Когнитивные нарушения и гипергоммоцистеинемия при хронической ишемии головного мозга. тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.13, кандидат медицинских наук Калуга, Алла Сергеевна

• Калуга, Алла Сергеевна
• кандидат медицинских наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Калуга, Алла Сергеевна

Введение.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 .Хроническая ишемия головного мозга.

1.2.Когнитивные нарушения (классификация, этиопатогенетические факторы развития).

1.3 .Нарушения уровня гомоцистеина в генезе неврологических расстройств определение, классификация, этиология, патогенез.

1 АКлинические проявления гипергомоцистеинемии .,.

1.5.Гипергомоцистеинемия и когнитивные нарушения.

Глава 2. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ОБСЛЕДОВАННЫХ ПАЦИЕНТОВ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1.Клиническая характеристика пациентов.

2.2.Методы исследования

2.2.1.Клинико-неврологические методы исследования.

2.2.2.Нейропсихологические методы исследования.

2.2.3.Нейровизуализационное исследование.

2.2.4.Лабораторное исследование.

2.3.Статистическая обработка данных.

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Сопоставление в группах больных выраженности когнитивных нарушений и уровня гомоцистеина крови.

3.1.1. Клинико — инструментальные характеристики больных.

3.1.2.Данные нейропсихологического исследования.

3.1.3. Данные лабораторных исследований.

3.2. Сравнительный анализ в группах больных клинико-лабораторных данных

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Когнитивные нарушения и гипергоммоцистеинемия при хронической ишемии головного мозга.»

Хроническая ишемия головного мозга (дисциркуляторная энцефалопатия) по распространенности занимает ведущее место в структуре цереброваскулярных заболеваний [2, 5, 11, 12, 19, 21, 22, 25, 28]. Одним из доминирующих проявлений хронической ишемии мозга является нарушение когнитивных функций, приводящее к социальной дезадаптации больных [6, 7, 8,9, 25, 26, 27, 28].

Когнитивные нарушения могут варьировать по степени выраженности от легких форм до наиболее тяжелого состояния - деменции. Легкие и умеренные когнитивные расстройства значимо не затрудняют профессиональную и социальную активность, но имеют преимущественно прогрессирующий характер. В 55-65% случаев в течение 5 лет наблюдается трансформация умеренных когнитивных нарушений в клинически очерченную деменцию преимущественно альцгеймеровского типа [7, 8, 9, 15,16].

Кроме наиболее известных патогенетических факторов в развитии когнитивных нарушений у пациентов с хронической ишемией головного мозга (атеросклеротические поражения сосудов и артериальная гипертензия), в настоящее время активно исследуется роль дисфункции метаболических веществ, одним из которых является серосодержащая аминокислота гомоцистеин. Повышение уровня гомоцистеина, который образуется в результате метаболизма метионина, поступающего в организм с белками пищи, может быть как самостоятельным началом патологического состояния, так и следствием развившегося заболевания [10, 24, 36, 59, 63, 97, 98]. Избыточное накопление гомоцистеина внутри клетки может привести к повреждению ДНК, нарушению деятельности клетки, вплоть до её гибели. Эта аминокислота способна активировать агрегационную активность тромбоцитов, а также блокировать эндотелиальную NO-синтазу, что проявляется нарушением регуляции тонуса сосудов, утолщением интимы/медии артерий и гиперплазией гладкомышечных тканей [73, 85, 125, 127]. Кроме того, гомоцистеин обладает нейротоксическим эффектом [24, 34].

В настоящее время в литературе имеются противоречивые данные о связи гипергомоцистеинемии с когнитивными нарушениями и о влиянии гипергомоцистеинемии на прогрессирование когнитивных расстройств [35, 47, 58, 68, 95, 101, 109]. Существует также мнение, отрицающее наличие взаимосвязи гипергомоцистеинемии и нарастания когнитивных расстройств [32, 74, 129].

Вместе с тем работы по исследованию уровня гомоцистеина у больных с когнитивными нарушениями, не достигающих степени деменции единичны и фрагментарны, что обусловило актуальность настоящего исследования.

Цель исследования: разработка алгоритма диагностики когнитивных нарушений в сопоставлении с уровнем гомоцистеина крови у больных с хронической ишемией головного мозга.

Задачи исследования

1. Проведение комплексного клинико-неврологического, нейропсихологического и лабораторного исследования (с изучением уровня гомоцистеина и других биохимических показателей крови) у больных с хронической ишемией мозга.

