Гипергомоцистеинемия при болезни Паркинсона тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.13, кандидат медицинских наук Сологуб, Олег Сергеевич

• Сологуб, Олег Сергеевич
• кандидат медицинских наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Сологуб, Олег Сергеевич

ОГЛАВЛЕНИЕ. ^

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О КОГНИТИВРС^1х НАРУШЕНИЯХ ПРИ БОЛЕЗНИ ПАРКИНСОНА И ЗНАЧЕЬ^-^ ГШТЕРГОМОЦИСТЕИНЕМИИ ПРИ ЦЕРЕБРАЛЬНОЙ ЛАТОЛОГ^11и (обзор литературы).^ ^ ^

1.1. Нарушение когнитивных функций у пациентов с болезнью Паркинс^- ^^

- -.ЛО

1.2. Патогенез развития когнитивных нарушений при болезни Паркинсорз^^ ^

1.3. Метаболизм гомоцистеина в организме. История его изучения. ^ J

1.4. Цитотоксическое (нейротоксическое) действие гипергомоцистеин^.^^

1.5. Ангиотоксический эффект гипергомоцистеинемии.^

1.6. Связь высокого уровня гомоцистеина, прогрессирования двигате;п^н нарушений и риска развития когнитивных нарушений.

1.7 Фармакологические подходы, направленные на снижение концентр ации гомоцистеина в плазме крови. ^

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.^

2.1. Общая характеристика и структура обследованных больных.^ ^о

2.2. Методы исследования. ^

2.2.1. Клинико-неврологическое обследование. ^

2.2.2. Нейропсихологическое обследование пациентов с бол^езнью Паркинсона. ^ ^ ^

2.2.3. Методы определение уровня общего гомоцистеина и витаминов Т^руппы В (В 12 и В9) в плазме крови. ^ ^

2.2.4. Методы нейровизуализации. Магнитно-резонансная томография; (^]у1Р Г) головного мозга. ^ »•. 3 э

2.3. Методы статистической обработки., ^

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

3.1 Клинико-демографическая характеристика больных.

3.2. Результаты нейропсихологического обследования.

3.3. Исследование уровня гомоцистеина в плазме крови.

3.4. Результаты магнитно-резонансной томографии головного мозга.

3.5. Анализ клинико-демографических, нейропсихологических и биохимических показателей у обследованных пациентов.

3.6. Результаты фармакологической коррекции гипергомоцистеинемии у пациентов с болезнью Паркинсона.

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Гипергомоцистеинемия при болезни Паркинсона»

Актуальность темы. Болезнь Паркинсона (БП) является самой частой нозологической формой паркинсонизма и в структуре неврологических заболеваний у пожилых лиц занимает одно из лидирующих мест наравне с цереброваскулярной патологией и болезнью Альцгеймера. Так по данным различных авторов частота БП составляет от 40 до 187 случаев на 100 ООО населения (Яхно H.H., 2005; Шток В.Н., 2006). Вследствие демографической тенденции старения общества, эксперты прогнозируют увеличение числа пациентов с болезнью Паркинсона в 15 основных экономически развитых странах с 4,1 до 8,7 миллионов человек (Olanow C.W., 2009). В связи с несомненными успехами в терапии болезни Паркинсона существенно увеличилась продолжительность жизни пациентов, и проблема поздних осложнений стала приобретать все большую актуальность. Поздние осложнения не только ухудшают качество жизни пациентов и лиц, ухаживающих за ними, но и существенно повышают затраты на уход и лечение, что приводит к негативным социально-экономическим 4 последствиям (Pechevis M.R. et al., 2002). На поздних стадиях заболевания, помимо двигательных нарушений, развиваются когнитивные расстройства, которые принципиально меняют прогноз и возможности терапии заболевания (Артемьев Д.В., Глозман Ж.М., 1995; Яхно H.H. и др., 1995; Литвиненко И.В., 2006; Aarsland D. et al. 2001). Используя модель Маркова для прогнозирования сроков наступления смерти у пациентов с болезнью Паркинсона с деменцией и без, было установлено, что развитие деменции сокращает продолжительность жизни у мужчин и женщин примерно на 48% (Buter Т.С. et al., 2008). Современные эпидемиологические и нейропсихологические исследования показывают, что когнитивные нарушения встречаются у примерно 95% больных страдающих болезнью Паркинсона, достигая уровня деменции на поздних стадиях примерно у 7080% больных (Левин О.С., 2003; Захаров В.В., 2005; Marder К. et al., 1991; Aarsland D., 2003; Hely M.A. et al., 2008). Риск развития деменции при болезни Паркинсона приблизительно в 6-10 раз выше, чем в такой же возрастной популяции у лиц, не страдающих болезнью Паркинсона (Caballol N. et al., 2007; Emre M. et al., 2007).

Большинство исследований показали, что возраст больного и тяжелые двигательные расстройства с ранним присоединением постуральной неустойчивости являются наиболее значимыми факторами риска развития деменции (Захаров В.В., 2003; Mayeux R., et al., 1992; Hughes A.J., 2000; Levy G., 2002). Выделяют также и ряд других факторов, среди которых: акинетико-ригидная форма болезни, продолжительность заболевания, низкий уровень образования, мужской пол, наличие психотических расстройств (Catalan-Alonso M.J., Del Val J., 2001; Aarsland D., 2004).

Однако точный механизм, приводящий к развитию деменции при болезни Паркинсона до сих пор неизвестен. В последние годы появились публикации, в которых прогрессирование когнитивных нарушений связывают с высоким уровнем аминокислоты гомоцистеина в плазме крови (Wright C.B. et al., 2004, Garcia A., Zanibbi K., 2004, Quadr P. et al., 2004). В экспериментальных исследованиях установлено прямое нейротоксическое действие высоких концентраций гомоцистеина на нейроны гиппокампа и коры, а так же негативное влияние гипергомоцистеинемии на эндотелий сосудов головного мозга, что существенно повышает риск развития церебральных перфузионных нарушений (Jonathan H. et al., 2002; Hassan A. et al., 2004; Longstreth W.T. et al., 2004). В некоторых работах показано, что гипергомоцистеинемия выявляется у 30-70% пациентов с болезнью Паркинсона, осложненной деменцией (O'Suilleabhain Р.Е. et al., 2004; Zoccolella et al., 2005, Barone P. et al., 2008).

