегодно равна приблизительно 160 на 100000 человек, тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА) у симптоматических больных с несмертельным исходом у 20 на 100000 в год, со смертельным исходом -50 на 100000 человек в год ( Nikolaides A.N. et al., 1997). Принято считать, что венозный тромбоэмболизм развивается у 1,5-2 на 1000 пациентов в год, из них у одной трети присутствуют симптомы, характерные для ТЭЛА. Высока вероятность существенного занижения имеющихся данных (Hirsh J.,Hoak J., 1996). ТЭЛА является одной из наиболле частых причин внезапной смерти ( Петровский Б.В., Малиновский Н.Н.,1998) Ежегодно в России ТЭЛА регистрируется у 600 000 больных и , приблизительно в 60 000 случаях, со смертельным исходом ( Петровский Б.В., Малиновский Н.И.,1998).Наиболее часто тромбоз глубоких вен и ТЭЛА развиваются при хронических заболеваниях у госпитализированных больных, но нередко диагностируются в амбулаторных условиях, а также могут возникать у практически здоровых людей ( Cladett G.P. et al.,1998). Как правило, основной причиной различных нарушений гемостаза, приводящих к тромбоэмболическому синдрому, являются наследственные и S или приобретенные тромбофилии. Однако, из-за недостатка информированности для большинства врачей общей клинической и хирургической практики определить вариант тромбофилии и разработать медикаментозную тактику лечения заболевания представляет определенные сложности. Дифференциальная диагностика тромбофилических состояний на сегодняшний момент возможна лишь в специализированных медицинских центрах.

В последние годы были расшифрованы механизмы и разработаны методы распознавания многих тромбофилий, в том числе и недавно выявленных, таких как гиперкоагуляционный синдром (А.И.Воробьев, 2000). Вместе с тем следует особо подчеркнуть, что термин "тромбофилия" не заменяется в данном случае на термин "гиперкоагуляционное состояние" или "гиперкоагуляционный синдром", поскольку многие виды тромбофилии протекают бессимптомно и не характеризуются повышением свертываемости крови как в период между тромбозами, так и в течение всей жизни. Диагностика гиперкоагуляционного синдрома крайне важна, так как позволяет оценивать степень громбогенного риска у больных с различными наследственными и приобретенными тромбофилиями.

В настоящем исследовании одной из задач являлось определение частоты тромбоэмболического синдрома при ХМПЗ, исследование тромбоцитарного и коагуляционного звеньев системы гемостаза при данной патологии, в том числе выявление маркеров тромбофилий, обуславливающих тромбоэмболический синдром. В настоящей работе проведены исследования системы гемостаза у 54 пациентов с хроническиими миелопролиферативными заболеваниями, характеризующимися полиглобулией в связи с избыточной продукцией эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов. Известно, что частота тромботических осложнений при данной патологии составляет 30% и более (11апс1оШ е! а1, 1995). В исследование были в!слючены группа пациентов с зарегистрированным острым или подострым тромбоэмболическим синдромом и группа больных без признаков тромбоэмболического синдрома. Принимая во внимание, что каждая нозологическая форма имеет свои особенности клинического течения, что в свою очередь отражается на состоянии системы гемостаза и реологических функциях крови, возникла необходимость проведения анализа параметров коагуляционного и тромбоцитарного гемостаза у больных с тромботическими осложнениями и без них внутри каждой нозологической группы.

При анализе группы больных с тромбоэмболическим синдромом обнаружено, что у больных с эритремией артериальные и венозные тромбозы встречались с одинаковой частотой, у больных с сублейкемическим миелозом чаще регистрировались венозные тромбозы, при хроническом мегакариоцитарном лейкозе наиболее часто встречались смешанные тромбозы. Отдельно проведено исследование больных с наличием и отсутствием тромботических осложнений, у которых определены средние показатели и частота нарушений в системе гемостаза.