2. Изучение выраженности когнитивных нарушений в сопоставлении с уровнем гомоцистеина крови при хронической ишемии мозга.

3. Выявление особенностей когнитивных нарушений при нейропсихологическом исследовании у пациентов с гипергомоцистеинемией и хронической ишемией мозга.

4. Изучение корреляции неврологической симптоматики, гомоцистеина крови и выраженности хронической ишемии мозга.

Научная новизна исследования

Впервые проведено комплексное клинико-нейропсихологическое исследование, выявившее статистически значимую обратную корреляцию уровня гомоцистеина крови и когнитивных нарушений при хронической ишемии мозга.

Впервые выявлены наиболее информативные нейропсихологические тесты, отражающие уровень когнитивных нарушений при гипергомоцистеинемии.

Впервые изучены корреляции между уровнем гипергомоцистеинемии, выраженностью когнитивных расстройств и степенью тяжести хронической ишемии мозга.

Практическая значимость

Использование разработанного метода комплексного клинико-нейропсихологического и лабораторного исследования позволяет выявлять дисметаболические нарушения, связанные с гипергомоцистеинемией, и формировать для проведения профилактических лечебных мероприятий потенциальную группу риска по развитию сосудистой деменции.

Определены особенности нейропсихологического тестирования при когнитивных нарушениях, ассоциированных с гипергомоцистеинемией, что можно использовать в качестве скриннинговой модели при эпидемиологических популяционных исследованиях.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Дисметаболические нарушения, где важную роль занимает нарушение обмена гомоцистеина, являются одним из механизмов развития когнитивных нарушений при хронической ишемии мозга, в результате чего гипергомоцистеинемия может быть маркером когнитивных нарушений и фактором риска развития деменции.

2. Наиболее четко когнитивные нарушения при нарастании гомоцистеинемии были зарегистрированы с использованием скриннинговых нейропсихологических шкал: батареи тестов лобной дисфункции, теста рисования часов и теста на речевую активность.

3. Имеются корреляции между выраженностью гипергомоцистеинемии, уровнем когнитивных нарушений и степенью тяжести хронической ишемии мозга.

Внедрение результатов исследования

Полученные в работе результаты внедрены в практику работы неврологических отделений Центральной клинической больницы Российской академии наук, ФГУ «Лечебно-реабилитационный центр Росздрава», используются в педагогическом процессе, в лекциях и практических занятиях в последипломном обучении врачей на кафедре неврологии факультета усовершенствования врачей ГОУ ВПО «Российский государственный медицинский университет» Росздрава.

Апробация работы

Апробация работы состоялась 14 мая 2009 года на совместном заседании кафедры неврологии ФУВ ГОУ ВПО РГМУ Росздрава и неврологического отделения Центральной клинической больницы Российской академии наук.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 4 печатных работы, в том числе 1 - в журнале, рецензируемом ВАК.

Заключение диссертации по теме «Нервные болезни», Калуга, Алла Сергеевна

выводы

1. Проведенное комплексное клинико-неврологическое, нейропсихологическое и лабораторное обследование 121 больного установило, что дисметаболические нарушения, среди которых важную роль занимает нарушение обмена гомоцистеина, являются одним из механизмов развития когнитивных нарушений при хронической ишемии мозга.

2. У больных с хронической ишемией головного мозга умеренная гипергомоцистеинемия с уровнем более 15 мкмоль/л (средние значения показателя составляли 18,8±0,8 мкмоль/л) приводит к нарастанию выраженности когнитивных нарушений.

3. Наиболее информативными нейропсихологическими тестами для выявления когнитивных нарушений при гипергомоцистеинемии у больных с хронической ишемией головного мозга являются батарея тестов лобной дисфункции и тест на речевую активность с исследованием литеральных и семантических ассоциаций, что выражалось в статистически значимой средней обратной корреляции с уровнем гомоцистеина плазмы крови. Та же тенденция сохранялась при проведении теста рисования часов, теста MMSE и теста пяти слов, но корреляционная связь были менее выраженной.

4. Повышение уровня гипергомоцистеинемии ассоциировано с нарастанием выраженности клинических проявлений хронической ишемии головного мозга, что подтверждается данными исследования количественных неврологических шкал, и не зависит от возраста больных.

5. Гипергомоцистеинемия может быть маркером когнитивных нарушений и независимым фактором риска развития деменции,, что доказывает необходимость обязательного исследования уровня гомоцистеина и проведения при ее выявлении лечебно-профилактических мероприятий у больных с клиническими признаками хронической ишемии головного мозга.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

С целью улучшения диагностики когнитивных расстройств у больных с хронической ишемией мозга в клинической практике наряду со стандартным неврологическим обследованием целесообразно применять количественные нейропсихологические шкалы для выявления когнитивных расстройств .

