Гетерогенность и функциональная пластичность макрофагов второго типа активации тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.14, доктор биологических наук Грачев, Алексей Николаевич

• Грачев, Алексей Николаевич
• доктор биологических наук
• 2008

Оглавление диссертации доктор биологических наук Грачев, Алексей Николаевич

Содержание.

Список использованных сокращений.

Введение.

Обзор литературы.

Часть 1 - Макрофаги.

Происхождение макрофагов.

Метаболизм макрофагов.

Рецепторы макрофагов.

Функции макрофагов.

Концепция дихотомии макрофагальной активации.

Часть 2 - Канцерогенез и воспаление.

Регуляция воспаления.

Связь онкологических заболеваний с хроническим воспалением.

Часть 3 - Опухоль ассоциированные макрофаги.

Опухоль ассоциированные макрофаги - маркер плохого прогноза.

Цитокины определяют функцию опухоль ассоциированных макрофагов.

Свойства опухоль ассоциированных макрофагов.

Материалы и методы.

Выделение макрофагов из лейкоцитарной пленки.

Цитокины, факторы роста и другие медиаторы.

Субтрактивная гибридизация.

Анализ полученных клонов.

Норзерн блот гибридизация.

Пробы для гибридизации.

Синтез кДНКдля ПЦР и количественной ПЦР.

Анализ альтернативного сплайсинга фибронектина.

Количественная полимеразная цепная реакция.

Анализ дифференциальной экспрессии генов при помощи биочипов фирмы А^шеЫх.

Детекция белка фибронектина.

Анализ экспрессии белков РХШа и ТСРРГШ.

Анализ фосфорилирования белка 5тас12.

Анализ фагоцитозной активности макрофагов.

Анализ секреции цитокинов.

Анализ бактерицидной активности макрофагов.

Антитела для иммунофлуоресценции.

Получение стабильно трансфецированных клеточных линий.

Анализ эндоцитоза.

Проточная цитометрия.

Обработка вортманнином.

Иммунофлуоресценция и конфокальная микроскопия.

Результаты.

Маркеры макрофагов второго типа активации.

Клонирование человеческого и мышиного стабилина-1.

Анализ экспрессии стабилина в различных тканях.

Анализ структуры белка стабилина-1.

Стабилин-1 отвечает за эндоцитоз ас1Л)Ь в стабильно трансфецированных клетках СНО.

Вортманнин вызывает накопление ас1Л)Ь в ранних эндосомах.

Вортманнин влияет на локализацию стабилина-1 в человеческих макрофагах

Молекулярная гетерогенность популяции макрофагов второго типа.

Поиск дифференциально экспрессирующихся генов.

Анализ экспрессии фибронектина и рШ-НЗ в макрофагах.

Анализ сплайсинга фибронектина.

Анализ экспрессии белка фибронектина.

Синтез компонентов внеклеточного матрикса и ферментов для его ремоделлинга стимулируется IL-4 и подавляется дексаметазоном.

IL-4 запускает, а глгококортикоиды модулируют продукцию цитокинов макрофагами второго типа.

Глгококортикоиды стимулируют фагоцитоз и экспрессию скавенджер-рецепторов.

Исследование пластичности макрофагального фенотипа.

Анализ экспрессии рецепторов к цитокинам на Thl/Th2 поляризованных макрофагах.

Продукция противовоспалительных цитокинов активируется при вторичной стимуляции ТЬ2-ассоциированными цитокинами и глюкокортикоидами.

Зрелые макрофаги производят провоспалительные цитокины в ответ на бактериальные продукты, но не Thl цитокин IFN-gamma.

Ответ макрофагов регулируется на уровне мРНК.

Кинетика продукции цитокинов.

Анализ фагоцитозной активности макрофагов после вторичной стимуляции

Анализ бактерицидной активности макрофагов после вторичной стимуляции

Анализ IL17BR - маркера макрофагов второго типа.

Анализ сплайс-вариантов IL-17BR.

Анализ экспрессии белка IL-17BR.

Активация макрофагов трансформирующим фактором роста бета.

TGF-ßl активирует экспрессию IL-17BR не только в моноцитах, но и в зрелых макроафгах второго типа.

Анализ дифференциальной экспрессии генов в зрелых макрофагов, стимулированных TGF -ßl.

Подтверждение данных, полученных при помощи биочипов.

Анализ экспрессии генов «раннего ответа» в M2iu4 стимулированных TGF-ßl

Дексаметазон регулирует поверхностную экспрессию ТСРрЯИ.

Дексаметазон приводит к поверхностной экспрессии рецептора к ТСР-р

Кинетика и дозозависимость действия дексаметазона на поверхностную экспрессию TGFpRII.

Функциональная активнось TGFpRII.

Влияние дексаметазона на негативную обратную связь Smad-зависимого сигнального пути.

Обсуждение результатов.

Разнообразие макрофагальных фенотипов.

Модель опухоль ассоциированных макрофагов.

Сложность системы мононуклеарных фагоцитов.

Комплексная система внутриклеточной передачи сигнала.

Процессы везикулярного транспорта в макрофагах.

Математическое моделирование.

Математические модели путей передачи сигнала.

Построение моделей везикулярных процессов.

Калибровка модели.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Гетерогенность и функциональная пластичность макрофагов второго типа активации»

Все органы и ткани организма находятся под постоянным контролем иммунной системы, активность которой регулируется врожденным компонентом иммунитета. Основными клетками врожденного иммунитета являются макрофаги, развивающиеся из моноцитов периферической крови и имеющиеся во всех органах и тканях. В здоровом организме макрофаги отвечают за поддержание гомеостаза ткани, а так же за своевременный ответ на вторжение патогена, повреждение или появление трансформированных клеток. Нарушение функций макрофагов приводит к развитию хронических воспалений, аутоиммунных заболеваний, а также к инициации и прогрессии опухолей. Последнее десятилетие было отмечено учащающимися попытками разработать клеточную иммунотерапию для лечения злокачественных опухолей. Наиболее часто предпринимались попытки инициировать противоопухолевый иммунный ответ при помощи антигенпрезентирующих клеток. Однако до сих пор ни одна из этих попыток не увенчалась успехом и не привела к разработке надежно работающей терапии. Так почему же используемые антигенпрезентирующие клетки не способны активировать требуемый иммунный ответ? Опухоль развивается при постоянном взаимодействии с иммунной системой организма и способна не только пассивно избегать узнавания, но и активно влиять на иммунную систему. Растворимые факторы, производимые опухолевыми клетками, способны привлекать моноциты, которые в результате контакта с опухолевыми клетками и под воздействием опухолевого микроокружения развиваются в особый тип опухоль ассоциированных макрофагов, которые способны локально подавлять противоопухолевый иммунный ответ. Таким образом, для успешного использования потенциала иммунной системы при лечении опухолей необходимо учитывать активность и индивидуальные особенности опухоль ассоциированных макрофагов. Проводимые исследования опухоль ассоциированных макрофагов выявили их схожесть с макрофагами второго типа активации обладающими противовоспалительными и иммуносупрессорными свойствами. Однако, недостаточная изученность свойств макрофагов второго типа активации пока не позволяет использовать их в качестве мишени для разработки противоопухолевой иммунотерапии.

Цель исследования

Целью данной работы было исследование гетерогенности и пластичности фенотипа первичных человеческих макрофагов в культуре in vitro.

Задачи исследования

1. Описать функцию маркера макрофагов второго типа активации -многофункционального скавенджер рецептора стабилина-1.