Вместе с тем отсутствуют четкие представления о патогенетическом значении гипергомоцистеинемии для прогрессирования двигательных расстройств, выраженности когнитивных нарушений при болезни Паркинсона. Ряд имеющихся данных имеет противоречивый характер, связанный с однократными измерениями как клинических, нейропсихологических, так и биохимических показателей. Сведения о влиянии различных подходов к коррекции гипергомоцистеинемии неоднозначны, ограничены трехмесячными исследованиями и до сих пор не представлены практические рекомендации терапии этого метаболического осложнения при болезни Паркинсона (Zoccolella S. et al., 2005, Lamberti Р. et al., 2005, Camicioli R.M. et al., 2007, Ostrem J.L. et al, 2005, Postuma R.B. et al., 2006, 2007). В Российской Федерации такие исследования на популяции пациентов с БП до настоящего времени не проводились.

Таким образом, актуальность настоящего исследования обусловлена необходимостью уточнения значения гипегомоцистеинемии в патогенезе когнитивных нарушений при болезни Паркинсона, совершенствованием диагностики и способов её коррекции.

Цель исследования:

Установить патогенетическое значение гипергомоцистеинемии при болезни Паркинсона.

Задачи:

1. Провести скрининговое исследование уровня гомоцистеина, витаминов группы В (В 12 и В9) в плазме крови у пациентов с различными стадиями болезни Паркинсона.

2. Оценить степень выраженности двигательных нарушений и состояние когнитивных функций у обследованных больных

3. Осуществить многофакторный регрессионный анализ между уровнем гомоцистеина в плазме крови и клинико-демографическими показателями пациентов с болезнью Паркинсона.

4. Определить влияние гипергомоцистеинеми на когнитивные функции и их степень выраженности на разных стадиях болезни Паркинсона

5. Оценить влияние терапии препаратами, содержащими Л-дофа на уровень гомоцистеина в плазме крови.

6. Провести исследование уровня гомоцистеинемии в динамике у пациентов с болезнью Паркинсона, получавших терапию препаратами Л-дофа в комбинации с ингибитором катехол-О-метилтрансферазы и комплексным витаминным препаратом.

Научная новизна:

Впервые исследован уровень гомоцистеина на достаточной выборке пациентов с болезнью Паркинсона в российской популяции.

Изучены изменения показателей нейропсихологического обследования при различной концентрации гомоцистеина в плазме крови. Установлено негативное влияние гипергомоцистеинемии на когнитивные функции у пациентов с болезнью Паркинсона.

Впервые показана зависимость уровня гомоцистеина при болезни Паркинсона от стадии заболевания, длительности терапии препаратами Л-дофа и отсутствие корреляционной связи между гипергомоцистенемией и суточной дозой Л-дофа на поздних стадиях болезни, осложненной деменцией.

Обоснована необходимость комплексного подхода к коррекции гипергомоцистеинемии, реализующегося через подавление активности фермента катехол-О-метилтрансферазы и активацию В12-фолат-зависимого пути метаболизма гомоцистеина на разных стадиях болезни Паркинсона.

Практическая значимость:

Установлен дополнительный фактор риска развития когнитивных нарушений у пациентов с болезнью Паркинсона.

Разработаны рекомендации по терапии гипергомоцистеинемии в зависимости от начальной концентрации гомоцистеина в плазме крови и стадии болезни.

Положения, выносимые на защиту:

1. Гипергомоцистеинемия является частым метаболическим осложнением болезни Паркинсона. Прогрессирование заболевания сопровождается увеличением количества больных с гипергомоцистеинемией.

2. Повышенный уровень гомоцистеина является дополнительным фактором риска формирования когнитивных нарушений у пациентов с болезнью Паркинсона.

3. Фармакологические средства коррекции гипергомоцистеинемии, при болезни Паркинсона должны включать витамины, влияющие на метаболизм гомоцистеина и ингибитор катехол-О-метилтрансферазы у больных, получающих препараты JI-дофа.

Реализация результатов работы:

Научные положения, практические рекомендации внедрены в практическую работу клиники нервных болезней Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова, неврологических отделений 442 ОВКГ, 354 ОВКГ. Основные результаты работы реализованы в учебном процессе кафедры нервных болезней Военно-медицинской академии. Активно используются для преподавания на цикле нервных болезней слушателям факультетов подготовки врачей и факультетов последипломного образования.

Апробация работы:

Основные результаты работы доложены и обсуждены на Юбилейной научной сессии к 100-летию со дня основания Санкт-петербургского Научно-исследовательского психоневрологического института им. В.М. Бехтерева (г. Санкт-Петербург, 2007 г.), Всероссийской Юбилейной научно-практической конференции с международным участием «Актуальные проблемы психиатрии и неврологии» (г. Санкт-Петербург, 2007 г.), III съезде фармакологов России (г. Санкт-Петербург, 2007 г.), Всероссийской

Юбилейной научно-практической конференции с международным участием, посвященной 150-летию кафедры душевных и нервных болезней ВМедА им. С.М. Кирова и 150-летию со дня рождения В.М. Бехтерева «Актуальные проблемы психиатрии и неврологии» (г. Санкт-Петербург, 2007 г.) 8 международной конференции по проблемам болезни Альцгеймера и болезни Паркинсона (г. Зальцбург, Австрия, 2007 г.), 11 конгрессе Европейской федерации неврологических обществ (г. Брюссель, Бельгия, 2007 г.), 12 конгрессе Европейской федерации неврологических обществ (г. Мадрид, Испания, 2008 г.), Первом Национальном конгрессе «Болезнь Паркинсона и расстройства движения» (г. Москва, 2008 г.).

