Комплексная токсиколого-гигиеническая регламентация применения инсектицидного препарата из класса карбаматов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Вещемова Татьяна Евгеньевна

• Вещемова Татьяна Евгеньевна
• кандидат наук
• 2022

Оглавление диссертации кандидат наук Вещемова Татьяна Евгеньевна

ВВЕДЕНИЕ

ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1.1. Общая классификация инсектицидов, токсикологическая характеристика класса карбаматов

1.2. Метомил

ОБЪЕКТЫ, ОБЪЕМ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

2.1. Информация об объектах испытаний

2.2. Определение класса опасности действующего вещества и препаративной формы, обоснование выбора методов исследований

2.3. Методы токсиколого-гигиенических исследований

2.4. Методы гигиенических исследований

2.5. Методы статистического анализа

ТОКСИКОЛОГО-ГИГИЕНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Определение параметров острой токсичности технического продукта метомил и препаративной формы на его основе

3.2. Изучение токсичности метомила при многократном пероральном поступлении в организм

3.3. Оценка антиоксидантного статуса при воздействии метомила in vivo

3.4. Исследование влияния метомила на функцию щитовидной железы

3.5. Определение эмбриотоксического и тератогенного эффектов метомила

3.6. Изучение токсикологических характеристик препаративной формы

3.7. Определение характера комбинированного действия смеси на основе метомила и бифентрина

ГИГИЕНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

4.1. Оценка ДСД метомила для человека

4.2. Исследование влияния на органолептические свойства воды и санитарный режим

водоемов

4.3. Научное обоснование и разработка МДУ

4.4. Подтверждение и обоснование гигиенических нормативов

4.5. Изучение условий труда при применении препарата на основе метомила

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЯ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Комплексная токсиколого-гигиеническая регламентация применения инсектицидного препарата из класса карбаматов»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования и степень ее разработанности

В соответствии с Федеральным законом «О безопасном обращении с пестицидами и агрохимикатами», в России проводятся регистрационные испытания пестицидов, по результатам которых делается заключение о возможности их государственной регистрации, дающей разрешение на производство, применение, реализацию, транспортировку, хранение, уничтожение, рекламу, ввоз и вывоз.

Насекомые составляют самую большую группу животных на Земле. В значительной степени, из-за своего разнообразия, насекомые обитают в разных уголках мира: они встречаются от арктических широт до тропических лесов. В области сельского хозяйства насекомые могут наносить значимый ущерб посевам и урожаям.

Борьба с насекомыми-вредителями с использованием инсектицидов является важным приемом повышения урожайности.

Производные карбаминовой кислоты относятся к системным органическим инсектицидам. Карбаматные инсектициды начали применяться в 50-х годах, когда были выявлены существенные недостатки хлорсодержащих соединений. Изучено множество карбаматов, обладающих инсектицидной активностью, но в защите растений получило распространение ограниченное число соединений из-за относительной сложности производства. Карбаматы характеризуются высокой инсектицидной эффективностью, широким спектром инсектицидного действия, длительным сроком защиты; они способны поступать в растения из почвы и обработанных семян и длительно защищать всходы. Несмотря на широкий спектр инсектицидной активности и высокую эффективность, эти инсектициды требуют, однако, высокопрофессионального подхода к их использованию. Карбаматные инсектициды имеют ограниченную сферу применения в связи с высокой токсичностью для пчёл, теплокровных и человека, и из-за нежелательной особенности проявлять токсические свойства не сразу, а после длительного систематического контакта с ними. По причине высокой токсичности для человека и теплокровных массовое применение карбаматов должно сопровождаться тщательным наблюдением за нормами расхода и условиями применения.

В окружающей среде инсектициды данного класса быстро разлагаются, неустойчивы и не обладают длительным остаточным действием.

Принимая во внимание преднамеренность внесения пестицидов в окружающую среду, их высокую активность и способность к циркуляции, возможность влияния пестицидов на большие группы населения, требования к их комплексной и всесторонней оценке из года в год становятся выше. Необходимо проводить тщательную комплексную токсиколого-гигиеническую оценку действующих веществ и препаратов для минимизации рисков для населения.

Большую часть рынка на данный момент занимают препараты-аналоги, так называемые «дженерики». Для обеспечения безопасности населения необходимо изучение комплексных токсиколого-гигиенических характеристик препаратов-дженериков, неэквивалентных веществам-оригинаторам по своему качественно-количественному составу. В таких случаях, изменение технологий производства, добавление или изменение состава примесей, превышение их количества относительно лимитирующего уровня, могут значительно изменять токсикологические характеристики изучаемых соединений. При отсутствии данных о эквивалентности оригинатору по химическому составу проводится полный комплекс токсикологических исследований технического продукта, а также его гигиеническая регламентация с подтверждением ранее разработанных нормативов.

Нарушения в системе антиоксидантной защиты организма под воздействием ксенобиотиков могут приводить к негативным последствиям для здоровья. Существуют различные литературные данные о влиянии карбаматов, в частности - метомила, на систему антиоксидантной защиты организма. Однако, при этом, нет единого мнения о механизме его действия на ферменты антиоксидантной защиты. Настоящее исследование является актуальным в связи с недостаточностью информации о механизме действия метомила на процессы свободно-радикального окисления, а также отсутствии данных о токсичности дженерика.

Эндокринная система является одной из наиболее чувствительных к негативному влиянию химических факторов. Метомил относится к группе возможных эндокринных разрушителей, что обуславливает важность проведения исследований по его влиянию на различные структуры эндокринной системы с целью минимизации рисков для населения. При этом, в современной отечественной и зарубежной литературе, имеются противоречивые мнения о механизме влияния производных карбаминовой кислоты и, в частности, метомила на функцию щитовидной железы.

Изучение влияния метомила на функцию щитовидной железы выполнено в рамках отраслевой программы Роспотребнадзора «Разработка критериев для оценки

риска здоровью населения новых химических веществ на основе токсиколого-гигиенической характеристики» (регистрационный номер 121091400019-6).

Оценка степени потенциальной и реальной опасности действующих веществ-дженериков для широких масс населения, а также инсектицидных препаратов на их основе для работающих при производстве и применении, является научной основой разработки нормативно-методических документов для проведения предупредительного и текущего санитарного надзора.

Цель работы - изучение токсиколого-гигиенических свойств метомила технического, препарата на его основе и гигиеническая регламентация применения в сельском хозяйстве на территории Российской Федерации.

Задачи

В задачи исследования входило:

1. Установить параметры токсикометрии при воздействии на организм метомила технического и препарата на его основе: изучение характера действия технического продукта в хроническом исследовании на крысах, оценка способности вызывать отдаленные эффекты (эмбриотоксичность, тератогенность, репродуктивная токсичность, генотоксичность) при воздействии на организм теплокровных; изучение токсикологических свойств препаративной формы в субхроническом эксперименте, оценка ее сенсибилизирующего эффекта и раздражающего действия на кожу и слизистые оболочки глаза;

2. Исследовать влияние метомила технического на щитовидную железу и антиоксидантный статус млекопитающих.

3. Оценить комбинированное действие препарата на основе смеси метомил-бифентрин с применением методики ортогонального планирования эксперимента с использованием нелинейных величин.

4. Провести гигиеническую оценку условий труда и риска воздействия препарата для операторов, обосновать регламент безопасного применения инсектицида, содержащего метомил (сроки безопасного выхода для людей на обработанные препаратом площади для проведения ручных и механизированных работ).

5. Провести токсиколого-гигиеническое обоснование гигиенических нормативов: допустимой суточной дозы (ДСД), ориентировочно допустимой концентрации в почве (ОДК), предельно допустимой концентрации в воде водоемов (ПДК), максимально допустимых уровней (МДУ) в пищевой продукции (плодовые

семечковые, виноград, фундук, цитрусовые), ориентировочно безопасных уровней воздействия вещества для атмосферного воздуха и воздуха рабочей зоны (ОБУВ).

Научная новизна и теоретическая значимость работы На основании комплексных токсиколого-гигиенических исследований были впервые:

1. Выявлено достоверное влияние метомила на функцию щитовидной железы, проявляющееся изменениями концентрации трийодтиронина и изменениями в морфологических структурах;

2. Расширено представление о ведущих звеньях патогенеза нарушений в системе антиоксидантной защиты теплокровных под воздействием метомила;

3. Изучение комбинированного действия смеси на основе метомила и бифентрина с использованием методики ортогонального планирования эксперимента показало, что характер действия компонентов - взаимозависимый;

4. Проведены токсиколого-гигиенические исследования нового препарата на основе метомила: изучены токсикологические характеристики препаративной формы, исследовано влияние препарата на органолептические свойства воды и процессы самоочищения водных объектов;

5. Оценен риск комплексного (ингаляционного и дермального) воздействия нового инсектицида на операторов при тракторном (вентиляторном) опрыскивании полевых культур;

6. Разработаны МДУ метомила в фундуке и цитрусовых.

Практическая значимость работы

Проведенные исследования стали основанием для государственной регистрации нового препарата на основе изученного технического продукта метомила.

Разработанные значения МДУ метомила в фундуке и цитрусовых включены в СанПиН 1.2.3685-21 «Гигиенические нормативы и требования к обеспечению безопасности и (или) безвредности для человека факторов среды обитания».

Обоснованы сроки выхода для проведения работ на обработанные препаратом на основе метомила площади, установлены сроки ожидания с целью обеспечения безопасности пищевой продукции, обработанной препаратом, для конечного потребителя.

Материалы исследований вошли в выпуск № 3 справочника «Токсиколого-гигиеническая характеристика пестицидов и первая помощь при отравлении».

Результаты исследований внедрены в образовательный процесс кафедры экологии человека и гигиены окружающей среды ФГАОУ ВО Первый МГМУ имени И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет) (Приложения 1-2).

На основании результатов, полученных в субхроническом эксперименте по оценке влияния метомила на функцию щитовидной железы, сформирован отчёт в рамках отраслевой программы Роспотребнадзора «Разработка критериев для оценки риска здоровью населения новых химических веществ на основе токсиколого-гигиенической характеристики» (регистрационный номер 121091400019-6).

Положения, выносимые на защиту

- Токсикологические параметры метомила и препаративной формы на его основе показали, что в соответствии с классификацией метомил относится к 1 классу опасности (чрезвычайно опасное соединение) по острой пероральной токсичности, к 3 классу опасности (умеренно опасное соединение) по репродуктивной токсичности, к 4 классу (мало опасное соединение) по острой дермальной токсичности, тератогенному эффекту, эмбриотоксичности, мутагенности. Препарат на основе метомила отнесен ко 2 классу опасности (высоко опасное соединение) по острой пероральной токсичности, к 3 классу - по раздражающему действию на слизистые оболочки глаза, к 4 классу - по острой дермальной токсичности, раздражающему действию на кожу, аллергенности, кумулятивному эффекту.

- Влияние метомила на антиоксидантный статус при многократном пероральном поступлении проявляется достоверными дозозависимыми изменениями активности антиоксидантных ферментов.

- Тиреотропное действие метомила характеризуется дозозависимым увеличением концентрации общего трийодтиронина (Тз) у крыс-самок и изменениями в морфологических структурах щитовидной железы у крыс обоих полов.

- Комбинированное действие метомила и бифентрина характеризуется взаимозависимым и менее, чем аддитивным эффектом, ведущим компонентом смеси является метомил.

- Риск комплексного (ингаляционного и дермального) воздействия нового инсектицида на основе метомила на операторов при тракторном (вентиляторном) опрыскивании полевых культур является допустимым, что стало научной основой для разработки сроков безопасного выхода людей на обработанные пестицидом площади: для проведения механизированных работ - 3 дня, ручных работ - 7 дней.

Степень достоверности результатов исследования

При выполнении всех экспериментальных этапов работы руководствовались внутренними нормативными документами ФБУН «ФНЦГ им. Ф.Ф. Эрисмана» Роспотребнадзора», документами СОП по методам исследований, эксплуатации оборудования и т.д. Правильное функционирование оборудования было обеспечено в соответствии с нормативными требованиями. Во всех помещениях соблюдались требуемые параметры микроклимата. Достоверность и репрезентативность результатов испытаний обеспечивали достаточным количеством наблюдений и надлежащей статистической обработкой. В экспериментах in vivo использовано 622 крысы, 3 кролика, 18 морских свинок и 58 мышей.