2. Уточнить концепцию молекулярной и функциональной гетерогенности популяции макрофагов второго типа на примере макрофагов, стимулированных IL-4 и дексаметазоном.

3. Проверить гипотезу о способности макрофагов изменять свое функциональное состояние в зависимости от изменения условий внешней среды. Для этого исследовать способность различных популяций макрофагов отвечать на бактериальные стимулы (LPS и MDP], Thl цитокин IFNy, Th2 цитокин IL-4 и дексаметазон.

4. Выявить маркеры макрофагов второго типа стимулированных трансформирующим фактором роста бета.

5. Исследовать способность зрелых макрофагов отвечать на трансформирующий фактор роста бета, провести глобальный анализ экспрессии генов, активированных в зрелых макрофагах трансформирующим фактором роста бета.

Обзор литературы

Заключение диссертации по теме «Онкология», Грачев, Алексей Николаевич

Выводы

Клонирование и функциональный анализ маркера макрофагов второго типа активации стабилина-1 позволяет утверждать, что данный белок представляет собой многофункциональный скавенджер рецептор, участвующий в эндоцитозе различных продуктов распада. Повышенная экспрессия стабилин-1 при стимуляции макрофагов дексаметазоном полностью согласуется с повышенным эндоцитозным потенциалом этого типа клеток.

На примере 1Ь-4 и дексаметазона исследована гетерогенность популяции макрофагов второго типа активации. Показано, что для макрофагов, стимулированных П.-4 характерна продукция компонентов внеклеточного матрикса и ферментов для его перестройки, в то время как дексаметазон приводит к развитию макрофагов с высоким эндоцитозным и фагоцитозным потенциалом.

Исследование способности макрофагов первого и второго типов активации реагировать на различные экзо- и эндогенные стимулы позволило подтвердить гипотезу о пластичности макрофагального фенотипа.

Исследование макрофагов второго типа, стимулированных трансформирующим фактором роста бета, позволило выявить 1Ь17ЯВ как маркер этого типа макрофагов, что еще раз подтвердило концепцию гетерогенности макрофагальной популяции.

Проведен глобальный анализ дифференциальной экспрессии генов, в зрелых макрофагах, стимулированных трансформирующим фактором роста бета. На основании полученных данных можно сделать вывод, что ТвРр стимулирует в макрофагах продукцию лейкотриенов, стимулирующих хемотаксис моноцитов и Т клеток. Кроме того, исследован механизм ответа макрофагов на Тврр и опровергнута гипотеза о неспособности макрофагов реагировать на этот цитокин по причине потери поверхностной экспрессии рецептора. Показано, что глкжокортикоиды отвечают за транспорт рецептора на поверхность клетки, обеспечивая эффективный ответ на ТйРр,

Заключение

Экстраординарная сложность биологических систем представляет собой непростую задачу для исследователя. Классические молекулярнобиологические методы, способные показать белковые комплексы и ферментативные активности помогают обнаружить взаимодействия между белками участвующими в передаче сигнала. Технология получения трансгенных животных поставляет информацию о ситуации, когда тот или иной ген полностью выключен, и очень полезна для выявления избыточности генома. Однако все имеющиеся в арсенале современного биолога методы дают, зачастую, неполную информацию. Для всестороннего описания сети взаимодействий необходимых для функционирования клетки необходимо привлечение математического аппарата.

Несмотря на то, что построение и калибровка математической модели требует существенных затрат на стадии получения экспериментальных данных, анализ модели дает возможность исследовать процессы, которые недоступны анализу при помощи экспериментальных подходов. Уже на стадии построения модели становится понятно, насколько полно описано явление, математическую модель которого предстоит построить. Невозможность калибровки модели указывает на то, что не все компоненты системы были учтены. Уже эта информация стимулирует дизайн новых экспериментов, необходимых для выяснения, каким элементам системы нужно уделить особое внимание.

Построенную и откалиброванную математическую модель можно использовать для исследования свойств биологической системы, для исследования которых нельзя поставить эксперимент (Вп^етап et а1., 2005). Так, например, можно изменять структуру сети взаимодействий, что с трудом поддается экспериментальному анализу. Кроме того, использование математических моделей очень полезно при исследовании взаимодействующих биологических систем, как например, взаимодействие эндоцитоза и секреции.

При помощи численных методов можно исследовать чувствительность системы и выявить, какие параметры биологической системы оказывают наибольшее влияние на поведение всей системы в целом. Эти параметры - ключевые регуляторы - могут являться перспективными мишенями для разработки терапии или диагностики предрасположенности к заболеваниям.

Подводя итог, можно заключить, что экспериментальные методы, которые принесли (и продолжают приносить) колоссальное количество ценной информации о биологических системах, приближаются к своему пределу эффективного структурирования накопленных знаний и способности предсказывать физиологические реакции человеческого организма. Использование математических подходов позволит совершить следующий прорыв в биологии.

Список литературы диссертационного исследования доктор биологических наук Грачев, Алексей Николаевич, 2008 год

1. Abdi K. IL-12: the role of p40 versus p75. Scand J Immunol. 2002;56:1-11.

2. Adachi H, Tsujimoto M. FEEL-1, a Novel Scavenger Receptor with in Vitro Bacteria-binding and Angiogenesis-modulating Activities. J Biol Chem. 2002;277:34264-34270.

3. Adachi H, Tsujimoto M, Arai H, Inoue K. Expression cloning of a novel scavenger receptor from human endothelial cells. J Biol Chem. 1997;272:31217-31220.

4. Adams DO, Hamilton TA. The cell biology of macrophage activation. Annu Rev Immunol. 1984;2:283-318.

5. Akira S, Hemmi H. Recognition of pathogen-associated molecular patterns by TLR family. Immunol Lett. 2003;85:85-95.

6. Aldridge BB, Burke JM, Lauffenburger DA, Sorger PK. Physicochemical modelling of cell signalling pathways. Nat Cell Biol. 2006;8:1195-1203.

7. Anderson CF, Mosser DM. Cutting edge: biasing immune responses by directing antigen to macrophage Fc gamma receptors. J Immunol. 2002;168:3697-3701.

8. Andrews NW. Regulated secretion of conventional lysosomes. Trends Cell Biol. 2000;10:316-321.

9. Arnott CH, Scott KA, Moore RJ, Hewer A, Phillips DH, Parker P, Balkwill FR, Owens DM. Tumour necrosis factor-alpha mediates tumour promotion via a PKC alpha- and AP-l-dependent pathway. Oncogene. 2002;21:4728-4738.

10. Ashcroft GS. Bidirectional regulation of macrophage function by TGF-beta. Microbes Infect. 1999;1:1275-1282.

11. Babior BM. Oxidants from phagocytes: agents of defense and destruction, Blood. 1984a;64:959-966.

12. Babior BM. The respiratory burst of phagocytes. J Clin Invest. 1984b;73:599-601.

13. Bacon KB, Oppenheim JJ. Chemokines in disease models and pathogenesis. Cytokine Growth Factor Rev. 1998;9:167-173.

14. Balkwill F, Mantovani A. Inflammation and cancer: back to Virchow? Lancet. 2001;357:539-545.

15. Bando H, Toi M. Tumor angiogenesis, macrophages, and cytokines. Adv Exp Med Biol. 2000;476:267-284.

16. Barabasi AL, Oltvai ZN. Network biology: understanding the cell's functional organization. Nat Rev Genet. 2004;5:101-113.

