Гигиеническое обоснование методики оценки токсичности химических веществ с использованием приёмов математического моделирования и методов in vitro тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Гусева Екатерина Андреевна

• Гусева Екатерина Андреевна
• кандидат наук
• 2024

Оглавление диссертации кандидат наук Гусева Екатерина Андреевна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРОБЛЕМЫ ОЦЕНКИ БЕЗОПАСНОСТИ ХИМИЧЕСКИХ ВЕЩЕСТВ И ПУТИ ИХ РЕШЕНИЯ

1.1. Состояние проблемы

1.2. Классические методы оценки токсичности

1.3. Альтернативные методы по оценке безопасности химических веществ

1.4. Резюме

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

ГЛАВА 3. АНАЛИЗ МЕТОДОВ IN VITRO, ПРИМЕНЯЕМЫХ ПРИ ОЦЕНКЕ

ОСТРОЙ ТОКСИЧНОСТИ ХИМИЧЕСКИХ ВЕЩЕСТВ

ГЛАВА 4. РАЗРАБОТКА МОДЕЛЕЙ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ОСТРОЙ

ТОКСИЧНОСТИ ХИМИЧЕСКИХ ВЕЩЕСТВ

ГЛАВА 5. ПРОГНОЗИРОВАНИЕ DL50 НА ОСНОВАНИИ РАЗРАБОТАННОЙ

МАТЕМАТИЧЕСКОЙ МОДЕЛИ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Приложение А

Приложение Б

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Гигиеническое обоснование методики оценки токсичности химических веществ с использованием приёмов математического моделирования и методов in vitro»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы исследования

Цель государственной политики в области обеспечения химической безопасности Российской Федерации является последовательное снижение до приемлемого уровня риска негативного воздействия опасных химических факторов на население и окружающую среду [44].

В настоящее время зарегистрировано более 200 млн химических веществ, из которых в токсикологическом плане изучено менее 20%. Предполагается, что в период до 2050 г. рынок химических веществ ежегодно будет расти на 3%. Продолжающийся интенсивный рост вновь синтезированных химических веществ является актуальной угрозой безопасности человека, а также замедляет осуществление санитарно-гигиенического нормирования химических веществ в объектах окружающей среды [94,122,126].

В профилактической токсикологии происходит серьезный сдвиг парадигмы тестирования токсичности химических веществ, учитывая концепцию гуманного использования животных в экспериментах (концепция 3R) [2,22,50].

Одним из приоритетных направлений совершенствования оценки опасности химических веществ является применение альтернативных методов исследования, в том числе использование приемов математического моделирования [20,25,126].

Таким образом, совершенствование методов прогноза токсичности и опасности является актуальным для решения вопроса об объеме экспериментальных исследований, которые необходимо провести для обоснования гигиенических нормативов химических веществ в объектах окружающей среды [13,36,107].

Степень разработанности темы исследования

Большинство доступных исследований в данной области профилактической токсикологии посвящено применению математических моделей линейной регрессии для расчета ОБУВ (ориентировочных безопасных уровней воздействия) или ПДК (предельно-допустимых концентраций) химических веществ в объектах окружающей среды. Существуют также примеры использования нейронных сетей, разработанных на основе эмпирически подобранных дескрипторов (коэффициент октанол/вода, гидрофобная константа Ханча, электронная константа Гаммета, индукционная постоянная Тафта, индекс Винера и Балабана) [10-12,17,23,24]. Вместе с тем механизм действия соединений и область их применения не учитывались при формировании перечня веществ для моделирования, за исключением ряда компонентов лекарственных веществ, при оценке которых предложено использование различных технологий машинного обучения [63,83-86,104,107,123-125]. Однако целостных моделей, готовых к практическому применению в профилактической токсикологии, не разработано.

Цель и задачи исследования

Цель работы: разработать и апробировать методику предварительной оценки острой пероральной токсичности химических веществ с использованием приемов математического моделирования в рамках процедуры гигиенического нормирования.

Для достижения поставленной цели решались следующие задачи:

1. Провести сравнительный анализ эффективности существующих методов in vitro, используемых при оценке острой пероральной токсичности химических веществ.

2. Разработать математические модели прогнозирования острой пероральной токсичности для различных классов химических соединений.

3. Дать токсиколого-гигиеническое обоснование возможности применения математического моделирования при прогнозировании острой пероральной токсичности химических веществ.

4. Вычислить DL50 химических веществ с использованием разработанных математических моделей и определить сопоставимость полученных данных с результатами исследований in vivo.

Научная новизна работы

Проведено сравнение информативности существующих в настоящее время методов in vitro для установления параметров острой пероральной токсичности, выделены их преимущества и недостатки.

Представлено токсиколого-гигиеническое обоснование применения математического моделирования при прогнозировании острой токсичности химических веществ, что является новым подходом в контексте гигиенического нормирования.

Разработана и апробирована математическая модель прогнозирования острой пероральной токсичности фосфорорганических инсектицидов.

Проведен токсиколого-гигиенический анализ параметров острой токсичности, вычисленных с использованием разработанных математических моделей.

Обоснована возможность применения математических моделей прогнозирования токсичности химических веществ для проведения процедуры гигиенического нормирования химических веществ в объектах окружающей среды.

Теоретическая и практическая значимость работы

Методологический подход, используемый в настоящем исследовании, был использован при подготовке методических рекомендаций:

«Методические рекомендации по обоснованию гигиенических нормативов химических веществ и биологических загрязнений в почве» МР ФМБА России -2022 г.

Результаты исследования используются в учебном процессе на кафедре экологии человека и гигиены окружающей среды Института общественного здоровья имени Ф. Ф. Эрисмана ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет) при освоении дисциплины Гигиена труда (раздел «Гигиеническая оценка вредных производственных факторов химической и биологической природы») студентами 5 курса Института общественного здоровья имени Ф. Ф. Эрисмана.

Методология и методы исследования

Методология токсиколого-гигиенического исследования разработана с учетом анализа литературных данных по теме настоящей работы. При решении задач исследования использованы сравнительно-сопоставительный и аналитический методы, а также методы машинного обучения и математической статистики. Полученные результаты представлены в главах собственных исследований. На основе анализа результатов исследования сформулированы выводы.

Личный вклад автора

Личный вклад автора в организацию и проведение диссертационного исследования составляет 90%. Автором самостоятельно осуществлен сбор и анализ научной литературы по теме исследования, сформулирована цель и задачи исследования. Самостоятельно разработан программный код в облачной среде Google Collaboratory, предназначенный для отбора признаков, построения и валидации моделей.

Положения, выносимые на защиту

1. Информативность методов in vitro, применяемых в области предварительной оценки острой пероральной токсичности, имеет ряд ограничений, связанных с морфофункциональными характеристиками культуры тканей.

2. Разработанная математическая модель оценки острой токсичности на основе алгоритма случайного леса позволяет корректно прогнозировать DL50 фосфорорганических инсектицидов.

3. Математические модели прогнозировании DL50 различных классов химических веществ, разработанные с учетом химической структуры и области применения, являются методической основой для обоснования гигиенических нормативов (ОБУВ) химических веществ в воздухе рабочей зоны.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Научные положения диссертации соответствуют п. 1 «Исследования по изучению общих закономерностей влияния факторов окружающей среды на здоровье человека, а также методических подходов к их исследованию (общая

гигиена)», п. 10 «Разработка и апробация новых методов гигиенических исследований и совершенствование нормативно-правовой базы в области гигиены (информационно-аналитическая гигиена)» паспорта научной специальности 3.2.1. Гигиена.

Степень достоверности и апробация результатов исследования

Достоверность полученных результатов обусловлена достаточным объемом проанализированного материала, применением современных методов статистического анализа.

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на: «Science Slam» в рамках Молодежного научного фестиваля биомедицины Biomed Fest (Москва, февраль 2021 г.), VIII Международном молодежном научном медицинском форуме «Белые Цветы», посвященном 120-летию студенческого научного общества имени Ирины Андреевны Студенцовой (Казань, апрель 2021 г.), V Всероссийской научно-практической конференции молодых ученых «Актуальные проблемы профилактической медицины и общественного здоровья» (Москва, май 2021 г.), XIII Всероссийской научно-практической конференции молодых ученых и специалистов Роспотребнадзора «Современные проблемы эпидемиологии, микробиологии и гигиены» (Екатеринбург, сентябрь 2021 г.), Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием «Актуальные вопросы профилактики инфекционных и неинфекционных болезней: эпидемиологические, организационные и гигиенические аспекты» (Москва, октябрь 2021), Международная научно-практическая конференции «Здоровье и окружающая среда», посвященной 95-летию республиканского унитарного предприятия «Научно-практический центр гигиены» (Минск, ноябрь 2022 г.) , VII Всероссийской научно-практической конференции молодых ученых «Актуальные проблемы профилактической медицины и общественного здоровья» (Москва, май 2023 г.), Всероссийской научно-практической конференции с

международным участием «Актуальные вопросы профилактики инфекционных и неинфекционных болезней: эпидемиологические, организационные и гигиенические аспекты» (Москва, октябрь 2023).

Апробация научно-квалификационной работы состоялась на межкафедральной конференции Института общественного здоровья имени Ф. Ф. Эрисмана ФГАОУ ВО Первый МГМУ имени И. М. Сеченова Минздрава России (протокол от № 4 от 22.12.2023 г.).

Публикации по теме диссертации

По результатам исследования автором опубликовано 8 печатных работ, из них 1 научная статья в журнале, включенном в Перечень ВАК при Минобрнауки России, 2 статьи в изданиях, индексируемых в международных базах (Scopus, PubMed), 5 публикаций в сборниках материалов международных и всероссийских научных конференций.

Структура и объем диссертации

Диссертационная работа изложена на 96 страницах машинопечатного текста, состоит из введения, аналитического обзора литературы, главы, посвященной материалам и методам исследования, трех глав собственных исследований, заключения, выводов, перспектив разработки темы, списка условных обозначений, списка литературы и приложений. Библиографический указатель литературы содержит 134 источника: 45 - отечественной, 89 -зарубежной литературы. В работе содержится 26 таблиц и 8 рисунков.

