Реактивность макрофагальной системы при фибропластических процессах воспалительного генеза: оценка, механизмы регуляции и патогенетическое значение тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.03, доктор медицинских наук Шварц, Яков Шмульевич

• Шварц, Яков Шмульевич
• доктор медицинских наук
• 2011

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Шварц, Яков Шмульевич

ВВЕДЕНИЕ

раздел 1. обзор литературы.

часть 1.1. общая характеристика фибропролиферативных процессов.

глава 1.1.1. современные представления о патогенезе гепатофиброза.

1.1.1.1.1. Продукция соединительной ткани при развитии гепатофиброза.

1.1.1.1.1.1. Общая характеристика СТ при гепатофиброзе.

1.1.1.1.1.2. Механизмы продукции соединительной ткани.

1.1.1.1.1.3. Клетки-продуценты соединительной ткани.'.

1.1.1.1.2. Механизмы фиброгенного действия макрофагов.

1.1.1.1.2.1. Воспалительная Мн-Мф инфильтрация как источник фиброгенных факторов.

1.1.1.1.2.2. Трансформирующий фактор роста-бета (ТФР-Р).

1.1.1.1.2.3. Фактор роста соединительной ткани (СТОЙ).

1.1.1.1.2.4. Фактор роста, происходящий из тромбоцитов (РОСЕ7).

1.1.1.1.2.5. Факторы роста фибробластов (РвР).

1.1.1.1.3. механизмы антифиброзного действия Мф.

1.1.1.1.3.1. Металлопротеиназы и тканевые ингибиторы металлопротеиназ.

1.1.1.1.3.2. Фактор некроза опухоли-а (ТНФ-а).

1.1.1.1.3.3. Интерлейкин-1 бета (ИЛ-1 р).

1.1.1.1.3.4. Интерферон-гамма (ИФН-у).

1.1.1.1.4. молекуляр11ые механизмы функционального антагонизма провоспалительных цитокинов и ТФР-р.

глава 1.1.2. современные представления о фиброзном процессе прш атеросклерозе.

1.1.2.2.1. Основные варианты атеросклерот ического повреждения сосудов.

1.1.2.2.2. атеросю1еротическое поражение сосудов как хронический воспалительный и фибропластический процесс.

1.1.2.2.3. про- и антивоспалительные/фиброгенные цитокины в атерогенезе.

глава 1.1.3. современные представления о роли мф в развитии/ нефросклероз а.56.

1.1.3.3.1. Значение Мн-Мф инфильтрации.

1.1.3.3.2. Продуценты СТ при развитии нефросклероза.

1.1.3.3.3. Деградация СТ при развитии нефросклероза.

часть 1.2. современные представления о реактивности мф и смф в. целом.

глава 1.2.1. классическая активация и гиперреактивность мф.

1.2.1.1. Общая характеристика примирования и активации Мф.

1.2.1.1.1. История и общаяхарактеристика.

1.2.1.1.2. Критерии активации.

1.2.1.2. Молекулярные механизмы активации.

1.2.1.2.1. Примирование.

1.2.1.2.2. Разрешающий сигнал.

1.2.1.3. Гиперреактивность Мф на уровне популяций.

глава 1.2.2. гипореактивность мф.!.

1.2.2.1. эндотоксиновая толерантность.

1.2.2.1.1. История и общая характеристика.

1.2.2.1.2. ЛПС-толерантный фенотип Мф.

1.2.2.1.3. Молекулярные механизмы.

1.2.2.2. Альтернат ивно активированные Мф.

1.2.2.2.1. Игё-цитокин-индуцированные ааМФ.

1.2.2.2.2. ааМф II типа.

1.2.2.2.3. М1-М2 поляризация.

часть 1.3. липидный обмен при воспалении и его участие в регуляции реактивности мф.

глава 1.3.1. изменения липидного обмена при воспалении.

1.3.1.1. Триглицериды.

1.3.1.2. Mebajioi iai ный путь.

1.3.1.3. холеслерин.

глава 1.3.2. оксистеролы, lxr и реактивность мф.

1.3.2.1. роль оксистеролов и lxr в липидном обмене при воспалении.

1.3.2.2. оксистеролы в LXR-независимой регуляции.

1.3.2.3. оксистеролы и lxr в регуляции функций мф при воспалении.

раздел 2. собственные результаты.

часть 2.1. материалы и методы исследования.

часть 2.2. реактивность мф при хроническом воспалении и поствоспалительном фиброзе.108«

глава 2.2.1. реактивность мф при развитии гепатофиброза.

2.2.1.1. СМФ ПРИ РАЗВИТИИ ССЬ4-ГЕПАТОФИБРОЗА.

2.2.1.1.1. Общая характеристика функционального состояния Мф при СС14-гепатофиброзе.

2.2.1.1.1.1. Макрофаги печени.

2.2.1.1.1.2. Внепеченочные отделы СМФ.

2.2.1.1.1.2. Реактивность Мф при СС14-гепатофиброзе.

2.2.1.1.2.1. Макрофаги печени.

2.2.1.1.2.2. Внепеченочные отделы СМФ.

2.2.1.1.2.3. СМФ в целом.

2.2.1.2. СИС1ЕМНАЯ ЭНДОТОКСИНЕМИЯ КАК ФАКТОР ГИПОРЕАКТИВНОСТИ СМф|пРИ CCL4

ГЕПА1ОФИБРОЗЕ.

2.2.1.3. функциональное COCI ояние и реактивность МФ при затяжном вирусном гепатите человека.Г.

2.2.1.3.1. Показатели функциональной активности СМФ при лечении вирусного гепатита продигиозаном.

2.2.1.3.2. Показатели терапевтической эффективности продигиозана при лечении больных вирусным гепатитом.

2.2.1.4. ЛИПИДНЫЙ ПРОФИЛЬ СЫВОРОТКИ КРОВИ ПРИ ХРОНИЧЕСКОЙ СИСТЕМНОЙ ЭНДО'ГОКСИНЕМИИ.

глава 2.2.2. гиперлипидемия и эндотоксинемия как факторы реактивности смф при атерогенезе.

2.2.2.1. эндотоксин-липопрот еиновые комплексы в атерогенезе.

2.2.2.1-.1. Формирование эндотоксин-липопротеиновых комплексов при гиперлипидемиях.

2.2.2.1.2. Активность лецитин-холестерин-ацилтрансферазы (ЛХАТ) при формировании эндотоксин-липопротеиновых комплексов.

2.2.2.1.3. Клиренс эндотоксин-ЛПНП комплексов.

2.2.2.1.4. Аккумуляция комплексов эндотоксин-липопротеины низкой плотности в макрофагах.

2.2.2.1.5. Связывание и включение 1251-ЛПНП и 1251-ЛПНП-ЛПС в эксплантаты аорты крыс.

2.2.2.1.6. Влияние хронической эндотоксинемии на содержание ХС и ЭХС в артериальной ткани

• у мышей С57В1/6, находившихся на ХС диете.

глава 2.2.3. характер гранулематозного воспаления, вызванного фиброгенным и нефиброгенным материалом при генетически обусловленных различиях реагирования омгр и реактивности^ смф.

2.2.3.1. Реакция СМФ на зимоза! i у mi шредных мышей разных линий.

2.2.3.1.1. Зимозан-индуцированные гранулемы.

2.2.3.1.2. Содержание коллагена.

2.2.3.1.3. Численность клеток Купфера (КК), захват ими коллоидного угля.

2.2.3.1.4. Содержание ПГЕ2 в ткани печени.

2.2.3.2. Реакция СМФ на двуокись кремния у инбредных мышей разных линий.

2.2.3.2.1. 8Ю2-индуцированные гранулемы.

2.2.3.2.2. Содержание коллагена.

2.2.3.2.3. Численность клеток Купфера (КК), захват ими коллоидного угля.

2.2.3.2.4. Содержание ПГЕ2 в ткани печени.'.

2.2.3.3.5. Миелопоэз в костном мозге.

глава 2.2.4. липид-зависимые механизмы регуляции реактивности смф в фиброгенезе.i.

2.2.4.1. Исследование липид-зависимых механизмов регуляции реактивности СМФ в фиброзном процессе in vivo.

2.2.4.1.1. Аккумуляция триглицеридов, ХС, эфиров ХС и оксистеролов в ткани печени при СС14- или зимозан-индуцированном воспалении.

2.2.4.1.2. Влияние ХС-диеты, ингибиторов ОМГ-редуктазы и мевапоната на содержание коллагена в ткани печени при Z- и СС14-индуцированным гепатите.

2.2.4.1.3. Влияние ХС-диеты на экспрессию мРНК ТФР -ß в ткани печени при Z- и CCI4-индуцированным гепатите.

2.2.4.1.4. Влияние ХС-диеты на реактивность СМФ.

2.2.4.1.4.1. Действие ХС диеты на ЛПС-индуцированный уровень ФНО-а в сыворотке крови.

2.2.4.1.4.2. Действие ХС диеты на Z-индуцированный гранулемогенный ответ и численность клеток Купфера.

2.2.4.1.4.3. Действие ХС диеты на Z-индуцированный миелопоэтический ответ в костном мозге.

2.2.4.2. Исследование липид-зависимых механизмов регуляции реактивности СМФ в фиброзном процессе in vitro.

2.2.4.2.1. Действие ХС и ОС на экспрессию и продукцию провоспалительных цитокинов в Мф.

2.2.4.2.2. Действие ХС, ОС и других агонистов ядерных гормональных рецепторов на продукцию ТФР-ß вМф.

2.2.4.2.2.1. Действие ХС, ОС и других агонистов ядерных рецепторов на продукцию ТФР-ß в рекрутированных Мф, культивируемых в присутствии или отсутствии мевалоната и ЛИС.

2.2.4.2.2.2. Действие ЛИС и мевалоната на продукцию ТФР-ß в культуре рекрутированных

Мф, полученных у мышей, находившихся на ХС диете.

2.2.4.2.2.3. Продукция ТФР-ß в культуре толерантных к эндотоксину перитонеальных Мф и влияние на нее мевалоната.

раздел 3. обсуждение результатов.

часть 3.1. реактивность мф и уровень фиброгенного ответа при гранулематозном воспалительном процессе у мышей разных линий".

глава 3.1.1: реактивность мф системы при si02- и z-индуцированном воспалении.

3.1.1.1. Динамика Si02- и Z-индуцированного гранулемогенеза и популяции КК.

3.1.1.1.1. Основные отличия Si02- и Z-гранулемогенеза.:

3.1.1.1.2. Биодеградабельность частиц Z и Si02 и длительность стимуляции Мф.

3.1.1.1.3. Инфильтративная реакция и изменение численности Мф печени в ответ HaZ и Si02.

3.1.1.2. инфильтрлтивный, провоспллительный и фиброгенный ответ НА S1O2 и Z: механизмы различий.

3.1.1.2.1. Дискордантность инфильтративного и фиброгенного ответов при силикозе.

3.1.1.2.2. ScR и апоптоз при Si02- и Z-гранулематозе - роль в фиброгенезе.

3.1.1.2.3. Провоспапительная активность Мф под действием Z и Si02.

3.1.1.2.4. Миелопоэз при Z- и 8Ю2-гранулемогенезе.

3.1.1.2.5. Генерация ПГЕ2 при Z- и 8Ю2-гранулематозе.

3.1.1.2.6. Фенотип Мф, ассоциированный с 8Ю2-фиброзом (8Ю2-гранулематоз).

3.1.1.2.7. Фенотип Мф ассоциированный с отсутствием фиброза (Z-гранулематоз).

глава 3.1.2. межлинейные различия реактивности мф и выраженность фиброза при 8102-индуцир0ванн0м гранулемогенезе.

3.1.2.1. Межлинейные различия Si02- и Z-индуцированного гранулемогенеза.

3.1.2.1.1. Универсальный характер межлинейных различий гранулемогенеза.

3.1.2.1.2. Механизмы межлинейных различий гранулемогенеза.

3.1.2.1.1. Роль Th 1 -М1 /ТИ2-М2 поляризации.

3.1.2.1.2. Роль активности миелопоэза.

3.1.2.1.3. Роль миелопоэз-независимых механизмов.

3.1.2.1.4. Роль мевапонатного биохимического пути.

3.1.2.2. Межлинейные различия 8Ю2-индуцированного фиброгенеза.

3.1.2.2.1. Механизмы межлинейных различий.

3.1.2.2.1.1. Рол ь Th 1 -М1 /ТЬ2-М2 поляризации.

3.1.2.2.1.2. Роль миелопоэза.

3.1.2.2.1.3. Роль апоптоза.

3.1.2.2.1.4. Роль мевапонатного биохимического пути.

часть 3.2. реактивность мф при ссь4-индуцированном гепатофиброзе и затяжном вирусном гепатите человека.

глава 3.2.1. механизмы функциональной перестройки печеночного и внепеченочных отделов смф при ссь4-гепатофиброзе.216 <

3.2.1.1. Снижение функциональной активности клеток Купфера.

3.2.1.1.1. Численность КК и их функциональная активность.

3.2.1.1.2. Механизмы и стадийность депрессии функций КК.

3.2.1.2. Повышение функциональной ak i ивности Мф внепеченочных локализаций.

3.2.1.2.1. Механизмы стимуляции внепеченочных Мф.

3.2.1.2.2. Роль системной эндотоксинемии.

глава 3.2:2. механизмы и роль снижения реактивности смф в хронизации воспалительного процесса в печени.

3.2.2.1. При ССь4-гепатофиброзе.

3.2.2.1.1. Реакция СМФ как целого.

3.2.2.1.2. Механизмы снижения реактивности СМФ при гепатофиброзе.

3.2.2.2. При вирусных гепатитах (ВГ) человека.

3.2.2.2.1. Механизмы снижения реактивности Мф при ВГ.

часть 3.3. реактивность мф при атерогенезе.

глава 3.3.1. эндотоксинемия и лпс-липопротеиновые комплексы как факторы атерогенеза и гипореактивности мф.

3.3.1.1. формирование ЛПС-ЛП комплексов.

3.3.1.1.1. Роль разных классов ЛП в формировании ЛПС-ЛП комплексов.

3.3.1.1.2. Механизм формирования комплексов.

3.3.1.1.3. ЛПС-индуцированный спектр ЛП крови.

3.3.1.2. проа1ерогенные эффекты комплексов.

3.3.1.2.1. Ингибирование ЛХАТ.

3.3.1.2.2. ЛПС-опосредованная модификация ЛПНП и изменение клиренса ЛПНП.

3.3.1.2.3. Механизмы ЛПС-модификации ЛПНП.

3.3.1.2.4. Механизмы аккумуляции ЛПС-ЛП комплексов в ткани аорты.

3.3.1.2.5. Механизмы аккумуляции ЛПС-ЛП комплексов в Мф.

3.3.1.2.6. Реальная значимость ЛПС-зависимых механизмов в атерогенезе.

3.3.1.2.7. Возможная роль ЛПС-ЛП комплексов в регуляции реактивности Мф атеросклеротической бляшки.

ГЛАВА 3.3.2. ОКСИСТЕРОЛЫ В ФИБРОСКЛЕРОТИЧЕСКОЙ ТРАНСФОРМАЦИИ

АТЕРОСКЛЕРОТИЧЕСКОЙ БЛЯШКИ.

ЧАСТЬ 3.4. РОЛЬ МЕВАЛОНАТНОГО БИОХИМИЧЕСКОГО ПУТИ В РЕГУЛЯЦИИ

РЕАКТИВНОСТИ МФ И ФИБРОГЕНЕЗЕ.

ГЛАВА 3.4.1. РОЛЬ МЕВАЛОНАТНОГО ПУТИ В РЕГУЛЯЦИИ РЕАКТИВНОСТИ МФ

И ФИБРОГЕНЕЗЕ: ЭФФЕКТЫ IN VIVO.

3.4.1.1. Ассоциация ХС/ОС - фиброз - гипорелкгивность Мф.

3.4.1.2. ХС И MEBAJIOHAT в РЕГУЛЯЦИИ УРОВНЯ ФИБРОГЕННОГО ОТВЕТА И РЕАКТИВНОСТИ МФ в МОДЕЛЯХ НЕФРОСКЛЕРОЗА.

3.4.1.2.1. Модель хронического рабдомиолиза.

3.4.1.2.2. Модель унилатерапьной обструкции мочеточника.

3.4.1.3. ХС в регуляции уровня фиброгенного ответа и реактивности мф при асеп гическом перитоните: модель спаечной болезни.

ГЛАВА 3.4.2. РОЛЬ МЕВАЛОНАТНОГО ПУТИ В РЕГУЛЯЦИИ РЕАКТИВНОСТИ МФ И

ПРОДУКЦИИ ТФР-р: ЭФФЕКТЫ IN VITRO.

3.4.2.1. гипореактивность мф при действии ХС, ОС и аторвастатина - особенности эффектов.

3.4.2.2. МФ ПРОДУКЦИЯ ТФР-Р ПРИ ДЕЙС ГВИИ ХС И АГОНИСТОВ ЯДЕРНЫХ РЕЦЕПТОРОВ: ВЛИЯНИЕ МЕВ.

3.4.2.3. мев-зависимые механизмы фиброгенеза и гипореактивности мф.

3.4.2.3.1. Особенности использованных моделей.

3.4.2.3.2. Возможные механизмы формирования гипореактивности мононуклеарных фагоцитов.

3.4.2.3.3. Возможные фиброгенные механизмы, обусловленные ингибированием мевалонатного пути.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Реактивность макрофагальной системы при фибропластических процессах воспалительного генеза: оценка, механизмы регуляции и патогенетическое значение»

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ. Вопросы патогенеза и лечения поствоспалительных фиброзов, в том числе органосклерозов, стоят в современной медицине крайне остро. Острота проблемы обусловлена широчайшей распространенностью этих состояний, их тяжелым прогредиентным течением, неэффективностью существующих средств терапии и высокой летальностью.

Эпидемиологических данных, относящихся к патологическим фибропролифе-ративным процессам в целом, не существует. Однако о значимости проблемы можно судить по отдельным нозологиям.

Так, цирроз печени — органосклероз, который является одной из главных нерешенных проблем современной гепатологии. Среди причин смертности у людей в возрасте 45-54 года в США он занимает 4-е место, в Германии 10-е [1346], у мужчин в возрасте 35-55 лет - 6-е [27], среди причин смертности от болезней органов пищеварения (исключая опухоли) - первое место [27]. Ежегодно в мире от него умирает около 2 млн. человек [78], причем смертность от цирроза неуклонно растет [476, 804]. При аутопсии признаки цирроза обнаруживаются в 1-11% случаев (в Российской Федерации - примерно в 1% случаев) [52]. Высокая заболеваемость и смертность при циррозе печени в социально-экономическом отношении усугубляются тем, что поражаются и инвалидизируются лица преимущественно трудоспособного возраста: у мужчин, которые болеют в 2-3 раза чаще, чем женщины, средний возраст развития болезни составляет 45 лет, у женщин - 55 лет. Диагностика цирроза печени встречает значительные трудности, в связи с чем он распознается, как правило, только на поздних стадиях заболевания. Прогредиентное течение цирроза печени, его практически полная необратимость и отсутствие адекватных методов лечения делают заболевание прогностически неблагоприятным [476]

Примером другого органосклероза огромного медико-социального и социально-экономического значения может быть нефросклероз, развивающийся при хронических гломерулярных и тубулоинтерстициальных поражениях почек. Фиброзная трансформация почек при этих поражениях является основной причиной, которая приводит к терминальной стадии хронической почечной недостаточности (ХПН) - одной из основных причин смертности населения [20]. В России федеральная статистика этих состояний отсутствует, но масштаб проблемы можно оценить по тому, что в США 4,7% населения, то есть более 8 млн человек, страдают ассоциированной с нефросклерозом ХПН 3-5-й стадии. Сходный порядок цифр имеется в Европе [17, 20]. Число этих заболеваний неуклонно растет, существующие способы лечения являются дорогостоящими, малодоступными для основной массы больных и оставляют прогноз выживаемости неудовлетворительным [72, 807].

Примером патологического фибропролиферативного процесса в непаринхиматозных органах, чрезвычайно значимым клинически и эпидемиологически, является спаечная болезнь. Спайкообразование является самым частым осложнением хирургического вмешательства на органах брюшной полости [56] - спайки образуются более чем у 90% пациентов после хирургических операций и по разным данным у 55-100% женщин после гинекологических операций [77, 776, 896]. Они являются причиной примерно 1% обращений за хирургической помощью [5], 20-40% случаев бесплодия [328, 1350], 40-80% тазовых болей [5]. Спаечная непроходимость ответственна за 3,5% всех лапаротомий [583, 895]. Интраабдоминальные спайки развиваются не только после хирургических вмешательств, но и как результат реактивных процессов при висцеропатиях, при воспалительных процессах в брюшной полости, особенно в полости малого таза, а также при перитонеальном диализе, при онкологических заболеваниях, при радиоактивном облучении и др. [70]. Только в США затраты на лечение заболеваний, обусловленных спаечным процессом в брюшной полости, превышают 5 миллиардов долларов [1123]. К сожалению, несмотря на некоторый успех недавно разработанных хирургических, фармакологических и физических методов превенции и лечения спаечной болезни, ни один из этих методов нельзя признать вполне успешным [300].

Важнейшей нерешенной проблемой современной медицины является проблема атеросклероза, который в прошлом веке принял характер эпидемии и остается ведущей причиной заболеваемости, инвалидности и смертности в большинстве развитых стран мира, в том числе в России [32, 64]. В настоящее время атеросклероз рассматривается как своеобразный хронический воспалительный процесс с фибросклеротическим компонентом [810, 1263]. Считается, что от выраженности этого компонента ключевым образом зависит стабильность атеросклеротических бляшек и вероятность развития таких фатальных осложнений атеросклероза, как инфаркт миокарда и инсульт [723, 732, 1129, 1231]. Среди причин смерти 55% составляют болезни системы кровообращения, а в их структуре, в свою очередь, 46,9% приходится на долю ишемической болезни сердца, и 37,6% - на долю острых нарушений мозгового кровообращения. Причем наивысшая смертность от этих осложнений атеросклероза наблюдается именно в России [6, 38, 51]. Несмотря на определенные успехи в лечении заболеваний, вызванных атеросклерозом, существующие терапевтические методы коррекции/стабилизации атеросклеротических поражений сосудов нельзя назвать удовлетворительными [9].

Медико-социальная и социально-экономическая значимость заболеваний, в основе которых лежат фибропролиферативные процессы, и отсутствие адекватных методов их лечения диктуют необходимость поиска принципиально новых подходов к их рациональной и эффективной терапии, что возможно только при условии дальнейшего изучения патогенеза этих состояний.

Следует подчеркнуть, что активный фиброгенез имеет место не только при самых разнообразных органосклерозах, таких как цирроз печени, нефро-, кардио-, пневмо-, ото-, атеросклероз, спаечные процессы, анкилозы, макулярная дегенерация, миелофиброз и т.д., не только при заживлениях ран или при больших и малых коллагенозах, но, фактически, при любых повреждениях ткани. Однако, усиленная продукция компонентов соединительнотканного матрикса, вызванная альтерацией и воспалительной реакцией, как правило, сбалансирована его ускоренной деградацией и при формировании рубцовой ткани заканчивается ее эффективным ремоделированием с восстановлением нормальной структуры органа. Вопрос о том, что детерминирует уровень фиброзного ответа в реальных условиях in vivo и предопределяет исход воспалительного процесса — одна из основных проблем современной патологической физиологии и медицины, до сих пор остающаяся нерешенной.

Изучение механизмов развития воспалительных фибропролиферативных заболеваний'представляет большой интерес не только с практической, но и.с научной точки зрения. Согласно современным представлениям ключевую роль в патогенезе поствоспалительного фиброза играют мононуклеарные фагоциты. При воспалении они способны выделять факторы, стимулирующие пролиферативную, миграционную и коллагенсинте-тическую функции фибробластов, тем самым инициируя и поддерживая фибропластиче-ский процесс [142, 597, 662, 718, 986]. Так, в печени при СС14-гепатите макрофаги (клетки Купфера, КК) продуцируют трансформирующий фактор бета (ТФР-ß), фактор роста происходящий из тромбоцитов (ФРПТ) и другие факторы, усиливающие пролиферацию и продукцию коллагена в печеночных фибробластах [1143, 1243-1245; 1522]. Напротив, макрофаги (Мф) из печени интактных животных ингибируют эти функции фибробластов и ограничивают фиброгенез [1158]. Более того, стимуляция КК бактериальными липополисахаридами (ЛПС), пептидогликанами, провоспалительными медиаторами, цитокинами и другими агентами вызывает интенсивную секрецию коллагеназы (матриксная металлопротеиназа-1, ММП-1), других нейтральных металлопротеиназ и ли-зосомальных гидролаз, которые с высокой скоростью расщепляют соединительнотканный матрикс, смещая, равновесие от накопления к распаду соединительной ткани [392, 575, 1027, 1181, 1475]. Не только при гепатофиброзе, но и при других органосклерозах и фибропролиферативных процессах мононуклеарные фагоциты являются ключевыми эф-фекторными и регуляторными элементами и фиброгенеза, и его обратного развития.

В частности, как про-, так и антифиброзные функции Мф показаны при нефросклерозе [707, 987], пневмосклерозе [142, 1145]' спаечной болезни [125, 218, 510], кардиосклерозе [740, 925, 1212, 1283, 1432], атеросклерозе [782, 1293, 1482], миелофиброзе [1107, 1331], артритах и остеоартритах [194, 918, 1047], заживлении ран [535, 941, 1180] и других, связанных с фиброзом заболеваниях.

Несмотря на то, что развитие гепатофиброза и других поствоспалительных фиброзных процессов существенно зависит от функционального состояния макрофагов, функциональная активность этих клеток на разных стадиях процесса изучена слабо, а механизмы их влияния на фиброгенез не вполне ясны. Уровень фиброгенного ответа на тот или иной чужеродный/альтерирующий/воспалительный фактор может кардинально различаться. Почему при взаимодействии с разными провоспалителъными агентами макрофаги индуцируют высокий или низкий фиброгенный ответ, и насколько это связано с природой чужеродного материала и с реактивными свойствами макрофагов - неизвестно. Мононуклеарные фагоциты костного мозга, крови, и периферических органов, объединенные в систему мононуклеарных фагоцитов (СМФ), связаны между собой единством гистогенеза и общностью моноцитпоэтической и функциональной регуляции [75, 609]. Однако при общепатологических процессах и, в частности, при органосклерозах реакция СМФ как целого практически не изучается.

В ранних работах показано, что стимуляция СМФ липополисахаридами может тормозить развитие фиброза и ускоряет его обратное развитие [43]. Поэтому важно выяснить, как связана способность Мф отвечать на стимул с переходом фиброза в фазу малообратимых склеротических/цирротических преобразований. Сюда же примыкает важнейший для патофизиологии вопрос о механизмах перехода острого воспаления в хроническое. Зависимость этого перехода от реактивности макрофагов остается неизученной.

В последние годы сформировались представления о дискретных функциональных фенотипах мононуклеарных фагоцитов, таких как классически и альтернативно активированный макрофаг, М1-, М2- и МЗ-фенотипы. Сохраняются представления о примирова-нии Мф, о макрофаге, находящемся в состоянии эндотоксиновой толерантности и др. [833]. Эти динамические функциональные состояния характеризуются различной способностью Мф отвечать на стимул и генерировать совершенно разный спектр медиаторов и цитокинов. Однако как меняются реактивные свойства мононуклеарных фагоцитов при развитии поствоспалительного фиброза и какова роль этих фенотипов в фиброгенезе - на момент исследования, было неизвестно. Тем более, практически были не изучены механизмы формирования/регуляции реактивности СМФ'в фибропластическом процессе'.,

Одним из важнейших элементов системного ответа на воспалительный стимул является нарушение липопротеинового обмена и формирование гиперлипидемий [534]. При этом самым существенным образом перестраивается липид-зависимый метаболизм клеток макрофагальной системы [683]. В недавних исследованиях выявлены молекулярные механизмы интеграции сигнальных.путей регуляции липидного обмена и воспалительного ответа в Мф [1140]. Показано участие окисленных производных холестерина и других агонистов гормональных ядерных рецепторов в контроле экспрессии, и продукциипро-воспалительных цитокинов. Имеются единичные работы о возможном участии в регуляции макрофагальных функций; метаболитов мевалонатного метаболического пути [827]. Вместе с тем исследования возможной связи липид-зависимой регуляции с формированием дискретных Мф фенотипов и с регуляцией реактивности СМФ до сих пор не проводилось. Неизвестно, связаны ли активность ядерных рецепторов и мевалонатного пути с экспрессией и продукцией антивоспалительных и фиброгенных цитокинов. Неизвестно также, меняется ли-концентрация: нейтральных липидов, холестерина, его окисленных производных и других агонистов ядерных, рецепторов ифегуляторов активности мевалонатного пути в очагах воспаления и фиброгенеза. Абсолютно не изучена роль этих сигнальных и метаболических путей в Мф при хронических воспалительных фибропролифе-ративных процессах в реальной ситуации ш у/уо.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ: Изучить функциональную активность и реактивные свойства макрофагальной системы: при1 развитии хронического поствоспалительного фиброзного процесса, исследовать ключевые механизмы их регуляции и роль в формировании фиброза.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1. В модели гранулематозного воспаления у мышей разных линийвыявить основныеразличия в реакции макрофаговна фиброгенный (БЮг) и нефиброгенный.(зи-мозан) стимул, и; оценить взаимоотношения миелопоэтического, инфильтративно-гранулематозного и фиброгенного ответов у животных, оппозитных по эффективности регуляции З-гидрокси-З-метилтГлютарил-СоА редуктазы,; ключевого фермента мевалонатного метаболического пути. 2. Изучить функциональное состояние и реактивные свойства макрофагов печени и внепеченочных локализаций в динамике экспериментального СС14-генатофиброза и выявить системные механизмы регуляции; реактивности СМФ в этом процессе. Оценить возможную роль хронической системной эндотоксинемии в развитии гиперхолестерине-мии и формировании реактивных свойств СМФ, характерных для гепатофиброза.

3. Провести сравнительное изучение функционального состояния и реактивных свойств макрофагальной системы у больных с острыми и затяжными вирусными гепатитами (вирусные гепатиты А и В) при стимуляции СМФ бактериальным липополисахари-дом (ЛПС) и оценить гепатопротективный эффект данной стимуляции.

4. Оценить влияние гиперхолестеринемии (ХС диета) на функциональную активность и реактивные свойства макрофагальной системы (по уровням цитокинового, грану-лемогенного, и миелопоэтического ответов) в условиях ее стимуляции бактериальным ЛПС или зимозаном

5. Исследовать возможную роль гиперлипидемий, характерных для системного воспалительного ответа, и липопротеинов крови (ЛП) разных классов в связывании бактериальных ЛПС и образовании ЛПС-ЛП комплексов, оценить роль этих комплексов в выведении ЛП низкой плотности(ЛПНП) из кровотока, захвате и аккумуляции ЛПНП в макрофагах (Мф), обратном транспорте холестерина, в накоплении ЛПНП в артериальной' стенке и в формировании атеросклеротических поражений.