17. Barleon B, Sozzani S, Zhou D, Weich HA, Mantovani A, Marme D. Migration of human monocytes in response to vascular endothelial growth factor (VEGF] is mediated via the VEGF receptor flt-1. Blood. 1996;87:3336-3343.

18. Barnes PJ. Anti-inflammatory actions of glucocorticoids: molecular mechanisms. Clin Sci (Lond]. 1998;94:557-572.

19. Bauch A, Superti-Furga G. Charting protein complexes, signaling pathways, and networks in the immune system. Immunol Rev. 2006;210:187-207.

20. Berken A, Benacerraf B. Properties of antibodies cytophilic for macrophages. J Exp Med. 1966;123:119-144.

21. Bingle L, Brown NJ, Lewis CE. The role of tumour-associated macrophages in tumour progression: implications for new anticancer therapies. J Pathol. 2002;196:254-265.

22. Bock HG. Randwertproblemmethoden zur Parameteridentifizierung in Systemen nichtlinearer Differentialgleichungen. Bonner Mathematische Schriften. 1987;183.

23. Bonifacino JS, Glick BS. The mechanisms of vesicle budding and fusion. Cell. 2004;116:153-166.

24. Bonifacino JS, Lippincott-Schwartz J. Coat proteins: shaping membrane transport. Nat Rev Mol Cell Biol. 2003;4:409-414.

25. Boudreau N, Myers C. Breast cancer-induced angiogenesis: multiple mechanisms and the role of the microenvironment. Breast Cancer Res. 2003;5:140-146.

26. Brandes ME, Wakefield LM, Wahl SM. Modulation of monocyte type I transforming growth factor-beta receptors by inflammatory stimuli. J Biol Chem. 1991;266:19697-19703.

27. Brigati C, Noonan DM, Albini A, Benelli R. Tumors and inflammatory infiltrates: friends or foes? Clin Exp Metastasis. 2002;19:247-258.

28. Bruggeman FJ, Hornberg JJ, Bakker BM, Westerhoff HV. Probing cellular network computationally. In: Kriete A, Eils R, eds. Computational systems biology. Elsevier; 2005.

29. Burke B, Lewis CE. The Macrophage. Second Edition ed. Oxford: Oxford University Press; 2002.

30. Buse P, Woo PL, Alexander DB, Reza A, Firestone GL. Glucocorticoid-induced functional polarity of growth factor responsiveness regulates tight junction dynamics in transformed mammary epithelial tumor cells. J Biol Chem. 1995;270:28223-28227.

31. Byrne HM, Owen MR. Use of mathematical models to simulate and predict macrophage activity in diseased tissues. In: Burke B, Lewis CE, eds. The Macrophage. Oxford: Oxford University Press; 2002:599-633.

32. Carmeliet P, Jain RK. Angiogenesis in cancer and other diseases. Nature. 2000;407:249-257.

33. Carter CJ. Convergence of genes implicated in Alzheimer's disease on the cerebral cholesterol shuttle: APP, cholesterol, lipoproteins, and atherosclerosis. Neurochem Int. 2007;50:12-38.

34. Chakraborty P, Ghosh D, Basu MK. Modulation of macrophage mannose receptor affects the uptake of virulent and avirulent Leishmania donovani promastigotes. J Parasitol. 2001;87:1023-1027.

35. Chedid M, Rubin JS, Csaky KG, Aaronson SA. Regulation of keratinocyte growth factor gene expression by interleukin 1. J Biol Chem. 1994;269:10753-10757.

36. Cho KH, Shin SY, Lee HW, Wolkenhauer 0. Investigations into the analysis and modeling of the TNF alpha-mediated NF-kappa B-signaling pathway. Genome Res. 2003;13:2413-2422.

37. Chong H, Vodovotz Y, Cox GW, Barcellos-Hoff MH. Immunocytochemical localization of latent transforming growth factor-betal activation by stimulated macrophages. J Cell Physiol. 1999;178:275-283.

38. Cohen AB, Cline MJ. The human alveolar macrophage: isolation, cultivation in vitro, and studies of morphologic and functional characteristics. J Clin Invest. 1971;50:1390-1398.

39. Cohn ZA. The structure and function of monocytes and macrophages. Adv Immunol. 1968;9:163-214.

40. Coussens LM, Tinkle CL, Hanahan D, Werb Z. MMP-9 supplied by bone marrow-derived cells contributes to skin carcinogenesis. Cell. 2000;103:481-490.

41. Coussens LM, Werb Z. Inflammation and cancer. Nature. 2002;420:860-867.

42. De Caestecker M. The transforming growth factor-beta superfamily of receptors. Cytokine Growth Factor Rev. 2004;15:1-11.

43. DiPietro LA. Wound healing: the role of the macrophage and other immune cells. Shock. 1995;4:233-240.

44. Djemadji-Oudjiel N, Goerdt S, Kodelja V, Schmuth M, Orfanos CE. Immunohistochemical identification of type II alternatively activated dendritic macrophages (RM 3/1+3, MS-1+/-, 25F9-) in psoriatic dermis. Arch Dermatol Res. 1996;288:757-764.

45. Dranoff G. Cytokines in cancer pathogenesis and cancer therapy. Nat Rev Cancer. 2004;4:11-22.

46. Draude G, Lorenz RL. TGF-betal downregulates CD36 and scavenger receptor A but upregulates LOX-1 in human macrophages. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2000;278:H1042-H1048.

47. Dunn GP, Bruce AT, Ikeda H, Old LJ, Schreiber RD. Cancer immunoediting: from immunosurveillance to tumor escape. Nat Immunol. 2002;3:991-998.

48. Ekblom M, Fassler R, Tomasini-Johansson B, Nilsson K, Ekblom P. Downregulation of tenascin expression by glucocorticoids in bone marrow stromal cells and in fibroblasts. J Cell Biol. 1993;123:1037-1045.

49. Elgert KD, Alleva DG, Mullins DW. Tumor-induced immune dysfunction: the macrophage connection. J Leukoc Biol. 1998;64:275-290.

50. Ernst PB, Gold BD. The disease spectrum of Helicobacter pylori: the immunopathogenesis of gastroduodenal ulcer and gastric cancer. Annu Rev Microbiol. 2000;54:615-640.

51. Eubank TD, Galloway M, Montague CM, Waldman WJ, Marsh CB. M-CSF induces vascular endothelial growth factor production and angiogenic activity from human monocytes. J Immunol. 2003;171:2637-2643.

52. Fadok VA, Bratton DL, Henson PM. Phagocyte receptors for apoptotic cells: recognition, uptake, and consequences.} Clin Invest. 2001;108:957-962.

53. Faffe DS, Whitehead T, Moore PE, Baraldo S, Flynt L, Bourgeois K, Panettieri RA, Shore SA. IL-13 and IL-4 promote TARC release in human airway smooth muscle cells: role of IL-4 receptor genotype. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2003;285:L907-L914.

54. Fassler R, Sasaki T, Timpl R, Chu ML, Werner S. Differential regulation of fibulin, tenascin-C, and nidogen expression during wound healing of normal and glucocorticoid-treated mice. Exp Cell Res. 1996;222:111-116.

55. Feiken E, Romer J, Eriksen J, Lund LR. Neutrophils express tumor necrosis factor-alpha during mouse skin wound healing. J Invest Dermatol. 1995;105:120-123.