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРОБЛЕМЫ ОЦЕНКИ БЕЗОПАСНОСТИ ХИМИЧЕСКИХ ВЕЩЕСТВ И ПУТИ ИХ РЕШЕНИЯ

1.1. Состояние проблемы

В современном обществе оценка безопасности химических веществ играет ключевую роль в обеспечении здоровья и благополучия населения, защите окружающей среды и поддержании устойчивого развития. Этот процесс представляет собой систематическое изучение потенциальных рисков, которые могут сопровождать использование различных химических соединений [31].

Глобальное загрязнение окружающей среды веществами различной природы, являющееся следствием нерационального обращения химических соединений, выступает одной из ведущих проблем современного мира [29,78]. По мнению ряда отечественных гигиенистов, это обстоятельство приводит к ухудшению среды обитания, возрастанию опасности для жизни и здоровья человека [7]. Перечень и количество выбрасываемых в окружающую среду загрязняющих веществ чрезвычайно велико, по некоторым оценкам - до 400 тысяч наименований [39,45].

По состоянию на январь 2024 года Химической реферативной службой CAS (подразделения Американского химического общества) с начала 1800-х годов было зарегистрировано 219 млн органических и неорганических веществ, включая сплавы, координационные соединения, минералы, смеси, полимеры и соли [58]. Особого внимания заслуживает тот факт, что в июле 2015 года данная организация объявила о регистрации в базе стомиллионного вещества, а в октябре 2022 имелись сведения уже о 200 млн соединений [43].

В начале 2024 года открытая база данных химических веществ Национального центра биотехнологической информации США (The National Center for Biotechnology Information, NCBI) содержала около 117 млн уникальных записей о химических соединениях [103].

На сегодняшний день установлено, что новое вещество регистрируется примерно каждые 2 минуты, и в ближайшие годы этот темп будет только увеличиваться: ученые предполагают, что через 10 лет число химических веществ превысит миллиард [3].

Интенсивный рост количества химических соединений представляет собой первоочередную проблему для окружающей среды и безопасности человека, а также создает препятствия для традиционных стратегий тестирования веществ [125]. Также актуальной проблемой остается неполный учет процессов трансформации веществ при мониторинге в реальных условиях загрязнения окружающей среды [26,41].

Почти 5 млн органических соединений являются потенциальными загрязнителями среды обитания. Однако государственная система химико-аналитического мониторинга состояния объектов окружающей среды (воздуха, воды, почвы) ориентирована на контроль ограниченного количества веществ, определяемых целевыми анализами [35,37]. Контролю подлежат только вещества с установленными гигиеническими нормативами (ГН), поскольку только для них разработаны и утверждены специальные методы контроля в объектах окружающей среды.

На территории Российской Федерации разработано около 4 тысяч гигиенических нормативов содержания химических веществ в объектах окружающей среды: более 2000 в атмосферном воздухе (716 ПДК и 1741 ОБУВ), около 1800 в воде (1350 ПДК и 445 ОБУВ) и около 70 в почве (ПДК/ОДК) [30,45].

Чтобы обосновать необходимость разработки гигиенических нормативов необходимо провести сбор информации для решения вопроса о целесообразности нормирования; определить вещества, не подлежащие нормированию, определить очередность и объем исследований для ускорения обоснования гигиенических нормативов (ОБУВ, ОДУ, ПДК) и, наконец, принять решение о разработке гигиенических нормативов [8].

Решение проблемы значительного отставания темпов гигиенического нормирования требует новых подходов для ускорения токсиколого-гигиенической оценки химических веществ.

1.2. Классические методы оценки токсичности

На международном уровне существуют определенные требования к систематическому тестированию опасности потенциальных загрязнителей [60]. Токсичность новых химических веществ определяется с помощью исследований in vivo, доклинических и клинических испытаний с помощью биологических тестов с использованием теплокровных животных, клеток млекопитающих, микроорганизмов [46,66,69,73,79,117,125,131-133]. Главной целью проведения тестирования химических веществ на токсичность является их классификация в соответствии с Регламентом ЕС № 1272/2008 от 16 декабря 2008 года по классификации, маркировке и упаковке веществ (англ. Classification, Labelling, Packaging, CLP"). Данный документ отменяет Директиву 67/548/EEC (Директива по опасным веществам - англ. Dangerous Substances Directive, DSD) и Директиву 1999/45/EC (Директива по опасным смесям - англ. Dangerous Preparations Directive, DPD), а также вносит поправки в Регламент ЕС № 1907/2006 «О регистрации, оценке, разрешении и ограничении химических веществ» (англ. Registration, Evaluation and Authorisation of CHemicals, REACH).

Средняя смертельная доза для грызунов (DL50) является стандартным параметром токсикометрии, необходимым для оценки потенциального риска для здоровья человека при остром воздействии химических веществ [116].

Тест по установлению DL50 был впервые введен в 1927 году Дж. В. Треваном и предполагал использование большого количества животных - до 100 особей для пяти дозовых групп [70,128]. До 1960-хх годов метод определения острой токсичности претерпевал некоторые изменения, но по-прежнему нуждался в достаточно большом количестве животных.

В 1959 году в работе «Принципы гуманной методики эксперимента» У.Расселом и Р. Берчем была выработана концепция «3R», включающая три основных принципа: «refinement» (улучшение условий содержания животных), «reduction» (сокращение количества использованных животных), «replacement» (замена высоко организованных животных, участвующих в эксперименте, на менее организованные, применение альтернативных методов).

С учетом данной тенденции в 1981 году метод был снова изменён (предполагалось использовать 30 животных и три разные дозы) и впервые включен в руководство ОЭСР (ОЭСР № 401). Через 6 лет, в 1987 году тест был модифицирован: количество животных сократилось до 20. Но, тем не менее, по этическим соображениям в 2002 г. он был отменен.

В настоящее время применяются тесты ОЭСР, ратифицированные на территории Российской Федерации: № 420 «Острая токсичность при внутрижелудочном поступлении - метод фиксированной дозы», № 423 «Острая пероральная токсичность - метод определения класса острой токсичности», № 425 «Острая пероральная токсичность - метод вверх и вниз». При проведении тестов исследуемое химическое вещество вводится, как правило, крысам (самкам) через желудочный зонд либо однократной дозой, либо дозу вводят частями в течение 24 ч.

Оценке острой токсичности химических соединений при пероральном поступлении уделяется значительное внимание в связи с рядом особенностей, устанавливающих сложность данного процесса.

Во-первых, вещества имеют разную скорость резорбции, метаболизма и, соответственно, разную биодоступность. Данный показатель зависит и от свойств самого вещества, и от способа его поступления в желудок: через зонд, с пищей или водой.

Во-вторых, в зависимости от пола, вида экспериментального животного, а также различного времени года возможна регистрация различных параметров токсикометрии.

В-третьих, данные, полученные в разных лабораториях, зачастую имеют отличия из-за возможных модификаций тестов [43,70].

Испытания на животных являются распространенным методом доклинической оценки опасности химических веществ, но имеют некоторые ограничения. С одной стороны, in vivo тестирование огромного количества соединений затруднено с этической точки зрения, длительно по времени, зависит от большого количества объектов животного происхождения и требует больших материальных затрат на проведение экспериментов [14]; с другой стороны -полученные результаты отражают неполную картину токсического воздействия веществ на жизнь и здоровье человека из-за межвидовых различий [69,78]. Поэтому большое количество веществ регистрируется без полного учета оценки их воздействия на здоровье людей или окружающую среду [64].

Учитывая изложенное, актуальной задачей является поиск эффективных инструментов ускоренного исследования токсичности веществ, обладающих большей экспрессией, экономической выгодой и простотой в исполнении, позволяющих оценивать токсичность химических веществ в различных объектах окружающей среды, продукции пищевого и непищевого назначения без проведения фактических токсикологических исследований на лабораторных животных [5,18,32,38,42]. Законодательные требования к регистрации и оценке безопасности химических веществ демонстрируют необходимость использования новых подходов для получения токсикологической информации в условиях сведения к минимуму использование испытаний на животных.

1.3. Альтернативные методы по оценке безопасности химических веществ

В мировой практике происходит активная разработка, утверждение регулирующими органами и применение перспективных альтернативных методов исследования при проведении токсиколого-гигиенических исследований [33,90]. Их развитие направлено на получение прогнозов в отношении опасных свойств

химических веществ, на их токсикологическую оценку, понимание механизмов токсического действия, а также эффектов воздействия на здоровье человека, без проведения опытов in vivo [21,85].

Несмотря на очевидную важность классических исследований на животных, которые дают наиболее полную информацию о биологическом действии химических веществ на целостный организм, альтернативные методы исследования химических веществ in vitro получают все большее распространение в практике, как более простые в исполнении и менее трудоемкие методы.

Разработка альтернативных методов исследования по изучению острой токсичности проводится со второй половины прошлого столетия. Разработанные на сегодняшний день тест-системы позволяют работать с широким спектром продукции.

Исследование токсичности in vitro (т.е. «в пробирке») подразумевает под собой проведение опытов на срезах тканей, изолированных органах, изолированной первичной культуре клеток, клеточных линиях, субклеточных фракциях (митохондриях, микросомах, мембранах) [48,51,53,55,65,71,120]. При проведении данных опытов возможно исследовать влияние химических веществ на отдельные компоненты чрезвычайно сложной функциональной системы -организма - и на фундаментальные биологические функции клеток. Но такое упрощение в то же время является существенным недостатком, так как полученные результаты экспериментальных исследований могут привести к неточной интерпретации результатов на уровне целого организма. В рамках скринингового исследования токсичности опыты in vitro занимают прогрессивные места.