Публикации:

По теме диссертационного исследования опубликовано 15 печатных работ, в том числе: за рубежом - 4, в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК РФ для публикации основных результатов диссертаций — 3.

Структура и объем диссертации:

Диссертация состоит из введения, четырех глав, выводов, практических рекомендаций, списка литературы и приложений. Основной материал изложен на 96 страницах машинописного текста, содержит 15 рисунков, 9 таблиц. Список литературы содержит 151 источника, из них на русском языке 41 , на иностранном - 110.

Заключение диссертации по теме «Нервные болезни», Сологуб, Олег Сергеевич

ВЫВОДЫ:

1.Гипергомоцистеинемия является частым метаболическим осложнением терапии болезни Паркинсона двухкомпонентным препаратом Л-дофа на поздних стадиях заболевания.

2.Прогрессирование болезни Паркинсона сопровождается развитием когнитивных нарушений от умеренных на ранних стадиях до выраженных на поздних.

3.Выявлена положительная корреляционная связь между повышенным уровнем гомоцистеина и возрастом больного (г=0,34; р<0,05), продолжительностью заболевания (г=0,75; р<0,05) и длительностью терапии препаратами Л-дофа (г=0,74; р<0,05) при анализе всей совокупности выборки больных. У пациентов с болезнью Паркинсона, осложненной деменцией повышение уровня гомоцистеина не зависило от возраста больных. На поздних стадиях заболевания (3-4 стадии по Хен и Яру) уровень гомоцистеина не коррелирует с суточной дозой приема препаратов Л-дофа, но существует сильная прямая связь с продолжительностью лечения этими лекарственными средствами (г=0,58; р<0,05).

4.На выраженность когнитивных нарушений помимо возраста больного, продолжительности и стадии заболевания оказывает влияние повышенный уровень гомоцистеина в плазме крови. Так между гипергомоцистеинемией и показателями нейропсихологического тестирования установлена отрицательная корреляционная связь: с батареей лобной дисфункции - г=-0,32; р<0,05; с краткой шкалой оценки психического статуса — г=-0,42; р<0,05.

5. Повышенный уровень гомоцистеина является дополнительным фактором риска формирования ког нитивных нарушений у пациентов с болезнью Паркинсона.

6. С целью коррекции гипергомоцистеинемии возможно применение препаратов Л-дофа совместно с ингибиторами КОМТ и использование витаминов группы В - пиридоксина (В6), фолиевой кислоты (В9) и цианокобаламина (В 12).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. У пациентов с болезнью Паркинсона, начиная со 2 стадии по Хен и Яру, показано определение уровня гомоцистеина в плазме крови. При его повышении более 13,5 мкмоль/л у больных, принимающих препараты Л-дофа, целесообразно дополнительно назначение ингибитора КОМТ. Контрольный анализ уровня гомоцистеина нужно проводить через месяц начала терапии ингибитором КОМТ. При достижении нормального уровня гомоцистеина, повторный анализ крови необходимо выполнить через 3 месяца.

2. При недостаточном снижении уровня гомоцистеина или при его повышении на фоне приема ингибиторов КОМТ показано дополнительное назначение витаминов группы В (В6, В12, В9). При отсутствии непереносимости и противопоказаний терапия витаминными препаратами должна проводиться длительно, даже при нормализации уровня гомоцистеина.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Сологуб, Олег Сергеевич, 2009 год

1.Артемьев Д.В. Нарушения высших психических функций при болезни Паркинсона / Д.В. Артемьев, Ж.М. Глозман // Достижения в нейрогериартрии. -М., 1995. - С. 46-60.

2. Артемьев Д.В. Этиология и патогенез болезни Паркинсона / Д.В. Артемьев, H.H. Яхно // Русский медицинский журнал. 2001. - Болезнь Паркинсона. - С. 4-9.

3. Арушанян Э.Б. Хвостатое ядро. Очерки по морфологии, физиологии и фармакологии / Э.Б. Арушанян, В.А. Отеллин — JI. : Наука, 1976. 224 с.

4. Бархатова В.П. Нейротрансмиттеры и экстрапирамидная патология/ В.П. Барахатова. М. : Медицина, - 1988. - 175 с.

5. Беспалов А.Ю., Звартау Э.Э. Нейропсихофармакология антагонистов NMDA рецепторов / А.Ю. Беспалов, Э.Э. Звартау. СПб. : Невский Диалект, 2000. - 297 с.

6. Вейн A.M. Паркинсонизм / A.M. Вейн, B.JI. Голубев, Ю.Э. Берзиныш. -Р. : Зинатне, 1981.-328 с.

7. Глозман Ж.М. Возрастные особенности нейропсихологических расстройств при болезни Паркинсона / Ж.М. Глозман, Д.В. Артемьев, И.В. Дамулин и др. / Под. Ред. H.H. Яхно, И.В. Дамулина // Достижения в нейрогериатрии. М., 1995. - С. 46-60.

8. Голубев B.JI. Болезнь Паркинсона и синдром паркинсонизма / B.JI. Голубев, Я.И. Левин, A.M. Вейн. М. : МЕДпресс, 2000. - 416 с.

9. Данилова H.H. Психофизиология: Учебник для вузов / H.H. Данилова. М. : АспектПресс, 2002. - 373 с.

10. Дифференциальная диагностика нервных болезней: руководство для врачей / Под ред. Г.А. Акимова, М.М. Одинака. — 3-е изд., испр. и доп. СПб. : Гиппократ, 2004. - 744 с.

11. Захаров B.B. Когнитивные расстройства в пожилом и старческом возрасте. Методическое пособие для врачей / В.В. Захаров, H.H. Яхно. — М., 2005.-71 с.

12. Захаров В.В. Нарушение мнестической функции при паркинсонизме: автореф. дис. . канд. мед. наук / В.В. Захаров. -М., 1996 — 41 с.

13. Каменецкий В.К. Паркинсонизм / В.К. Каменецкий. 2-е изд-СПб. : Питер, 2001. - 416 с.

