Научные основы прогноза токсичности и опасности химических веществ с учетом механизма токсического действия тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.02.01, доктор биологических наук Харчевникова, Нина Вениаминовна

• Харчевникова, Нина Вениаминовна
• доктор биологических наук
• 2011

Оглавление диссертации доктор биологических наук Харчевникова, Нина Вениаминовна

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. Обзор литературы. Состояние проблемы прогноза токсичности и опасности химических веществ методами КССА. Экспертные системы по прогнозу токсичности.

ГЛАВА 2. Материалы, методы и объем исследований.

ГЛАВА 3. Научное обоснование метода прогноза токсичности веществ в воде на основе соотношений структура-биотрансформация-активность и сравнительная оценка этого метода и стандартных методов КССА.

3.1. Механизмы процессов биоактивации чужеродных химических веществ под действием ферментных систем организма.

3.1.1. Биоактивация в ходе реакций первой фазы биотрансформации

3.1.2.Биоактивация в результате реакций второй фазы биотрансформации.

3.2. Соотношения структура-биотрансформация-активность. Сравнительная оценка этих соотношений и стандартных моделей КССА.

3.2.1. Соотношения структура-биотрансформация-общая токсичность в ряду соединений, которые можно рассматривать как замещенные бензолы.

3.2.1.1. Тестирование модели прогноза ключевой реакции биотрансформации ароматических соединений на субстратах базы данных Metabolite.

3.2.1.2. Зависимости острой и хронической токсичности в ряду ароматических соединений, которые можно рассматривать как замещенные бензолы, от параметра, характеризующего ключевую реакциию биотрансформации.

3.2.2. Соотношения структура-биотрансформация-токсичность в ряду ариламинов.

3.2.2.1. .Соотношения структура-метгемоглобинобразующая активность.

3.2.2.2. Соотношения структура-биотрансформация-острая и хроническая токсичность.

3.2.3. Соотношения структура-биотрансформация-токсичность в ряду галогенсодержащих алифатических соединений.

1 3.2.3.1. Соотношения структура-токсичность галогензамещенных 1 производных пропана и метана для млекопитающих.

3.2.3.2. Соотношения структура-мутагенная активность на штамме ТА 100 Salmonella typhimurium в ряду галогенированных углеводородов и спиртов с короткой цепью.

3.2.3.3. Теоретическое рассмотрение механизма биоактивации аллильных 1 хлорпропенов и соотношение структура-мутагенная активность на штамме TAI 00 Salmonella typhimurium в присутствии микросомальной фракции клеток печени крыс. г 3.2.4. Изучение соотношений структура-токсичность и структруаспособность к биотрансформации в ряду полихлорированных бифенилов.

3.2.4.1. Зависимость структура - острая токсичность полихлорированных бифенилов.

3.2.4.2. Изучение соотношения структура-способность к биодеградации.

3.2.5. Соотношения структура - показатели острой и хронической токсичности алифатических аминов при внутрижелудочном введении—

3.2.6. Соотношения структура - показатели острой и хронической токсичности в ряду спиртов.

3.2.7. Изучение соотношений структура-токсичность в ряду производных пиридина.

3.2.8. Модель для прогноза канцерогенности замещенных бензолов.

3.3. Возможность прогноза вида токсического эффекта в зависимости от стадии биотрансформации. Зависимости метгемоглобинобразующей активности и мутагенности ароматических аминов от относительной устойчивости последовательных метаболитов.

3.4. Сравнительная оценка соотношений структура-биотрансформация-активность и стандартных моделей КССА по теоретической обоснованности, надежности, универсальности.

ГЛАВА 4. Научное обоснование возможности и ограничений логико-комбинаторного ДСМ-метода в применении^ задачам гигиены.

4.1-. Прогноз класса опасности по хронической токсичности алифатических галогенсодержащих соединений с использованием ДСМсистемы.

4.2. Изучение соотношений структура-острая токсичность и структурахроническая токсичность спиртов с использованием ДСМ-системы.

4.3. Прогноз показателей хронической токсичности замещенных бензолов с использованием ДСМ-системы.•.

ГЛАВА 5. Прогноз канцерогенности химических веществ с использованием'логико-комбинаторного ДСМ метода и анализа числовых параметров.

5.1. Обоснование классификации веществ для! целей прогноза канцерогенной опасности.

5.2. Прогноз канцерогенности ПАУ.

5.2.1. Обоснование выбора моделей биоактивации и канцерогенеза ПАУ.

5.3. Прогноз канцерогенности незамещенных ПАУ.

5.4. Прогноз канцерогенности метилзамещенных ПАУ.

5.5. Прогноз канцерогенности галогензамещенных.алифатических соединений.

5.6. Прогноз канцерогенной активности ароматических аминов.

5.7. Прогноз канцерогенности галогензамещенных ПАУ.

5.8. Прогноз способности азааренов связываться с с Ali рецептором.

5.9. Обоснование классификации для прогноза нормативов веществ по канцерогенному эффекту.

5.10. Прогноз порядка величин безопасных уровней веществ в воде с учетом канцерогенной опасности.

ГЛАВА 6. Комбинированная система, основанная на совмещении логико-комбинаторного ДСМ-метода и анализа числовых параметров соотношений структура-биотрансформация-токсичность.

6.1. Алгоритм включения числовых параметров в ДСМ-рассуждения.

6.2. Сопряжение ДСМ системы с базами данных \\^АТЕКТОХ и СРБВ.

6.2.1. Критерии и принципы выбора информации для прогноза. Методические основы развития базы данных по эколого-гигиеническим свойствам химических веществ, загрязняющих окружающую среду (\УАТЕ11ТОХ).

6.2.2. Сопряжение с базой данных по канцерогенному потенциалу химических веществ СРБВ.

6.3. Алгоритм системы прогноза и его программная реализация.

6.3.1.Сопряжение ДСМ системы с квантово-химической программой расчета электронных параметров на примере структурного ряда галогенсодержащих алканов.

ГЛАВА 7. Обсуждение результатов исследования.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Научные основы прогноза токсичности и опасности химических веществ с учетом механизма токсического действия»

Оценка эколого-гигиенической безопасности химических веществ в эксперименте и установление безопасных уровней воздействия в различных объектах окружающей среды являются неотъемлемой частью гигиенических исследований. Так, в России разработаны и утверждены ПДК в воде для 1370 веществ [88]. Вместе с тем, в мире в настоящее время зарегистрировано около ста тысяч химических веществ, используемых в производстве и потреблении, и ежегодно в этот список добавляется около 1000 соединений (Национальная токсикологическая программа США, National Toxicology Program, NTP [318,106]. В токсикологическом плане изучено лишь 15% из них. Объем исследований на лабораторных животных, необходимых для полной токсикологической оценки всех веществ, таков, что задача оценить все соединения практически невыполнима. Кроме того, общественность требует соблюдения правил экспериментов на животных, сформулированных в концепции "трех R" [360] В связи с этим, очевидна необходимость развития альтернативных методов оценки токсичности и опасности веществ. Эксперименты на клеточных культурах in vitro не позволяют оценить все виды эффектов с учетом сложных процессов интоксикации in vivo при длительном воздействии веществ [132]. С другой стороны, как показано в работах Г.Н.Красовского и соавт. [50, 55] результаты исследований на живых организмах более низкого филогенетического уровня нельзя экстраполировать на человека для определения безопасных уровней химических веществ.

В связи с этим весьма актуальным является совершенствование методов прогноза токсичности и опасности на основе количественных соотношений структура-активность. Такие методы широко применяются в США, Канаде, Германии и других странах [161, 411] для выделения приоритетных веществ, для решения вопроса об объеме экспериментальных исследований вещества, для классификации, маркировки И' регистрации. Применение методов прогноза токсичности и опасности на. основе соотношений структура-активность как на стадии планирования эксперимента,-, так и для прогноза величин» временных гигиенических нормативов1 и классов, опасности* позволяет ускорить, исследования' и' повысить их эффективность, существенно" снизить материальные и временные затраты. Особенно-важным является прогноз, отдаленных эффектов* и в первую очередь канцерогенного, из-за-чрезвычайной опасности этих эффектов. Вместе с тем, исследование канцерогенных свойств, в частности проведение стандартного теста на канцерогенность в1 рамках NTP США требует проведения экспериментов на животных в течение 2-х лет и стоит около двух миллионов долларов. В прошлом веке обоснование отечественных нормативов многих веществ в объектах окружающей среды проводили без учета канцерогенного действия. В связи с этим даже качественный прогноз канцерогенной активности на уровне да/нет очень важен.

Необходимость прогноза токсичности была осознана отечественными гигиенистами уже в 60-х годах прошлого века [15]. В течение лет, прошедших со времени написания пионерских работ Н.В.Лазарева [65], Е.И: Люблиной, В.А. Филова [68, 103], G.Hansch [219], A. Pullman, В. Pullman [347] развивались различные направления, прогноза токсичности: регрессионный анализ [75-78, 51-53, 21-25, 98, 105], экспресс-экспериментальный прогноз [54,86-87], методы распознавания, образов. [37-38, 44, 96], нейронные сети [408], подходы, основанные на гипотезах о механизме действия [283, 287-288, 22, 19, 46].

Прогноз параметров токсикометрии применительно к обоснованию нормативов веществ в воде впервые осуществлен Г.Н.Красовским и Н.А.Егоровой с использованием моделей Ханча и Фри-Вильсона [21, 51]

В работах З.И.Жолдаковой изучена возможность применения различных физико-химических параметров для прогноза острой и хронической токсичности веществ! [23-27]. В этих исследованиях, основанных на: эмпирическом выборе; независимых переменных для получения наиболее достоверных связей; недостаточно учитывался: механизм? действия« веществ. Разработанный в дальнейшем З.И.Жолдаковой [22,24] подход с учетом патогенетической модели интоксикации, был: первым шагом к построению моделей структура-активность с учетом механизма токсического действия на молекулярном уровне.

Единичные работы, которые были основаны на: явном учете механизма токсического действия и процессов биотрансформации, были посвящены прогнозу острой токсичности в ряду бензолов с простыми заместителями [56-57, 105] и качественному прогнозу канцерогенност» в единичных структурных рядах [283, 287-288].

Проблема ускорения и повышения эффективности токсикологических исследований может быть решена только при использовании современных информационных технологий, в частности прогнозирующих, и экспертных систем [174, 262-263, 302, 356,], с применением различных методов интеллектуального анализа данных. Одним из таких методов является логико-комбинаторный метод ДСМ [104], основанный на автоматизированном поиске подструктур молекул, отвечающих за наличие эффекта или принадлежность соединения к определенному классу опасности по этому эффекту. ДСМ-метод позволяет не только сделать прогноз наличия и степени выраженности эффекта, но и: объяснить его, т.е. выявить структурные фрагменты, присутствие которых в молекуле определяет эффект. Прогноз канцерогенности на основе компьютерной ДСМ-системы оказался одним из наилучших в рамках открытого проекта, организованного Национальным институтом США по изучению рака в 2000-2001 году

416]. Однако при проведении прогноза с использованием ДСМ-системы не учитывалась возможность биоактивации, что, возможно, явилось одной из причин недостаточной полноты прогноза. Учет, возможности биоактивации 1 соединений под действием ферментных систем организма при- прогнозе токсичности и опасности с: использованием логико-комбинаторного метода ДОМ' представлял собой нерешенную проблему. Необходимо отметить, что в России» не разработаны доступные компьютерные системы: по прогнозу токсичности и опасности: веществ в объектах окружающейсреды.

Исходя из вышеизложенного, целью настоящей работы являлось научное обоснование и разработка системы прогноза, токсичности и опасности органических соединений в воде, в том числе специфического, канцерогенного и мутагенного действия на организм, с учетом процессов биотрансформации.

В соответствии с целью поставлены следующие задачи:

1. Разработать метод научно обоснованного выбора; физико-химических параметров для построения соотношений структура-активность в зависимости от определяющей стадии механизма токсического действия.

2. Обосновать преимущества и ограничения связей структура-активность с учетом биотрансформации, по сравнению с соотношениями, основанными на свойствах исходных веществ, по надежности и применимости для количественного прогноза биологической активности веществ в различных структурных рядах.

3. Обосновать комплексный метод прогноза опасности химических веществ в воде по острой, хронической токсичности, специфическим и отдаленным эффектам на основе использования логико-комбинаторного метода ДСМ и квантово-химических расчетов.