6. Оценить возможную зависимость между содержанием в атеросклеротических бляшках артериальных сосудов человека холестерина (ХС), его эфиров-и окисленных производных и выраженностью в бляшках фибросклеротических изменений:

7. Изучить влияние гиперхолестеринемии (ХС диета) на содержание триглицеридов, ХС, его эфиров и окисленных производных в ткани печени в моделях хронического Мф-зависимого диффузного (СС14-интоксикация) и гранулематозного (зимозан) воспаления, и оценить возможную зависимость между содержанием в воспалительно измененной ткани ХС и его окисленных производных, экспрессией в Мф »печени трансформирующего фактора роста бета (ТФР-р) и уровнем фиброгенного ответа.

8. Оценить возможную роль мевалонатного метаболического пути в детерминации уровней провоспалительного и фиброзного ответов путем ингибирования или отмены эффектов ингибирования этого пути: а) в моделях гранулематозного (зимозан-индуцированного) и диффузного (СС14-индуцированного) гепатита, б) в моделях неф-росклероза (индуцированного рабдомиолизом или унилатеральной обструкцией мочеточника), в) в модели зимозан-индуцированного асептического перитонита.

9. Оценить возможную роль активности мевалонатного метаболического пути и ядерных гормональных рецепторов ЬХИ, БХИ., ЯХЯ в воспалительно-индуцированной экспрессии и продукции про- и антивоспалительных фиброгенных цитокинов в культуре перитонеальных макрофагов.

10. Оценить возможную роль мевалонатного метаболического пути и ТФР-(3 в фор-мировании'макрофагальной эндотоксиновой толерантности.

НАУЧНАЯ« НОВИЗНА. Впервые проведено комплексное исследование функцио-. нальной активности и реактивных свойств макрофагальной системы при развитии поствоспалительных фиброзных процессов в различных экспериментальных моделях грану-лематозного и диффузного воспаления, а также у человека и в моделях in:vitro, и выявлены характерные для фибропролиферагивных процессов ранее неизвестные общие закономерности перестройки функций и реактивности мононуклеарных фагоцитов^

Впервые обнаружено, что воспалительные агенты, индуцирующие фибропластиче-ский процесс (Si02), вызывают провоспалительный ответ мононуклеарных фагоцитов, существенно более низкий, чем нефиброгенные: агенты,(зимозан), и длительно персисти-руют в макрофагах/очагах воспаления. При этом, как показано на инбредных мышах разных линий (С57В1/6, GBA/Lac, Ва1Ь/с), уровень гранулематозного ответа и выраженность фиброза, вызванного фиброгенным материалом (Si02), зависят от продукции ГМ-КСФ и характера миелопоэтического ответа в костном мозге. Показано, что межлинейные различия-гранулемогенеза, будучи обусловлены различиями миелопоэтического ответа, имеют универсальный характер: они не зависят от природы гранулемогенного материала (Si02 или зимозан), его дозы и локализации; процесса. Впервые продемонстрировано, что мыши с оппозитным; типом реагирования- мевалонатного биохимического пути (С57В1/6 и Ва1Ь/с) оппозитны по уровню фиброгенного ответа, а.также по уровню миелопоэтической и гранулемогенной реакции.

Впервые, проведено сочетанное исследование печеночного и внепеченочных отделов? макрофагальной системы в динамике развития гепатита и цирроза печени и обнаружено, что СМФ при развитии гепатофиброза ведет себя как единое целое, так что все отделы Мф системы - центральный (Мф и их прекурсоры в костном мозге), транспортный, (моноциты крови), Мф-органа поражения (клетки; Купфера), внепеченочные (перитонеаль-ные, легочные, селезеночные) претерпевают координированную перестройку. При этом происходит снижение функциональной активности макрофагов печени, на фоне которого макрофаги внепеченочных локализаций компенсаторно повышают свою численность и функциональную активность. Впервые в сравнительном плане при развитии гепатофиброза изучена способность макрофагов различных отделов СМФ реагировать на стимуляцию и установлена, зависимость реактивности макрофагов от стадии; развития фиброзного процесса м печени. Обосновано предположение о том, что. переход острого воспаления в печени в хроническое и последующее формирование цирроза может быть связано со снижением реактивности клеток Купфера и СМФ в целом. Показано, что. одним из важнейших механизмов гипореактивности СМФ при развитии гепатофиброза является хроническая системная эндотоксинемия. Выявлено, что хроническая эндотоксинемия индуцирует гиперхолестеринемию, накопление в Мф липидов и оксистеролов. У больных вирусными гепатитами продемонстрировано снижение реактивности СМФ при затяжных вариантах течения болезни. Впервые описана функциональная недостаточность СМФ »у больных с острым и, особенно, затяжным течением вирусного гепатита (ЗВГ), и показано, что корригирующее действие инъекции ЛПС на функции СМФ сочетается с его выраженным терапевтическим эффектом.

Обоснована гипотеза об атерогенной роли одного из важнейших механизмов нейтрализации эндотоксина в организме - образования комплексов бактериальных ЛПС с ли-попротеинами. Впервые в крови человека изучено формирование комплексов ЛПС с ли-попротеинами различных классов и исследована роль в этом процессе нормо- и гиперли-пидемий (ГЛП). Обнаружено, что липопротеины в крови человека способны связывать до 60% эндотоксина, и ГЛП, ассоциированные с развитием атеросклероза и воспалительного ответа (ГЛП Па и IV типа по Б.8.Ргес1пскж)п) способствуют формированию избыточного количества ЛПС-ЛП комплексов. Показано, что присутствие ЛПС в сыворотке крови может оказывать ингибирующее действие на лецитин-холестерин-ацилтрансферазу (ЛХАТ), один из ключевых ферментов обратного транспорта холестерина. Впервые исследована судьба частиц ЛПНП в составе ЛПС-ЛП комплексов и показано, что образование комплексов ЛПС-ЛПНП модифицирует свойства ЛПНП, уменьшая время полужизни большей части ЛПНП в кровообращении и резко усиливая их связывание и захват в макрофагах и в артериальной стенке. Создана модель эндотоксин-индуцированного атерогенеза у мышей С57В1/6, в которой продемонстрировано, что хроническая системная эндотокси-немия в сочетании с холестериновой диетой приводит к ускоренному накоплению эфиров холестерина в сосудистой стенке.

Впервые при хроническом воспалительном процессе в ткани печени, ассоциированном с развитием гепатофиброза, продемонстрировано накопление нейтральных липидов, холестерина (ХС), его эфиров и окисленных производных и показано, что усиленная под действием ХС диеты аккумуляция ХС и оксистеролов в воспалительно измененной ткани сопровождается значительным усилением фиброза и повышением экспрессии в Мф ключевого фиброгенного цитокина - ТФР-(3. Аналогичная зависимость впервые показана на атеросклеротических бляшках человека, находящихся на разных стадиях развития: обнаружено, что выраженная фибросклеротическая трансформация наблюдается при максимальном накоплении в них ХС и оксистеролов. С помощью ХС диеты или парентерального введения ХС показано универсальное значение гиперхолестеринемии в фиброгенезе: в разных вариантах воспаления (диффузное и гранулематозное) в паренхиматозных (печень, почки) и непаренхиматозных (артерии, брюшная полость) органах в разных моделях гепатофиброза, двух моделях нефросклероза (унилатеральная обструкция мочеточника и хронический рабдомиолиз), при атерогенезе и при интраабдоминальном спайкообразова-нии, а также в моделях in vitro продемонстрировано ХС-индуцированное усиление фиброзного ответа и повышение продукции ТФР-[3 в макрофагах. В дополнение к выявленному усилению поствоспалительного фиброзного ответа, вызванному ХС, впервые в модели зимозан-индуцированного гепатита показано фиброгенное действие других ингибиторов активности мевалонатного метаболического пути (аторвастатин, витамин ДЗ). Впервые установленная зависимость между ингибированием мевалонатного пути и поствоспалительным фиброгенезом подтверждена в моделях гепатофиброза, нефросклероза и спаечной болезни путем отмены ХС-индуцированного усиления коллагенообразования при введении животным мевалоновой кислоты.

Впервые с использованием культуральных моделей исследованы ранее не изучавшиеся взаимоотношения между реактивностью макрофагов, мевалонатным метаболическим путем и фиброгенезом. При анализе продукции провоспалительных цитокинов и оксида азота установлено, что ХС и его окисленные производные индуцируют гипореактив-ность мононуклеарных фагоцитов и эта гипореактивность, по крайней мере частично, зависит от снижения активности мевалонатного метаболического пути. Аналогично, в воспалительно рекрутированных макрофагах обнаружено, что ХС стимулирует продукцию ТФР-|31, и эта продукция связана с пониженной активностью мевалонатного пути: Показано, что макрофагальная4 гипореактивность, вызванная повторными введениями мышам эндотоксина, приводит к накоплению в макрофагах оксистеролов и, одновременно, стимулирует продукцию ТФР-pi. Иными словами, впервые показано, что ингибирование активности мевалонатного пути может быть системным фактором снижения реаактивности мононуклеарных фагоцитов и, одновременно, фактором усиления поствоспалительного фиброгенеза. В свою очередь, макрофагальная гипореактивность, индуцированная повторным/хроническим поступлением в кровоток эндотоксина, вызывает одновременно накопление в макрофагах ингибиторов мевалонатного пути (оксистеролов) и значительное усиление продукции ТФР-(31. Впервые исследовано действие агонистов ядерных гормональных рецепторов на продукцию антивоспалительных профиброзных цитокинов ■ (ТФР-рИ). Показано, что в макрофагах, рекрутированных в очаг воспаления, 25-гидрокси-ХС, фарнезол, и 9-цис-ретиноевая кислота снижают секрецию ТФР-(31, исходно повы-шенную-под действием воспалительного стимула. Иными словами, впервые продемонстрировано, что ХС-индуцированная активация фиброгенеза, опосредованная ТФР-Р, непосредственно не связана с активностью ядерных рецепторов. Таким образом установлено, что гипореактивность макрофагов, зависимая от ядерных рецепторов, и ТФР-р-индуцированный фиброгенез находятся под разным регуляторным контролем.

НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ. Полученные данные дают основание связывать прогрессирование фиброзного процесса и его слабую обратимость с функциональной депрессией органотипических Мф и низкой способностью макрофагальной системы отвечать на провоспалительную стимуляцию. Это позволяет искать новые пути предупреждения и лечения патологических фибропролиферативных процессов на основе своевременной модуляции функций органотипических Мф и СМФ в целом.

Данные о сопряженных функциональных перестройках разных популяций макрофагальной системы в динамике гепатофиброза дают основание рассматривать мононуклеар-ные фагоциты как реальный инструмент межорганных взаимосвязей, позволяют предполагать наличие Мф-зависимых экстрагепатических осложнений и искать новые пути их терапии. Соответствие изменений СМФ фазам развития гепатофиброза позволяет по функциям и реактивности мононуклеарных фагоцитов оценивать характер течения процесса, его динамику и прогноз, контролировать эффективность лечения. Связанность функциональных перестроек печеночного и внепеченочных популяций СМФ дает основание судить о патологическом процессе в печени по Мф внепеченочных локализаций. В клинике на основе анализа функционального состояния и реактивности внепеченочных моноцитов-макрофагов возможна разработка обоснованных рекомендаций по применению стимуляторов СМФ в лечении гепатитов и циррозов. В соответствии с нашими данными о роли хронической эндотоксинемии в формировании- гипореактивных свойств макрофагов при развитии-гепатофиброза одними из маркеров и мишеней для модуляции функционального состояния и реактивности СМФ могут стать находящиеся в циркуляции бактериальные ЛПС.

Данные о том, что хроническая системная эндотоксинемия является одним из важнейших патогенетических механизмов атерогенеза потенциально позволяют рассматривать хроническую Грам-отрицательную инфекцию и находящиеся в кровообращении бактериальные липополисахариды как прогностические маркеры и новые мишени для профилактического и терапевтического вмешательства при развитии атеросклероза.

Согласно данным о профиброзной роли высоких уровней ХС при хроническом воспалении в паренхиматозных и непаренхиматозных органах гиперхолестеринемия может явиться в будущем одним из критериев прогноза выраженности поствоспалительных фибропролиферативных преобразований.

Установленная зависимость между ингибированием мевалонатного метаболического пути и поствоспалительным фиброгенезом позволяет искать среди промежуточных продуктов этого пути конкретные молекулярные мишени для управления фибропластиче-ским процессом. Точно также, выявленная зависимость между ингибированием активности мевалонатного пути и снижением реактивности Мф обеспечивает возможность поиска новых модуляторов макрофагальной реактивности среди соединений, влияющих на;активность этого пути. Это, в свою очередь, позволяет искать новые пути управления течением и исход омг воспалительных реакций.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ. 1. В процессе развития индуцированного воспалением фиброзного ответа происходит закономерная перестройка системы мононуклеарных фагоцитрв с формированием функциональной депрессии органотипиче-ских макрофагов и приобретением, низкой способности Мф системы отвечать на провос-палительную стимуляцию. В свою очередь,, функциональное состояние, СМФ в значит тельной мере определяет течение воспалительного процесса и-уровень поствоспалительного фиброгенного ответа. В условиях сниженной реактивности СМФ воспалительный ответ принимает затяжное течение, ассоциированное с фиброгенезом, а стимуляция СМФ, позволяет корригировать нарушенные в ходе воспалительного процесса функциш мононуклеарных фагоцитов; что сопровождается.нормализацией функций печени:

2. Одним из важнейших механизмов- гинореактивности СМФ • при развитии гепато-фиброза и атеросклероза является хроническая системная эндотоксинемия - неотъемлемый фактор атерогенеза и вторичного поражения печени. Наряду с другими ЛПС-зависимыми механизмами, существенный вклад эндотоксинемии в супрессию реактивности Мф вносит ЛПС-индуцированная: гиперлипидемия; которая способствует формированию ЛПС-липопротеиновых комплексов и нейтрализации, биологической активности ЛПС щ одновременно, приводит к модификации липопротеинов, нарушению обратного транспорта,ХС, тем самым.резко усиливая аккумуляцию триглицеридов, ХС, его эфиров и окисленных-производных в Мф/очагах воспаления. ХС и оксистеролы изменяют функциональный фенотип Мф, индуцируя гипореактивность этих клеток.

3. Усиление гиперхолестеринемии и аккумуляции ХС в мононуклеарных фагоцитах при хроническом воспалительном ответе значительно повышает экспрессию и продукцию ТФР-Р1 в Мф и увеличивает выраженность фиброза в паренхиматозных и в полых органах и в артериальных сосудах. ХС увеличивает продукцию ТФР^р Г в воспалительных Мф, тогда, как агонисты ядерных гормональных рецепторов: ЬХИ, ИХЯ и РХЯ ингибируют продукцию и провоспалительных цитокинов, и ТФР-р Г.

4'. ХС-зависимая индукция гипореактивности СМФ и усиление фиброгене-за/продукции ТФР-Р 1 связаны с ингибированием ОМГР, ключевого фермента мевалонатного биохимического пути, и с уменьшением пула нестерольных изопреноидов; образующихся за счет активности этого пути. Мевалоновая кислота, повышая внутриклеточный пул нестероидных изопреноидов, отменяет эндотоксиновую толерантность макрофагов, блокирует продукцию ТФР-Р1 и переключает функциональный фенотип мононукле-арных фагоцитов на гиперреактивный, то есть высокоотвечающий на воспалительную стимуляцию продукцией провоспалительных цитокинов и оксида азота.

АПРОБАЦИЯ МАТЕРИАЛОВ ДИССЕРТАЦИИ. Основные положения работы были представлены и обсуждены на школе-конференции молодых ученых «Аюуальные вопросы патофизиологии» (г. Новосибирск, 1985); II Всесоюзном съезде инфекционистов (г. Ташкент, 1985); Межобластных пленумах патофизиологов Западной Сибири (г. Томск, 1986, г. Омск, 1988); IV Всесоюзной конференции «Актуальные вопросы адаптации человека к климатогеографическим условиям и первичная профилактика» г. Новосибирск, 1986); IV Международном симпозиуме по клетке Купфера (г. Титизее, 1988); школе-конференции молодых ученых «Механизмы повреждения и регуляции восстановительных процессов» (г. Новосибирск, 1988); Республиканской конференции «Проблемы гис-тофизиологии соединительной ткани» (г. Новосибирск, 1989); Всесоюзный симпозиум с международным участием «Система мононуклеарных фагоцитов в норме и патологии» (г. Новосибирск, 1990); V Международном симпозиуме по клеткам печеночного синусоида (г. Туксон, 1990); Всесоюзной конференции с международным участием «Патогенез хронического воспаления» (г. Новосибирск, 1991); Учредительном конгрессе Международного общества патофизиологов (г. Москва, 1991); Объединенном пленуме Сибирского общества патофизиологов СО АМН СССР (г. Иркутск, 1991); Симпозиуме Международной ассоциации по биологической стандартизации (г. Аннеси, 1991); Международном симпозиуме по аллергологии и клинической иммунологии (г. Алма-Ата, 1992); I съезде иммунологов России (г. Новосибирск, 1992); VI международном симпозиуме по клеткам печеночного синусоида (г. Антверпен, 1992); III конференции международного эндоток-синового общества (г. Хельсинки, 1994); IV ежегодной международной конференции Скандинавского общества по атеросклерозу (г. Хумлебек, 1997); XI международном симпозиуме по атеросклерозу (г. Париж, 1997); V ежегодной международной конференции Скандинавского общества по атеросклерозу (г. Хумлебек, 1998); 70-м конгрессе Европейского общества по атеросклерозу (г. Женева, 1998); III международном конгрессе по патофизиологии (г. Лахти, 1998); I Всероссийской конференции по проблемам атеросклероза, посвященной 100-летию А.Л.Мясникова (г. Москва, 1999); V отчетной сессии НИИКИ СО РАМН (г. Новосибирск, 2000); Симпозиуме «Экспериментальные и клинические проблемы атеросклероза» секции по изучению атеросклероза ассоциации кардиологов СНГ (г. Москва, 2000); VI конференции международного эндотоксинового общества (г. Париж,

А.

2000); II Всероссийском симпозиуме "Хроническое Воспаление" (г. Новосибирск, 2000); Симпозиуме, посвященном 20-летию НИИ Кардиологии ТНЦ. (г. Томск, 2000); Научной сессии, посвященной 65-летию Новосибирской государственной медицинской академии (г. Новосибирск, 2000); Юбилейной научной сессии НИИ Терапии СО РАМН (г. Новосибирск, 2001); Всероссийской конференции «Компенсаторно-приспособительные процессы: фундаментальные и клинические аспекты» (г. Новосибирск, 2002); VI отчетной сессии НИИКИ СО РАМН (г. Новосибирск, 2003); П международном симпозиуме по уязвимой атеросклеротической бляшке (г. Таормина, 2004); Х1П ежегодной международной конференции Скандинавского общества по атеросклерозу (г. Хумлебек, 2006); Симпозиуме «Молекулярно-клеточные механизмы воспаления» поев, памяти проф. Д.Н.Маянского (г. Новосибирск, 2007); Спетсевской летней школе по ядерным гормональным рецепторам «От молекулярных механизмов к интегративной физиологии» (о. Спетсес, 2007); IV Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Фундаментальные аспекты компенсаторно-приспособительных процессов» (г. Новосибирск, 2009); VII конференции иммунологов Урала (г. Архангельск, 2009).

ПУБЛИКАЦИИ. По теме диссертации опубликовано 85 научных работ, в том числе одна коллективная монография, 27 статей в научных журналах и изданиях, рекомендованных ВАК для публикации материалов докторских диссертационных работ, 1 методические рекомендации.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АлАТ - аланинаминотрансфераза

АХАТ - ацил-коэнзим А-холестерин-ацилтрансфераза

БАЛ - бронхоальвеолярный лаваж

ВГ - вирусный гепатит с острым (ОВГ) и затяжным (ЗВГ) течением

ГАГ - гликозаминогликаны

ГЛП - гиперлипидемия

ГМК - гладкомышечная клетка

ЗКП - звездчатые клетки печени

ИД - индекс дермограммы

ИЛ - интерлейкин

КК - клетки Купфера

КО - кожное окно

КОЕ-ГМ - гранулоцит-макрофагальные колоние-образующие единицы

КОЕ-Э - эритроидные колоние-образующие единицы

КСФ - колоние-стимулирующий фактор гранулоцитарно-макрофагальный (ГМ-КСФ), гранулоцитарный (Г-КСФ), макрофагальный (М-КСФ)

КУ - коллоидный уголь

ЛП - липопротеины очень низкой (ЛПОНП), низкой (ЛПНП) и высокой (ЛПВП) плотности

ЛПС - липополисахарид

Лф - лимфоцит

ЛХАТ - лецитин-холестерин-ацилтрансфераза

ММП - матриксные металлопротеиназы

Мн - моноцит

Мф - макрофаг

НСТ - нитросиний тетразолий

ОМГР - З-гидрокси-З-метилглютарил-коэнзим А редуктаза

ОС - оксистеролы

ПГ - простагландин

СМФ - система мононуклеарных фагоцитов

СТ - соединительная ткань

ТГ - триглицериды

ТНФ-а - туморнекротизирующий фактор альфа

ТФР-р - трансформирующий фактор роста бета

ФИ - фагоцитарный индекс

ФЧ - фагоцитарное число

Фб - фибробласт

ХС - холестерин

ЭХС - эфиры холестерина

ЭЦ - эндотелиоцит

GF - фактор роста соединительной ткани (CTGF), фибробластов (FGF), происходящий из тромбоцитов (PDGF), инсулиноподобный (IGF), сосудистого эндотелия (VEGF)

XR -ядерные Х-рецепторы фарнезоидные (FXR), печеночные (LXR), ретиноидные (RXR)

Ni - число структур i, нагруженных коллоидным углем (Nic)

PPAR -ядерные рецепторы, активируемые пролифераторами пероксисом

TIMP - тканевый ингибитор металлопротеиназ

Ui - средний размер структур i

Vv - объемная плотность коллоидного угля (Vvc), зимозан- (Vvz) или ЗЮгЧУу^Оз) индуцированной инфильтрации в срезах печени (Vvzn) и легких (Vvz1)

Z - зимозан

Заключение диссертации по теме «Патологическая физиология», Шварц, Яков Шмульевич

ВЫВОДЫ

1. Способность гранулемогенных частиц (8Ю2 и зимозан) вызывать фиброгенный ответ и стимулировать биоцидно-окислительный провоспалительный ответ находятся в обратной зависимости. Низкий провоспалительный ответ мононуклеарных фагоцитов на фиброгенные частицы 8Ю2 по сравнению с нефиброгенным зимозаном ассоциирован с истощением инфильтративного потенциала СМФ и с 8сИ-зависимым ток-сико-апоптотическим действием 8Ю2 на Мф.

2. Различия в величине гранулемогенного ответа у инбредных мышей разных линий не зависят от природы и дозы воспалительного агента (8Ю2 или Ъ) и от локализации фокусов мононуклеарной инфильтрации, а детерминируются продукцией ГМ-КСФ в костном мозге и уровнем миелопоэтического ответа, который прямо коррелирует с линиеспецифической способностью к ир-регуляции З-гидрокси-З-метилглютарил-коэнзим А редуктазы (ГМГР). Уровень 8Ю2-индуцированного фиброзного ответа не определяется генетической склонностью линий мышей к ТЫ-(С57В1/6) или ТЬ2- (Ва1Ь/с) поляризации, может не коррелировать с величиной грану-лемогенной реакции, но совпадает по вектору с линиеспецифической способностью к даун-регуляции ГМГР.

3. Развитие СС14-гепатофиброза ассоциировано с функциональной депрессией печеночного компартмента СМФ при одновременной активации внепеченочных отделов СМФ. При этом способность всех отделов СМФ реагировать на провоспалительный стимул уменьшается. Данные эффекты в значительной мере зависят от развития хронической системной эндотоксинемии, которая индуцирует гиперлипидемию и накопление холестерина (ХС) и его окисленных производных в Мф.

4. У больных вирусными гепатитами А или В содержание моноцитов в крови и показатели миграционно-инфильтративной активности Мн-Мф снижены по сравнению с нормой, причем при затяжном течении это снижение более выражено, чем при остром. Функциональная недостаточность СМФ у больных с острым и, особенно, затяжным течением корригируется стимуляцией макрофагов ЛПС, что сочетается со значительным улучшением функций печени.

5. При эндотоксинемиях в сочетании с гиперлипидемиями, характерными для воспалительной реакции (типы Па и IV по Б.З.РгеёпскБоп) создаются условия для формирования большого количества ЛПС-липопротеиновых комплексов, что приводит к модификации частиц ЛПНП и к нарушению активности лецитин-холестерин ацилтрансферазы, одного из ключевых ферментов обратного транспорта ХС. ЛПС-ЛПНП комплексы гораздо более эффективно, чем свободные липопротеины, захватываются и аккумулируются в Мф и накапливаются артериальной стенке. При избыточном поступлении ХС в организм хроническая системная эндотоксинемия ускоряет накопление ХС и его эфиров в сосудистой стенке.

6. При хроническом воспалении в ткани печени и артериальных сосудов (СС14, зимозан, атеросклероз) накапливаются нейтральные липиды, ХС и оксистеролы. Избыточное поступление ХС в организм (ХС диета, в/б введение) резко усиливает аккумуляцию этих соединений в зоне воспаления, стимулирует экспрессию ТФР-pi и повышает фиброгенный ответ при разных вариантах воспаления в печени, почках, артериальных сосудах и в брюшной полости. Аналогично, присутствие ХС в среде инкубации воспалительно рекрутированных Мф усиливает продукцию ТФР-pi.

7. ХС диета и аккумуляция ХС и оксистеролов в воспалительно-измененной ткани в моделях гепатофиброза, нефросклероза, атеросклероза и интраабдоминального спайкообразования вызывают гипореактивность СМФ, которая проявляется в значительном уменьшении способности мононуклеарных фагоцитов продуцировать в ответ на стимуляцию провоспалительные медиаторы и цитокины (ТНФ-а, ИЛ-ip, NO), в снижении зимозан-индуцированного гранулемообразования и миелопоэтического ответа в костном мозге. Эксперименты по экспрессии и продукции провоспалительных цитокинов в культуре Мф подтверждают способность ХС и оксистеролов снижать провоспалительный ответ мононуклеарных фагоцитов.

8. А) Стимуляция поствоспалительного фиброгенеза и продукции ТФР-pi в Мф связана с даун-регуляцией активности/дефицитом промежуточных продуктов мевало-натного пути, что проявляется в профиброзном действии ингибиторов ГМГР (ХС, аторвастатин. кальцитриол) и отмене этого действия мевалоновой кислотой в моделях гепатита, нефросклероза, а также в межлинейных различиях гепатосиликоза у инбред-ных мышей с оппозитным типом реагирования ГМГР (С57В1/6 и Balb/c). Аналогично, в экспериментах in vitro в культуре Мф мевалонат отменяет ХС-индуцированное усиление продукции ТФР-pi.

Б) Агонисты ядерных гормональных рецепторов LXR (25-ОН-ХС), FXR (фарне-зол) и RXR (9-цис-ретиноевая кислота), в противоположность холестерину, даун-регулируют продукцию ТФР-pi в воспалительно стимулированных Мф, что также свидетельствует о реализации фиброгенного эффекта ХС не через LXR и другие ядерные рецепторы, а, главным образом, через мевалонатный путь. Эффекты мевалоната на продукцию ТФР-pi в значительной мере опосредованы нестерольными изопренои-дами, в том числе фарнезолом.

9. Снижение реактивности мононуклеарных фагоцитов при воспалении, хронической эндотоксинемии и формировании эндотоксиновой толерантности в значительной мере обусловлено ингибированием мевалонатного пути, а также активацией LXR и других ядерных рецепторов, вызванных индукцией гиперхолестеринемии и накоплением в Мф ХС и его окисленных производных. Зависимость формирования гипореак-тивности мононуклеарных фагоцитов от активности/дефицита промежуточных продуктов мевалонатного пути проявляется в снижении экспрессии и продукции в Мф ТНФ-а, ИЛ-ip и N0 под действием ингибиторов ГМГР (ХС, оксистеролы, аторвастатин) и в стимуляции продукции этих медиаторов и цитокинов мевалонатом в культуре Мф и у экспериментальных животных в моделях эндотоксиновой толерантности и рабдомиолиз-индуцированного нефросклероза. Об этом же свидетельствует ХС-индуцированная даун-регуляция миелопоэтического и гранулемогенного ответа.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Проблема фиброза и фибропролиферативных заболеваний стоит в современной медицине крайне остро. С точки зрения патофизиологии ключевым в этой проблеме является вопрос о механизмах регуляции выраженности фиброза. До настоящего времени этот кардинальный вопрос остается нерешенным.

Предпосылкой настоящей работы явились представления о том, что мононуклеар-ные фагоциты - центральная фигура фиброгенеза, которая выполняет в нем не только эф-фекторные, но и регуляторные функции, причем в условиях воспаления клетки СМФ способны оказывать как про- так и антифиброзный эффект. От того, какой тип реагирования преобладает в Мф системе, зависит течение и исход воспаления и поствоспалительного фиброза. Почему в ответ на провоспалительный стимул Мф проявляют либо про-, либо антифиброзное действие - неизвестно. В своей работе мы попытались ответить на этот вопрос. Поэтому центральная тема данного исследования - Мф-зависимая детерминация уровня поствоспалительного фиброзного ответа и связанная с этим регуляция реактивности Мф. По современным представлениям мононуклеарные фагоциты способны приобретать разные функциональные фенотипы, в том числе фенотипы с преимущественно био-цидно-деструктивным или с преимущественно репаративно-фиброзным действием. Мы попытались выяснить, как на уровне целого организма меняется реактивность мононукле-арных фагоцитов при фиброгенезе, какие ключевые факторы при развитии воспалительного и фиброгенного ответа осуществляют регуляцию реактивности Мф, почему при фибропролиферативном процессе воспаление приобретает затяжное и хроническое течение, каким образом в реальной ситуации ш vivo можно воздействовать одновременно на механизмы регуляции реактивности/фенотип Мф и на фибропролиферативный процесс.

В данной работе нам впервые удалось показать ассоциацию между развитием фиброза и изменением реактивности макрофагов. Было продемонстрировано, что в процессе развития индуцированного воспалением фиброзного ответа происходит закономерная перестройка системы мононуклеарных фагоцитов с формированием функциональной депрессии органотипических макрофагов и приобретением низкой способности макрофа-гальной системы отвечать на провоспалительную стимуляцию. При этом, в свою очередь, функциональное состояние СМФ в значительной мере определяет течение воспалительного процесса и уровень поствоспалительного фиброгенного ответа. Гипореактивность СМФ при развитии фиброза была нами верифицирована исследованиями in vivo, ex vivo и in vitro в моделях СС14-гепатофиброза, SiOo-гранулематоза, экспериментального нефроск-лероза, а также при ЗВГ у человека. Гипореактивность мононуклеарных фагоцитов в наших опытах была подтверждена при оценке миелопоэтической и гранулемогенной функций СМФ, продукции моноцитами-макрофагами разных локализаций провоспалительных цитокинов, реактивных метаболитов кислорода и азота, секреции ПГЕ2, лизосомальных ферментов, определении поглотительной, миграционной, коллагенолитической активности и др. Продемонстрировано, что в условиях сниженной реактивности СМФ воспалительный ответ принимает затяжное течение, ассоциированное с фиброгенезом, а стимуляция СМФ, позволяет корригировать нарушенные в ходе воспалительного процесса функции мононуклеарных фагоцитов и оказывает выраженный терапевтический эффект.