С целью повышения эффективности лечения когнитивных расстройств при хронической ишемии головного мозга, уменьшения риска развития деменции в амбулаторных и стационарных условиях целесообразно для диагностики дисметаболических нарушений исследование гомоцистеина крови.

Объективизацию эффективности проводимой терапии позволяет осуществлять клинико-неврологическое обследование с применением нейропсихологических тестов, где наиболее чувствительными при гипергомоцистеинемии являются батарея тестов лобной дисфункции и тест на речевую активность.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Калуга, Алла Сергеевна, 2010 год

1. Бибиков Л. Г. Особенности течения дисциркуляторной энцефалопатии у пожилых. Дисс. канд. мед. наук. Москва 1996.

2. Бойко А. Н., Сидоренко Т. В., Кабанов А. А. Хроническая ишемия мозга (дисциркуляторная энцефалопатия). // Consilium medicum. 2004. — Т. 6, № 8.-С. 598-601.

3. Верещагин Н. В., Пирадов М. А., Суслина 3. А. Инсульт. Принципы диагностики, лечения и профилактики. — М.: Интермедика, 2002; 208 с.

4. Голубев В. Л., Вейн А. М. Неврологические синдромы. Руководство для врачей. М.: Эйдос Медиа, 2002; 832 с.

5. Гусев Е. И., СкворцоваВ. И. Ишемия головного мозга. М.: Медицина, 2001; 328 с.

6. Дамулин И. В. Дисциркуляторная энцефалопатия в пожилом и старческом возрасте. Дисс. д. мед. наук. — Москва 1997.

7. Дисциркуляторная энцефалопатия. Методические рекомендации. М.: РКИ Северо пресс, 2002; 32 с.

8. Захаров В. В. Нарушения памяти у пожилых. // Русский медицинский журнал.-2003.-Т. 11,№ 10.-С. 598-601.

9. Захаров В. В., Яхно Н. Н. Когнитивные расстройства в пожилом и старческом возрасте. Методическое пособие для врачей. Москва 2005; 74 с.

10. Ю.Калашникова Л. А., Добрынина Л. А., Устюжанина М. К. Гипергомоцистеинемия и поражение головного мозга. // Неврологический журнал. 2004. - Т. 9, № 3. - С. 48 - 54.

11. П.Камчатнов П. Р., Чугунов А. В. и соавт. Хронические расстройства мозгового кровообращения возможности терапии. // Врач. - 2008. - № 4. — С. 1 -3.

12. Камчатнов П. Р., Чугунов А. В., Умарова X. Я., Воловец С. А. Возможности применения фенотропила у больных с дисциркуляторной энцефалопатией. // Русский медицинский журнал. 2006. - Т. 14, № 2. - С. 104 - 108.

13. Куликов В. П., Черникова И. П., Костюченко Г. И. Особенности атеросклеротического поражения сонных артерий в зависимости от концентрации в крови гомоцистеина и С-реактивного белка. // Бюллетень СО РАМН. 2006. - №2 (120) - С. 93 - 99.

14. Левин О. С. Клинико-магнитнорезонансно томографическое исследование дисциркуляторной энцефалопатии. Дисс. канд. мед. наук. - Москва 1996.

15. Локшина А. Б. Легкие и умеренные когнитивные расстройства при дисциркуляторной энцефалопатии. Дисс. кан. мед. наук. Москва 2005.

16. Локшина А. Б. Распространенность и лечение недементных когнитивных расстройств в пожилом возрасте. // Consilium medicum. 2008. - № 7. - С. 76-80.

17. Мартынов М. Ю., Щукин И. А., Авдеев С. А. Хроническая ишемия головного мозга. // Атмосфера. Нервные болезни. 2008. - № 1. — С. 22 -24.

18. Селезнев А. Н., Стулин И. Л., Козлов С. А., Савин А. А. Патогенетическая терапия при синдроме позвоночной артерии: методическое пособие по применению новых методов лечения. М: ММСИ, 1997.

19. Скворцова В. И. Нейропротективная терапия ишемического инсульта. // Врач. 2004. - № 6. - С. 26 - 32.

20. Скворцова В. И., Соколов К. В., Шамалов Н. А. Артериальная гипертония и цереброваскулярные нарушения. // Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. 2006. - Т. 106, № 11. - С. 57 - 65.