56. Fox SB, Taylor M, Grondahl-Hansen J, Kakolyris S, Garter KC, Harris AL. Plasminogen activator inhibitor-1 as a measure of vascular remodelling in breast cancer. J Pathol. 2001;195:236-243.

57. Fritsch C, Simon-Assmann P, Kedinger M, Evans GS. Cytokines modulate fibroblast phenotype and epithelial-stroma interactions in rat intestine. Gastroenterology. 1997;112:826-838.

58. Gerber JS, Mosser DM. Reversing lipopolysaccharide toxicity by ligating the macrophage Fc gamma receptors. J Immunol. 2001;166:6861-6868.

59. Ghosh P, Dahms NM, Kornfeld S. Mannose 6-phosphate receptors: new twists in the tale. Nat Rev Mol Cell Biol. 2003a;4:202-212.

60. Ghosh P, Griffith J, Geuze HJ, Kornfeld S. Mammalian GGAs act together to sort mannose 6-phosphate receptors. J Cell Biol. 2003b;163:755-766.

61. Gillespie DT. Exact stochastic simulations of coupled chemical reactions. J Phys Chem. 1997;81:2340-2361.

62. Goerdt S, Bhardwaj R, Sorg C. Inducible expression of MS-1 high-molecular-weight protein by endothelial cells of continuous origin and bydendritic cells/macrophages in vivo and in vitro. Am J Pathol. 1993a;142:1409-1422.

63. Goerdt S, Orfanos CE. Other functions, other genes: alternative activation of antigen- presenting cells. Immunity. 1999;10:137-142.

64. Goerdt S, Politz 0, Schledzewski K, Birk R, Gratchev A, Guillot P, Hakiy N, Klemke CD, Dippel E, Kodelja V, Orfanos CE. Alternative versus classical activation of macrophages. Pathobiology, 1999;67:222-226.

65. Goerdt S, Walsh LJ, Murphy GF, Pober JS. Identification of a novel high molecular weight protein preferentially expressed by sinusoidal endothelial cells in normal human tissues. J Cell Biol. 1991;113:1425-1437.

66. Gordon S. Pattern recognition receptors: doubling up for the innate immune response. Cell. 2002;111:927-930.

67. Gordon S. Alternative activation of macrophages. Nat Rev Immunol. 2003;3:23-35.

68. Gordon S. Pathogen recognition or homeostasis? APC receptor functions in innate immunity. C R Biol. 2004;327:603-607.

69. Gordon S, Clarke S, Greaves D, Doyle A. Molecular immunobiology of macrophages: recent progress. Curr Opin Immunol. 1995;7:24-33.

70. Gorelik L, Flavell RA. Immune-mediated eradication of tumors through the blockade of transforming growth factor-beta signaling in T cells. Nat Med. 2001;7:1118-1122.

71. Gratchev A, Kzhyshkowska J, Duperrier K, Utikal J, Velten FW, Goerdt S. The receptor for interleukin-17E is induced by Th2 cytokines in antigen-presenting cells. Scand J Immunol. 2004;60:233-237.

72. Gratchev A, Kzhyshkowska J, Kothe K, Muller-Molinet I, Kannookadan S, Utikal J, Goerdt S. Mphil and Mphi2 can be re-polarized by Th2 or Thl cytokines, respectively, and respond to exogenous danger signals. Immunobiology. 2006;211:473-486.

73. Gratchev A, Kzhyshkowska J, Utikal J, Goerdt S. Interleukin-4 and dexamethasone counterregulate extracellular matrix remodelling and phagocytosis in type-2 macrophages. Scand J Immunol. 2005;61:10-17.

74. Gratchev A, Schledzewski K, Guillot P, Goerdt S. Alternatively activated antigen-presenting cells: molecular repertoire, immune regulation, and healing. Skin Pharmacol Appl Skin Physiol. 2001b;14:272-279.

75. Grazia CM, Sutterwala FS, Trinchieri G, Mosser DM, Ma X. Suppression of 11-12 transcription in macrophages following Fc gamma receptor ligation. J Immunol. 2001;166:4498-4506.

76. Greaves DR, Gordon S. Thematic review series: the immune system and atherogenesis. Recent insights into the biology of macrophage scavenger receptors. J Lipid Res. 2005;46:11-20.

77. Griffin FM, Jr., Griffin JA, Silverstein SC. Studies on the mechanism of phagocytosis. II. The interaction of macrophages with antiimmunoglobulin IgG-coated bone marrow-derived lymphocytes. J Exp Med. 1976;144:788-809.

78. Hamilton TA. Molecular basis of macrophage activation: from gene expression to phenotypic diversity. In: Burke B, Lewis CE, eds. The Macrophage. Oxford: Oxford University Press; 2002.

79. Han J, Brown T, Beutler B. Endotoxin-responsive sequences control cachectin/tumor necrosis factor biosynthesis at the translational level. J Exp Med. 1990;171:465-475.

80. Hanahan D, Folkman J. Patterns and emerging mechanisms of the angiogenic switch during tumorigenesis. Cell. 1996;86:353-364.

81. Haroon ZA, Hettasch JM, Lai TS, Dewhirst MW, Greenberg CS. Tissue transglutaminase is expressed, active, and directly involved in rat dermal wound healing and angiogenesis. FASEB J. 1999;13:1787-1795.

82. Hashimoto S, Suzuki T, Dong HY, Nagai S, Yamazaki N, Matsushima K. Serial analysis of gene expression in human monocyte-derived dendritic cells. Blood. 1999;94:845-852.

83. Hayes MP, Freeman SL, Donnelly RP. IFN-gamma priming of monocytes enhances LPS-induced TNF production by augmenting both transcription and MRNA stability. Cytokine. 1995a;7:427-435.

84. Hayes MP, Wang J, Norcross MA. Regulation of interleukin-12 expression in human monocytes: selective priming by interferon-gamma of lipopolysaccharide-inducible p35 and p40 genes. Blood. 1995b;86:646-650.

85. Herijgers N, Van Eck M, Groot PH, Hoogerbrugge PM, van Berkel TJ. Low density lipoprotein receptor of macrophages facilitates atherosclerotic lesion formation in C57B1/6 mice. Arterioscler Thromb Vase Biol. 2000b;20:1961-1967.

86. Herrero C, Hu X, Li WP, Samuels S, Sharif MN, Kotenko S, Ivashkiv LB. Reprogramming of IL-10 activity and signaling by IFN-gamma. J Immunol. 2003;171:5034-5041.

87. Herz J, Strickland DK. LRP: a multifunctional scavenger and signaling receptor. J Clin Invest. 2001;108:779-784.

88. Hildenbrand R, Dilger I, Horlin A, Stutte HJ. Urokinase and macrophages in tumour angiogenesis. Br J Cancer. 1995;72:818-823.

89. Hildenbrand R, Glienke W, Magdolen V, Graeff H, Stutte HJ, Schmitt M. Urokinase receptor localization in breast cancer and benign lesions assessed by in situ hybridization and immunohistochemistry. Histochem Cell Biol. 1998a;110:27-32.

90. Hildenbrand R, Jansen C, Wolf G, Böhme B, Berger S, von Minckwitz G, Horlin A, Kaufmann M, Stutte HJ. Transforming growth factor-beta stimulates urokinase expression in tumor-associated macrophages of the breast Lab Invest. 1998b;78:59-71.