Публикации и апробация работы

Материалы диссертационной работы опубликованы в научных рецензируемых изданиях, рекомендуемых ВАК Министерства образования и науки Российской Федерации:

1) Беляева, Н.Н. Количественная структурно-функциональная оценка различных систем организма лабораторных животных в гигиенических исследованиях / Н.Н. Беляева, В.Н. Ракитский, Н.И. Николаева, М.В. Вострикова, Т.Е. Вещемова // Гигиена и санитария. - 2020. - Т. 99. - № 12. С. 1438-1445. - DOI https://doi.org/10.47470/0016-9900-2020-99-12-1438-14452)

2) Ракитский, В.Н. Влияние производных анилинопиримидинов и карбаматов на оксидативный статус крыс / В.Н. Ракитский, Г.В. Масальцев, Т.Е. Вещемова [и др.] // Гигиена и санитария. - 2021. - Т. 100. - №. 1. - С. 66-72.

3) Rakitskii, V. The endocrine-disrupting potential of a generic carbamate insecticide methomyl, as explored in a 90-day study in vivo / V. Rakiskii, S. Kuz'min, T. Veshchemova, G. Masaltsev // Toxicology Letters. - 2021. - Т. 350. - С. S190-S191. - DOI: https://doi.org/10.1016/S0378-4274(21)00689-5.

Результаты работы доложены и обсуждены на 3 научных конференциях с публикацией тезисов:

1) Масальцев, Г.В. Возможный отдаленный эффект неблагоприятного воздействия некоторых пестицидов: эндокринная дизрегуляция. / Г.В. Масальцев, Т.Е. Вещемова, М.А. Макарова, Л.А. Кара // В сборнике: Актуальные проблемы гигиены, токсикологии и профпатологии: материалы научно-практической конференции молодых ученых и специалистов с международным участием [Электронное издание]» /

Под. ред. академика РАН, проф. В.Н. Ракитского.- Мытищи: ФБУН ФНЦГ им. Ф.Ф. Эрисмана Роспотребнадзора, 2019.- С. 200-202;

2) Масальцев, Г.В. Влияние пестицидов дженериков из классов анилинопиримидинов и карбаматов на оксидативный статус крыс / Г.В. Масальцев, Т.Е. Вещемова, Н.А. Илюшина [и др.] // В сборнике: Современные проблемы эпидемиологии, микробиологии и гигиены материалы XI Всероссийской научно-практической конференции молодых ученых и специалистов Роспотребнадзора.- 2019.- С. 432-4з5.

3) Вещемова, Т.Е. Многофакторное влияние пестицидов-дженериков из классов анилинопиримидинов и карбаматов на ферменты системы антиоксидантной защиты крыс / Т.Е. Вещемова, Г.В. Масальцев, Л.А. Кара [и др.] // В сборнике: Современные проблемы эпидемиологии, микробиологии и гигиены материалы XII Всероссийской научно-практической конференции молодых ученых и специалистов Роспотребнадзора. 2020. - С. 128-131.

Объем и структура диссертации

Текст состоит из 230 машинописных страниц, состоит из введения, 4 глав, обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций и приложений. Список литературы состоит из 212 актуальных источников.

Личный вклад автора

Личный вклад в работу автора составляет более 80%. Все токсиколого-гигиенические исследования были произведены автором самостоятельно.

Изучение генотоксичности метомила проводили совместно с сотрудниками отдела генетической токсикологии, морфологическое изучение тканей лабораторных животных проводили совместно с патоморфологической группой отдела токсикологии и гигиены окружающей среды. Гигиеническая часть была выполнена вместе с отделами: гигиены труда, аналитических методов контроля, гигиены питьевого водоснабжения и охраны водных объектов, микробиологических методов исследования окружающей среды.

ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1.1. Общая классификация инсектицидов, токсикологическая характеристика

класса карбаматов

Насекомые играют важную роль в биоценозе: взаимодействие насекомых с другими видами в окружающей среде выгодно для участвующих сторон. Более того, насекомые принимают важное участие в жизни человека, могут влиять на здоровье населения и экономику. Эти влияния, по большей части, негативны: насекомые могут быть паразитами и патогенами для человека, переносить заболевания. Они являются переносчиками малярии, желтой лихорадки, тифа, чумы, денге, различных форм энцефалита, рецидивирующей лихорадки, филяриатоза, сонной болезни и других изнурительных или даже смертельных заболеваний, не только в теплом климате [1].

Вредоносные насекомые, на различных стадиях развития (в виде личинок или взрослых особей), могут питаться разными частями растений: корнями, стеблями, листьями, при этом растение, поедаемое вредными насекомыми, обычно погибает [2]. В области сельского хозяйства это может наносить значимый ущерб экономическому благополучию.

Пестициды играют значительную роль в качестве и эффективности сельскохозяйственного производства [3], они также влияют на окружающую среду и, к сожалению, не всегда позитивно [4,5].

Пестициды представляют собой синтетические или встречающиеся в природе химические вещества, используемые для уничтожения вредных организмов. Цель их использования заключается в сокращении или полном устранении вредителей, сорняков и болезней [6,7].

Количество используемых в мире инсектицидов огромно: доступно более 1000 различных составов, содержащих вещества с высокой биологической активностью.

Для борьбы с вредоносными насекомыми применяют различные методы (физические, биологические, химические).

Химические методы включают в себя использование инсектицидов, влияющих на конкретных вредителей. Эти соединения могут быть натурального происхождения, например, аттрактанты, репелленты, антифеданты, феромоны, и гормоны

синтетического происхождения и/или комбинации натуральных и синтетических соединений.

При выборе инсектицида и его препаративных форм следует учитывать его биологическую эффективность (включая, в некоторых случаях, остаточную активность) в отношении соответствующего вредителя, восприимчивость организма-мишени, методы применения, его безопасность для человека, его токсичность для организмов, не являющихся мишенью [8,9].

Новые инсектициды являются системными - это означает, что они могут быть поглощены растениями и животными и распределены в их тканях без накопления в каком-либо конкретном органе или структуре (например, жировой ткани) [6].

Средства защиты растений должны быть высокотоксичными по отношению к целевым вредителям. Кроме того, эти вещества должны демонстрировать малую стойкость в окружающей среде, высокую степень деградации таким образом, чтобы после достижения места назначения эти химические вещества быстро исчезали из почвы, воды и воздуха [10].

Помимо целевых вредителей инсектициды воздействуют на окружающую среду и организмы, обитающие в районе применения агентов. Именно поэтому столь важно изучить воздействие конкретных пестицидов на окружающую среду до применения этих веществ, подобные соединения должны применяться в соответствии с принципами комплексного нормирования [8,9].

Наиболее распространенный способ классификации инсектицидов основан на данных о их химическом составе и природе активных ингредиентов. Именно такая классификация дает представление об эффективности, физических и химических свойствах соответствующих пестицидов.

Информация о химических и физических характеристиках пестицидов весьма полезна при определении способа применения, разработке мер предосторожности и норм применения. Исходя из химического состава инсектициды подразделяются на четыре основные группы, а именно: хлорорганические, фосфорорганические, карбаматные, пиретриновые и пиретроидные. Классификация пестицидов на основе химической структуры является довольно сложной. В целом современные пестициды являются органическими химикатами. Они включают пестициды как синтетического, так и растительного происхождения. Однако некоторые неорганические соединения также используются в качестве пестицидов. (рис. 1). [11]

Инсектициды

Натуральные

Растительного происхождения

1.Естественные пиретрины

2. Азадирахтин

Минеральные

Синтетические

Неорганические

Органические

Хлорорганические

Карбаматы

Фосфорорганические

Пиретроиды

Рисунок 1 - Классификация инсектицидов по химическому составу

В данной работе будут рассматриваться вещества, относящиеся к классу карбаматов.

В 1923 году был открыт физиостигмин, содержащийся в плодах Калабарских бобов. Именно с этого вещества началось изучение биологической активности производных карбаминовой кислоты. На данный момент открыто более тысячи соединений этого класса.

Первые инсектициды этого класса были синтезированы в 1947 году [12]. Наиболее активное производство карбаматных инсектицидов в мире велось до начала 80-х годов, но впоследствии ощутимо снизилось [13]. Одной из причин этого стала Бхопальская катастрофа, произошедшая в 1984 г. на заводе по производству карбаматных пестицидов, крупнейшая по числу жертв техногенная катастрофа в современной истории [13].

Карбаматы представляют одну из основных категорий синтетических органических пестицидов с момента их появления на рынке в 1950-х гг. [14] и ежегодно широко используются во всем мире [15].

Многие инсектициды из класса карбаматов запрещены к применению из-за высокой токсичности для теплокровных [16].

Производные карбаминовой кислоты появились на рынке при поиске инсектицидов с антихолинэстеразной активностью, но с большей специфичностью и более низкой токсичностью для млекопитающих, чем у фосфорорганических соединений. В связи с этим карбаматные пестициды используются в сельском хозяйстве как альтернатива органофосфатным инсектицидам.

Они представляют собой универсальный класс соединений, используемых в качестве инсектицидов, фунгицидов, нематоцидов, акарацидов, моллюскоцидов, ингибиторов роста или гербицидов. Класс карбаматов включает в себя карбарил, алдикарб, метомил, карбофуран, бендиокарб, бенфуракарб, бутоксикарбоксим, карбосульфан, этиофенкарб, метиокарб, оксамил, пиримикарб, пропоксур, тиодикарб и тиофанокс. Они широко используются во многих странах, где сельское хозяйство является развитой отраслью, в которой борьба с вредителями имеет важное значение.

Карбаматы, используемые в сельском хозяйстве, активно мигрируют в растения из почвы и переходят в надземные части растений, за счёт чего обеспечивается долгосрочная защита всходов от вредоносных насекомых.

Хотя вещества этого класса обладают низким потенциалом биоаккумуляции и кратковременным токсическим эффектом (обладают относительно коротким периодом полураспада, довольно быстро метаболизируются и выводятся), они рассматриваются как опасные для окружающей среды и здоровья человека, входят в список приоритетов, выпущенный Агентством по охране окружающей среды США [17].

По своим токсикологическим характеристикам препараты на основе производных карбаминовой кислоты относятся к 1 -3 классам опасности для человека и 1 - для пчел [18].

Инсектициды данной группы являются производными ^метила карбаминовой кислоты и имеют общую формулу CH3NHC-(O)-OR, где R является ароматическим или алифатическим производным (рис. 2).

Рисунок 2 - Общая химическая структура производных карбаминовой кислоты

Известны три группы карбаматных соединений, применяемые в качестве инсектицидов: нафтиловый и бензофурановые эфиры №метилкарбаминовой кислоты, ариловые эфиры N-метилкарбаминовой кислоты и оксимкарбаматы [15].

В настоящее время на российском рынке представлены пять действующих веществ из класса карбаматов: карбосульфан, карбофуран, пропоксур, бендиокарб и метомил [18].

Синтез карбаматов осуществляется в основном с помощью реакции карбамоилирования (ацилирования) [19]. При этом, в литературе описано множество методик синтеза карбаматных соединений с помощью этого способа:

1. Реакция карбонилимидазолида с нуклеофилом в водной среде является эффективным методом получения мочевины, карбаматов и тиокарбаматов при отсутствии инертной атмосферы. Проводится осаждение из реакционной смеси, после фильтрации получаемые продукты характеризуются высокой степенью очистки [20].

2. При мягком нагревании и безметалловом синтезе арилизоцианатов из ариламинов промежуточное соединение карбаминовой кислоты, полученное из ариламина и СО2, дегидратируется сульфониевыми реагентами с образованием изоцианата. Изоцианаты могут реагировать с различными аминами и спиртами с образованием мочевины и карбаматов [21].

3. Реакция транскарбаминирования первичных и вторичных спиртов фенилкарбаматом, катализируемая оловом, проводится в толуоле при 90 ° С с образованием карбаматов. Этот метод демонстрирует широкую толерантность функциональных групп [22].

4. №метилимидазол, используемый в качестве катализатора, ускоряет синтез ароматических и алифатических карбаматов посредством перегруппировки Лоссена. Кроме того, использование арилсульфонилхлорида в сочетании с ^метилимидазолом

сводит к минимуму образование часто наблюдаемых димеров гидроксамат-изоцианат [23].