Методы in silico - это методы, которые используют математические модели и алгоритмы для изучения и прогнозирования химических и биологических процессов без реальных токсикологических экспериментов. Термин «in silico» происходит от латинского выражения "в кремнии", указывая на использование компьютерных программ. В рамках целей регулирования производительность

инструментов in silico наравне с точностью требует простоты использования и может выполнять различные цели, такие как качественная и количественная оценка рисков, скрининг с высокой пропускной способностью [86]. Подходы in silico широко внедряются в нормативно - правовые акты стран Европейского Союза, США, Канады, Китая, Японии [115].

Методы математического прогнозирования применяются при токсикологической оценке химических веществ и принятия нормативных решений [48,81,90,109,134].

Машинное обучение, в общем смысле, включает в себя разнообразные методы и подходы к анализу данных, в том числе классификацию, регрессию, кластеризацию, обучение без учителя и многое другое.

Одним из доминирующих, перспективных и наиболее разработанных методов прогнозирования токсичности является метод количественного соотношения структура-активность, КССА (англ. QSAR - quantitative structure-activity relationship) [1,57,86,108,113,134]. QSAR представляет собой специфическую область машинного обучения, ориентированную на построение математических моделей для прогнозирования количественных связей между химической структурой соединения и его биологической активностью. QSAR, сфокусированный на количественных связях в химии и биологии, представляет собой частный случай машинного обучения.

Методология QSAR сформировалась к середине 1960 х гг. Ее основателем считается американский ученый Корвин Ганч, хотя в ее создание существенный вклад внесли и такие ученые, как Ч. Овертон, Г. Мейер, Г. Фюнер, С. Фри, Дж. Вильсон, Т. Фуджита и др. (Таблица 1) [16]. Предпосылками его возникновения считают накопление фактов о связи структуры соединений с ее биологической активностью. Основной их пул приходится на конец XIX - начало XX вв.

Применение математических моделей приоритетно в части уменьшения необходимости в физических экспериментах за счет предварительного анализа виртуальных молекул, предоставления информации о том, какие структурные характеристики влияют на их свойства.

Таблица 1 - История возникновения методологии QSAR

Год Ученые Род деятельности

1868 А.Крам-Браун и Т. Фрейзер • Исследовали токсическое действие различных алколоидов и продуктов их метилирования; • Продемонстрировали, что введение метильной группы к атому азота, вызывает значительное снижение токсичности; • Впервые установили, что физиологическое действие вещества в определенной биологической системе (Ф) является функцией его химического состава и конституции (С) [62].

1869 Б. Ричардсон Установил, что в гомологических рядах спиртов алифатического ряда концентрации веществ, вызывающих наркоз у животных, уменьшаются пропорционально увеличению количества атомов углерода в их молекулах.

1880 С.Бинц Вывел заключение о возрастании наркотического действия с увеличением количества атомов хлора в ряду СН4, СНзС1, С^СЬ, CHaз, Ca4; Установил, что снотворное действие некоторых сульфосодержащих соединений возрастает с увеличением количества этильных групп в их молекулах

1893 Ш. Рише Установил количественную зависимость токсичностей этилового спирта, диэтилового эфира, «экстракта полыни» и других веществ от их растворимостей в воде; Сформулировал вывод: чем более соединение растворимо, тем менее оно токсично [114].

1899 Ч. Овертон Получил линейные зависимости между наркотической активностью более 130 органических веществ и их липофильностью, выраженной как коэффициент распределения вещества в системе оливковое масло-вода; Определил, что явление наркоза следует приписать к чисто физическим изменениям, вызванным растворением органических веществ в липидных компонентах животных и растительных клеток [99].

1899 Г. Мейер Независимо от Ч.Овертона отметил линейные зависимости между липофильностью веществ, выраженной в виде коэффициента распределения нефти и воды, и их наркотическим действием [95].

1907 Г. Фюнер Установил, что в гомологичном ряду одноатомных спиртов жирного ряда наркотическое действие увеличивается приблизительно втрое по сравнению с предыдущим веществом, что явилось первым количественным свидетельством аддитивности вкладов отдельных структурных фрагментов в значение активности [75].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Гусева Екатерина Андреевна, 2024 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Альтернативные методы исследования. Компьютерная оценка острой токсичности для грызунов / В. С. Сухачев, С. М. Иванов, Д. А. Филимонов, В. В. Поройков // Лабораторные животные для научных исследований. — 2019. — № 4. — С. 4.

2. Альтернативные методы и тест-системы. Лекарственная токсикология. / И. М. Трахтенберг, В. М. Коваленко, Н. В. Кокшарьова [и др.]. — Киев: Авиценна, 2008. — 272 с.

3. Альтернативный метод исследования химических веществ - QSAR. Координационно-информационный центр государств - участников СНГ по сближению регуляторных практик. - URL: https://ciscenter.org/Direction_of_activity/research_qsar/

4. Баскин, И.И. Введение в хемоинформатику: учебное пособие. Ч. 3. Моделирование «структура-свойство» / И.И. Баскин, Т.И. Маджидов, А.А. Варнек. — Казань: Издательство Казанского университета, 2015. - 304 c.

5. Биотестовый анализ - интегральный метод оценки качества объектов окружающей среды: учебно-методическое пособие / А.Г. Бубнов, С.А. Буймова,

A.А. Гущин, Т.В. Извекова. - Иваново: ИГХТУ, 2007. - 112 с. - ISBN 5-96160237-0.

6. Бутаков, Д. В. Аналитическая химия в экологическом мониторинге / Д. В. Бутаков, Н. Г. Залозная // Научные и образовательные проблемы гражданской защиты. - 2010. — № 2. — С. 74-79.

7. Гигиена, токсикология, профпатология: традиции и современность: Материалы Всероссийской научно-практической конференции с международным участием / Под редакцией д.м.н., проф. А.Ю. Поповой, академика РАН, проф.

B.Н. Ракитского. - Москва: Издательско-торговая корпорация «Дашков и Ко», 2016. - 642 с.

8. ГН 1.1.701-98 Гигиенические критерии для обоснования необходимости разработки ПДК и ОБУВ (ОДУ) вредных веществ в воздухе рабочей зоны,

атмосферном воздухе населенных мест, воде водных объектов. - URL: https://www.consultant.ru/document/cons_doc_LAW_101784/

9. Гусева, Е. А. Проблема отбора релевантных дескрипторов при прогнозировании токсичности химических веществ / Е. А. Гусева // Токсикологический вестник. — 2023. — № 31 (6). — С. 413-417.

10. Дрожжина, Н. А. Математическое прогнозирование показателей токсичности и гигиенических нормативов пестицидов ряда фенилмочевины для оценки их экологической безопасности / Н. А. Дрожжина // Вестник Российского университета дружбы народов. — 2004. — № 2. — С. 96-101.

11. Егорова, Н. А. Прогнозирование параметров токсичности отдельных групп химических соединений на основе зависимостей структура-активность / Н. А. Егорова // Гигиена и санитария. — 1980. — № 11. — С. 84-86.

12. Ерёмина, В. С. Разработка моделей прогнозирования показателей опасности химической продукции в условиях неопределенности / В. С. Ерёмина, П. Г. Михайлова // Успехи в химии и химической технологии. — 2017. — № 8 (189). — С. 45-47.

13. Жолдакова, З. И. Система ускоренной оценки токсичности и опасности химических веществ в воде / З. И. Жолдакова, Н. В. Харчевникова // Здоровье населения и среда обитания. — 2014. — № 8 (257). — С. 21-23.

14. Зарицкая, Е. В. Современные альтернативные токсикологические методы исследования и перспективы их использования в практической деятельности / Е. В. Зарицкая, Е. В. Полозова, А. С. Богачева // Гигиена и санитария. — 2017. — № 96 (7). — С. 671-674.

15. Зефиров, Н. С. Рациональный дизайн лекарств / Н. С. Зефиров, О. Н. Зефирова // Идеи и инновации. — 2015. — № 3. — С. 80-85.

16. Зефирова, О.Н. История QSAR. Ранние исследования количественной связи между структурой и биологической активностью органических соединений; История QSAR. Работы Н.В.Лазарева о количественной связи между структурой органических соединений и их биологической активностью. В кн.: История

химии: область науки и учебная дисциплина. Под ред. В.В.Лунина и В.М.Орла / О.Н. Зефирова, В.А. Палюлин. - Москва: Изд-во МГУ, 2001, с. 60-73, 74-81.

17. Ибатуллина, Р. Б. Прогнозирование параметров токсикометрии в ряду производных фенола на основе" химическая структура-биологическая активность" / Р. Б. Ибатуллина, В. А. Мышкин, О. В. Тюрина // Медицина труда и промышленная экология. — 2007. — № 2. — С. 38-40.

18. Иванов, В. В. Расчетные метода прогноза биологической активности органических соединений / В. В. Иванов, Л. А. Слета. — Харьков: ХНУ, 2003. — 71 с.

19. Изучение токсичности лекарственных средств in vitro при оценке их токсикологического взаимодействия / Т. А. Гуськова, Р. Д. Сюбаев, И. Н. Немкова, Г. Н. Енгалычева // Биомедицина. — 2010. — № 5. — С. 74-76.

20. Каркищенко, Н. Н. Альтернативы биомедицины / Н. Н. Каркищенко. — Москва: Межакадемическое издательство ВПК, 2010. — 319 с.

21. Кирлан, С. А. Молекулярный дизайн и прогноз химических соединений по комплексу свойств активность-токсичность / С. А. Кирлан, Л. Ш. Сементеева, Л. А. Тюрина // Гигиена и санитария. — 2008. — № 3. — С. 77-79

22. Коршун, М. Н. Принцип Трех R и пути его реализации в токсиколого -гигиенических исследованиях / М. Н. Коршун, Л. М. Краснокутская // Украшський журнал з проблем медицини пращ. — 2005. — № 3-4. — С. 66-74.

23. Красовский, Г. Н. Применение закономерностей химическая структура-биологическая активность для прогнозирования параметров токсичности производных бензола / Г. Н. Красовский, Н. А. Егорова, З. И. Жолдакова // Гигиена и санитария. — 1979. — № 6. — С. 9-13.