В настоящем исследовании показано, что один из важнейших механизмов гипореак-тивности СМФ при развитии гепатофиброза и атеросклероза - это хроническая системная эндотоксинемия, которая является неотъемлемым фактором атерогенеза и вторичного поражения печени. Было обнаружено, что наряду с другими ЛПС-зависимыми механизмами, существенный вклад эндотоксинемии в супрессию реактивности макрофагов вносит ЛПС-индуцированная гиперлипидемия, которая способствует формированию ЛПС-липопротеиновых комплексов и нейтрализации биологической активности ЛПС и, одновременно, приводит к модификации липопротеинов, нарушению обратного транспорта холестерина (ХС), тем самым резко усиливая аккумуляцию триглицеридов, ХС, его эфи-ров и окисленных производных в макрофагах/очагах воспаления. Накопление в макрофагах ХС и оксистеролов (ОС) наблюдается при всех исследованных вариантах хронического воспалительного и фиброгенного ответа: в моделях гепатофиброза, атеросклероза, нефросклероза, эндотоксиновой толерантности, силикоза, асептического перитонита. Проведенные исследования показали, что ХС и ОС изменяют функциональный фенотип макрофагов, индуцируя гипореактивность этих клеток.

В работе обнаружено, что усиление гиперхолестеринемии и аккумуляции ХС в мононуклеарных фагоцитах при хроническом воспалительном ответе значительно повышает экспрессию и продукцию ТФР-pi в макрофагах и увеличивает выраженность фиброза в паренхиматозных и в полых органах и в артериальных сосудах. Данная закономерность проявляется в моделях диффузного и гранулематозного воспаления в печени (СС14- и зи-мозан-индуцированный гепатит), нефросклероза (хронический рабдомиолиз и унилате-ральная обструкция мочеточника), атерогенеза (фибросклеротическая трансформация атеросклеротических бляшек коронарных артерий человека) и интраабдоминального спаечного процесса (зимозан-индуцированный асептический перитонит). По данным исследований in vitro ХС увеличивает продукцию TOP-J31 в воспалительных макрофагах, тогда как агонисты ядерных гормональных рецепторов LXR, RXR и FXR ингибируют продукцию и провоспалительных цитокинов, и ТФР-pi.

Наши исследования впервые продемонстрировали, что ХС-зависимая индукция ги-пореактивности СМФ и усиление фиброгенеза/продукции ТФР-pi связаны с ингибирова-нием ОМГР, ключевого фермента мевалонатного биохимического пути, и с уменьшением пула нестерольных изопреноидов, образующихся за счет активности этого пути. Зависимость поствоспалительного фиброгенеза от мевалонатного пути проявлялась при действии ингибиторов ОМГР ХС, аторвастатина и кальцитриола и отмене этих эффектов мева-лоновой кислотой в моделях СС14- и зимозан-индуцированного гепатита, в модели неф-росклероза, индуцированного хроническим рабдомиолизом, а также в межлинейных различиях гепатосиликоза у инбредных мышей с оппозитным типом реагирования ОМГР. Было показано, что мевалоновая кислота, повышая внутриклеточный пул нестероидных изопреноидов, отменяет эндотоксиновую толерантность макрофагов, блокирует продукцию ТФР-pi и переключает функциональный фенотип мононуклеарных фагоцитов на гиперреактивный, то есть высокоотвечающий на воспалительную стимуляцию продукцией провоспалительных цитокинов и оксида азота. Аналогичным образом, зависимость продукции ТФР-pi от дефицита промежуточных продуктов мевалонатного пути продемонстрирована нами in vitro в культуре макрофагов.

Итак, данная диссертационная работа посвящена изучению интегральных регуля-торных механизмов сразу трех фундаментальных процессов: хронического воспаления, липидного метаболизма и поствоспалительного фиброгенеза. Ранее внимание исследователей было сосредоточено на интегральных механизмах только острого воспалительного ответа и липидного обмена, причем исследовалась главным образом роль ядерных гормональных рецепторов. Возможная роль липид-зависимых механизмов в воспалительно индуцированном фиброгенезе оставалась практически неизученной областью. Как показано в данной работе, ключевым клеточным звеном, связывающим процессы хронического воспаления, фиброза и липидного обмена являются мононуклеарные фагоциты, от реактивности которых кардинальным образом зависит уровень фиброгенного ответа. При этом, в данной работе показано, что наряду с активностью ядерных гормональных рецепторов, одним из важнейших механизмов регуляции реактивности макрофагальной системы является активность мевалонатного метаболического пути. Продемонстрировано, что промежуточные метаболиты этого пути являются, по сути, молекулярными переключателями реактивности Мф, с помощью которых можно управлять величиной поствоспалите-лительного фиброзного ответа. Полученные данные позволяют думать, что применение производных продуктов мевалонатного пути при фиброзных процессах может оказаться в будущем новым подходом в лечении органосклерозов. Кроме того, согласно этим данным агонисты гормональных ядерных рецепторов так же могут быть, очевидно, эффективными антифиброгенными средствами.

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Шварц, Яков Шмульевич, 2011 год

1. Абрамов B.B. и др. Асимметрия экспрессии гена ИЛ-lß в полушариях головного мозга в процессе формирования иммунного ответа // Бюлл. СО РАМН. - 1995. -№ 1. — С. 62-64.

2. Басс-Шадхан Х.Ф. Зимозан: методы получения. Биохимическая характеристика и перспективы применения. -Рига.: Зинатне, 1970. 315 с.

3. Белобрагина Г.В., Ельничных Л.Н. Взаимоотношения между липидами и склеропротеинами при силикозе, вызванном кристаллическим или конденсированным силиконом И Вопр. Мед. Хим.- 1977.- т.23, № 4.- С. 453-458.

4. Белоусова О.И., Федотова М.И. Сравнительные данные об изменении количества лимфоцитов селезенки, зобной железы и костного мозга в ранние сроки после облучения в широком диапазоне доз. // Радиобиология радиотерапия. - 1968.- т.9, №3.- С. 309-313.

5. Вербицкий Д.А. Применение геля карбоксиметилцеллюлозы для профилактики спайкообразования в брюшной полости: Дис. . к.м.н. Ст-Птб. 2004. - 13-15 с.

6. Верещагин Н.В., Пирадов М.А., Суслина З.А. Принципы диагностики и лечения больных в остром периоде инсульта НИИ неврологии РАМН, Научный центр по изучению инсульта Минздрава РФ, Москва httpV/www.nedug.ru/lib/lit/nevrol/01 nov/nevrol20/nevrol.htm

7. Виксман М.Е., Маянский А.Н. Применение реакции восстановления HCT для оценки функционального состояния нейтрофилов человека // Казанский мед. журнал.- 1977ю-Т.58, №5.- С.99-100.

8. Викторов A.B., Гладкая Е.М., Юркив В.А. Влияние липополисахаридного токсина на липидный и белковый состав сывороточных липопротеинов низкой плотности человека // Биохимия; 1989, т.54, №3. С.434-443.

9. Волков В.И. Фармакотерапия атеросклероза: решенные и нерешенные вопросы. http://www.rql.kiev.Ua/cardioJ/2003/4/volkov.htm

10. Гольбер Л.М. Очерки физиологии и патофизиологии гепатолиенальной системы.- М.: Медицина, 1977.-208 с

11. Гольдберг Е.Д., Дыгай A.M., Шахов В.П. Методы культуры ткани в гематологии. -Томск, 1992, 264 с.

12. Гранов A.M. и др. Изменения микроциркуляции и функциональной способности Купферовских клеток печени крыс при экспериментальном циррозе // Патол. физиол. и эксперим. терапия.-1977.-№ 1-С.29-31.

13. Грачёв А.Н. Гетерогенность и функциональная пластичность макрофагов второго типа активации. Автореф. дисс. на соиск. уч. ст. д.б.н., М., 2008,40 с.

14. Гусева Н.В., Дурнев А.Д., Серединин С.Б. Способность клеток костного мозга генерировать активные формы кислорода у мышей С57В1/6 и BALB/c и мутагенные эффекты диоксидина// Вопр. Мед. Хим., 1995,41(4): 25-28.

15. Долгов A.B. и др. Изменение содержания липидов печени, плазмы крови аорты и активности холестеролэстераз печени крысы при воздействии тетрахлорметана // Вопр. Мед. Химии, 1986, №1: 55-58.

16. Дунаевский O.A., Кушеверская М.Ю. Липидный спектр сыворотки больных с заяжным вирусным гепатитом А, злоупотребляющих алкоголем // Тер.Архив, 1987, т.59, №7, с. 2931.

17. Дуничева О.В. Роль регистра в организации помощи больным хронической почечной недостаточностью. Автореферат диссертации на соискание ученой степени к.м.н. Новосибирск 2006.

18. Душкин М.И. и др. Действие ингибитора активности монооксигеназ кетоканазола на эстерификацию холестерина в перитонеальных макрофагах мышей // Биохимия. 1990 55(9):1607-1615.

19. Душкин. М.И. и др. Биосинтез липидов и метаболизм нативных и ацетилированных липопротеидов низкой плотности в макрофагах, стимулированных зимозаном // Биохимия. 1992. - Т. 57. - № 8. - С.1181-1191.

20. Земченков А.Ю., Томилина H.A. «К/ДОКИ» обращается к истокам хронической почечной недостаточности // Нефрология и диализ. 2004. - т.6, №3. - С. 204—220.

21. Зубахин A.A. Роль системы мононуклеарных фагоцитов в регуляции кроветворения при патологических процессах. Автореферат дис. д.м.н. Томск, 1998. - 32 с.

22. Зубахин A.A., Кутина С.Н., Маянский Д.Н. // Бюлл. эксп. биол. и мед., 1992, N7, С.24-26.

23. Ильинская О.П. и др. Выявление с помощью гнездовой полимеразной цепной реакции клеток костномозгового происхождения в неоинтимальном утолщении сонной артерии крысы // Онтогенез, т.39, №4, с. 282-288.

24. Ильинская О.П. и др. Происхождение клеток неоинтимы, образованной в сонных артериях крыс, после баллонной ангиопластики // Цитология, 2003, т.45, №7, с. 678-689.

25. Кейтс М. Техника лииидологии. Выделение, анализ и идентификация липидов. 1975. М.: Мир, 322 с.

26. Кислый Н.Д., Осман Ю.С. Поражения верхних отделов желудочно-кишечного тракта у больных алкогольным циррозом печени // Вестник РУДН, серия Медицина.- 2003.- № 5 (24).-С. 117-118.

27. Климов А.Н., Никульчева Н.Г. Обмен липидов и липопротеидов и его нарушения. Руководство для врачей. 3-е изд. СПб: Питер Ком, 1999. - 512 с.

28. Конев Ю. В. Системная эндотоксинемия и клинико-патогенетические особенности течения атеросклероза и ишемической болезни сердца в пожилом и старческом возрасте: Автореф. дис. д-ра мед. наук. — М., 1997.

29. Кульберг А. Я. Молекулярная иммунология, М., 1985, с. 166.

30. Кутина С.Н., Маянский Д.Н. Особенности развития цирроза печени у крыс при стимуляции печеночных макрофагов //Бюлл. экспер. биол мед.-1981.-№9.- С. 366-369.

31. Липовецкий Б.М. Эпидемиология атеросклероза и артериальной гипертензии СПб.: Наука, 2004- 191 с.

32. Лиходед В. Г., Яковлев М. Ю. Роль эндотоксина кишечной микрофлоры в патогенезе атеросклероза // Журн. микробиол. эпидемиол. иммунобиол. 2001. - № 6. - С. 105-109.

33. Логинов A.C. и Аруин Л И. Клиническая морфология печени.- М: Медицина, 1986.- 240 С.

34. Логинов A.C., Блок Ю.Е. Хронические гепатиты и циррозы. печени.-М.: Медицина, 1987.-272 с.

35. Лощилов Ю.А. Патологическая анатомия пневмокониоза. // Пульмонология. 2007. -№2, С. 117-122.

36. Луппа X. Основы гистохимии: Пер. с нем.- М.: Мир, 1980.- 127 с.

37. Маколкин В., Осадчий К., Современные особенности лечения стабильной стенокардии http://pentadent.ru/pet/cardiology/s/6578.1 .html;

38. Маммаев С.Н. и др. Регуляция воспаления и фиброза печени цитокинами при ее хронических поражениях. //Клин. лаб. диагностика.- 2001.- N 12, С. 37-40.

39. Маниатис Т., Фрич Э., Сэмбрук Дж. Молекулярное клонирование. Пер. с англ. М.,-1984, 479 с.

40. Марданов П.В. и др. Исследование нового тканеспецифического фактора транскрипции РНК-полимеразы II. // Генетика. 2005. - т. 41, №4.- С.536-541.

41. Маянский А.Н., Маянский Д.Н. Очерки о нейтрофиле и макрофаге.- Новосибирск, «Наука», 1983.- 256 с.

42. Маянский Д.II. Хроническое воспаление. М. Медицина, 1991, 272 с.

43. Маянский Д.Н., Цырендоржиев Д.Д. Активация макрофагов // Усп. Совр. биол. 1990.- 109, №3. С. 352-369.

44. Маянский Д.Н. и др. Функциональные перестройки системы мононуклеарных фагоцитов при экспериментальном циррозе печени // Бюлл. эксперим. биол. и мед.- 1988.-Т.105.- №2.- С.214-216.

45. Медведев Ж.А. Холестерин: наш друг или враг? Наука и жизнь. 2008, N 1, С. 60-64.

46. Медведев Ж.А. Холестерин: наш друг или враг? Наука и жизнь. 2008, N 2, С. 62-67

47. Меньшикова Е.Б., Панкин В.З., Зенков Н.К., Бондарь И.А., Круговых Н.Ф., Труфакин В.А. Окислительный стресс. Прооксиданты и антиоксиданты. /М.: «Слово», 2006. 556 с.

48. Неверова Е.И. Изменения дермограммы под влиянием пирогенала у больных острым вирусным гепатитом // Тр. Ленинградского санитарно-гигиенического мед. института. -Ленинград, 1980.- Т.132.- С.25-28.

49. Нисевич Н.И., Харламова Ф.С., Чередниченко Т.В. Патогенетическое значение нарушений функций макрофагов при вирусном гепатите В и дельта у детей // Педиатрия.- 1992.- №7-9, С. 24-27

50. Оганов Р.Г., Масленникова Г.Я. Вклад сердечно-сосудистых и других неинфекционных заболеваний в здоровье населения России // Сердце. 2003.- т.2 №№2, 8. -С. 58-61.

51. Online справочник по терапии, http://www.therapy-handbook.medexplorer.ru/cir.php

52. Подымова С.Д. Болезни печени. «Медицина», 2005. 768 С.

53. Покровский A.A., Тутельян В.А. Лизосомы.- М., «Наука», 1976.- 382 С.

54. Поляков Л.М. и др. Роль липопротеинов плазмы крови в связывании полисахаридов бактериального и дрожжевого происхождения // Бюлл.СО РАМН.- 2007, №1 (123).- С. 6770.

55. Попов A.A. и др. Спаечная болезнь как проблема репродукции и методы ее профилактики //Рос. Вестн. акушера-гинеколога. -2005. Том 5, №4.- С.41.

56. Рейзис А.Р., Никитина Т.С., Миронов С.П. Исследование активности макрофагов печени и селезенки у детей с гепатитами А и В // Педиатрия, 1989, №7, С. 20-23.

57. Рейзис А.Р. и др. Функциональное состояние макрофагов дермы при вирусном гепатите В у детей // Педиатрия. 1991. - №6, С. 111-112.

58. Рейзис А.Р. и др. Функционально-метаболическая активность мононуклеарных фагоцитов крови, печени, селезенки и кожи у детей с гепатитом В // Педиатрия. — 1990.-№8. С.54-59.

59. Романцов М.Г. Интерфероногены: перспективы клинического применения: Руководство для врачей. М.; СПб., 1998. - 38 с.

60. Рывняк В.В., Гудумак B.C., Оня Е.С. Внутри- и внеклеточная активнсть катепсина Д при циррозе печени и его обратном развитии // Бюлл. Эксперим. Биол. Мед.- 1990.-109, №2.- С. 199-200.

61. Рывняк В.В., Гудумак B.C., Оня Е.С. Электронно-гистохимическая внутри- и внеклеточная локализация катепсина Д в печени // Бюлл. Эксперим. Биол. Мед.- 1990.-Т.109, №2.- С. 200-203.

62. Сайфуллин А.К. Клинико-иммунологические данные и возможности применения виферона и Т-акгивина у больных хроническими вирусными гепатитами В и Д. Автореф. дисс. на соиск. уч. ст. к.м.н., Ст-Птб., 1996, 20 с.

63. Самородская И.В. Хроническое течение ИБС и атеросклероз коронарных артерий: существуют ли различия в диагностике и тактике ведения? // Рус.Мед. Журнал. 2005.- № 11.-751.

64. Серов В.В.и др. Клиническая морфология заболеваний печени. // ВИНИТИ. Патологическая анатомия.- 1987.- Т.6.- С. 1-136.

65. Симбирцев A.C. Толл-белки: специфические рецепторы неспецифического иммунитета // Иммунология. 2005.- Т.266 №6. - 368-377.

66. Скворцов В.В., Тумаренко A.B. Гепатопротекция при терапии хронического гепатита алкогольной этиологии //Consilium medicum. 2009. - Т. 11, N 8. - С. 32-35.

67. Созинов A.C. и др. Кишечная микрофлора и сопутствующие заболевания желудочно-кишечного тракта у больных хроническими вирусными гепатитами В и С // Ж. Микробиол. Эпидемиол. Иммунобиол. 2002.- №1.- С. 61-64.

68. Соринсон С.Н. Вирусные гепатиты. 2-е изд., СПб.: «Теза», 1997, 306 с.

69. Стрижаков А.Н., Подзолкова Н.М. Гнойные воспалительные заболевания придатков матки. — М.: Медицина, 1996. —255 с.

70. Тареева Т.Г. и др. Виферон рекомбинантный а2в-ИФН: применение в педиатрии: Руководство для врачей и фармацевтов. - М., 1997. - 78 с.

71. Томилина H.A., Бикбов Б.Т. Эпидемиология хронической почечной недостаточности и новые подходы к классификации и оценке тяжести хронических прогрессирующих заболеваний почек. // Тер.архив.- 2005.- № 6.- С. 87-92.

72. Усынин И.Ф. и др. Влияние липопротеинов плазмы крови и аполипопротеина A-I на липополисахарид-индуцированную продукцию реактивных метаболитов кислорода клетками Купфера у крыс. // Биохимия 1996.- Т.61, №2.- С. 193-196.

73. Учитель ИЛ. Макрофаги в иммунитете. М., .»Медицина», 1978, 200 С.

74. Фрейдлин И.С. Структура, функции и регуляция иммунной системы. // Иммунодефицитные состояния / Под ред. В.С.Смирнова, И.С.Фрейдлин. СПб, Фолиант. - 2000.- С. 17 -90.

75. Хант С. и др. Лимфоциты. Методы /под ред. Дж.Клауса М.-Мир.- 1990- 395 с.

76. Хусаинова В.Х., Федорова Т.А., Волков Н.И. Диагностика, лечение и профилактика спаечного процесса в малом тазе у женщин с трубно- перитонеальной формой бесплодия // Гинекология. Т.5, № 2. 2003, 3 с.

77. Цирроз печени. Обзор иностранной литературы. Раздел: Гастроэнтерология, проктология. Опубл. 14-02-2008. http://www.medlinks.ru

78. Черных Е.Р. и др. Цитокиновый профиль у больных хроническими вирусными гепатитами с циррозом печени // Мед. иммунол.- 2006.- т.8, №4.- 539-546.

79. Чижиков Н.В. и др. Системная эндотоксинемия в патогенезе атеросклероза // Усп. совр. биологии.-2001 .-№3.-С.266-274.

80. Чиркин А. А. Коневалова Н.Ю. Действие факторов роста на эстерификацию холестерина в сыворотке крови у крыс с острой интоксикацией тетрахлорметаном // Вопр. мед. химии. 1987. - Т.ЗЗ - №6. - С. 124-128.

81. Шварц Я.Ш. Гипотеза о возможной роли эндотоксинемии в атерогенезе. // В кн.: Вопросы атерогенеза (ред. акад. РАМН Ю.П.Никитин). Новосибирск, 2005, 372 с.

82. Шварц Я.Ш. и др. Действие модуляторов активности мевалонатного биохимического пути на реактивность макрофагов при экспериментальном нефросклерозе // Мед. иммунология, 2009.- Т.11, №6. С. 499-508.

83. Шварц Я.Ш., Душкин М.И. Эггдотоксинемия и атеросклероз. // Российск. Кардиол. журнал 2001 - № 4(30). - С. 83-92.

84. Шварц Я.Ш. и др. Холестерин-индуцированная стимуляция поствоспалительного гепатофиброза // Бюлл. Эксперим. Биол. и Мед.- 2008.-Т.145, №6. С. 638-641.

85. Шварц Я.Ш. и др. Модификация и клиренс липопротеинов низкой плотности при формировании эндотоксин-липопротеиновых комплексов // Бюлл. Эксперим. Биол. и Мед.- 2008.- Т. 145, №4. С. 408-410.

86. Шехонин Б.В. и др. Коллаген и фибронектин в печени у детей с врожденным фиброзом и экстрагепатическим блоком портального кровообращения и постгепатитным циррозом //Архив патологии.-1989.- Т.51, №4.-0.35-41.

87. Шкурупий В.А. Структурно-функциональная характеристика клеток Купфера в различные периоды формирования ответной реакции печени мышей на повреждение// Бюлл. Эксперим. биол. мед.- 1985.-№6.-С.754-756.

88. Шкурупий В.А. Туберкулезный гранулематоз. Цитофизиология и адресная терапия. -М., Издательство РАМН, 2007. 536 с.

89. Шкурупий В.А. Ультраструктура клеток печени при стрессе. Новосибирск: Наука, Сибирское отделение, 1989. - 144 с.

90. Aalto М. et al. Isolation of silica-dependent protein from rat lung with special reference to development of fibrosis // Br. J. Exp. Pathol.-1989.-v.70, N2, 167-182.

91. Abbate M., Zoja C., and Remuzzi G. How Does Proteinuria Cause Progressive Renal Damage? // J. Am. Soc. Nephrol. 2006.- v. 17.- P. 2974-2984.

92. Abdollah S et al. TbRI phosphorylation of Smad2 on Ser465 and Ser467 is required for Smad2-Smad4 complex formation and signaling//J. Biol. Chem. -1997.- v.272.- P. 27678-27685.

93. Abdollahi A. et al. Inhibition of platelet-derived growth factor signaling attenuates pulmonary fibrosis // J. Exp. Med.- 2005.- v.201, N6. P. 925 - 935.

94. Abraham D.J. et al. Tumor necrosis factor alpha suppresses the induction of connective tissue growth factor by transforming growth factor-beta in normal and scleroderma fibroblasts // J. Biol. Chem. 2000,- v.275. - P. 15220-15225.

95. Abreu J.G. et al. Connectivetissue growth factor (CTGF) modulates Cell Signalling by BMP and TGF-p // Nat. Cell Biol.- 2002.- v.4. P. 599-604.

96. Acris Antibodies GmbH, 046 Antibodies to Rat Macrophages, 2008, http://www.acns-antibodies.com/focuson/Antibodies-Rat-Macrophages-046

97. Adamson J.W., Popovic W.J., Brown J.E // Differentiation of normal and neoplastic hematopoietic cell: Book A. Gold Spring Harbor. -1978. P. 235-248.

98. Adib-Conquy M. and Cavaillon J-M. Interferon-y and GM-CSF prevent endotoxin tolerance // J. Biol. Chem.- 2002.- v.211, N31. P. 27927-27934.

99. Adiguzel E. et al. Collagens in the progression and complications of atherosclerosis // Vascular Medicine. 2009.- v. 14, N1. - P.73-89.

100. Adnane J. et al. Inhibition of farnesyltransferase increases TGFß type II receptor expression and enhances responsiveness of human cancer cells to TGFß//Oncogene.- 2000.- v. 19. P.5525-5533.

101. Adnane J. et al. RhoB, not RhoA, represses the transcription of the transforming growth factor ß Type II Receptor by a mechanism involving Activator Protein 1 // J. Biol. Chem.-2002.- v.277, N10. P.8500-8507.

102. Aikawa M. et al. An HMG-CoA reductase inhibitor, cerivastatin, suppresses growth of macrophages expressing matrix metalloproteinases and tissue factor in vivo and in vitro // Circulation. 2001.- v.103. - P.276-283.

103. Akiba S. et al. Protein kinase Ca -dependent increase in Ca2+-independent phospholipase A2 in membranes and arachidonic acid liberation in zymosan-stimulated macrophage cells // Biochem. Pharm.- 2002.- v.63.- P. 1969-1977.

104. Al-Aghbar M.N. et al. Mononuclear cell complement receptor blockade in primary biliary cirrhosis // Gut. 1985. - v.26.- P.20-25.

105. Albillos A. et al. Increased LPS-binding protein in cirrhotic patients with marked immune and hemodynamic derangement // Hepatology.- 2003.- v.37, N1.- P.208-217.

106. Alcolado R., Arthur M.J.P. and Iredale J.P. Pathogenesis of liver fibrosis // Clin. Sei.- 1997. -v.92. P. 103-112.

107. Allis J.W. et al. Assessment of hepatic indicators of subchronic carbon tetrachloride injury and recovery in rats // Toxicol. Sei.- 1990. v. 15.- P.558-570.

108. Anders H.J. et al. A chemokine receptor CCR-1 antagonist reduces renal fibrosis after unilateral ureter ligation // J. Clin. Invest. 2002. - v. 109. - P.251-259.

109. Anderson C.F., Gerber J.S., and Mosser D.M., Modulating macrophage function with IgG immune complexes // J. Endotoxin Res.- 2002. v.8, N6. - P.477^481.

110. Anderson N. and Borlak J. Molecular mechanisms and therapeutic targets in steatosis and steatohepatitis // Pharmacol. Rev.- 2008. v.60, N3. - P.311-357.

111. Andrade R.M. et al. TNF Receptor-associated factor 6-dependent CD40 signaling primes macrophages to acquire antimicrobial activity in response to TNF-a. // J. Immunol.- 2005. -v.175. P.6014-6021.

112. Andrae J., Gallini R., and Betsholtz C. Role of platelet-derived growth factors in physiology and medicine // Genes & Dev.- 2008. v.22, N10. - P.1276 - 1312.

113. Ang A.H. et al. Collagen synthesis by cultured rabbit aortic smooth-muscle cells. Alteration with phenotype // Biochem. J. 1990. - v.265. - P.461- 469.

114. Anitschkow N. and Chalatov S. Ueber experimental^ Cholesterinsteatose // Zbl. allg. Path, path. Anat. 1913.- v.24. - P. 1-9.

115. Antoniades C. et al. Homocysteine and coronary atherosclerosis: from folate fortification to the recent clinical trials // Eur. Heart J.- 2009. v.30. - P.6-15.

116. Aoyama I. et al. Oral adsorbent ameliorates renal TGF-beta 1 expression in hypercholesterolemic rats // Kidney Int. Suppl.- 1999. v.71. - P.S193-S197.

117. Arii S. et al. Depressed function of Kupffer cells in rats with CC14-induced liver cirrhosis // Res. Exp. Med. (Berl). 1990. - v.190, N3. -P.173-182.

118. Armendariz-Borunda J. et al. Antisense S-oligodeoxynucleotides down-regulate TGFbeta-production by Kupffer cells from CC14-injured rat livers // Biochim. Biophys. Acta. 1997.-v.1353, N 3. - P. 241-252.

119. Armendariz-Borunda J. et al. Kupffer cells from CCl4-treated rat livers induce skin fibroblast and liver fat-storing cell proliferation // Matrix.- 1989.- v.9. P. 150-158.

120. Armendariz-Borunda J. Transcriptional mechanisms of type I collagen gene expression are differentially regulated by IL-lb, TNF-a, and TGF in Ito cells. // J. Biol. Chem. 1992. - v.267. -P. 14316-14321.

121. Ar'Rajab A.et al. Enhancement of peritoneal macrophages reduces postoperative peritoneal adhesion formation // J. Surg. Res. 1995,- v.58, N3. - P.307-312.

122. Arras M. et al. IL-9 reduces lung fibrosis and type 2 immune polarization induced by silica // Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol.- 2001. v.24. - P.368-375.

123. Arthur M.J. Degradation of matrix proteins in liver fibrosis // Pathol. Res. Pract.- 1994.-v.190, N9-10. P.825-833.

124. Arumugam T.V. et al. Complement mediators in ischemia-reperfusion injury // Clin. Chim. Acta.- 2006. v.374, N1-2. - P.33-45.

125. Ashcroft G.S. Bidirectional regulation of macrophage function by TGF-p // Microbes and Infection. 1999. - v.l. - P. 1275-1282.

126. Asher L.V. et al. Pathogenesis of hepatitis A in orally inoculated owl monkeys (Aotus trivirgatus) // J. Med. Virol.- 1995. v.47. - P.260-268.

127. Atabek A. and Camesano T.A. Atomic force microscopy study of the effect of lipopolysaccharides and extracellular polymers on adhesion of Pseudomonas aeruginosa II J. Bacteriol.- 2007.- v. 189. P.8503-8509.

128. Atamas S.P., White B. Cytokine regulation of pulmonary fibrosis in scleroderma // Cytokine Growth Factor Rev. 2003. - v. 14, N6. - P.537-550.

129. Attisano L. et al. Identification of human activin and TGF b type I receptors that form heteromeric kinase complexes with type II receptors // Cell. 1993.- v.75.- P.671-680

130. Auerbach B.J., Parks J.S. Lipoprotein abnormalities associated with lipopolysaccharide-induced lecithin: cholesterol acyltransferase and lipase deficiency // J. Biol. Chem.- 1989.-v.264, N17. P. 10264-10270.

131. Aung H.T. et al. LPS regulates proinflammatory gene expression in macrophages by altering histone deacetylase expression // FASEB J. 2006.- v.20 - P. 1315-1327.

132. Aupeix K. et al. Oxysterol-induced apoptosis in human monocytic cell lines // Immunobiology.- 1995. v.194, N4-5. - P.415-428.

133. Aycock R.S. and Seyer JM. Collagens of normal and cirrhotic human liver // Connect. Tissue Res.- 1989. v.23, N 1. - P. 19-31.