5. Карбонилдиимидазол способствует перегруппировке Лоссена различных гидроксамовых кислот в изоцианаты. Этот процесс экспериментально прост, при этом имидазол и CO2 являются единственными побочными стехиометрическими продуктами. Этот метод позволяет избежать использования опасных реагентов и, таким образом, представляет собой зеленую альтернативу стандартным условиям производства (использование перегруппировок Курциуса и Хофмана [24].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Вещемова Татьяна Евгеньевна, 2022 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Resh, V.H. Encyclopedia of Insects / V.H. Resh, R.T. Cardé. - Amsterdam: Elsevier Science (E), 2007. - 1168 c.

2. Chapman, F.R. The insects: Structure and Functions / F. R. Chapman. - Cambridge: Cambridge University Press, 2013. - 929 c.

3. Macedo, M.L.R. Insect digestive enzymes as a target for pest control / M.L.R. Macedo, M.G. Freire // Invertebrate Survival Journal. - 2011. - Vol. 8, № 2. - C. 190-198.

4. Bazok, R. Seasonal flight, optimal timing and efficacy of selected insecticides for cabbage maggot (Delia radicum L., Diptera: Anthomyiidae) control / R. Bazok, M. Ceranic-Sertic, J.I. Barcic // Insects. - 2012. - Vol. 3, № 4. - P. 1001-1027.

5. Cardoso, E.J.B.N. Soil Exotocicology / E.J.B.N. Cardoso, P.R.L. Alves; под ред. G. Begum // Ecotoxicology. - IntechOpen, 2012. - С. 27-50.

6. Sánchez-Bayo, F. Special issue on toxicology of pesticides / F. Sánchez-Bayo, R. Ortega // J. Environ. Anal. Toxicol. S. - 2012. - Т. 4. - S4-005.

7. Satyavani G. Toxicity assessment of expired pesticides to green algae Pseudokirchneriella subcapitata / G. Satyavani, G. Chandrasehar, K.K. Varma, A. Goparaju // International Scholarly Research Notices. - 2012. - Т. 2012. - DOI https://doi .org/10.5402/2012/247072

8. Handbook for integrated vector management. - Geneva: World Health Organization, 2012. - 68 с.

9. Pesticides and their application: for the control of vectors and pests of public health importance. - Geneva: World Health Organization, 2006. - 114 с.

10. Grosicka-Maci^g, E. Biological consequences of oxidative stress induced by pesticides / E. Grosicka-Maci^g // Advances in Hygiene and Experimental Medicine. - 2011. - Т. 65. - C. 357-366.

11. Kaur R. Pesticides classification and its impact on environment / R. Kaur, G.K. Mavi, S. Raghav [и др.] // Int. J. Curr. Microbiol. Appl.Sci. - 2019. - Т. 8, № 3. - С. 18891897.

12. Мельников, H.H. Пестициды и регуляторы роста растений / H.H. Мельников, K.B. Новожилов, C.P. Белан. - М.: Издательство Химия, 1995. - 576 с.

13. Каспаров, В.А. Применение пестицидов за рубежом / В.А. Каспаров, В.К. Промоненков. - М.: Агропромиздат, 1990. - 241 с.

14. The pesticide manual: A world compendium (18th edition) / Hampshire, UK: British Crop Production Council (BCPC), 2018. - 1400 c.

15. Paiga, P. Determination of carbamate and urea pesticide residues in fresh vegetables using microwave-assisted extraction and liquid chromatography / P. Paiga, S. Morais, M. Correia, C. Delerue-Matos [и др.] // International Journal of Environmental and Analytical Chemistry. - 2009. - Т. 89, № 3. - C. 199-210.

16. Carbamate pesticides: a general introduction. - Geneva: World Health Organization, 1986. - 137 с.

17. Morais, S. Carbamates: human exposure and health effects / S. Morais, E. Dias, M. D. Pereira // The impact of pesticides. - 2012. - С. 21-38.

18. Справочник пестицидов и агрохимикатов, разрешенных к применению на территории Российской Федерации, актуальный на 12.08.2021 [электронный ресурс] / М.: Агрохим XXI, 2019. - URL: https://www.agroxxi.ru/goshandbook (дата обращения: 16.08.2021).

19. Дашкин, Р.Р. Эффективный метод получения карбаматов из углекислого газа, аминов и спиртов на примере n-(2-фенилэтил)-о-метилкарбаната / Р.Р. Дашкин, О.С. Кудынюк, П.А. Нефёдов, С.Н. Мантров // Успехи в химии и химической технологии. - 2014. - Т. 28, № 9. - C. 69-72.

20. Padiya, K. J. Unprecedented "in water" imidazole carbonylation: paradigm shift for preparation of urea and carbamate / K. J. Padiya // Organic letters. - 2012. - Т. 14, № 11. - С. 2814-2817.

21. Ren, Y. Metal-free synthesis of unsymmetrical ureas and carbamates from CO2 and amines via isocyanate intermediates / Y. Ren, SAL. Rousseaux // The Journal of organic chemistry. - 2018. - Т. 83, № 2. - С. 913-920.

22. Ichikawa, Y. An Efficient Synthesis of Carbamates by Tin-Catalyzed Transcarbamoylation Reactions of Primary and Secondary Alcohols / Y. Ichikawa, Y. Morishita, S. Kusaba [и др.] // Synlett. - 2010. - № 12. - С. 1815-1818.

23. Yoganathan, S. N-Methylimidazole-catalyzed synthesis of carbamates from hydroxamic acids via the Lossen rearrangement / S. Yoganathan, S. J. Miller // Organic letters. - 2013. - Т. 15, № 3. - С. 602-605.

24. Dube, P. Carbonyldiimidazole-mediated Lossen rearrangement / P. Dube, N.F.F. Nanthel, M. Vetelino [и др.] // Organic letters. - 2009. - Т. 11, № 24. - С. 5622-5625.

25. Varjosaari, S. E. One-Pot Synthesis of O-Aryl Carbamates / S.E. Varjosaari, P. Suating, M.J. Adler // Synthesis. - 2016. - Т. 48, № 1. - P. 43-47.

26. Hernandez, A.G. Convenient one-pot two-step synthesis of symmetrical and unsymmetrical diacyl ureas, acyl urea/carbamate/thiocarbamate derivatives, and related compounds / A. G. Hernandez, Gregory M. Grooms, A.T. El-Alfy, J. Stec // Synthesis. - 2017.

- Т. 49, № 10. - С. 2163-2176.

27. Taylor P. Impact of recombinant DNA technology and protein structure determination on past and future studies on acetylcholinesterase / P. Taylor // Multidisciplinary Approaches to Cholinesterase Functions. - Boston: Springer, 1992. - С. 1-15.

28. Sussman, J.L. Atomic structure of acetylcholinesterase from Torpedo californica: a prototypic acetylcholine-binding protein / J.L. Sussman, M. Harel, F. Frolow [и др.] // Science.

- 1991. - Т. 253. - №. 5022. - С. 872-879.

29. Taylor P. Agents acting at the neuromuscular junction and autonomic ganglia / P. Taylor // The pharmacological basis of therapeutics. - New York: McGraw-Hill Publishing Co., 1996. - С. 177-197.

30. Brown, J.H. Muscarinic receptor agonists and antagonists / J.H. Brown // The pharmacological basis of therapeutics. - New York: McGraw-Hill Publishing Co., 1996. - С. 141-160.

31. Hayes' handbook of pesticide toxicology / под ред. R. Krieger. - Academic press, 2010. - Т. 1. - 2342 c.

32. Alvares A.P. Pharmacology and toxicology of carbamates / A.P. Alvares; под ред. B. Ballantyne, T.C. Marrs // Clinical and experimental toxicology of organophosphates and carbamates. - 1992. - C. 40-46. - DOI https://doi.org/10.1016/B978-0-7506-0271-6.50011-5

33. Bradberry, S.M. Organophosphorus and carbamate insecticides / S.M. Bradberry, J.A. Vale // Critical Care Toxicology: Diagnosis and Manegement of the Critically Poisined Patient. - Philadelphia: Mosby, 2005. - С. 937-946.

34. Фармакология: учебник / под ред. Р.Н. Аляутдина. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2018. - 1104 с.

35. Chapalamadugu, S. Microbiological and biotechnological aspects of metabolism of carbamates and organophosphates / S. Chapalamadugu, G.R. Chaudhry // Critical Reviews in Biotechnology. - 1992. - Т. 12, № 5(6). - С. 357-389.

36. Handbook of Toxicology of Chemical Warfare Agents / под ред. R.C. Gupta. - Academic Press, 2015. - 1198 c.

37. Jann, M.W. Clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics of cholinesterase inhibitors / M.W. Jann, K.L. Shirley, G.W. Small // Clinical pharmacokinetics. - 2002. - Т. 41. - №. 10. - С. 719-739.

38. Siesjo, B.K. Neuronal cell damage in the brain: possible involvement of oxidative mechanisms / B.K. Siesjo, S. Rehncrona, D. Smith // Acta physiologica Scandinavica. Supplementum. - 1980. - Т. 492. - С. 121-128.

39. Мусийчук, Ю.И. О состоянии исследований отдаленных последствий действия химических веществ на людей / Ю. И. Мусийчук, Л. В. Янно // Гигиена труда и профзаболевания. -1988. - № 9. - С. 4-8.

40. Лукьянова, Л. Д. Биоэнергетическая гипоксия: понятие, механизмы и способы коррекции / Л.Д. Лукьянова // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 1997. - Т. 124, № 9. - С. 244-254.

41. Лужников, Е.А. Клиническая токсикология / Е.А. Лужников. - М.: Медицина, 1982. - 368 с.

42. Голиков, С.Н. Общие механизмы токсического действия / С.Н. Голиков, И.В. Саноцкий, Л.А. Тиунов. - Ленинград: Медицина, 1986. - 279 с.

43. Кострова, Т.А. Биохимические и поведенческие показатели в отдаленный период после острых отравлений нейротоксикантами и их фармакологическая коррекция (экспериментальное исследование): спец. 14.03.04 «Токсикология» : дис. ... кан. мед. наук / Кострова Таисия Александровна. -Санкт-Петербург, 2020. - 188 с.

44. Нельсон, Д. Основы биохимии Ленинджера / Д. Нельсон, М. Кокс. // Биоэнергетика и метаболизм - Т. 2. - 3-е изд. - М.: Лаборатория знаний, 2017. -691 с.

45. Курдиль, Н.В. Особенности острых отравлений пестицидами в условиях города / Н.В. Курдиль, И.С. Зозуля, О.В. Иващенко // Медицина неотложных состояний. - 2015. - Т. 66, № 3. - С. 37-42.

46. Giampreti, A. Recurrent tonic-clonic seizures and coma due to ingestion of Type I pyrethroids in a 19-month-old patient. / A. Giampreti, L. Lampati, G. Chidini, [и др.] // Clinical Toxicology. - 2013. - Т. 51, № 6. - С. 497-500.

47. Wolansky, M.J. Critical consideration of the multiplicity of experimental and organismic determinants of pyrethroid neurotoxicity: a proof of concept / M. J.

Wolansky, R. Tornero-Velez // Journal of toxicology and environmental health. - 2013. - Т. 16, № 8. - С. 453-490.

48. Sparenborg, S. Dizocilpine (MK-801) arrests status epilepticus and prevents brain damage induced by soman / S. Sparenborg, L.H. Brennecke, N.K. Jaax, D.J. Braitman // Neuropharmacology. - 1992. - Т. 31, № 4. - С. 357-368.

49. Flynn, C.J. Concomitant increases in the levels of choline and free fatty acids in rat brain: evidence supporting the seizure-induced hydrolysis of phosphatidylcholine / C.J. Flynn, L. Wecker // Journal of Neurochemistry. - 1987. - Т. 48, № 4. - C. 1178-1184.

50. Старчина, Ю.А. Недементные когнитивные нарушения: современный взгляд на проблему / Ю.А. Старчина // Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. - 2017. - Т. 9, № 2. - С. 71-76.

51. Bernier, J. Immunotoxicity of aminocarb. III. Exposure route-dependent immunomodulation by aminocarb in mice / D. Girard, K. Krzystyniak, G. Cgevalier [и др.] // Toxicology. - 1995. - Т. 99. - №. 1-2. - С. 135-146.

52. Cha, S.W. Immunotoxicity of ethyl carbamate in female BALB/c mice: role of esterase and cytochrome P450 / S.W. Cha, H.K. Gu, K.P. Lee, S.S. Han, T.C. Jeong // Toxicology letters. - 2000. - Т. 115. - №. 3. - С. 173-181.

53. Dhouib, I.E. Carbosulfan-induced oxidative damage following subchronic exposure and the protective effects of N-acetylcysteine in rats / I.E. Dhouib, A. Annabi, A. Jrad [и др.] // General physiology and biophysics. - 2015. - Т. 34. - №. 3. - С. 249-261.