4. Разработать систему прогноза токсичности и опасности химических веществ, включающую базы данных, интеллектуальную логико-комбинаторную ДСМ систему, программы, реализующие методы квантовой химии.

Научная новизна. Разработан метод выбора« физико-химических параметров для построения соотношений структура-активность на основе гипотезы об определяющей стадии механизма токсического действия и установлении с помощью квантово-химических расчетов ключевой реакции биотрансформации - наиболее энергетически выгодной из возможных для данного соединения скорость-лимитирующей реакции процесса биотрансформации.

Для соединений структурных рядов производных бензола, полициклических ароматических углеводородов, их метил и галогенпроизводных, галогенсодержащих алифатических соединений и спиртов с помощью квантово-химических расчетов определены ключевые реакции биотрансформации.

Впервые установлены зависимости:

• острой, хронической токсичности, метгемоглобинобразующей, мутагенной активности в рядах соединений, ключевая реакция биотрансформации которых связана с образованием нестабильных интермедиатов (производные бензола, ароматические и алифатические амины) от параметров, характеризующих ключевую реакцию;

• мутагенной активности в рядах соединений, ключевая реакция биотрансформации которых связана с образованием стабильных метаболитов (галогенированнные алифатические углеводороды и спирты), от параметров, характеризующих реакционную способность продуктов ключевой реакции биотрансформации;

• активности в ряду стабильных соединений — ПХБ, галогензамещенных азааренов от параметров, характеризующих способность соединений связываться с биомолекулами-рецепторами.

Показано, что метод выбора и расчета квантово-химических параметров, основанный на гипотезе об определяющей стадии механизма токсического действия и ключевой реакции биотрансформации, позволяет осуществлять теоретически обоснованный и более надежный прогноз по сравнению с эмпирическим выбором параметров для прогноза токсичности и опасности веществ.

Впервые обоснованы и разработаны:

• классификация канцерогенной опасности для прогноза безопасных 4 уровней веществ в воде на основе значений 1ЛТ>ю для подопытных животных и группы канцерогенности для человека по классификации МАИР, а также метод прогноза порядка величины безопасных уровней;

• комплексный метод прогноза классов опасности веществ по специфическим токсическим эффектам, основанный на совместном использовании методов квантовой химии и логико-комбинаторного анализа. С использованием этого метода сделан прогноз классов канцерогенной активности галогенсодержащих алканов, полициклических ароматических углеводородов (ПАУ), метил и галоген замещенных ПАУ, ароматических аминов;

• автоматизированная система прогноза токсичностр! и опасности, которая включает базу данных \¥АТЕКТОХ и базу данных по канцерогенности веществ, сопряженную с логико-комбинаторной ДСМ системой и программами расчетов электронных параметров методами квантовой химии. Система позволяет осуществить прогноз классов опасности неизученных химических веществ, сделать предварительную оценку токсичности для целей планирования экспериментов по обоснованию допустимых суточных доз, пороговых и максимально недействующих доз и концентраций для целей нормирования в воде; определить сравнительную токсичность веществ для выбора менее опасных технологий; выявить вещества, ПДК которых подлежат пересмотру.

Основные положения, выносимые на защиту.

Новый метод определения квантово-химических параметров для соотношений структура-токсичность на основе гипотезы об-определяющей стадии механизма токсического действия - стадии взаимодействия вещества или продуктов его биотрансформации с биомолекулами; гипотезы о ключевой реакции биотрансформации; прогноза ключевой реакции биотрансформации для данного соединения по результатам квантово-химических расчетов, и использовании характеристик этой реакции или ее продуктов для прогноза токсичности.

2.Научное обоснование возможности прогноза различных видов токсических эффектов и параметров токсикометрии на основе разработанного метода.

3.Новый метод прогноза класса опасности веществ, в том числе класса опасности по канцерогенной активности, на основе использования логико-комбинаторного ДСМ метода автоматического порождения гипотез, включающего анализ числовых параметров, в частности рассчитанных методами квантовой химии, и характеризующих ключевую реакцию биотрансформации или ее продукты.

4.Комплексная система прогноза токсичности и опасности веществ, основанная на совмещении интеллектуальной ДСМ - системы и методов квантовой химии.

Теоретическая значимость работы.

Теоретически обоснован метод определения физико-химических параметров для построения соотношений структура-токсичность с учетом возможности образования в ходе биотрансформации соединений более активных, и следовательно, более токсичных, чем исходные (соотношения структура-биотрансформация-токсичность). Метод включает выдвижение гипотезы об определяющей стадии токсического действия на основе данных литературы об* экспериментально обоснованном механизме токсического эффекта; в случае, если эта стадия представляет собой взаимодействие продуктов биотрансформации соединений* с биомолекулами, - определение ключевой реакции биотрансформации и ее продуктов по результатам- квантово-химических расчетов; построение регрессионных зависимостей структура-биотрансформация-токсичность для прогноза параметров4 токсикометрии и других количественных характеристик токсического эффекта с использованием в качестве независимых переменных параметров, характеризующих эту реакцию или ее продукты.

Научно обоснована и апробирована методика включения числовых параметров, в частности, рассчитанных методами квантовой- химии и характеризующих ключевую реакцию биотрансформации шш ее продукты, в логические рассуждения метода ДСМ. Каждое соединение представляется гибридным объектом, состоящим из структурной части, которая описывается с помощью графов или дескрипторов специального языка, и числового параметра. Методика позволяет учитывать процессы биоактивации при прогнозе классов опасности по различным токсическим эффектам, в том числе по канцерогенному эффекту.

Практическая значимость работы. Разработанная база данных \\^АТЕКТОХ по эколого-гигиеническим свойствам химических веществ, загрязняющих воду водных объектов (токсичность и опасность веществ) зарегистрирована в государственном регистре «Информрегистр», номер государственной регистрации 0229601490. Методы прогноза токсичности и опасности использованы при планировании токсикологических экспериментов для обоснования ПДК в воде ряда веществ, при обосновании необходимости пересмотра ПДК более 30 соединений, при обосновании ОБУВ в атмосферном воздухе смеси смолистых веществ. Полученные результаты внедрены в: виде Методических указаний «Расчетные- и экспресс-экспериментальные методы; оценки: токсичности' химических веществ, в воде» ГКСЭН №01-19.10-11 от 4.08.92, Методических указаний МУ 2.1.5.720-98 «Обоснование гигиенических нормативов химических веществ в воде водных объектов^ хозяйственно-питьевого и культурно-бытового водопользования», перечней-нормативов ГН 2.1.5.2280-07 «Предельно допустимые: концентрации (ПДК) химических веществ в воде водных; объектов хозяйственно-питьевого и культурно-бытового водопользования», ГН 2.1.5.2307-07 «Ориентировочные допустимые уровни (ОДУ) химических веществ в воде водных объектов хозяйственно-питьевого и культурно-бытового водопользования», утвержденных Госсанэпиднадзором; . материалы; работы использованы при подготовке Руководства Р 2.1.10.1920-04 по оценке риска для здоровья населения при воздействии химических веществ, загрязняющих окружающую среду. Результаты работы используются; в учебном процессе на лекциях и семинарах кафедры коммунальной гигиены Российской медицинской академии постдипломного образования.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены и обсуждены на 20-ти международных и всероссийских конгрессах, симпозиумах, конференциях и пленумах, в том числе международной конференции «Безопасность окружающей; среды: медицинские, экологические и правовые аспекты» (г. Пермь, 1992), 12-ом Европейском симпозиуме по количественным соотношениям структура-активность (Копенгаген, Дания, 1998), 1-ом, П-ом и Ш-ем съездах токсикологов России (г. Москва 1998, 2003, 2008 гг.), 4-ом Международном конгрессе «Вода: экология и технология. ЭКВ АТЕК-2000», г. Москва, 2000 г.), Международном форуме "Информационные технологии и общество"

Кемер, Турция, 2003), конференции «Информацонно-вычислительные технологии в решении фундаментальных научных проблем и прикладных задач химии, биологии, фармацевтики, медицины» (Москва, 2004), пленумах Межведомственного научного совета по экологии человека и гигиене окружающей среды РФ (Москва, 2001, 2005, 2008, 2010 гг.), Х-ом, Х1-ом, ХН-ом, XIII-om, XIV-ом, XV, XVI и XVII-ом Российских национальных конгрессах «Человек и лекарство» (г. Москва, 2003 г.-2010 гг.), Четвертом международном симпозиуме «Computational Methods in Toxicology and Pharmacology Integrating Internet Resources (CMTPI-2007)» (Москва, 2007), Втором Санкт-Петербургском международном экологическом форуме (г. Санкт-Петербург, 2008 г.), 11-ом международном семинаре «New trends in chemical toxicology» (Москва, 2008 г.), на заседаниях Ученого Совета ГУ НИИ ЭЧ и ГОС им. А.Н.Сысина РАМН.

Заключение диссертации по теме «Гигиена», Харчевникова, Нина Вениаминовна

305 ВЫВОДЫ

1. Теоретически обосновано, что на разных стадиях взаимодействия химического вещества с организмом в процессе трансформации вероятна его* биоактивация, проявляющаяся в. усилении токсичности, опасности, появлении новых специфических эффектов. На примере веществ, проявляющих мутагенные, канцерогенные свойства, способность к метгемоглобинообразованию и др: показано, что биоактивация при трансформации веществ в организме - скорее правило, чем исключение.

2. На основе квантово-химических расчетов на примере 255 веществ показано, что в рядах соединений с известным'механизмом действия на организм выбор квантово-химических параметров для надежного прогноза токсичности и опасности необходимо осуществлять с учетом определяющей стадии механизма токсического действия: для стабильных веществ (полигалогенированных бифенилов, азааренов) - параметры, характеризующие способность самих соединений связываться с биомолекулами-рецепторами, при биоактивации с образованием нестабильных интермедиатов (полициклические ароматические углеводороды, производные бензола, ароматические и алифатические амины) - параметры, характеризующие ключевую реакцию биотрансформации, приводящую к усилению эффекта, при биоактивации с образованием стабильных продуктов трансформации (галогенированнные алифатические углеводороды и- спирты) - параметры, характеризующие реакционную способность этих метаболитов.

3. Использование теоретически обоснованных квантово-химических параметров для прогноза ЛД50, ПД, МНД в гигиенически значимых рядах производных бензола, ароматических аминов, галогенсодержащих алифатических углеводородов, спиртов, алифатических аминов позволило увеличить статистическую значимость уравнений регрессии (увеличение коэффициента корреляции и увеличение уровня достоверности до р<0,001) по сравнению с зависимостями «структура исходного вещества —

Список литературы диссертационного исследования доктор биологических наук Харчевникова, Нина Вениаминовна, 2011 год

1. Аншаков О. М. Об одной интерпретации ДСМ-метода автоматического порождения гипотез. // Научно-техническая информация. Сер. 2. - 1999. - № 1-2. -С. 45-53.

2. Арчаков А.И., Карузина' И.И: Цитохром Р-450: окисление чужеродных соединений и проблемы экотоксикологии.//1 -й съезд токсикологов России. Тезисы докладов. М. 1998. - С. 4. '

3. База данных о токсичности и опасности-химических веществ, нормированных в воде водных объектов «WATERTOX». НИИ ЭЧ и ГОС им. А.Н.Сысина.

4. Велик A.B., Лебедева М.Н. Прогнозирование острой токсичности соединений ряда бензимидазола по электронной структуре их молекул// Фармакология и токсикология. 1988. - № 4ю - С. 100-104.

5. Биогенез чужеродных соединений /Под ред. JI.M. Гинодмана. -М.: Мир, 1965 -724 с.

6. Блинова В.Г., Добрынин Д.А. Языки представления химических структур в интеллектуальных системах для конструирования лекарств — Научно-техническая информация. Сер.2. 2000. - №6. - С. 14-21.

7. Василенко Н.М. Токсикология ароматических аминов и нитросоединений ароматического ряда продуктов анилино-красочной промышленности. Дисс. .д-ра мед. наук. - Киев, 1980. - 355 с. .

8. Верещагин А.Н. Поляризуемость молекул. М.: Наука, 1980. - 177 с.

9. Вредные вещества в промышленности. Справочник под ред. Н.В.Лазарева.-Л.: Химия, 1977.