134. Baba S. et al. Commitment of bone marrow cells to hepatic stellate cells in mouse // J. Hepatol. 2004. - v.40. - P.255-260.

135. Babiker A. et al. Elimination of cholesterol in macrophages and endothelial cells by the sterol 27-hydroxylase mechanism//J.Biol.Chem.- 1997.- v.272.- P.26253-26261.

136. Baccante G. et al. Increased type II TGF-beta receptor expression in liver cells during cholesterol challenge // Atherosclerosis. 2000. - v. 152, N1. - P.51-57.

137. Ballardini G. et al. Sequential behaviour of extracellular matrix glycoproteins in an experimental model of hepatic fibrosis // Virchows Arch.- 1985.- v.49.- P.317-324.

138. Baran C.P. et al. Important roles for macrophage colony-stimulating factor, CC chemokine ligand 2, and mononuclear phagocytes in the pathogenesis of pulmonary fibrosis // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2007. - v. 176, N 1. - P.78-89.

139. Baranova I. et al. LPS down regulates both scavenger receptor B1 and ATP binding cassette transporter Al in RAW cells // Infect. Immun.- 2002. v.70. - P.2995-3003.

140. Barbarin V. et al. Pulmonary overexpression of IL-10 augments lung fibrosis and Th2 responses induced by silica particles // Am. J. Physiol. 2005.- v.288.- P.L841- L848.

141. Barbarin V. et al. Characterization of the effect of Interleukin-10 on silica-induced lung fibrosis in mice // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol.- 2004. v.31. - P78-85.

142. Barbarin V. et al. The role of pro- and anti-inflammatory responses in silica-induced lung fibrosis // Respir. Res.- 2005. v.6. - P.l 12-124.

143. Barcia A.M., Harris H.W. Triglyceride-rich lipoproteins as agents of innate immunity // Clin. Infect. Dis.- 2005. v.41, Suppl 7. - P. S498- S503.

144. Barret A.J. Lysosomal enzymes: Lysosomes. A laboratory handbook (Ed. Dingle J.T.) -Amsterdam-London, 1972.- 45 P.

145. Bartoli R. et al. Effect of the administration of fermentable and non-fermentable dietary fibre on intestinal bacterial translocation in ascitic cirrhotic rats // Clin. Nutr.-2007. v.26, N3. -P.383-387.

146. Bartolomé N. Kupffer cell products and interleukin ip directly promote VLDL secretion and apoB mRNA up-regulation in rodent hepatocytes //Innate Immunity 2008.- v. 14, N4. - P.255-266.

147. Basile D.P. Rarefaction of peritubular capillaries following ischemic acute renal failure // Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. 2004. - v.13: P.l-7.

148. Basu S. et al. Increased tolerance to endotoxin by granulocyte-macrophage colony-stimulating factor-deficient mice. // J. Immunol. 1997. - v. 159, N 3. - P. 1412-1417.

149. Bataller R., Brenner D.A. Liver fibrosis // J. Clin. Invest.- 2005.- v.l 15. P. 209-218.

150. Batandier C., Leverve X., and Fontaine E. Opening of the mitochondrial permeability transition pore induces reactive oxygen species production at the level of the respiratory chain complex I // J. Biol. Chem. 2004. - v. 279. - P. 17197-17204.

151. Bea F. Simvastatin promotes atherosclerotic plaque stability independently of lipid lowering // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2002. - v. 22, N 11. - P. 1832-1837.

152. Beamer C.A. and Holian A. Antigen-presenting cell population dynamics during murine silicosis // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 2007.- v. 37. -729-738.

153. Beamer C.A. and Holian A. Scavenger receptor class A type I/II (CD204) null mice fail to develop fibrosis following silica exposure // Am. J. Physiol. Lung Cell. Mol. Physiol. 2005. -v. 289.-P. L186-L195.

154. Becker G.J., Hewitson T.D. The role of tubulointerstitial injury in chronic renal failure // Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. 2000. - v.9. - P. 133-138.

155. Beeson P.B. Tolerance to bacterial pyrogens: I. Factors influencing its development // J. Exp. Med. -1947. v. 86. - P. 29-38.

156. Beeson P.B. Tolerance to bacterial pyrogens: II. Role of the reticulo-endothelial system // J. Exp. Med. 1947. - v. 86. - P. 39-44.

157. Beigneux A.P. et al. The acute phase response is associated with retinoid X receptor repression in rodent liver // J. Biol. Chem. 2000. - v. 275. - P. 16390-16399.

158. Bellosta S. HMG-CoA reductase inhibitors reduce MMP-9 secretion by macrophages // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 1998. - v. 18. - P. 1671-1678.

159. Benacerraf B., Torbecke G.J., Jacoby D. Effect of zymosan on endotoxin toxicity in mice // Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1959. - v. 100. - P. 796-805.

160. Benditt E.P., Benditt J.M. Evidence for a monoclonal origin of human atherosclerotic plaques // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1973. - v. 70. - P.1753-1756.

161. Benford H.L. et al. Farnesol and geranylgeraniol prevent activation of caspases by aminobisphosphonates: biochemical evidence for two distinct pharmacological classes of bisphosphonate drugs // Mol. Pharmacol. 1999.- v. 56. - P. 131-140.

162. Benyon R.C. et al. Progelatinase A is produced and activated by rat hepatic stellate cells and promotes their proliferation // Hepatology. 1999. - v. 30. - P. 977-986.

163. Benyon R.C. Expression of tissue inhibitor of metalloproteinases 1 and 2 is increased in fibrotic human liver // Gastroenterology.- 1996. v. 110, N3. - P. 821-831.

164. Berclaz P. GM-CSF regulates a PU.l-dependent program determining the pulmonary response to LPS // Am.J.Respir. Cell. Mol. Biol.- 2007. v. 36. - P. 114-121.

165. Berger D. et al. Correlation between endotoxin-neutralizing capacity of human plasma as tested by the limulus-amebocyte-lysate-test and plasma protein levels // FEBS Lett. 1990. - v. 277, N1-2. - P. 33-36.

166. Berliner J.A. Minimally modified low density lipoprotein stimulates monocyte endothelial interactions // Clin. Invest. 1990. - v. 85, N4. - P. 1260-1266.

167. Berrueta L. Regulatory cytokine environment as a pathogenic mechanism for HBV persistance // J. Immunol. 2007. - v. 178. - P. S63.

168. Berry A. IL-13 induces expression of CD36 in human monocytes through PPARy activation // Eur. J. Immunol. 2007. - v. 37, N6. - 1642-1652.

169. Bertok L. Bile acids in physico-chemical host defence // Pathophysiology. 2004. - v. 11, N3. -P. 139-145.

170. Besredka A. About anti-typhic endotoxin and about anti-endotoxin in general // Ann. Inst. Pasteur. 1906. - v. 20. - P. 149.

171. Beutler B. SHIP, TGF-p, and endotoxin tolerance // Immunity. 2004. - v. 21, N2. - 134-135.

172. Beutler B., Rietschel E.T. Innate immune sensing and its roots: the story of endotoxin // Nat. Rev. Immunol. 2003. - v. 3. -P. 169-176.

173. Bigatello L.M. Endotoxemia, encephalopathy, and mortality in cirrhotic patients // Am. J. Gastroenterol. 1987. - v. 82, N I. - P. 11-15.

174. Bilheimer D.N. et al. The metabolism of very low density lipoprotein proteins. I. Preliminary in vitro and in vivo observations // BBA. 1972. - v. 260. - P. 212-221.

175. Biozzi G., Benacerraf B., and Halpern B.N. Quantitative study of the granulopectic activity of the RES // Br. J. Exp. Pathol. 1953. - v. 34, N4. - 441-457.

176. Birmelin M, Decker K. Synthesis of prostanoids and cyclic nucleotides by phagocytosing rat Kupffer cells // Eur. J. Biochem. 1984. - v. 142, N2. - P. 219-225.

177. Birrell M.A. et al. Novel role for the liver X nuclear receptor in the suppression of lung inflammatory responses // J.Biol.Chem. 2007. -v. 282, N44.- P. 31882-31890.

178. Bissonnette E. et al. Inhibition of alveolar macrophage cytotoxicity by asbestos: possible role of prostaglandins // J. Leukoc. Biol. 1990. - v. 47. - P. 129-134.

179. Biswas S.K. et al. Role for MyD88-Independent, TRIF Pathway in Lipid A/TLR4-Induced Endotoxin Tolerance // J. Immunol. 2007. - v. 179. - P. 4083 -4092.

180. Bjorkhem I. et al. Atherosclerosis and sterol 27-hydroxylase // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -1994. v. 91. - P. 8592-8596.

181. Blank N. Atorvastatin Inhibits T Cell Activation through 3-Hydroxy-3-Methylglutaryl coenzyme A reductase without decreasing cholesterol synthesis // J. Immunol. 2007. - v. 179. -P. 3613-3621.

182. Blankenberg S., Barbaux S., Tiret L. Adhesion molecules and atherosclerosis // Atherosclerosis. 2003. - v. 170. - P. 191-203.

183. Blom I.E. et al. In vitro evidence for differential involvement of CTGF, TGFp and PDGF-BB in mesangial response to injury // Nephrol. Dial. Transplant. 2001.- v.16. - P. 1139-1148.

184. Bobak D.A. et al. Modulation of FcR function by complement: subcomponent Clq enhances the phagocytosis of IgG-opsonized targets by human monocytes and culture-derived macrophages //J. Immunol. 1987. - v.138. - P. 1150-1156.

185. Bohle A. et al. Pathogenesis of chronic renal failure in the primary glomerulopathies, renal vasculopathies, and chronic nephritides //Kidney Int. 1996. - v.54. - P. S2-S9.

186. Boll M. et al. Hepatocyte damage induced by carbon tetrachloride: inhibited lipoprotein secretion // Z. Naturforsch. 2001. - v. 56, N 3-4. - P. 283-290.

187. Bondeson J. et al. Selective regulation of cytokine induction by adenoviral gene transfer of IkBa into human macrophages // J.Immunol.- 1998.- v.161.- P. 3071-3076.

188. Bondeson J., Sundler R. Differential effects of tenidap on the zymosan- and LPS-induced: expression of mRNA for proinflammatory cytokines in macrophages // Biochem. Pharmacol. -1996. v. 52, N 1. - P. 35-42. . v ; .

189. Bonner Jii et al. Differential proliferation of rat lung fibroblasts induced by the platelet-derived growth factor-A A, -AB, and BB isoforms secreted by rat alveolar macrophages // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 1991. - v. 5, N 6. - P. 539-547.

190. Bonnet C.S. and Walsh D.A. Osteoarthritis, angiogenesis and inflammation//Rheumatology. . 2005. - v. 44.-P. 7-16.

191. Boyle J.J. et al. Coronary intraplaque hemorrhage evokes a novel atheroprotective macrophage phenotype//Am; J;! Pathol: 2009; - v. 1741 - P. 1097-1108;

192. Brandao D.F. et al. Liver cirrhosis and hepatic stellate cells // Acta Cir Bras. 2006. - v. 21, Suppl 1,-P. 54-57. .

193. Branton Mr, Kopp J. TGF-ß and fibrosis//Microbes&Infect.- 1999.- v. 1- P: 1349-1365

194. Brint E.K. et ali ST2 is an inhibitor/of IL-1 receptor and Toll-like receptor 4 signaling and maintains endotoxin tolerance // Nature lmmunol: 2004. - v. 5; N4: - P. 373-379.

195. Britton R.S., Bacon B.R. Intracellular signaling pathways in stellate cell activation // Alcohol Clin. Exp. Res. 1999. - v. 23, N 5. - P. 922-925.

196. Brown A.J. et al. Cholesterol addition to ER membranes alters conformation of SCAP, the SREBP escort protein // Mol. Cell 2002. - v. 10, N2. - P. 237-245.

197. Brown G.D. et al. Dectin-1 is a major beta-glucan receptor on macrophages // J. Exp. Med. -2002. v. 196, N 3. - 407-412.

198. Brown G.M. et al. Persistent biological reactivity of quartz in the lung: raised protease burden compared with a non-pathogenic mineral dust and microbial particles // BrJ. Industr. Med. -1991.-v. 48.-P. 61-69.

199. Brown G.P., Monick M., and Hunninghake G.W. Fibroblast proliferation induced by silica-exposed alveolar macrophages // Am.Rev.Respir.Dis.- 1988.- v.138.- P. 85-89.

200. Brown M.S. and Goldstein J.L. A receptor-mediated pathway for cholesterol homeostasis // Science. 1986. - v. 232. - P. 34-47.

201. Buck, M., K. Houglum, and M. Chojkier. Tumor necrosis factor-a inhibits collagen al(I) gene expression and wound healing in a murine model of cachexia // Am. J. Pathol. 1996. - v. 149. - P. 195-204.

202. Buechler C. et al. Regulation of scavenger receptor CD163 expression in human monocytes and macrophages by pro- and anti-inflammatory stimuli //J. Leukoc. Biol 2000. - v 67. - P.97-103.

203. Bulus N. et al. Ras-mediated suppression of TGFp RII expression in intestinal epithelial involves Raf-independent signaling // Neoplasia.- 2000. v. 2. - P. 357-364.

204. Burdan F. et al. Biochemical and immunohistochemical study on activity and distribution of hepatic cathepsin D // Acta Physiol Hung.- 2003.- v. 90, N1. P.47-56.

205. Burke J.S. and Simon G.T. Electron microscopy of the spleen. II. Phagocytosis of colloidal carbon // Am. J. Pathol. 1970. - v. 58. - P. 157-181.

206. Burnett S.H. et al. Development of peritoneal adhesions in macrophage depleted mice // J. Surg. Res. 2006. - v. 131, N 2. - P. 296-301.

207. Butt J, Klachko D, Parker B. Persistent elevation in serum cholesterol after acute viral hepatitis. Mystery or menace? // J. Clin. Gastroenterol. 1987. - v. 9, N2. - P.137-138.

208. Buyssens N. et al. Centrolobular liver fibrosis in the hypercholesterolemic rabbit // Hepatology. 1996. - v. 24, N 4. - P. 939-946.

209. Bykov I. et al. Phagocytosis and LPS-stimulated production of cytokines and prostaglandin E2 is different in Kupffer cells isolated from the periportal or perivenous liver region // Scand. J. Gastroenterol. 2003. - v. 38, N12. - P. 1256-1261

210. Cabana V.G. et al. Influence of apoA-I and apoE on the formation of serum amyloid A-containing lipoproteins in vivo and in vitro// J.Lipid Res. 2004.- v. 45.- P.317-325

211. Cabana V.G. et al. HDL content and composition in acute phase response in three species // J. Lipid Res. 1996. - v. 37. - P. 2662-2674.

212. Cabana V.G. et al. Effects of the acute phase response on the concentration and density distribution of plasma lipids // J. Lipid Res. 1989 - v. 30 P. 39-49.

213. Cafforio P. et al. Statins activate the mitochondrial pathway of apoptosis in human lymphoblasts and myeloma cells // Carcinogenesis. 2005. - v.26. - P. 883-891.

214. Callis A.H. et al. Kinetics of inflammatory and fibrotic pulmonary changes in a murine model of silicosis // J. Lab. Clin. Med. 1985. - v. 105, N5. - P. 547-553.

215. Campbell J.H., Campbell G.R. The role of smooth muscle cells in atherosclerosis // Curr. Opin. Lipidol. 1994. - v. 5. - P. 323-330.

216. Campbell J.S. et al. Platelet-derived growth factor C induces liver fibrosis, steatosis, and hepatocellular carcinoma // PNAS. 2005. - v. 102, N9. - P. 3389-3394.

217. Canty E.G. and Kadler K.E. Procollagen trafficking, processing and fibrillogenesis // J. Cell Science. 2005. - v. 118. - P. 1341-1353.

218. Cao B. et al. The potential role of PDGF, IGF-1, TGF-beta expression in idiopathic pulmonary fibrosis // Chin. Med. J. (Engl). 2000. - v. 113, N 9. - P. 776-782.

219. Cao G. et al. Phospholipid transfer protein is regulated by liver X receptors in vivo II J. Biol. Chem. 2002. - v. 277. - P. 39561-39565.

220. Caraglia M. et al. Emerging anti-cancer molecular mechanisms of aminobisphosphonates // Endocr. Relat. Cancer. 2006. - v. 13. - P. 7-26.

221. Cardona P. et al. Towards a 'human-like' model of TB: intranasal inoculation of LPS induces intragranulomatous lung necrosis in mice infected aerogenically with Mycobacterium tuberculosis // Scand. J. Immunol. 2001. - v. 53. - P. 65-71.

222. Carlin J.M. et al. Interferon-induced indoleamine 2,3-dioxygenase activity in human mononuclear phagocytes // J. Leukoc. Biol. 1989. - v. 45. - P. 29-34.

223. Carmichael Jr G. et al. Hepatic silicosis // Am.J.Clin.Pathol. 1980.- v.73.- P.720-722

224. Casey P.J. and Seabra M. Protein prenyltransferases // JBC.- 1996, 271: 5289-5292.; 237' Zhang F.L., Casey P.J. Protein prenylation: molecular mechanisms and functional consequences // Annu. Rev. Biochem. 1996. - v. 65. - P. 241-269.

225. Cassel S.L. et al. The Nalp3 inflammasome is essential for the development of silicosis // PNAS. 2008. - v. 105, N 26. - P. 9035-9040.

226. Castells A., Hurtado I., Fiol C. Oxidized LDL and apoptosis. // Atherosclerosis. 1997. - v. 134, N 1,2. - P. 228.

227. Castilla A., Prieto J., Fausto N. TGF-pi and -a in chronic liver disease. Effects of interferon alfa therapy // N. Engl. J. Med. 1991. - v. 324. - P. 933-940.

228. Castranova V., Vallyathan V., Wallace W.E. Silica and silica-induced lung diseases // CRC Press Inc. 1995. - P. 418.

229. Castrillo A. et al. Liver X receptor-dependent repression of matrix metalloproteinase-9 expression in macrophages // J. Biol. Chem. 2003. - v. 278. - P. 10443-10449.

230. Casu A, Canepa M, Nanni G. Perisinusoidal stellate cells or Ito cells and their role in hepatic fibrosis // Pathologica. 1994. - v. 86, N 5. - P. 467-499.

231. Cavaillon J.M. et al. Cytokine response by monocytes and macrophages to free and lipoprotein-bound lipopolysaccharide. // Infect. Immun.- 1990. v. 58. - P.2375-2382.

232. Cavaillon J.M. Alexandre Besredka (1870-1940): a famous unknown endotoxicologist // Endotoxin Newsletter. 1998. - v. 8, N 1. - P. 4-5.

233. Cavaillon J.M. et al. Endotoxin tolerance: is there a clinical relevance? // J. Endotoxin Res. -2003.-v. 9.-P. 101-107.

234. Cavaillon J.M., Pitton C., and Fitting C. Endotoxin tolerance is not a LPS-specific phenomenon // J. Endotoxin Research. 1994. - v. 1. - P. 21-29.

235. Cavaillon JM. and Adib-Conquy M. Bench-to-bedside review: Endotoxin tolerance as a model of leukocyte reprogramming in sepsis// Crit.Care. 2006.- v. 10. - P. 233-240

236. CD68 Antibody Review // Antibody & Beyond Global Search Engine & Suppliers Guide, http://www.antibodybeyond.com/reviews/antigen-c/cd68.htm

237. Cernuda-Morollon E. et al. PPAR agonists amplify iNOS expression while inhibiting NF-kB // J. Am. Soc. Nephrol. 2002. - v. 13. - P. 2223-2231.

238. Cerwenka A., Swain S.L. TGF-Pl: immunosuppressant and viability factor for T lymphocytes // Microbes and Infection. 1999. - v. 1. - P. 1291-1296.

239. Chai Q. et al. Localisation and phenotypical characterisation of collagen-producing cells in TGF-beta 1-induced renal interstitial fibrosis // Histochem. Cell Biol. 2003. - v. 119, N 4. - P. 267-280.

240. Chait A.et al. The immune system & atherogenesis//J.Lipid.Res.-2005- v46-P389-403

241. Chan C.C. et al. Prognostic value of plasma endotoxin levels in patients with cirrhosis // Scand. J. Gastroenterol. 1997. - v. 32, N9. - P. 942-946.

242. Chao S.K. et al. Cell surface regulation of silica-induced apoptosis by the SR-A scavenger receptor in a murine lung macrophage cell line (MH-S) // Toxicol. Appl. Pharmacol. 2001. - v. 174.-P. 10-16.

243. Chao T.C. et al. Somatostatin and octreotide modulate the function of Kupffer cells in liver cirrhosis // Regul. Pept. 1999. - v. 79, N 2-3. - P. 117-124.

244. Chatziantoniou C. and Dussaule J-C. Insights into the mechanisms of renal fibrosis // Am. J. Physiol. Renal. Physiol. 2005. - v. 289. - P. F227-F234.

245. Chaudhary N.I. et al. Inhibition of PDGF, VEGF and FGF signalling attenuates fibrosis // Eur. Respir. J. 2007. - v. 29. - P. 976-985.

246. Cheers C. et al. Production of CSFs during infection: separate determinations of M-, G-, G-M-, and Multi-CSFs // Infection and Immunity.- 1988.- v. 56, N1. P. 247-251.

247. Chegini N. TGF-beta system: the principal profibrotic mediator of peritoneal adhesion formation // Semin. Reprod. Med. 2008. - v. 26, N4. - P. 298-312.

248. Chegini N. The role of growth factors in peritoneal healing: transforming growth factor beta (TGF-beta) // Eur. J. Surg. Suppl. 1997. - N 577. - P. 17-23.

249. Chen C. et al. Effects of lactitol on intestinal microflora and plasma endotoxin in patients with chronic viral hepatitis // J. Infect. 2007. - v. 54, N 1. -P. 98-102.

250. Chen G. et al. GM-CSF increases airway smooth muscle cell connective tissue expression by inducing TGF-P receptors // Am.J.Physiol. 2003.- v.284.- P. 548-556.

251. Chen W., Wahl S.M. Manipulation of TGF-p to control autoimmune and chronic inflammatory diseases // Microbes and Infection. 1999. - v. 1. - P. 1367-1380.

252. Chen Y. et al. Antifibrotic effect of interferon gamma in silicosis model of rat // Toxicol. Lett.- 2005. v. 155. - P. 353-360.

253. Cheng J. and Grande J.P. Transforming growth factor-P signal transduction and progressive renal disease // Exp. Biol. Med. 2002. - v. 227. - P. 943-956.

254. Cheng X. et al. Effects of Atorvastatin on Th polarization in patients with acute myocardial infarction // Eur.J. Heart Failure. 2005. - v. 7. - P. 1099-1104.

255. Chinetti G. et al. Transcriptional regulation of macrophage cholesterol trafficking by PPARalpha and LXR // Biochem. Soc. Trans. 2006. - v. 34. - P. 1128-1131.

256. Chinetti G. et al. PPAR-a and PPAR-y activators induce cholesterol removal from human macrophage foam cells through stimulation of the ABCA1 pathway // Nat. Med. 2001. - v. 7.- P. 53-58.

257. Chomczynski P., Sacchi N. Single-step method of RNA isolation by acid guanidinum thiocianate-phenol-chloroform extraction // Anal.Biochem. -1987.- v. 162.- P.156-159

258. Chow F.Y. et al. Macrophages in streptozotocin-induced diabetic nephropathy: potential role in renal fibrosis // Nephrol.Dial.Transplant.- 2004.- v. 19. P.2987-2996

259. Chow F.Y. et al. Monocyte chemoattractant protein-1 induced tissue inflammation is critical for the development of renal injury but not type 2 diabetes in obese db/db mice // Diabetologia. -2007. v. 50, N2. - P. 471^180.

260. Cicognani C. et al. Serum lipid and lipoprotein patterns in patients with liver cirrhosis and chronic active hepatitis // Arch.Intern.Med.- 1997. v. 157. - P. 792-796.

261. Cipollone F. et al. Increased expression of TGF-(3l as a stabilizing factor in human atherosclerotic plaques // Stroke. 2004. - v. 35. - P. 2253-2257.

262. Cirrincione G.M. et al. 3-HMG-Coenzyme A reductase inhibition and extracellular matrix gene expression in the pressure-overloaded rat heart // J. Cardiovasc. Pharmacol. 2006. - v. 47, N4.-P. 521-530.

263. Clarke M.C. et al. Apoptosis of vascular smooth muscle cells induces features of plaque vulnerability in atherosclerosis // Nat. Med. 2006. - v. 12. - P. 1075-1080.

264. Clasper S. et al. Inducible expression of the cell surface heparan sulfate proteoglycan syndecan-2 (fibroglycan) on human activated macrophages can regulate fibroblast growth factor action // J Biol Chem. 1999. - v. 274, N 34. - P. 24113-24123.

265. Claudio E. et al. Activation of murine macrophages by silica particles in vitro is a process independent of cell death//Am.J.Respir.Cell.Mol.Biol.- 1995.-v.13.-P.547-554

266. Clements W.D. et al. Biliary decompression promotes Kupffer cell recovery in obstructive jaundice // Gut. 1996. - v. 38. - P. 925-931.

267. Clementsen P., Hoegholm A., Pedersen C. Hepatic silicosis // Ugeskr. Laeger.- 1986,- v. 148.-P. 587-588.; 280' Ortuno Pacheco G.and Sampedro Nuno A. Hepatic silicosis. Analysis of 21 cases // Rev. Esp. Enferm. Apar. Dig. 1975.- v. 46.- P. 107-130.

268. Clouthier D.E., Comerford S.A., and Hammer R.E. Hepatic fibrosis, glomerulosclerosis, and a lipodystrophy-like syndrome in PEPCK-TGF-bl transgenic mice // J. Clin. Invest. 1997. - v. 100, N 11.- P. 2697-2713.

269. Collins T., Cybulsky M.I. NF-kB: pivotal mediator or innocent bystander in atherogenesis? // J. Clin. Invest. 2001. - v. 107. - P. 255-264.

270. Conca P., Riccio A., and Tarantino G. Successful lamivudine monotherapy in an elderly patient suffering from HBV-related decompensated cirrhosis // Int. J. Immunopathol. Pharmacol. 2009. - v. 22, N2. - P. 531-535.

271. Contursi C. et al. IFN consensus sequence binding protein potentiates STAT 1-dependent activation of IFN g-responsive promoters in macrophages // PNAS. 2000. - v. 97, N 1. - P. 9196.

272. Correll C.C., Ng L. and Edwards P.A. Identification of farnesol as the non-sterol derivative of mevalonic acid required for the accelerated degradation of 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase // J.Biol.Chem.- 1994.- v.269.- P. 17390-17393.

273. Coste A. et al. PPARy promotes mannose receptor gene expression in macrophages and contributes to its induction by IL-13 // Immunity. 2003. - v. 19. - P. 329-339.

274. Coutinho H. et al. Th2 cytokines are associated with persistent hepatic fibrosis in human Schistosoma japonicum infection // J.Infect.Dis. 2007. - v. 195. - P. 288-295.

275. Crawford S.E. et al. Thrombospondin-1 is a major activator of TGF-bl in vivo // Cell. 1998. -v. 93.-P. 1159-1170.

276. Crisby M. et al. Pravastatin treatment increases collagen content and decreases lipid content, inflammation, metalloproteinases, and cell death in human carotid plaques: implications for plaque stabilization // Circulation. 2001.- v. 103.- P. 926-933.

277. Cross A.S. Invited review: Endotoxin tolerance current concepts in historical perspective // J. Endotoxin Research. - 2002. - v. 8. - P. 83-98.

278. Cuervo H. et al. Inducible nitric oxide synthase and arginase expression in heart tissue during acute Trypanosoma cruzi infection in mice: arginase I is expressed in infiltrating CD68+ macrophages // J. Infect. Dis. 2008. - v. 197. - P. 1772-1782.

279. Cuzzocrea S. et al. Role of interleukin-6 in a non-septic shock model induced by zymosan // Eur. Cytokine Netw. 1999. - v. 10, N 2. - P. 191-203.

280. Cybulsky M., Gimbrone Jr. M.A. A major role for VCAM-1 but not ICAM-1 in early atherosclerosis //J. Clin. Invest. 2001. - v. 107. - P. 1255-1262.

281. Czaja M.J. et al. In vitro and in vivo association of transforming growth factor-beta 1 with hepatic fibrosis //J. Cell Biol. 1989. - v. 108. - P. 2477-2482.

282. Daireaux M. et al. Effects of associated cytokines on collagen and glycosaminoglycan production // Int.J.Tissue. React. 1990. - v. 12. - P. 21-31.

283. Dalbeth N. and Haskard D.O; Mechanisms of inflammation in gout // Rheumatology. 2005. -v. 44.-P. 1090-1096.

284. Daniluk Ji et al. Serum cytokine levels in alcohol-related liver cirrhosis // Alcohol- 2001;. - v. 23, N 1. - P. 29-34.

285. Davies M.J. Stability and instability: two faces of coronary atherosclerosis The Paul Dudley White Lecture 1995 // Circulation. - 1996. - v. 94. - P. 2013-2020. '

286. Davis B:H. TGFß responsiveness is modulated by the extracellular collagen matrix during hepatic Ito cell culture // J. Cell Physiol. 1988: - v. 136. - P. 547-553;

287. Davis G.S. Lymphocytes, lymphökines, and silicosis // J. Environ. Pathol: Toxicol. Oncol. -2001. v. 20, Suppl 1. - P. 53-65.

288. Davis G.S., Pfeiffer L., Hemenway D. IFNy, production by specific lung lymphocyte phenotypes in silicosis in mice// Am.J.Respir.Cell MoL Biol.- 2000:-v. 22.-491-501

289. Davis G:, Pfeiffer L., Hemenway D. Persistent overexpression of IL-lß and>TNF-a in murine silicosis//J; Environ. Pathol. Toxicol. Oncol. 1998. - v. 17. - P.99-H4.

290. Dawson P.A. et al. cDNA cloning and expression of oxysterol-binding protein; an oligomer with a potential leucine zipper//JBC. 1989. - v. 264.- P. 16798-16803.

291. Dawson P.A. et all Purification of oxysterol binding protein from hamster liver cytosol // JBC. 1989:- v. 264. - P. 9046-9052.

292. DeCicco L.A. et al. Serum and: liver concentrations of TNF-a and IL-lß following administration of carbon.tetrachloride // Toxicol Lett.- 1998.- v. 98, N1-2:- P. 115-121

293. Decker T., Lohmann-Matthes M L., and Gifford: G.E. Cell-associated TNF as a. killing mechanism of activated macrophages//J. Immunol.- 1987. v.138. - P. 957-962.

294. Decker T. et al. Comparative study of cytotoxicity, tumor necrosis factor, and prostaglandin release after stimulation of; rat or murine Kupffer cells and murine inflammatory liver macrophages // J. Leukoc. Biol. 1989. - v. 45, N2. - P. 139-146.