54. Banks, C.N. A review of experimental evidence linking neurotoxic organophosphorus compounds and inflammation / C.N. Banks, P.J. Lein // Neurotoxicology. -2012. - Т. 33. - №. 3. - С. 575-584.

55. Tarkowski, M. The lymphocytic cholinergic system and its modulation by organophosphorus pesticides / M. Tarkowski, W. Lutz, S. Birindelli // International journal of occupational medicine and environmental health. - 2004. - Т. 17. - №. 3. - С. 325-337.

56. Швецов, А.В. Исследование маркеров структурно-функциональных нарушений центральной нервной системы крыс на экспериментальной модели тиопенталовой комы / А.В. Швецов, Е.Г. Батоцыренова, С.В. Степанов, М.Б. Иванов // Нейрохимия. - 2016. - Т. 33, № 4. - С. 332-336.

57. Сыровая, А.О. Биологическая роль свободных радикалов в развитии патологических состояний / А.О. Сыровая, Ф.С. Леонтьева, И.В. Новикова, С.В. Иванникова // Международный медицинский журнал. - 2012. - Т. 18, № 3. - С. 98-104.

58. Lasram, M.M. Association of inflammatory response and oxidative injury in the pathogenesis of liver steatosis and insulin resistance following subchronic exposure to malathion in rats / M.M. Lasram, I.B. Dhouib, K. Bouzid [h gp.] // Environmental toxicology and pharmacology. - 2014. - T. 38. - №. 2. - C. 542-553.

59. Abdollahi, M. Pesticides and oxidative stress: a review / M. Abdollahi, A. Ranjbar, S. Shadnia [h gp.] // Medical Science Monitor. - 2004. - T. 10. - №. 6. - C. RA141-RA147.

60. Klaunig, J.E. The role of oxidative stress in carcinogenesis / J.E. Klauning, L.M. Kamendulis //Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. - 2004. - T. 44. - C. 239-267.

61. Gupta, R.C. Nitric oxide modulates high-energy phosphates in brain regions of rats intoxicated with diisopropylphosphorofluoridate or carbofuran: prevention by N-tert-butyl-a-phenylnitrone or vitamin E / R.C. Gupta, D. Milatovic, W.D. Dettbarn // Archives of toxicology. - 2001. - T. 75. - №. 6. - C. 346-356.

62. Vidyasagar, J. Oxidative stress and antioxidant status in acute organophosphorous insecticide poisoning / J. Vidyasagar, N. Karunakar, M.S. Reddy [h gp.] // Indian journal of pharmacology. - 2004. - T. 36. - №. 2. - C. 76.

63. Ranjbar, A. Induction of oxidative stress and acetylcholinesterase inhibition in organophosphorous pesticide manufacturing workers / Pasalar P., Abdollahi M. // Human & experimental toxicology. - 2002. - T. 21. - №. 4. - C. 179-182.

64. Banks, D. Protective effects of antioxidants against benomyl-induced lipid peroxidation and glutathione depletion in rats / D. Banks, M.R.I. Soliman // Toxicology. - 1997. - T. 116. - №. 1-3. - C. 177-181.

65. Cereser, C. Thiram-induced cytotoxicity is accompanied by a rapid and drastic oxidation of reduced glutathione with consecutive lipid peroxidation and cell death / C. Cerser, S. Boget, P. Parvaz, A. Revol // Toxicology. - 2001. - T. 163. - №. 2-3. - C. 153-162.

66. Yang, Z.P. Diisopropylphosphorofluoridate-induced cholinergic hyperactivity and lipid peroxidation / Z.P. Yang, W.D. Dettbarn // Toxicology and applied pharmacology. - 1996. - T. 138. - №. 1. - C. 48-53.

67. £okugra§, N.A. Butyrylcholinesterase: Structure and physiological importance / N.A. £okugra§ // Turkish Journal of Biochemistry. - 2003. - T. 28. - №. 2. - C. 54-61.

69. Pou, S. Generation of superoxide by purified brain nitric oxide synthase / S. Pou, W.S. Pou, D.S. Bredt [и др.] // Journal of Biological Chemistry. - 1992. - Т. 267. - №. 34. -С. 24173-24176.

70. Caroleo, M.C. Chronic administration of paraquat produces immunosuppression of T lymphocytes and astrocytosis in rats / M.C. Caroleo, V. Rispoli, M. Arbitrio [и др.] // Toxic Substance Mechanisms. - 1996. - Т. 15. - №. 3. - С. 183-194.

71. Gao, H. Roles of ROS mediated oxidative stress and DNA damage in 3-methyl-2-quinoxalin benzenevinylketo-1, 4-dioxide-induced immunotoxicity of Sprague-Dawley rats / H. Gao, D. Wang, S. Zhang [и др.] // Regulatory Toxicology and Pharmacology. - 2015. - Т. 73. - №. 2. - С. 587-594.

72. Handy, R.D. Chronic diazinon exposure: pathologies of spleen, thymus, blood cells, and lymph nodes are modulated by dietary protein or lipid in the mouse / R.D. Handy, H.A. Abd-El Samei, M.F.F. Bayomy [и др.] // Toxicology. - 2002. - Т. 172. - №. 1. - С. 13-34.

73. Singh, S.K. Vitamin E pretreatment prevents the immunotoxicity of dithiocarbamate pesticide mancozeb in vitro: a comparative age-related assessment in mice and chick / S.K. Singh, F. Bano, B. Mohanty // Pesticide biochemistry and physiology. - 2016. -Т. 126. - С. 76-84.

74. Jeon, S.D. Carbofuran suppresses T-cell-mediated immune responses by the suppression of T-cell responsiveness, the differential inhibition of cytokine production, and NO production in macrophages / S.D. Jeon, J.S. Lim, C.K. Moon // Toxicology letters. - 2001.

- Т. 119. - №. 2. - С. 143-155.

75. Dhouib, I.B. Carbamates pesticides induced immunotoxicity and carcinogenicity in human: A review / I.B. Dhouib, A. Annabi, M. Jallouli [и др.] // Journal of Applied Biomedicine. - 2016. - Т. 14. - №. 2. - С. 85-90.

76. Фомченко, Н.Е. Биологические аспекты апоптоза (обзор литературы) / Н.Е. Фомченко, Е.В. Воропаев // Проблемы здоровья и экологии. - 2013. - №. 1 (35). - С. 3945.

77. Kerr, J.F.R. Apoptosis: a basic biological phenomenon with wideranging implications in tissue kinetics / J.F.R. Kerr, A.H. Wyllie, A.R. Currie // British journal of cancer. - 1972. - Т. 26. - №. 4. - С. 239-257.

78. McDuffie, H.H. Non-Hodgkin's lymphoma and specific pesticide exposures in men: cross-Canada study of pesticides and health / H.H. McDuffie, P. Pahwa, J.R. McLaughlin [и др.] // Cancer Epidemiology and Prevention Biomarkers. - 2001. - Т. 10. - №. 11. - С. 1155-1163.

79. Li, Q. Ziram induces apoptosis and necrosis in human immune cells / Q. Li, M. Kobayashi, T. Kawada // Archives of toxicology. - 2011. - Т. 85. - №. 4. - С. 355361.

80. Li, Q. Carbamate pesticide-induced apoptosis in human T lymphocytes / Q. Li, M. Kobayashi, T. Kawada // International journal of environmental research and public health. - 2015. - Т. 12. - №. 4. - С. 3633-3645.

81. Yoon, J.Y. N-nitrosocarbofuran, but not carbofuran, induces apoptosis and cell cycle arrest in CHL cells / J.Y. Yoon, S.H. Oh, S.M. Yoo [и др.] //Toxicology. -2001. - Т. 169. - №. 2. - С. 153-161.

82. Авалиани, С.Л. Роль оценки долевого вклада выбросов предприятий, находящихся за пределами исследуемой территории города, в различные виды рисков здоровью населения / С.Л. Авалиани, Б.А. Ревич, А.Л.Мишина // Здоровье населения и среда обитания. - 2010. - № 11. - С. 41-43.

83. Баранов, А.А. Основные тенденции динамики состояния здоровья детей в Российской Федерации. Пути решения проблем / А.А. Баранов, А.Г. Ильин // Вестник Российской академии медицинских наук. - 2011. - № 6. - С. 1218.

84. Вельтищев, Ю.Е. Экологически детерминированная патология детского возраста / Ю.Е. Вельтищев // Российский вестник перинатологии и педиатрии. - 1996. - № 2. - С. 5-12.

85. Кучма, В.Р. Гигиеническая оценка влияния средовых факторов на функциональные показатели школьников / В.Р. Кучма, О.Ю. Милушкина, Н.А. Бокарева [и др.] // Гигиена и санитария. - 2013. - № 5. - С. 91-94.

86. Онищенко, Г.Г. Проблемы качества питьевой воды в Российской Федерации и пути их решения / Г.Г. Онищенко // Водоснабжение и санитарная техника. - 2010. - № 12. - С. 5-8.

87. Онищенко, Г.Г. Гигиеническая индикация последствий для здоровья при внешнесредовой экспозиции химических элементов / Г.Г. Онищенко, Н.В. Зайцева, М.А. Землянова. - Пермь: Книжный формат, 2011. - 532 с.

88. Попова, А.Ю. Стратегические критерии в анализе эффективности деятельности в сфере обеспечения санитарно-эпидемиологического благополучия населения россии / А.Ю. Попова, Н.В. Зайцева // Актуальные проблемы безопасности и анализа риска здоровью населения при воздействии факторов среды обитания: материалы VII Всероссийской научно-практической конференции с международным участием. - 2016. - С. 6-8

89. Дедов, И.И. Современная нейро-эндокринология / И.И. Дедов, Г.А. Мельниченко, А.К. Липатенкова // Вестник РАМН. - 2012. - № 8. - С. 7-13.

90. Кацнельсон, Б.А. Дальнейшее развитие экспериментального обоснования и практического применения биологической профилактики вредных эффектов загрязнения среды обитания в городах Свердловской области / Б.А. Кацнельсон, Т.Д. Дегтярёва, Л.И. Привалова [и др.] // Экологические проблемы промышленных регионов: материалы Всероссийской конференции. - Екатеринбург, 2004. - С. 150

91. Diamanti-Kandarakis, E. Endocrine-disrupting chemicals: An endocrine society scientificstatement / E. Diamanti-Kandarakis, J-P Bourguignon., L. Giudice [et al.] // Endocrine Reviews. - 2009. - Т. 30, № 4. - С. 293-342.

92. Ракитский, В.Н. Проблемы и перспективы профилактической токсикологии / В.Н. Ракитский; под ред. Г.Г.Онищенко, Б.А. Курляндского // Сборник трудов IV Съезда токсикологов России. - 2013. - С. 30-32

93. Ракитский, В.Н. Пестициды: мутагенность, канцерогенность, опасность для здоровья человека / В.Н. Ракитский, Ю.А. Ревазова, Н.А. Илюшина // Здоровье нации -основа процветания России: материалы Х Всероссийского форума. - М.: Общероссийская общественная организация «Лига Здоровья Нации», 2016. - С. 252-258.

94. Синицына, О.О. Региональное нормирование химических веществ как стадия принятия решений в системе социально-гигиенического мониторинга и оценки риска для здоровья населения / О.О. Синицына // Биомедицина XXI века: достижения и перспективы развития РАЕН. - М., 2016. - С. 319-323.

95. Хамидулина, Х.Х. Эндокринные разрушители (endocrine disruptors). Современное состояние проблемы / Х.Х. Хамидулина, Е.В. Дорофеева // Токсикологический вестник. - 2013. - № 2. - С. 51-54

96. Хамидулина, Х.Х. Современные подходы к формированию национального перечня химических веществ, обладающих воздействием на репродуктивную функцию и развитие потомства / Х.Х. Хамидулина, Е.В. Дорофеева, М.А. Фесенко // Токсикологический вестник. - 2014. - № 4. - С. 2-17.

97. Mostafalou, S. Pesticides and human chronic diseases: evidences, mechanisms, and perspectives / S. Mostafalou, Abdollahi M. //Toxicology and applied pharmacology. - 2013. - Т. 268. - №. 2. - С. 157-177.

98. Mokarizadeh, A. A comprehensive review of pesticides and the immune dysregulation: mechanisms, evidence and consequences / A. Mokarizadeh, M.R. Faryabi, M.A. Rezvanfar [и др.] // Toxicology mechanisms and methods. - 2015. - Т. 25. - №. 4. - С. 258-278.