10. Вредные химические вещества. Азотсодержащие органические соединения. Справочник под ред. Б.А.Курляндского,- Л.: Химия, 1998 245 с.

11. Гаммет Л. Основы физической органической химии. Скорости, равновесия и механизмы реакций. М.: Мир, 1972,- 267 с.

12. Гергей Т., Финн В.К., Экспертные системы: состояние и перспективы. / Под ред. Д.А.Поспелова.-М.: Наука, 1989.- С. 9-20.

13. Голиков G.H., Саноцкий И.В., Тиунов, JI.A. Общие механизмы токсического действия. -JL: Медицина, 1986.- 286 с.

14. Голубев A.A., Люблина Е.И., Толоконцев H.A., Филов В.А. Количественная токсикология. JI.: Медицина, 1973.-287 с.

15. Дура Д. Гигиеническое обоснование некоторых методов прогноза общетоксического и нейротоксического действия веществ. Канд. дисс. — М, 1982,201' с.

16. Дьюар М. Теория молекулярных орбиталей в органической химии. М.: Мир, 1972. - 356 с.

17. Дьячков П.Н. Квантово-химические расчеты в изучении механизма действия и токсичности чужеродных веществ.// Итоги науки и техн. ВИНИТИ. Сер. Токсикология. М., 1990.- Т. 16. - 280 с.

18. Дьячков П.Н., Халепо А.И., Киракосян Г.А., Первухина И.В., Ибатуллина Р.Б. Изучение метаболизма бета-гидротетрафторэтилового эфира фенола// Гиг. тр. проф. забол.- 1990. № 9, с. 55-56.

19. Егорова H.A. Прогнозирование параметров токсичности отдельных групп химических соединений на основе зависимостей «структура-активность».// Гигиена и санитария. 1980. - № 11. - С. 82-84.

20. Жолдакова З.И Прогноз токсичности веществ в воде на основе зависимостей структура-активность// Гигиена и санитария. 1987. - № 7. - С. 9-13.

21. Жолдакова З.И. Использование индекса молекулярной коннективности для прогноза токсичности веществ.// Гигиена и санитария. 1985. - № 4,с.15-17.

22. Жолдакова З.И. Методические основы ускоренного гигиенического нормирования веществ в воде. Дисс. докг. мед. наук. М., 1989. - 453 с.

23. Жолдакова З.И. Молекулярная коннективность и острая токсичность веществ.// Гигиена и санитария. 1986. - № 7, с.18-19.

24. Жолдакова З.И., Журков B.C., Харчевникова Н.В., Синицына О.О. К обоснованию безвредных уровней для единого гигиенического нормирования веществ //Гигиена и санитария.- 2000.-№6, с.51-54.417

25. Жолдакова З.И., Харчевникова Н.В. Использование квантово-химических методов в прогнозе канцерогенности веществ.// Вестник РАМН 2006. - № 4. -С.46-51.416

26. Жолдакова З.И., Харчевникова Н.В. Количественные зависимости структура-активность на основе механизмов биотрансформации. // Общая токсикология /Под ред. Б.А.Курляндского, В.А.Филова М.:Медицина, 2002. - С. 76-88.

27. Жолдакова З.И., Харчевникова Н.В. Механизмы процессов биоактивации чужеродных химических веществ под действием ферментных систем организма.// Вестник РАМН.-2002.-№8. С. 44-49.185

28. Жолдакова З.И., Харчевникова Н.В., Журков B.C. Теоретические подходы к прогнозу метаболизма и токсичности ароматических аминов.- Гигиена и санитария.- 1998. №4, с.62-65.

29. Жолдакова З.И., Харчевникова Н.В., Журков B.C., Синицына О.О. К обоснованию безвредных уровней для единого гигиенического нормирования веществ.//Гигиена и санитария 2000.- №6, с. 51-54.

30. Жолдакова З.И., Харчевникова Н.В., Журков B.C., Фельдт Е.Г. Методические основы развития банка данных по эколого-гигиеническим свойствам химических веществ, загрязняющих окружающую среду// Гигиена и санитария -1995. № 2. -С. 27-30.

31. Заева Г.И. Расчетное определение ориентировочных ПДК химических соединений одного гомологического ряда// Токсикология новых промышленных химических веществ.- М., 1964. С. 165-170.

32. Зулькарнаев Т.Р., Тюрина Л.А., Соломинова Т.С., Новиков G.M. Прогноз класса опасности химических соединений по их структуре. // Гигиена и санитария. 1999. - №1. — С. 56-59.

33. Зулькарнаев Т.Р., Тюрина Л.А., Соломинова Т.С., Новиков С.М., Кошелева О.М., Кирлан С.А. Подход к прогнозу острой токсичности химических« веществ. // Гигиена и санитария. — 1999. №3. - С. 54-61.

34. Ильницкнй А.П., Королев A.A., Худолей В.В. Канцерогенные вещества в водной среде. М.: Медицина - 1995. - 112 с.

35. Каган Ю.С., Кокшарева Н.В., Ткаченко И.И. Прогнозирование отдаленного нейротоксического действия фосфорорганических соединений // Токсикологический вестник. -1995. —№ 2. -С. 21—24.

36. Канцерогенные вещества. Справочник. Материалы международного агентства по изучению рака. Пер. с англ. А.Ф.Карамышевой. -М.: Медицина, 1987. —332 с.

37. Канцерогенные факторы и основные требования к профилактике канцерогенной опасности: СанПиН 1.2.2353-08.- М.: Федеральный центр гигиены и эпидемиологии Роспотребнадзора, 2008.-31 с.419

38. Кирлан С.А., Сементеева Л.Ш., Тюрина Л.А. Молекулярный дизайн и прогноз химических содинений по комплексу свойств активность-токсичность. // Гигиена и санитария. 2008. - № 3. - С. 77-79.

39. Ковязин В.Г. Методический подход к оценке токсичности и надежности расчетных уравнений для прогноза ориентировочных безопасных уровней веществ. // Гигиена и сан.-1983.- №2,с.45-56.

40. Кондратов В.К., Рахманин Ю.А. Закономерность изменения биологической активности канцерогенных ароматических соединений под действием света в п-комплексных молекулярных системах. Научные открытия. -1995. Диплом № 15. Регистрационный № 22 от 25.04.95 г.

41. Красовицкая М.Л., Бездворный В.Н., Айнбиндер Н.Е. Связь параметров токсичности полизамещенных бромбензола с их физико-химическими свойствами и электронной структурой// Гигиена и санитария. 1979. - № 12. - С. 19-22.

42. Красовский Г.Н., Егорова H.A. Методологические ошибки использования биологического тестирования в гигиенических исследованиях// Гигиена и санитария. 2000. - № 4. - С. 64-66.

43. Красовский Г.Н., Егорова H.A. Перспективы развития методов прогноза безвредных уровней веществ на' основе зависимостей структура-активность//Вестник АМН СССР.-1980.-№7. С. 55-88.

44. Красовский Г.Н., Егорова H.A., Быков И.И. Методология гармонизации гигиенических нормативов веществ в воде. Реализация при совершенствовании водно-санитарного законодательства//Вестник РАМН. 2006. - №4. - С. 32-36.

45. Красовский Г.Н., Жолдакова З.И., Егорова H.A. Использование закономерностей «химическая структура — биологическая активность» для прогнозирования параметров токсичности производных бензола.// Гигиена и санитария. 1979. - № 6, с.7-11.

46. Красовский Г.Н., Рахманин Ю.А., Егорова H.A. Экстраполяция токсикологических данных с животных на человека// М.: Медицина, 2009. 208 с. 7

47. Кузнецов A.B. Оксеноидная модель механизма активации молекулярного кислорода под действием цитохрома Р450: роль структуры субстрата // Молекулярная биология. 1990. - Т. 24. - № 5. - С. 1373-1380.

48. Кузнецов A.B. Прогнозирование токсичности и безопасных уровней воздействия^ производных бензола на основании квантово-химической модели биоактивации. Дисс. . канд. мед. наук, Москва, 1991.-243 е.

49. Кузнецов С.О., Самохин М.В. , Харчевникова Н.В. Прогнозирование контрпродуктивных свойств химических соединений на основе узорных структур: сравнительный анализ подходов. Часть 1. // Научно-техническая информация. Сер.2.-2006.-№ 1,2.-С. 1-8, 1-10.

50. Курляндский Б.А. О некоторых актуальных проблемах, связанных с гигиеническим нормированием.//Гигиена и санитария 1985.-№ 10.-С. 50-52.

51. Курляндский Б.А. Регламентирование химических канцерогенов и количественная оценка канцерогенной опасности.// Общая токсикология/Под ред. Б.А.Курляндского, В.А.Филова М.:Медицина, 2002. - С.432-444.

52. Курляндский Б.А,, Медведовский А.Г. К методике количественной оценки опасности канцерогенных воздействий. // Канцерогенные углеводороды в промышленности и окружающей человека среде. — Горький, 1976 . — С. 18-21.

53. Курляндский Б.А., Новиков С.М. О классифицировании опасности химических канцерогенов. //Токсикологический вестник.-1998.-№ 1, стр. 2-5.

54. Кушаковский М.С. Клинические формы повреждения гемоглобина. — Л.: Медицина, 1968. 325 с.

55. Лазарев Н.В. Неэлектролиты. Опыт биолого-физико-химической систематики. -Л.: Медицина, 1944. 269 с.

56. Лебедев А.Т., Мошкарина H.A., Клюева О.Н., Петросян B.C., Бродский Е.С., Клюев H.A. Возможность образования полихлорированных бифенилов, дибензофурана и дибензо-п-диоксина при хлорировании воды. // Токсикологический вестник. 1995. - №1. - С. 42-44.

57. Лойт А.О., Филов В.А. О токсичности алифатических аминов и ее изменении в гомологических рядах. // Гиг. тр. проф. забол. 1964. - Т.43. -С. 23-28.

58. Люблина Е.И., Голубев A.A., Филов В.А. Определение расчетными методами ориентировочных значений показателей токсичности химических агентов// Итоги науки и техн. ВИНИТИ. Сер. Фармакология. Токсикология. М., 1965.- С. 11-44.

59. Ляхович В;А., Цырлов И.Б. Индукция ферментов метаболизма ксенобиотиков.-Новосибирск: Наука, 1981. 230 с.

60. Ляшенко В.И. Корреляция максимально допустимых; концентраций веществ в атмосфере с их потенциалом ионизации// Гигиена и? санитария; 1983.-№ 12. - G. 11-13.

61. Макспн М.В. Об одном подходе к проблеме комбинированного использования логических И' численных методов в интеллектуальном1 анализе, данных. // Научно-техническая информация. Сер.2. 20041 - №10.- С. 14-19;

62. Максин М. В; Интеллектуальный i анализ данных в науках о жизни. // Научно-техническая информация. Сер:2. 2003. - № 9.- С. 16-27.

63. Метаболизм ксенобиотиков в организме животных и человека.//Итоги науки и техники; ВИНИТИ. Сер. Токсикология. М., 1981.-Т.12. -157 с.172

64. Метелица Д;И. Активация кислорода ферментными системами. -М;:Наука, 1982.-256 с. 177

65. Мухоморов В.К., Фрумин Г.Т. Количественные соотношения биоактивность -электронные; характеристики галоидуглеводородов алифатического ряда // Хим.-фармацевт. ж. 1982. - №10. - С. 1222-1226.

66. Новиков G.M1 Анализ количественных соотношений между химической структурой5 и предельно- допустимой? концентрацией вредных веществ в атмосферном воздухе.// Гигиена и санитария. -1986.- № 3. С. 16-20.

67. Новиков G.M. Математические методы прогноза безопасных концентраций вредных веществ в воде водных объектов// Гигиена и санитария. 1984.- № 9. - С. 17-20.

68. Новиков G.M. Современные подходы к прогнозированию токсичности новых химических веществ с применением зависимости химическая структура — биологическая активность// Гигиена и санитария; 1980. - № 10. - G. 16-19.

69. Новиков С.М. Теоретические и методические аспекты прогноза гигиенических нормативов новых химических веществ// Вестник РАМН. — 1982. № 10. — С. 7074.

70. Новиков С.М., Поройков В.В., Тертичников С.Н. Анализ тенденций в развитии информационных технологий и обоснование концепции разработки банка токсикологических данных SARETbase//THmeHa и санитария.-1995:-№ 1.-С.29-33.