24. Люблина, Е. И. Возможность прогнозирования токсичности летучих органических соединений по физическим константам / Е. И. Люблина, Л. В. Работникова // Гигиена и санитария. — 1971. — № 8. — С. 35-39.

25. Макарова, М. Н. Альтернативные методы оценки токсичности в рамках этической экспертизы. Обзор / М. Н. Макарова, В. Г. Макаров // Лабораторные животные для научных исследований. — 2022. — № 1. — С. 52-73.

26. Малышева, А. Г. Трансформация химических веществ в окружающей среде как неучтенный фактор опасности для здоровья населения / А. Г. Малышева, С. М. Юдин // Химическая безопасность. — 2019. — № 3(2). — С. 4566.

27. Медведь, Л. И. Методические подходы к изучению влияния интенсивного применения пестицидов на здоровье детей, проживающих в сельской местности / Л. И. Медведь, Л. И. Ткач, Л. К. Байда // Гигиена и санитария. — 1981. — № 2. — С. 14-16.

28. Модели количественной связи «структура - активность» при проведении предварительной токсикологической оценки химических веществ / Е. А. Гусева, Н. И. Николаева, А. С. Филин [и др.]// Гигиена и санитария. — 2023. — № 102 (10). — С. 1108-1111.

29. Новости 69-й сессии Всемирной ассамблеи здравоохранения. - URL: https://www.who.int/ru/news/item/27-05-2016-sixty-ninth-world-health-assembly-update

30. Об утверждении санитарных правил и норм СанПиН 1.2.3685-21 "Гигиенические нормативы и требования к обеспечению безопасности и (или) безвредности для человека факторов среды обитания" (с изменениями на 30 декабря 2022 года). - URL: https://base.garant.ru/400274954/

31. Онищенко, Г. Г. Химическая безопасность - важнейшая составляющая санитарно - эпидемиологического благополучия населения / Г. Г. Онищенко // Токсикологический вестник. — 2014. — № 1. — С. 2-6.

32. Осипов, А.Л. Система компьютерного моделирования классов токсичности химических веществ. В кн.: Информационно-телекоммуникационные системы и технологии. Материалы Всероссийской научно практической конференции / А.Л. Осипов, В.П. Трушина, А.С. Трифонова. - Кемерово: Кузбасский государственный технический университет им. Т.Ф. Горбачева. - 2014. - с. 410. - ISBN 978-5-89070-1030-9.

33. Оценка токсичности химической продукции с использованием альтернативных методов / О. А. Гуськова, Н. В. Завьялов, Е. Л. Скворцова, И. С. Шейнина // Токсикологический вестник. — 2013. — № 6 (123). — С. 34-38.

34. Потенциал государств-членов Европейского региона ВОЗ в области предотвращения негативных эффектов химических веществ на здоровье населения и меры по его укреплению / I. Zastenskaya, М. ВгаиЬас^ М. Е. Негаих [и др.] // Гигиена и санитария. — 2013. — № 5. — С. 11-15.

35. Прогнозирование класса опасности органических соединений по их структуре / Т. Р. Зулькарнаев, Т. С. Соломинова, Л. А. Тюрина, С. М. Новиков // Гигиена и санитария. — 1999. — № 1. — С. 56-59.

36. Прогнозирование проникновения органических веществ через гематоэнцефалический барьер / А. С. Дябина, Е. В. Радченко, В. А. Палюлин, Н. С. Зефиров // Доклады Академии Наук. — 2016. — № 6 (470). — С. 720-723.

37. Рахманин, Ю. А. Концепция развития государственной системы химико-аналитического мониторинга окружающей среды / Ю. А. Рахманин, А. Г. Малышева // Гигиена и санитария. — 2013. — № 92 (6). — С. 4-9.

38. Резайкина, А. В. Современные лабораторные методы определения безопасности парфюмерно-косметической продукции в системе контроля качества в Российской Федерации / А. В. Резайкина, Н. П. Петрова, С. В. Ротанов // Вестник дерматологии и венерологии. — 2016. — № 2. — С. 41-46.

39. Романова, Н. С. Экологический аудит и мониторинг. Метрологические аспекты / Н. С. Романова, Т. Н. Козлянская // Гидрометеорология и экология. — 2018. — № 3 (90). — С. 189-196.

40. Российская Федерация. Руководство. Оценка токсичности и опасности химических веществ и их смесей для здоровья человека: Руководство Р 1.2.3156 -13 : [утверждено врио Главного государственного санитарного врача Российской Федерации от 27 декабря 2013 г.]. - Москва: Федеральный центр гигиены и эпидемиологии Роспотребнадзора. 2014. - 639 с.

41. Русаков, Н. В. Методологические проблемы неинфекционной эпидемиологии и гигиены окружающей среды при химическом загрязнении

окружающей среды / Н. В. Русаков // Гигиена и санитария. — 2016. — № 95 (9). — С. 797-800.

42. Современные методы исследования без экспериментов на животных. -URL: http://www.vita.org.ru/exper/medicine/forschungsmethoden-ohne-tierversuche.htm

43. Сравнительная оценка математических моделей прогнозирования острой токсичности химических веществ / Е. А. Гусева, Н. И. Николаева, А. С. Филин, О. Н. Савостикова// Гигиена и санитария. — 2022. — № 101 (7). — С. 816-823.

44. Указ Президента РФ от 11 марта 2019 г. № 97 «Об Основах государственной политики Российской Федерации в области обеспечения химической и биологической безопасности на период до 2025 года и дальнейшую перспективу". - URL: http://www.kremlin.ru/acts/bank/44066

45. Химико-аналитические аспекты исследования комплексного действия факторов окружающей среды на здоровье населения / А. Г. Малышева, Ю. А. Рахманин, Е. Г. Растянников, Н. Ю. Козлова // Гигиена и санитария. — 2015. — № 94 (7). — P. 5-10.

46. A Comparison of Physiochemical Property Profiles of Development and Marketed Oral Drugs / M. C. Wenlock, R. P. Austin, P. Barton [et al.] // Journal of Medicinal Chemistry. — 2003. — № 46 (7). — P. 1250-1256.

47. A Quantitative Structure Activity Relationship for acute oral toxicity of pesticides on rats: Validation, domain of application and prediction / M. Hamadache, O. Benkortbi, S. Hanini [et al.] // Journal of Hazardous Materials. — 2016. — № 303. — P. 28-40.

48. A review on machine learning methods for in silico toxicity prediction / G. Idakwo, J. Luttrell, M. Chen [et al.] // The Journal of Environmental Science and Health, Part C: Environmental Carcinogenesis and Ecotoxicology Reviews. — 2018. — № 36 (4). — P. 169-191.

49. Achary, P. G. R. The use of virtual screening based on quantitative Structure-activity ratios (QSAR) in drug development: An Overview / P. G. R. Achary // MiniReviews in Medicinal Chemistry. — 2020. — № 14 (20). — P. 1375-1388.

50. Aligning the 3Rs with new paradigms in the safety assessment of chemicals / N. Burden, C. Mahony, B. P. Müller [et al.] // Toxicology. — 2015. — № 330. — P. 62-66.

51. An Integrative Machine Learning Approach for Prediction of Toxicity-Related Drug Safety / A. Lysenko, A. Sharma, K. A. Boroevich, T. Tsunoda // Life Science Alliance. — 2018. — № 1 (6). — P. e20180009848.

52. An international database for pesticide risk assessments and management / K. A. Lewis, J. Tzilivakis, D. Warner, A. Green // Human and Ecological Risk Assessment: An International Journal. — 2016. — № 22 (4). — P. 1050-1064.

53. Applications of Machine Learning in Drug Discovery and Development / J. Vamathevan, D. Clark, P. Czodrowski [et al.] // Nature Reviews Drug Discovery. — 2019. — № 18 (6). — P. 463-477.

54. Balls, M. Statement on the scientific validity of the 3T3 NRU PT test (an in vitro test for phototoxic potential) / M. Balls // Alternatives to Laboratory Animals. — 1998. — № 26. — P. 7-8.

55. Baskin, I. I. Machine Learning Methods in Computational Toxicology / I. I. Baskin // Methods in Molecular Biology. — 2018. — № 26. — P. 119-139.

56. Cardoso-Silva, J. Network-based piecewise linear regression for QSAR modelling / J. Cardoso-Silva, L. G. Papageorgiou, S. Tsoka // The Journal of Computer-Aided Molecular Design. — 2019. — № 33. — P. 831-844.

57. Carrio, P. Towards a unifying strategy for predicting toxicological endpoints based on structure / P. Carrio, F. Sanz, M. Pastor // Archive of Toxicology. — 2016. — № 90. — P. 2445-2460.

58. CAS REGISTRY®. - URL: https://www.cas.org/cas-data/cas-registry

59. CDC. Registry of Toxic Effects of Chemical Substances (RTECS). - URL: http: //www.cdc. gov/niosh/rtecs

60. Comparison of seven in silico tools for evaluating of daphnia and fish acute toxicity: case study on Chinese Priority Controlled Chemicals and new chemicals / L. Zhou, D. Fan, W. Yin [et al.] // BMC Bioinformatics. — 2021. — № 22 (1). — P. 151.

61. Correlation of Biological Activity of Phenoxyacetic Acids with Hammett Substituent Constants and Partition Coefficients / C. Hansch, P. P. Maloney, T. Fujita, R. M. Muir // Nature. — 1962. — № 194. — P. 178-180.

62. Crum-Brown, A. On the connection between chemical constitution and physiological action. Part 1. On the physiological action of the ammonium bases, derived from Strychia, Brucia, Thebaia, Codeia, Morphia and Nicotia / A. Crum-Brown, T. R. Fraser// Transactions of the Royal Society of Edinburgh. — 1868. — № 25. — P. 151-203.