295. Deepak P., Kumar S.and Achaiya A. Interleukin-13-induced type II polarization of inflammatory macrophages is mediated'through suppression of NFkB // Clin: Exp. Immunol. -2007. v. 149. - P. 378-386. , ;

296. Del Prete D. et al: Down-regulation of.glomerular matrix metalloproteinase-2 gene in human NIDDM // Diabetologia. 1997. - v. 40. - P. 1449-1454. :

297. Denis M: and Ghadirian E. Transforming growth factor-beta is generated in the course of hypersensitivity pneumonitis: contribution to collagen synthesis //Am. J: Respir. Cell Mol. Biol.- 1992- v. 7, N2. P. 156-160.

298. Dennis P.A., Rifkin D.B. Cellular activation of latent TGF p requires binding to the cation-independent mannose 6-phosphate/ insulin-like growth factor type II receptor // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1991. - v. 88. - P. 580-584.

299. Diamond J:Rl et al: Essential fatty acid deficiency during acute puromycin nephrosis ameliorates late renal injury // Am. J. Physiol. 1989. - v. 257. - P. F798-F807. ,

300. Diamond J.R. et al. Myofibroblasts in experimental hydronephrosis // Am: J. Pathol. 1995. -v. 146. P. 121 129. ■

301. Diamond M.P., Hershlag A. Adhesion formation/reformation//Prog. Clin. Biol; Res. 1990.- v. 358. p. 23-33; . ■■■':'■.'•

302. Diczfalusy U. et al. Marked upregulation of cholesterol 25-hydroxylase expression by lipopolysaccharide // J. Lipid Res. 2009. - v. 50. - P. 2258-2264.

303. Dillon S. et al. Yeast zymosan, a stimulus for TLR2 and dectin-1, induces regulatory antigen-presenting cells and immunological tolerance //J. Clin. Invest. 2006. - v. 116, N4. - P. 916-928.

304. Dinarello C.A. The EL-1 family and inflammatory diseases // Clin Exp Rheumatol. 2002. -v. 20, N5, Suppl 27. - P. Sl-13.

305. Ding G. et al. Transforming growth factor-beta expression in macrophages during hypercholesterolemic states // Am. J. Physiol. 1994. -v. 267. -P. F937-F943.

306. Dioguardi N., Dell'Oca M., and Arosio E. A computer-assisted study of macrophage behavior in HBV and nAnB related infectious chronic active hepatitis // Ric. Clin. Lab. 1990. - v. 20. -N3.-P. 187-195.

307. Dirks A.J. and Jones K.M. Statin-induced apoptosis and skeletal myopathy // Am. J. Physiol. Cell Physiol. 2006. - v. 291, N6. - P. C1208-C1212.

308. Dobrovolskaia M.A. et al. Induction of in vitro reprogramming by TLR2 and TLR4 agonists in murine macrophages // J. Immunol. 2003.- v. 170. - P. 508-519.

309. Docherty N.G. et al. Evidence that inhibition of tubular cell apoptosis protects against renal damage and development of fibrosis following ureteric obstruction // Am. J. Physiol. Renal. Physiol. 2006. - v. 290. - P. F4-F13.

310. Doran A.C. et al. Role of smooth muscle cells in the initiation and early progression of atherosclerosis // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2008. - v. 28. - P. 812-819.

311. Downing J.F. et al. IFNy stimulates rat alveolar macrophages to kill P.carinii by L-arginine and TNF-dependent mechanisms// Infect.Immun.- 1999.- v.67.- P.1347-1352

312. Draisma A. et al. Development of endotoxin tolerance in humans in vivo // Crit. Care Med. -2009. v. 37, N4. - P. 1261-1267.

313. Drakopanagiotakis F. et al. Apoptosis in lung injury and fibrosis // Eur. Respir. J. 2008. - v. 32.-P. 1631-1638.

314. Du Z. et al. Selective regulation of IL-10 signaling and function by zymosan // J. Immunol. -2006. v. 176. - P. 4785-4792.

315. Duffield J.S. et al. Selective depletion of macrophages reveals distinct, opposing roles during liver injury and repair // J. Clin. Invest. 2005. - v. 115. - P. 56-65.

316. Duffield J.S: The inflammatory macrophage: a story of Jekyll and Hyde // Clin. Sci.- 2003. -v. 104.-P. 27-38.

317. Duleu S. et al. Mouse strain susceptibility to trypanosome infection: an arginase-dependent effect // J. Immunol. 2004. - v. 172, N 10. - P. 6298-6303.

318. Duncan R.LJr. Immunologic activity of LPS released from macrophages after the uptake of intact E.coli in vitro. // J. Immunol. 1986. - v. 136. - P. 2924-2929.

319. Dunn S. et al. Isoprenoids determine Thl/Th2 fate in pathogenic T cells, providing a mechanism of modulation of autoimmunity // J. Exp.Med.- 2006. v.203.- P.401-412

320. Dupont J. et al. Hepatic hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase activity in inbred strains of mice // Enzyme. 1988. - v. 40, N4. - P. 198-203.

321. Duyster J. et al. Protein kinase C involved in zymosan-induced release of arachidonic acid and superoxide but not in calcium ionophore-elicited arachidonic acid release or formation of PGE2 // J. Cell. Biochem. 1992. - v. 48, N 3. - P. 288-295.

322. Eardley K.S., Cockwell P. Macrophages and progressive tubulointerstitial disease // Kidney Int. 2005. - v. 68. - P. 437-455.

323. Eberhardt W. et al. Amplification of IL-lp-induced MMP-9 expression by superoxide in rat glomerular mesangial cells is mediated by increased activities of NFkB and AP-1 // J. Immunol. 2000. - v. 165. - P. 5788-5797.

324. Ebner R. et al. Cloning of a type I TGF-b receptor and its effect on TGF-b binding to the type II receptor // Science. 1993. - v. 260. - P. 1344-1348.

325. Eddy A.A. Interstitial fibrosis in hypercholesterolemic rats: role of oxidation, matrix synthesis, and proteolytic cascades // Kidney Int. 1998. -v. 53. - P. 1182-1189.

326. Eddy A.A. Interstitial inflammation and fibrosis in rats with diet-induced hypercholesterolemia// Kidney Int. 1996. -v. 50. - P. 1139-1149.

327. Eddy A.A. Molecular insights into renal interstitial fibrosis // J. Am. Soc. Nephrol. 1996. -v. 7. - P. 2495-2508.

328. Eddy A.A. Protein restriction reduces transforming growth factor-beta; and interstitial fibrosis in nephrotic syndrome // Am. J. Physiol. 1994. - v. 266. - P. F884-F893.

329. Edwards J.P., Zhang X. and Mosser D. The expression of heparin-binding EGF-like factor by regulatory macrophages // J.Immunology.- 2009.- v. 182. P. 1929 -1939.

330. Edwards J.P. et al. Biochemical and functional characterization of three activated macrophage populations // J. Leukoc. Biol. 2006. - v. 80. - P. 1298-1307.

331. Efthimiadou A. et al. The role of basic-fibroblast growth factor (b-FGF) in cyclosporine-induced nephrotoxicity // In Vivo. 2006. - v. 20. - P. 265-269.

332. Ehlers S. Why does tumor necrosis factor targeted therapy reactivate tuberculosis? // J. Rheumatol. Suppl. 2005. - v. 74. - P. 35-39.

333. Ehrt S. et al. Reprogramming of the macrophage transcriptome in response to IFNy and M.tuberculosis II J. Exp. Med. 2001 - v. 194. - P. 1123-1140.

334. Eis V. et al. Chemokine receptor CCR1 but not CCR5 mediates leukocyte recruitment and subsequent renal fibrosis after unilateral ureteral obstruction // J. Am. Soc. Nephrol. 2004. - v. 15. - P. 337-347.

335. El Gazzar M. HMGB1 modulates inflammatory responses in LPS-activated macrophages // Inflamm. Res. 2007. - v. 56, N4. - P. 162-167.

336. Elias J. A. et al. Cytokine networks in the regulation of inflammation and fibrosis in the lung // Chest. 1990. - v. 97. - P. 1439-1445.

337. Elias J.A. et al. Fibroblast interleukin 18: synergistic stimulation by recombinant IL-1 and TNF and posttranscriptional regulation // PNAS. 1989. - v. 86. - P. 6171-6175.

338. Elli L. et al. Transglutaminases in inflammation and fibrosis of the gastrointestinal tract and the liver // Dig. Liver Dis. 2009. - v. 41, N8. - P. 541-550.

339. Eloranta J.J. and Kullak-Ublick G. A. The role of FXR in disorders of bile acid homeostasis // Physiology. 2008. - v. 23. - P. 286-295.

340. Elsammak M.Y. et al. IL-4 and ROS are elevated in» Egyptian- patients affected with schistosomal liver disease // Parasite Immunol. 2008. - v. 30, N 11-12. - P. 603-609.

341. Elsegood C.L. et al. Glucose metabolism is required for oxidized LDL-induced macrophage survival: role of PI3K and Bcl-2 family proteins // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2009. - v. 29.-P. 1283-1289.

342. Elvevold K., Smedsr0d B., and Martinez I. The liver sinusoidal endothelial cell: a cell type of controversial and confusing identity // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2008. - v. 294.-P. G391-G400.

343. Elwing H. et al. Complement deposition from human sera on silicon surfaces studied in situ by ellipsometry. // Eur. J(. Biochem. 1986. - v. 156, N2. - P. 359-365.

344. Emancipator K, Csako G, Elin RJ. In vitro inactivation of bacterial endotoxin by human lipoproteins and apolipoproteins // Infect. Immun. 1992. - v. 60. - P. 596-601.

345. Eng FJ, Friedman S.L. Fibrogenesis I. New insights into hepatic stellate cell activation // Am. J. Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2000. - v. 279. - P. G7-G11.

346. Englund M.C. et al. 25-OH-cholesterol induces LPS-tolerance and decreases a LPS-induced TNF-a secretion in macrophages // Atherosclerosis.- 2001.- v.158.- P. 61-71.

347. Enzan H., Hara H. Ito cells and collagen formation in carbon tetrachloride-induced liver fibrosis. // In: Cell of the hepatic sinusoid (Eds. Kirn A., Knook D.L., Wisse E.) Kupffer Cell Foundation. 1986.- v. 1. - P. 233-238.

348. Erdogdu G, Hasirci V. An overview of the role of mineral solubility in silicosis and asbestosis // Environ. Res. 1998: - v. 78; N 1. - P. 38-42.

349. Eriksson A.S. et al. Elevation of cytokines in peritoneal fluid and blood in patients with liver cirrhosis // Hepat©gastroenterology. 2004. - v. 51, N 56. - P. 505-509.

350. Erridge G. et al. A high-fat meal induces low-grade endotoxemia // Am. J. Clinical Nutrition. -2007.-v. 86.-P. 1286-1292.

351. Erwig L.-P. et al. Macrophages from inflamed.but not normal glomeruli are unresponsive to anti-inflammatory cytokines//Am:J.Pathol.-2000.-v. 156.-P.295-301

352. Erwig L-P. and Hcnson P.M. Immunological? consequences of apoptotic cell phagocytosis // Am. J. Pathol. 2007. - v. 171. - P. 2-8.

353. EscolL P: et al: Rapid;;up-regulation of IRAK-M expression following a second endotoxin challenge in human monocytes and in-monocytes isolated from septic patients // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2003.-v. 311. - P. 465-472.

354. Fadok V.A. et al. CD36 is required for phagocytosis of apoptotic cells by human? macrophages that ¡use either a phosphatidylserine receptor or the vitronectin receptor (avp3) // J. Immunol: 1998.- v. 161. - P. 6250-6257.

355. Faergeman O. The relationship of triglicerides and LDL cholesterol to coronary heart disease // In: Atherosclerosis XI.- (Eds. Jacotot B. et al.). Elsevier Science Pte Ltd. - 1998.- P. 605-607.

356. Falk E. Plaque rupture with severe pre-existing stenosis precipitating coronary thrombosis // Br. Heart J. 1983. - v. 50. - P. 127-134.

357. Fallowfield J.A. et al. Scar-associated macrophages are a major source of hepatic matrix metalloproteinase-13 and facilitate the resolution of murine hepatic fibrosis // J. Immunol. — 2007. v. 178, N 8. - P. 5288-5295.

358. Fan H., Cook J.A. Molecular mechanisms of endotoxin tolerance // J. Endotoxin Res. — 2004.-v. 10.-P. 71-84.

359. Fanelli S.L., Castro G.D., Castro J.A. Cholesterol interaction with free radicals produced from carbon tetrachloride// Chem.Biol.Interact. 1995. - v. 98. - P. 223-236.

360. Fang C. et al. Hepatic expression of multiple acute phase proteins and down-regulation of nuclear receptors after acute endotoxin exposure // Biochem. Pharmacol. 2004. - v. 67. - P. 1389-1397.

361. Fang H. et al. Lipopolysaccharide-induced macrophage inflammatory response is regulated by SHIP // J. Immunol. 2004. - v. 173. - P. 360-366.

362. Fang M. et al. RFXB and its splice variant RFXBSV mediate the antagonism between IFNy and TGFß on COL1A2 transcription//Nucleic AcidsRes.-2009.-v.37.- 4393-4406

363. Fang Q. et al. Thrombin and TNF-oc/IL-lß synergistically induce fibroblast-mediated collagen gel degradation // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 2006. - v. 35. - P. 714-721.

364. Farb A. et al. Coronary plaque erosion without rupture into a lipid core // Circulation. 1996. - v. 93. - P. 1354-1363.

365. Fedorova L.V. et al. The cardiotonic steroid hormone marinobufagenin induces renal fibrosis // Am. J. Physiol. Renal Physiol. 2009. - v. 296. - P. F922-F934.

366. Feingold K.R. et al. Role for circulating lipoproteins in protection from endotoxin toxicity // Infection and Immunity. 1995. - v. 63, N 5. - P. 2041-2046.

367. Feingold K.R. et al. Discordant regulation of proteins of cholesterol metabolism during the acute phase response // J. Lipid Res. 1995. - v. 36. - P. 1474-1482.

368. Feingold K.R. et al. Multiple cytokines stimulate hepatic lipid synthesis in vivo // Endocrinology. 1989. - v. 125. - P. 267-274.

369. Feingold K.R. et al. Endotoxin, TNF, and IL-1 decrease cholesterol 7 alpha-hydroxylase mRNA levels and activity // J. Lipid Res. 1996. -v. 7. - P. 223-228.

370. Feingold K.R. et al. Endotoxin rapidly induces changes in lipid metabolism that produce hypertriglyceridemia: low doses stimulate hepatic triglyceride production while high doses inhibit clearance // J. Lipid Res. 1992. - v. 33. - P. 1765-1776.

371. Ferenbach D., Kluth D.C., Hughes J. Inflammatory cells in renal injury and repair // Semin. Nephrol. -2007. -v. 27. P. 250-259.

372. Ferluga J. and Allison A.C. Role of mononuclear infiltrating cells in pathogenesis of hepatitis // Lancet. 1978. - v. 2 N 8090. - P. 610-611.

373. Ferrante A. et al. Lipopolysaccharide hyperreactivity of animals infected with T. lewisi or T.musculi // Infect. Immun. 1984.- v. 46.- P. 501-506.

374. Ferri N. et al. Simvastatin reduces MMP1 expression in human smooth muscle cells cultured on polymerized collagen by inhibiting Racl activation // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. -2007. v. 27. - P. 1043-1049.

375. Finck B.N. and Kelly D.P. PGC-1 coactivators: inducible regulators of energy metabolism in health and disease // J. Clin. Invest. 2006. -v. 116, N3. - P. 615-622.

376. Flegel W.A. et al. Prevention of LPS-induced monokine release by human low- and high-density lipoproteins and by apoA-I // Infect.Immun. -1993. v.61.- P.5140-5146.

377. Flegel W.A. et al. Inhibition of endotoxin-induced activation of human monocytes by human lipoproteins // Infect, and Immun. 1989. - v. 57, N 7. - P. 2237-2245.

378. Flick D.A., Gifford G.E. Comparison of in vitro cytotoxic assays for tumor necrosis factor // J.Immunol. Methods. 1984. - v. 68. - P. 167-175.

379. Floege J. et al. Infusion of platelet-derived growth factor or basic fibroblast growth factor induces selective glomerular mesangial cell proliferation and matrix accumulation in rats // J. Clin. Invest. 1993. - v. 92. - P. 2952-2962.

380. Fluiter K. et al. In vivo regulation of scavenger receptor BI and the selective uptake of high density lipoprotein cholesteryl esters in rat liver parenchymal and Kupffer cells // J. Biol. Chem. 1998. - v. 273, N 14. - P. 8434-8438.

381. Fojo S.S., Brewer H.B. Hypertriglyceridaemia due to genetic defects in lipoprotein lipase and apolipoprotein C-II // J. Intern. Med. 1992. - v. 231. - P. 669-677.

382. Folch J. et al. A simple method for the isolation and purification of total lipids from animal tissues // J. Biol. Chem. 1957. - v. 226, N I. - P. 497-509.

383. Fon Tacer K. et al. TNF-a interferes with lipid homeostasis and activates acute and proatherogenic processes // Physiol. Genomics. 2007. - v. 31. - P. 216-227.

384. Fontaine C. et al. Liver X Receptor activation potentiates the lipopolysaccharide response in human macrophages // Circulation Res. 2007. - v. 101. - P. 40-49.

385. Forastiere F. et al. Mortality pattern of silicotic subjects in the Latium region, Italy // Br. J. Industr. Med. 1989. - v. 46. - P. 877-880.

386. Fortunel N.O., Hatzfeld A., and Hatzfeld J.A. TGF-ß: pleiotropic role in the regulation of hematopoiesis // Blood. 2000. - v. 96. - P. 2022-2036.

387. Frances R. et al. Translocation of bacterial DNA from Gram-positive microorganisms is associated with a species-specific inflammatory response in serum and ascitic fluid of patients with cirrhosis // Clin. Exp. Immunol. 2007. - v. 150. - P. 230-237.

388. Francés R. et al. Bacterial DNA activates cell mediated immune response and nitric oxide overproduction in peritoneal macrophages from patients with cirrhosis and ascites // Gut. — 2004. v. 53. - P. 860-864.

389. Franzen P. et al. Cloning of a TGFß type I receptor that forms a heteromeric complex with the TGF b type II receptor // Cell. 1993. - v. 75. - P. 681-692.

390. Fräser D. et al. Long-term exposure of proximal tubular epithelial cells to glucose induces TGFßl synthesis // Am. J. Pathol. 2003. - v. 163. - P. 2565-2574.

391. Frazier-Jessen M. et al. Estrogen suppression of connective tissue deposition in a model of peritoneal adhesion formation // J. Immunol. 1996. - v. 156. - P. 3036-3042.

392. Fredriksson L., Li H., Eriksson U. The PDGF family: Four gene products form five dimeric isoforms // Cytokine Growth Factor Rev. 2004. - v. 15. - P. 197-204.

393. Freeman N.E. The signaling pathway of oxysterol-induced apoptosis in macrophages: (Dissertation). // E. Tennessee University. ProQuest Publisher. 2006.

394. Freeman N.E. et al. Acyl-coenzyme A:cholesterol acyltransferase promotes oxidized LDL/oxysterol-induced apoptosis // J. Lipid Res. 2005. - v. 46. - P. 1933-1943.

395. Freeman-Anderson N.E. et al. Cannabinoid (CB2) receptor deficiency reduces the susceptibility of macrophages to oxidized LDL/oxysterol-induced apoptosis // J. Lipid Res. -2008. v. 49: - P. 2338-2346.

396. Freire-de-Lima C.G. et al. Apototic cells, through TGFß, co-ordinately induce antiinflammatory and suppress pro-inflammatory eicosanoid and NO synthesis in murine macrophages // J. Biol. Chem. 2006. - v. 281. - P. 38376-38384.

397. Freudenberg M.A. et al. Interaction of lipopolysaccharides with plasma high-density lipoprotein in rats // Infect. Immun. 1980. - v. 28. - P. 373-380.

398. Freudenberg M.A., Galanos C. Induction of tolerance to LPS-D-galactosamine lethality is mediated by macrophages // Infect Immun. 1988. - 56. - P. 1352-1357.

399. Freudenberg M.A., Galanos C. Metabolism of LPS in vivo // In: Bacterial endotoxic lipopolysaccharides, Vol.2, CRC Press. 1992. - P. 275-294.

400. Frid M.G. et al. Smooth muscle cell heterogeneity in pulmonary and systemic vessels // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 1997. - v. 17. - P. 1203-1209.

401. Friedland J.S. Regulation of interleukin-8 gene expression after phagocytosis of zymosan by human monocytic cells // J. Leukoc. Biol. 2001. - v. 70. - P. 447-454.

402. Friedman S.L. et al. Molecular regulation of hepatic fibrosis, an integrated cellular response to tissue injury // J Biol. Chem. 2000. - v. 275, N4 - P. 2247-2250.

403. Friedman S.L., Arthur M.J.P. Activation of cultured rat hepatic lipocytes by Kupffer cell conditioned medium // J. Clin. Invest. 1989. - 84. - P. 1780-1785.

404. Friedman S.L. Hepatic Stellate Cells: Protean, Multifunctional, and Enigmatic Cells of the Liver // Physiol. Rev. 2008. - v. 88. - P. 25-172.

405. Friedman S.L. Mechanisms of hepatic fibrogenesis // Gastroenterology. — 2008. — v. 134, N6. -P. 1655-1669.

406. Fritz G. Targeting the mevalonate pathway for improved anticancer therapy // Curr. Cancer Drug Targets. 2009. - v. 9, N 5. - P. 626-638.

407. Frolov A. et al. NPC1 and NPC2 regulate cellular cholesterol homeostasis through generation of low density lipoprotein cholesterol-derived oxysterols // J. Biol. Chem. 2003. - v. 278. - P. 25517-25525.

408. Fujihara M. et al. Lipopolysaccharide-triggered desensitization of TNF-a mRNA expression involves lack of phosphorylation of IkBcx in a murine macrophage-like cell line, P388D1 // J. Leukocyte Biol. 2000. - v. 68. - P.267-276.

409. Fukui H. Relation of endotoxin, endotoxin binding proteins and macrophages to severe alcoholic liver injury and multiple organ failure // Alcohol Clin. Exp. Res. 2005. - v. 29, N 11, Suppl.-P. 172S-179S.

410. Fukumoto Y. et al. Statins alter smooth muscle cell accumulation and collagen content in established atheroma of watanabe heritable hyperlipidemic rabbits // Circulation. 2001. - v. 103.-P. 993-999.

411. Fumagalli R. et al. Glycosaminoglycans inhibit the aortic uptake of very low density lipoproteins in rabbits // Pharmacol. Res. Commun. 1979. - v. 11, N4. - P. 323-339.

412. Furman C. et al. Rosuvastatin reduces MMP-7 secretion by human monocyte-derived macrophages // Atherosclerosis. 2004. - v. 174. - P. 93-98.

413. Gaca M.D. et al. Basement membrane-like matrix inhibits proliferation and collagen synthesis by activated rat hepatic stellate cells: evidence for matrix-dependent deactivation of stellate cells // Matrix Biol. 2003. - v. 22. - P. 229-239.

414. Gackowska L. et al. Combined effect of different lactic acid bacteria strains on the mode of cytokines pattern expression in human peripheral blood mononuclear cells // J. Physiol. Pharmacol. 2006. - v. 57, Suppl. 9. - P. 13-21.

415. Galbois A. et al. Ex vivo effects of high-density lipoprotein exposure on the lipopolysaccharide-induced inflammatory response in patients with severe cirrhosis // Hepatology. 2009. - v. 49, N 1. - P. 175-184.

416. Gallardo G. et al. HMGCoA reductase inhibition partially mediates tumor necrosis factor alpha-induced apoptosis in human U-937 and HL-60 cells // Biochem., Biophys. Res. Commun. -2003. v. 300, N 2. - P. 397-402.

417. Gangadharan B. et al: Murine gammaherpesvirus-induced fibrosis is associated with development of alternatively activated macrophages//J.Leuk.Biol.-2008.- v.84.- 50-58

418. Gantner B.N. et al. Collaborative induction of inflammatory responses by dectin-1 and Tolllike receptor 2 // J. Exp. Med. 2003. - v. 197. - P. 1107-1117.

419. Garn H. et al. Experimental silicosis: a shift to a preferential IFN-y-based Thl response in thoracic lymph nodes //Am.J. Physiol.Lung Cell Mol Physiol. 2000. - v. 278. - P. L1221-L1230.

420. Gascon-Barré M. et al. Estimation of collagen content of liver specimens // J. Histochem. Cytochem. 1989. - v. 1.37, №3. - P. 377-381.

421. Gaton E. and Wolman M. Macrophage activation in the prevention or regression of atherosclerosis // Adv. Exp. Med. Biol. 1984. - v. 168. - P. 15-36.

422. Gautier E.L. et al. Macrophage apoptosis exerts divergent effects on atherogenesis as a function of lesion stage // Circulation. 2009. - v. 119. - P. 1795-1804.

423. Gazzinelli R.T. et al. Acute cerebral toxoplasmosis is induced by in vivo neutralization of TNF-alpha and correlates with the down-regulated expression of inducible nitric oxide synthase // J. Immunol. 1993. - v. 151, N7. - P. 3672-3681.

424. Geerts A. et al. Cell population kinetics of Kupffer cells during the onset of fibrosis in rat liver by chronic carbon tetrachloride // J. Hepatology. 1988. - v. 6. - P. 50-56.

425. Geerts A. et al. The fine structural distribution of procollagen type III in the normal rat liver. // In: Cells of the Hepatic Sinusoid (Eds. Kim A., Knook D.L., Wisse E). Kupffer Cell Foundation. 1986. - v.l. - P. 221-226.

426. Geerts A. et al. Do sinusoidal cells contribute to the turnover of hepatic connective tissue? // Kupffer Cell Bull. 1985. - v. 5, №3. - P. 32-39.

427. Geerts A. et al. Collagen type I and III occur together in hybrid fibrils in the space of Disse of normal rat liver // Hepatology. 1990. - v. 12, N2. - P. 233-241.

428. Geleilete T.J. et al. Role of myofibroblasts, macrophages, TGFp, endothelin, angiotensin-II, and fibronectin in the progression of tubulointerstitial nephritis induced by gentamicin // J. Nephrol. 2002. - v. 15, N 6. - P. 633-642.

429. George J., Tsutsumi M. siRNA-mediated knockdown of CTGF prevents N-nitrosodimethylamine induced hepatic fibrosis // Gene Ther 2007.- v. 14.- P.790-803

430. Gerber J.S., Mosser D.M. Reversing lipopolysaccharide toxicity by ligating the macrophage Fc gamma receptors // J. Immunol. 2001. - v. 166. - P. 6861-6868.

431. Gergely J, Kulcsar A, Harsfalvi J. Changes in fat metabolism in acute carbon tetrachloride intoxication of rats // Acta Pharm. Hung.- 1995. v. 65, N 1. - P. 3-4.

432. Gersuk G.M. et al. Dectin-1 and TLRs permit macrophages to distinguish between different Aspergillus fumigatus cellular states//J.Immunol.- 2006.- v. 176,- 3717-3724

433. Ghosh A.K. Factors Involved in the Regulation of Type I Collagen Gene Expression: Implication in Fibrosis // Exp. Biol. Med. 2002. - v. 227, N 5. - P. 301-314.

434. Giannopoulou M. et al. Hepatocyte growth factor exerts its anti-inflammatory action by disrupting Nuclear Factor-KB signaling // Am.J.Pathol. 2008. - v. 173. - P.30-41.

435. Gieling R.G., Wallace K., and Han Y.-P. IL-1 participates in the progression from liver injury to fibrosis// Am.J.Physiol.Gastrointest. 2009. - v.296. - P.G1324-G1331.

436. Gilberti R.M., Joshi G.N., and Knecht D.A. The Phagocytosis of crystalline silica particles by macrophages// Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 2008. - v. 39. - P.619-627.

437. Giron-Gonzalez J. A. et al. Implication of inflammation-related cytokines in the natural history of liver cirrhosis // Liver Int. 2004. - v. 24, N5. - P. 437-445.

438. Gleizes PE. et al. TGF-P latency: biological significance and mechanisms of activation // Stem Cells. 1997. - v. 15. - P. 190-197.

439. Glomset J. The plasma lecithin: cholesterol acyltransferase reaction // J. Lipid Res. 1968. -v.9.-P. 155-167.

440. Glukhova M., Kabakov A., Frid M. Modulation of human aorta smooth muscle cell phenotype: a study of muscle-specific variants of vinculin, caldesmon and actin expression // PNAS. 1988. - v. 85. - P. 9542-9546.

441. Gluud C. Mortality from cirrhosis: lack of progress over the last 35 years // Gut. 2005. - v. 54.-P. 1523-1526.

442. Godar S. et al. M6P/IGFII-receptor complexes urokinase receptor and plasminogen for activation of TGF-p 1 // Eur. J. Immunol. 1999. - v. 29. - P. 1004-1013.

443. Goel V.K. et al. Observation of lipid profile and lipoproteins in viral hepatitis and hepatic coma // J. Assoc. Physicians India. 1993. - v. 41, N 10. - P. 651-652.

444. Goerdt S., Bhardwaj R., Sorg C. Inducible expression of MS-1 high molecular weight protein by endothelial cells of continuous origin and by dendritic cells/macrophages in vivo and in vitro II Am J. Pathol. 1993. - v. 142.- P. 1409-1422.

445. Goerdt S., Orfanos C. E. Other functions, other genes: alternative activation of antigen-presenting cells // Immunity. 1999. - v. 10. - P. 137-142.

446. Goldring M.B. et al. Immune interferon suppresses levels of procollagen mRNA and type II collagen synthesis in cultured human articular and costal chondrocytes // J. Biol. Chem. — 1986. -v. 261.-P. 9049-9055.

447. Goldstein J.L. and Brown M.S. Regulation of the mevalonate pathway // Nature. 1990. - v. 343. - P. 425-430.; 482' Brown M.S. and Goldstein J.L. Protein prenylation. Mad bet for rap // Nature. - 1994. - v. 366. - P. 14-15.

448. Gomez F. et al. Impaired function of macrophage Fc7 receptors and bacterial infection in alcoholic cirrhosis // N. Engl. J. Med. 1994. - v. 331. - P.1122-1128.

449. Gonzaalez-Avila G., Vadillo-Ortega F., Perez-Tamayo R. Experimental diffuse interstitial renal fibrosis. // Lab. Invest. 1988. - v. 59. - P. 245-252.

450. Gonzalez-Navajas J.M. et al. Presence of bacterial-DNA in cirrhosis identifies a subgroup of patients with marked inflammatory response not related to endotoxin // J. Hepatol. 2008. - v. 48, N 1.-P. 61-67.

451. Gordon S. Alternative activation of macrophages//Nat.Rev.Immunol-2003.-v.3.-23-35

452. Gorvy D.A. et al. Experimental manipulation of TGFß isoforms significantly affects adhesion formation in a murine model // Am.J.Pathol. 2005. - v. 167. - P. 1005-1019

453. Gösset P. et al. Impaired secretion and mRNA expression of monokines by alveolar macrophages from nonsmoking patients with alcoholic liver cirrhosis // J. Infect. Dis. 1995. -v. 171.-N3.-P. 743-746.