71. Обоснование гигиенических нормативов химических веществ в воде водных объектов хозяйственно-питьевого и культурно-бытового водопользования:

72. Методические указания МУ 2.1.5.720-98. М.: Федеральный центр Госсанэпиднадзора Минздрава РФ, 1999.-55 с.

73. Панкратова Е.С. Применение ДСМ метода к задаче различения прямых и непрямых канцерогенов// Научно-техническая информация. Сер.2. 1993. - Вып.31-С. 14-16.

74. Панкратова Е.С.Пути развития ДСМ системы в различных моделях канцерогенеза// Научно-техническая информация. Сер.2. 1993. - Вып.1.-С. 21-22.

75. Парк Д.В. //Биохимия чужеродных соединений.- М.,1973. -287 с.181

76. Пинигин М.А., Сидоренко Г.И. О возможных путях ускоренной, разработки ПДК атмосферных загрязнений.// Гигиена и санитария. — 1972. № 3. — С. 93-96.

77. Пинигин М.А., Красовский Г.Н. Проблема пороговости при гигиенической оценке факторов окружающей среды. // Проблема пороговости в токсикологии. Сборник научных трудов НИИ ОиКГ им.А.Н.Сысина АМН СССР/ Под ред. проф. Г.Н.Красовского М., 1979. - С. 7-11.

78. Предельно допустимые концентрации (ПДК) химических веществ в воде водных объектов хозяйственно-питьевого и культурно-бытового водопользования. Гигиенические нормативы ГН 2.1.5.1315-03. М.: Федеральный центр Госсанэпиднадзора Минздрава РФ, 2003. —152 с.

79. Рахманин Ю.А. Экспериментальные материалы к гигиеническому нормированию а- и (3-нафтолов в воде водоемов. // Гигиена и санитария. 1965.-№ 9.- с.7-14.

80. Роберте Д., Кассерио М. Основы органической химии, часть 1. М.: Мир, 1968. - 550 с. 263

81. С.О.Кузнецов, ДСМ-метод как система автоматического обучения. Итоги науки и техники. Информатика. ВИНИТИ, Москва, т.15.- 1991,с. 17-53.

82. Саприн А.Н. //Успехи биологической химии 1991. - Т.32. - С.146-175.

83. Синицына О.О. Сравнительная токсичность ацетонциангидрина и продуктов его трансформации в кратковременных опытах // Гигиена и санитария. 1993. - № 1. - С.28-31.

84. Соломинова Т.С., Максимов Г.Г., Сенменов В.А. Прогнозирование острой токсичности химических соединений на основе методов распознавания образов. // , Хим.-фарм. журнал. 1984.-№2.-С. 181-188.

85. Стрейтвизер Э. Теория молекулярных орбит. М.: Мир, 1965. - 256 с.

86. Тепикина Л.А., Любимов A.B., Айнбиндер Н.Е., Кабиров К.К. Прогноз параметров ольфакторных эффектов производных бензола на основе их электронно-ядерной структуры// Гигиена и санитария. -1990.- № 11, с. 25-26.

87. Филимонов Д.А., Поройков В.В. Прогноз спектров биологической активности органических соединений. //Российский химический журнал.- 2006. — Т. 50. № 2, -С. 66-75.

88. Филов В.А. Взаимодействие организма и ксенобиотика; ксенобиокинетика.// Общая токсикология./ Под ред. Б.А. Курляндского, В.А. Филова Москва: Медицина, 2002.-С. 32-59.

89. Филов В.А., Люблина Е.И. Связь токсического действия летучих органических соединений с их физико-химическими свойствами. // Биофизика.-1965.-Т. 10. № 4. - С. 602-608.

90. Финн В.К. Правдоподобные рассуждения в интеллектуальных системах типа ДСМ // Итоги науки и техники. ВИНИТИ. Сер. Информатика. М., 1991. - Т.15. -С. 54-101.

91. Халепо А.И., Уланова И.П., Дьячков П.Н., Ибатуллина Р.Б. Использование количественных характеристик химической структруы эфиров фенола для прогноза токсичности и МДУ в воздухе рабочей зоны //Гиг. тр. проф. забол.- 1990. № 3. - С. 10-15.

92. Хамидулина Х.Х. Международная стратегия химической безопасности и пути ее реализации// Токсикологический вестник.- 1998. № 4. - С. 4-8.

93. Харчевникова Н.В. Система прогноза канцерогенности, основанная на совместном использовании логических и численных методов // Гигиена и санитария. 2005. - №6. - С. 21-24.415

94. Харчевникова Н.В., Блинова В.Г. Прогноз токсичности замещенных бензолов с помощью ДСМ-метода автоматического порождения гипотез и квантово-химических расчетов.// Химико-фармацевтический журнал.-2000. №4. - С.44-48.

95. Харчевникова Н.В., Жолдакова З.И. Прогноз опасности веществ в рамках зависимостей структура-активность с учетом биотрансформации //Гигиена и санитария. 20001- № 1. - С. 24-29.

96. Харчевникова Н.В., Жолдакова З.И., Журков B.C. Теоретическое обоснование связи структура-генотоксичность для млекопитающих и бактерий в ряду галогензамещенных алифатических соединений с короткой цепью.//Вестник РАМН. 1997. -№ 7. - С.8-13.

97. Худолей В.В. Канцерогены: характеристики, закономерности, механизмы действия. СПб.: НИИХ СПбГУ, 1999. - 419 с.

98. Худолей В.В. Химические вещества, которые вызывают рак. Справочник. — СПб.: Банк Блиц, 1993.-84 с.

99. Шабад JI.M. Бластомогенная опасность химических загрязнений среды обитания человека // Итоги науки и техн. ВИНИТИ. Сер. Токсикология. -1978.-9.-С. 7-55.

100. Шайдуллина Г. М., Лебедев А. Т. Исследование трансформации нефтяных углеводородов t в условиях водного хлорирования методом двойной газовой хроматографии времяпролетной масс-спектрометрии//

101. Archakov A.I. , Bachmanova G.I. Cytochrome P-450 and active oxygen. London: Taylor and Francis. 1990. - 339 p.

102. Arnarp J., Broman S., Dahlin B.-M., Dahlman 0.5 Enzell C.R., Pettersson T. Tobacco smoke chemistry. VII, alkyl- and alkenyl-subslituted phenols found in cigarette smoke condensate//Acta Chem. Scand. -1991.- Vol. 45. P. 529-533.

103. Avidon V.V., Pomerantsev A.B. Structure-activity relationship oriented languges for chemical structure representation //J. Chem. Inf. Comput. Sci. 1982. - Vol.22.- №4, p.207-214.

104. Badger G.M. The Chemical Basis of Carcinogenic Activity. Springfield, Illinois.: Charles C. Thomas., 1962. - 342 pp.

105. Bedarl D.L., Haberl M.L. et al. Evidence for novel mechanisms of polychlorinated biphenyl metabolism in Alcaligenes eutrophus H850И Appl. Envirom. Microbiol.-1987.-Vol.53.-P.l 103-1112.

106. Benfenati E. Predicting toxicity through computers: a changing world// Chemistry Central Journal. 2007. - Vol. 1. - P. 32-39.

107. Benfenati E., Benigni R., Richard A.M., Helma C. et al. Predictive Models for Carcinogenicity and Mutagenicity: Frameworks, State-of-the-Art, and Perspectives. // Journal of Environ. Sci. and Health. Part C. -2009. Vol. 27. - P. :57-90.

108. Benfenati, E. and Gini, G. Computational predictive programs (expert systems) in toxicology.//Toxicol. 1997.-V. 119.-P. 213-225.

109. Benigni R., Giuliani A., Franke R., Gruska A. Quantitative Structure-Activity Relationships of Mutagenic and Carcinogenic Aromatic Amines// Chem. Rev. — 20001 -Vol. 100.-P. 3697-3714.

110. Benigni R., Passerini L. Carcinogenicity of the aromatic amines: from structure-activity relationships to mechanisms of action and risk assessment// Mutat. Res. — 2001. — Vol. 511 P. 191-206.

111. Benigni R., Richard A.M. Quantitative Structure-Based Modeling Applied to the Characterization and Prediction of Chemical Toxicity// Methods: A Companion to Methods in Enzymology 1998. - Vol. 14. - P. 264-276.

112. Benigni R., Rossa C. Predictivity of QSAR// J. Chem. Inf. Model. 2008. -Vol. 48. -P.971-980.

113. Benigni, R., Structure-activity relationship studies of chemical mutagens and carcinogens: mechanistic investigations and prediction approaches.// Chem. Rev. 2005. -Vol. 105.-P. 1767-1800.

114. Bhogal N., Grindon C., Combes R., Balls M. Toxicity testing: creating a revolution based on new technologies.// Trends Biotechnol. 2005. - Vol. 23. - № 6. - P. 299-307.

115. Bioactivation of foreign compounds/ Ed. M.W.Anders.-Orlando, USA: Academic Press Inc., 1985 -555 pp.

116. Blahova, M.; Sokolik, J.; Lahitova, N.; and Murin, A. Mutagenic activity of copper phenoxyacetate complexes.// Ceska Slov. Farm. -1994. Vol. 43, 240-242.

117. Blockeel, H. et al First order models for the Predictive Toxicology Challenge 2001. // Proceedings of PTC Workshop at the 5th European Conference on Principles and Practice of Knowledge Discovery in Databases (PKDD 2001), 2001.

118. Boerth D.W., Eder E., Rasul G. et al. Theoretical Study of mutagenic allyl chlorides// Chem. Res. Toxicol. 1991.- V.4. - 368-372.

119. Borodina Yu., Sadym A., Filimonov D., Blinova V., Dmitriev A., Poroikov V. Predicting biotransformation potential from molecular structure.// J. Chem. Inform. Comput. Sci. 2003. - Vol. 43: - P. 1636-1646:

120. Bristol, D.W., Wachsman, J.T., Greenwell, A. Introduction: The NIEHS Predictive-Toxicology Evaluation Project// Environ. Health Persp. 1996. - V. 104 (Supplement 5). -P. 1001-1010.

121. Burkert, U. , N. L. Allinger, Molecular Mechanics, American Chemical Society: Washington, DC, 1982. Cammarata A. Interrelationship of the regration models used for structure-activity analyses//J. Med. Chem.- 1972. Vol. 15.- P. 753-758.

122. Carcinogenic Potency Database (CPDB). University of California, USA. http-potency.berkeley. edu/

123. Cartwright R.A.,Glashan R.W., Kahn M.A. Role of N-acetyltransferase phenotypes in bladder carcinogenesis: a pharmacogenetic epidemiological approach to bladder cancer./ZLancet — 1982.-P.842-846.

124. Cash G.G., Anderson B., Mayo K., Bogaczyk S., Tunkel J. Predicting genotoxicity of aromatic and heteroaromatic amines using electrotopological state indices.// Mutat. Res. -2005.-Vol. 585.-P. 170-183.

125. Cavalieri E.L., Rogan E. Role of radical cations in aromatic hydrocarbon carcinogenesis// Environ, health persp. 1985.-Vol. 64. — P.69-84.

126. Clayson D.B., Garner R.C. Carcinogenic aromatic amines and related compounds in chemical carcinogenesis// ACS Monograph of American Chemical Society/Ed. Searle C.E. -1976.-P. 366-461.

127. Clayton G.D.; Clayton F.E. (eds.) Patty's Industrial Hygiene and Toxicology. Volumes 2A, 2B, 2C, 2D, 2E, 2F: Toxicology. 4th ed. New York: John Wiley & Sons Inc., 1993-1994.-P. 973.

128. Collins J.R., Camper D.L., Loew G.H. Valproic acid metabolism by cytochrome P450: a theoretical study of stereoelectronic modulators of product distribution//!. Am. Chem. Soc.-1991.-Vol. 113.-P.2736-2743.

129. Colvin M.E, Seidl E.T, Nielsen I.M, Le Bui L., Hatch F.T. Deprotonation and hydride shifts in nitrenium and iminium forms of aminoimidazole-azaarene mutagens.// Chem. Biol. Interact. 1997. - Vol. 108. -P.39-66.