99. Corsini, E. Pesticide induced immunotoxicity in humans: a comprehensive review of the existing evidence / E. Corsini, M. Sokooti, C.L. Galli [и др.] // Toxicology. - 2013. - Т. 307. - С. 123-135.

100. Voccia, I. Immunotoxicity of pesticides: a review / I Voccia, B. Blakley, P. Brousseau, M. Fournier // Toxicology and industrial health. - 1999. - Т. 15. - №. 12. - С. 119-132.

101. Banerjee, B.D. Immunotoxicity of pesticides: perspectives and trends / B.D. Banerjee, B.C. Koner, A. Ray // Indian journal of experimental biology. - 1996. -Т. 34. - №. 8. - С. 723-733.

102. Zhao, M. Integrative assessment of enantioselectivity in endocrine disruption and immunotoxicity of synthetic pyrethroids / M. Zhao, F. Chen, C. Wang [и др.] // Environmental pollution. - 2010. - Т. 158. - №. 5. - С. 1968-1973.

103. Hanahan, D. Hallmarks of cancer: the next generation / D. Hanahan, R.A. Weinberg // Cell. - 2011. - Т. 144. - №. 5. - С. 646-674.

104. Dunn, G.P. The three Es of cancer immunoediting / G.P. Dunn, L.J. Old, R.D. Schreiber // Annu. Rev. Immunol. - 2004. - Т. 22. - С. 329-360.

105. Methomyl. Health Advisory Summary [электронный ресурс]. - United States Environmental Protection Agency. -Washington, DC, 1987. - 40 с. - URL: https://nepis.epa.gov/Exe/ZyNET.exe/2000SP7O.txt?ZyActionD=ZyDocument&Clie nt=EPA&Index=2016%20Thru%202020%7C2011%20Thru%202015%7C2000%20T hru%202005%7C2006%20Thru%202010%7CPrior%20to%201976%7C 1976%20Thr u%201980%7C 1981%20Thru%201985%7C 1986%20Thru%201990%7C 1991%20Th ru%201994%7C 1995%20Thru%201999%7CHardcopy%20Publications&Docs=&Qu ery=methomyl%20kaplan%20sherman%20rats%20che&Time=&EndTime=&Search Method=2&TocRestrict=n&Toc=&TocEntry=&QField=&QFieldYear=&QFieldMont h=&QFieldDay=&UseQField=&IntQFieldOp=0&ExtQFieldOp=0&XmlQuery=&File =D%3A%5CZYFILES%5CINDEX%20DATA%5C86THRU90%5CTXT%5C00000

014%5C2000SP7O.txt&User=ANONYMOUS&Password=anonymous&SortMethod=h%7C-&MaximumDocuments= 15&FuzzyD egree=0&Im ageQuality=r85g16/r85g16/x150y150g16/i 500&Display=hpfr&DefSeekPage=x&SearchBack=ZyActionL&Back=ZyActionS&BackDes c=Results%20page&MaximumPages= 1 &ZyEntry= 1 &SeekPage=x (дата обращения : 16.08.2021)

106. The agrochemicals handbook / под ред. Н. Kidd, D.R. James. - Cambridge, UK: Royal Society of Chemistry Information Services, 1991.

107. Registration eligibility decision methomyl [электронный ресурс]. - United States Environmental Protection Agency. - 1998. - URL https://archive.epa.gov/pesticides/reregistration/web/pdf/0028red.pdf (дата обращения: 16.08.2021)

108. Restricted Use Products Report [электронный ресурс]. - United States Environmental Protection Agency. - 2021. - URL: https://www.epa.gov/pesticide-worker-safety/restricted-use-products-rup-report (дата обращения: 16.08.2021)

109. Problem Formulation for the Environmental Fate, Ecological Risk, Endangered Species, and Drinking Water Exposure Assessments in Support of the Registration Review of Methomyl. Docket EPA-HQ-0PP-2010-0751 [электронный ресурс]. - U.S. Environmental Protection Agency. - 2019. - URL: https://www.federalregister.gov/documents/2019/04/08/2019-06818/registration-review-draft-human-health-andor-ecological-risk-assessments-for-several-pesticides (дата обращения: 16.08.2021)

110. Summary of Pesticide Use Report Data, Indexed by Chemical. California Environmental Protection Agency. - Sacramento: California Department of Pesticide Regulation, 2007. - с. 31.

111. Approval of active substances [электронный ресурс]. - European Commission.

- 2021. - URL: https://ec.europa.eu/food/plant/pesticides/approval_active_substances_en (дата обращения: 16.08.2021)

112. Torre, L.A. Legal aspects of the use of plant strengtheners (biostimulants) in Europe / L.A. Torre, V. Battaglia, F. Caradonia // Bulg. J. Agric. Sci. - 2013. - Т. 19. - №. 6.

- С. 1183-1189.

113. Van Scoy, A.R. Environmental fate and toxicology of methomyl / A.R. Van Scoy, M. Yue, X. Deng, R.S. Tjeerdema // Reviews of environmental contamination and toxicology.

- 2013. - С.93-109.

114. Kaur, G. Government to Ban 27 Pesticides and Insecticides in India [электронный ресурс]. - 2020. - URL:https://www.grainmart.in/news/government-to-ban-27-pesticides-and-insecticides-in-india/ (дата обращения: 16.08.2021)

115. МР № 2001/26. Гигиеническая классификация пестицидов по степени опасности: Методические рекомендации [утверждены Первым заместителем министра здравоохранения Российской Федерации 16 апреля 2001 г.]. - М.: Минздрав РФ, ФНЦГ им. Ф.Ф. Эрисмана, 2001. - 19 с.

116. Farré, M. Analysis and toxicity of methomyl and ametryn after biodégradation / M. Farré, J. Fernandez, M. Paez [и др.] // Analytical and bioanalytical chemistry. - 2002. - Т. 373. - №. 8. - С. 704-709.

117. Mahgoub, A.A. Evaluation of chronic exposure of the male rat reproductive system to the insecticide methomyl / A.A. Mahgoub, A.H. El-Medany // Pharmacological research. - 2001. - Т. 44. - №. 2. - С. 73-80.

118. Yi, M.Q. Inhibitory effects of four carbamate insecticides on acetylcholinesterase of male and female Carassius auratus in vitro / M.Q. Yi, H.X. Liu, X.Y. Shi [и др.] // Comparative biochemistry and physiology Part C: Toxicology & pharmacology. - 2006. - Т. 143. - №. 1. - С. 113-116.

119. Pereira, J.L. Toxicity evaluation of three pesticides on non-target aquatic and soil organisms: commercial formulation versus active ingredient / J.L. Pereira, S.C. Antunes, B.B. Castro [и др.] // Ecotoxicology. - 2009. - Т. 18. - №. 4. - С. 455-463.

120. Carbamate insecticides: chemistry, biochemistry, and toxicology / R.J. Kuhr, H.W. Dorough. - Cleveland: CRC Press, Inc., 1976. - 5301 c.

121. EPA. Registration eligibility decision methomyl. Washington, D.C.: Prevention, Pesticides and Toxic Substances (7508C). U.S. Environmental Protection Agency.; 1998. Report nr 738-R-98-021

122. Hoizey, G. Thiodicarb and methomyl tissue distribution in a fatal multiple compounds poisoning / G. Hoizey, F. Canas, L. Binet [и др.] // Journal of forensic sciences. - 2008. - Т. 53. - №. 2. - С. 499-502.

123. Xuereb, B. Acetylcholinesterase activity in Gammarus fossarum (Crustacea Amphipoda): linking AChE inhibition and behavioural alteration / B. Xuereb, E. Lefèvre, J. Garric, O. Geffard [и др.] // Aquatic Toxicology. - 2009. - Т. 94. - №. 2. - С. 114-122.

124. Gerolt, P. Mode of entry of contact insecticides //Journal of insect physiology. - 1969. - Т. 15. - №. 4. - С. 563-580.

125. Gayen, A.K., Knowles C.O. Penetration and fate of methomyl and its oxime metabolite in insects and twospotted spider mites //Archives of environmental contamination and toxicology. - 1981. - T. 10. - №. 1. - C. 55-67.

126. IPCS. (Data sheet on pesticides no. 55, methomyl.; 1983. Report nr 55.)

127. Reiser, R.W. Identification of a novel animal metabolite of methomyl insecticide / R.W. Reiser, R.F. Dietrich, T.K.S. Djanegara [h gp.] //Journal of Agricultural and Food Chemistry. - 1997. - T. 45. - №. 6. - C. 2309-2313.

128. Rosman, Y. Carbamate poisoning: treatment recommendations in the setting of a mass casualties event / Y. Rosman, I. Makarovsy, Y. Bentru [h gp.] // The American journal of emergency medicine. - 2009. - T. 27. - №. 9. - C. 1117-1124.

129. Tsai, M.J. An outbreak of foodborne illness due to methomyl contamination/ M.J. Tsai, S. Wu, H. Cheng [h gp.] //Journal of Toxicology: Clinical Toxicology. - 2003. - T. 41. -№. 7. - C. 969-973.

130. Buchholz, U. An outbreak of food-borne illness associated with methomyl-contaminated salt/ U. Buchholz, J. Mermin, R. Rios [h gp.] //Jama. - 2002. - T. 288. - №. 5. -C. 604-610.

131. Pope, C. Pharmacology and toxicology of cholinesterase inhibitors: uses and misuses of a common mechanism of action / C. Pope, S. Karanth, J. Liu // Environmental toxicology and pharmacology. - 2005. - T. 19. - №. 3. - C. 433-446.

132. Ellman, G.L. A new and rapid colorimetric determination of acetylcholinesterase activity / G.L. Ellman, K.D. Courtney, V. Andres Jr., R.M. Feather-Stone //Biochemical pharmacology. - 1961. - T. 7. - №. 2. - C. 88-95.

133. Johnson, C.D. A rapid, simple radiometric assay for cholinesterase, suitable for multiple determinations / C.D. Johnson, R.L. Russell //Analytical biochemistry. - 1975. - T. 64. - №. 1. - C. 229-238.

134. Martinez-Chuecos, J. Management of methomyl poisoning / J. Martinez-Chuecos, F. Molinero-Somolinos, J. Sole-Violan, R. Rubio-Sanz // Human & experimental toxicology. - 1990. - T. 9. - №. 4. - C. 251-254.

135. McFarlane, P. ICR Study 012456, a randomised double blind ascending oral dose study with methomyl to establish a no adverse effect level / P. McFarlane, J.B. Sanderson, S. Freestone // Unpublished GLP report No. HL0-1998-00969 from Inveresk Clinical Research, Edinburgh, Scotland. Submitted to WHO by EI Du Pont de Nemours & Co., Wilmington, Delaware, USA. - 1998.

136. Jokanovic, M. Medical treatment of acute poisoning with organophosphorus and carbamate pesticides // Toxicology letters. - 2009. - Т. 190. -№. 2. - С. 107-115.

137. Zwiener, R.J. Organophosphate and carbamate poisoning in infants and children / R.J. Zweiner, C.M. Ginsburg // Pediatrics. - 1988. - Т. 81. - №. 1. - С. 121126.

138. Ekins, B.R. Methomyl-induced carbamate poisoning treated with pralidoxime chloride / B.R. Ekins, R.J. Geller // Western journal of medicine. - 1994. - Т. 161. - №. 1. - С. 68.

139. Lewis, K.A. An international database for pesticide risk assessments and management / K.A. Lewis, J. Tzilivakis, D. Warner, A. Green // Human and Ecological Risk Assessment: An International Journal. - 2016. - Т. 22. - № 4. - С. 1050-1064.

140. Токсиколого-гигиеническая характеристика пестицидов и первая помощь при отравлении: справочник / В.Н. Ракитский, С.В. Кузьмин, Т.А. Синицкая [и др.]; под ред. В.Н. Ракитского. - Выпуск 3. - М.: Издательско-торговая корпорация «Дашков и Ко», 2020. - 728 с.

141. СанПиН 1.2.2584-10. Гигиенические требования к безопасности процессов испытаний, хранения, перевозки, реализации, применения, обезвреживания и утилизации пестицидов и агрохимикатов: Санитарные правила и нормативы [утверждены постановление Главного государственного санитарного врача Российской Федерации от 2 марта 2010 г. № 17]. - М.: Федеральный центр гигиены и эпидемиологии Роспотребнадзора, 2010 г. - 71 с.