454. Gottfried S.P., Rosenbery B. Improved manual spectrophotometric procedure for determination of serum triglycerides // Clin. Chem. 1973. - v. 19, N9. - P. 1077-1078

455. Gratchev A. et al. Alternatively activated macrophages differentially express fibronectin and its splice variants and the extracellular matrix protein betaIG-H3 // Scand. J. Immunol. 2001. -53. - P. 386-392.

456. Gratchev A. et al. Mphil and Mphi2 can be re-polarized by Th2 or Thl cytokines, respectively // Immunobiology. 2006. - v. 211, N 6-8. - P. 473-486.

457. Greaves D.R., Gordon S. Macrophage-specific gene expression: current paradigms and future challenges // Int. J. Hematol. 2002. - v. 76. N 1. - P. 6-15.

458. Green S.J. et al. Leishmania major amastigotes initiate the L-arginine-dependent killing mechanism in IFN-gamma-stimulated macrophages by induction of tumor necrosis factor-alpha // J. Immunol. 1990. - v. 145, N 12. - P. 4290-4297.

459. Greenlee K.J., Werb Z., and Kheradmand F. Matrix metalloproteinases in lung: multiple, multifarious, and multifaceted // Physiol. Rev. 2007. - v. 87. - P. 69-98.

460. Greenow K., Pearce N.J., and Ramji D.P. The key role of apolipoprotein E in atherosclerosis // J. Mol. Med. 2005. - v. 83, N 5. - P. 329-342.

461. Gregorio-King C.C. et al. Effect of oxysterols on hematopoietic progenitor cells // Exp Hematol. 2002. - v. 30, N 7. - P. 670-678.

462. Gressner A.M. et al. Regulation of proteoglycan expression in fibrotic liver and cultured fat-storing cells // Pathol. Res. Pract. 1994. - v. 190. - P. 864-882.

463. Gressner A.M. et al. Roles of TGF-p in hepatic fibrosis // Front. Biosci. 2002. - v. 7. - P. D793-D807.

464. Gressner AM, Weiskirchen R. Modern pathogenetic concepts of liver fibrosis suggest stellate cells and TGFp as major players // J. Cell Mol. Med. 2006. - v. 10. - P.76-99

465. Gressner O.A., Weiskirchen R. and Gressner A.M. Evolving concepts of liver fibrogenesis provide new diagnostic and therapeutic options //Comparative Hepatology. 2007 - v. 6 - P 719.

466. Griess Reagent System Technical Bulletin TB229, Promega, 06/2005.- P. 1-7.

467. Grimm P.et al. Neointimal and tubulointerstitial infiltration by recipient mesenchymal cells in chronic renal-allograft rejection // N. Engl. J. Med. 2001. - v. 345. - P. 93-97

468. Gross J., Lapiere C.M. Collagenolytic activity in amphibian tissues: a tissue culture assay. // Rroc. Natl. Acad. Sci. 1962. - v. 48. - P. 1014-1022.

469. Gruenheid S., Gros P. Genetic susceptibility to intracellular infections // Curr. Opin. Microbiol. 2000. - v. 3. - P. 43^18.

470. Grunfeld C. et al. IL 4 inhibits stimulation of hepatic lipogenesis by TNF, IL 1, and IL 6 but not by interferon-alpha // Cancer Res. 1991. - v. 51. - P. 2803-2807.

471. Grunig G., Rennick D. Interleukin-10 is a central regulator of the response to LPS in murine models of endotoxin shock and the Shwartzman reaction but not endotoxin tolerance // J. Clin. Invest. 1995. - v. 96. - P. 2339-2347.

472. Gude D.R. et al. Apoptosis induces expression of sphingosine kinase 1 to release sphingosine-1-phosphate as a "come-and-get-me" signal // FASEB J. 2008. - v. 22. - P. 2629-2638.

473. Guijarro C. et al. 3-Hydroxy-3-Methylglutaryl Coenzyme A reductase and isoprenylation inhibitors induce apoptosis of vascular smooth muscle cells in culture // Circ. Res. — 1998. v. 83.-P. 490-500.

474. Guirado E. et al. Intragranulomatous necrosis in pulmonary granulomas is not related to resistance against Mycobacterium tuberculosis infection in experimental murine models induced by aerosol // Int. J. Exp. Pathol. 2006. - v. 87. - P. 139-149.

475. Giil A. et al. Effects of methylene blue, indigo carmine solution and autologous erythrocyte suspension on formation of adhesions after injection into rats // J. Reprod. Fertil. 2000. - v. 120.-N2.-P. 225-229.

476. Guo G. et al. Role of TNFR1 and TNFR2 receptors in tubulointerstitial fibrosis of obstructive nephropathy // Am.J.Physiol.Renal Physiol.- 1999,- v. 277.- P.F766-F772

477. Guo R.F., Ward P.A. Role of C5a in inflammatory responses // Annu. Rev. Immunol. 2005. - v. 23. - P. 821-852.

478. Gupta A., Sexton R.C., Rudney H. Modulation of regulatory oxysterol formation and low density lipoprotein suppression of HMG-CoA reductase activity by ketoconazole. // J. Biol. Chem. 1986. - v. 261, N 18. - P. 8348-8356.

479. Gupta A.K., Sexton R.C., and Rudney H. Effect of vitamin D3 derivatives on cholesterol synthesis and HMG-CoA reductase activity in cultured cells // J. Lipid Res. 1989. - v. 30.'- P. 379-286.

480. Guptan R.C. et al. Efficacy of GM-CSF or lamivudine combination with recombinant interferon in non-responders to interferon in hepatitis B virus-related chronic liver disease patients // J. Gastroenterol. Hepatol. 2002. - v. 17, N 7. - P. 765-771.

481. Gustafsson J. Effect of biliary obstruction on 26-hydroxylation of C27-steroids in bile acid synthesis // J. Lipid Res. 1978. - v. 19. - P. 237-243.

482. Hagiwara S-I. et al. Role of macrophage scavenger receptors in hepatic granuloma formation in mice // Am. J. Pathol. 1999. - v. 154. - P. 705-720.

483. Hahn E. et al. Distribution of basement membrane proteins in normal and fibrotic human liver: collagen type IV, laminin, and fibronectin // Gut.- 1980.- v.21.- P.63-71.

484. Hakala JK. et al. Lysosomal enzymes are released from cultured human macrophages, hydrolyze LDL in vitro, and are present extracellularly in human atherosclerotic lesions // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2003. - v. 23, N 8. - P. 1430-1436.

485. Halpern B.N., Benacerraf B., and Biozzi G. Quantitative study of the granulopectic activity of the reticuloendothelial system// BrJ.Exp.Pathol.- 1953.- v.34.- P.426-440

486. Hamazaki K. et al. Kupffer cell function in chronic liver injury and after partial hepatectomy // Res. Exp. Med. 1994. - v. 194, N4. - P. 237-246.

487. Hamilton J.A. Nondisposable materials, chronic inflammation, and adjuvant action // J. Leukoc. Biol. 2003. - v. 73. - P. 702-712.

488. Hamilton R.F. et al. MARCO mediates silica uptake and toxicity in alveolar macrophages from C57BL/6 mice // J.Biol.Chem. 2006. - v. 281. - P. 34218-34226.

489. Hamilton R.F., de Villiers W.J., Holian A. Class A type II scavenger receptor mediates silica-induced apoptosis in Chinese hamster ovary cell line // Toxicol. Appl. Pharmacol. 2000. - v. 162, N2.-P. 100-106.

490. Hammad S.M. et al. Dual and distinct roles for sphingosine kinase 1 and sphingosine 1 phosphate in the response to inflammatory stimuli in RAW macrophages // Prostaglandins Other Lipid Mediat. 2008. - v. 85, N 3-4. - P. 107-114.

491. Hampton R.Y. et al. Recognition and plasma clearance of endotoxin by scavenger receptors // Nature. 1991. - v. 352, N 6333. - P. 342-344.

492. Hamsten A. et al. Postprandial lipaemia and coronary heart disease // In: Atherosclerosis XI.-(Eds. Jacotot B. et al.). Elsevier Science Pte Ltd. - 1998.- P. 141-149.

493. Han C. et al. Transgenic expression of cyclooxygenase-2 in hepatocytes accelerates endotoxin-induced acute liver failure // J. Immunol. 2008. - v. 181. - P. 8027-8035.

494. Han D.W. Intestinal endotoxemia as a pathogenetic mechanism in liver failure // World J. Gastroenterol. 2002. - v. 8, N 6. - P. 961-965.

495. Han Y.P. et al. TGF-ß- and TNF-a-mediated induction and proteolytic activation of MMP-9 in human skin // J. Biol. Chem. 2001. - v. 276. - P. 22341-22350.

496. Han Y.P. et al. TNF- a stimulates activation of pro-MMP2 in human skin through NFkB mediated induction ofMTl-MMP//J. Cell Sei. 2001. - v. 114.-P. 131-139.

497. Haney A.F. Identification of macrophages at the site of peritoneal injury: evidence supporting a direct role for peritoneal macrophages in healing injured peritoneum // Fertil. Steril. 2000. -v. 73. -N5. - P. 988-995.

498. Hardardottir I. Grunfeld C., Feingold K.R. Effects of endotoxin and cytokines on lipid metabolism. // Curr. Opin. Lipidol. 1994. - v. 5. - P. 207-215.

499. Hardardottir I., Grunfeld C., and Feingold K.R. Effects of endotoxin on lipid metabolism // Biochem. Soc. Trans. 1995. - v. 23. - P. 1013-1018.

500. Hardman M.J. Macrophage migration inhibitory factor: a central regulator of wound healing // Am. J. Pathol. 2005. - v. 167. - P. 1561-1574.

501. Harizi H., Mormede P., Corcuff J.B. Inter-strain differences in glucocorticoid and mineralocorticoid effects on macrophage and lymphocyte functions in mice // J Neuroimmunol. 2008. - v. 204, N1-2. - P. 38-42.

502. Harris E., Vater K.A. Vertebrate collagenases. // In: Methods in Enzymology (Ed. Cunningham L.W).- Academic Press, 1982,- v. 82, Part A. P. 423-440.

503. Harris H.W. et al. Human very low density lipopoteins and chylomicrons can protect against LPS-induced death in mice. //J. Clin. Invest. 1990. - v. 86. - P. 696-702.

504. Harris H.W., Johnson J.A., Wigmore S.J. Endogenous lipoproteins impact the response to endotoxin in humans // Crit. Care Med. 2002. - v. 30, N 1. - P. 23-31.

505. Harris H.W., Rockey D.C., Chau P. Chylomicrons alter hepatic distribution and cellular response to endotoxin in rats // Hepatology.- 1998. v. 27, N5. - P. 1341-1348

506. Hartsough M.T. et al. Altered transforming growth factor ß signaling in epithelial cells when Ras activation is blocked // J.Biol.Chem.- 1996. v. 271. - P. 22368-22375

507. Härtung T, Wendel A. Endotoxin-inducible cytotoxicity in liver cell cultures~II. Demonstration of endotoxin-tolerance// Biochem Pharm.- 1992.- v. 43.- P. 191-196.

508. Harvey E.J. and Ramji D.P. Interferon-y and atherosclerosis: Pro- or anti-atherogenic? // Cardiovascular Research 2005. - v. 67, N 1. - P. 11-20.

509. Hasan S.Q., Kushwaha R.S. Differences in 27-hydroxycholesterol concentrations in plasma and liver of baboons with high and low responses to dietary cholesterol and fat // Biochim. Biophys. Acta. 1993. - v. 1182, N 3. - P. 299-302.

510. Hassan F. et al. Involvement of interleukin-1 receptor-associated kinase (IRAK)-M in tolllike receptor (TLR) 7-mediated tolerance in RAW 264.7 macrophage-like cells // Cellular Immunol. 2009. - v. 256, N 1-2. - P. 99-103.

511. Hausmann E.H. TGF-ßl and IFNy provide opposing signals to LPS-activated mouse macrophages // Infect Immun. 1994. - v. 62, N 9. - P. 3625-3632.

512. Hayashi H. et al. The MADrelated protein Smad7 associates with the TGF-ß receptor and functions as an antagonist of TGFß signaling // Cell.- 1997. v. 89.- P. 1165-1173.

513. Hayashi T., Hara S., Hasegawa K. Enhanced contact hypersensitivity by delayed T-helper 2 response in BALB/c mice // Allergy Asthma Proc. 2009. - v. 30. - 449-457.

514. Heino J. and Heinonen T. IL-lß prevents the stimulatory effect of TGF-ß on collagen gene expression in human skin fibroblasts // Biochem. J. 1990. - v. 271. - 827-830.

515. Heinsbroek S.E. et al. Expression of functionally different dectin-1 isoforms by murine macrophages // J. Immunol. 2006. - v. 176, N9. - P. 5513-5518.

516. Heistad D.D. Oxidative Stress and Vascular Disease: 2005 Duff Lecture // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2006. - v. 26. - P. 689-695.

517. Held T.K. et al. IFNy augments macrophage activation by lipopolysaccharide by two distinct mechanisms, at the signal transduction level and via an autocrine mechanism involving TNF-a and IL-1 // Infection and Immunity. 1999. - v. 67. - P. 206-212.

518. Hellerbrand C. et al. The role of TGFbetal in initiating hepatic stellate cell activation in vivo // J. Hepatol. 1999. - v.30, N1. - P. 77-87.

519. Henck J.W. et al. Pre- and postnatal toxicity of the HMG-CoA reductase inhibitor atorvastatin in rats // Toxicol. Sci. 1998. - v. 41. - P. 88-99.

520. Henderson N.C. et al. Galectin-3 Expression and Secretion Links Macrophages to the Promotion of Renal Fibrosis // Am. J. Pathol. 2008 - v. 172.- P. 288-298.

521. Henriksen J.H., M0ller S. Cardiac and systemic haemodynamic complications of liver cirrhosis // Scand. Cardiovasc. J. 2009. - v. 43, N4. - 218-225.

522. Henry T.Yu. Progression of Chronic Renal Failure // Arch Intern. Med. 2003. - v. 163. - P. 1417-1429.

523. Herseth J. et al. IL-lbeta as a determinant in silica-induced cytokine responses in monocyte-endothelial cell co-cultures // Hum.Exp.Toxicol.- 2008.- v. 27. P.387-399

524. Hesse M. et al. Differential regulation of nitric oxide synthase-2 and arginase-1 by type 1/type 2 cytokines in vivo: granulomatous pathology is shaped by the pattern of L-arginine metabolism // J. Immunol. 2001. - 167. - P. 6533-6544.

525. Hetland G. et al. Mechanism for uptake of silica particles by monocytic U937 cells // Human and Experim. Toxicol. 2000. - v. 19. - P. 412-419.

526. Heumann D. et al. Contribution of LBP in endotoxemic shock in mice. // In: Progress in clinical and biological research, vol. .392 (Eds. J.Levin, C.R.Alving, R.S.Munford, H.Redl), Wiley-Liss Inc. 1995. - P. 465-471.

527. Hewitson T.D. Renal tubulointerstitial fibrosis: common but never simple // Am. J. Physiol. Renal Physiol. 2009. - v. 296. - P. F1239-F1244.

528. Heydtmann M. Macrophages in hepatitis B and hepatitis C virus infections // J. Virology. -2009. v. 83, N7. - P. 2796-2802.

529. Heymann F., Trautwein C., and Tacke F. Monocytes and macrophages as cellular targets in liver fibrosis // Inflamm.Allergy Drug Targets. 2009. - v. 8. - P. 307-318.

530. Hibbs Jr. J.B. Infection and nitric oxide // J. Infect. Dis. 2002, v. 185. - P.S9-S17.; 565' MacMicking J., Xie Q.W., Nathan C. Nitric oxide and macrophage function // Annu. Rev. Immunol. - 1997. - v. 15. - P. 323-350.

531. Higuchi M. Cytolytic mechanisms of activated macrophages. // J. Immunol. 1990. - v. 144. -P. 1425-1431.

532. Hikino H. et al. Granulocyte/macrophage colony-stimulating factor and interleukin-4-induced dendritic cells // Anticancer Res. 2004. - v. 24, N 3a. - P. 1609-1615.

533. Hillebrands J.-L., Klatter F.A., Rozing J. Origin of vascular smooth muscle cells and the role of circulating stem cells in transplant arteriosclerosis // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2003. - v. 3. - P. 380-387.

534. Hillebrands J.-L. et al. Origin of neointimal endothelium and a-actin-positive smooth muscle cells in transplant arteriosclerosis//J.Clin.Invest.- 2001.- v.107. P.1411-1422

535. Hiller G. et al. Phosphatidylinositol 3-kinase in zymosan- and bacteria-induced signalling to mobilisation of arachidonic acid in macrophages // Biochim. Biophys. Acta. 2000. - v. 1485, N2-3.-P. 163-172.

536. Hinz B. et al. The myofibroblast. One function multiple origins // Am. J. Pathol. 2007. - v. 170.-P. 1807-1816.

537. Hirata M. et al. Different courses of granulematous reactions around Schistosoma japonicum eggs in three strains of mice // J.Parasitol.- 1993. v. 79.- N2.- P. 266-273.

538. Hirata M. et al. Structure and functions of endotoxin-binding peptides derived from CAP18 // In: Bacterial endotoxins: Lipopolysaccharides from genes to therapy (Eds. Levin J., Alving C., Munford R., Redl H.). Wiley-Liss Inc. - 1995. - P. 317-326.

539. Hirohashi N. and Morrison D.C. Low-dose lipopolysaccharide (LPS) pretreatment of mouse macrophages modulates LPS-dependent interleukin-6 production in vitro // Infection and Immunity. 1996. - v. 64, N 3. - P. 1011-1015.

540. Hironaka K. et al. Enhanced interstitial collagenase (matrix metalloproteinase-13) production of Kupffer cell by gadolinium chloride prevents pig serum-induced rat liver fibrosis // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2000. - v. 267, N 1. - P. 290-295

541. Hiura T.S. The role of a mitochondrial pathway in the induction of apoptosis by chemicals extracted from diesel particles// J. Immunol. 2000.- v. 165.- P. 2703-2711.

542. Hoch R.V. and Soriano P. Roles of PDGF in animal development // Development. 2003.-v.130.- P.4769-4784; 577' Betsholtz C. Insight into the physiological functions of PDGF through genetic studies//CytokineGrowthFactor Rev.-2004.- v. 15.-P.215-228

543. Hodis H.N. et al. Probucol reduces oxysterol formation in hypertensive rabbits // Hypertension. 2000. - v. 36, N 3. - P. 436-441.

544. Hoebe K. et al. Identification of Lps2 as a key transducer of MyD88-independent TIR signalling // Nature. 2003. - v. 424, N 6950. - P. 743-748.

545. Hoekstra M. et al. Specific gene expression of ATP-binding cassette transporters and nuclear hormone receptors in rat liver parenchymal, endothelial, and Kupffer cells // J. Biol. Chem. -2003. v. 278, N 28. - P. 25448-25453.

546. Hogger P. et al. Identification of the integral membrane protein RM3/1 on human monocytes as a glucocorticoid-inducible member of the scavenger receptor cysteine-rich family (CD 163) // J. Immunol. 1998. - v. 161. - P. 1883-1890.

547. Holifield B. et al. Differentiated vascular myocytes: are they involved in neointimal formation? // J. Clin. Invest. 1996. - v. 97, N 3. - P. 814-825.

548. Holmdahl L, Risberg B. Adhesions: prevention and complications in general surgery // Eur. J. Surg. 1997. - v. 163, N 3. - P. 169-174.

549. Holstein S.A. et al. Isoprenoid pyrophosphate analogues regulate expression of Ras-related proteins // Biochemistry. 2003. - v. 42, N 15. - P. 4384-4391.

550. Honoré S. et al. Influence of the host and parasite strain in a mouse model of visceral L. infantum infection// FEMS Immunol.Med.Microbiol.- 1998.- v. 21, N3,- P.231-239

551. Hornung V. Silica crystals and aluminum salts activate the NALP3 inflammasome through phagosomal destabilization // Nature Immunol. 2008. - v. 9. - P. 847-856.

552. Hosel M. et al. Not interferon, but interleukin-6 controls early gene expression in hepatitis B virus infection // Hepatology. 2009. - v. 50, N 6. - P. 1773-1782.

553. Houglum K. et al. TNF-a inhibits liver collagen-al(I) gene expression through a tissue-specific regulatory region // Am. J. Physiol. 1998. - v. 274, P. 840-847.

554. Howlett S.A. and McGuigan J.E. Inhibition of macrophage migration in response to hepatitis Bs antigen // Gastroenterology. 1975. - v. 69, N 4. - P. 960-964.

555. Hoyland J., Le Maitre C., Freemont A. Investigation of the role of IL-1 and TNF in matrix degradation in the intervertebral disc//Rheumatology.- 2008.- v.47.- P.809-814

556. Hoyle G.W. and Brody A.R. IL-9 and lung fibrosis . A Th2 good guy? // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 2001. - v. 24. - P. 365.

557. Hu X. et al. IFN-y-primed macrophages exhibit increased CCR2-dependent migration and altered IFN-y responses // J. Immunol. 2005. - v. 175. - P. 3637-3647.

558. Huang J.T. et al. Interleukin-4-dependent production of PPAR-y ligands in macrophages by 12/15-lipoxygenase // Nature. 1999. - v. 400, N 6742.- P. 378-382.

559. Huang K. et al. HMG-CoA reductase inhibitors inhibit inducible nitric oxide synthase gene expression in macrophages // J. Biomed. Sci. 2003. -v. 10. -P. 396-405.

560. Huang K.C. et al. Statins induce suppressor of cytokine signaling-3 in macrophages // FEBS Lett. 2003. - v. 555. - P. 385-389.

561. Huang X. et al. SIGIRR promotes resistance against P.aeruginosa keratitis by down-regulating type-1 immunity // J. Immunol. 2006. - v. 177.' - P. 548-556.

562. Huaux F. New developments in the understanding of immunology in silicosis // Curr. Opin. Allergy Clin. Immunol. 2007. - v. 7, N 2. - P. 168-173.

563. Huaux F. et al. Soluble tumor necrosis factor (TNF) receptors p55 and p75 and interleukin-10 downregulate TNFa activity during the lung response to silica particles in NMRI mice // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 1999. - v. 21. - P. 137-145.

564. Huaux F. et al. Lung fibrosis induced by silica particles in NMRI mice is associated with an upregulation of the p40 subunit of interleukin-12 and Th-2 manifestations // Am. J: Respir. Cell Mol: Biol. 1999. - v. 20. - P. 561-572.

565. Huaux F. et al. Dual roles of IL-4 in lung injury and fibrosis // J. Immunol. 2003. - v. 170. -P. 2083-2092.

566. Huaux F. et al. Eosinophils and T lymphocytes possess distinct roles in bleomycin-induced lung injury and fibrosis // J. Immunol. 2003. - v. 171. - P. 5470-5481.

567. Hubbard A.K., Thibodeau M., Giardina C. Cellular and molecular mechanisms regulating silica-induced adhesion molecule expression in mice // J. Environ. Pathol. Toxicol. Oncol. -2001. v. 20, Suppl. 1. - P. 5-51.

568. Hubbard A.K. et al. Activation of NFkB-dependent gene expression by silica in lungs of luciferase reporter mice // Am. J. Physiol. 2002. - v. 282, N 5. - P. L968-L975.

569. Hubbert M.L. et al. Regulation of hepatic Insig-2 by the Farnesoid X Receptor // Mol. Endocrinol. 2007. - v. 21. - P. 1359-1369.

570. Huet P. et al. Hepatic circulation in cirrhosis//Clin.Gastroent.-1985.- v.14.- P.155-168

571. Hughes J., Johnson R.J. Role of Fas (CD95) in tubulointerstitial disease induced by unilateral ureteric obstruction // Am. J. Physiol. 1999. - v. 277. - P. F26-F32.

572. Hughes J.E. et al. Sphingosine-1-Phosphate induces an antiinflammatory phenotype in macrophages // Circ. Res. 2008. - v. 102. - P. 950-958.

573. Hui C.K. et al. Serum adiponectin is increased in advancing liver fibrosis and declines with reduction in fibrosis in chronic hepatitis B // J.Hepatol.- 2007.- v. 47.- P. 191-202

574. Hume D.A. Differentiation and heterogeneity in the mononuclear phagocyte system // Mucosal Immunol. 2008. - v. 1, N 6. - P. 432-441.

575. Hume D.A. Macrophages as APC and the dendritic cell myth // J. Immunol. 2008. - v. 181. -P. 5829-5835.

576. Hume D.A. The mononuclear phagocyte system //Curr.Opin.Immunol- 2006- v.18, N1,- 4953.

577. Hume D.A. et al. The mononuclear phagocyte system revisited I I J. Leukoc. Biol. 2002. - v. 72.-P. 621-627.

578. Huynh M.L., Fadok V.A., Henson P.M. Phosphatidylserine-dependent ingestion of apoptotic cells promotes TGF-betal secretion and the resolution of inflammation // J. Clin. Invest. 2002. -v. 109.-P. 41-50.

579. Hwa J.J. et al. Genetic and dietary interactions in the regulation of HMG-CoA reductase gene expression //J. Lipid Res. 1992.- v. 33. - P. 711-725.

580. Hwang M. et al. Silica-ceramic suppresses the expression of proinflammatory cytokines induced by lipopolysaccharide in macrophages // J. Biomed. Mater. Res. 2007. - v. 80, N 3. -P. 513-519.

581. Ide M. et al. Effects of GdC13 on the appearance of macrophage populations and fibrogenesis in thioacetamide hepatic lesions//J.Comp.Pathol.- 2005.-v.133.- P.92-102

582. Igarashi A et al. CTGF gene expression in tissue sections from localized scleroderma, keloid, and other fibrotic skin disorders// J.Invest.Dermatol.- 1996.- v. 106.- P.729-733

583. Ignatowski A. Wirkung de tierischen Nahrung auf den Kaninchenorganismus // Ber. Milit-med Akad. 1908. - v. 16. - P. 154-176.

584. IkedaY. et al. Mechanism of the production of small dense LDL (sLDL) in hypertriglyceridemia //In: Atherosclerosis XI.- (Eds. Jacotot B. et al.). Elsevier Science Pte Ltd. - 1998.- P. 777- 788.

585. Ikegami T., Zhang Y., and Matsuzaki Y. Liver fibrosis: possible involvement of EMT // Cells Tissues Organs. 2007. - v. 185. - N1-3. - P. 213-221.

586. Ikezumi Y. et al. Macrophage-mediated renal injury is dependent on signaling via the JNK pathway // J. Am. Soc. Nephrol. 2004. -v. 15. - P. 1775-1784.

587. Imamura M. et al. Suppression of macrophage infiltration inhibits activation of hepatic stellate cells and liver fibrogenesis // Gastroenterol. 2005.- vl28.- P.138-146

588. Imamura T. et al. Smad6 inhibits signalling by the type b superfamily // Nature. 1997. - v. 389. - P. 622-626.

589. Imler J.L., and Hoffmann J.A. Toll signaling: the TIReless quest for specificity // Nature Immunol. 2003. - v. 4. - P. 105-106.

590. Inada T. et al. Contribution of the prostaglandin E2/EP2 receptor-signaling pathway in abscess formation in rat zymosan-induced pleurisy //J.Pharmacol.Experim. Therap.- 2009.- v. 331.- P. 860-870.

591. Inamura T. et al. Alteration of intestinal intraepithelial lymphocytes and increased bacterial translocation in a model of cirrhosis// Immunol. Lett. 2003.- v. 90. - P.3-11.

592. Ingram J.L. et al. IL-13 stimulates the proliferation of lung myofibroblasts via a signal transducer and activator of transcription-6-dependent mechanism // Chest. 2003. - v. 123. - P. 422S-424S.

593. Ingram J.L. et al. IL-13 and IL-ip promote lung fibroblast growth through coordinated up-regulation of PDGF-AA and PDGF-Ra // FASEB J. 2004. - 10.1096/fj.03-1492Qe.

594. Iredale J.P. Cirrhosis: new research provides a basis for rational and targeted treatments // BMJ. 2003. - v. 327. - P. 143-147.

595. Iredale J.P. et al. Mechanisms of spontaneous resolution of rat liver fibrosis: hepatic stellate cell apoptosis and reduced hepatic expression of metalloproteinase inhibitors // J. Clin. Invest. — 1998. v. 102. - P. 538-549.

596. Iredale J.P. et al. Tissue inhibitor of metalloproteinase-I and interstitial collagenase expression in autoimmune chronic active hepatitis and activated human hepatic lipocytes // Clin. Sci. (Lond). 1995. - v. 89, N 1. - P. 75-81.

597. Irvine S.A. et al. A critical role for the Spl-binding sites in the transforming growth factor-6-mediated inhibition of lipoprotein lipase gene expression in macrophages // Nucleic Acids Res. -2005.-v. 33.-P. 1423-1434.

598. Isayama F. et al. LPS signaling enhances hepatic fibrogenesis caused by experimental cholestasis in mice//Am. J. Physiol. Gastrointest. 2006. - v. 290. - P. G1318-G1328

599. Ishida Y. et al. The essential involvement of cross-talk between IFN-y and TGF-p in the skin wound-healing process // J. Immunol. 2004. - v. 172. - P. 1848-1855.

600. Ismail N.A., Alavi M.Z., Moore S. Lipoprotein-proteoglycan complexes from injured rabbit aortas accelerate lipoprotein uptake by arterial smooth muscle cells // Atherosclerosis. 1994. -v. 105.-N l.-P. 79-87.

601. Ito Y. et al. Expression of connective tissue growth factor in human renal fibrosis // Kidney Int. 1998. - v. 53. - P. 853-861.

602. Itoh A. et al. Expression of GM-CSF mRNA by inflammatory cells in sarcoid lung // Am. Respir. Cell Mol. Biol. -1990. -v 3. P. 245-249.

603. Ivkovic S. et al. CTGF coordinates chondrogenesis and angiogenesis during skeletal development // Development. 2003. - v. 130. - P. 2779-2791.

604. Iwaki M. et al. Induction of adiponectin, a fat-derived antidiabetic and antiatherogenic factor, by nuclear receptors // Diabetes. 2003. - v. 52. - P. 1655-1663.

605. Iwano M. et al. Evidence that fibroblasts derive from epithelium during tissue fibrosis // J. Clin. Invest. 2002. - v. 110. - P. 341-350.

606. Iyer R., and Holian A. Involvement of the ICE family of proteases in silica-induced apoptosis in human alveolar macrophages // Am. J. Physiol. Lung Cell. Mol. Physiol 1997. - 273. N 17 -L760-L767.

607. Iyer R. et al. Silica-induced apoptosis mediated via scavenger receptor in human alveolar macrophages // Toxicol. Appl. Pharmacol. 1996. - v. 141, N 1.- P. 84-92.

608. Jagirdar J. et al. Transforming growth factor-beta (TGF-beta) in silicosis // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1996. - v. 154. - P. 1076-1081.