130. Cronin M.T.D. , Dearden J.C. QSAR in Toxicology. 4. Prediction of non-lethal mammalian Toxicological endpoints and expert systems for toxicity prediction.// QSAR. 1995.-Vol. 14.-P. 518-523:

131. Cronin M.T.D. The Current Status and Future Applicability of Quantitative Structure-activity Relationships (QSARs) in Predicting Toxicity.// ATLA. 2002. - Vol. 30, Supplement 2. - P. 81-84.

132. Cronin M.T.D., Jaworska J. S., Walker J.D., Comber M.H.I., Watts C.D., Worth A. P. Use of QSARs in international decision-making frameworks to predict health effects of chemical substances.//Environ. Health Perspect. -2003.- V. 111. 1391-1401.

133. Cronin M.T.D., Walker J.D., Jaworska J.S. et al. Use of QSARs in International Decision-Making Frameworks to Predict Ecologic Effects and Environmental Fate of Chemical Substances// Environ Health Perspect.- 2003.- V. 111. -P. 1376-1390.

134. Database on metabolism. Accelrys Inc., 9685 Scranton Road, San Diego, CA 921213752, USA (http://www.accelrvs.com)

135. Dietrich C., Kaina B. The aiyl hydrocarbon receptor (AhR) in the regulation of cell-cell contact and tumor growth.// Carcinogenesis. 2010. - Vol. 31. - P. 1319-1328.

136. Dewar M.J.S. AMI- a new method for semiempirical calculations// J. Am.Chem.Soc. 1986. - Vol.108. - P.4352-4359.

137. Dewar M.J.S., Thiel W. Ground States of Molecules, 38. The MNDO Method. Approximations and Parameters.// J: Am. Chem. Soc. 1977. -Vol. 99. - P. 4899-4907.

138. Dragon program. http://www.talete.mi.it/

139. Dura G., Krasovski G.N., Zholdakova Z.I., Mayer G. Prediction of toxicity using quantitative structure-activity relationships.// Arch. Toxicol. Suppl. -1985. V. 8. - P. 481-487.

140. Eder E., Henschler D., Neudecker T. Mutagenic properties of allylic and a,(5-unsaturated compounds: consideration-of alkylating mechanisms.// Xenobiotica. 1982. -V.12. - P.831-848.

141. Eder E., Neudecker T., Lutz D. , Henscher D. Mutagenic potencial of allylic and allylogenic compounds. // Biochem. Pharmacol. 1980.- Vol. 29. - P. 993-998.

142. Enslein K. Khanna D., Graig P. A toxicity prediction system. // Toxicol, and Appl.

143. Pharmacol. 1978.-Vol. 41.-N l.-P. 220-228.

144. Enslein, K., Gombar, V.K., Blake, B.W. Use of SAR in computer-assisted prediction of carcinogenicity and mutagenicity of chemicals by the TOPKAT program. Mutat. Res.-1994.-Vol. 305.-P. 47-61.

145. Fawcett T. An introduction to ROC analysis.// Pattern Recognit. Lett. -2006. V. 27. -P.861-874.

146. Flesher J.W., Horn J., Lehner A.F. Molecular modeling of carcinogenic potential in polycyclic hydrocarbons // J. Molec. Struct. (Theochem) 1996. - V.362. - P.29-49.

147. Flesher J.W., Sydnor K.L. Carcinogenicity of derivatives of 7,12-dimethylbenz(a)anthracene.// Cancer Res-1971.-l 1.-P.1951-1954.

148. Florin I.; Rutberg L.; Curvall M.; Enzell C.R. Screening of tobacco smoke constituents for mutagenicity using the Ames1 test.// Toxicology. 1980. - Vol. 15. - P. 219-232.

149. Fluorobenzene. //Toxikologische Bewertung. Berufsgenossenschaft der chemischen Industrie. Heidelberg. 1995. - Vol. 126. - P. 13-19.

150. Ford G.P., Herman P.S. Alkyl and acyl substituent effects on nitrenium ion stabilities: ab initio molecular orbital caIculations//J.Mol.Struct. 1990. - Vol. 204. -P.121-130.

151. Ford G.P., Herman P.S. Conformational preferences and energetics of N O heterolyses in aryl nitrnium ion precursors: ab initio and semiempirical molecular orbital calcu!ations//J.Chem.Soc., Perkin Trans. 2. -1991. - P. 607-616.

152. Ford G. P. Semiempirical molecular orbital theory in carcinogenesis research // J. Mol. Struct. (Theochem) 1997. - Vol. 401. - P. 253-266.

153. Ford G.P., Herman P.S. Relative stabilities of nitrenium ions derived from polycyclic aromatic amines. Relationship to the mutagenicity//Chemico-Biol. Interac. 1992.-P.81-86.

154. Foye W.O., Lemke T.L., Williams D.A. Principles of medicinal chemistry. Forth edition. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins 2000, 968 p.

155. Franke R., Gruska A. , Giuliani A. Benigni R. Prediction of rodent carcinogenicity of aromatic amines: a quantitative structure-activity relationships model//Carcinogenesis -2001.- V. 22, № 9, p. 1561-1571.

156. Free S.M., Jr.; Wilson J.W. A Mathematical Contribution to Structure-Activity Studies. // J. Med. Chem. 1964. - V. 7. - № 4. - P. 395-399.

157. Frontiers of biotransformation. / Eds. K. Ruckpaul, H. Rein H. London: Tailor and Francis,1990.- 345 p.

158. Fu P:, Von Tungeln L.S., Chiu L.-H., Own Z.Y. Halogenated polycyclic aromatic hydrocarbons. A class of genotoxic rnvironmental pollutants// Environ. Carcino. & ecotox revs. 1999. -Vol. C17. - P. 71-109

159. Fuhner H. Die Wirkungsstarke der Narkotika. II. // Ibid. -1923.- Bd. 139.-P.216-224.

160. Fujie K., Aoki T., and Wada M. Acute and subacute cytogenetic effects of the trihalomethanes on rat bone marrow cells in vivo// Mutat. Res. I990.-Vol. 242.-P.111-119.

161. Ghose A.K., Viswanadhan V.N., Wendoloski J.J. Prediction of Hydrophobic (Lipophilic) Properties of Small Organic Molecules Using Fragmental Methods: An Analysis of ALOGP and CLOGP Methods//J. Phys. Chem. A- 1998.- Vol. 102.-P. 37623772.

162. Globally harmonized system of classification and labeling of chemicals (GHS)// WHO.- New York, Geneva, 2003.

163. Goldblum A., Loew G.H. Quantum chemical studies of model cytochrome P-450 oxidations of amines. 1 . MNDO pathwars for alkylamine reactions with singlet and triplet oxygen // J. Amer. Chem. Soc. 1985. - Vol. 107. - P.4265-4272.

164. Goldstein J.A., Faletto M.B. Advances in mechanisms of activation and deactivation of environmental chemicals. //Environmental Health Persp. 1993. -Vol.100. -P.169-176.

165. Gorrod J.W., Manson D. The metabolism of aromatic amines.//Xenobiotica. 1986. -Vol.16, N 10. - P. 933-955.

166. Greene N, Judson PN, Langowski JJ, Marchant CA. Knowledge-based expert systems for toxicity and metabolism prediction: DEREK, StAR and METEOR.// SAR QSAR Environ Res. 1999. - V. 10. - P. 299-314.

167. Greim, H., Bury, D., Klimisch, H.-J., Oeben-Negele, M., and Ziegler-Skylakakis, K. Toxicity of aliphatic amines: Structure-activity relationship. //Chemosphere. 1998. -Vol. 36.-P. 271-295.

168. Grogan J., De Vito S.C., Korzekwa K.R. et al. Modeling cyanide release from nitriles: prediction of cytochrome P450 mediated acute nitrile toxicity // Chem. Res. Toxicol. -1992. -V.5. -P.548-552.

169. Guengerich F. P. Cytochrome P450 and chemical toxicology.// Chem Res Toxicol. -2008.-Vol. 21.-P. 70-83.

170. Guengerich F. P. Cytochrome P450s and Other Enzymes in Drug Metabolism and Toxicity// The AAPS Journal. 2006; - Vol. 8, № 1, article 12. http://www.aapsj.org.

171. Guengerich F.P. Common and uncommon cytochrome P450 reactions related to metabolism and chemical toxicity//Chemical research in toxicology. 2001.-Vol. 14. - № 6, p. 612-649.

172. Guengerich F.P., Shimada T. Oxidation of toxic and carcinogenic chemicals by human cytochrome P-450 enzymes//Chem. Res.Toxicol. 1991. -Vol.4.-P.391-407.

173. Guidelines for Carcinogen Risk Assessment./ Risk Assessment Forum U.S. Environmental Protection Agency. Washington, DC.- 2005. http://www.epa.gov/iris/cancer032505.pdf

174. Guidelines for Drinking Water Quality, 3th edition, incorporating first and second addenda). - Recommendations. Vol. 1. Chapter 12. Chemical fact sheets.-WHO,Geneva,2010.-P.296-460.http://www.who.int/watersanitationhealth/dwq/gdwq3rev/en/index.html

175. Guidelines for Setting of Specific Concentration Limits for Carcinogens in Annex I of e 67/548/EEC. Inclusion of Potency Considerations. Commission Working Group on the Classification and Labelling of Dangerous Substances.

176. Hahn H. , Eder E., Deininger C. Genotoxicity of l,3-dichloro-2~propanol in the SOS chromotest and in the Ames test. Elucidation of the genotoxic mechanism. Chem.-Biol.Interact. - 1991. - Vol.80. - P.73-88.

177. Hall L.H., Kier L.B. Structure-activity studies using valence molecular connectivity// J. Pharm. Sci. 1977. - V. 66, № 5. - P. 642-644.

178. Hall LM, Hall LH, Kier LB QSAR modeling of beta-lactam binding to human serum proteins.// J. Comput. Aided Mol. Des. 2003. - Vol. 17. - P. 103-118.

179. Hanahan D, Weinberg R.A. The hallmarks of cancer.//Cells.- 2000. Vol. 100. -P.57-70.

180. Hansch C., Leo A. // A quantitative approach to biochemical structure-activity relationships. // Accounts Chem. Res. 1969. - Vol. 2. -P. 232-239;

181. Hansch C., Hoekman D., Gao H. Comparative QSAR: toward a deeper understanding of chemicobiological interactions// Chem. Rev. -1996. V. 96. - No 3. -P. 1045-1076.

182. Hansch C., Kim D., Leo A. Toward a quantitative comparative toxicology of organic compounds// CRC Crit. Rev. Toxicol. 1989.- Vol.19. - P. 185-226.

183. Hansch C., Leo A. Exploring QSAR: Fundamentals and applications in chemistiy and biology. American chemical society : Washington, DC, 1995

184. Hansch C., Leo A. Hoekman D. Exploring QSAR: hydrophobic, electronic and steric constants. American chemical society : Washington, DC, 1995.

185. Hansch, C. Quantitative Structure-Activity Relationships and the Unnamed Science// Acc. Chem. Res. -1993.- V. 26. P. 147-153.

186. Hartman G.D., Shlegel H.B. The relationship of the carcinogenic/mutagenic potential of arylamines to their singlet-triplet nitrenium ions energies//Chem.-Biol. Interactions.-1981.-Vol 36. № 2. - P. 319-330.

187. Hata M. , Hoshino T., Tsuda M. Theoretical study on monooxygenation mechanism by cytochromc P450: an ultimate species in the substrate oxidation process// Chem. Commun. 2000. - P. 2037-2038.

188. Hatch F.T., Colvin M.E. Quantitative structure-activity (QSAR) relationships of mutagenic aromatic and heterocyclic amines.// Mutat. Res. 1997. - Vol. 376.- P. 87-96.

189. Hatch F.T., Colvin M.E., Seidl E.T. Structural and quantum chemical factors affecting mutagenic potency of aminoimidazo-azaarenes.// Environ. Mol. Mutagen. — 1996.-Vol. 27.-P. 314-30.

190. Haworth S., Zawlor F., Mortemans K., Speck W., Zeiger E. Salmonella mutagenicity results for 250 chemicals// Environ. Mutagen. -1983.-V.5. Suppl. 1. -P.l-142.

191. Hazard and Risk Assessment of Chemical Mixtures Using the Toxic Equivalency Factor Approach// Environ. Health Persp. 1998. -Vol. 106. - P. 1051-1058.