14. Кашежева А.З Лекарственное происхождение гипергомоцистеинемии // Тромбоз, гемостаз и реология. 2001. - № 1. - С. 14-18.

15. Корсакова Н.К. Подкорковые структуры мозга и психические процессы / Н.К. Корсакова, Л.И. Московичюте. М. : МГУ, 1985. - 134 с.

16. Крыжановский Г.Н. Болезнь Паркинсона / Г.Н. Крыжановский, И.Н. Карабань, С.В. Магаева и др. М. : Медицина, 2002. - 336 с.

17. Крыжановский Г.Н. Общая патофизиология нервной системы / Г.Н. Крыжановский. -М. : Медицина, 1997, 351 с.

18. Левин О.С. Дифференциальная диагностика паркинсонизма / О.С. Левин, Н.В. Федорова, В.Н. Шток // Журн. неврологии и психиатрии. -2003. Т. 103, № 2. - С. 54-60.

19. Левин О.С. Клинико-нейропсихологические и нейровизуализационные аспекты дифференциальной диагностики паркинсонизма: автореф. дис. . д-ра мед. наук / О.С. Левин. — М., 2003. 36 с.

20. Левин О.С. Сравнительное исследование болезни Паркинсона и деменции с тельцами Леви /О.С. Левин, H.A. Амосова, Т. В. Найму шина и др. // Журн. неврологии и психиатрии. 2004. - № 1. - С. 17-23.

21. Левин Я.И. Патология церебральных дофаминергических систем (неврологические и нейроэндокринологическне аспекты): автореф. дис. д-ра мед. наук / Я.И. Левин. -М., 1991. -42 с.

22. Литвиненко И.В. Болезнь Паркинсона / И.В. Литвиненко. М. : Миклош, 2006.-216 с.

23. Литвиненко И.В. Деменция и психотические нарушения при паркинсонизме: общность возникновения и новые перспективы в терапии / И.В. Литвиненко // Успехи геронтологии. 2004. - № 13. — С. 94-101.

24. Михайленко A.A. Поражения экстрапирамидной системы / A.A. Михайленко // Дифференциальная диагностика нервных болезней. СПб. : Гиппократ, 2000. - Гл. 6. - С. 87-106.

25. Яхно H.H. Болезнь Альцгеймера: клиника, патогенез, лечение / H.H. Яхно, И.С. Преображенская // Русск. мед. журн. 2002. — Т. 10, № 25. -С.1143-1146.

26. Протокол ведения больных. Болезнь Паркинсона. — М. : Ньюдиамед, 2006. С. 184.

27. Садеков P.A. Лечение паркинсонизма / P.A. Садеков, A.M. Вейн. — М. : Медицинское информационное агентство, 2001. — 96 с.

28. Скоромец A.A. Топическая диагностика заболеваний нервной системы: руководство для врачей. 4-е изд., стереотип / A.A. Скоромец, Т.А. Скоромец. - СПб.: Политехника, 2002. — 397 с.

29. Столярова Л.Г. Реабилитация больных паркинсонизмом / Л.Г. Столярова, A.C. Кадыков, Б.А. Кистенев и др. -М. : Медицина, 1979. 168 с.

30. Федорова Н.В. Стратегия и тактика лечения болезни Паркинсона / Н.В. Федорова, В.Н. Шток // Consilium medicum. 2001. - Т. 3, № 5 - С. 237-242

31. Хомская Е.Д. Нейропсихология / Е.Д. Хомская. 4-е изд. - СПб. : Питер, 2005. - 496 с.

32. Шмелева В.М. Роль гипергомоцистеинемии в патогенезе неврологических заболеваний / В.М. Шмелева // Биохимические и морфологические основы метаболической терапии нервных болезней / под ред. Н.М. Жулева. СПб. : РИФ «Роза мира». - 2007г. - С. 27-51.

33. Шток В.Н. Лечение паркинсонизма / В.Н. Шток, Н.В. Федорова // М. :Б.и., 1997.-196 с.

34. Шток В.Н. Экстрапирамидные расстройства: классификация, терминология, диагностика, лечение: руководство для врачей. — 2-е изд., перераб. и доп. / В.Н. Шток, О.С. Левин, Н.В. Федорова. М. : МИА, 2002. -230 с.

35. Экстрапирамидные расстройства: руководство по диагностике и лечению / Под ред. В.Н. Штока, И.А. Ивановой-Смоленской, О.С. Левина. -М.: МЕДпресс-информ, 2002. 608 с.

36. Юнкеров В.И. Математико-статистическая обработка данных медицинских исследований / В.И. Юнкеров, С.Г. Григорьев. СПб. : ВмедА, 2005.-292 с.

37. Якимовский А.Ф. Нарушение восприятия пространственно ориентированных зрительных стимулов при паркинсонизме: роль дофаминергической системы / А.Ф. Якимовский, Л.А. Рыбина, В.В. Автономов // Физиология человека. 1996. - Т. 22, № 2. — С. 69—72.

38. Яхно H.H. Мнестические нарушения при болезни Паркинсона / H.H. Яхно, Т.В. Ахутина, В.В. Захаров // VII Всерос. съезд неврологов: тез. докл. Нижний Новгород, 1995. - С. 573.

39. Яхно H.H. Паркинсонизм / H.H. Яхно, Д.Р. Штульман, П.В. Мельничук // Болезни нервной системы. М., 1995. - Т. 2. — С. 144—159.

40. Яхно H.H. Современные принципы терапии болезни Паркинсона / H.H. Яхно, М.Р. Нодель // Русский мед. журн. 2001. - № 10. - С. 418-425.

41. Яхно H.H. Сравнительная оценка различных форм паркинсонизма у больных пожилого и старческого возраста / H.H. Яхно, И.В. Дамулин, O.A. Гончаров // Журн. неврологии и психиатрии. 1992. — Т. 92, № 1.-С. 67-72.

42. Aarsland D. Performance on the dementia rating scale in Parkinson's disease with dementia and dementia with Lewy bodies: comparison with progressive supranuclear palsy and Alzheimer's disease / D. Aarsland, I. Litvan, D.