91. Hocking WG, Golde DW. The pulmonary-alveolar macrophage (first of two parts). N Engl J Med. 1979;301:580-587.

92. Hoffmann A, Baltimore D. Circuitry of nuclear factor kappaB signaling. Immunol Rev. 2006;210:171-186.

93. Hoffmann A, Levchenko A, Scott ML, Baltimore D. The IkappaB-NF-kappaB signaling module: temporal control and selective gene activation. Science. 2002;298:1241-1245.

94. Hogger P, Dreier J, Droste A, Buck F, Sorg C. Identification of the integral membrane protein RM3/1 on human monocytes as a glucocorticoid-inducible member of the scavenger receptor cysteine-rich family (CD163). J Immunol. 1998;161:1883-1890.

95. Horiuchi S, Sakamoto Y, Sakai M. Scavenger receptors for oxidized and glycated proteins. Amino Acids. 2003;25:283-292.

96. Hu X, Herrero C, Li WP, Antoniv TT, Falck-Pedersen E, Koch AE, Woods JM, Haines GK, Ivashkiv LB. Sensitization of IFN-gamma Jak-STAT signaling during macrophage activation. Nat Immunol. 2002;3:859-866.

97. Hubner G, Brauchle M, Smola H, Madlener M, Fassler R, Werner S. Differential regulation of pro-inflammatory cytokines during wound healing in normal and glucocorticoid-treated mice. Cytokine. 1996;8:548-556.

98. Hudson JD, Shoaibi MA, Maestro R, Carnero A, Hannon GJ, Beach DH. A proinflammatory cytokine inhibits p53 tumor suppressor activity. J Exp Med. 1999;190:1375-1382.

99. Ikeda K, Nakajima H, Suzuki K, Kagami S, Hirose K, Suto A, Saito Y, Iwamoto I. Mast cells produce interleukin-25 upon Fc epsilon Rl-mediated activation. Blood. 2003;101:3594-3596.

100. Jadus MR, Irwin MC, Irwin MR, Horansky RD, Sekhon S, Pepper KA, Kohn DB, Wepsic HT. Macrophages can recognize and kill tumor cells bearing the membrane isoform of macrophage colony-stimulating factor. Blood. 1996;87:5232-5241.

101. Jakobsen AF. Constant-pressure and constant-surface tension simulations in dissipative particle dynamics. J Chem Phys. 2005;122.

102. Jiang H, Harris MB, Rothman P. IL-4/IL-13 signaling beyond JAK/STAT. J Allergy Clin Immunol. 2000;105:1063-1070.

103. John NJ, Bravo DA, Haffar OK, Firestone GL. Glucocorticoid-dependent complementation of a hepatoma cell variant defective in viral glycoprotein sorting. Proc Natl Acad Sci USA. 1988;85:797-801.

104. Jung YJ, Isaacs JS, Lee S, Trepel J, Neckers L. IL-lbeta-mediated up-regulation of HIF-lalpha via an NFkappaB/COX-2 pathway identifies HIF-1 as a critical link between inflammation and oncogenesis. FASEB J. 2003;17:2115-2117.

105. Kacinski BM. CSF-1 and its receptor in ovarian, endometrial and breast cancer. Ann Med. 1995;27:79-85.

106. Kacinski BM. CSF-1 and its receptor in breast carcinomas and neoplasms of the female reproductive tract. Mol Reprod Dev. 1997;46:71-74.

107. Kallrath J, Bock HG, Schloder JP. Least squares parameter estimation in chaotic differential equations. Celestial Mechanics and Dynamical Astronomy. 1993;56:353-371.

108. Kawano M, Kodama K, Inadera H, Saito Y, Saito M, Yaginuma T, Kanazawa Y, Kawakami M. A case of apolipoprotein C-II deficiency with coronary artery disease. Clin Exp Med. 2002;2:29-31.

109. Kodelja V, Muller C, Tenorio S, Schebesch C, Orfanos CE, Goerdt S. Differences in angiogenic potential of classically vs alternatively activated macrophages. Immunobiology. 1997;197:478-493.

110. Kontoyiannis D, Pasparakis M, Pizarro TT, Cominelli F, Kollias G. Impaired on/off regulation of TNF biosynthesis in mice lacking TNF AU-rich elements: implications for joint and gut-associated immunopathologies. Immunity. 1999;10:387-398.

111. Korkel S, Kostina E, Bock HG, Schloder JP. Numerical methods for optimal control problems in design of robust optimal experiments for nonlinear dynamic processes. Optimization Methods and Software. 2007;19:327-338.

112. Kornblihtt AR, Pesce CG, Alonso CR, Cramer P, Srebrow A, Werbajh S, Muro AF. The fibronectin gene as a model for splicing and transcription studies. FASEB J. 1996;10:248-257.

113. Kornfeld S. Trafficking of lysosomal enzymes in normal and disease states. J Clin Invest. 1986;77:1-6.

114. Krieger M, Stern DM. Series introduction: multiligand receptors and human disease. J Clin Invest. 2001;108:645-647.

115. Krtolica A, Parrinello S, Lockett S, Desprez PY, Campisi J. Senescent fibroblasts promote epithelial cell growth and tumorigenesis: a link between cancer and aging. Proc Natl Acad Sci USA. 2001;98:12072-12077.

116. Kruth HS, Sequestration of aggregated low-density lipoproteins by macrophages. Curr Opin Lipidol. 2002;13:483-488.

117. Kuper H, Adami HO, Trichopoulos D. Infections as a major preventable cause of human cancer. J Intern Med. 2000;248:171-183.

118. Kzhyshkowska J, Gratchev A, Brundiers H, Mamidi S, Krusell L, Goerdt S. Phosphatidylinositide 3-kinase activity is required for stabilin-l-mediated endosomal transport of acLDL. Immunobiology. 2005;210:161-173.

119. Kzhyshkowska J, Gratchev A, Goerdt S. Stabilin-1, a homeostatic scavenger receptor with multiple functions. J Cell Mol Med. 2006a;10:635-649.

120. Kzhyshkowska J, Kremmer E, Hofmann M, Wolf H, Dobner T. Protein arginine methylation during lytic adenovirus infection. Biochem J. 2004b;383:259-265.

121. Kzhyshkowska J, Workman G, Cardo-Vila M, Arap W, Pasqualini R, Gratchev A, Krusell L, Goerdt S, Sage EH. Novel function of alternatively activated macrophages: stabilin-l-mediated clearance of SPARC. J Immunol. 2006c;176:5825-5832.

122. Lang R, Patel D, Morris JJ, Rutschman RL, Murray PJ. Shaping gene expression in activated and resting primary macrophages by IL-10. J Immunol. 2002;169:2253-2263.

123. Laroux FS, Romero X, Wetzler L, Engel P, Terhorst C. Cutting edge: MyD88 controls phagocyte NADPH oxidase function and killing of gram-negative bacteria. J Immunol. 2005;175:5596-5600.

124. Lay WH, Nussenzweig V. Receptors for complement of leukocytes. J Exp Med. 1968;128:991-1009.

125. Lee J, Ho WH, Maruoka M, Corpuz RT, Baldwin DT, Foster JS, Goddard AD, Yansura DG, Vandlen RL, Wood WI, Gurney AL. IL-17E, a novel proinflammatory ligand for the IL-17 receptor homolog IL-17Rhl. J Biol Chem. 2001;276:1660-1664.

126. Leek RD, Harris AL. Tumor-associated macrophages in breast cancer. J Mammary Gland Biol Neoplasia. 2002;7:177-189.

127. Leek RD, Hunt NC, Landers RJ, Lewis CE, Royds JA, Harris AL. Macrophage infiltration is associated with VEGF and EGFR expression in breast cancer. J Pathol. 2000;190:430-436.