609. Jansen M.J. et al. Inflammatory cytokines in an experimental model for the multiple organ dysfunction syndrome // Crit. Care Med.- 1996. v. 24, N 7. - P. 1196-1202.

610. Jarnagin W.R. et al. Expression of variant fibronectins in wound healing // J. Cell Biology. -1994. v. 127, N 6, Part 2. - P. 2037-2048.

611. Jenke H-S., Lowel M., and Berndt J. In vivo effect of cholesterol feeding on the short term regulation of hepatic hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase during the diurnal cycle // J. Biol. Chem. 1981. - v. 258. - N 18. - P. 9622-9626.

612. Jeong W.I. et al. Mild hepatic fibrosis in cholesterol and sodium cholate diet-fed rats // J. Vet. Med. Sci. 2005. - v. 67, N 3. - P. 235-242.

613. Jimenez SA, Freundlich B, and Rosenbloom J. Selective inhibition of human diploid fibroblast collagen synthesis by interferons// J.Clin.Invest.- 1984.- v.74.- P. 1112-1116

614. Jimi S. et al. LDL bind more to type I and III collagens by negative charge-dependent mechanisms than to type IV and V collagens// Atherosclerosis.- 1994.- v 107.-109-116

615. Jirillo E. et al. The role of the liver in the response to LPS: experimental and clinical findings // J. Endotoxin Res. 2002. - v. 8. - P. 319-327.

616. Jo S.K. et al. Macrophages contribute to the initiation of ischemic acute renal failure in rats // Nephrol. Dial. Transplant. 2006. - v. 21. - P. 1231-1239.

617. Johnson A.C., Stahl A., Zager R.A. Triglyceride accumulation in injured renal tubular cells // Kidney Int. 2005. - v. 67, N 6. - P. 2196-2209.

618. Joles J.A. et al. Lipoprotein phospholipid composition and LCAT activity in nephrotic and analbuminemic rats // Kidney Int. 1994. - v. 46, N 1. - P. 97-104.

619. Jones C.L. et al. Renal extracellular matrix accumulation in acute puromycin aminonucleoside nephrosis in rats // Am. J. Pathol. -1992.- v. 141. P. 1381-1396.

620. Joseph S.B. et al. LXR-dependent gene expression is important for macrophage survival and the innate immune response // Cell. 2004. - 119. - P. 299-309.

621. Joseph S.B. et al. Reciprocal regulation of inflammation and lipid metabolism by liver X receptors // Nat. Med. 2003. - v. 9. - P. 213-219.

622. Jozefowski S., and Kobzik L. Scavenger receptor A mediates H202 production and suppression of IL-12 release in murine macrophages // J. Leukocyte Biol. 2004. - v. 76, - P. 1066-1074.

623. Jozefowski S. et al. Disparate regulation and function of the class A scavenger receptors SR-AI/II and MARCO // J. Immunol. 2005. - v. 175. - P. 8032-8041.

624. Jung Y.J. et al. Differences in the ability to generate type 1 T helper cells need not determine differences in the ability to resist Mycobacterium tuberculosis infection among mouse strains // J. Infect. Dis. 2009. - v. 199, N 12. - P. 1790-1796.

625. Juul K. et al. Oxidation of plasma low-density lipoprotein accelerates its accumulation and degradation in the arterial wall in vivo // Circulation. 1996.- v. 94.- P. 1698-1704

626. Kahari V.M., Heino J., Vuorio E. Interleukin-1 increases collagen production and mRNA levels in cultured skin fibroblasts // BBA. 1987. - v. 929. - P. 142-147.

627. Kaku T. et al. IS-741 attenuates local migration of monocytes and subsequent pancreatic fibrosis in experimental chronic pancreatitis induced by dibutyltin dichloride in rats // Pancreas.- 2007. v. 34, N 3. - P. 299-309.

628. Kallio K.A.E. et al. Lipopolysaccharide associates with pro-atherogenic lipoproteins in periodontitis patients // Innate Immunity. 2008. - v. 14. - P. 247-253.

629. Kanamaru C., Yasuda H., and Fujita T. Involvement of Smad proteins in TGF-beta and activin A-induced apoptosis and growth inhibition of liver cells // Hepatol. Res. 2002. - v. 23, N3.-P. 211-219.

630. Kang K. et al. Adipocyte-derived Th2 cytokines and myeloid PPARdelta regulate macrophage polarization and insulin sensitivity // Cell Metab.- 2008.- v.7.- P.485-495

631. Kanta J. et al. Formation of granulomas in liver of silica-treated rats // Br. J. Exp. Pathol. -1986. v. 67, N6. - P. 889-899.

632. Kapoor D. et al. GM-CSF enhances the efficacy of hepatitis B virus vaccine in previously unvaccinated haemodialysis patients // J.Viral Hepat.- 1999.- v.6.- 405-409

633. Karasek M.A. Does transformation of microvascular endothelial cells into myofibroblasts play a key role in the etiology and pathology of fibrotic disease? // Medical Hypotheses. 2007.- N 68. P. 650-655.

634. Karnovsky M.L. et al. Biochemical characteristics of activated macrophages // Annals NY Acad. Sci. 1975. - v. 256. - P. 266-274.

635. Kaser S. et al. Circulating adiponectin reflects severity of liver disease but not insulin sensitivity in liver cirrhosis // J. Intern. Med. 2005. - v. 258, N 3. - P. 274-280.

636. Kastarinen H. et al. Low-density lipoprotein clearance in patients with chronic renal failure // Nephrol. Dial. Transplant. 2009. - v. 24, N 7. - P. 2131-2135.

637. Kastenbauer S. and Ziegler-Heitbrock H.W.L. NF-kB1 (p50) is upregulated in LPS tolerance and can block TNF-a expression// Infect.Immun.- 1999.- v.67.-P. 1553-1559

638. Kawaguchi K. Scanning electron microscopic analysis of Kupffer cell proliferation after zymosan administration // Acta Med. Okayama. 1984. - v. 38, N1. - P. 11-19.

639. Kawai T., Akira S. Pathogen recognition with Toll-like receptors // Curr. Opin. Immunol. -2005. v. 17. - P. 338-344.

640. Kawasaki T. et al. Surgical stress induces endotoxin hyporesponsiveness and an early decrease of monocyte mCD14 and HLA-DR expression during surgery // Anesth. Analg. 2001. -v. 92.-P. 1322-1326.

641. Keating S.E. et al. IRAK-2 participates in multiple TLR signaling pathways to NFkB via activation of TRAF6 ubiquitination// J Biol Chem.-2007.- v.282. P.33435-33443

642. Kelly M. et al. Re-evaluation of fibrogenic cytokines in lung fibrosis // Curr. Pharm. Des. -2003.-v. 9, N 1. P. 39-49.

643. Kelly M. et al. The lung responds to zymosan in a unique manner independent of TLR, complement and dectin-1// Am.J.Respir.Cell Mol.Biol.- 2008.- v.38.- P.227-238

644. Kelly P.M., Heryet A.R., McGee J. Kupffer cell number is normal, but their lysozyme content is reduced in alcoholic liver disease // J.Hepatol. 1989.- v. 8, N2.- P.173-180

645. Kershenobich Stalnikowitz D., Weissbrod A.B. Liver fibrosis and inflammation // Ann. Hepatol. 2003. - v. 2, N 4. - P. 159-163.

646. Keshav S. et al. Lysozyme is an inducible marker of macrophage activation in murine tissues as shown by in situ hybridization // J.Exp.Med.- 1991.- v. 174. P. 1049-1058.

647. Khovidhunkit W. et al. Effects of infection and inflammation on lipid and lipoprotein metabolism // J. Lipid Res. 2004. - v. 45. - P. 1169-1196.

648. Khovidhunkit W. et al. Endotoxin down-regulates ABCG5 and ABCG8 in mouse liver and ABCA1 and ABCG1 in J774 murine macrophages: differential role of LXR // J. Lipid Res. -2003. v. 44. - P. 1728-1736.

649. Kim B.H. et al. Diarctigenin, a lignan constituent from A., lappa, down-regulated zymosan-induced transcription of inflammatory genes through suppression of DNA binding ability of NFkB // J. Pharmacol. Exp. Ther. 2008. - v. 327. - P. 393-401.

650. Kim H-J., Miyazaki M., Ntambi J.M. Dietary cholesterol opposes PUFA-mediated repression of the stearoyl-CoA desaturase-1 gene by SREBP-1 independent mechanism // J. Lipid Res.2002. v. 43. - P. 1750-1757.

651. Kim J.S. et al. Phagocytosis of serum- and IgG-opsonized zymosan particles induces apoptosis through superoxide but not nitric oxide in macrophage J774A. // Exp. Mol. Med.2003.-v. 35.-P. 211-221.

652. Kim K. et al. Hepatitis B virus X protein induces lipogenic transcription factor SREBP1 and fatty acid synthase through the activation of nuclear receptor LXRalpha // Biochem. J. 2008. -v. 416, N2.-P. 219-230.

653. Kim K.H. Hepatitis B virus X protein induces hepatic steatosis via transcriptional activation of SREBP1 and PPARy // Gastroenterol. 2007. - v. 132, N5.- P. 1955-1967

654. Kim M.-J., Dawes J., Jessup W. Transendothelial transport of modified low-density lipoproteins // Atherosclerosis. 1994. - v. 108. - P. 5-17.

655. Kim M.S. et al. TNF and IL-1 decrease RXRa, PPARa, PPARy, LXRa, and the coactivators SRC-1, PGC-laa, and PGC-lp // Metabolism.- 2007. v.56.- P. 267-279

656. Kim S.I. et al. Effect of lovastatin on small GTP binding proteins and on TGFp-1 and fibronectin expression // Kidney Int. Suppl. 2000. - v. 77. - P. S88-S92.

657. Kim Y.I. et al. CpG DNA prevents liver injury and shock-mediated death by modulating expression of IRAKs // J Biol Chem.- 2008.- v.283, N22,- P. 15258-15270

658. Kimura K.H. Role of macrophage migration inhibitory factor in hepatitis B specific cytotoxic-T-cell-induced liver injury// Clin.Vaccine Immun.- 2006. v. 13,- P.415-419

659. Kirk E.A. et al. Hyper- and hyporesponsiveness to dietary fat and cholesterol in inbred mice // J. Lipid Res. 1995. - v. 36. - P. 1522-1532.

660. Kirmaz C. et al. Serum TGF-betal in patients with cirrhosis, chronic hepatitis B and chronic hepatitis C // Eur. Cytokine Netw. 2004. - v. 15, N 2. - P. 112-116.

661. Kisseleva T. and Brenner D.A. Mechanisms of fibrogenesis // Exp. Biol. Med. 2008. - v. 233.-P. 109-122.

662. Kisseleva T.and Brennerl D.A. Fibrogenesis of parenchymal organs // Proc. Am. Thorac. Soc. 2008. - v. 5. - P. 338-342.

663. Kitadai M., Itoshima T., Nagashima H. Injurious effects of ethanol on rat Kupffer cells // Acta Med. Okayama. 1986. - v. 40, N 6. - P. 291-299.

664. Kitagawa K. et al. Blockade of CCR2 ameliorates progressive fibrosis in kidney // Am. J. Pathol. 2004. - v. 165. - P. 237-246.

665. Kitchens R.L. et al. Plasma lipoproteins promote the release of bacterial LPS from the monocyte cell surface. //J. Biol. Chem. 1999. - v. 274. - P. 34116-34122.

666. Kiyotoshi S. Kupffer cell hyperplasia in rats intoxicated by carbon tetrachloride as demonstrated by electron microscopy // Gastroent. Jpn. 1982. - v. 17. - P. 422-429.

667. Klahr S. and Morrissey J. Obstructive nephropathy and renal fibrosis // Am. J. Physiol. Renal Physiol. 2002. - v. 283. - P. F861-F875.

668. Klahr S. and Morrissey J.J. The role of vasoactive compounds, growth factors and cytokines in the progression of renal disease // Kidney Int. 2000.- N75. - P. S7-S14.

669. Kmiec Z. Cooperation of liver cells in health and disease // Adv. Anat. Embryol. Cell Biol.2001. v. 161, N 3-13. - P. 1-151.

670. Knittel T. et al. Effect of tumour necrosis factor-alpha on proliferation, activation and protein synthesis of rat hepatic stellate cells // J. Hepatol. 1997.- v.27. - P.1067-1080

671. Ko G.J. et al. Macrophages contribute to the development of renal fibrosis following ischaemia/reperfusion kidney injury// Nephrol.Dial Transplant.-2008.- v.23.- 842-852

672. Kobayashi K. et al. IRAK-M is a negative regulator of Toll-like receptor signaling // Cell.2002. v. 26. - v. 110, N 2. - P. 191-202.

673. Kobayashi S. Experimental and clinical studies on the effect of reticuloendothelial system (RES) potentiator in the depressed RES function in cirrhotics. // Nippon Geka Gakkai Zasshi. -1987. v. 88, N 6. - P. 715-726.

674. Kobayashi Y. et al. Role of macrophage scavenger receptor in endotoxin shock // J. Pathol. -2000. v. 192, N 2. - P. 263-272.

675. Koch W. et al. Association of TGF-81 gene polymorphisms with myocardial infarction // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2006. - v.26. - P. 1114-1119.

676. Kocher O., Gabbiani G. Cytoskeletal features of normal and atheromatous human arterial smooth muscle cells // Hum. Pathol. 1984. - v. 17. - P. 875-880.

677. Kohane D.S. et al. Biodegradable polymeric microspheres and nanospheres for drug delivery in the peritoneum // J. Biomed. Mater. Res. A. 2006. - v. 77. - P. 351-361.

678. Kohro T. et al. Genomic structure and mapping of human orphan receptor LXR alpha: upregulation of LXRa mRNA during monocyte to macrophage differentiation // J. Atheroscler. Thromb. 2000. - v. 7, N 3. - P. 145-151.

679. Kohyama T. et al. Phosphodiesterase 4 inhibitor Cilomilast inhibits fibroblast-mediated collagen gel degradation induced by TNF-a and neutrophil elastase // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 2002, 27: 487^194.

680. Kojima S, Nara K, Rifkin DB. Requirement for transglutaminase in the activation of latent TGF-p in bovine endothelial cells // J. Cell Biol. -1993. v. 121. - P. 439-448.

681. Kolaczkowska E. et al. Inflammatory macrophages, and not only neutrophils, die by apoptosis during acute peritonitis // Immunobiology. 2010. - v. 215, N 6. - P. 492-504.

682. Kolios G, Valatas V, Kouroumalis E. Role of Kupffer cells in the pathogenesis of liver disease // World J. Gastroenterol. 2006. - v. 12, N 46. - P. 7413-7420.

683. Kolodgie F.D. et al. Localization of apoptotic macrophages at the site of plaque rupture in sudden coronary death // Am. J. Pathol. 2000. - v. 157. - P. 1259-1268.

684. Kong B. et al. Farnesoid X receptor deficiency induces nonalcoholic steatohepatitis in low-density lipoprotein receptor-knockout mice fed a high-fat diet // J. Pharmacol. Exp. Ther. -2009. v. 328, N 1. - P. 116-122.

685. Koshiishi I., Takenouchi M., Imanari T. Structural characteristics of oversulfated chondroitin/dermatan sulfates in the fibrous lesions of the liver with cirrhosis // Arch. Biochem. Biophys. 1999. - v. 370, N 2. - P. 151-155.

686. Kotani M. et al. Serum and lymph lipids in rabbits with carbon tetrachloride-induced cirrhosis of the liver // J. Lipid Res. 1967. - v. 8. - P. 181-184.

687. Kovanen P.T. et al. Drug therapies to prevent coronary plaque rupture and erosion: present and future // Handb. Exp. Pharmacol. 2005. - v. 170. - p. 745-776.

688. Kreft B. et al. Diagnostic value of a superparamagnetic iron oxide in MR imaging of chronic liver disease in an animal model // AJR. 1998. - v. 170. - P. 661-668.

689. Kreider T. et al. Alternatively activated macrophages in helminth infections // Curr. Opin. Immunol. 2007. - v. 19, N 4. - P. 448-453.

690. Krieg T. et al. Fibrosis in connective tissue disease: the role of the myofibroblast and fibroblast-epithelial cell interactions // Arthritis Res. Ther. 2007. - v.9. - P. S4.

691. Kucich U. et al. TGF-betal stimulation of fibronectin transcription in cultured human lung fibroblasts // Arch. Biochem. Biophys. 2000. - v. 374. - P. 313-324.

692. Kuehnel M.P. et al. Sphingosine-1-phosphate receptors stimulate macrophage plasmamembrane actin assembly via ADP release, ATP synthesis and P2X7R activation // J. Cell Sci. -2009.-v. 122.-P. 505-512.

693. Kuhn D.C. et al. Characterization of alveolar macrophage eicosanoid production in a primate model of mineral dust exposure // Prostaglandins. 1993. - v. 46. - P.207-220.

694. Kulkarni A.B. et al. TGF-fil null mutation in mice causes excessive inflammatory response and early death // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1993. - v. 90. - P. 770-774.

695. Kulkarni A.B. et al. TGF-fil null mice. An animal model for inflammatory disorders // Am. J. Pathol. 1995. - v. 146. - P. 264-275.

696. Kullo I.J., Edwards W.D., Schwartz R.S. Vulnerable plaque: pathobiology and clinical implications // Ann Intern. Med. 1998. - v. 129. - P. 1050-1060.

697. Kulonen E. et al. Effects of long-term treatment of rats with ethanol, carbon tetrachloride and high fat-low protein diet on the Kupffer cell distribution // Acta Pathol. Microbiol. Immunol. Scand C. 1983. - v. 91, N 3. - P. 221-225.

698. Kurakata S. et al. Effects of different inhibitors of HMG-CoA reductase, pravastatin sodium and simvastatin, on sterol synthesis and immunological functions in human lymphocytes in vitro // Immunopharmacology. 1996. - v. 34. - P. 51- 61.

699. Kurata T., Kurata M., Okada T. Cerivastatin induces carotid artery plaque stabilization independently of cholesterol lowering in patients with hypercholesterolaemia // J. Int. Med. Res. 2001. - v. 29. - P. 329-334.

700. Kuroda E. et al. IL-3 is an important differentiation factor for the development of prostaglandin E2-producing macrophages between C57BL/6 and BALB/c mice // Eur. J. Immunol. 2007. - v. 37, N 8. - P. 2185-2195.

701. Kuroda H. et al. Ito cells in the repair of localized hepatic necrosis // In: 4th Int. Kupffer Cell Symp. (Eds. Wisse E. et al.) Titisee, 1988.- p. 82.

702. Kurukulasuriya L.R. et al. HMG Co A reductase inhibitors and renoprotection: the weight of the evidence // Therap. Adv. Cardiovasc. Dis. 2007.- v. 1, N 1.- P. 49-59.

703. Kusano K. et al. Regulation of matrix metalloproteinases (MMP-2, -3, -9, and -13) by interleukin-1 and interleukin-6 in mouse calvaria: association of MMP induction with bone resorption // Endocrinology. 1998. - v. 139. - P. 1338-1345.

704. Kuwahara F. et al. Hypertensive myocardial fibrosis and diastolic dysfunction: another model of inflammation? // Hypertension. 2004. - v. 43, N4. - P. 739-745.

705. Kwong K.Y. et al. Expression of transforming growth factor beta (TGF-bl) by human preterm lung inflammatory cells // Life Sci. 2006. - v. 79, N 25. - p. 2349-2356.

706. Kzhyshkowska J. et al. Novel function of alternatively activated macrophages: Stabilin-1-mediated clearance of SPARC // J. Immunol. 2006.- v. 176. - P.5825-5832

707. Laffitte B.A. Activation of liver X receptor improves glucose tolerance through coordinate regulation of glucose metabolism // PNAS.- 2003. v. 100. - P. 5419-5424.

708. Laffitte B.A. et al. The phospholipid transfer protein gene is LXR target expressed by macrophages in atherosclerotic lesions // Mol.Cell.Biol.- 2003. v. 23.- P. 2182-2191.

709. Lajunen T. et al. Chlamydial LPS and high-sensitivity CRP levels in serum are associated with an elevated body mass index // Inn. Immun.- 2008. v. 14.- P. 375-382

710. Lalmanach G. et al. Cysteine cathepsins and caspases in silicosis // Biol. Chem. — 2006. — v. 387, N7.-P. 863-870.

711. Lamkanfi M., Malireddi R. K.S. and Kanneganti T.-D. Fungal Zymosan and Mannan Activate the Cryopyrin Inflammasome // JBC. 2009. - v. 284. - P. 20574-20581.

712. Landis M.S., Patel H.V., Capone J.P. Oxysterol activators of liver X receptor and 9-cis-retinoic acid promote sequential steps in the synthesis and secretion of TNF-alpha from human monocytes // J. Biol. Chem. 2002. - v. 277. - P. 4713^1721.

713. Lange-Sperandio B. et al. Selectins mediate macrophage infiltration in obstructive nephropathy in newborn mice // Kidney Int. 2002. - v. 61. - P. 516-524.

714. Langley R.J. et al. A biphasic response to silica. I. Immunostimulation is restricted to the early stage of silicosis in rats// AmJ.Respir.Cell Mol.Biol. 2004.- v.30.- 823-829

715. Lapis K. et al. Quantitative evaluation of lysozyme- and CD68-positive Kupffer cells in diethylnitrosamine-induced hepatocellular carcinomas in monkeys // Carcinogenesis. — 1995. -v. 16. P. 3083-3085.

716. Larrick J.W. and Kunkel S.L. The role of tumor necrosis factor and interleukin-1 in immunoinflammatory response // Pharm. Res. 1988. - v. 5. - P. 129-139.

717. Laskin D.L. et al. Functional and biochemical properties of rat Kupffer cells and peritoneal macrophages // J. Leukoc. Biol. 1988. - v. 44. - P. 71-78.

718. Leask A., Abraham D.J. TGF-beta signaling and the fibrotic response // FASEB J. 2004. -v. 18.-P. 816-827.

719. Lee C.G. IL-13 induces tissue fibrosis by selectively stimulating and activating transforming growth factor beta-1 // J. Exp. Med. 2001. - v. 194. - P. 809-821.

720. Lee J.Y. et al. Isoprenoid-mediated control of SMAD3 expression in a model of cystic fibrosis epithelial cells // Am. J. Respir.Cell Mol. Biol. 2004. -v. 31. - P. 234-240.

721. Lehr H.A. et al. Immunopathogenesis of atherosclerosis: endotoxin accelerates atherosclerosis in rabbits // Circulation. 2001. - v. 104, N 8. - P. 914-920.

722. Leifeld L. et al. Imbalanced intrahepatic expression of IL-12, IFN gamma, and IL-10 in fulminant hepatitis B // Hepatology. 2002. - v. 36, N 4, Pt 1. - P. 1001-1008.

723. Leitinger. N. "Obese" smooth muscle cells fail to assemble collagen fibrils // Circ. Res. -2009. v. 104, N 7. - P. 826-828.

724. Lenz O., Elliot S.J., and Stetler-Stevenson W.G. Matrix metalloproteinases in renal development and disease // J. Am. Soc. Nephrol. 2000. - v. 11. - P. 574-581.

725. Lepe-Zuniga J.L. and Gery I. Production of intra- and extracellular IL-1 by human monocytes // Clin. Immunol. Immunopathol. 1984. - v. 31, N 2. - P. 222-230.

726. Letterio J.J. and Roberts A.B. Regulation of immune responses by TGF-P // Annu. Rev. Immunol. 1998. - v. 16. - P. 137-161.

727. Levine D.M. et al. In vivo protection against endotoxin by plasma high density lipoproteins. // Proc. Natl. Acad. Sci. 1993. - v. .90. - P. 12040-12044.

728. Li A. Dysfunction of splenic macrophages in cirrhotic patients with hypersplenism and HBV infection // Am. J. Med. Sci. - 2008. - v. 336, N 1.- P. 32-38.

729. Li D.Q. et al. Regulation of MMP-9 production by human corneal epithelial cells // Exp. Eye Res. 2001. - v. 73. - P. 449^159.

730. Li F. et al. Free cholesterol-induced macrophage apoptosis is mediated by inositol-requiring enzyme 1 alpha-regulated activation of Jun N-terminal kinase // Acta Biochim. Biophys. Sin. -2008. v. 40. - P. 226-234.

731. Li G. et al. Inhibition of connective tissue growth factor by siRNA prevents liver fibrosis in rats // J. Gene Med. 2006. - v. 8. - P. 889-900.

732. Li J. et al. Inhibition of p38 mitogen-activated protein kinase and transforming growth factor-pi/S mad signaling pathways modulates the development of fibrosis in adriamycin-induced nephropathy // Am. J. Pathol. 2006. - v. 169. - P. 1527-1540.

733. Li J. et al. cDNA microarray analysis reveals fundamental differences in the expression profiles of primary human monocytes, monocyte-derived macrophages, and alveolar macrophages // J. Leukoc. Biol. 2007. - v. 81. - P. 328-335.

734. Li L., Su J.and Xie Q. Differential regulation of key signaling molecules in innate immunity and human diseases // In: Advances in Experimental Medicine and Biology. Current Topics in Innate Immunity.- 2007, vol. 598. Springer New York. - P. 49-61.

735. Li L., Thompson P.A., and Kitchens R. Infection induces a positive acute phase apoE response from negative acute phase gene // J. Lipid Res.- 2008. v.49. - P. 1782-1793

736. Li X. et al. Silica-induced TNF-a and TGF-p 1 expression in RAW264.7 cells are dependent on Src-ERK/APl pathway// Toxicol.Mech.Methods.- 2009.- v. 19.- P.51-58

737. Li Y. et al. EM703 improves bleomycininduced pulmonary fibrosis in mice by the inhibition of TGF-p signaling in lung fibroblasts // Respir. Res.- 2006. v.7.- P. 16.

738. Li Y. et al. Enrichment of endoplasmic reticulum with cholesterol inhibits sarcoplasmic-endoplasmic reticulum calcium ATPase-2b activity in parallel with increased order of membrane lipids //J.Biol.Chem. 2004. -v. 279. - P. 37030-37039.

739. Li Z. et al. Kupffer cell-generated PGE2 triggers the febrile response of guinea pigs to intravenously injected LPS // AmJ.Physiol. 2006. - v. 290, N 5. - P. R1262- R1270.

740. Liakakos T. et al. Peritoneal adhesions: etiology, pathophysiology, and clinical significance // Dig. Surg. 2001. - v. 18, N 4. - P. 260-273.

741. Liang J.S. and Sipe J.D. Recombinant human serum amyloid A (apoSAAp) binds cholesterol and modulates cholesterol flux // J. Lipid Res. 1995. - v. 36. - P. 37-46.

742. Liang S.-L., Liu H., and Zhou A. Lovastatin-induced apoptosis in macrophages through the Rae 1/Cdc42/JNK pathway // J. Immunol. 2006. - v. 177. - P. 651-656.

743. Liao T-D. et al. Role of inflammation in the development of renal damage in angiotensin II-induced hypertension // Hypertension. — 2008. v. 52. - P. 256-263.

744. Liao W. Endotoxin: possible role in initiation and development of atherrosclerosis // J. Lab. Clin. Med. 1996. - v. 128, N 5. - P. 452-460.

745. Liao W., Floren C.H. Endotoxin, cytokines and hyperlipidemia // Scand. J. Gastroenterol. -1993. v. 28. - P. 97-103.

746. Libby P., Aikawa M. New insights into plaque stabilisation by lipid lowering // Drugs. — 1998. -v. 56, Suppl 1, P. 9-13, discussion 33; 782'. Libby P. Inflammation in atherosclerosis // Nature. 2002. - v. 420. - P. 868-874.

747. Lieberthal W. and Nigam S.K. Acute renal failure. II. Experimental models of acute renal failure // Am. J. Physiol. Renal Physiol. 2000. - v. 278. - P. F1-F120.

748. Liehr H. In: The reticuloendothelial system and the pathogenesis of liver disease (Eds. Liehr H. and Grün M.), Amsterdam. 1980. - P. 337-340.

749. Lien E. et al. Toll-like receptor 4 imparts ligand-specific recognition of bacterial lipopolysaccharide // J. Clin. Invest. 2000. - v. 105. - P. 497-504.

750. Lim H.J. et al. PPARgamma activation induces CD36 expression and stimulates foam cell like changes in rVSMCs // Prostagl.Other Lipid Mediat.- 2006,- v. 80,- P. 165-174

751. Lim S. et al. Balance of matrix metalloprotease-9 and tissue inhibitor of metalloprotease-1 from alveolar macrophages in cigarette smokers. Regulation by interleukin-10 // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2000. - v. 162. - P. 1355-1360.

752. Lin C.Y. et al. Endotoxemia contributes to the immune paralysis in patients with cirrhosis // J. Hepatol. 2007. - v. 46, N 5. - P. 816-826.

753. Lin H.Y. Expression cloning of the TGF-b type II receptor, a transmembrane serine/threonine kinase // Cell. 1992. - v. 68. -P. 775-785.

754. Lin S. et al. Pericytes and perivascular fibroblasts are the primary source of collagen-producing cells in obstructive kidney fibrosis//Am.J.Pathol.-2008.-v.l73.-P.1617-1627

755. Lindgren F.T. Analysis of lipids and lipoproteins (Perkins, E.G., ed.) American Oil Chemists Soc. Compaign. SL., USA. 1975. - P. 204-223.

756. Lindquist J.N., Marzluff W.F., Stefanovic B. Fibrogenesis. III. Posttranscriptional regulation of type I collagen // Am. J. Physiol. 2000. - v. 279, N 3. - P. G471- G476.

757. Lindquist J.N. et al. Regulation of al(I) collagen mRNA decay by interactions with acp at the 3'-untranslated region. // JBC. 2004. - v. 279, N 22. - P. 23822-23829.

758. Lindstedt K.A., Leskinen M.J., Kovanen P.T. Proteolysis of the pericellular matrix. A novel element determining cell survival and death in the pathogenesis of plaque erosion and rupture // Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol. 2004. - v. 24. - P. 1350-1358.

759. Link A. et al. Rapid immunomodulation by rosuvastatin in patients with acute coronary syndrome // Eur. Heart J. 2006. - v. 27. - P. 2945-2955.

760. Liu C.J. et al. High serum adiponectin correlates with advanced liver disease in patients with chronic hepatitis B // Hepatol. Int. 2009. - v. 3., N 2. - P. 364-370.

761. Liu H., Zhang H., and Forman H.J. Silica induces macrophage cytokines through phosphatidylcholine-specific phospholipase C with hydrogen peroxide // Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. 2007. - v. 36. - P. 594—599.

762. Liu M.-L. et al. Cholesterol enrichment of human monocyte/macrophages induces surface exposure of phosphatidylserine and the release of tissue factor-positive microvesicles // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2007. - v.27. - P. 430-435.