63. Dearden, J. C. How not to develop a quantitative structure-activity or structure-property relationship (QSAR/QSPR). / J. C. Dearden, M.T. Cronin, K.L. Kaiser // SAR and QSAR in Environmental Research. — 2009. — № 20 (3-4). — P. 241-266.

64. Deep Learning for Predicting Toxicity of Chemicals: A Mini Review / W. Tang, J. Chen, Z. Wang [et al.] // Journal of Environmental Science and Health, Part C: Environmental Carcinogenesis and Ecotoxicology Reviews. — 2018. — № 36 (4). — P. 252-271.

65. DeepTox: Toxicity Prediction Using Deep Learning / A. Mayr, G. Klambauer, T. Unterthiner, S. Hochreiter // Frontiers in Environmental Science. — 2016. — № 3. — P. 80.

66. DiMasi, J. A. Risks in New Drug Development: Approval Success Rates for Investigational Drugs / J. A. DiMasi // Clinical Pharmacology & Therapeutics. — 2001. — № 69. — P. 297-307.

67. Effects of dataset size and interactions on the prediction performance of logistic regression and deep learning models / A. Bailly, C. Blanc, E. Francis [et al.] // Computer Methods and Programs in Biomedicine. — 2022. — № 213. — P. 106504.

68. EFSA. - URL: https://www.efsa.europa.eu/en

69. Era Of Faster FDA Drug Approval Has Also Seen Increased Black-Box Warnings And Market Withdrawals / C. Frank, D. U. Himmelstein, S. Woolhandler [et al.] // Health Affairs. — 2014. — № 33 (8). — P. 1453-1459.

70. Erhirhie, E. O. Advances in acute toxicity testing: strengths, weaknesses and regulatory acceptance / E. O. Erhirhie, C. P. Ihekwereme, E. E. Ilodigwe // Interdisciplinary toxicology. — 2018. — № 11 (1). — P. 5-12.

71. EToxPred: A Machine Learning-Based Approach to Estimate the Toxicity of Drug Candidates / L. Pu, M. Naderi, T. Liu [et al.] // BMC Pharmacology and Toxicology. — 2019. — № 20 (1). — P. 2.

72. Feher, M. Global or local QSAR: is there a way out? / M. Feher, T. Ewing // QSAR & Combinatorial Science. — 2009. — № 28 (8). — P. 850-855.

73. Foufelle, F. Role of Endoplasmic Reticulum Stress in Drug-induced Toxicity / F. Foufelle, B. Fromenty // Pharmacology Research & Perspectives. — 2016. — № 4 (1). — P. e00211.

74. Free, S. M. A mathematical contribution to structure-activity studies / S. M. Free, J. W. Wilson// Journal of Medicinal Chemistry. - 1964. - Vol. 7. - №. 4. - P. 395399.

75. Fuhner, H. / H. Fuhner, E. Neubauer // Archiv für experimentelle Pathologie und Pharmakologie. — 1907. — № 56. — P. 333-345.

76. Fujita, T. Structure-Activity Study of Phenethylamines as Substrates of Biosynthetic Enzymes of Sympathetic Transmitters / T. Fujita, T. Ban // Journal of Medicinal Chemistry. — 1971. — № 14. — P. 148-152.

77. Fujita, T. The Extra Thermodynamic Structure-Activity Correlations: Background of the Hansch Approach / T. Fujita // Advances in Chemistry. — 1972. — № 114. — P. 1-19.

78. Gallagher, M. E. Toxicity testing requirements, methods and proposed alternatives / M. E. Gallagher // Environs: Environmental Law and Policy Journal. — 2003. — № 26 (2). — P. 253-273.

79. Genome Sequence Variability Predicts Drug Precautions and Withdrawals from the Market / K. H. Lee, S. Y. Baik, S. Y. Lee [et al.] // PLoS One. — 2016. — № 11 (9). — P. e0162135.

80. Gironde, C. Use of LUCS (Light-Up Cell System) as an alternative live cell method to predict human acute oral toxicity / C. Gironde, C. Dufour, C. Furger // Toxicology Reports. — 2020. — № 7. — P. 403-412.

81. Goh, G. B. Deep Learning for Computational Chemistry / G. B. Goh, N. O. Hodas, A. Vishnu // Journal of Computational Chemistry. — 2018. — № 38 (16). — P. 1291-1307.

82. Golbraikh, A. Beware of Q2! / A. Golbraikh, A. Tropsha // Journal of Molecular Graphics and Modelling. — 2002. — № 20 (4). — P. 269-276.

83. Golbraikh, A. Predictive QSAR modeling based on diversity sampling of experimental datasets for the training and test set selection / A. Golbraikh, A. Tropsha // Journal of Computer-Aided Molecular Design. — 2002. — № 16 (5/6). — P. 357-369.

84. Gramatica, P. On the Development and Validation of QSAR Models / P. Gramatica // Computational Toxicology. — 2013. — № 930. — P. 499-526.

85. Gramatica, P. Principles of QSAR models validation: internal and external / P. Gramatica // QSAR & Combinatorial Science. — 2007. — № 26 (5). — P. 694-701.

86. Gramatica, P. QSAR modeling of cumulative environmental end-points for the prioritization of hazardous chemicals / P. Gramatica, E. Papa, A. Sangion // Environmental Science: Processes & Impacts. — 2018. — № 20 (1). — P. 38-47.

87. Hammett, L. P. Physical Organic Chemistry. Reaction Rates, Equilibria and Mechanism / L. P. Hammett. — Second Edition. — New York: McGraw-Hill Book Company, 1940. — 197 c.

88. Hansch, C. p-a-n Analysis. A method for the correlation of biological activity and chemical structure / C. Hansch, T. Fujita // Journal of the American Chemical Society. — 1964. — № 86 (8). — P. 1616-1626.

89. In Silico Toxicology Data Resources to Support Read-Across and (Q)SAR / G. Pawar, J. C. Madden, D. Ebbrell [et al.]// Frontiers in pharmacology. — 2019. — № 10. — P. 561.

90. In silico toxicology protocols / G. J. Myatt, E. Ahlberg, Y. Akahori [et al.] // Regulatory Toxicology and Pharmacology. — 2018. — № 96. — P. 1-17.

91. Integrating in silico models and read-across methods for predicting toxicity of chemicals: A step-wise strategy / E. Benfenati, Q. Chaudhry, G. Gini, J. L. Dorne // Environment International. — 2019. — № 131. — P. 105060.

92. Kim, K. H. Exposure to pesticides and the associated human health effects / K. H. Kim, E. Kabir, S. A. Jahan // Science of The Total Environment. — 2017. — № 575. — P. 525-535.

93. Lama, S. In vitro and in vivo models for evaluating the oral toxicity of nanomedicines / S. Lama, O. Merlin-Zhang, C. Yang // Nanomaterials. — 2020. — № 10 (11). — P. 2177.

94. Landrigan, P. J. Chemical safety, health care costs and the Affordable Care Act / P. J. Landrigan, L. R. Goldman // American Journal of Industrial Medicine. — 2013. — № 57 (1). — P. 1-3.

95. Meyer, H. Zur theorie der alkoholnarkose / H. Meyer // Archiv für experimentelle Pathologie und Pharmakologie. — 1899. — № 42 (2-4). — P. 109-118.

96. Mordred: a molecular descriptor calculator / H. Moriwaki, Y. S. Tian, N. Kawashita, T. Takagi // Journal of Cheminformatics. — 2018. — № 10. — P. 4.

97. Optimizing the aquatic toxicity assessment under REACH through an integrated testing strategy (ITS) / A. Lombardo, A. Roncaglioni, E. Benfenati [et al.] // Environmental Research. — 2014. — № 135. — P. 156-164.

98. Organization for Economic Cooperation and Development (OECD). Guidance Document on the Validation of (Quantitative) Structure-activity Relationships [(Q)SAR] Models. ENV/JM/MONO2. 2007; P. 1-154

99. Overton, C. E. Studien über die Narkose zugleich ein Beitrag zur allgemeinen Pharmakologie / C. E. Overton. — Jena: Fischer, 1901. — 195 c.

100. Predicting toxicity properties through machine learning / L. A. Borrero, L. S. Guette, E. Lopez [et al.]// Procedia Computer Science. — 2020. — № 170. — P. 10111016.

101. Prediction for Biodegradability of Chemicals by Kernel Partial Least Squares / K. Hiromatsu, J. Takahara, T. Nishihara [et al.] // Journal of Computer Aided Chemistry. — 2009. — № 10. — P. 1-9.

102. Prevalidation of a model for predicting acute neutropenia by colony forming unit granulocyte/macrophage (CFU-GM) assay / A. Pessina, B. Albella, J. Bueren [et al.] // Toxicology in Vitro. — 2001. — № 15 (6). — P. 729-740.

103. PubChem 2023 update / S. Kim, J. Chen, T. Cheng [et al.] // Nucleic acids research. — 2023. — № 51(D1). — P. D1373-D1380.

104. QSAR investigation of acute toxicity of organic compounds during oral administration to mice / O. V. Tinkov, V. Y. Grigorev, P. G. Polishchuk [et al.] // Biomeditsinskaya Khimiya. — 2019. — № 65 (2). — P. 123-132.

105. QSAR modeling: where have you been? Where are you going to? / A. Cherkasov, E. N. Muratov, D. Fourches [et al.] // Journal of Medicinal Chemistry. — 2014. — № 57 (12). — P. 4977-5010.

106. QSAR Studies of Compounds Acting by Polar and Non-polar Narcosis: an Examination of the Role of Polarisability and Hydrogen Bonding / Dearden, C. J, Cronin [et al.] // Quantitative Structure-Activity Relationships. — 2000. — № 19 (1).

— P. 3-9.

107. QSAR without borders / E. N. Muratov, J. Bajorath, R. P. Sheridan [et al.] // Chemical Society Reviews. — 2020. — № 49. — P. 3525-3564.

108. QSAR/QSPR models based on quantum chemistry for assessing the risk of pesticides in accordance with current European legislation / J. J. Villaverde, B. Sevilla-Moran, S. Lopez-Goti [et al.] // SAR and QSAR in Environmental Research. — 2019.