При анализе параметров коагуляционного гемостаза обнаружено, что практически у всех больных (с тромботическими осложнениями и без них) наблюдаются признаки гиперкоагуляционного синдрома, для которого характерны следующие лабораторные показатели: укорочение АЧТВ, повышение уровня РФМК, удлинение XII-а зависимого фибринолиза. Однако в группе с тромбозами чаще выявляется гиперкоагуляция по АЧТВ и тромбиновому времени, в 1,5 раза чаще встречается увеличение концентрации фибриногена, в 2 раза чаще угнетена фибринолитическая активность и выявлена высокая концентрация гомоцистеина. Нарушения в системе протеина С наблюдались только у больных с тромбозами. Значительно чаще в группе с тромбозами отмечался высокий уровень фактора VIII и факгора Виллебранда, при этом синдром «липких» тромбоцитов в обеих группах исследованных пациентов встречался примерно в одинаковом проценте случаев. При детальном исследовании сосудисто-тромбоцитарного гемостаза у больных с МПЗ обнаружено, что при достоверном увеличении числа тромбоцитов, гиперагрегационный синдром выявлен только у 10% больных эритремией, у 30% пациентов сублейкемическим миелозом, у 50% хроническим мегакариоцитарным лейкозом. Снижение агрегационной функции тромбоцитов с АДФ-индуктором и ристомицин-индуктором обнаружено у 4 (7,4%) больных, у остальных пациентов агрегационная способность тромбоцитов была в норме. Полученные данные свидетельствуют о высокой активности коагуляционных факторов и накоплении тромбогенного потенциала как в группе больных с острым и подострым тромбоэмболическим синдромом, так и в группе больные без клинических и инструментальных признаков тромбоза.

При дополнительном исследовании полиморфизма генов тромбогенности ( гена протромбина -протромбин 020210А, гена Уфактора —аномалия Ье1с1еп,гена МТГФР) обнаружено, что у больных с ХМПЗ наличие генетических полиморфизмов тромбофилий значительно чаще регистрировалось в группе пациентов с различными тромботическими осложнениями, при этом высокая частота гетерозиготной мутации МТГФР наблюдалась как при наличии, так и при отсутствии тромбозов, что свидетельствует о низкой диагностической значимости этого генетического нарушения. Среди других генетических аномалий у больных с тромбоэмболическим синдромом выявлены гомозиготная форма мутации гена V фактора у 11 % больных, гетерозиготная форма у 19% больных, гомозиготная форма мутации гена протромбина у 11,5 % , гетерозиготная форма у 23% . Наличие 2-х и более полиморфизмов генов тромбогенности обнаружено у 30%больных.

Наследственные тромбофилии выявлены у 45% больных с ХМПЗ, чаще всего они встречаются у больных с эритрсмией (50%) и у больных с хроническим мегакариоцитарным лейкозом ( 54,5 %).

Наиболее часто у пациентов с тромбоэмболическим синдромом выявлены комбинированные тромбофилии, обусловленные 3-5 наследственными и приобретенными факторами тромбогенности. Так у 11,7% больных обнаружено нарушение в системе протеина С, аномалия Leiden, мутация гена МТГФР, увеличение фактора Виллебранда, у 47% больных обнаружено увеличение фактора VIII, фактора Виллебранда, мутация гена МТГФР, у 29,4% больных мутация гена протромбина и МТГФР .

Определение полиморфизмов генов тромбогенности является важным дополнительным диагностическим исследованием для выявления группы пациентов, имующих высокий риск развития тромботических осложнений. Таким образом, при исследовании системы гемостаза у группы пациентов с ХМПЗ у 94-100% больных регистрируется гиперкоагуляционный синдром, лабораторными признаками которого является укорочение АЧТВ, умеренное удлинение времени Хиа-завис^мого фибринолиза и повышение уровня РФМК.