142. Ракитский, В.Н. Новая гигиеническая классификация пестицидов / В.Н. Ракитский // Защита и карантин растений. - 2000. - № 3. - С. 16.

143. Руководство Р 1.2.3156-13. Оценка токсичности и опасности химических веществ и их смесей для здоровья человека. - М.: Федеральный центр гигиены и эпидемиологии Роспотребнадзора, 2014. - 639 c.

144. Директива 2010/63/EU Европейского Парламента и Совета Европейского союза от 22 сентября 2010 года по охране животных, используемых в научных целях / Санкт-Петербург: Rus-LASA, 2012. - URL: https://www.bio.msu.ru/res/D0C457/Dir_2010_63_Rus-LASA.pdf (дата обращения: 16.08.2021).

145. СанПиН 2.1.3.1375-03. Гигиенические требования к размещению, устройству, оборудованию и эксплуатации больниц, родильных домов и других

лечебных стационаров [утверждены Главным санитарным врачом Российской Федерации 6 июня 2003 года] [электронный ресурс]. - 2021. - URL: https://www.centrattek.ru/media/new/regulation/sanpin-2-1-3-1375-03-gigienicheskie-treb.pdf (дата обращения: 16.08.2021).

146. OECD Guidelines for the testing of chemicals. Test No. 423: Acute Oral toxicity - Acute Toxic Class Method. - 2002. - URL: https://www.oecd-ilibrary.org/environment/test-no-423-acute-oral-toxicity-acute-toxic-class-method_9789264071001 -en (дата обращения: 16.08.2021).

147. OECD Guidelines for the testing of chemicals. Test No. 402: Acute Dermal Toxicity. - 2017. - URL: https://www.oecd.org/chemicalsafety/test-no-402-acute-dermal-toxicity-9789264070585-en.htm (дата обращения: 16.08.2021).

148. МУ № 4263-87. Методические указания по гигиенической оценке новых пестицидов: Методические указания [утверждены Минздравом СССР 13 марта 1987]. -Киев: Минздрав СССР, 1988. - 210 с.

149. Каган Ю.С. Процесс адаптации и кумуляции в организме при воздействии химических соединений / Ю.С. Каган. - Профилактическая токсикология: сб. уч.-метод. материалов. - М., 1984. - С. 256-267.

150. Малашенко, А.М. Доминантные летали у инбредных мышей под действием этиленимина / А.М. Малашенко, И.Е. Егоров // Генетика. - 1967. - №. 3. - С. 59-68.

151. Дыбан, А.П. Основные методические подходы к тестированию тератогенной активности химических веществ / А.П. Дыбан, В.С. Баранов, И.М. Акимова // Арх. анатомии, гистол. и эмбриол. - 1970. - Т. 59. - №10. - С. 89-100.

152. Дыбан, А.П. Методические указания по изучению эмбриотоксического действия фармакологических веществ и влияние их на репродуктивную функцию / А. П. Дыбан, В.Ф. Пучков, Н.А. Чеботарь [и др.]. - М.: Минздрав СССР, 1986. - 21 с.

153. OECD Guidelines for the testing of chemicals. Test No. 474: Mammalian erythrocyte micronucleus test. - 2016. - URL: https://www.oecd-ilibrary.org/environment/test-no-474-mammalian-erythrocyte-micronucleus-test_9789264264762-en (дата обращения: 16.08.2021).

154. Ракитский, В.Н. Выбор доз при планировании эксперимента по изучению комбинированного действия химических веществ // Гигиена и санитария. - 1985. - № 9. - С. 61 -62.

155. МР 4050-85. Постановка экспериментальных исследований по изучению характера комбинированного действия химических веществ с целью разработки

профилактических мероприятий: Методические рекомендации [утверждены заместителем Главного государственного санитарного врача СССР 6 декабря 1985 г.]. - М.: Минздрав СССР, 1987. - 50 с.

156. МУ 2.1.5.720-98. Обоснование гигиенических нормативов химических веществ в воде водных объектов хозяйственно-питьевого и культурно-бытового водопользования: Методические указания [утверждены Главным государственным санитарным врачом Российской Федерации 15 октября 1998 года]. - М.: Федеральный центр Минздрава РФ, 1998. - 53с.

157. МУ № 1296-75. Методические указания по разработке и научному обоснованию предельно допустимых концентраций вредных веществ в воде водоемов: Методические указания [утверждены Минздравом СССС 15 апреля 1975 г.][электронный ресурс]. - М., 1976. - URL: http://base.garant.ru/12182704/ (дата обращения: 17.08.2021).

158. МУ № 2173-80. Методические указания по изучению стабильности и трансформации химических соединений: Методические указания. - М., 1980. -23 с.

159. МУ № 2285-81. Методические указания по санитарно-микробиологическому анализу вод поверхностных водоемов: Методические указания [утверждены Начальником Главного санитарно-эпидемиологического управления Министерства здравоохранения СССР 19 января 1981 г. N 2285-81] [электронный ресурс]. - М, 1991. - URL: http://www.libussr.ru/doc_ussr/usr_10618.htm (дата обращения: 17.08.2021).

160. СанПиН 1.2.3685-21. Гигиенические нормативы и требования к обеспечению безопасности и (или) безвредности для человека факторов среды обитания: Санитарные правила и нормы [утверждены постановлением Главного санитарного врача Российской Федерации от 28 января 2021 года № 2] [электронный ресурс]. - 2021. - URL: http://publication.pravo.gov.ru/Document/View/0001202102030022 (дата обращения: 16.08.2021).

161. МУ 2.1.5.720-98. Обоснование гигиенических нормативов химических веществ в воде водных объектов хозяйственно-питьевого и культурно-бытового водопользования: Методические указания [утверждены Главным государственным санитарным врачом Российской Федерации 15 октября 1998 года]. - М.: Федеральный центр Минздрава РФ, 1998. - 53с.

162. РД 52.24.420-2006. Биохимическое потребление кислорода в водах. Методика выполнения измерений скляночным методом [электронный ресурс]. - 2006. -URL: https://files.stroyinf.rU/Data2/1/4293837/4293837315.htm (дата обращения: 17.08.2021).

163. Определение остаточных количеств пестицидов в пищевых продуктах, сельскохозяйственном сырье и объектах окружающей среды: сборник методических указаний.— М : Федеральный центр гигиены и эпидемиологии Роспотребнадзора, 2009.— 146с.

164. МР № 3056-84. Разработка методов определения вредных веществ на коже: Методические рекомендаци [утверждены Заместителем Главного государственного санитарного врача СССР 26 июля 1984 года] [электронный ресурс]. - 1984. - URL: https://docs.cntd.ru/document/1200062477 (дата обращения: 17.08.2021).

165. МУ № 1.2.3017-12. Оценка риска воздействия пестицидов на работающих: Методические указания. - М.: Федеральный центр гигиены и эпидемиологии Роспотребнадзора, 2012. - 15 с.

166. МУ № 4000-85. Методические указания по установлению ориентировочных безопасных уровней воздействия вредных веществ в воздухе рабочей зоны: Методические указания [Утверждены Заместителем Главного Государственного санитарного врача СССР 4 ноября 1985 г.] [электронный ресурс]. - 1981. - URL: https://docs.cntd.ru/document/1200067849 (дата обращения: 17.08.2021).

167. МУ № 2283-81. Временные методические указания по применению расчетного метода обоснования ориентировочно допустимых концентраций (ОДК) пестицидов в почве: Методические указания [утверждены Заместителем Главного государственного санитарного врача СССС 14 января 1981 г.] [электронный ресурс]. -1981. - URL: https://docs.cntd.ru/document/675400126 (дата обращения: 17.08.2021).

168. ГР N 01-19-139-17. Гигиенические рекомендации по изучению качества пищевых продуктов, обработанных пестицидами: гигиенические рекомендации [утверждены Заместителем Председателя Госкомсанэпиднадзора России 29 декабря 1995 г.] [электронный ресурс]. - 1995. - URL: https://docs.cntd.ru/document/1200060036 (дата обращения: 17.08.2021).

169. МУ № 2051-79. Унифицированные правила отбора проб с/х продукции, продуктов питания и объектов окружающей среды для определения микроколичеств пестицидов: Методические указания [электронный ресурс]. - 1979. - URL: https://files.stroyinf.ru/Index2/1/4293733/4293733038.htm (дата обращения: 17.08.2021).

170. Ермаков, А.И. Методы биохимических исследований растений / А.И. Ермаков [и др.].- Ленинград: Колос, 1972.- 456 с.

171. Скурихина, И.М. Химический состав пищевых продуктов / И.М. Скрухина [и др.].- М.: Агропромиздат.- 361 с.

172. МУК 4.1.2337-08. Определение остаточных количеств метомила в воде, почве, яблоках, винограде, яблочном и виноградном соках методом газожидкостной хроматографии: Методические указания [электронный ресурс]. - 2009. - URL: https://files.stroyinf.ru/Data2/1/4293829/4293829017.pdf (дата обращения: 17.08.2021).

173. МУК 4.1.3370-16. «Определение остаточных количеств метомила в корнеплодах моркови, зеленом горошке, зерне гороха, зеленой массе, семенах и масле сои методом капиллярной газожидкостной хроматографии: Методические указания [электронный ресурс]. - 2017. - URL: https://files.stroyinf.ru/Data2/1/4293745/4293745840.pdf (дата обращения: 17.08.2021).

174. Vincent, K. Probit analysis [электронный ресурс]. - San Francisco State University. - 2008. - URL: http://userwww.sfsu.edu/efc/classes/biol710/probit/ProbitAnalysis.pdf (дата обращения: 16.08.2021)

175. Павленко, С.М. Применение суммационно-порогового показателя в токсикологическом эксперименте на белых крысах / С.М. Павленко // Методики санитарно-токсикологического эксперимента: Сб. науч. тр. МНИИГ им. Ф.Ф. Эрисмана. - М., 1975. - С. 5-7.

176. Zhao, H.M. Eosinopenia is a predictive factor for the severity of acute ischemic stroke / H.M. Zhao, W. Qin, P. Wang, Z. Wen [и др.] // Neural regeneration research. - 2019. - Т. 14. - №. 10. - С. 1772.

177. Efraim, A.H.N.B., Hypoxia modulates human eosinophil function / A.H.N.B. Efraim, R. Eliashar, F. Levi-Schaffer // Clinical and Molecular Allergy. -2010. - Т. 8. - №. 1. - С. 1-8.

178. Zini, G. Abnormalities in leukocyte morphology and number // Blood and bone marrow pathology. - Churchill Livingstone Philadelphia, 2011. - С. 247-261.

179. Бабак, О.Я. Клиническое значение и диагностическая тактика при повышении уровня трансаминаз в сыворотке крови при отсутствии клинических

проявлений [электронный ресурс]. - 2021. - URL https://m-l.com.ua/?aid=884 (дата обращения: 17.08.2021)

180. Озеров, Д.С. Ускоренное гигиеническое нормирование химических веществ, загрязняющих воздушную среду пилотируемых космических станций: спец. 14.03.08 «Авиационная, косическая и морская медицина» : дис. ... кан. мед. наук / Озеров Дмитрий Сергеевич. - Мосвка, 2019. - 131 с.

181. Катаманова, Е. В. Нарушения функциональной активности мозга при профессиональном воздействии нейротоксикантов : спец. 14.02.04 «Медицина труда» : дис. ... д-ра мед. наук / Катаманова Елена Владимировна. - Иркутск, 2012. - 295 с.

182. Padilla S. Time course of cholinesterase inhibition in adult rats treated acutely with carbaryl, carbofuran, formetanate, methomyl, methiocarb, oxamyl or propoxur / S. Padilla, R.S. Marshall, D.L. Hunter, A. Lowit // Toxicology and applied pharmacology. - 2007. - Т. 219. -№. 2-3. - С. 202-209.

183. Судаков, Н.П. Митохондриальная дисфункция в механизмах атерогенеза / Н.П. Судаков, С.Б. Никифоров, Ю.М. Константинов [и др.] // Acta Biomedica Scientifica. - 2007. - №. 2.

184. Беляева, Н.Н. Количественная структурно-функциональная оценка различных систем организма лабораторных животных в гигиенических исследованиях / Н.Н. Беляева, В.Н. Ракитский, Н.И. Николаева, М.В. Вострикова, Т.Е. Вещемова // Гигиена и санитария. - 2020. - Т. 99. - № 12. С. 1438-1445. - DOI https://doi.org/10.47470/0016-9900-2020-99-12-1438-1445

185. Нечаева, Г.И. Белково-энергетическая недостаточность в клинической практике / Г.И. Нечаева, И.В. Друк, Е.А. Лялюкова // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2013. - №. 7.