128. Leek RD, Lewis CE, Whitehouse R, Greenall M, Clarke J, Harris AL. Association of macrophage infiltration with angiogenesis and prognosis in invasive breast carcinoma. Cancer Res. 1996;56:4625-4629.

129. Lefrancois S, Zeng J, Hassan AJ, Canuel M, Morales CR. The lysosomal trafficking of sphingolipid activator proteins (SAPs) is mediated by sortilin. EMBO J. 2003;22:6430-6437.

130. Lewis JS, Landers RJ, Underwood JC, Harris AL, Lewis CE. Expression of vascular endothelial growth factor by macrophages is up- regulated in poorly vascularized areas of breast carcinomas. J Pathol. 2000;192:150-158.

131. Li AG, Lu SL, Zhang MX, Deng C, Wang XJ. Smad3 knockout mice exhibit a resistance to skin chemical carcinogenesis. Cancer Res. 2004;64:7836-7845.

132. Li MO, Wan YY, Sanjabi S, Robertson AK, Flavell RA. Transforming growth factor-beta regulation of immune responses. Annu Rev Immunol. 2006;24:99-146.

133. Lillis AP, Mikhailenko I, Strickland DK. Beyond endocytosis: LRP function in cell migration, proliferation and vascular permeability. J Thromb Haemost 2005;3:1884-1893.

134. Lin EY, Gouon-Evans V, Nguyen AV, Pollard JW. The macrophage growth factor CSF-1 in mammary gland development and tumor progression. J Mammary Gland Biol Neoplasia. 2002;7:147-162.

135. Lin EY, Nguyen AV, Russell RG, Pollard JW. Colony-stimulating factor 1 promotes progression of mammary tumors to malignancy. J Exp Med. 2001;193:727-740.

136. Lingen MW. Role of leukocytes and endothelial cells in the development of angiogenesis in inflammation and wound healing. Arch Pathol Lab Med. 2001;125:67-71.

137. Lipniacki T, Paszek P, Brasier AR, Luxon B, Kimmel M. Mathematical model of NF-kappaB regulatory module. J Theor Biol. 2004;228:195-215.

138. Lipniacki T, Paszek P, Brasier AR, Luxon BA, Kimmel M. Stochastic regulation in early immune response. Biophys J. 2006a;90:725-742.

139. Lipniacki T, Paszek P, Marciniak-Czochra A, Brasier AR, Kimmel M. Transcriptional stochasticity in gene expression. J Theor Biol. 2006b;238:348-367.

140. Loike JD, Kozler VF, Silverstein SC. Increased ATP and creatine phosphate turnover in phagocytosing mouse peritoneal macrophages. J Biol Chem. 1979;254:9558-9564.

141. Madlener M, Parks WC, Werner S. Matrix metalloproteinases (MMPs) and their physiological inhibitors (TIMPs) are differentially expressed during excisional skin wound repair. Exp Cell Res. 1998;242:201-210.

142. Maeda H, Akaike T. Nitric oxide and oxygen radicals in infection, inflammation, and cancer. Biochemistry (Mosc). 1998;63:854-865.

143. Major J, Fletcher JE, Hamilton TA. IL-4 pretreatment selectively enhances cytokine and chemokine production in lipopolysaccharide-stimulated mouse peritoneal macrophages. J Immunol. 2002;168:2456-2463.

144. Makhluf HA, Stepniakowska J, Hoffman S, Smith E, LeRoy EC, Trojanowska M. IL-4 upregulates tenascin synthesis in scleroderma and healthy skin fibroblasts. J Invest Dermatol. 1996;107:856-859.

145. Malkovsky M, Sondel PM. Interleukin 2 and its receptor: structure, function and therapeutic potential. Blood Rev. 1987;1:254-266.

146. Mantovani A. Tumor-associated macrophages in neoplastic progression: a paradigm for the in vivo function of chemokines. Lab Invest. 1994;71:5-16.

147. Mantovani A, Allavena P, Sica A. Tumour-associated macrophages as a prototypic type II polarised phagocyte population: role in tumour progression. Eur J Cancer. 2004a;40:1660-1667.

148. Mantovani A, Sica A, Sozzani S, Allavena P, Vecchi A, Locati M. The chemokine system in diverse forms of macrophage activation and polarization. Trends Immunol. 2004b;25:677-686.

149. Mantovani A, Sozzani S, Locati M, Allavena P, Sica A. Macrophage polarization: tumor-associated macrophages as a paradigm for polarized M2 mononuclear phagocytes. Trends Immunol. 2002;23:549-555.

150. Matsuyama M, Yoshimura R, Mitsuhashi M, Tsuchida K, Takemoto Y, Kawahito Y, Sano H, Nakatani T. 5-Lipoxygenase inhibitors attenuate growth of human renal cell carcinoma and induce apoptosis through arachidonic acid pathway. Oncol Rep. 2005;14:73-79.

151. Mazella J, Zsurger N, Navarro V, Chabry}, Kaghad M, Caput D, Ferrara P, Vita N, Gully D, Maffrand JP, Vincent JP. The 100-kDa neurotensin receptor is gp95/sortilin, a non-G-protein-coupled receptor.} Biol Chem. 1998;273:26273-26276.

152. McAdams HH, Arkin A. Stochastic mechanisms in gene expression. Proc Natl Acad Sci USA. 1997;94:814-819.

153. McCartney-Francis NL, Wahl SM. Transforming growth factor beta: a matter of life and death. J Leukoc Biol. 1994;55:401-409.

154. McCourt PA, Smedsrod BH, Melkko }, Johansson S. Characterization of a hyaluronan receptor on rat sinusoidal liver endothelial cells and its functional relationship to scavenger receptors. Hepatology. 1999;30:1276-1286.

155. Menard S, Tagliabue E, Campiglio M, Pupa SM. Role of HER2 gene overexpression in breast carcinoma.} Cell Physiol. 2000;182:150-162.

156. Menetrier-Caux C, Thomachot MC, Alberti L, Montmain G, Blay JY. IL-4 prevents the blockade of dendritic cell differentiation induced by tumor cells. Cancer Res. 2001;61:3096-3104.

157. Metcalf D. Transformation of granulocytes to macrophages in bone marrow colonies in vitro. J Cell Physiol. 1971;77:277-280.

158. Meuret G, Hoffmann G. Monocyte kinetic studies in normal and disease states. Br . Haematol. 1973;24:275-285.

159. Miles DW, Happerfield LC, Naylor MS, Bobrow LG, Rubens RD, Balkwill FR. Expression of tumour necrosis factor (TNF alpha) and its receptors in benign and malignant breast tissue. Int J Cancer. 1994;56:777-782.

160. Moseley TA, Haudenschild DR, Rose L, Reddi AH. Interleukin-17 family and IL-17 receptors. Cytokine Growth Factor Rev. 2003;14:155-174.

161. Mosser DM, Handman E. Treatment of murine macrophages with interferon-gamma inhibits their ability to bind leishmania promastigotes. J Leukoc Biol. 1992;52:369-376.

162. Moustakas A, Heldin CH. Non-Smad TGF-beta signals. . Cell Sei. 2005;118:3573-3584.

163. Murphy JE, Tedbury PR, Homer-Vanniasinkam S, Walker JH, Ponnambalam S. Biochemistry and cell biology of mammalian scavenger receptors. Atherosclerosis. 2005;182:1-15.