21. Скворцова В. И., Стаховская Л. В., Пряникова Н. А. и соавт. Алгоритм первичной профилактики цереброваскулярных заболеваний. Методические рекомендации. М: Минздравсоцразвития РФ, 2006; 18 с.

22. Скворцова В. И., Стаховская JI. В., Пряникова Н. А. и соавт. Индивидуализированная вторичная профилактика ишемического инсульта. Методические рекомендации. М: Минздравсоцразвития РФ, 2006; 15 с.

23. Стаховская Л. В. Память и ее нарушения. // Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. 2000. - Т. 100, № 7. - С. 45 - 49.

24. Федин А. И., Ефимов В. С., Кашежева А. 3., Кромм М. А. Гипергомоцистеинемия как фактор риска инсульта. // Инсульт: приложение к журналу неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. — 2002. — № 6. — С. 24 28.

25. Федин А. И., Румянцева С. А., Пирадов М. А. и др. Клиническая эффективность цитофлавина у больных с хронической ишемией головного мозга (многоцентровое плацебоконтролируемое рандомизированное исследование). // Врач. 2006. - № 13. - С. 52 - 58.

26. Филатова Е. Г. Луцетам в лечении когнитивных нарушений у пациентов с дисциркуляторной и посттравматической энцефалопатией. // Лечение нервных болезней. 2008. - № 3 - С. 25 - 27.

27. Яхно Н. Н. Достижения в нейрогериатрии. -М.: ММА 1995. С. 29.

28. Яхно Н. Н. Когнитивные расстройства в неврологической клинике. // Неврологический журнал. 2006. - Т. 11.- Приложение № 1. - С. 4 - 12.

29. Adunsky A., Arinzon Z., Fidelman Z., Krasniansky I., Arad M., Gepstein R. Plasma homocysteine levels and cognitive status in long-term stay geriatric patients: a cross-sectional study. // Arch Gerontol Geriatr. 2005. - Mar -Apr N 40(2).-P. 129-138.

30. Annerbo S., Wahlund L. O., Lokk J. The relation between homocysteine levels and development of Alzheimer's disease in mild cognitive impairment patients. // Dement Geriatr Cogn Disord. 2005. -N20(4). - P. 209 - 214.

31. Ariogul S., Cankurtaran M., Dagli N., Khalil M., Yavuz B. Vitamin В12, folate, homocysteine and dementia: are they really related? // Arch Gerontol Geriatr. — 2005. Mar-Apr N 40(2). - P. 139 - 146.

32. Bisschops R. H., van der Graaf Y., Mali W. P., van der Grond J. SMART Study Group. Elevated levels of plasma homocysteine are associated with neurotoxicity. // Atherosclerosis. 2004. - May N 174(1). - P. 87- 92.

33. Booth G., Wang E. Preventive health care, 2000 update: screening and management of hyperhomocysteinemia for the prevention of coronary artery disease events. // CMAJ. 2000. - N 163 (1). - P. 21- 29.

34. Boushey C. J., Beresford S. A., Omenn G. S., Motulsky A. G. A quantitative assessment of plasma homocysteine as a risk factor for vascular disease: probable benefits of increasing folic acid intakes. // JAMA. 1995. - N 274. - P: 1049 -1057.

35. Boxer A. L., Kramer J. H., Johnston K., Goldman J., Finley R., Miller B. L. Executive dysfunction in hyperhomocysteinemia responds to homocysteine -lowering treatment. // Neurology. 2005. - Apr N 64(8). - P. 1431 - 1434.

36. Brophy J. The epidemiology of acute myocardial infarction and ischemic heart disease in Canada: data from 1976 to 1991. // Can J. Cardiol. 1997. - N 13. - P. 474-478.

37. Budge M., Johnston C., Hogervorst E., de Jager C., Milwain E., Iversen S. D., Barnetson L., King E., Smith A. D. Plasma total homocysteine and cognitive performance in a volunteer elderly population. // Ann N Y Acad Sci. 2000. -AprN903.-P. 407-410.

38. Cappuccio F., Bell R., Perry I. et al. Homocysteine levels in men and women of different ethnic and cultural background living in England. // Atherosclerosis. — 2002. -N 164 (1). P. 95-102.

39. Clarke R. et al. Folate, vitamin В12 and serum total Homocysteine levels in confirmed Alzheimer disease. // Arch. Neurol. 1998. -N 55. - P. 1449 -1455.