192. Hazardous Substances Data Bank (HSDB). http://toxnet.nlm.nih.gov/cgi-bin/ si s/htmlgen?HSDB.

193. Health-Based Tolerable Daily Intakes/Concentrations and Tumorigenic Doses/Concentrations for Priority Substances. Report no: 96-EHD-194. Health Canada -Ottawa, Ontario, 1996. http://www.hc-sc.gc.ca/ewh-semt/pubs/contamsite/part-partie ii/notes-eng.php

194. Helland I.S. PLS regression and' statistical models// Scandinavian Journal of Statistics. 1990. - Vol. 17. -P. 97-114.

195. Helma C., Gottmann E., Kramer S., Pfahringer B., Data Quality in Predictive Toxicology: Reproducibility of Rodent Carcinogenicity Experiments.// Environ. Health Perspect. -2001. -Vol. 109. P. 509-514.

196. Hirao H., Kumar D., Thiel W., Shaik S. Two states and two more in the Mechanisms of hydroxylation and epoxydation by cytochrome P450.// J. Amer. Chem. Soc. 2005. -Vol. 127,-P. 13007-13018.

197. Hochstein P. Futile redox cycling: Implications for oxygen radical toxicity //Fundamental and Applied Toxicology. 1983,- Vol. 3. - No 4, p.215-217.

198. Hoffmann P., Wynder E.L. Organic particulate pollutants chemical analysis and bioassays for carcinogenicity//Air Pollution/Ed. Stern A.C.-Academic Press., 1977.-P. 374-383.

199. Hu QN, Liang YZ, Yin H, Peng XL, Fang KT. Structural interpretation of the topological index. 2. The molecular connectivity index, the Kappa index, and the atomtype E-State index.// J. Chem. Inf.Comput. Sci. 2004. - Vol. 44. - P. 1193-1201.

200. Huang J., Dunford H.B. Oxidation of substituted anilines by horseradish peroxidase compound II// Can.J.Chem. Vol.68. - № 12. P.2159-2165.

201. IARC Monographs on the evaluation of carcinogenic risks to*human. List of classification. http://monographs.iarc.fr/ENG/Classification/index.php.

202. IARC Monographs on the Evaluation of the Carcinogenic Risk of Chemicals to Human. Geneva: World Health Organization, International Agency for Research on Cancer. 1994. - Vol. 384. - p. 60-78.

203. IARC Monographs on the Evaluation of the Carcinogenic Risk of Chemicals to Human. Geneva: World Health Organization, International Agency for Research on Cancer. Vol. 92. - Lyon, France, 2010. - 854 p.

204. Iball J. The relative potency of carcinogenic compounds. // Am. J. Cancer. 1939. -Vol. 35.-P. 188-190.

205. Jerina1 D.M., Sayer J.M'. et al. Carcinogenicity of polycyclic aromatic hydrocarbons: the bay-region theory// Carcinogenesis: fundamental mechanisms and environmental effects/ Ed.Pullman B. Boston, MA, 1980. -P. 1-12.

206. Johnson M. Assessing the reliability of methods for predicting drug metabolites.// J. Biopharm. Stat. 1991. - V.l.-P.27-56.

207. Josephy P.D., Eling T.E. and Mason R.P. Oxidation of p-aminophenol catalysed by horseradish peroxidase and prostaglandin synthase//Mol.Pharm.-1983.-Vol.23.-P.461-468.

208. Kadbular F.F., Beland F.A. //Policyclic hydrocarbons and carcinogenesis./ Ed. RG.Harvey- Washington, D.C.: American Chemical Society, 1985.-P.341-370.

209. Kadbular F.F., Fu P.F., Jung H. et al. The metabolic N-oxidation of carcinogenic arylamines in relation to nitrogen charge density and oxidation potential/ZEnviron. Health Perspec. I990.-Vol. 87.-P. 233-236.

210. Kappeler T., Wuhrmann K. Microbial degradation of the water soluble fractions of gas oil. // Water Res. 1978. - Vol. 12. - P. 335-339.

211. Karelson M., Lobanov V.S., Katritzky A.R. Quantum-Chemical Descriptors in QSAR/QSPR Studies.// Chem. Rev. 1996 - Vol. 96. - P. 1027-1044.

212. Kawai, A.; Goto, S; Matsumoto, Y; Matsushita, H. Mutagenicity of aliphatic and aromatic nitro compounds. Industrial materials and related compounds.//Sangyo Igaku. -1987.-Vol. 29. P. 34-54.

213. Ketterer B., Taylor J.B. Glutathione transferases. //Frontiers of biotransformation, Vol.2. Principles , mechanisms and biological consequences of induction/ Eds. K.Ruckpaul, H.Rein London: Tailor and Francis, 1990.-P.234-277.

214. Kier L.B., Hall L.H. Structural influences and mechanisms of toxic effects of alcohols and their derivatives. // Bull. Environ. Contam. Toxicol. 1982.- Vol. 29. -P. 121-126.

215. Kier LB, Hall LH. An electrotopological-state index for atoms in molecules.// Pharm. Res. 1990. - Vol. 8. - P. 801 -807.

216. King G.M. (ed.) Carcinogenic and mutagenic responses to aromatic amines and; nitroarenes. -New York: Elsevier.- 1988. 334 p.

217. Klopman G, Rosenkranz HS. Structure-activity relations: maximizing the usefulness of mutagenicity and carcinogenicity databases.// Environ. Health Perspect. 1991. - V. 96.-P. 67-75.

218. Klopman, G. Multicase 1. A hierarchical computer automated structure evaluation* program.// Quant. Struct. -Act. Relat. 1992.- Vol. 11.-P. 176-184.

219. Klopman, G. The MultiCASE program II. Baseline activity identification algorithm (BAIA). // J. Chem. Inf. Comput. Sci. 1998. - V. 38, № 1. - P. 78-81.

220. Klopman, G., Dimayuga, M., and Talafous, J. META I. A Program for the Evaluation of Metabolic Transformation of Chemicals. //J. Chem. Inf. Comput. Sci. -1994.-1994.- 1994.-V. 34.-P. 1320-1325.

221. Klopman, G., Tu, M., Talafous, Ji Meta3. A Genetic Algorithm for Metabolic Transform Priorities Optimization. //J. Chem. Inf. Comput. Sci. 1997. - V. 37. - P. 329-334.

222. Korzekwa K. R., Trager W., Gouterman M., Sprangler P. and Loew G. H . Cytochrome P450 mediated aromatic oxidation: a theoretical study // J. Amer. Chem. Soc. 1985. - Vol. 107. - P. 4273-4279.

223. Korzekwa K.R., Jones J.P., Gillette J.R. Theoretical studies on cytochrome P-450 mediated hydroxylation: a predictive model for hydrogen atom abstractions// J.Am.Chem.Soc. 1990. -Vol.l 12. -P.7042-7070.

224. Kriek E. Aromatic amines and related compounds as carcinogenic hazards to man//Environmental Carcinogenesis/Eds. P. Emmelot, E. Eriek Amsterdam: Elsevier, 1979.-P. 143-164.

225. Kubic V.L., Anders M:W. Metabolism of carbon tetrachloride to phosgen//Life Sci .1980.- Vol. 26. № 25, p. 2151-2155.

226. Kubinyi H. Nonlinear dependence of biological activity on hydrophobic character: the bilinear model//Farmaco sci. 1979.-V.34. - P.248-276.

227. Lag M., Omichinski J.G., Dybing E., Nelson S.D., Soderlund E.J. Mutagenic activity of halogenated propanes and propenes: effect of bromine and chlorine positioning. // Chem.-Biol. Interact. 1994. - Vol.93. - P.73-84.

228. Lag M., Soderlung E.J., Omichinski J.G., Brunborg G. et al. Effect of bromine and1 clorine positioning in the induction of renal and testicular toxicity by halogenated propanes// Chem. Res. Toxicol. 1991. - Vol.4. - P.528-534.

229. Langner A., Borchert H., Hein D.W., Pfeifer S. Postoxidation enzymes// Frontiers of biotransformation, Vol.2. Principles, mechanisms and biological consequences of induction/ Eds. K.Ruckpaul, H. Rein London: Tailor and Francis. - 1990.-P. 150-210.

230. Lehner A.F.,Horn J., Flesher J.W. Benzylic carbonium ions as ultimate carcinogens of polynuclear aromatic hydrocarbons//J. MohStructure (Theochem). -1996.- Vol. 366,-P.203-217.

231. Lehr R.E., Jerina P.M. Aza-polycyclic aromatic hydrocarbon carcinogenicity: prediction of reactivity of tetrahydrobenzo ring epoxide derivatives//Tetrahedron Lett.-1983.-24. №1.-P. 27-30.

232. Lehr R.E., Kumar S., Levin W., Jerina D. The bay region theory of polycyclic aromatic hydrocarbons carcinogenesis//ACS Symposium Series.-1985.-283.-P. 63-84.

233. Lewis F.V., Ioannides C., and Parke D. V. Cytochromes P450 and Species Differences in Xenobiotic Metabolism and Activation of Carcinogen // Environ. Health Perspect. 1998. - Vol. 106. - P. 633-641.

234. Lindeke B. The non- and postenzimatic chemistry of N-oxygenated molecules// Drug Metab. Rev. 1982.-Vol. 13.-P.71-121.

235. Loew G., Sudhindra B.S., Burt S., Pack G.R., MacE Iroy R. Aromatic amine carcinogenesis: activation and interaction with nucleic acid bases//lnt. J.Quantum Chem.: Quant. Biol. Symp. -1979.- Vol. 6. P. 259-281.

236. Loew G. Trudell J., Motulsky H. Quantum chemical studies of metabolism of series of clorinated ethane anesthetics//Mol.Pharmacol.-1973.-9. №2. -P. 152-164.

237. Loew G.H., Kurklian E., Rebagliati M. Metabolism and relaive carcinogenic potency of chloroethylenes: a quantum chemical structure activity study//Chem.-Biol. Interactions. 1983.-Vol. 43. - №1. - P. 33-66.

238. Loew G.H., Phillips J., Wong J. Quantum chem. studies of the metabolism of PAH: bay region reactivity as a criterion for carcinogenic potency// Cancer Biochem. and Biophys. -1978: Vol .2. - №1. -P. 113-122.

239. Loew G.H., Rebagliati M., Poulsen M. Metabolism and relative carcinogenic potency of chloroethanes: a quantum chemical structure—activity study. // Cancer Biochem. and Biophys.-1984.-Vol. 7.-№l, p. 109-132.

240. Loew G.H., Sudhindra B.S., Ferrell J.L. Quantum chemical studies of polycyclic aromatic hydrocarbons and there metabolites: correlations to carcinogenicity//Chem.— Biol. Interactions.-1979.-Vol. 26, №l.-P.75-89.

241. Loew G.H., Sudhindra B.S., Walker J.M., Sigman C.C., Johnson H.L. Correlation of calculated electronic parameters of fifteen aniline derivatives with their mutagenic potencies// J. Environ. Pathol, and Toxicol. -1979. -Vol. 2.-P. 1060-1078.

242. Lowe J.P., Silverman B.D. MO theory of ease of formation of carbocations from nonaltemant polycyclic aromatic hydrocarbons.// J. Amer. Chem. Soc. 1984. - Vol. 108.-P. 5955-5958.

243. Luke B.T., Loew G.H. A* theoretical investigation of the first step in the metabolic reduction of halogenated methanes by cytochrome P450//lnt. J. Quant. Chem.: Quantum Biol. Symp. -1986.-P. 99-112.

244. Machala M., Vondracek J., Blaha L., Ciganek M., Neca J.V. Aryl hydrocarbon receptor-mediated activity of mutagenic polycyclic aromatic hydrocarbons determined using in vitro reporter gene assay. // Mutat. Res. -2001. Vol. 497. - P. 49-62.

245. Majeska, J.B.; Holden, H.E. Genotoxic effects of p-aminophenol in Chinese hamster ovary and mouse lymphoma cells: results of a multiple endpoint test.// Environ. Мої. Mutagen. 1995. - Vol. 26. - P 163-170.

246. Mazza G., Dacarro C., Bonferoni C., Bonferoni B. Studies on the mutagenic activity of benzotrifluoride and twelve derivatives in microbial short-term assays.// Farmaco, Ed. Prat. 1986. - Vol. 41. - P. 215-225.