Также в наше исследование была включена группа больных с тромбоэмболическим синдромом в молодом и среднем возрасте, которым проведено комплексное клинико-лабораторное исследование с определением частоты разных форм наследственных тромбофилий, анализ характера и частоты нарушений в основных звеньях системы гемостаза в «холодный» период тромбоза и в предфомботическом состоянии. Исследовано 54 пациента в возрасте от 16 до 45 лет. У большинства больных преимущественно наблюдались венозные тромбозы, в том числе рецидивирующие тромбозы и ТЭЛА. У 77,8%) больных удалось установить вариант гематогенной тромбофилии на основании исследования сосудисто-тромбоцитарного и хоагуляционного гемостаза. Среди различных видов нарушений системы гемостаза часто встречались: РАПС-у 24% больных; гиперагрегационный синдром - у 25,9% больных; примерно, у одинакового количества больных встречался повышенный уровень фактораУШ и дефицит протеина С. Наиболее часто выявлялись комбинированные нарушения системы гемостаза у 44,4% больных. У 22,2 % больных дифференцировать форму тромбофилии, используя лабораторные тесты сосудисто-тромбоцитарного и коагуляционнго гемостаза, не удалось. При проведении ПНР-диагностики полиморфизмов генов тромбогенности ( гена МТГФР, Уфактора, гена протромбина, гена PAI-1, гена фибриногена, гена тромбоцитарногог рецептора Ilb/IIIa) у 15% больных обнаружена аномалия Leiden, у 9% протромбин G 20210 А, у 50% больных мутация гена МТГФР, мутация гена ингибитора активатора плазминогена —1 диагностирована у 24% больных, мутация гена фибриногена у 14,8% больных. При этом у 9 (16,6%) больных обнаружена комбинация полиморфизмов генов тромбогенности в различных сочетаниях, из них у 5 больных по 2, у 4 больных по 3 полиморфизма генов тромбогенности. У 12 больных с тромбоэмболическим синдромом и недифференцированной формой гематогенной тромбофилии выявлены полиморфизмы генов тромбогенности: 6 больных являлись носителями полиморфизма гена ингибитора активатора плазминогена (у всех гомозиготная форма), у 2 больных выявлен полиморфизм гена тромбоцитарного рецептора Нв/Ша, у 4 больных сочетания 2-х мутаций.

Таким образом, для четкой идентификации варианта гематогенной тромбофилии как причины развития тромбоэмболического синдрома, необходимо исследование не только сосудисто-тромбоцитарного и коагуляционного гемостаза, но и использование ПЦР- диагностики генов тромбогенности, что позволит выбрать патогенетически обоснованную терапию.

При сравнении таких показателей системы гемостаза как АЧТВ, тромбинового времени, иротромбинового времени, уровня фибриногена, РФМК, антитромбина III и времени ХПа-зависимого фибринолиза у больных в период острого тромбоза и у больных после перенесенного тромбоза, мы обнаружили, что данные показатели достоверно не отличались у больных с острым тромбозом и у больных в посттромботическом периоде. Полученные результаты позволили выделить отдельную форму гиперкоагуляционного синдрома — посттромботический гиперкоагуляционный синдром. В связи с этим больным, перенесшим тромбоэмболический синдром, необходим динамический контроль показателей системы гемостаза для выявления гиперкоагуляционного синдрома и проведения медикаментозной профилактики развития тромбозов и ишемий органов.

Также, задачей настоящего исследования явилось уточнение показаний к проведению экстаксриоральных методов очищения крови и оценка эффективности процедур лечебного плазмафереза у больных с гиперкоагуляционным синдромом при различных вариантах гематогенных тромбофилий. Необходимо отметить, что до настоящего времени метод дискретного плазмафереза применялся для терапии невынашивания беременности при антифосфолипидном синдроме.В мировой практике описаны случаев применения лечебных плазмаферезов для терапии катастрофического АФС.