186. Масальцев, Г.В. Влияние пестицидов дженериков из классов анилинопиримидинов и карбаматов на оксидативный статус крыс / Г.В. Масальцев, Т.Е. Вещемова, Н.А. Илюшина [и др.] // В сборнике: Современные проблемы эпидемиологии, микробиологии и гигиены материалы XI Всероссийской научно-практической конференции молодых ученых и специалистов Роспотребнадзора.- 2019.- С. 432-435.

187. Вещемова, Т.Е. Многофакторное влияние пестицидов-дженериков из классов анилинопиримидинов и карбаматов на ферменты системы антиоксидантной защиты крыс / Т.Е. Вещемова, Г.В. Масальцев, Л.А. Кара [и др.] // В сборнике: Современные проблемы эпидемиологии, микробиологии и гигиены материалы XII

Всероссийской научно-практической конференции молодых ученых и специалистов Роспотребнадзора. 2020. - С. 128-131.

188. Ракитский, В.Н. Влияние производных анилинопиримидинов и карбаматов на оксидативный статус крыс / В.Н. Ракитский, Г.В. Масальцев, Т.Е. Вещемова [и др.] // Гигиена и санитария. - 2021. - Т. 100. - №. 1. - С. 66-72.

189. Fukuto, T.R. Mechanism of action of organophosphorus and carbamate insecticides // Environmental health perspectives. - 1990. - Т. 87. - С. 245-254.

190. Gray, J.M. Oxygen sensation and social feeding mediated by a C. elegans guanylate cyclase homologue /J.M. Gray, D.S. Karow, H. Lu [и др.] // Nature. - 2004. - Т. 430. - №. 6997. - С. 317-322.

191. Stuart, L.M. Phagocytosis: elegant complexity / L.M. Stuart, R.A.B. Ezekowitz // Immunity. - 2005. - Т. 22. - №. 5. - С. 539-550.

192. Catala, A. A synopsis of the process of lipid peroxidation since the discovery of the essential fatty acids / A. Catala // Biochemical and biophysical research communications. - 2010. - Т. 399. - № 3. - С. 318-23.

193. Stathatos, N. Anatomy and physiology of the thyroid gland // The Thyroid and Its Diseases. - Springer, Cham, 2019. - С. 3-12.

194. Maayan, M.L., Neurotransmitter regulation of thyroid activity / M.L. Maayan, E.M. Volpert, A.F. Debons // Endocrine research. - 1987. - Т. 13. - №. 2. -С. 199-212.

195. Comprehensive handbook of iodine: nutritional, biochemical, pathological and therapeutic aspects / под ред V.R. Preedy, G.N. Burrow, R.R. Watson - Academic Press, 2009. - 1334 c.

196. Little, A.G. Local regulation of thyroid hormone signaling / A.G. Little // Vitamins and hormones. - 2018. - Т. 106. - С. 1-17.

197. Sundler, F. Innervation of the thyroid. A study of the rat using retrograde tracing and immunocytochemistry / F. Sundler, T. Grunditz, R Hakanson, R Uddman // Acta histochemica. Supplementband. - 1989. - Т. 37. - С. 191-198.

198. Wang, F. Effects of thyroxine and donepezil on hippocampal acetylcholine content, acetylcholinesterase activity, synaptotagmin-1 and SNAP-25 expression in hypothyroid adult rats / F. Wang, X. Zeng , Y. Zhu [и др.] // Molecular medicine reports. - 2015. - Т. 11. - №. 2. - С. 775-782.

199. Ramadan, W. Type-2 iodothyronine 5' deiodinase (D2) in skeletal muscle of C57Bl/6 mice. II. Evidence for a role of D2 in the hypermetabolism of thyroid

hormone receptor a-deficient mice / W. Ramadan, A. Marsili, P.R. Larsen [и др.] // Endocrinology. - 2011. - Т. 152. - №. 8. - С. 3093-3102.

200. Drigo, R.A. Role of the type 2 iodothyronine deiodinase (D2) in the control of thyroid hormone signaling / R.A.E. Drigo, T.L. Fonseca, J.P.S. Werneck-de-Castro, A.C. Bianco // Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-General Subjects. - 2013. - Т. 1830. - №. 7. - С. 3956-3964.

201. Kapaki, E. Thyroid function in patients with Alzheimer disease: implications on response to anticholinesterase treatment / E. Kapaki, G.P. Paraskevas, E. Mantzou [и др.] //Alzheimer Disease & Associated Disorders. - 2006. - Т. 20. - №. 4. - С. 242-247.

202. Масальцев, Г.В. Возможный отдаленный эффект неблагоприятного воздействия некоторых пестицидов: эндокринная дизрегуляция. / Г.В. Масальцев, Т.Е. Вещемова, М.А. Макарова, Л.А. Кара // В сборнике: Актуальные проблемы гигиены, токсикологии и профпатологии: материалы научно-практической конференции молодых ученых и специалистов с международным участием [Электронное издание]» / Под. ред. академика РАН, проф. В.Н. Ракитского.- Мытищи: ФБУН ФНЦГ им. Ф.Ф. Эрисмана Роспотребнадзора, 2019.- С. 200-202;

203. AL-Shinnawy, M.S.A.A. Vitamin "C" as ameliorative agent Against thiodicarb toxicated Male albino rats (rattus norvegicus) / M.S.A.A. AL-Shinnawy // Egypt. Acad. J. biolog. Sci. - 2008. - 1(2). - С. 177- 187

204. Abd-El-Ghaney, A. Study the effect of imidacloprid insecticide on some physiological parameters in Japanese quail //Al-Azhar University. - 2002.

205. Connors, S.L. Fetal mechanisms in neurodevelopmental disorders / S.L. Connors, P. Levitt, S.G. Matthews [и др.] // Pediatric neurology. - 2008. - Т. 38. - №. 3. - С. 163-176.

206. Moser, V.C. Age-and gender-related differences in the time course of behavioral and biochemical effects produced by oral chlorpyrifos in rats / V.C. Moser, S. Padilla // Toxicol Appl Pharmacol. - 1998. - 149(1). - C. 107-19.

207. Banji, D. Carbosulfan exposure during embryonic period can cause developmental disability in rats / D. Banji, O.J.F. Banji, M. Ragini, A.R. Annamalai // Environmental toxicology and pharmacology. - 2014. - Т. 38. - №. 1. - С. 230-238.

208. Mishra, D. Prenatal carbofuran exposure inhibits hippocampal neurogenesis and causes learning and memory deficits in offspring / D. Mishra, S.K. Tiwari, S. Agarwal [и др.] // Toxicological Sciences. - 2012. - Т. 127. - №. 1. - С. 84-100.

209. Abreu-Villaca, Y. Developmental neurotoxicity of succeeding générations of insecticides / Y. Abreu-Villaca, E.D. Levin // Environment international. - 2017. -Т. 99. - С. 55-77.

210. Хамидулина, Х.Х. Методические подходы к безопасному регулированию мутагенов / Х.Х. Хамидулина, Т.Е. Вещемова, Е.В. Дорофеева // Современные методологические проблемы изучения, оценки и регламентирования факторов окружающей среды, влияющих на здоровье человека. - 2016. - С. 303-305.

211. Хамидулина, Х.Х. Оценка опасности и регулирование веществ, обладающих мутагенным действием / Х.Х. Хамидулина, Е.В. Дорофеева, Т.Е. Вещемова // Сборник материалов республиканской научно-практической конференции с международным участием" Здоровье и окружающая среда", посвященной 90-летию республиканского унитарного предприятия" Научно-практический центр гигиены". - 2017. - С. 91-92.

212. Илюшина, Н.А. Оценка эквивалентности технических продуктов пестицидов-аналогов оригинальным действующим веществам по критерию «Мутагенность» / Н.А. Илюшина // Экологическая генетика. - 2019. - Т. 17. - № 2. - С. 101-112. - DOI https://doi.org/10.17816/ecogen172101-112

ПРИЛОЖЕНИЯ

Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования Первый Московский государственный медицинский университет имени И М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации (Сеченовский Университет)

Акт внедрения результатов исследований, изложенных в диссертационной работе

Вещемовой Татьяны Евгеньевны «Комплексная токсиколого-гигиеническая регламентация применения инсектицидного препарата из класса карбаматов», в образовательный процесс кафедры экологии человека и гигиены окружающей среды ФГАОУ ВС) Первый МГМУ имени И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет)

Комиссией, в составе председателя кандидата медицинских наук, доцента Е.И. Никитенко, членов комиссии: доктора медицинских наук, профессора Н.И. Николаевой, кандидата медицинских наук, доцента A.C. Филина, подтверждается нижеследующее:

В образовательном процессе студентов 5 и 6 курсов Института общественного здоровья им. Ф.Ф. Эрисмана, обучающихся на кафедре экологии человека и гигиены окружающей среды ФГАОУ ВО Первый МГМУ имени И.М. Сеченова, внедрены материалы диссертационной работы Т.Е. Вещемовой в лекционный курс и практические занятия по изучению компонентов профилактической токсикологии в рамках дисциплины гигиена труда:

1. Классификация промышленных химических веществ.

2. Важнейшие промышленные химические вещества и вызываемые ими производственные отравления

3. Пестициды: гигиеническая и токсикологическая характеристика.

4. Особенности интермиттирующего действия промышленных химических веществ. Учет комплексного, комбинированного и сочетанного действия химических веществ.

Председатель комиссии:

кандидат медицинских наук, доцент кафедры экологии человека и гигиены окружающей среды, ФГАОУ ВО Первый МГМУ

им. И.М. Сеченова Е.И. Никитенко

Члены комиссии:

доктор медицинских наук, профессор кафедры экологии человека и гигиены окружающей среды, ФГАОУ ВО Первый МГМУ

кандидат медицинских наук, доцент кафедры экологии человека и гигиены окружающей среды, ФГАОУ ВО Первый МГМУ

им. И.М. Сеченова

Н.И. Николаева

им. И.М. Сеченова

А.С. Филин

гигиенических исследованиях

№ Наименование Модель, производитель, страна производства

1 Аквадистиллятор Liston A1104, Liston, Россия

2 Анализатор гематологический CELL-DYN 3700 SYSTEM, Abbott

автоматический Laboratories, США

3 Биохим. и иммуноферментный анализатор автоматический фотометрический ChemWell 2900, Awareness Technology, США

4 Весы неавтоматического действия для взвешивания животных AND DL мод. DL-1200, Япония

5 Весы электронные аналитические с внутренней калибровкой PA214C Pioneer OHAUS, США

6 Гиря, 100 г. ЗАО «САРТОГОСМ», Россия

7 Гиря, 600 г. ООО «Стандарт», Россия

8 Дозатор механический одноканальный 100-1000 мкл BIOHIT mLine, «Biohit», Финляндия

9 Дозатор механический BIOHIT Sartorius Proline, «Biohit»,

одноканальный, 10-100 мкл Финляндия

10 Дозатор пипеточный механический BIOHIT Proline, 1000-5000 мкл,'ЪюЫГ,

варьируемый одноканальный, 1000- Финляндия

5000 мкл

11 ИФА анализатор планшетный, фотометр лабораторный медицинский STAT FAX 2100, Awareness Technology, США

12 Контейнер для биопроб, 100 мл. Множественные производители

13 Миницентрифуга СМ-50, "ELMI", Латвия

14 Открытое поле Opto-Max v 2.19 Columbus Instruments

15 Прибор для определения суммационно-порогового показателя (СПП) ЛАСТ-1

16 рН -метр рН-150МИ, ООО «Измерительная техника», Россия

17 Холодильный шкаф FKG 371, «Vestfrost», Дания

18 Шприцы стерильные одноразовые с иглами, 1 мл. СФМ Госпиталь Продактс ГмбХ, Германия.

19 Шприцы стерильные одноразовые с иглами, 2,5 мл. СФМ Госпиталь Продактс ГмбХ, Германия.