43. Salmon et al. // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 2003. - Vol. 74, № 9. - P. 1215-1220.

44. Aarsland D. Risk of dementia in Parkinson's Disease: A community-based prospective study / D. Aarsland, K. Andersen, J.P. Larsen et al. // Neurology. 2001. - Vol. 56, № 6. - P.730-736.

45. Ahlskog J.E. Parkinson's disease: is the initial treatment established? / J.E. Ahlskog // Curr. Neurol. Neurosci. Rep. 2003. - Vol. 3, № 4. - P. 289-295.

46. Albin R.L Initial agonist treatment of Parkinson disease: a critique / R.L. Albin, K.A. Frey // Neurology. 2003. - Vol. 60, № 3. - P.390-394.

47. Alexander G.E. Parallel organization of functionally segregated circuits linking basal ganglia and cortex / G.E. Alexander, M. R. DeLong, P.L. Strick // Annu. Rev. Neurosci. 1986. - Vol. 9. - P. 357-381.

48. Alfthan C. Relation of Serum homocysteine and lipoprotein(a) concentrations to atherosclerotic disease in a prospective. Finnish population based study / C. Alfthan, J. Pekkanen, M. Jauhiainen // Atherosclerosis. 1994. - Vol. 106.-P. 9-19.

49. Antuono P.G. Decreased glutamate + glutamine in Alzheimer's disease detected in vivo with (l)H-MRS at 0.5 T / P.G. Antuono, J.L. Jones, Y. Wang et al. // Neurology. 2001. - Vol. 56, № 6. - P. 737-742.

50. Barone P. Rivastigmine versus placebo in hyperhomocysteinemic Parkinson's disease dementia patients / P. Barone, D.J. Burn, T. van Laar et al. // Mov Disord. 2008. - Vol. 23, № 11. - P. 532-540.

51. Bi H. N-methyl-D-aspartate receptor subunit NR2A and NR2B messenger RNA levels are altered in the hippocampus and entorhinal cortex in Alzheimer's disease / H. Bi, C.I. Sze // J. Neurol. Sci. 2002. - Vol. 200, № 1-2. -P. 11-18.

52. Blandini F. Plasma homocysteine and L-Dopa metabolism in patients with Parkinson's disease / F. Blandini, R. Fancellu, E. Martignoni et al. // Clin Chem.-2001.-Vol. 47-P. 1102-1104.

53. Boers G.H.J. Heterozygosity for homocysteinuria in premature peripheral and cerebral occlusive arterial disease / G.H.J. Boers, A.G. Smals, F.J.M. Trijbeb et al. // N. Engl. J. Med. 1985. -Vol. 313. - P. 709-715.

54. Bostantjopoulou S. Endothelial function markers in parkinsonian patients with hyperhomocysteinemia / S. Bostantjopoulou, Z. Katsarou, T. Frangia et al. // J. Clin Neurosci. 2005. - Vol. 12, № 6. - P. 669-672.

55. Buter T.C. Dementia and survival in Parkinson disease: a 12-year population study / T.C. Buter, A. van den Hout, F.E. Matthews et al. // Neurology. -2008.-Vol. 70, № 13.-P. 1017-1022.

56. Caballol N. Cognitive dysfunction and dementia in Parkinson disease / N. Caballol, M.J. Marti, E. Tolosa // Mov Disord. 2007. - Vol. 14, № 22. - P. 358-366.

57. Carson N.A.J. Homocystinuria: studies of 20 families with 38 affected members / N.A.J. Carson, C. Dent, C.M.B. Field et al. // JAMA. 1965. - Vol. 193.-P. 711-719.

58. Catalan-Alonso M.J. Dopaminomimetic psychosis in Parkinson's disease: first symptom of early dementia? / M.J. Catalan-Alonso, J. Del Val // Rev. Neurol.-2001.-Vol. 32, № 11.-P. 1085-1087.

59. Choi D.W. Calcium and excitotoxic neuronal injury / D.W. Choi // Ann. N. Y. Acad. Sci.- 1994.-Vol. 747.-P. 162-171.

60. Clinton B. Total Homocysteine Is Associated With White Matter Hyperintensity Volume The Northern Manhattan Study / B. Clinton, C. Myunghee, R. Truman et al. // Stroke. 2005. - Vol. 36. - P. 1207-1211

61. Cummings J.L. Anatomic and behavioral aspects of frontal-subcortical circuits / J.L. Gummings // Annals New York Academy of Science. -1995.-Vol. 769.-P. 1-13.

62. Cummings J.L. Subcortical dementia: neuropsychology, neuropsychiatry, pathophysiology / J.L. Gummings // Br. J. Psychiatry. 1986. -Vol. 149.-P. 682-697

63. Da Cunha C. The lesion of the rat substantia nigra pars compacta dopaminergic neurons as a model for Parkinson's disease memory disabilities / C. Da Cunha, M.E. Angelucci, N.S. Canteras et al. // Cell. Mol. Neurobiol. 2002. -Vol. 22, №3.-P. 227-237.

64. Domogala T.B. Pathogenesis of vascular disease in hyperhomocysteinemia / T.B. Domogala, A. Undas, M. Libura et al. // J. Cardiovasc. Risk. 1998. - Vol. 5. - P. 239-247.

65. Dubois B. Cognitive and behavioral changes in patients with focal lesions of the basal ganglia / B. Dubois, B. Defontaines, B. Deweeer et al. // Adv Neurol. 1995. - Vol. 65. -P. 29-41.

66. Dubois B. Slowing of cognitive processing in progressive supranuclear palsy: a comparison with Parkinson's disease / B. Dubois, B. Pillon, F. Legault et al. // Arch. Neurol. 1988. - Vol. 45. - P. 1194-1199.

67. Dubois B. The FAB: a frontal assessment battery at bedside / B. Dubois, A. Slachevsky, I. Litvan, B. Pilon // Neurology. 2000. - Vol. 55, № 3. -P. 1621-1626.