В настоящей работе исследовано 46 больных в возрасте от 26 до 50 лет. В зависимости от вариантов нарушений системы гемостаза больные были распределены следующим образом: у 24% выявлена РАПС, у 32% АФС с циркуляцией в плазме волчаночного антикоагулянта, высокий уровень фактора VIII зафиксирован у 10,9%, гиперагрегационный синдром у 26%, у 52% больных диагностированы комбинированные формы гематогенных тромбофилий. По особенностям проведения лечебного плазмафереза были сформированы 2 группы больных: в 1 группе объем удаляемой плазмы за т одну процедуру составлял 25-30% ОЦГГ, а минимальный объем удаленной плазмы за курс процедур - 3 л, во 2 группе 35-50%) ОЦП, а за курс процедур 5 л. При оценке изменений параметров системы гемостаза после проведенного комплексного лечения, включающего в себя процедуры лечебного плазмафереза, в обеих группах больных с гиперкоагуляционным синдромом отмечалась положительная динамика. У всех исследованных пациентов удалось достичь нормокоагуляции по тестам АЧТВ и тромбинового времени, у 58,6% больных с резко повышенным уровнем фактора VIII и фактора Виллебранда после процедур плазмафереза уровень факторов снизился до нормы, что высоко достоверно ( р < 0,001). Также отмечалось положительное влияние лечебного плазмафереза на агрегационную способность тромбоцитов. Так АДФ- и ристоцетин -агрегация снизилась с 83±10% и 90±6,9% соответственно до нормальных величин у 47,8% больных. У 32,6 % пациентов с антифосфолипидным синдромом с циркуляцией в плазме волчаночного антикоагулянта и повышением антител к кардиолипину отмечался положительный эффект в виде нормализации уровня антител и элиминации из плазмы крови волчаночного антикоагулянта. Таким образом, процедуры лечебного плазмафереза как средства механического удаления из плазмы крови тромбогенных факторов, являются эффективным методом в составе комплексной антикоагулянтной и антиагрегантной терапии у больных с гиперкоагуляционным синдромом при различных вариантах гематогенных тромбофилий. Режимы плазмафереза с удалением больших или малых объемов плазмы за сеанс одинаково эффективны для достижения стойкой ремиссии тромботических проявлений.

Нарушение в системе гемостаза у больных сепсисом является актуальной проблемой в медицине. До настоящего времени смертность при септическом шоке у больных с миелотоксическим агранулоцитозом остается twi i я" ¡B.4. -i высокой. В задачу нашего исследования входило изучение нарушений системы гемостаза у больных сепсисом и септическим шоком.

В исследование включены 25 больных в возрасте от 16 до 73 лет с различными вариантами гемобластозов, осдожнившимися сепсисом и септическим шоком. В первые сутки у большинства больных с сепсисом ( 76,8%) по показателям АЧТВ и тромбинового времени регистрировалась гиперкоагуляционная фаза ДВС-синдрома, у 23% выявлена гипокоагуляция. Также у больных с сепсисом и гиперкоагуляционной фазой ДВС-синдрома отмечалось значительное увеличение активности фактора VIII и фактора IX, повышался уровень РФМК и фибриногена. Снижение антикоагулянтов выявлено только у 2 больных. У всех пациентов отмечалось резкое угнетение фибринолитической системы, регистрируемое по тесту ХПа-зависимого фибринолиза. Известно, что при септическом ДВС-синдроме депрессия фибринолиза значительно и достоверно превышает показатели фибринолитической активное! и при других видах ДВС-синдромов (Г.М. Галстян и соавт., 2000 ). В связи с этим представляет интерес установить патогенетический механизм депрессии фибринолиза и определить в данной группе больных уровень ингибитора активатора плазминогена (PAI-1), являющегося продуктом синтеза эндотелиальных клеток при инфекциях и септических состояниях и уровня плазминогена. Ингибитор тканевого активатора плазминогена РА1-1 был повышен у 10 (40%) больных, при этом уровень плазминогена у большинства пациентов был незначительно снижен и, в среднем, составлял 66,3±9,2%. Только у 5 больных уровень плазминогена был значительно ниже нормы и, в среднем, составлял 54,7±5,7%. Возможно, механизм резкого угнетения Х11э-зависимого фибринолиза, обусловлен также нарушениями активации плазминогена калликреин-кининовой системой, либо другими механизмами, требующими дополнительного исследования. В связи с этим, хотелось бы напомнить, что методика ХПа-калликреин-зависимого фибринолиза основана на искусственном разделении фибринолитических и антифибринолитических агентов. В осадке, используемом для лизиса, содержатся плазминоген и его активаторы, факторы свертывания и фибриноген, а ингибиторы фибринолиза выпадают в осадок в очень малом количестве.