40. Clarke R., Daly L., Robinson K. et al. Hyperhomocysteinemia: an independent risk factor for vascular disease. // N Engl J Med. 1991. - N 324. - P. 114 - 155.

41. Dufouil C., Alperovitch A., Ducros V., Tzourio C. Homocysteine, white matter hyperintensities, and cognition in healthy elderly people. // Ann Neurol. 2003. -FebN53(2).-P. 214-221.

42. Erkinjuntti Т. Clinical criteria for vascular dementia: The NINDS-AIREN criteria. // Dementia. 1994 - May-Aug N 5(3-4). - P. 189 - 192.

43. Evers S., Koch H.G., Grotemeyer K.H. et al. Features, symptoms, and neurophysiological findings in stroke associated with hyperhomocysteinemia. // Arch. Neurol. 1997. - V. 54. - P. 1276 - 1282.

44. Franzen F., Faaren A. L., Alfheim I. et al. Enzyme convertion immunoassay for determing total homocysteine in plasma of serum // Clin.Chem. 1998. - Vol. 44.-P. 311-316.

45. Fu W., Dudman N., Perry M., Wang X. Homocysteinemia attenuates hemodynamic responses to nitric oxide in vivo. // Atherosclerosis. 2002. - N 161 (l).-P. 169-176.

46. Gottfries J. et al. One-carbon metabolism and other biochemical correlates of cognitive impairment as visualized by principal component analysis. // J Geriatr Psychiatry Neurol.-2001.-N 14.-P. 109-114.

47. Graham I. M., Daly L. E., Refsum H. M., et al. Plasma homocysteine as a risk factor for vascular disease. The European Conceited Action Report. // JAMA. -1997.-N277.-P. 1775-1781.

48. Grubben M., Boers G., Blom H et al. Unfiltered coffee increases plasma homocysteine concentration in healthy volunteers: a randomized trial. // Am J ClinNutr. 1997. -N 71(2). - P. 480-484.

49. Hainaut P., Jaumotte C., Verhelst D. et al. Hyperhomocysteinemia and venous thromboembolism: a risk factor more prevalent in the elderly and in idiopathic cases. // Thromb Res. 2002. -N 106 (2). - P. 121-125.

50. Hassan A., Hunt B.J., O'Sullivan M., Bell R., D'Souza R., Jeffery S., Bamford J.M., Markus H.S. Homocysteine is a risk factor for cerebral small vessel disease, acting via endothelial dysfunction. // Brain. 2004. - Jan N 127(Pt 1). - P. 212 -219.

51. Jacobsen D.W. Homocysteine and vitamins in cardiovascular disease. // Clin. Chem. 1998. - Vol. 8, N 44 Pt. 2. -P.1833 - 1843.

52. Jacobsen D.W. Determinants of hyperhomocysteinemia: a matter of nature and nurture // Am. J. Clin. Nutr. 1996. - Vol. 64. - P.641- 642.

53. Janson J., Galarza C., Mura A. et al. Prevalence of hyperhomocysteinemia in an elderly population. // Am J Hypertens. 2002. -N15 (1). - P. 394 - 397.

54. Jensen E. et al. Plasma homocysteine in 80-year-olds: relationships to medical, psychological and social variables. // Arch Gerontol Geriatr. 1998. - N 26. - P. 215-226.

55. Kalmijn S., Launer L. J., Lindemans J., Bots M. L., Hofman A., Breteler M. M. Total homocysteine and cognitive decline in a community based sample of elderly subjects: the Rotterdam Study. // Am J Epidemiol. - 1999. — Aug N 150(3).-P. 283-289.

56. Kang S. S., Wong P. W., Malinow M. R. Hyperhomocysteinemia as a risk factor for occlusive vascular disease // Annu. Rev. Nutr. 1992. - Vol.12. -P. 279 -298.

57. Kark J., Selhub J., Adler B. et al. Nonfasting plasma total homocysteine level and mortality in middle-aged and elderly men and women in Jerusalem. // Ann Int Med. 1999. -N 131 (5). - P. 321 - 330.

58. Kim J., Park M. H., Kim E., Han C., Jo S. A., Jo I. Plasma homocysteine is associated with the risk of mild cognitive impairment in an elderly Korean population. // J Nutr. 2007. - Sep N 137(9). - P. 2093 - 2097.

59. Kothekar M. A. Homocysteine in cardiovascular disease: a culprit or an innocent bystander? // Indian J Med Sci. 2007. - Jun N 61(6). - P. 361 -371.