68. Eikelboom J. Homiocysteine and cardiovascular disease: a critical review of the epidemiologic evidence / J. Eikelboom, E. Lonn, J.J. Genest et al. // Ann. Intern. Med. 1999. - Vol. 131. - P. 363-375.

69. Emre M. Clinical diagnostic criteria for dementia associated with Parkinson's disease / M. Emre, D. Aarsland, R. Brown et al. // Mov Disord. 2007. -Vol. 15, №22.-P. 1689-1707.

70. Emre M. Dementia associated with Parkinson's disease / M. Emre // Lancet Neurol. 2003. - Vol. 2, № 4. - P. 229-237.

71. Farooqui A.A. Ischemia and hypoxia / A.A. Farooqui, S.E. Haun, L.A. Horrocks // Basic neurochemistry: molecular, cellular and medical aspects. -N. Y.: Raven press. 1994. - Vol. 42. - P. 867-884.

72. Fenelon G. Hallucinations in Parkinson's disease: Prevalence, phenomenology and risk factors / G. Fenelon, F. Mahieux, R. Huon et al. // Brain. -2000.-Vol. 123, № 7. P.733-745.

73. Fernandez W. Hallucinations and parkinsonian motor fluctuations / W. Fernandez, G. Stem, A. Lees // Behav. Neurol. 1992. - Vol. 5. - P. 83-86.

74. Gerritsen T. The identification of homocystine in the urine / T. Gerritsen, J.G. Vaughan, H.A. Watsman // Biochem. Biophys. Res. Comraun. -1962. Vol. 9. - P. 493-496.

75. Glushenko A.V. Molecular targeting of proteins by L-homocysteine: mechanistic implications for vascular disease / A.V. Glushenko, D.W. Jacobsen // Antioxid Redox Signal. 2007. - Vol. 9. - P. 1883-98.

76. Hassan A. Homocysteine is a risk factor for cerebral small vessel disease, acting via endothelial dysfunction / A Hassan, B J. Hunt, M. O'Sullivan et al.// Brain. -2004. -Vol. 127, № 1.-P. 212-219.

77. Hely M.A. The Sydney multicenter study of Parkinson's disease: the inevitability of dementia at 20 years / M.A. Hely, W.G. Reid, M.A. Adena et al. // Mov Disord. 2008. - Vol. 23, № 6. - P. 837-844.

78. Ho P.I. Folate deprivation induces neurodegeneration: roles of oxidative stress and increased homocysteine / P.I. Ho, D. Ashline, S. Dhitavat et al. // Neurobiol. Dis. 2003. - Vol. 14 - P. 32-42.

79. Ho P.I. Homocysteine potentiates betaamyloid neurotoxicity: role of oxidative stress / P.I. Ho, S.C. Collins, S. Dhitavat et al. // J. Neurochem. 2001. -Vol. 78-P. 249-253.

80. Hoehn M.M. Parkinsonism: onset, progression and mortality / M.M. Hoehn, H.D. Yahr//Neurology. 1967. - Vol. 17. -P. 427-^42.

81. Hughes A.J. What features improve the accuracy of clinical diagnosis in Parkinson's disease: A clinicopathologic study / A.J. Hughes, Y. Ben-Shlomo, S.E. Daniel, A.J. Lees // Neurology. 1992. - Vol. 42, № 6. - P. 1142-1146.

82. Ikonomidou C. Hypobaric-ischemic conditions produce glutamate-like cytopathology in infant rat brain / C. Ikonomidou, M.T. Price, J.L. Mosinger et al. // J. Neurosci. 1989. - Vol. 9, № 7. - P. 1693-1700.

83. Ito K. Striatal and extrastriatal dysfunction in Parkinson's disease with dementia: a 6-18F.fluoro-L-dopa PET study / K. Ito, A. Nagano-Saito, T. Kato et al.//Brain-2002.-Vol. 125, №6.-P. 1358-1365.

84. Jacobsen D.W. Determinants of hyperhomocysteinemia: a matter of nature and nurture / D.W. Jacobsen // Am. J. Clin. Nutr. 1996. - Vol. 64. - P. 641-642.

85. Jahanshahi M. The impact of deep brain stimulation on executive function in Parkinson's disease / M. Jahanshahi, C.M.A. Ardouin, R.G. Brown et al.//Brain.-2000.-Vol. 123.-P. 1142-1154.

86. Jahanshahi M. Willed Action and its Impairments / M. Jahanshahi, D.F. Christopher // Cognitive Neuropsychology. 1998. - Vol. 15 (6/7/8) - P. 483-533.

87. Kelly P.J. Stroke in young patients with hyperhomocysteinemia due to cystathionine beta-synthase deficiency / P.J. Kelly, K.L. Fitrie, J.P. Kistler et al. // Neurology. 2003. - Vol. 60. - P. 275-279.

88. Lamberti P. Effects of levodopa and COMT inhibitors on plasma homocysteine in Parkinson's disease patients / P. Lamberti, S. Zoccolella, G. Iliceto et al. // Mov Disord. 2005. - Vol. 20, № 1. - P. 69-72.

89. Lamberti P. Hyperhomocysteinemia in L-dopa treated Parkinson's disease patients: effect of cobalamin and folate administration / P. Lamberti, S. Zoccolella, E. Armenise et al. // Eur J Neurol. 2005. - Vol. 12, № 5. - P. 365368.

90. Lentz S.R. Homocysteine and vascular dysfunction / S.R. Lentz // Life Sei. 1997. - Vol. 61. - P. 1205-1215.

91. Lipton S.A. Neurotoxicity associated with dual actions of homocysteine at the N-methyl-D-aspartate receptor / S.A. Lipton, W.K. Kim, Y.B. Choi et al. // Proc. Nat. Acad. Sei. USA. 1997. - Vol. 94. - P. 5923-5928.