247. McKarns S.C., Hanch C. et al. Correlation between hydrophobicity of short-chain aliphatic alcohols and their ability to alter plasma membrane integrity.//Fundam. Appl. Toxicol. 1997.-Vol.36. - N1, p. 62-70.

248. McKinney J.D. Reactivity parameters in structure-activity relationship-based risk assessment of chemicals //Environ. Health Persp. 1996. -Vol.104. -P.810-816.

249. McKinney J.D., Chiae K. et al. Structure-Induction versus Structure-Toxicity Relationships for Polychlorinated Biphenyls.//Environ. Health Persp. 1985. - 60. -p.57-67.

250. McLean S., Starmer G.A., and Thomas J. Methaemoglobin formation by aromatic amines//! Pharm. Pharmac. 1969. - Vol.21 - P.441-450.

251. MDL Metabolite Database 2001.1. MDL Information Systems, Inc., 14600 Catalina Street, San Leandro, CA, USA (http://www.mdli.com')

252. Mekenyan O., Dimitrov S., Schmeider P., Veith G. In Silico Modeling of Hazard Endpoints: Current Problems and Persperctives// SAR QSAR Environ. Res. 2003. -Vol. 14. -P.361-371.

253. Mico B. A., Branchflower R.V., Pohl L.R., Pudzianowski A.T .,Loew G.H. Oxidation of carbon tetrachloride, bromotrichloromethane, and carbon tetrabromide by rat microsomes to electrophylic halogens//Life Sci.-1982.- Vol. 30. №2, p. 131-137.

254. Miller E.C., Miller J.A. Mechanisms of chemical carcinogenesis: nature of proximate carcinogens and interactions with macromolecules.//Pharmacol. Rev. — 1966.-Vol.18. — P.805-838.

255. Miller E.C., Miller J.A. Searches for ultimate chemical carcinogens and their reactions with cellular macromolecules.//Cancer. 1981.-Vol.47. -P.2327-2335.

256. Miller J. A.; Miller E. C. The carcinogenicity of certain derivatives of p-dimethylaminozobenzenes in the rat.//Exp. Med. 1948. Vol. 87. - P. 139.-145.

257. Mohtashamipur E., Triebel R. et al. The bone marrow clastogenicity of eight halogenated benzenes in male NMRI mice.// Mutagenesis. 1987. - Vol. 2. - №2. - P. 111-113.

258. Mommsen S., Barfod N.M. N-Acetyltransferase phenotypes in the urinary bladder carcinogenesis of a low-risk population. //Carcinogenesis. 1985. - Vol.6. -P.199-201. 231

259. Morales A.H., Cabrera Perez M. A., Cómbese R. D., Gonzalez M.P. Quantitative structure activity relationship for the computational prediction of nitrocompounds carcinogenicity// Toxicology.- 2006.- V. 220. P. 51-62.68

260. Mortemans K., Haworth S., Zawlor F., Speck W. Salmonella mutagenicity tests: II. Results from the testing of 225 chemicals//Environ. Mutagen.-1986.- V.8. Suppl. 7. -P.3-142.133

261. Mulder G.J., Coughtrie M.W.H., Burchell B. Glucoronidation.// Conjugation reactions in drug metabolism / Ed. G.J.Mulder London: Tailor and Francis, 1990.-P.51-105.

262. Mutagenicity test data of existing chemical substances based on the toxicity investigation of the industrial safety and health law. (Suppl. 1)// Japan Chemical Industry Ecology Toxicology and Information Center, Japan, 2000.

263. Mutagenicity test data of existing chemical substances based on the toxicity investigation of the industrial safety and health law. (Suppl. 1)// Japan Chemical Industry Ecology Toxicology and Information Center, Japan, 1996.

264. Namboodiri K., Osman R., Weinstein H., Rabinowitz J.R. Analysis of the molecular electrostatic potential for the prediction of N-oxidation and. biological activity of substituted pyridines. //Mol. Toxicol. 1987.- Vol. 1. - P. 131-141.

265. National Research Council. Drinking Water & Health Volume 1. Washington, DC: National Academy Press, 1977, 741.

266. National Toxicology Program. Departement of Health and Human Service USA. http://ntp.niehs.nih.gov/ 2

267. Nebert D.W. The Ah locus: genetic differences in toxicity, cancer, mutation, and birth defects. //Toxicology.- 1989. Vol. 20.- P. 153-174.310

268. Nelson S.D., Harvison P.J. Mammalian cytochromes P450. -Vol.2. FJP.Guengerich Ed. -CRC Press, Boca Raton. -1987. -P. 19-79.225

269. Neudecker T., Henschler D. Mutagenicity of chloroolefins in the Salmonella/mammalian microsome test. III. Mettabolic activation of the allylic chloroprenes by S9 mix via two different metabolic pathways // Mutation Res. 1986. -Vol.170. -P.l-9.296

270. Neudecker T., Henschler D. Mutagenicity of chloroolefins in the Salmonella/mammalian microsome test. I. Allyl chloride mutagenicity re-examined.// Mutat. Res. -1985.- Vol. 157. P. 145-148.

271. Nielsen GD, Yamagivva M. Structure-activity relationships of airway irritating aliphatic amines. Receptor activation mechanisms and predicted industrial exposure limits.// Chem Biol Interact. 1989. - Vol. 71. - (2-3):223-44. 318

272. Novak, M.; Kennedy, S. A. Selective Trapping of N-Acetyl-N-(4-biphenylyl)nitrenium and N-Acetyl-N-(2-fluorenyl)nitrenium Ions by 2-Deoxyguanosine in Aqueous Solution// J. Am. Chem. Soc. 1995. - Vol. 117. - P. 574- 580.364

273. NTP Toxicology and Carcinogenesis Studies of a-Methylbenzyl Alcohol'(CAS No. 98-85-1) in F344/N Rats and B6C3F1 Mice (Gavage Studies).// Natl. Toxicol. Program Tech. Rep. Ser. 1990. - Vol. 369. - P. 1-171.

274. Oberly, T.J.; Rexroat, M.A.; Bewsey, B.J:; Richardson, K.K.; Michaelis, K.C. An evaluation of the CHO/HGPRT mutation assay involving suspension cultures and soft agar cloning: results for 33 chemicals.//Environ. Mol. Mutagen. 1990. - Vol. 16.- 260271.

275. Oldham. J.W. Mutagenicity testing of selected analgesics in Ames Salmonella strains.//J. Appl. Toxicol. 1986. Vol. 6. - P. 237-243.

276. Omichinski J.G., Brunborg G., Soderlund E.J. et al. The role of oxidative and conjugative pathways in the activation of l,2-dibromo-3-chloropropane to DNA-damaging products in rat testicular cells. //Mol. Pharmacol.- 1988.-Vol.34.-P.74-79.284

277. Ortiz De Montcllano P.R Cytochrome P450: Structure, mechanism, and biochemistry.- New York: Springer, 2005.- 422

278. Pack G.R., Loew G.H. Semiempirical studies of the mechanism of models for the N-hydroxylation of amines by cytochrome //Int. J. Quant. Chem.: Quant. Biol. Symp. Vol. 6. 1979. -P. 381-390.245

279. Parkes H.G. The epidemiology of the aromatic amine cancers//Chemical Carcinogens. ACS Monograph of American Chemical Society/Ed. C.E.Searle, chap. 9. -P. 253-268 260

280. Parks J.M, Ford G.P, Cramer C.J. Quantum chemical characterization of the reactions of guanine with the phenylnitrenium ion.// J. Org. Chem. — 2001. — Vol. 66. P. 89979004.

281. Parton, J.W.; Yount, D.J.; Garriott, M.l. Environ. Mol. Mutagen. 1995, 26, 147. (Negatiive in unscheduled DNA synthesis assay in primary rat hepatocytes.)

282. Pearson P.G., Soderlund E.J. et al. Metabolic activation of l,2-dibromo-3-chloropropane. Evidence for the , formation of reactive episulphonium ion intermediates.//Biochemistry.-1990,-.Vol.29.-P.4971-4981.283

283. Pearson R.G. Principle of maximum hardness// Acc. Chem. Res. 1993. - Vol.26. -P.250-255.281

284. Petersson G. Electronic characteristics of substrates for ceruloplasmin//Acta Chem. Scand. 1970.- Vol.24. - P.13-17.248

285. Peto R., Pike M.C., Bernstein L. et al. The TD50: A proposed general convention for the numerical description of the carcinogenic potency of chemicals in chronic-exposure animal experiments.//Env. Health Persp.- 1984.-Vol. 58.-P.1-8.375

286. Pitot HC, Hikita H, Dragan Y, Sargent E, Haas M. Review article: the stages of gastrointestinal carcinogenesis-application of rodent models to human disease.// Aliment Pharmacol Ther. -2000. Suppl l.-P. 153-160.383'

287. Poland A., Knutson J.C. 2,3,7,8-Tetrachloro-dibenzo- p-dioxin and related halogenated aromatic hydrocarbons: examination of the mechanism of toxicity// Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 1982. - Vol. 22. - P. 517-554. 308

288. Poroikov V.V., Filimonov DA, Borodina YV, Lagunin AA, Kos A. Robustness of biological activity spectra predicting by computer program PASS for noncongeneric sets of chemical compounds.// Chem Inf Comput Sci. 2000. - V. 40. - P. 1349-1355.122

289. Program Molinspiration http://www.molinspiration.com/365

290. Pudzianowski A.T., Loew G.H., Mico B.A., Branchflower R.V.,Pohl L.R. A molecular orbital study of model cytochroms P -450 oxidation of tetrachloromethane and trichloromethane// J.Amer. Chem. Soc. -1983. Vol. 105. - №11. - P. 3434-3438.2X8

291. Pullman A., Pullman B. Electronic structure and carcinogenic activity of aromatic molecules; new developments// Adv. Cancer Res. 1955. Vol. 3. - P. 117-169.

292. Purdy, R. A mechanism-mediated model for carcinogenicity: model content and prediction of the outcome of rodent carcinogenicity bioassays currently being conducted on 25 organic chemicals.// Environ. Health Perspect. -1996. Vol. 104. - P. 10851094.117

293. Raevsky O.A. , Grigor'ev V.Yu., Modina E.A., Worth A.P. Prediction of Acute toxicity to mice by the arithmetic mean toxicity (AMT) modelling approach. // SAR and QSAR in Environ. Res. 2010. - Vol. 21. - P. 265-275.

294. Rannug U. Genotoxic effects of 1,2-dibromoethane and 1,2- dichloroethane // Mutation Res. 1980.' - Vol. 76. - P: 269-295.295

295. Richard A.M: Role of computational chemistry in support of hazard identification (ID): mechanism-based SARs.// Toxicology letters. -1995. Vol. 79. -P.l 15-122.208

296. Richard A.M., Benigni R. A'l and SAR approaches for predicting chemical carcinogenicity survey and status report// SAR and QSAR in Environmental Research.-2002.-V. 13-P.1-19.118

297. Richard A.M., Woo Y. A case-SAR analysis of polycyclic aromatic hydrocarbon carcinogenicity//Mutation Res.-1990.-Vol.242.-P.285-303.398

298. Richard A.M.; Hongslo J.K.; Boone P.F.; Holme J.A. Structure-activity study of paracetamol analogues: inhibition of replicative DNA synthesis in V79 Chinese hamster cells//Chem. Res. Toxicol. 1991, 4, 151.322

299. Richard, A.M. Commercial toxicology prediction systems: a regulatory perspective.//Toxicol. Lett.- 1998.-V. 102/103.-P. 611-616.109

300. Rissanen K. Studies of Organochlorine Compouns// Annales Academiae scientiarum Fennicae. 1990. - P. 1-55 144

301. Rosen J.D., Segall Y. , Casida J.E. Mutagenic potency of haloacroleins and related compounds// Mutation Res. 1980. - Vol.78. -P.l 13-119. 297

302. Russell W.M.S., Burch R.L. The Principles of Humane Experimental Technique. http://altweb.jhsph.edu/publications/humaneexp/het-toc.htm 4

303. Sabbioni G. Hemoglobin binding of monocyclic aromatic amines: molecular dosimetry and quantitative structure activity relationships for the N-oxidation //Chem.-Biol.Interactions. 1992.- Vol. 81.-P. 91-117.221

304. Sabbioni G., Wild D. Quantitative structure-activity relationships of mutagenic aromatic and heteroaromatic azides and amines//Carcinogenesis. 1992. - Vol.13, N 4.-P.709-713.251

305. Saeki K., Matsuda T., Kato T., Katsuya Y., Mizutani T., Matsui S., Fukuhara K., Miyata N. Activation of the Human Ah Receptor by Aza-Polycyclic Aromatic Hydrocarbons and their Halogenated Derivatives. Bio. Pharm. Bull. - 2003.- Vol. 26. -P. 448-452.