Наиболее выраженное угнетение ХИа-зависимоного фибринолиза отмечалось у больных с гипокоагуляционной фазой ДВС-синдрома, определялся достоверно низкий уровень антитромбина III и протеина С, при этом выявлены более высокие показатели факторов свертывания: фактора VIII, фактора Виллебранда. Обнаружена прямая корреляционная зависимость между активностью фактора Виллебранда и уровнем PAI-1; при увеличении активности фактора Виллебранда, растет уровень РА1-1."Это может быть обусловлено тем. что PAI-1 и факторВиллебранда являются продуктами синтеза эндотелиоцитов и одинаково отвечают на повреждение эндотелия у больных сепсисом.

При исследовании агрегационной функции тромбоцитов у больных в первый день сепсиса в группе с миелотоксическим агранулоцитозом и тромбоцитопенией и без агранулоцитоза и тромбоцитопении отмечено снижение агрегации со всеми индукторами, причем достоверной разницы степени выраженности дисфункции не обнаружено. Гипокоагуляционная фаза ДВС-синдрома наблюдалась только у больных с тромбоцитопенией и миелотоксическим агранулоцитозом. У этой группы больных отмечался достоверно более высокий уровень РФМК, более выраженное угнетение ХПа-зависимого фибринолиза, и высокая активность PAI-1.

При динамическом исследовании параметров системы гемостаза в течение 10 дней у больных с сепсисом на фоне проводимой антибактериальной терапии, гепаринотерапии и трансфузий СЗП отмечался значительно и достоверно высокий уровень РФМК, укорочение времени ХИа-зависимого фибринолиза, при этом уровень плазминогена не менялся и достоверно не отличался от контроля. Уровень протеина С был значительно снижен по сравнению с контрольной группой, максимальное снижение регистрировалось на 4-5 день сепсиса несмотря на проводимую терапию СЗП. Нормализация уровня протеина С у выживших больных отмечалась на 9-10 день терапии. Достоверно высокий по сравнению с контролем и исходными данными уровень PAI-1 определялся на 4-5 сутки заболевания, к 10 дню уровень PAI-1 несколько снижался, оставаясь достоверно высоким. При анализе динамики параметров системы гемостаза у 6 больных с летальным исходом сепсиса обнаружено, что на протяжении 10 дней наблюдения, несмотря на проводимую терапию у них регистрировался крайне низкий уровень протеина С ( от 0,4 до 0,5НО), высокий уровень РФМК и выраженная депрессия ХПа-зависимого фибринолиза ( до 500-700 мин., при норме 6-12 мин.) без тенденции к нормализации этих показателей. При этом низкий уровень антитромбина III (45-60%) и плазминогена (24-52%) определялся только у одног о больного.

Учитывая полученные данные, наиболее прогностически значимыми лабораторными тестами у больных с сепсиом, являются определение ХПа-зависимого фибринолиза и уровня РФМК.

При проведении терапии препаратом активированного протеина С у больного К. с диагнозом: проникающее огнестрельное ранение грудной клетки, осложнившееся синегнойным сепсисом, мы получили скромный терапевтический эффект. Введение препарата «Зигрис» проводилось в течение 96 часов в непрерывном режиме внутривенно, инфузоматом. За весь период введения такие показатели свертывающей системы крови как АЧТВ, тромбиновое время, протромбиновое время, уровень фибриногена существенно не менялись. Хотя на фоне терапии отмечалось увеличение уровня протеина С (с 0,4 НО до 0,8 НО), снижение уровня фактора VIII ( с 250 до 90%), что связано с антикоагулянтным действием препарата. Отмечались и неблагопрятиые прогностические признаки: удлинение времени ХНа -зависимого фибринолиза с 50 мин.-150 мин., определялся высокий уровень РФМК, снижение уровня плазминогена со 120% до 50% в последние сутки введения препарата вследствие потребления при ДВС-синдроме.

Данные нарушения системы гемостаза можно объяснить прогрессией инфекционного процесса и неэффективной антибактериальной терапией, поэтому через несколько часов после окончания инфузии препарата у больного развился септический шок. Таким образом, наш опыт применения активированного протеина С, его влияния на систему гемостаза у больного с сепсиом показал, что эффективность препарата требует дальнейшего изучения. Возможно, при индивидуальном подборе дозы активированного протеина С или применение этого препарата в сочетании с гепаринами и/или свежезамороженной плазмой позволит добиться более выраженного терапевтического действия.