92. Longstreth WT Plasma total homocysteine levels and cranial magnetic resonance imaging findings in elderly persons: the Cardiovascular Health Study / W.T. Longstreth, R. Katz, J. Olson et al. // Arch Neurol. 2004. - Vol. 61, № 1. -P. 67-72.

93. Loopjuit L.D. Organization of striatum: collateralizatoin of its efferent axons / L.D. Loopjuit, D. Van der Kooy // Brain Res. 1985. - Vol. 348 - P. 8699.

94. Ma J. Methylenetetrahydrofolate reductase polymorphism, plasma folate, homocysteine, and risk of myocardial infarction in US physicians / J. Ma, M.J. Stampfer, C.H. Hennekens et al. // Circulation. 1996. - Vol. 94. - P. 24102416.

95. Malinow M.R. Carotid artery intimal-medial wall thickening and plasma homocysteine in asymptomatic adults: the Atherosclerosis Risk in Communities Study / M.R. Malinow, F J. Nieto, M. Szklo et al. // Circulation. -1993. Vol. 87. - P. 1107-1113.

96. Marder K. Are demented patients with Parkinson's disease accurately reflected in prevalence surveys? A survival analysis / K. Marder, D. Leung, M. Tang et al. // Neurology. 1991. - Vol. 41, № 1. - P. 1240-1243.

97. McCaddon A. Total serum homocysteine in senile dementia of Alzheimer type / A. McCaddon, G. Davies, P. Hudson et al. // Int J Geriat Psychiatry. 1998. - Vol. 13 - P. 235-239.

98. McCully K.S. Vascular pathology of homocystememia: implications for the pathogenesis of arteriosclerosis / K.S. McCully // Am. J. Pathol. 1969. -Vol. 56.-P. 111-128.

99. Miller J.W. Effect of L-dopa and the catechol-O-methyltransferase inhibitor Ro41-0960 on sulfur amino acid metabolites in rats / J.W. Miller, B. Shukitt-Hale, R. Villalobos-Molina et al. // Clin Neuropharmacol. 1997. - Vol. 20 - P. 55-66.

100. Miller J.W. Effects of L-Dopa on plasma homocysteine in PD patients. Relationship to B-vitamin status / J.W. Miller, J. Selhub, M.R. Nadeau et al. // Neurology. 2003. - Vol. 60. - P. 1125-1129.

101. Miller J.W. Homocysteine, vitamin B6, and vascular disease in AD patients / J.W. Miller, R. Green, D.M. Mungas, et al. // Neurology. 2002. - Vol. 58-P. 1471-1475.

102. Mudd S.H. The natural history of homocystinuria due to cystathionine beta-synthase deficiency / S.H. Mudd, F. Skovby, H.L. Levy et al. // Am. J. Hum. Genet. 1985. - Vol. 37. - P. 1-31.

103. Muller T. Neurotoxicity of levodopa: treatmentassociated homocysteine increase / T. Muller, W. Kuhn // Nat Clin Pract Neurol. 2007. Vol. 3, № 6. - El.

104. Muller T. Tolcapone decreases plasma levels of S-adenosyl homocysteine and homocysteine in treated Parkinson's disease patients / T. Muller, W. Kuhn // Eur J Clin Pharmacol. 2006. - Vol. 62 - P. 447-450.

105. Nehler M.R. Homocysteinemia as a risk factor for atherosclerosis: a review / M.R. Nehler, L.M.Jr. Taylor, J.M. Porter // Cardiovasc. Surg. 1997. -Vol. 5.-P. 559-567.

106. O'Suilleabhain P.E. Modest increase in plasma homocysteine follows Levodopa initiation in Parkinson's disease / P.E. O'Suilleabhain, T. Bottiglieri, R.B. Dewey et al. // Mov Disord. 2004. - Vol. 19. - P. 1403-1408.

107. O'Suilleabhain P.E. Clinical course in Parkinson's disease with elevated homocysteine / P.E. O'Suilleabhain, R. Oberle, C. Bartis et al. // Parkinsonism Relat Disord. 2006. - Vol. 12, № 2 - P. 103-107.

108. O'Suilleabhain P.E. Elevated plasma homocysteine level in patients with Parkinson disease: motor, affective, and cognitive associations / P.E. O'Suilleabhain, V. Sung, C. Hernandez et al. // Arch Neurol. 2004. - Vol. 61, № 6. - P. 865-868.

109. Obeid R. Vitamin B12 status in the elderly as judged by available biochemical markers / R. Obeid, H. Schorr, R. Eckert et al. // Clin. Chem. 2004. -Vol. 50.-P. 238-241.

110. Olanow C.W. The scientific and clinical basis for the treatment of Parkinson disease / C.W. Olanow, M.B. Stern, K. Sethi // Neurology. 2009. -Vol. 72, №4.-P. 1-136.

111. Olney J.W. Glutamate receptor dysfunction and Alzheimer's disease / J.W. Olney, D.F. Wozniak, N.B. Faber // Restor. Neurol. Neurosci. 1998. - Vol. 13, №3.-P. 75-83.

112. Ostrem J.L. The effect of entacapone on homocysteine levels in Parkinson disease / J.L. Ostrem, G.A. Kang, I. Subramanian et al. // Neurology. -2005.-Vol. 64.-P. 1482.

113. Ozer F. Plasma homocysteine levels in patients treated with levodopa: motor and cognitive associations / F. Ozer, H. Meral, L. Hanoglu et al. // Neurol Res. 2006. - Vol. 28, № 8. - P. 853-858.

114. Parsons C.G. Glutamate in CNS disorders as s target for drug development: nupdate / C.G. Parsons, W. Danysz, G. Quae // Drug News Perspect. 1998. - Vol. 11, № 9. - P. 523-569.

115. Parsons, R.B. In vitro effect of the cysteine metabolites homocysteic acid, homocysteine and cysteic acid upon human neuronal cell lines / R.B. Parsons, R.H. Waring, D.B. Ramsden et al. // Neurotoxicology. 1998. - Vol. 19. - P. 599603.