— № 31 (1). — P. 49-72.

109. Raies, A. B. In Silico Toxicology: Comprehensive Benchmarking of MultiLabel Classification Methods Applied to Chemical Toxicity Data / A. B. Raies, V. B. Bajic // Wiley Interdisciplinary Reviews: Computational Molecular Science. — 2018.

— № 8 (3). — P. e1352.

110. Refinement and Reduction of Acute Oral Toxicity Testing: A Critical Review of the Use of Cytotoxicity Data / A. Schrage, K. Hempel, M. Schulz [et al.] // Alternatives to Laboratory Animals. — 2011. — № 39 (3). — P. 273-295.

111. Relationship between lethal toxicity in oral administration and injection to mice: Effect of exposure routes / Y. Wang, Z. H. Ning, H. W. Tai [et al.] // Regulatory Toxicology and Pharmacology. — 2015. — № 71 (2). — P. 205-212.

112. Replacement of in vivo acute oral toxicity studies by in vitro cytotoxicity methods: Opportunities, limits and regulatory status / Ukelis, U., Kramer [et al.] // Regulatory Toxicology and Pharmacology. — 2008. — № 51 (1). — P. 108-118.

113. Reyes, A. B. In silico toxicology: computational methods for predicting chemical toxicity / A. B. Reyes, V. B. Bayich // Interdisciplinary reviews of Wiley: Computational Molecular Science. — 2016. — № 6 (2). — P. 147-172.

114. Richet, M. C. Note sur le rapport entre la toxicité et les propriétés physiques des corps / M. C. Richet // Comptes Rendus des Seances de la Societe de Biologie et de Ses Filiales. — 1893. — № 45. — P. 775-776.

115.Rim, K. T. In silico prediction of toxicity and its applications for chemicals at work / K. T. Rim // Toxicology and environmental health sciences. — 2020. — № 12 (3). — P. 191-202.

116. SAR and QSAR modeling of a large collection of LD50 rat acute oral toxicity data / D. Gadaleta, K. Vukovic, C. Toma [et al.] // Journal of cheminformatics.

— 2019. — № 11. — P. 58.

117. Segall, M. D. Addressing Toxicity Risk When Designing and Selecting Compounds in Early Drug Discovery / M. D. Segall, C. Barber // Drug Discovery Today. — 2014. — № 19 (5). — P. 688-693.

118. Spiegel, J. Evaluation of QSAR equations for virtual screening / J. Spiegel, H. Senderowitz // International Journal of Molecular Sciences. — 2020. — № 21 (21).

— P. 7828.

119. Spiegel, J. Evaluation of QSAR Equations for Virtual Screening / J. Spiegel, H. Senderowitz // International Journal of Molecular Sciences. — 2020. — № 21. — P. 7828.

120. Status of acute systemic toxicity testing requirements and data uses by U.S. regulatory agencies / J. Strickland, A. J. Clippinger, J. Brown [et al.] // Regulatory Toxicology and Pharmacology. — 2018. — № 94. — P. 183-196.

121. The acceptance of in silico models for REACH: requirements, barriers, and perspectives / E. Benfenati, R. G. Diaza, A. Cassano [et al.] // Chemistry Central Journal. — 2011. — № 5 (1). — P. 58.

122. The toxicity data landscape for environmental chemicals / R. Judson, A. Richard, D. J. Dix [et al.] // Environmental health perspectives. — 2009. — № 117 (5). — P. 685-695.

123. Todeschini, R. Handbook of molecular descriptors / R. Todeschini, V. Consonni. — Weinheim (Federal Republic of Germany): John Wiley & Sons, 2000. — 667 p.

124. Todeschini, R. New molecular descriptors for 2D and 3D structures. Theory / R. Todeschini, M. Lasagni, E. Marengo // Journal of chemometrics. — 1994. — № 8

(4). — P. 263-272.

125. Toward a global understanding of chemical pollution: a first comprehensive analysis of national and regional chemical inventories / Z. Wang, G. W. Walker, D,C Muir, K. Nagatani-Yoshida // Environmental Science & Technology. — 2020. — № 54

(5). — P. 2575-2584.

126. Toxicity Testing in the 21st Century: A Vision and a Strategy. / D. Krewski, J. D. Acosta, M. Andersen [et al.] // Journal of Toxicology and Environmental Health, Part B. — 2010. — № 13 (2-4). — P. 51-138.

127. Tracking System for Alternative Methods, TSAR. - URL: https: //tsar.j rc.ec.europa.eu/

128. Trevan, J. W. The error of determination of toxicity / J. W. Trevan // Proceedings of the Royal Society of London. Series B, Containing Papers of a Biological Character. — 1927. — № 712. — P. 483-514.

129. Validation of QSAR Models-Strategies and Importance / R. Veerasamy, H. Rajak, A. K. Jain [et al.] // International Journal of Drug Design and Discovery. — 2011. — № 3. — P. 511-519.

130. Validation of Quantitative Structure-Activity Relationship (QSAR) Model for Photosensitizer Activity Prediction / N. Frimayanti, M. L. Yam, H. B. Lee [et al.] // International Journal of Molecular Sciences. — 2011. — № 12 (12). — P. 8626-8644.

131. Van Norman, G.A. Drugs, Devices, and the FDA: Part 1: An Overview of Approval Processes for Drugs // JACC: Basic to Translational Science. - 2016. — 1(3). - P. 170-179.

132. Van Norman, G. A. Limitations of Animal Studies for Predicting Toxicity in Clinical Trials: Part 2: Potential Alternatives to the Use of Animals in Preclinical Trials / G. A. Van Norman // JACC: Basic to Translational Science. — 2020. — № 5 (4). — P. 387-397.

133. Wang, M. Machine Learning in Predictive Toxicology: Recent Applications and Future Directions for Classification Models / M. Wang, J. M. Goodman, T. Allen // Chemical research in toxicology. — 2021. — № 34 (2). — P. 217-239.

134. Wu, Y. Machine Learning Based Toxicity Prediction: From Chemical Structural Description to Transcriptome Analysis / Y. Wu, G. Wang // International Journal of Molecular Sciences. — 2018. — № 19 (8). — P. 2358.

Приложение А

Таблица А.1 - Базовые структуры и строки SMILES карбаматных инсектицидов (NHCO2R) и соответствующие им значения lg(1/DL50)

№ CAS RN Вещество SMILES lg (1/DL50)

0 2655-14-3 3,5-ксилил метилкарб CNC(=O)Oc1 cc(C)cc(C)c 1 2,864217965

1 8313-01-2 Аланикарб CCOC(=O)CCN(Cc 1 ccccc 1)SN(C)C(=O)ON=C(C)SC 3,083044151

2 116-06-3 Алдикарб CNC(=O)ON=CC(C)(C)SC 5,558911212

3 1646-88-4 Альдоксикарб CNC(=O)ON=CC(C)(C)S(C)(=O)=O 3,980676154

4 6392-46-7 Алликсикарб C=CCN(CC=C)c1 c(C)cc(OC(=O)NC)cc1 C 3,488937119

5 2032-59-9 Аминокарб CNC(=O)Oc1 ccc(N(C)C)c(C)c1 3,841486695

6 22781-23-3 Бендиокарб CNC(=O)Oc1 cccc2c 1 OC(C)(C)O2 3,781979214

7 82560-54-1 Бенфуракарб CCOC(=O)CCN(SN(C)C(=O)Oc1 cccc2c 1 OC(C)(C)C2)C(C)C 3,592161947

8 2655-19-8 Бутакарб CNC(=O)Oc1 cc(C(C)(C)C)cc(C(C)(C)C)c 1 2,165311937

9 34681-10-2 Бутокарбоксим CNC(=O)ON=C(C)C(C)SC 3,094674322

10 34681-23-7 Бутокси-карбоксим СКС(=0)0К=С(С)С(С)8(С)(=0)=0 2,686007556

11 671-04-5 Карбанолат СКС(=0)0с1 сс(С)с(С)сс1 С1 3,8526101

12 63-25-2 Карбарил СКС(=0)0с1 сссс2ссссс 12 2,905741927

13 1563-66-2 Карбофуран СКС(=0)0с1 сссс2с 10С(С)(С)С2 4,645925052

14 3942-54-9 CPMC СКС(=0)0с1 ссссс 1С1 2,457026365

15 1563-67-3 Декарбофуран СКС(=0)0с1 сссс2с 10С(С)С2 3,682982076

16 122-15-6 Диметан СК(С)С(=0)0С1=СС(=0)СС(С)(С)С 1 3,245638085

17 644-64-4 Диметилан Сс1 сс(0С(=0)К(С)С)пп1С(=0)К(С)С 3,982746887

18 6988-21-2 Диоксакарб СКС(=0)0с1 ссссс 1С10СС01 3,728436461

19 29973-13-5 Этиофенкарб ССБСс1 ссссс10С(=0)КС 3,051756254

20 30087-47-9 Фенетекарб ССс1 сс(СС)сс(0С(=0)КС)с1 2,112422751

21 3766-81-2 Фенобукарб ССС(С)с 1 ссссс 10С(=0)КС 2,772474689

22 17702-57-7 Формпаранат СКС(=0)0с1 ссс(К=СК(С)С)с(С)с1 4,514265436

23 65907-30-4 Фуратиокарб СССС0С(=0)К(С)БК(С)С(=0)0с1 сссс2с10С(С)(С)С2 3,858335132