306. Sammet D., Lee E.W., Snyder R. Partial hepatectomy reduces both metabolism and toxicity of benzene.// J. Toxicol.Environ.Health. 1979. - Vol.785-792. Snyder

307. Sasaki J.C., Fellers R.S., Colvin M.E. Metabolic oxidation of carcinogenic arylamines by P450 monooxygenases: theoretical support for the one-electron transfer mechanism.// Mutat. Res. 2002. - Vol. 506-507.- P. 79-89.255

308. Sawyer C., Peto R., Bernstein L. Calculation of Carcinogenic potency from long-term animal carcinogenesis experiments// Biometrics. — 1984. -Vol. 40, p.27-40.376

309. Selectivity and molecular mechanisms of toxicity./ Eds. F. De Matteis, E.A. Lock E.A. New York: McMillan, 1987. - 385 pp.

310. Shah H., Hartman S.P., Weinhouse S. Formation of carbonyl chloride in carbon tetrachloride metabolism by rat liver in vitro//Cancer Res.- 1979.-Vol.10.-P. 3942-3941.J\C2

311. Shimizu, M.; Yano, E. Mutagenicity of mono-nitrobenzene derivatives in the Ames test and rec assay. // Mutat. Res. 1986, 170, 11. (Absence of mutagenic activity in the bacterial Ames test and REC assay).

312. Short-Term Test Program Sponsored by the Division of Cancer Biology, National Cancer Institute. Ms. Ellen Zaika, Assistant Project Officer Bethesda, MD, 1997. -P.Y85.

313. Silverman B.D., Lowe J.P. Carcinogenicity of methylated hydrocarbons: effects of methylation on the calculated diolepoxide reactivity. // Cancer Biochem. Biophys. -1981.-Vol. 5.- N2.-P. 89-94.

314. Simmon, V.F. Mutagenic activity of chemicals identified in drinking-water// Dev. Toxicol. Environ. Sci. 1977. - Vol. 2. - P. 249-258.

315. Snyder R., Witz G., Goldstein B.D. The toxicology of benzene. //Environmental Health Persp. 1993.-Vol.100.-P. 293-306. Snyder 214

316. Spessard G. O. ACD labs/logP dB 3.5 and Chemsketch 3.5//J. Chem. Inf. Comput. Sci. 1998.- V. 38.- No. 6, p. 218-230. 61

317. Stack D.E, Cremonesi P., Hanson A., Rogan E.G., Cavalieri E.L. Radical cations of benzoa.pyrene and 6-substituted derivatives: reaction with nucleophiles and DNA.// Xenobiotica. 1995. - Vol. 25. - P. 755-760.

318. Strubelt O., Deters M., Pentz R. et al. The toxic and metabolic effects of 23 aliphatic alcohols in the isolated perfused rat liver.// Toxicol Sci.- 1999. Vol.49. - P. 133142.267

319. Stuper A., Bruger W.E., Jurs P.C. Computer assisted studies of chemical structure and biological function. New York: Wiley, 1979. - 220 p.

320. Subrahmanyam VV, Kolachana P, Smith MT. Metabolism of hydroquinone by human myeloperoxidase: mechanisms of stimulation by other phenolic compounds.// Arch Biochem Biophys. -1991.- Vol. 286. -P.76-84.

321. Szarapinska-Kwaszewska J., Sobis M., Dudkiewicz B., Nawrot E., Rozalska M., Bakuniak E., Mikucki J. Study of Environmental Carcinogens// Genet Pol. 1988. -Vol. 29:-P. 227-236.324

322. Tachizawa H., MacDonald T.L. Rat liver microsomal metabolism of propyl halides.// Mol. Pharmacol.- 1982.- Vol. 22. P. 745-751.285

323. Taillandier G., Domard M., Boucherle A. Application of Verloop parameters. Comparison with other steric parameters and problems of choice of parameter //Farmaco Sci. -1980,- Vol. 35- P. 89-109. 64

324. Takehisa, S.; Kanaya, N. SCE induction in human lymphocytes by combined treatment with aniline and norharman. // Mutat. Res. 1982. Vol. 101. - P. 165-172.

325. Talafous, J., Sayre, L. M., Mieyal, J. J., and Klopman, G. META 2. A Dictionary Model of Mammalian Xenobiotic Metabolism. //J. Chem. Inf. Comput. Sci. 1994. - V. 34.-P. 1326-1333.127

326. Timbrell J.A.//Acetylation and its toxicological significance.In:Metabolism of xenobiotics./ Eds. J.W.Goreod, H.Oelschlager, J.Caldwell- London: Tailor and Francis, 1988.- P.249-256.228

327. Torres R.A., Korzekwa K.R., McMasters D.R., Fandozzi C.M., Jones J.P. Use of functional calculations to predict the regioselectivity of drugs and molecules metabolized by aldehydeoxidase// J. Med. Chem. 2007. - Vol. 50. - P.4652-4647.

328. Toxic Substances Focus on Children Developing. A Canadian List of Substances of Concern to Children's Health.http://www.pollutionprobe.org/Reports/childrentoxiclist.pdf.

329. Toxicological Profile for Chlorophenols. U.S. Department of Health and Human Services. Public Health Service Agency for Toxic Substances and Disease Registry (ATSDR). 1999. http://www.atsdr.cdc.gov/toxprofiles/tpl07.html.

330. Toxicological profile for Cresols. U.S. Department of Health and Human Services. Public Health Service Agency for Toxic Substances and Disease Registry (ATSDR).-2008. http://www.atsdr.cdc.gov/toxprofiles/tp34.pdf.

331. Toxicological Profile for Dichlorobenzenes. U.S. Department of Health and Human Services. Public Health Service Agency for Toxic Substances and Disease Registry (ATSDR). http://www.atsdr.cdc.gov/toxprofiles/tplO.html.

332. Toxicological Profile for Nitrophenols. 2-Nitrophenol. 4-Nitrophenol. U.S. Department of Health and Human Services. Public Health Service Agency for Toxic Substances and Disease Registry (ATSDR)- 1992. http://www.atsdr.cdc.gov/toxprofiles/tp50.html.

333. Toxicological Profile for Polycyclic Aromatic Hydrocarbons. U.S. Department of Health and Human Services. Public Health Service Agency for Toxic Substances and Disease Registry (ATSDR), 1995. -458 p. http://www.atsdr.cdc.gov/ToxProfiles/tp69.pdf

334. TOXNET.Toxicological Data Network, http://toxnet.nlm.nih.gov/

335. Trager W.F. The postenzimatic chemistry of activated oxygen// Drug Metab. Rev. -1982.- V.13.-P.51-69.

336. Van-Catledge F.A. A Pariser-Parr-Pople-Based of Huckel Molecular Orbital Parameters. // J. Org. Chem. I980.-Vol. 45. - P. 4801-4802.

337. Vemparala S , Saiz L, Eckenhoff RG, Klein ML. Partitioning of anesthetics into a membrane bilayers // Biophys. J. 2006. - Vol. 91. - P. 2815-2825.

338. Venkatapathy R., Bruce R.M., Moudgal C. Assessment of the oral rat chronic lowest observed adverse effect level model in TOPKAT, a QSAR software package for toxicity prediction.// J. Chem. Inf. Comput. Sci. 2004. - Vol. 44. - P. 1623-1629.

339. Verburgh J.J., Hansen B.G., Worth A., Karcher W. (1996). Risk assessment of PAH-containing petroleum substances. // Polycyclic Aromatic Compounds . Vol. 11. - P. 169-176.

340. Verma R.P., Hansch C. A comparison* between two polarizability parameters in chemical-biological interactions.// Bioorg Med Chem. 2005. - Vol. 3. - P. 2355-2372.

341. Villemin D., Cherqaoui D., Mesbah A. Predicting carcinogenicity of polycyclic aromatic hydrocarbons from the back-propagation neural network//J. Chem. Inf. Comput. Sci.-1994.-Vol.34, p. 1288-1293.

342. Walker J.D. QSARs for identifying and prioritizing substances with persistence and bioconcentration potential.// SAR QSAR Environ. Res. -2002. Vol. 13. - P. 713-725.

343. Wang G, Bai N. Structure-activity relationships for rat and mouse LD50 of miscellaneous alcohols // Chemosphere. 1998.- V. 36. - P. 1475-1483.

344. Watanabe, T; Kusumoto, M, Ishihara, M, Okumura, H, Takase, M, Wakisaka, H; Hirayama,T EiseiKagaku 1991- Vol. 37. - P. 512-525.

345. Wild D. A novel pathway to the ultimate mutagens of aromatic amino and nitro compounds//Environ. Health Persp. 1990 - Vol.88. - P.27-31.

346. Woo Y.-T. Predictive Toxicology Challenge (PTC) 2000-2001: A Toxicologist's View and Evaluation.// Proceedings of PTC Workshop at the 5th European Conference on Principles and Practice of Knowledge Discovery in Databases (PKDD 2001). -Freiburg, 2001.

347. Woo Y.-T., Lai D., McLain J.L. et al.//Use of mechanism-based structure—activity relationships analysis in carcinogenic ranking for drinking water disinfection byproducts//Environ. Health Perspect. -2002.- Vol.110, suppl. 1, p.75-87.

348. Woo, Y.T., Lai, D.Y., Argus, M. F. and Arcos J.C. Development of structure-activity relationship rules for predicting carcinogenic potential of chemicals.// Toxicol. Lett. -1995.- V. 79.- P. 219-228.

349. Worth AP, Balls M The importance of the prediction model in the validation of alternative tests.// Altern. Lab. Anim. 2001.- Vol. 29. - P. 135-44.

350. Worth A.P., Cronin M.T.D. Embedded Cluster Modelling a novel method for analysing embedded data sets. //Quantitative Structure-Activity Relationships. — 1999. — Vol. 18.-P. 229-235.

351. Yang Z.P., Sussman N., Macina O.T., Rosenkranz H.S., Klopman G. Prediction of the Carcinogenicity of a Second Group of Organic Chemicals Undergoing Carcinogenicity Testing// Environ. Health Perspect 1996. - Vol. 104(Suppl 5). - P. 1045-1050.

352. Yin H., Anders M., Korsekwa K., Higgins L.A., Thummel K.E. Predicting safer chemicals: Predicting the rates of metabolism of halogenated alkanes//Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 1995.-Vol.92.- P.l 1076 -11080.

353. Zahid M., Saeed M., Rogan E.G., Cavalieri E.L. Benzene and dopamine catechol quinones could initiate cancer or neurogenic disease.// Free Radic. Biol. Med. 2010. -Vol. 48.-P. 318-324.

354. Zakarya D., Larfaoui E.M., Boulaamail A., Lakhlifl T. Analysis of structure-toxicity relationships for a series of amide herbicides using statistical methods and neural network. //SAR QSAR Environ. Res. 1996. Vol. 5. - P. 269-279.

355. Zeiger E., Anderson B., Haworth S., Zawlor F., Mortemans K. Salmonella mutagenicity tests: IV. Results from the testing of 300 chemicals //Environ. Mutagen. -1988.-Vol. 11. Suppl. 12. -P.1-157.

356. Zeiger E., Anderson B., Haworth S., Zawlor F., Mortemans K. Salmonella mutagenicity tests: V. Results from the testing of 311 chemicals //Environ. Mutagen. -1991.-Vol. 19. Suppl. 21. -P.2-141.

357. Zeiger E., Anderson B., Haworth S., Zawlor F., Mortemans K., Speck W. Salmonella mutagenicity tests: III. Results from the testing of 225 chemicals //Environ. Mutagen. -1987.-Vol. 9. Suppl. 9. -P. 1-109.

358. Zhou Z., Parr R.G. Activation hardness; new index for describing the orientation of electrophilic aromatic substitution//J.Am.Chem. Soc.-1990.-Vol. 112.-P.5720-5724.