116. Postuma R.B. Homocysteine and levodopa. Should Parkinson disease patients receive preventative therapy? / R.B. Postuma, A.E. Lang // Neurology. -2004. Vol. 63. - P 886-891.

117. Postuma R.B. Vitamins and entacapone in levodopa-induced hyperhomocysteinemia: a randomized controlled study / R.B. Postuma, A.J. Espay, C. Zadikoff et al. // Neurology. 2006. - Vol. 66, № 12. - P. 1941-1943.

118. Ravaglia G. Blood homocysteine and vitamin B levels are not associated with cognitive skills in healthy normally aging subjects / G. Ravaglia, P. Forti, F. Maioli et al. // J Nutr Health Aging. 2000. - Vol. 4. - P. 218-222.

119. Ravaglia G. Homocysteine and cognitive function in healthy elderly community dwellers in Italy / G. Ravaglia, P.L. Forti, F. Maioli et al. // Am J Clin Nutr. 2003. - Vol. 77. - P. 668-673.

120. Robert K. Regulation of extracellular signal-regulated kinase by homocysteine in hippocampus / K. Robert, C. Pages, A. Ledru, et al. // Neuroscience. 2005. - Vol. 133. - P. 925-935.

121. Rogers J.D. Elevated plasma homocysteine levels in patients treated with levodopa: association with vascular disease / J.D. Rogers, A. Sanchez-Saffon, A.B. Frol et al. // Arch Neurol. 2003. - Vol. 60, № 1. - P. 59-64.

122. Santangelo G. Cognitive dysfunctions and pathological gambling in patients with Parkinson's disease / G. Santangelo, C. Vitale, L. Trojano et al. // Mov Disord. 2009. - Vol. 24, № 6. - P. 899-905.

123. Schmike R.N., Homocystinuria: clinical and pathological review often cases / R.N. Schmike, V.A. McKusick, T. Huang et al. // J. Pediatr. 1965. - Vol. 193.-P. 711-719.

124. Seshadri S. Plasma homocysteine as a risk factor for dementia and Alzheimer's disease / S. Seshadri, A. Beiser, J. Selhub et al. // N Engl J Med. -2002. Vol. 346, № 7. - P. 476-483.

125. Stewart R. Plasma homocysteine and cognitive impairment in an older British African-Caribbean population / R. Stewart, B. Asonganyi, R. Sherwood // J Am Geriatr Soc. 2002. - Vol. 50. - P. 1227-1232.

126. Tawakol A. Hyperhomocysteinemia is associated with impaired endothelium-dependent vasodilatation in humans / A. Tawakol, T. Omland, M. Gerhard et al. // Circulation. 1997. - Vol. 95. - P. 1119-1121.

127. Toohey J. Possible involvement of sulfane sulfur in homocysteine-induced atherosclerosis / J. Toohey // Med. Hypothes. 2001. - Vol. 56. - P. 259261.

128. Valkovic P. Reduced plasma homocysteine levels in levodopa/entacapone treated Parkinson's disease patients / P. Valkovic, J. Benetin, P. Blazicek et al. // Parkinsonism Relat Disord. 2005. - Vol. 11. - P. 253-256.

129. Van den Berg M. Hyperhomocysteinemia: with reference to its neuroradiological aspects / M. Van den Berg, M.S. van den Knaap, G. Boers et al. // Neuroradiology. 1995. - Vol. 37. - P. 403-411.

130. Vandresse J.H. Homocystinuria and carotid arteriography / J.H. Vandresse, de Saint Hubert E., P. Evrard // Neuroradiology 1978. - Vol. 17. - P. 57-58.

131. Vorstman E. Sagittal sinus thrombosis in a teenager: homocystinuria associated with reversible antithrombin deficiency / E. Vorstman, D. Keeling, J. Leonard et al. // Dev. Med. Child Neurol. 2002. - Vol. 44. - P. 498.

132. Wicherink-Bol H. F., Boers G. H., Drayer J. I., Rosenbusch G. Angiographic findings in homocystinuria // Cardiovasc. Intervent. Radiol. 1983. -Vol. 6.-P. 125-128.

133. Wilcken D.E. Homocystinuria — the effect of betaine in the treatment of patients not responsive to pyridoxine / D.E. Wilcken, B. Wilcken, N.P. Dudman et al. // N. Engl. J. Med. 1983. - Vol. 309. - P. 448-453.

134. Wilcken D.E. Novel risk factors for vascular disease: the homocysteine hypothesis of cardiovascular disease / D.E. Wilcken // J. Cardiovasc. Risk. 1998. - Vol. 5. - P. 217-221.

135. Yoo J. Relation of plasma homocysteine to cerebral infarction and cerebral atherosclerosis / J. Yoo, C. Chung, S. Kang // Stroke. 1998. - Vol. 29. -P.2478-2483.

136. Yoshimura M. Pathological basis for dementia in elderly patients with idiopathic Parkinson's disease / M. Yoshimura // Eur. Neurol. 1988. - Vol. 28, № l.-P. 29-35.

137. Zarow C. Neuronal loss is greater in the locus coeruleus than nucleus basalis and substantia nigra in Alzheimer's and Parkinson's diseases / C. Zarow,

138. S.A. Lyness, J.A. Mortimer et al. // Arch. Neurol. 2003. - Vol. 60, № 3. - P. 337-341.

139. Zoccolella S. Plasma homocysteine levels in L-dopa-treated Parkinson's disease patients with cognitive dysfunctions / S. Zoccolella, P. Lamberti, G. Iliceto et al. // Clin Chem Lab Med. 2005. - Vol. 43, № 10. - P. 1107-1110.

140. Zoccolella S. Hyperhomocysteinemia in levodopa-treated patients with Parkinson's disease dementia / S. Zoccolella, C. dell'Aquila, G. Abruzzese et al. // Mov Disord. 2009. - Vol. 24, № 7. - P. 1028-1033.

141. Zou, C.G. Homocysteine and redox signaling / C.G. Zou, R. Banerjee // Antioxid. Redox- 2005. Signal. 7. - P. 547-559.