24 119-38-0 Изолан Сс1 сс(0С(=0)К(С)С)п(С(С)С)п1 4,291403799

25 2631-40-5 Изопрокарб СКС(=0)0с1 ссссс 1 С(С)С 3,035690511

26 51487-69-5 Клоетокарб СКС(=0)0с1 ссссс 10С(СС1)0С 3,864225201

27 1129-41-5 Метолкарб СКС(=0)0с1сссс(С)с1 2,789854217

28 16752-77-5 Метомил СКС(=0)0К=С(С)8С 3,909058338

29 2032-65-7 Метиокарб СКС(=0)0с1 сс(С)с(8С)с(С)с 1 4,238842898

30 315-18-4 Мексакарбат СКС(=0)0с1 сс(С)с(К(С)С)с(С)с 1 4,200787983

31 23135-22-0 Оксамил СКС(=0)0К=С(8С)С(=0)К(С)С 4,943031285

32 2532-49-2 Пирамат СССс1пс(С)сс(0С(=0)К(С)С)п1 3,047812047

33 23103-98-2 Пиримикарб Сс1 пс(К(С)С)пс(0С(=0)К(С)С)с 1С 3,392746692

34 34264-24-9 Промацил СССС(=0)СКС(=0)0с1 сс(С)сс(С(С)С)с 1 2,356690261

35 2631-37-0 Промекарб СКС(=0)0с1 сс(С)сс(С(С)С)с1 3,772474689

36 114-26-1 Пропоксур СКС(=0)0с1 ссссс 10С(С)С 3,621685085

37 87-47-8 Пиролан Сс1 сс(0С(=0)К(С)С)п(-с2ссссс2)п1 3,597273989

38 59669-26-0 Тиодикарб С8С(С)=К0С(=0)К(С)8К(С)С(=0)0К=С(С)8С 3,958525905

39 39196-18-4 Тиофанокс СКС(=0)0/К=С(/С8С)С(С)(С)С 4,409678575

40 12407-86-2 Триметакарб СКС(=0)0с1 сс(С)сс(С)с 1С 2,968047178

41 2425-10-7 Ксилилкарб СКС(=0)0с1 ссс(С)с(С)с 1 2,790986052

Таблица А.2 - Базовые структуры и строки SMILES триазольных фунгицидов и соответствующие им значения lg(1/DL5o)

№ CAS RN Химическое соединение Структурная формула SMILES lg (1/DL50)

0 60207-31-0 azakonazole C14H15CIFN3O Clc 1 ccc(C2(Cn3cncn3)OCCO2)c(Cl)c 1 2,988780397

1 70585-36-3 bitertanol C20H23N3O2 CC(C)(C)C(O)C(Oc1 ccc(-c2ccccc2)cc 1)n1 cncn1 1,829204678

2 116255-48-2 bromuconazole Ci4Hi4BrCbN3O Clc 1 ccc(C2(Cn3cncn3 )CC(Br)CO2)c(Cl)c 1 3,014127965

3 94361-06-5 cyproconazole C14H15CIFN3O2 CC(C1 CC1 )C(O)(Cn1cncn1)c 1 ccc(Cl)cc 1 2,456458325

4 75736-33-3 diclobutrazole C16H15CI2N3O CC(C)(C)[C@@H](O)[C@@H](Cc1ccc(Cl)cc 1Cl)n1cncn1 1,914135482

5 119446-68-3 difenoconazole C14H15CI2FN4O2 CC1COC(Cn2cncn2)(c2ccc(Oc3ccc(Cl)cc3)cc 2Cl)O1 2,446548071

6 83657-24-3 diniconazole C15H15CI2N3O2 CC(C)(C)C(O)/C(=C\c1 ccc(Cl)cc1 Cl)n1cncn1 2,837741561

7 135319-73-2 epoxyconazole C14H15CIFN3O Fc1 ccc(C2(Cn3cncn3)OC2c2ccccc2Cl)cc1 2,018513526

8 60207-93-4 etaconazole C14H15CI2N3O CCC1 COC(Cn2cncn2)(c2ccc(Cl)cc2Cl)01 2,388061241

9 114369-43-6 fenbukonasole C14H15CI2FN4O N#CC(CCc 1 ccc(Cl)cc1 )(Cn1cncn1)c 1 ccccc1 2,226375612

10 136426-54-5 fluqinconazole C14H15CI2FN4O O=c1 c2cc(F)ccc2nc(-n2cncn2)n1-c1ccc(Cl)cc1Cl 3,52617537

11 76674-21-0 flutriafol C16H18CIFN3O OC(Cn1cncn1)(c 1 ccc(F)cc1)c1 ccccc1F 2,422088515

12 85509-19-9 Cl6Hl8ClFNзO C[8i](Cп1cпcп1)(c1 ссс(Б)сс 1)с1 ссс(Б)сс 1 2,670200415

13 112839-32-4 ШгсопагоЬшБ РС(Р)(Е)С0С 1 ССС(Сп2спсп2)(с2ссс(С1)сс2 С1)01 2,944697573

14 79983-71-4 §ехасопаго1е С18Н2«СШ402 ССССС(0)(Сп1спсп1)с 1 ссс(С1)сс1 С1 2,156982534

15 125225-28-7 1рсопаго1е СС(С)С 1 ССС(Сс2ссс(С1)сс2)С1 (0)Сп1спсп 1 2,575155326

16 1417782-036 mefeпtif1ukoпazo1e Cl8Hl6ClFNзOз СС(0)(Сп1спсп 1 )с1 ссс(0с2ссс(С1)сс2)сс1 С( 2,298617315

17 125116-23-6 ше1сопаго1е СС1 (С)ССС(Сс2ссс(С1)сс2)С 1 (0)Сп1спсп1 2,73041038

18 88671-89-0 mik1obuta1iп ССССС(С#ЩСп1спсп1)с1 ссс(С1)сс 1 2,256450137

19 66246-88-6 репкопаго1е С15Н14СШ402 СССС(Сп1спсп1)с 1 ссс(С1)сс 1С1 2,126249858

20 60207-90-1 ргорюопаго1е Cl6Hl5Cl2NзO СССС1 С0С(Сп2спсп2)(с2ссс(С1)сс2С1)01 2,573638866

21 149508-90-7 Бтесопагок Cl6Hl6ClFNзO2 C[8i](C)(C)CC(0)(Cп1cпcп1)c1ccc(F)cc1 2,681445542

22 107534-96-3 tebukoпazo1e Cl6HlзCl2NзO2 СС(С)(С)С(0)(ССс 1 ссс(С1)сс 1 )Сп 1 спсп1 2,110427422

23 112281-77-3 tetracoпazo1e FC(F)C(F)(F)0CC(Cп1cпcп1)c 1 ссс(С1)сс 1С1 2,557458191

24 43121-43-3 triadimefoп С14Н19СШз02 СС(С)(С)С(=0)С(0с1 ссс(С1)сс 1 )п1спсп1 2,71058776

25 55219-65-3 Маётепо1 Cl4Hl8ClNзO СС(С)(С)С(0)С(0с1 ссс(С1)сс 1 )п1спсп1 2,625856081

26 131983-72-7 й-Шсопаго1е СС1 (С)ССС(=Сс2ссс(С1)сс2)С1 (0)Сп1спсп 1 2,201151228

27 83657-17-4 uпicoпazo1e Cl5Hl8N4O СС(С)(С)С(0)С(=Сс 1 ссс(С1)сс1)п1спсп1 2,831590041

Таблица А.3 - Базовые структуры и строки SMILES фосфорорганических инсектицидов и соответствующие им значения lg(1/DL50)

№ CAS RN Химическое соединение Структурная формула SMILES lg (1/DL50)

0 919-76-6 Амидитион C5H14N3O3PS COCCNC(=O)CSP(=S)(OC)OC 2,813415766

1 78-53-5 Амитон C7H16NO4PS CCOP(=O)(OCC)SCCN(CC)CC 4,911798203

2 2642-71-9 Азинфос-этил C12H19N3O3PS CCOP(=S)(OCC)SCn1nnc2ccccc2c1=O 4,576165087

3 86-50-0 Азинос-метил C11H18N3O3PS COP(=S)(OC)SCn1nnc2ccccc2c1=O 4,656415829

4 2104-96-3 Бромофос CeH14BrClNO3PS COP(=S)(OC)Oc1 cc(Cl)c(Br)cc 1C 2,359361103

5 3734-95-0 Циантоат C8H16CINO3PS CCOP(=O)(OCC)SCC(=O)NC(C)(C)C#N 4,924741401

6 298-03-3 Деметон-О C5H14NO3PS CCOP(=S)(OCC)OCCSCC 4,537138797

7 126-75-0 Деметон-S C5H14NO3PS CCOP(=O)(OCC)SCCSCC 5,236108802

8 10311-84-9 Диалифос C6H13CI2NO3PS CCOP(=S)(OCC)SC(CCl)N1C(=O)c2ccccc 2C1=O 4,896365256

9 333-41-5 Диазинон C12H21N2O3PS CCOP(=S)(OCC)Oc 1 cc(C)nc(C(C)C)n1 2,827335107

10 60-51-5 Диметоат C5H12NO3PS CNC(=O)CSP(=S)(OC)OC 3,03448402

11 78-34-2 Диоксатион C10H16CI3O8PS4 CCOP(=S)(OCC)SC 1OCCOC1 SP(=S)(OCC )OCC 4,328109431

12 298-04-4 Дисульфутон C8Hl9O6PSзS СС0Р(=8)(0СС)8СС8СС 5,137374686

13 2778-04-3 Эндотион ClоHl7OзPSз С0с1 сос(С8Р(=0)(0С)0С)сс1 =0 4,085799189

14 116-01-8 Этоат-метил C6Hl5O6PSз ССКС(=0)С8Р(=8)(0С)0С 3,289214245

15 2597-03-7 Фентоат C9Hl9O6PSз СС0С(=0)С(8Р(=8)(0С)0С)с1 ссссс 1 3,322825322

16 298-02-2 Форат C6Hl2ClNOзPS СС0Р(=8)(0СС)8С8СС 5,41561763

17 2540-82-1 Формотион C6Hl4NOзPS С0Р(=8)(0С)8СС(=0)К(С)С=0 2,930277774

18 2310-17-0 Фозалон C7Hl6BrClNO4PS СС0Р(=8)(0СС)8Сп1с(=0)ос2сс(С1)ссс21 3,561330531