60. Lautenschlager N. Т., Flicker L., Vasikaran S., Leedman P., Almeida O. P. Subjective memory complaints with and without objective memory impairment: relationship with risk factors for dementia. // Am J Geriatr Psychiatry. 2005. -AugN13(8).-P. 731 -734.

61. Leblhuber Гипергомоцистеинемия и иммунная активность при болезни Альцгеймера. Материалы 17- го конгресса по неврологии. Лондон. 2001.

62. Lehmann М., Gottfries С. G., Regland В. Identification of cognitive impairment in the elderly: homocysteine is an early marker. // Dementia and Geriatr Cogn Disord. 1999. - Jan-Feb N 10(1). - P. 12 - 20.

63. Lentz Steven R. Homocysteine and vascular dysfunctions // Life Sci. -1997. -Vol. 61.-P. 1205-1215.

64. Lindgren A., Brattstrom L., Norrving B. et al. Plasma homocysteine in the acute and convalescent phases after stroke // Stroke. 1995. - Vol. 26, N 5. - P. 795 -800.

65. Loscalo J. The oxidant stress of hyperhomocyst(e)inemia. // J Clin Invest. -1996.- N98 (l).-P. 5-7.

66. Loscalo J., Welch G. Homocysteine and atherosclerosis. // New Engl J Med. — 1998.-N338 (15).-P. 1042- 1050.

67. Luchsinger J. A., Tang M. X., Shea S., Miller J., Green R., Mayeux R. Plasma homocysteine levels and risk of Alzheimer disease. // Neurology. 2004. - N 62.-P. 1972-1976.

68. Malinow M. R., Bostom A. G., Krauss R. M. Homocysteine, Diet and Cardiovascular Diseases. // Circulation. 1999. -N 99. - P. 178 - 182.

69. Malinow M. R., Kang S. S., Taylor M., Wong P., Coull В., Inahara Т., Mukerjee D., Sexton G., Upson B. Prevalence of hyperhomocyst(e)inemia in patients with peripheral arterial occlusive disease. // Circulation. 1989. - N 79. - P. 1180 -1188.

70. Malinow M. R. Plasma homocysteine and arterial occlusive diseases: a mini-review. // Clin Chem. 1995. -N 41. -P. 173 - 176.

71. Marcucci R., Gori A.M., Abbate R. Hyperhomocysteinemia: cause or effect of disease? // Blood. 2005. - Apr N 105(8). - P. 3382 - 3383.

72. Marcucci R., Prisco D., Brunelli T. et al. Tissue factor and homocysteine levels in ischemic heart disease are associated with angiogrphically documented clinical recurrences after coronary angioplasty. // Thromb Haemost. 2000. N 83. - P. 826 - 832.

73. Mayer E., Jacobsen D., Robinson K. Homocysteine and coronary atherosclerosis. // J Am Coll Cardiol. 1996. - N 27. - P. 517 - 527.

74. Mc Caddon A., Hudson P., Davies G., Hughes A., Williams H., Wilkinson C. Homocysteine, and cognitive decline in healthy elderly. // UK Dementia and Geriatric Cognitive Disorders. 2001. - Sep-Oct N 12(5). - P. 309 - 313.

75. Mc Caddon A., Hudson P., Hill D, Barber J., Lloyd A., Davies G., Regland B. Alzheimer's disease and total plasma aminothiols. // Biol Psychiatry. -2003. -FebN53(3).-P. 254-260.

76. Mc Cully К. S. Vascular pathology of homocysteinemia: implications for the pathogenesis of arteriosclerosis. // Am J Pathol. 1969. - N 56 - P. 111-128.

77. Miller J. W., Green R., Ramos M. I., Allen L. H., Mungas D. M., Jagust W. J., Haan M. N. Homocysteine and cognitive function in the Sacramento Area Latino Study on Aging. // Am J Clin Nutr. 2003. - Sep N 78(3) - P. 441 -447.

78. Morita H., Kurihara H., Sugiyama T. et al. Polymorphism of the methionine synthase gene. Association with homocysteine metabolism and late-onset vascular disease in the Japanese population. // Arterioscler Thromb Vase Biol. -1999.-N 19-P. 298-302.

79. Morita H., Taguchi J., Kurihara H. et al. Genetic polymorphism of 5,10-methylenetetrahydrofolate reductase as a risk factor for coronary artery disease. // Circulation. 1997. - N 95- P. 2032 - 2036.