164. Murray HW, Nathan CF, Cohn ZA. Macrophage oxygen-dependent antimicrobial activity. IV. Role of endogenous scavengers of oxygen intermediates. J Exp Med. 1980;152:1610-1624.

165. Nathan C. Points of control in inflammation. Nature. 2002;420:846-852.

166. Nathan CF, Murray HW, Cohn ZA. The macrophage as an effector cell. N Engl J Med. 1980;303:622-626.

167. Nathan CF, Prendergast TJ, Wiebe ME, Stanley ER, Platzer E, Remold HG, Welte K, Rubin BY, Murray HW. Activation of human macrophages. Comparison of other cytokines with interferon-gamma. J Exp Med. 1984;160:600-605.

168. Nickel W. The mystery of nonclassical protein secretion. A current view on cargo proteins and potential export routes. Eur J Biochem. 2003;270:2109-2119.

169. Nishihira J, Koyama Y, Mizue Y. Identification of macrophage migration inhibitory factor (MIF) in human vascular endothelial cells and its induction by lipopolysaccharide. Cytokine. 1998;10:199-205.

170. Normann SJ. Macrophage infiltration and tumor progression. Cancer Metastasis Rev. 1985;4:277-291.

171. O'Sullivan C, Lewis CE, Harris AL, McGee JO. Secretion of epidermal growth factor by macrophages associated with breast carcinoma. Lancet. 1993;342:148-149.

172. Ogmundsdottir HM, Petursdottir I, Gudmundsdottir I. Interactions between the immune system and breast cancer. Acta Oncol. 1995;34:647-650.

173. Ogura Y, Inohara N, Benito A, Chen FF, Yamaoka S, Nunez G. Nod2, a Nodl/Apaf-1 family member that is restricted to monocytes and activates NF-kappaB. J Biol Chem. 2001;276:4812-4818.

174. Ohm JE, Carbone DP. VEGF as a mediator of tumor-associated immunodeficiency. Immunol Res. 2001;23:263-272.

175. OREN R, FARNHAM AE, SAITO K, MILOFSKY E, KARNOVSKY ML. Metabolic patterns in three types of phagocytizing cells. J Cell Biol. 1963;17:487-501.

176. Osusky R, Malik P, Ryan SJ. Retinal pigment epithelium cells promote the maturation of monocytes to macrophages in vitro. Ophthalmic Res. 1997;29:31-36.

177. Owen MR, Byrne HM, Lewis CE. Mathematical modelling of the use of macrophages as vehicles for drug delivery to hypoxic tumour sites. J Theor Biol. 2004;226:377-391.

178. Palsson-McDermott EM, O'Neill LA. Signal transduction by the lipopolysaccharide receptor, Toll-like receptor-4. Immunology. 2004;113:153-162.

179. Park SG, Lee T, Kang HY, Park K, Cho KH, Jung G. The influence of the signal dynamics of activated form of IKK on NF-kappaB and anti-apoptotic gene expressions: a systems biology approach. FEBS Lett. 2006;5 80:822830.

180. Peiser L, Mukhopadhyay S, Gordon S. Scavenger receptors in innate immunity. Curr Opin Immunol. 2002;14:123-128.

181. Peltier J, Perez J, Bellocq A, Escoubet B, Fouqueray B, Baud L. Transforming growth factor-beta 1 increases glucocorticoid binding and signaling in macrophages through a Smad- and activated protein-1-mediated process. Kidney Int. 2003;63:2028-2036.

182. Piek E, Heldin CH, Ten Dijke P. Specificity, diversity, and regulation in TGF-beta superfamily signaling. FASEB J. 1999;13:2105-2124.

183. Pioli PA, Goonan KE, Wardwell K, Guyre PM. TGF-beta regulation of human macrophage scavenger receptor CD163 is Smad3-dependent. J Leukoc Biol. 2004;76:500-508.

184. Platt N, Gordon S. Is the class A macrophage scavenger receptor (SR-A) multifunctional? The mouse's tale. J Clin Invest. 2001;108:649-654.

185. Prevo R, Banerji S, Ni J, Jackson DG. Rapid plasma membrane-endosomal trafficking of the lymph node sinus and high endothelial venule scavenger receptor/homing receptor stabilin-1 (FEEL-l/CLEVER-1). J Biol Chem. 2004;279:52580-52592.

186. Price LK, Choi HU, Rosenberg L, Stanley ER. The predominant form of secreted colony stimulating factor-1 is a proteoglycan. J Biol Chem. 1992;267:2190-2199.

187. Ramji DP, Singh NN, Foka P, Irvine SA, Arnaoutakis K. Transforming growth factor-beta-regulated expression of genes in macrophages implicated in the control of cholesterol homoeostasis. Biochem Soc Trans. 2006;34:1141-1144.

188. Raser JM, O'Shea EK. Control of stochasticity in eukaryotic gene expression. Science. 2004;304:1811-1814.

189. Rouzer CA, Scott WA, Kempe J, Cohn ZA. Prostaglandin synthesis by macrophages requires a specific receptor-ligand interaction. Proc Natl Acad Sei USA. 1980;77:4279-4282.

190. Saji H, Koike M, Yamori T, Saji S, Seiki M, Matsushima K, Toi M. Significant correlation of monocyte chemoattractant protein-1 expression with neovascularization and progression of breast carcinoma. Cancer. 2001;92:1085-1091.

191. Salmon-Ehr V, Ramont L, Godeau G, Birembaut P, Guenounou M, Bernard P, Maquart FX. Implication of interleukin-4 in wound healing. Lab Invest. 2000;80:1337-1343.

192. Sambrook J, Fritch.E.F., and Maniatis T. Molecular cloning: A laboratoiy Manual. Second edition ed. 1989.

193. Schaer DJ, Boretti FS, Schoedon G, Schaffner A. Induction of the CD163-dependent haemoglobin uptake by macrophages as a novel antiinflammatory action of glucocorticoids. Br J Haematol. 2002;119:239-243.

194. Schebesch C, Kodelja V, Muller C, Hakij N, Bisson S, Orfanos CE, Goerdt S. Alternatively activated macrophages actively inhibit proliferation of peripheral blood lymphocytes and CD4+ T cells in vitro. Immunology. 1997;92:478-486.

195. Schioder JP. Numerische Methoden zur Behandlung hochdimensionaler Aufgaben der Parameteridentifizierung. Bonner Mathematische Schriften. 1988;187.

196. Schmierer B, Hill CS. Kinetic analysis of Smad nucleocytoplasmic shuttling reveals a mechanism for transforming growth factor beta-dependent nuclear accumulation of Smads. Mol Cell Biol. 2005;25:9845-9858.

197. Schooley K, Zhu P, Dower SK, Qwarnstrom EE. Regulation of nuclear translocation of nuclear factor-kappaB relA: evidence for complex dynamics at the single-cell level. Biochem J. 2003;369:331-339.

198. Schroder K, Sweet MJ, Hume DA. Signal integration between IFNgamma and TLR signalling pathways in macrophages. Immunobiology. 2006;211:511-524.

199. Scotton CJ, Martinez FO, Smelt MJ, Sironi M, Locati M, Mantovani A, Sozzani S. Transcriptional profiling reveals complex regulation of the monocyte IL-1 beta system by IL-13. J Immunol. 2005;174:834-845.