19 732-11-6 Фосмет C6Hl5OзPS2 С0Р(=8)(0С)8СШС(=0)с2ссссс2С1=0 3,535366662

20 121-75-5 Малатион ClоHl9O6PS2 СС0С(=0)СС(8Р(=8)(0С)0С)С(=0)0СС 3,056594718

21 2595-54-2 Мекарбам C5Hl2ClNO2S СС0С(=0)К(С)С(=0)С8Р(=8)(0СС)0СС 3,995637847

22 62610-77-9 Метакрифос C7Hl4ClNOзPS С0С(=0)С(С)=С0Р(=8)(0С)0С 2,549374045

23 1113-02-6 Ометоат C5HlзNO5PS СКС(=0)С8Р(=0)(0С)0С 3,740731386

24 2674-91-1 Оксидепрофос C5HlзNO5PS СС8(=0)СС(С)8Р(=0)(0С)0С 3,430212878

25 2497-07-6 Оксидисульфутон C8Hl8O6PS4S СС0Р(=8)(0СС)8СС8(=0)СС 4,918946513

26 56-38-2 Паратион ClоHl4NO5PS СС0Р(=8)(0СС)0с 1 ссс([№](=0)[0-])сс1 5,163258305

27 29232-93-7 Пиримифос-метил ClоHl5N2O6PS ССК(СС)с1пс(С)сс(0Р(=8)(0С)0С)п1 2,36110399

28 5221-49-8 Пиримитат C7HlзClNOзPS СС0Р(=Б)(0СС)0с1сс(С)пс(К(С)С)п1 3,387873688

29 2275-18-5 Протоат C8Hl7O6PSз СС0Р(=8)(0СС)8СС(=0)КС(С)С 4,55231985

30 13593-03-8 Квиналфос CloHl7Cl2NO4PS СС0Р(=Б)(0СС)0с 1 спс2ссссс2п 1 3,816725119

31 37032-15-8 Софамид CloHl5OзPS С0СКС(=0)СБР(=8)(0С)0С 2,635632842

32 13071-79-9 Тербуфос C8Hl8OзPSз СС0Р(=8)(0СС)БС8С(С)(С)С 5,301023819

33 640-15-3 Тиаметон C7Hl6NO6PS СС8ССБР(=8)(0С)0С 3,684081759

34 24017-47-8 Триазофос C9Hl7N2O4PS СС0Р(=Б)(0СС)0с1псп(-с2ссссс2)п1 3,708277336

Приложение Б

Таблица Б.1 - Дескрипторы, выбранные для прогнозирования токсичности карбаматных инсектицидов

Метод отбора признаков Выбранные дескрипторы Дефиниция

Фильтрация 'nN' количество атомов азота

'nO' количество атомов кислорода

'BCUTdv-1l' первое наименьшее собственное значение матрицы Бёрдена, взвешенное по значению валентных электроном

'BCUTd-1h' первое по величине собственное значение матрицы Бёрдена, взвешенное по значению валентных электроном

'C3SP3' углерод в состоянии sp3-гибридизации (связанный с 3 атомами углерода)

'Xch-6d' 6-упорядоченная цепочка Хи, взвешенная сигма-электронами

'NsssCH' число sssCH

'PEOE_VSA9' MOE Charge VSA Descriptor 9 ( 0.05 <= x < 0.10)

'SlogP_VSA10' MOE logP VSA Descriptor 10 ( 0.40 <= x < 0.50)

'EState_VSA7' EState VSA Descriptor 7 ( 1.81 <= x < 2.05)

'piPC10' 10-упорядоченное количество pi-путей (логарифмическая шкала)

'naHRing' количество ароматических гетероциклов

'TopoShapelndex' индекс топологической формы

Рекурсивное исключение переменных с использованием ансамблевого метода Gradient Boosting Regressor() 'BCUTdv-1l' первое наименьшее значение матрицы Бёрдена, взвешенной валентными электронами

'BCUTp-1h' первое по величине собственное значение матрицы Бёрдена, взвешенное по поляризуемости

'SssNH' сумма ssNH

'SlogP_VSA2' MOE logP VSA Descriptor 2 (-0.40 <= x < -0.20)

'MID_O' молекулярный идентификатор на атомах кислорода

Рекурсивное исключение переменных с использованием ансамблевого метода k-nn 'nN' число атомов азота

'BCUTZ-1h' первое по величине собственное значение матрицы Бёрдена, взвешенное по атомному номеру

'nHBDon' число доноров водородной связи

'MID_N' молекулярный идентификатор на атомах азота

'n5HRing' количество гетеро-колец, состоящих из 5 членов

Процедура прямого и обратного отбора переменных (Sequential Feature Selector) 'NsssCH' число sssCH

'NssO' число ssO

'ETA_b eta_ns_d' дельта-вклад в количество подвижных валентных электронов

'EState_VSA7' EState VSA Descriptor 7 ( 1.81 <= x < 2.05)

'n5Ring' количество гетеро-колец, состоящих из 5 членов

Таблица Б.2 - Дескрипторы, выбранные для прогнозирования токсичности триазольных фунгицидов

Метод отбора признаков Выбранные дескрипторы Класс дескрипторов

Фильтрация 'nCl' число атомов хлора

'BCUTdv-1h' первое по величине собственное значение матрицы Бёрдена, взвешенное по валентным электронам

'BCUTs-1h' первое по величине собственное значение матрицы Бёрдена, взвешенное по внутреннему состоянию

'nBondsD', число двойных связей в структуре

'RNCG', относительный отрицательный заряд

'C2SP2' углерод в состоянии sp2-гибридизации (связанный с 2 атомами углерода)

'C4SP3' углерод в состоянии sp3-гибридизации (связанный с 4 атомами углерода)

'NsCH3' количество sCH3

'NssCH2' количество of ssCH2

'NsOH' количество sOH

'PEOE_VSA2' MOE Charge VSA Descriptor 2 (-0.30 <= x < -0.25)

'PEOE_VSA12' MOE Charge VSA Descriptor 12 ( 0.20 <= x < 0.25)

'nHRing' количество гетероциклов

'JGI8' 8-упорядоченный средний топологический заряд

'JGI10' 10-упорядоченный средний топологический заряд

'TopoShapelndex' индекс топологической формы

Рекурсивное исключение переменных с использованием ансамблевого метода Gradient Boosting Regressor() 'BCUTdv-1h' первое по величине собственное значение матрицы Бёрдена, взвешенное валентными электронами

'RNCG' относительный отрицательный заряд

'CIC3' 3-упорядоченный дополнительный информационный контент

'BIC4' 4-упорядоченное содержание информации о связывании

'AMID' усредненный молекулярный идентификатор

Рекурсивное исключение переменных с использованием ансамблевого метода k-nn 'BCUTs-1h' первое по величине собственное значение матрицы Бёрдена, взвешенное по внутреннему состоянию

'SlogP_VSA3' MOE logP VSA Descriptor 3 (-0.20 <= x < 0.00)

'n5HRing' количество гетеро-колец, состоящих из 5 членов

'nAHRing', количество ароматических гетероколец

'n5AHRing' количество 5-членных ароматических гетероциклов

Процедура прямого и обратного отбора переменных (Sequential Feature Selector) 'BCUTs-1h' первое по величине собственное значение матрицы Бёрдена, взвешенное по внутреннему состоянию

'C2SP2' углерод в состоянии sp2-гибридизации (связанный с 2 атомами углерода)

'NaaCH' количество aaCH

'SMR_VSA7' MOE MR VSA Descriptor 7 ( 3.05 <= x < 3.63)

'SlogP_VSA3' MOE logP VSA Descriptor 3 (-0.20 <= x < 0.00)

Таблица Б.3 - Дескрипторы, выбранные для прогнозирования токсичности фосфорорганических инсектицидов

Метод отбора признаков Выбранные дескрипторы Класс дескрипторов

'nAromAtom' количество ароматических атомов

'nN' количество атомов азота

'BCUTc-1h' первое по величине собственное значение матрицы Бёрдена, взвешенное по заряду Гастайгера

'BCUTs-1h' первое по величине собственное значение матрицы Бёрдена, взвешенное по внутреннему состоянию

'C1SP2' углерод в состоянии sp2-гибридизации (связанный с 1 атомами углерода)

'NssNH' количество ssNH

Фильтрация 'NsssN' количество sssN

'MINsCH3' минимальное значение sCH3

'PEOE_VSA4' MOE Charge VSA Descriptor 4 (-0.20 <= x < -0.15)

'PEOE_VSA10' MOE Charge VSA Descriptor 10 ( 0.10 <= x < 0.15)

'SlogP_VSA11' MOE logP VSA Descriptor 11 ( 0.50 <= x < 0.60)

'EState_VSA5' EState VSA Descriptor 5 ( 1.17 <= x < 1.54)

'EState_VSA6' EState VSA Descriptor 6 ( 1.54 <= x < 1.81)

'JGI8' 8-упорядоченный средний топологический заряд

'TopoShapelndex' индекс топологической формы

Рекурсивное исключение переменных с 'BCUTc-1h' первое по величине собственное значение матрицы Бёрдена, взвешенное по заряду Гастайгера

использованием ансамблевого метода Gradient Boosting Regressor() 'BCUTpe-1l' первое наименьшее собственное значение матрицы Бёрдена, взвешенное по Полингу

'SdO' суммарное количество dO

'MINsCH3' минимальное значение sCH3

'VSA_EState9' VSA EState Descriptor 9 ( 7.00 <= x < 11.00)

Рекурсивное исключение переменных с использованием ансамблевого метода k-nn 'BCUTc-1h' первое по величине собственное значение матрицы Бёрдена, взвешенное по заряду Гастайгера

'MINsCH3', минимальное количество sCH3

'ETA_shape_y', ETA shape index (type: y)

'EState_VSA10' EState VSA Descriptor 10 ( 9.17 <= x < 15.00)

'VSA_EState9' VSA EState Descriptor 9 ( 7.00 <= x < 11.00)