80. Nilsson K. et al. The plasma homocysteine concentration is better than that of serum methylmalonic acid as a marker for sociopsychological performance in a psychogeriatric population. // Clin Chemistry. 2000. - N 46 - P. 691 - 696.

81. Nilsson K., Gustafson L., Hultberg B. Plasma homocysteine is elevated in elderly patients with memory complaints and vascular disease. // Dement Geriatr Cogn Disord.- 2007. N 23(5) - P. 321- 326.

82. Pfeffer Гипергомоцистеинемия. Материалы 17- го конгресса по неврологии. Лондон. 2001.

83. Prins М. D., Heijer Т., MSc Hofman A., Koudstaal P. J., Jolles J., Clarke R., Breteler M. B. Homocysteine and cognitive function in the elderly The Rotterdam Scan Study N.D. // Neurology. 2002. -N 59 - P. 1375 - 1380.

84. Quadri P., Fragiacomo C., Pezzati R., Zanda E., Tettamanti M., Lucca U. Homocysteine and В vitamins in mild cognitive impairment and dementia. // Clin Chem Lab Med.-2005.-N43(10)-P. 1096- 1100.

85. Ravaglia G., Forti P., Maioli F., Chiappelli M., Montesi F., Bianchin M., Licastro F., Patterson C. Apolipoprotein E e 4 allele affects risk of hyperhomocysteinemia in the elderly. // Am J Clin Nutr. 2006. - Dec. N 84(6) -P. 1473-1480.

86. Ravaglia G., Forti P., Maioli F., Chiappelli M., Montesi F., Tumini E., Mariani E., Licastro F., Patterson C. Blood inflammatory markers and risk of dementia: The Conselice Study of Brain. // Aging. Neurobiol Aging. -2007. Dec N 28(12)-P. 1810-1820.

87. Ravaglia G., Forti P., Maioli F., Scali R. C., Saccheitti L., Talerico Т., Mantovani V., Bianchin M. Homocysteine and cognitive performance in healthy elderly subjects. // Arch Gerontol Geriatr Suppl. 2004. - N (9) - P. 349 - 357.

88. Ravaglia G., Forti P., Maioli F., Martelli M., Servadei L., Brunetti N., Porcellini E., Licastro F. Homocysteine and folate as risk factors for dementia and Alzheimer disease. // American Journal of Clinical Nutrition. 2005. - Vol. 82, N3.-P. 636-643.

89. Refsum H., Ueland P. M. Clinical significance of pharmacological modulation of homocysteine metabolism. // Trends. Pharmacol. Sci. 1990. - Vol. 11. - P. 411-416.

90. Reutens S., Sachdev P. Homocysteine in neuropsychiatric disorders of the elderly. // Int J Geriatr Psychiatry. 2002. - Sep N 17(9) - P. 859 - 864.

91. Reyes-Engel A., Morel M., Aranda F. et al. Plasma homocysteine levels, C667 T polymorphism of methylenetetrahydrofalate reductasa gene, plasma renin activity and cardiovascular risk. // Am J Hypertens. — 2002. N 14 (4, suppl. 1) -P. 154.

92. Riggs К. M., Spiro A., Tucker К., Rush D. Relations of vitamin B-12, vitamin B-6, folate, and homocysteine to cognitive performance in the Normative Aging Study. // Am J Clin Nutr. 2005. - Sep N 82(3) - P. 627 - 635.

93. Sachdev P., Parslow R., Salonikas C., Lux O., Wen W., Kumar R., Naidoo D., Christensen H., Jorm A. Homocysteine and the brain in midadult life: evidence for an increased risk of leukoaraiosis in men. // Arch Neurol. 2004. - Sep N 61(9)-P. 1369-1376.

94. Sachdev P. Homocysteine, cerebrovascular disease and brain atrophy. // J Neurol Sci. 2004. - Nov N 226 (1-2) - P. 25 - 29.

95. Sadeghian S., Fallahi F., Salarifar M., Davoodi G., Mahmoodian M., Fallah N., Darvish S., Karimi A. Homocysteine, vitamin В12 and folate levels in premature coronary artery disease. // BMC Cardiovasc Disord. 2006. - Sep N 26;6 - P. 38.

96. Schafer J. H., Glass T. A., Bolla К. I. et al Гомоцистеин и когнитивные функции в популяционном исследовании пожилых людей. // JAGS. 2005. -N53-Р. 381-388.

97. Scott J. М., Weir D. G. Folic acid, homocysteine and one-carbon metabolism: a review of the essential biochemistry. // J. Cardiovasc. Rick. 1998. - Vol. 5. -P. 223-227.