20 Весы электронные аналитические с PA214C Pioneer OHAUS 210 г. / 0,0001 г.,

внутренней калибровкой США

21 Магнитная мешалка с подогревом MR Hei-Standart, Германия

22 Фармацевтический холодильник с морозильником MPR-414 F Sanyo, Япония

№ Наименование Модель, производитель, страна производства

23 Термометр цифровой записывающий (логгер данных температуры) Testo 174 T, Германия

24 Центрифуга на 12 мест MiniSpin Eppendorf, Германия

25 Микроскоп медико-биологический c видеокамерой и программным обеспечением (ПО) для обработки изображения в комплекте с рабочей станцией Nikon Eclipse Ci-L, Япония

26 Счетчик форменных элементов крови СФК Минилаб, ООО «Эйлитон», Россия

27 Дозатор пипеточный одноканальный с переменным объемом от 2 до 20 мкл. Eppendorf, Германия

28 Дозатор пипеточный одноканальный с переменным объемом от 20 до 200 мкл. Eppendorf, Германия

29 Дозатор пипеточный одноканальный с переменным объемом от 100 до 1000 мкл. Eppendorf, Германия

30 Зонды внутрижелудочные для мышей, крыс, металлические ООО «Фармбиолайн», Россия

31 Шприцы стерильные одноразовые с иглами, 1 мл СФМ Госпиталь Продактс ГмбХ, Германия.

32 Шприц стеклянный медицинский инъекционный многократного применения для инсулина объемом 1 см3. Клинский стекольный завод, Россия

33 Стекла предметные с адгезивным электростатическим покрытием, со шлифованными краями и полосой для записи SuperFrostPlus, 75*25±1,0 мм, толщ. 1,0±0,1 мм, Россия

34 Стекла предметные для растяжки мазков СП-2-ЛЮКС, 76*26±1,0, толщ. 1,0±0,1 мм, для растяжки мазков ГОСТ 9284-75, Россия

35 Стекляный инсулиновый шприц объемом 1 мл3 Клинский стекольный завод

36 СО2 бокс АЕ 0904, Россия

37 Микроскоп для морфологических исследований Leica S9i, Швейцария

Оборудование, реактивы, вспомогательные устройства, посуда и материалы, использованные при изучении условий труда при применении препарата, содержащего метомил (полевые исследования)

- аспирационные устройства ПУ-4Э;

- метеометр МЭС-200А;

- спирт этиловый, ректификованный по ЛСР-009126/10-310810, изм. № 1,3 (95% для промывки салфеток и смывов с кожи, 70% для предварительной обработки кожи работающих);

- аллонжи (фильтродержатели) ИРА-10-1 и ИРА-20-1 открытого типа из ударопрочного полистирола с площадью рабочей поверхности 10 см2 и 20 см2;

- бумажные фильтры «синяя лента» - диаметр 5,5 и 7,0 см, обеззоленные, по ТУ 2642-001-68085491-2011 (ОАО «Завод Химреактивкомплект»);

- пенополиуретан ППУ;

- салфетки - бязь хлопчатобумажная отбеленная, ООО «Производственное предприятие «Красный октябрь»;

- переносной холодильник с бытовыми хладагентами; -пинцеты медицинские анатомические ПМ-11П, 150мм;

- пакеты, полиэтилен низкого давления (ПНД);

- стеклянные емкости (объемом 50 см3) с герметичными крышками;

- чашки Петри;

- фольга, вата, ножницы, бумажные пакеты для перевозки фильтров;

- складной стол;

- мыло и полотенце; -лейкопластырь на тканевой основе;

- водопроводная вода в емкостях для мытья рук;

-спецодежда, латексные перчатки, респираторы РПГ «А» для персонала.

Оборудование, реактивы, вспомогательные устройства, посуда и материалы, использованные при изучении условий труда при применении препарата, содержащего метомил (химико-аналитические исследования)

Реактивы, растворители, материалы:

- ацетонитрил для ВЭЖХ суперградиентной чистоты, фирмы Panreac (Испания);

- ацетон, фармакопея (RFE, USP, BP, Ph. Eur.), фирмы J.T. Baker (США)

- вода для ВЭЖХ, фирмы J.T. Baker (США);

- спирт этиловый (этанол) 95 %, ректификованный по ЛСР-009126/10-310810, изм.№ 1,3 (ЗАО «ЭКОлаб»);

- бумажные фильтры «синяя лента», диаметром 5,5 см и 7,0 см, обеззоленные по ТУ 2642-001-05015242-07 (ОАО «Завод Химреактивкомплект»);

- пенополиуретан ППУ ПЕНОР 301 Арктика, ТУ 2254-018-329-57768-2002

- бязь хлопчатобумажная отбеленная (ТС N RU Д-Ш.АЯ56.В.05275), ООО «Производственное предприятие «Красный октябрь»;

- стекловата, фирмы Panreac (Испания);

- пинцет медицинский анатомический ПМ-11П, 150мм, ГОСТ 21241-89;

- аллонжи (фильтродержатели) ИРА-10-1 и ИРА-20-1 открытого типа из ударопрочного полистирола с площадью рабочей поверхности 10 см2 и 20 см2, ТУ 951021-82;

- микрошприц серии SGE-Chromatec 02-10 мкл, вместимостью 10 мм3;

- стандартная лабораторная стеклянная и фарфоровая посуда, включая мерные колбы, цилиндры по ГОСТ 1770-74, пипетки по ГОСТ 29227-91, круглодонные колбы по ГОСТ 25336-82, колбы Бунзена, стаканы, воронки химические, поглотители с пористой пластинкой № 2 по ГОСТ 25336-82, воронки Бюхнера по ГОСТ 9147-80, стеклянные емкости вместимостью 50 см3 с герметичной крышкой, стеклянные палочки, виалы. Мерная посуда откалибрована (клеймо).

Оборудование:

- жидкостный хроматограф "Agilent 1200" фирмы «Agilent Technologies» (США) с диодно-матричным детектором серии DE 64257315; градиентный насос серии DE 62964520, стандартный автосамлер серии DE 64766220, термостат колонок серии DE 63067880, операционная программа Agilent ChemStation (Rev. B.03.02.SR2);

- лабораторные электронные весы «Precisa», модель XT-120 А, предел взвешивания 120 г, предел допустимой погрешности 0,001 г (при интервале взвешивания до 50 г включительно), ГОСТ Р 53228-2008. Перед взвешиванием весы проверены гирей 0,01 г (серийный № 31425001);

- автоматический пробоотборник воздуха ОП-442 ТЦ, изготовитель ЗАО «ОПТЭК» (Россия);

- орбитальный шейкер OS-10, изготовитель ООО «BioSan» (Латвия);

- лабораторный вакуумный ротационный испаритель BüCHI ROTOVAPOR R-200 изготовитель фирма «Buchi» (Швейцария);

- вакуумный мембранный насос БЮХИ V-700 изготовитель фирма «Buchi» (Швейцария);

- холодильники Samsung модели RL33EASW, RL34GSW, RL28DBSW/SI (Китай);

- гигрометр психрометрический ВИТ-Ш-2, первичная поверка от 10.06.2016, действительна до 10.06.2018;

- термометр для рефрижераторов типа ТП-11М.

Острая пероральная токсичность

Таблица 6.1 - Токсичность метомила при однократном введении в желудок крысам (самцы, самки)

Вид Доза Статистичес- Сроки гибели Количество LD50 LDl6 LD84

животных мг/кг кая группа (сутки) животных мг/кг мг/кг мг/кг

1 2 3 4 5-14 погибших выживших

5 6 0 6

Крысы- 30 6 3 - - - - 3 3 34,28

самцы 60 6 5 - - - - 5 1 ± 13,42 55,16

65 6 6 6 0 8,52

5 6 0 6

Крысы- 25 6 3 - - - - 3 3 25,42

самки 30 6 4 - - - - 4 2 ± 12,46 38,37

50 6 6 6 0 5,29

Таблица 6.2 - Токсичность препаративной формы с 25% содержанием метомила при однократном введении в желудок

крысам-самцам

Вид Доза Статистичес- Сроки гибели Количество ЬБ50 ЬБ16 ЬБв4

животных мг/кг кая группа (сутки) животных мг/кг мг/кг мг/кг

1 2 3 4 5-14 погибших выживших

Крысы- 60 6 0 6 131,71

самцы 120 6 3 - - - - 3 3 ± 76,16 187,26

240 6 6 6 0 32,07

Токсичность метомила при многократном пероральном поступлении

Таблица 7.1 - Динамика изменений массы тела у белых крыс-самцов при хроническом пероральном введении метомила

(в граммах)

Группы Стат. Сроки обследования (месяц)

животных крит. Фон 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

Контроль М 223,00 273,30 313,80 337,00 360,60 362,90 364,70 346,90 411,80 414,50 426,10 417,00 444,30

±т 2,95 7,05 12,21 15,46 13,34 17,81 17,61 16,29 14,77 15,63 15,45 17,71 17,72

2,5 мг/кг М 222,60 280,70 315,00 344,20 367,20 374,30 377,70 339,60 370,00 387,50 394,00 391,00 423,10

м.т. ±т 2,06 6,10 9,14 9,04 10,10 12,03 11,86 17,34 21,36 21,40 19,51 19,67 21,35

5,0 мг/кг М 222,50 281,30 309,20 347,70 367,10 373,70 381,90 353,90 387,80 391,10 396,70 390,30 422,80

м.т. ±т 2,54 9,04 12,73 11,64 9,45 11,30 10,74 10,84 11,79 11,44 11,26 12,49 10,41

20,0 мг/кг М 223,10 284,40 308,30 334,40 359,50 362,00 366,80 343,50 374,40 366,90 371,30 355,40 376,00х

м.т. ±т 1,30 9,37 12,47 13,78 13,12 16,80 16,47 13,84 11,13 14,19 13,58 18,00 18,10

х - статистически достоверные изменения

Таблица 7.2 - Влияние метомила на показатели поведенческих реакций у белых крыс-самцов в тесте «открытое поле»

Наименование Доза Стат. Сроки исследования в месяцах

крит Фон 0,5 1 3 6 9 12

Общая контроль М 660,75 595,37 480,00 280,00 289,88 503,62 386,38

активность ±m 72,50 32,15 61,92 56,27 39,57 70,79 56,65

2,5 мг/кг м.т. М 628,25 600,81 545,83 322,63 272,13 615,75 535,50

±m 57,67 33,13 33,40 65,56 39,74 67,58 90,13

5,0 мг/кг м.т. М 587,63 608,37 553,88 373,75 162,25 494,37 461,38

±m 32,08 40,91 48,85 69,65 45,35 53,07 53,47

20,0 мг/кг М 674,25 652,0 645,25 400,63 263,25 583,78 328,70

м.т. ±m 71,70 38,48 48,40 83,04 51,33 96,73 82,85

Длина контроль М 549,78 370,11 370,25 248,04 242,32 408,72 293,51

пути ±m 56,72 36,61 36,61 35,99 33,27 60,87 46,41

2,5 мг/кг м.т. М 450,06 448,72 449,50 272,56 232,62 496,89 416,22

±m 54,92 30,82 30,91 43,16 35,75 63,46 74,74

5,0 мг/кг м.т. М 405,35 496,12 436,65 299,62 136,25 354,58 301,25

±m 49,40 26,66 36,69 58,99 40,54 51,99 45,59

20,0 мг/кг М 611,79 554,31х 514,67 406,78 254,00 445,10 301,37

м.т. ±m 74,86 22,36 40,59 54,50 74,49 78,21 58,08

Время контроль М 72,66 92,80 93,03 128,41 109,96 94,91 104,83

отдыха ±m 9,39 10,60 10,53 10,77 14,97 10,02 11,61

2,5 мг/кг м.т. М 76,11 77,68 77,91 104,80 109,02 76,27 78,86

±m 6,65 6,81 6,78 11,59 11,40 9,66 14,48

5,0 мг/кг м.т. М 87,18 83,82 84,33 104,96 108,85 91,97 91,83

±m 11,80 7,84 7,91 14,35 9,29 9,23 10,32

20,0 мг/кг М 72,43 71,93 74,84 107,56 127,43 78,07 98,64

м.т. ±m 11,58 5,73 5,70 13,41 10,25 12,06 14,08

х - статистически достоверные изменения

Наименование Доза Стат. Сроки исследования в месяцах

крит Фон 0,5 1 3 6 9 12

Норковый рефлекс контроль М 16,25 12,62 12,38 10,75 10,13 13,62 11,13

±т 1,90 2,07 2,23 1,16 1,45 3,32 2,14

2,5 мг/кг м.т. М 11,63 16,00 15,88 6,00 6,62 15,75 12,88

±т 1,15 1,56 1,46 1,89 0,98 3,51 2,33