Таким образом, наши исследования позволяют заключить, что гиперкоагуляционный синдром является самостоятельной формой патологии гемостаза, для которой характерны определенные лабораторные признаки нарушения гемостаза, позволяющие провести четкую дифференциацию гиперкоагуляционного синдрома от гиперкоагуляционной фазы ДВС-синдрома. Гиперкоагуляционный синдром по своей сути является определенным состоянием коагулологической системы - состоянием активной повышенной готовности циркулирующей крови к тромбозу. Своевременное распознавание признаков гиперкоагуляционного синдрома и проведение профилактической медикаментозной терапии у больных с ХМПЗ и гематогенными тромбофилиями позволит предупреждать развитие тромботических осложнений у данной группы больных.

1. Определены лабораторные показатели системы гемостаза, являющиеся диагностическим маркером гиперкоагуляционного синдрома: укорочение показателей АЧТВ, тромбинового, протромбинового тестов, замедление лизиса ХИ-а зависимого фибринолиза, повышение уровня РФМК.

2. У больных с хроническими миелопролиферативными заболеваниями гиперкоагуляционный синдром регистрируется в 96-98% случаев.

3. У 56% больных с хроническими миелопролиферативными заболеванияим регистрируются тромбозы, при этом венозные тромбозы встречаются у 25,9% больных, артериальные - у 22,2%, комбинированные - у 7,5% больных. У 45% больных с МПЗ выявляются различные варианты

I. наследственных тромбофилий. Тромботические осложнения наиболее часто встречаются у больных с МПЗ имеющих наследственную тромбофилию. у!»

4. Выделен новый вариант гиперкоагуляционнго синдрома посттромботический гиперкоагуляционный синдром у больных различными ^ вариантами гематогенных тромбофилий, перенесших тромбоз.

5. Выделены критерии отличия гиперкоагуляционного синдрома от гиперкоагуляционной фазы ДВС-синдрома: при ГКС ХИа-зависимый фибринолиз - менее 50 минут, более 100 минут-гиперкоагуляционная фаза

Чи

ДВС-синдрома; при ГКС ОФА больше ЗОсек. Число тромбоцитов при ГКС *

Г не менее 150 тыс. в мкл , менее 140 тыс. в мкл и ниже характерен для - гипокоагуляонной фазы /ДВС-синдрома. При гиперкоагуляционном синдроме отсутствуют признаки полиорганной недостаточности.

6. В терапии гиперкоагуляционнного синдрома показано использование лечебного плазмафереза. Проведение плазмаферезов ассосиируется с лизисом тромбов и нормализацией показателей коагуляционных тестов.

4P чк

Ii

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Рудакова, Виктория Евгеньевна, 2008 год

1. Балуда В.П., Лакин K.M., Деянов И./Тромбофилия и тромботическая настороженность. //Клин. 1981. - N5 - С.11-12.

2. Балуда В.П., Деянов Н.И., Балуда М.В. и соавт. / Профилактика тромбозов. Саратов, 1992. - 176 с.

3. Баркаган З.С. Геморрагические заболевания и синдромы. Издание второе, переработанное и дополненное.- М.: Медицина, 1988.-527 с.

4. Баркаган З.С. Классификация гематогенных тромбофилий. // В кн.: Клинико-лабораторная диагностика претромбоза и тромботических состояний. Сб. научн. трудов. С.-Петербург, 1991. - С.5-15.

5. Баркаган З.С., Костюченко Г.И., Котовщикова Е.Ф. Гипергомоцистеинемия как самостоятельный фактор риска поражения и тромбирования кровеносных сосудов.// Патология кровообращения и кардиохирургия.-2002.-№1 .-С.65-71.

6. Баркаган З.С. Клинико-патогенетические варианты, номенклатура и основы диагностики гематогенных тромбофилий. // Пробл.гематол. и перелив, крови. 1996, - № 3. - С.5-1

7. Баркаган З.С. Антифосфолипидный синдром в современной клинике -диагностика, терапия и вторичная профилактика. // В кн.: Вторичная профилактика и восстановительная терапия в кардиологии. Тез.докл.