98. Scott Т. M., Tucker K. L. et al. Homocysteine and В vitamins relate to brain volume and white-matter changes in geriatric patients with psychiatric disorders. // Am J Geriatr Psychiatry. 2004. - Nov-Dec N 12(6) - P. 631-638.

99. Selhub J., Jacques P.F., Bostom; A.G. et al. Association between plasma homocysteine concentrations and extracranial carotid-artery stenosis // N. Engl. J. Med.-1995.-Vol. 332.-P. 86-91.

100. Sen S., Oppenheimer SiM., Lima J., Cohen B. Risk factors for progression of aortic atheroma in stroke and transient ischemic attack patients. // Stroke. 2002. - Apr N 33(4) - P. 930 - 935.

101. Seshadri S. et al. Plasma homocysteine as a risk factor for dementia and Alzheimer's disease. // New Engl J Med. 2002. - N 3446 - P. 476 - 483.

102. Smith D. Homocysteine, В vitamins, and cognitive deficit in the elderly. // Am J Clin Nutr. 2002. - N 75 - P. 785- 786.

103. Spence J. David Новые успехи в опознавании и управлении факторов риска инсульта. 49-ое ежегодное собрание Американской Академии Неврологии, Бостон 1997.

104. Spence J.D. Cerebral consequences of hypertension: where do they lead? // J Hypertens Suppl. 1996. - Dec N 14(5) - P. 139 - 145.

105. Stein J., Mc Bride P. Hyperhomocysteinemia and atherosclerotic vascular disease. // Arch Intern Med. 1998. -N 158 - P. 1301 - 1306.

106. Stewart R., Asonganyi В., et al. Plasma Homocysteine and Cognitive Impairment in an Older British African-Caribbean Population. // J Am Geriatr Soc. 2002. - Vol. 50 - P. 1227 - 1232.

107. Tabet N., Rafi H., Weaving G., Lyons В., Iversen S. A. Behavioural and psychological symptoms of Alzheimer type dementia are not correlated with plasma homocysteine concentration. // Dement Geriatr Cogn Disord. 2006. - N 22 (5-6)-P. 432-438.

108. Tucker Katherine L, Ning Qiao, et al. High homocysteine and low В vitamins predict cognitive decline in aging men: the Veterans Affairs Normative Aging Study. // American Journal of Clinical Nutrition. 2005. -Vol. 82, N 3. - P. 627635.

109. Valikovics и соавт. Взаимосвязь между ультрасонографическими показателями и липидами сыворотки молодых пациентов с окклюзионными поражениями каротидных артерий. // JNS. 2001. -Vol. 187. - Р. 22.

110. Vollset S. Е., Refsum Н., et al. Plasma total homocysteine and cardiovascular and noncardiovascular mortality: the Hordaland Homocysteine Study. // Am J Clin Nutr. 2001. - Jul N 74(1). - P. 130 - 136.

111. Wald D. S., Law M., Morris J. K. Homocysteine and cardiovascular disease: evidence on causality from a meta-analysis. // BMJ. 2002. - Nov. N 23;325(7374). - P. 1202.

112. Wang H. X. et al. Vitamin В12 and folate in relation to the development of

113. Alzheimerrs disease. // Neurology. 2001. - N 56. - P. 1188 - 1194.

114. Warren C. Emergent cardiovascular risk factor: Homocysteine. // Prog Cardiovasc Nurs. 2002. -N 17.-P. 35-41.

115. Welch G., Loscalo J. Homocysteine and atherosclerosis. // New Engl J Med. -1998. -N 338 (15). P. 1042 - 1050.

116. Wierzbicki A. S. Homocysteine and cardiovascular disease: a review of the evidence. // Diab Vase Dis Res. 2007. - Jun N 4(2). - P. 143 - 150.

117. Wilcken D. E. Novel risk factor for vascular disease: the homocysteine hypothesis of cardiovascular disease // J. Cardiovasc. Risk. 1998. - Vol. 5. - P. 217-221.

118. Wotherspoon F., Laigt D., Shaw K., Cummings M. Homocysteine, endothelial dysfunction and oxidative stress in type 1 diabetes mellitus. // Br J Diabetes Vase Dis. 2003. - N 3 (5). - P. 334 - 340.

119. Wright С. В., Lee H. S., Paik M. C., et al. Total homocysteine and cognition in a tri-ethnic cohort The Northern Manhattan Study. // Neurology. 2004. - N 63 -P. 254-260.