200. Shacter E, Weitzman SA. Chronic inflammation and cancer. Oncology (Williston Park. 2002;16:217-26, 229.

201. Shpetner H, Joly M, Hartley D, Corvera S. Potential sites of PI-3 kinase function in the endocytic pathway revealed by the PI-3 kinase inhibitor, wortmannin. J Cell Biol. 1996;132:595-605.

202. Shurin SB, Stossel TP. Complement (C3)-activated phagocytosis by lung macrophages. J Immunol. 1978;120:1305-1312.i

203. Singer AJ, Clark RA. Cutaneous wound healing. N Engl J Med. 1999;341:738-746.

204. Stacey KJ, Fowles LF, Colman MS, Ostrowski MC, Hume DA. Regulation of urokinase-type plasminogen activator gene transcription by macrophage colony-stimulating factor. Mol Cell Biol. 1995;15:3430-3441.

205. Stahl PD, Ezekowitz RA. The mannose receptor is a pattern recognition receptor involved in host defense. Curr Opin Immunol. 1998;10:50-55.

206. Stein M, Keshav S, Harris N, Gordon S. Interleukin 4 potently enhances murine macrophage mannose receptor activity: a marker of alternative immunologic macrophage activation. J Exp Med. 1992;176:287-292.

207. Steinman RM, Mellman IS, Muller WA, Cohn ZA. Endocytosis and the recycling of plasma membrane. J Cell Biol. 1983;96:1-27.

208. Stellato C, Matsukura S, Fal A, White J, Beck LA, Proud D, Schleimer RP. Differential regulation of epithelial-derived C-C chemokine expression by IL-4 and the glucocorticoid budesonide. J Immunol. 1999;163:5624-5632.

209. Stinchcombe JC, Griffiths GM. Regulated secretion from hemopoietic cells. J Cell Biol. 1999;147:1-6.

210. Stout RD, Suttles J. Functional plasticity of macrophages: reversible adaptation to changing microenvironments. J Leukoc Biol. 2004;76:509-513.

211. Stuart LM, Deng J, Silver JM, Takahashi K, Tseng AA, Hennessy EJ, Ezekowitz RA, Moore KJ. Response to Staphylococcus aureus requires CD36-mediated phagocytosis triggered by the COOH-terminal cytoplasmic domain. J Cell Biol. 2005;170:477-485.

212. Stumpo R, Kauer M, Martin S, Kolb H. IL-10 induces gene expression in macrophages: partial overlap with IL-5 but not with IL-4 induced genes. Cytokine. 2003;24:46-56.

213. Sundler R. Lysosomal and cytosolic pH as regulators of exocytosis in mouse macrophages. Acta Physiol Scand. 1997;161:553-556.

214. Sung SS, Nelson RS, Silverstein SC. Yeast mannans inhibit binding and phagocytosis of zymosan by mouse peritoneal macrophages. J Cell Biol. 1983;96:160-166.

215. Taylor-Papadimitriou J, Burchell JM, Plunkett T, Graham R, Correa I, Miles D, Smith M. MUC1 and the immunobiology of cancer. J Mammary Gland Biol Neoplasia. 2002;7:209-221.

216. Ten Dijke P, Hill CS. New insights into TGF-beta-Smad signalling. Trends Biochem Sci. 2004;29:265-273.

217. Tian E, Sawyer JR, Largaespada DA, Jenkins NA, Copeland NG, Shaughnessy JD, Jr. Evi27 encodes a novel membrane protein with homology to the 1L17 receptor. Oncogene. 2000;19:2098-2109.

218. Tseng WF, Huang SS, Huang JS. LRP-l/TbetaR-V mediates TGF-betal-induced growth inhibition in CHO cells. FEBS Lett. 2004;562:71-78.

219. Tyson JJ, Chen KC, Novak B. Sniffers, buzzers, toggles and blinkers: dynamics of regulatory and signaling pathways in the cell. Curr Opin Cell Biol. 2003;15:221-231.

220. Ueno T, Toi M, Saji H, Muta M, Bando H, Kuroi K, Koike M, Inadera H, Matsushima K. Significance of Macrophage Chemoattractant Protein-1 in Macrophage Recruitment, Angiogenesis, and Survival in Human Breast Cancer. Clin Cancer Res. 2000;6:3282-3289.

221. Vasta GR, Quesenberry M, Ahmed H, O'Leary N. C-type lectins and galectins mediate innate and adaptive immune functions: their roles in the complement activation pathway. Dev Comp Immunol. 1999;23:401-420.

222. Vieira OV, Botelho RJ, Grinstein S. Phagosome maturation: aging gracefully. Biochem J. 2002;366:689-704.

223. Wahl SM. Transforming growth factor beta: the good, the bad, and the ugly. J Exp Med. 1994;180:1587-1590.

224. Wallner K, Li C, Shah PK, Fishbein MC, Forrester JS, Kaul S, Sharifi BG. Tenascin-C is expressed in macrophage-rich human coronary atherosclerotic plaque. Circulation. 1999;99:1284-1289.

225. Walsh LJ, Goerdt S, Pober JS, Sueki H, Murphy GF. MS-1 sinusoidal endothelial antigen is expressed by factor XIIIa+, HLA- DR+ dermal perivascular dendritic cells. Lab Invest. 1991;65:732-741.

226. Wang X, Lee SR, Arai K, Lee SR, Tsuji K, Rebeck GW, Lo EH. Lipoprotein receptor-mediated induction of matrix metalloproteinase by tissue plasminogen activator. Nat Med. 2003;9:1313-1317.

227. Wang Z, Dahiya S, Provencher H, Muir B, Carney E, Coser K, Shioda T, Ma XJ, Sgroi DC. The prognostic biomarkers HOXB13, IL17BR, and CHDH are regulated by estrogen in breast cancer. Clin Cancer Res. 2007; 13:63276334.

228. Weis WI, Taylor ME, Drickamer K. The C-type lectin superfamily in the immune system. Immunol Rev. 1998;163:19-34.

229. Wenting-Van Wijk MJ, Blankenstein MA, Lafeber FP, Bijlsma JW. Relation of plasma dexamethasone to clinical response. Clin Exp Rheumatol. 1999;17:305-312.

230. Whitelaw DM. The intravascular lifespan of monocytes. Blood. 1966;28:455-464.

231. Wilckens T, De Rijk R. Glucocorticoids and immune function: unknown dimensions and new frontiers. Immunol Today. 1997;18:418-424.

232. Wong HL, Welch GR, Brandes ME, Wahl SM. IL-4 antagonizes induction of Fc gamma RIII (CD16) expression by transforming growth factor-beta on human monocytes. J Immunol. 1991;147:1843-1848.

233. Wood GW, Gollahon KA. Detection and quantitation of macrophage infiltration into primary human tumors with the use of cell-surface markers. J Natl Cancer Inst. 1977;59:1081-1087.

234. Wyckoff JB, Segall JE, Condeelis JS. The collection of the motile population of cells from a living tumor. Cancer Res. 2000;60:5401-5404.

235. Yamanishi Y, Boyle DL, Rosengren S, Green DR, Zvaifler NJ, Firestein GS. Regional analysis of p53 mutations in rheumatoid arthritis synovium. Proc Natl Acad Sci USA. 2002;99:10025-10030.

236. Zurawski SM, Chomarat P, Djossou 0, Bidaud C, McKenzie AN, Miossec P, Banchereau J, Zurawski G. The primary binding subunit of the human interleukin-4 receptor is also a component of the interleukin-13 receptor. J Biol Chem. 1995;270:13869-13878.