8. V ' научн. сессии общего собрания СО РАМН и Ассамблеи кардиологов

9. СНГ. Томск, 1993. - С.5-6.

10. Баркаган З.С., Белых С.И. Дефицит протеина С и политромботический синдром, сцепленный с беременностью и невынашиванием плода. // Гемат. и трансфуз. 1992. - № 9-10. - С.35-37.

11. Баркаган З.С., Гервазиев В.Б., Цывкина Л.П. и др. Первый опыт диагностики тромбофилии, обусловленной резистентностью к активированному протеину С. // Тер.арх. 1997. - № 2. - С.35-37.

12. Баркаган З.С. Дорохов \.Е., Сердюк Г.В. и др. Опыт применения этапного плазмафереза для предупреждения потери плода женщинами, в крови которых циркулируют антикоагулянты волчаночного типа. // Тер. арх. 1989. - № 7. - С. 124-128.

13. Баркаган З.С., Сердюк Г.В., Цывкина Л.П. Повышение эффективности выявления антикоагулянтов волчанончного типа с помощью эхитоксовых тестов. // Клин. лаб. диагн. 1994. - № 6. - С.27-29.

14. Баркаган З.С., Цывкина Л.П., Калмыкова И.Б. и др. Диагностика нарушений гемостаза с помощью змеиных ядов. / Метод рекоменд. МЗ СССР.-М. 1988. -21 С.

15. Баркаган З.С., Момот А.П., Сердюк Г.В., Цывкина Л.П. Основы диагностики и терапии антифосфолипидного синдрома. М.: Ньюдиамед -2003.-48 с.

16. Бышевский А.Ш. и др. / Биохимические компоненты свертывания крови. / А.Ш.Бышевский, О.А.Терсенов, С.Л.Галян, Е.А.Чирятьев, П.И.Левен. -Свердловск, 1990. 212С.

17. Васильев С.А. Трансфузионная терапия приобретенных нарушений свертывания крови./'/ Очерки по производственной и клинической трансфузиологии.- Ныоамед. Москва.-2006.-С.420-433.

18. Васильева Е.Ю. Клинико-патогенетическое значение изменений тромбоцитарного гемостаза при ишемической болезни сердца. Автореф.дисс. .доктора мед.наук., М., 1992, с. 47.

19. Воробьев А.И., Городеций В.М., Бриллиант М.Д. Плазмаферез в клинической практике. Терапевтический архив., 1984, № 6, с. 3- 9.

20. Воробьев А.И., Васильев С.А., Суханова Г.А. Гиперкоагуляционный синдром.// Очерки по производственной и клинической трансфузиологии. Ньюамед. Москва.-2006.-С.346-352.

21. Городецкий В.М., Рыжко В.В. Плазмаферез в терапии заболеваний, обусловленных иммунной патологией. Терапевтический архив, 1984, №6, с. 19-23.

22. Дорохов А.Е. Волчаночные антикоагулянты: их варианты, клинические ассоциации и опыт лечения больных: Дис. . канд.мед.наук. Барнаул,1994. 155С.

23. Дорохов А.Е. Волчаночные антикоагулянты: их варианты, клинические ассоциации, опыт лечения больных: Дис. .канд.мед.наук. Барнаул,1995. 155 с.

24. Зубаиров Д.М., Андрушко И.А., Литвинов Р.И. и др. Физиологическая внутрисосудистая активация свертывания крови.// Гемат. и трансфуз.-1983.-№8.-C.3-7.

25. Макацария А.Д., Бицадзе В.О. Тромбофилии и противотромботическая терапия в акушерской практике. Москва.-2003.-904 с.

26. Насонов ЕЛ., Карпов Ю.А. Алекберова З.С. и др. Антифосфолипидный синдром: кардиологические аспекты. // Тер.арх. 1993. - № 11.- С.80-86.

27. Насонов Е.Л., Ковалев В.Ю., Алекберова З.С., Соловьев С.К. Прогнозирование развития тромбоза у больных системной красной волчанкой: роль антител к кардиолипину. // Тер.арх. 1992. - Т.64. - № 5. - С.25-30.

28. Насонов Е.Л., Баранов A.A., Шилкина Н.П., Алекберова З.С. / Патология сосудов при аптифосфолкпианом синдроме. Москва-Ярославль, 1995. -162 с.

29. Неговский ВА, Гурвич AM, Золотокрылина ЕС. Постреанимационная болезнь. М., Медицина, 1979.

30. Руководство по гематологии (под редакцией акад. А.И.Воробьева). Москва. Ньюамед.2005 г.-Т.2. С. 203-210.

31. Сердюк Г.В., Дорохов А.Е. Методика выявления и клиническое значение волчаночного антикоагулянта.// Клинико- лаб предтромбоза и тромботических состояний. Санкт-Петербург. 1991. - С.87-92.

32. Сердюк Г.В. Дорохов А.Е., Морозов Г.М. и др. Циркулирующие антикоагулянты волчаночного типа у больных системными васкулитами. // В кн: 6 съезд терапевтов Алтайского края, тезисы докладов, Барнаул, 1989.-С.91-92.

33. Суханова Г.А. Тромбофклии как фактор развития тромботических состояний.// Очерки по производственной и клинической трансфузиологии.- Ньюамед. Москва.-2006.-С.364-374.

34. Abraham Е. Coagulation abnormalities in acute lung injury and sepsis. Am О Resp Cell Mol Biol 2000; 22: 401-4

35. Abraham E. Tissue factor inhibition and clinical trial results of tissue factor pathway inhibitor in sepsis. Crit Care Med 2000; 28: S31-S33.

36. Abildgaard U. Antithrombin and related inhibitors of coagulation. / Recent advances in blood coagulation. / Ed. Poller L. Edinb:Churchill Livingstone. -1981. - P 151-173.

37. Andreotti F., Burzotta F., De Stefano V., Maseri A., Iacoviello L., Ridker P.M., Hennekens C.N., Miletich J.P. The G20210A Prothrombin Mutation and the Physicians Health Study Response. Circulation., 2000, v. 101, p. 207-208/

38. Albucher JF, Guiraud-Chaumeil В et all. / Frequency of resistance to activated protein С due to factor V mutation in young patients with ischemic stroke./ Stroke- 1996.- V.- 27.-№ 4,- P. 766 -767.

39. Alhene -gelas M., Amaud E., Nicaud V. Venous thromboembolic disease and the prothrombin, methyl enhydrofol at reductase and factor V gene s. Thromb. Haemost., 1997, v. 78, p. 1527-1528.•■ . . ■=' : : : 142 • '

40. AntoniandiT., Haztis T., et al . Prevalense of factor V Leiden, prothrombin4, 20210 A and MTHFRC 677 T mutation in Greek population of Blood donors.

41. Z::; Am. J. Haematology., 1999, v. 61, p. 265-267.

42. Arruda V.R., Annichino-Bizzacchi J.M., Costa F.F., Reitsma P.H. Factor V1.iden (FVQ 5,06) is common in a Brazilian population. // Am. J. Hematol. -,1.995. V.49. -№3. - P.242-243.

43. Asherson R.A., Cervera R., Piette J., Shoenfeld Y. / The antiphospholipid syndrome. New York: CRC Press. - 1996. - 339 p.

44. Balk RA. Severe sepsis and septic shock: Definitions, epidemiology and clinical manifestations. Crit Care Clin North Am 2000; 16 (2): 179-92.

45. Bajzar L, Nesheim IvIE, Tracy PB. The profibrinolytic effect of activated protein C in clots formed from plasma is TAFI-dependent. Blood 1996; 88: 2093-100.

46. Bertina R.M., Reitsma P.H., Rosendaal F.R., Vandenbroucke J.P. Resistance to activated protein C and factor V Leiden as risk factors for venous thrombosis. //Thromb; Haemost. 1995. - V.74. №1. - P.449-453.

47. Berk D.R., Aluned A. Portal, splenic, and superior mesenteric vein thrombosis in a patient with latent essential thrombocythemia and hyperhomocysteinemia.// J. Clin. Gastroenterol. -2006.-V.40(3).-P.227-228.