763. Liu Q. et al. p47phox deficiency induces macrophage dysfunction resulting in progressive crystalline macrophage pneumonia// Am.J.Pathol.-2009.-v. 174.-P. 153-163

764. Liu T. et al. FIZZ1 stimulation of myofibroblast differentiation // Am. J. Pathol. 2004. - v. 164.-P. 1315-1326.

765. Liu X. et al. cAMP inhibits TGF-P-stimulated collagen synthesis via inhibition of extracellular signal-regulated kinase 1/2 and SMAD signaling in cardiac fibroblasts // Mol. Pharmacol. 2006. - v. 70. - P. 1992-2003.

766. Liu Y.C. et al. Mineral-associated hepatic injury: a report of seven cases with X-ray microanalysis // Hum. Pathol. 1991. - v. 22, N 11. - P. 1120-1127.

767. Liu Z.J. et al. The effects of SOCS-1 on liver endotoxin tolerance development induced by a low dose of lipopolysaccharide are related to dampen NFkB-mediated pathway // Dig. Liver Dis. 2008. - v. 40, N 7. - P. 568-577.

768. Liver cirrhosis mortality rates in Britain from 1950 to 2002: an analysis of routine data // The Lancet. 2006. - v. 367(9504). - P. 52-56.

769. Lo R.S., Wotton D. and Massague J. EGF signaling via Ras controls the Smad transcriptional co-repressor TGIF // EMBO J. 2001. - v. 20. - P. 128-136.

770. Lobmann R., Schultz G., Lehnert H. Proteases and the diabetic foot syndrome: mechanisms and therapeutic implications// Diabetes Care. 2005. -v.28. - P. 461-471

771. Locatelli F. et al. Sodium balance during extra corporeal dialysis // Saudi J. Kidney Dis. Transpl. 2001. - v. 12.-P. 345-351.

772. Loof L. et al. Defective C3b receptor-mediated phagocytosis of neutrophils in patients with primary biliary cirrhosis // Scand. J.Gastroenterol. 1987. - v.22. - P. 1169-1174.

773. Lopez-de Leon A., Rojkind M. A simple micromethod for collagen and total protein determination // J. Histochem. Cytochem. 1985, v. 33, N 8. - P. 737-743.

774. Loppnow H, Werdan K., Buerke M. Vascular cells contribute to atherosclerosis by cytokine-and innate-immunity-related inflammatory mechanisms //Innate Immun.- 2008. v. 14, N2 - P. 63-87.

775. Lordan S., Mackrill J.J., and O'Brien N.M. Involvement of Fas signalling in 7/?-Hydroxycholesterol-and Cholesterol-5/?,6/?-Epoxide-induced apoptosis // Internatl. J. Toxicol. -2008. v. 27. - P. 279-285.

776. Lough J. et al. Kupffer cell depletion associated with capillarization of sinusoids in carbon tetrachloride-induced rat liver cirrhosis // J. Hepatol.- 1987.- v. 5. P.190-198.

777. Lovett D.H. et al. Structural characterization of the mesangial cell type IV collagenase and enhanced expression in a model of immune complex-mediated glomerulonephritis // Am. J. Pathol. 1992. - v. 141. - P. 85-98.

778. Lovik M. and Closs O. Local reactivity, local resistance and systemic dissemination in M.lepraemurium infection // Clin. Exp. Immunol. 1989. - v.75. - P. 461-465.

779. Lowry O.H., Rosenbrough N.J., Farr A.L., Randall R.J. Protein measurement with the Folin phenol reagent // J. Biol. Chem. 1951. - v. 193. - P. 265-275.

780. Lu B. et al. Type II nuclear hormone receptors, coactivator, and target gene repression in adipose tissue in the acute-phase response// J.Lipid Res.- 2006.- v.47.- P.2179-2190

781. Luan Z., Chase A.J., and Newby A.C. Statins inhibit secretion of metalloproteinases-1, -2, -3, and -9 from vascular smooth muscle cells and macrophages // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2003.- v. 23, N 5. - P. 769-775.

782. Lucey D.R., Clerici M., Shearer G.M. Type 1 and type 2 cytokine dysregulation in human infectious, neoplastic, and inflammatory diseases // Clin. Microbiol. Rev. 1996. - v. 9, N 4. -P. 532-562.

783. Lukacs N.W. et al. Transgene-induced production of IL-4 alters the development and collagen expression of T helper cell 1-type pulmonary granulomas // J. Immunol. 1997. - v. 158. - P. 4478-4484.

784. Lukacs N.W. et al. Type 1/type 2 cytokine paradigm and the progression of pulmonary fibrosis // Chest. 2001. - v. 120, N 1. - P. 5S-8S.

785. Lupher M.L. Jr., Gallatin W.M. Regulation of fibrosis by the immune system // Adv. Immunol. 2006. - v. 89. - P. 245-288.

786. Lütgens E. et al. TGF-ß mediates balance between inflammation and fibrosis during plaque progression // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2002. - v. 22. - P. 975-982.

787. Lyakh L. et al. Regulation of interleukin-12/interleukin-23 production and the T-helper 17 response in humans // Immunol. Rev. 2008. - v. 226. - P. 112-131.

788. Lynn J.A. Rapid toluidine blue staining of epon-embedded and mounted "adjacent" sections // Am. J. Clin. Pathol. 1965. - v. 44. - P. 57-58.

789. Ma F.Y. et al. A pathogenic role for c-Jun amino-terminal kinase signaling in renal fibrosis and tubular cell apoptosis // J. Am. Soc. Nephrol. 2007. - v. 18.- P. 472-484.

790. Ma F.Y. et al. Targeting renal macrophage accumulation via c-fms kinase reduces tubular apoptosis but fails to modify progressive fibrosis in the obstructed rat kidney // Am. J. Physiol. Renal Physiol. 2009. - v. 296. - P. F177-F185.

791. Mach F. Statins as immunomodulatory agents// Circulation. 2004. - 109. - P.15-17.

792. Machaiah J.P. Activation of lysosomal enzymes in chemotactically elicited rat peritoneal macrophages // Indian J. Biochem Biophys.- 1989. -v. 26, N5. P. 343-347.

793. Mackaness G.B. Cellular resistance to infection // J.Exp.Med.- 1962.- v.l 16.- 381-406

794. Mackaness G.B. The influence of immunologically committed lymphoid cells on macrophage activity in vivo // J. Exp. Med. 1969. - v. 192. - P. 973-992.

795. MacKinnon A.C. et al. Regulation of alternative macrophage activation by Galectin-3 // J. Immunol. 2008. - v. 180. - P. 2650 -2658.

796. Madonna G.S. and Vogel S.N. Induction of early endotoxin tolerance in athymic, B-cell-deficient, or splenectomized mice // Infect. Immun. 1986. - v.53. - P. 707-710.

797. Mages J., Dietrich H., and Lang R. A genome-wide analysis of LPS tolerance in macrophages // Immunobiology. 2007. - v. 212, N 9-10. - P. 723-737.

798. Mahley R.W. et al. Accelerated clearance of low-density and high-density lipoproteins and retarded clearance of E apoprotein-containing lipoproteins from the plasma of rats after modification of lysine // PNAS. 1979. - v.76. - P. 1746-1750.

799. Maier R.V., Mathison J.C., Ulevitch R.J. Interactions of bacterial LPS with tissue macrophages and plasma lipoproteins // Prog.Clin.Biol.Res. 1981. - v.62. - 133-155.

800. Mallat Z. et al. Inhibition of TGF-P signalling accelerates atherosclerosis and induces an unstable plaque phenotype in mice // Circ. Res. 2001. - v. 89. -P. 930-934.

801. Malmstróm J. et al. TGF-B. specifically induce proteins involved in the myofibroblast contractile apparatus // Mol. Cell. Proteomics. 2004. - v. 3. - P. 466-477.

802. Maltese W.A. et al. Post-translational modification of low molecular mass GTP-binding proteins by isoprenoid // J. Biol. Chem. 1990.- v. 265, N4. - P. 2148-2155.

803. Mani A.R. et al. Decreased heart rate variability in patients with cirrhosis relates to the presence and degree of hepatic encephalopathy // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. -2009. v. 296. - P. G330-G338.

804. Mani A.R. et al. Decreased heart rate variability in patients with cirrhosis relates to the presence and degree of hepatic encephalopathy // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. -2009. v. 296. - P. G330-G338.

805. Mantovani A., Sica A., and Locati M. Macrophage polarization comes of age // Immunity. -2005.-v. 23.-P. 344-346.

806. Mantovani A., Sica A.and Locati M. New vistas on macrophage differentiation and activation // Eur. J. Immunol. 2007.- v. 37. -P. 14-16.

807. Marchant A. et al. Defective translation of tumor necrosis factor mRNA in lipopolysaccharide-tolerant macrophages //J. Inflamm. 1996. - v. 46. - P. 114-123.

808. Margetts P.J. et al. Inflammatory cytokines, angiogenesis, and fibrosis in the rat peritoneum // Am. J. Pathol. 2002. - v. 160, N 6. - P. 2285-2294.

809. Marinaccio A. et al. Retrospective mortality cohort study of Italian workers compensated for silicosis // Occup. Environ. Med. 2006. - v. 63. - P. 762-765.

810. Márquez M. et al. Chronic antigenic stimuli as a possible explanation for the immunodepression caused by cirrhosis// Clin.Exp.Immun. 2009. - v. 158.- 219-229.

811. Marra F. et al. Increased expression of MCP-1 during active hepatic fibbrogenesis: correlation with monocyte infiltration // Am. J. Pathol. 1998. - v. 152. - P. 423-430.

812. Marra F. et al. Cultured human liver fatstoring cells produce MCP-1. Regulation by proinammatory cytokines // J. Clin. Invest. 1993. - v. 92. - P. 1674-1680.

813. Marsden E.R. et al. Expression of acidic fibroblast growth factor in regenerating liver and during hepatic differentiation // Lab. Invest. 1992. - v. 67. - P. 427^33.

814. Martin N., Hopper A. Isopentenylation of both cytoplasmic and mitochondrial tRNA is affected by a single nuclear mutation // JBC. 1982,- v. 257, N18. - P. 10562-10565

815. Martin W. Coley's Toxins. Second Opinion. URL: http://www.second-opinions.co.uk/coleystoxin2.html

816. Martines-Hernandez A. The hepatic extracellular matrix. 1. Electron immunohistochemical studies in normal rat liver // Lab Invest.- 1984.- v.51.- P.57-75.

817. Martinez F.O. et al. Transcriptional profiling of the human monocyte-to-macrophage differentiation and polarization // J. Immunol. 2006. - v. 177. - P. 7303-7311.

818. Martinez F.O. et al. Macrophage activation and polarization // Martinez Front Biosci. 2008. -v. 13.-P. 453-461.

819. Maruyama K. et al. Mammalian collagenase increases in early alcoholic liver disease and decreases with cirrhosis // Life Sci. 1982. - v. 30, N 16. - P. 1379-1384.

820. Massague J. TGF-p signaling: receptors, transducers and Mad proteins // Cell. — 1996. v. 85. - P. 947-950.

821. Massague J. The TGF-p family // Annu. Rev. Cell Biol. 1990. - v. 6. - P. 597-641.

822. Massague. J. TGF-p signal transduction// Annu.Rev.Biochem.- 1998.- v.67.- 753-791.

823. Massey J.B., Pownall H.J. The polar nature of 7-ketocholesterol determines its location within membrane domains and the kinetics of membrane microsolubilization by apolipoprotein A-I // Biochemistry. 2005. - v. 44, N 30. - P. 10423-10433.

824. Mathiesen L.R. et al. Localization of hepatitis A antigen in marmoset organs during acute infection with hepatitis A virus // J. Infect. Dis. 1978. - v. 138. - P. 369-377.

825. Mathison J.C., Ulevitch R.J. The clearance, tissue distribution, and cellular localization of intraveniously injected LPS // J.Immunol.- 1979.- v. 123.- P.2133-2143

826. Matsuno R., Aramaki Y., Tsuchiya S. Involvement of TGF-beta in inhibitory effects of negatively charged liposomes on NO production by macrophages stimulated with LPS // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2001.- v. 281. - P. 614-616.

827. Matsuoka M. et al. Differential effects of IL-1, TNF-a, and TGFpi on cell proliferation and collagen formation by cultured Ito cells// Liver.- 1989.- v.9.-P.71-78

828. Matsuoka M., Tsukamoto H. Stimulation of hepatic lipocyte collagen production by Kupffer cell-derived transforming growth factor beta: implication for a pathogenetic role in alcoholic liver fi brogenesis // Hepatology. 1990. - v. 11. - P. 599-605.

829. Maurer-Stroh S., Washietl S., and Eisenhaber F. Protein prenyltransferases // Genome Biol. -2003.-v. 4, N4.-P. 212.

830. Mauviel A. Cytokine regulation of metalloproteinase gene expression // J. Cell Biochem. -1993.-v. 53.-P. 288-295.I348

831. Mauviel A. et al. Comparative effects of IL-1 and TNF-a on collagen production and corresponding procollagen mRNA levels in human dermal fibroblasts // J. Invest. Dermatol. -1991.-v. 96. P. 243-249.

832. Mayanski D.N. et al. Mononuclear phagocyte system responsiveness in CC14-induced liver cirrhosis // Int. J. Exp. Path. 1993. - v. 74. - P. 229-236.

833. McCaffrey T.A. et al. Decreased type II / type I TGF-(3 receptor ratio in cells derived from human atherosclerotic lesions. Conversion from an antiproliferative to profibrotic response to TGF-pi // J. Clin. Invest. 1995. - v. 96. - P. 2667-2675.

834. McCaffrey T.A. et al. Genomic instability in the type II TGF-bl receptor gene in atherosclerotic & restenotic vascular cells//J.Clin.Invest.- 1997.- v.100.- P.2182-2188

835. McCartney-Francis N., Jin W., and Wahl S.M. Aberrant TLR expression and LPS hypersensitivity in mice lacking a functional TGF-pi signaling pathway // J. Immunol. 2004. -v. 172.-P. 3814-3821.

836. McCaskill J.G. et al. Pulmonary immune responses to Propionibacterium acnes in C57BL/6 and BALB/c mice // Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. 2006. - v. 35, N 3. - P. 347-356.

837. McCawley L.J., O'Brien P., Hudson L.G. EGF- and SF/HGF-mediated keratinocyte migration is coincident with MMP9 induction// J.Cell Physiol.- 1998,-v. 176.-P.255-265

838. McFarlane AS Efficient trace-labelling of proteins with iodine //Nature. 1958. - v.182 - P.53-54.

839. McGee J.O. and Patrick R. The synthesis of sulphated mucopolysaccharide in mouse liver following carbon tetrachloride injury// Br.J.Exp.Pathol.- 1969.- v.50.- P.521-526

840. McGee J.O. and Patrick. R. The role of perisinusoidal cells in hepatic fibrogenesis. // Lab. Invest. 1972. - v. 26, N 4. - P. 429-440.

841. McGee J.O., O'Hare R.P., and Patrick R.S. Stimulation of the collagen biosynthetic pathway by factors isolated from experimentally-injured liver // Nat. New Biol. 1973. - v. 243, N 125. -P. 121-123.

842. McGee J.O Collagen deposition in liver disease// Ann.Rheum.Dis.-1977.-v.36.- 29-36

843. McGee J.O. Collagen stimulating factors in liver disease // In: Collagen metabolism and the liver (Eds. Popper H., Becker K). NY, Stratton Int. Med. Book Co., 1975. - P. 121-128.

844. McGillicuddy F.C. et al. Inflammation impairs reverse cholesterol transport in vivo // Circulation.- 2009. v. 119, N8. - P. 1135-1145.

845. McGough J.M. et al. DNA methylation represses IFNy-induced and STAT 1-mediated IRF-8 activation in colon carcinoma // Mol.Cancer Res.- 2008. v. 6. - P. 1841-1851.

846. Mclntyre T.M., Prescott S.M., and Stafforini D.M. The emerging roles of PAF acetylhydrolase // J. Lipid Res. 2009. - v. 50. - P. S255-S259.

847. Mead J.R. and Ramji D.P. The pivotal role of lipoprotein lipase in atherosclerosis // Cardiovasc. Res. 2002. - v. 55. - P. 261-269.

848. Mead J.R., Irvine S.A., and Ramji D.P. Lipoprotein lipase: structure, function, regulation, and role in disease // J. Mol. Med. 2002. - v. 80, N12. - P. 753-769.

849. Medvedev A.E., Kopydlowski K.M., and Vogel S.N. Inhibition of lipopolysaccharide-induced signal transduction in endotoxin-tolerized mouse macrophages: // J. Immunol. 2000. -v. 164. - P. 5564-5574.

850. Mehra V.C., Ramgolam V.S., and Bender J.R. Cytokines and cardiovascular disease // J. Leukoc. Biol. 2005. - v. 78. - P. 805-818.

851. Meigs T.E. and Simoni R.D. Farnesol as a regulator of HMG-CoA reductase degradation // Arch. Biochem. Biophys. 1997. - v. 345. - P. 1-9.

852. Memon R.A. et al. TNF mediates the effects of endotoxin on cholesterol and triglyceride metabolism in mice // Endocrinology. 1993. - v. 132. - P. 2246-2253.

853. Memon R.A. et al. In vivo and in vitro regulation of sterol 27-hydroxylase in the liver during the acute phase response. // J. Biol. Chem. 2001. - v. 276. - P. 30118-30126.

854. Memon R.A. et al. Endotoxin, TNF and IL-1 decrease hepatic squalene synthase activity, protein and mRNA levels // J. Lipid Res. 1997. - v. 38. - P. 1620-1629.

855. Memon R.A. et al. Infection and inflammation induce LDL oxidation in vivo // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2000. - v. 20. - P. 1536-1542.

856. Mencin A., Kluwe J., and Schwabe R.F. Toll-like receptors as targets in chronic liver diseases // Gut. 2009. - v. 58. - P. 704-720.

857. Mengozzi M. et al. Early down-regulation of TNF production by LPS tolerance in human monocytes: comparison with IL-lb, IL-6, and IL-8 // Lymphokine Cytokine Res. 1993. - v. 12.-P. 231-236.

858. Menzies D. Peritoneal adhesions. Incidence, cause, and prevention // Surg Annu. 1992. - v. 24, Pt l.-P. 27-45.

859. Menzies D. Postoperative adhesions: their treatment and relevance in clinical practice // Ann. R. Coll. Surg. Engl. 1993. - v. 75, N 3. - P. 147-153.

860. Metchnikoff E. Immunity to infective diseases. 1905. -Cambridge University Press, London. - 608 P.

861. Migliaccio C.T. et al. The IL-4Ra pathway in macrophages and its potential role in silica-induced pulmonary fibrosis // J. Leukocyte Biol. 2008. - v. 83. - P. 630-639.

862. Miller E.J., Rhodes R.K. Preparation and characterization of the different types of collagen. // In: Methods in Enzymology (Ed. Cunningham L.W.). 1982.- v.82, Part A.- P. 33-64.

863. Millonig G. Advantages of phosphate buffer for 0s04 solutions in fixation // J. Appl. Physics. 1961. - v. 32.-P. 1637.

864. Mills C.D. et al. M-l/M-2 Macrophages and the Thl/Th2 paradigm // J. Immunol. 2000. -v. 164.-P. 6166-6173.

865. Milovanovic M.V. Hepatitis B virus in tissue culture systems. I. Serial propagation of virus in human macrophages // Intervirology. 1987. - v. 27. - 1. - P. 1-8.

866. Minter R.M. et al. Altered Kupffer cell function in biliary obstruction // Surgery. 2005. - v. 138, N2.-P. 236-245.

867. Mishra R. et al. TGF-|3-regulated collagen type I accumulation: role of Src-based signals // Am. J. Physiol. Cell Physiol. 2007. - v. 292. - P. C1361-C1369.

868. Misson P. et al. Type 2 immune response associated with silicosis is not instrumental in the development of the disease // Am. J. Physiol.- 2007. v. 292. - P. L107-L113.

869. Misson P. et al. Markers of macrophage differentiation in experimental silicosis // J. Leukoc. Biol. 2004. - v. 76. - P. 926-932.

870. Mitchell G.F. et al. Attempts to modify lung granulomatous responses to Schistosoma japonicum eggs in low and high responder mouse strains // Austral. J. Experim. Biol. Med. Sci. -1983.-v. 61.-P. 411-424.

871. Mitchell G.F. et al. Schistosoma japonicum: Infection characteristics in mice of various strains // Intern. J. Parasitol. 1981. - v. 11. - P. 267-276.

872. Mitchell G.F. et al. Lung granulematous hypersensivity to eggs of Schistosoma japonicum in mice analized by radioisotopic assay and effects of hybridoma sensitization // Austral. J. Experim. Biol. Med. Sci. 1982. - v. 60. - P. 401-416.

873. Miyata E. et al. Hematopoietic origin of hepatic stellate cells in the adult liver // Blood. -2008. v. 111, N 4. - P. 2427-2435.

874. Miyazono K, Heldin CH. Role for carbohydrate structures in TGF-bl latency // Nature. -1989.-v. 338.-P. 158-160.

875. Mo H. and Elson C.E. Studies of the isoprenoid-mediated inhibition of mevalonate synthesis applied to cancer chemotherapy and chemoprevention // Exp. Biol. Med. 2004. - v. 229. - P. 567-585.

876. Mohr C. et al. Enhanced release of prostaglandin E2 from macrophages of rats with silicosis // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 1992. - v. 6, N 4. - P. 390-396.

877. Mohr C. et al. Systemic macrophage stimulation in rats with silicosis: enhanced release of TNF-alpha from alveolar and peritoneal macrophages // Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. 1991. -v. 5, N4.-P. 395-402.

878. Mohrschladt M.F., Smelt A.H., Westendorp R.G. Endotoxin-lipoprotein hypothesis // Lancet. 2000. - v. 356. - 9247-2097.

879. Moncrieff J., Lindsay M.M., Dunn F.G. Hypertensive heart disease and fibrosis // Curr. Opin. Cardiol. 2004. - v. 19, N 4. - p. 326-331.

880. Montecucco F. and Mach F. Common inflammatory mediators orchestrate pathophysiological processes in rheumatoid arthritis and atherosclerosis //Rheumatology. 2009. - v. 48, - P. 11-22.

881. Montfort I. and Perez-Tamayo R. Collagenase in experimental carbon tetrachloride cirrhosis of the liver // Am. J. Pathol. 1978. - v. 92. - P. 411-420.

882. Moon J.-O.K. et al. Reduced liver fibrosis in hypoxia-inducible factor-la-deficient mice // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2009. - v. 296. - P. G582-G592.

883. Moore K.J. and Freeman M.W. Scavenger Receptors in Atherosclerosis: Beyond Lipid Uptake // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2006. - v. 26. - P. 1702-1711.

884. Moore K.J. et al. Loss of receptor-mediated lipid uptake via scavenger receptor A or CD36 pathways does not ameliorate atherosclerosis in hyperlipidemic mice // J. Clin. Invest. 2005. -v. 115. - N8.-P. 2192-2201.

885. Morimoto J. et al. Osteopontin affects the persistence of B-glucan-induced hepatic granuloma formation and tissue injury through two distinct mechanisms // Int. Immunol. 2004. - "v. 16. -P. 477-488.

886. Mono L.A. et al. Distinct roles of TNF-a and NO in acute liver injury induced by carbon tetrachloride in mice // Toxicol.Appl. Pharmacol. 2001.- v.172, N1.- P.44-51.

887. Moriwaki H. et al. Overexpression of urokinase by macrophages or deficiency of plasminogen activator inhibitor type 1 causes cardiac fibrosis in mice // Circ. Res. 2004. — v. 95, N 6. - P. 637-644.

888. Morrison D.C. et al. Bacterial endotoxins of Gram-negative infections: current status and future direction. //J.Endotoxin Research. 1994. - v.l - P. 71-83.

889. Mosser D.M. and Edwards J.P. Exploring the full spectrum of macrophage activation // Nat Rev Immunol. 2008. - v. 8, N12. - P. 958-969.

890. Mosser D.M. The many faces of macrophage activation // J. Leukocyte Biol. 2003. - v. 73. -P. 209-212.

891. Mosser D.M., Handman E. Treatment of murine macrophages with IFNy inhibits their ability to bind leishmania promastigotes // J.Leukoc.Biol. 1992. - v. 52. - P.369-376.

892. Moustakas A. and Heldin C-H. Non-Smad TGF-ß signals // J. Cell Sei. 2005. - v. 118. - P. 3573-3584.

893. Mühlfeld A.S. et al. Hyperlipidemia aggravates renal disease in B6.ROP Os/+ mice // Kidney Int. 2004. - v. 66, N4. - P. 1393-1402.

894. Müller C., Knoflach P., Zielinski C.C. Reduced production of immunoreactive interleukin-1 by peripheral blood monocytes of patients with acute and chronic viral hepatitis // Dig. Dis. Sci.-1993. v. 38, N 3. - P. 477-481.

895. Müller C., Zielinski C.C. Impaired LPS-inducible TNF production in vitro by peripheral blood monocytes of patients with viral hepatitis // Hepatology. 1990. - v. 12, N 5. - P. 11181124.

896. Müller C., Zielinski C.C. IL-6 production by peripheral blood monocytes in patients with chronic liver disease and acute viral hepatitis// J.Hepatol.-1992 v.15.-P.372-377

897. Müller S.A. et al. Influence of early drainage of intraperitoneal phospholipids on efficacy of adhesion prevention // J. Invest. Surg. 2002. - v. 15, N1. - P. 23-28.

898. Munger J.S. et al. Latent TGF-ß: structural features and mechanisms of activation // Kidney Int. 1997. - v. 51. - P. 1376-1382.

899. Munger J.S. et al. The integrin a5 b6 binds and activates latent TGF bl: a mechanism for regulating pulmonary inflammation and fibrosis // Cell. 1999.-v.96. - P.319-328

900. Munn D.H. et al. Activation-induced apoptosis in human macrophages: developmental regulation of a novel cell death pathway by M-CSF and IFNy // J. Experim. Med. 1995. - v. 181.-P. 127-136.

901. Murata K. et al. Changes of collagen types at various stages of human liver cirrhosis // Hepatogastroenterology. 1984. - v.32, N4. - P. 158-161.

902. Murawaki Y. et al. Plasma TGF- ßl concentrations in patients with chronic viral hepatitis // J. Gastroenterol. Hepatol. 1998. - v. 13, N7. - P.680-684.

903. Murdoch C., Muthana M., and Lewis C.E. Hypoxia regulates macrophage functions in inflammation // J. Immunol. 2005. - v. 175. - P. 6257-6263.

904. Muriel P., Escobar Y. Kupffer cells are responsible for liver cirrhosis induced by carbon tetrachloride // J. Appl. Toxicol. 2003. v. 23, N2. - P. 103-108.

905. Muro A.F. et al. An essential role for fibronectin extra type III domain A in pulmonary fibrosis // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2008. - v. 177. - P. 638-645.

906. Muro H. et al. Defect of sinusoidal Fc receptors and immune complex uptake in CC14-induced liver cirrhosis in rats // Gastroenterology. 1990.- v.99, N1.- P.200-210

907. Murray H.W. and Nathan C.F. Macrophage microbicidal mechanisms in vivo: reactive nitrogen versus oxygen intermediates in the killing of intracellular visceral Leishmania donovani II J. Exp. Med. 1999.- v. 189, N4. - P. 741-746.

908. Murray H.W. Interferon-y, the activated macrophage, and host defense against microbial challenge // Ann. Intern. Med. -1988. v. 108. - P. 595-608.

909. Murray H.W., Cohn Z.A. Macrophage oxygen-dependent antimicrobial activity, III. Enhanced oxidative metabolism as an expression of macrophage activation // J. Exp. Med. -1980.- v. 152. P. 1596-1609.

910. Murry C.E. et al. Monoclonality of smooth muscle cells in human atherosclerosis // Am. J. Pathol.- 1997. v. 151.- P. 697-705.

911. Miizes G. et al. Depressed monocyte production of IL-1 and TNF-alpha in patients with alcoholic liver cirrhosis // Liver. 1989. - v.9, N5. - P. 302-306.

912. Miizes G. Studies on the monocyte IL-1 and TNF-alpha production in patients with alcoholic liver cirrhosis // Acta Med. Hung. 1989. - v.46, N4. - P. 253-261.

913. Mylonas K.J. et al. Alternatively activated macrophages elicited by helminth infection can be reprogrammed to enable killing // J.Immunol.- 2009. v. 182,- P. 3084-3094.

914. Na T. et al. Liver X receptor mediates hepatitis B virus X protein-induced lipogenesis in HBV-associated hepatocellular carcinoma//Hepatology.- 2009.- v.49.- P. 1122-1131

915. Nacu N. et al. Macrophages produce TGF-fMnduced (P-ig-h3) following ingestion of apoptotic cells and regulate MMP14 levels and collagen turnover in fibroblasts // J. Immunol. -2008.- v.180. P. 5036-5044.

916. Nagao S. et al. Platelet derived growth factor regulates ABCA1 expression in vascular smooth muscle cells // FEBS Lett. 2006.- v. 580. - P. 4371^1376.

917. Nagy N.E. Storage of vitamin A in extrahepatic stellate cells in normal rats // J. Lipid Res. -1997. v.38. - P. 645-658.

918. Nair M.G. et al. Alternatively activated macrophage-derived RELM-a is a negative regulator of type 2 inflammation in the lung // J.Exp.Med.- 2009.- v.206. P. 937-952

919. Nair M.G. et al. Chitinase and Fizz family members are a generalized feature of Nematode infection with selective upregulation of Yml and Fizzl by antigen-presenting cells // Infect. & Immun. 2005. - v.73, N1. - P. 385-394.

920. Naito M., Bomsztyk K., and Zager R.A. Renal ischemia-induced cholesterol loading: transcription factor recruitment and chromatin remodeling along the HMG CoA reductase gene // Am. J. Pathol.- 2009. v.174. - P. 54-62.

921. Nakagawa T. et al. Role of ERK1/2 and p38 Mitogen-Activated Protein Kinases in the regulation of Thrombospondin-1 by TGF-pi in rat proximal tubular cells and mouse fibroblasts // J. Am. Soc. Nephrol. 2005.- v. 16. - P. 899-904.

922. Nakamura T. et al. Effect of a specific endothelin A receptor antagonist on murine lupus nephritis // Kidney Int. 1995. - v.47:.- P. 481^189.

923. Nakamura T. Abnormal gene expression of matrix metalloproteinases and their inhibitor in glomeruli of diabetic rats //Ren.Physiol.Biochem.- 1994.- v.17.- P.316-325

924. Nakane A., Minagawa T. Alternative induction of a/p-interferons and y-interferon by LMonocytogenes in mouse spleen cell cultures// Cell Immunol. 1983.- v.75.- 283-291

925. Nakao A, Afrakhte M, Moren A, et al. Identification of Smad7, a TGF-b-inducible antagonist of TGF-b signalling // Nature. 1997.- v. 389.- P. 631-635.

926. Nakao A. et al. TGF-pl receptor-mediated signalling through Smad2, Smad3 and Smad4 // EMBO J. 1997.- v.l6.- P. 5353-5362.

927. Nakatani Y. et al. Endotoxin clearance and its relation to hepatic and renal disturbances in rats with liver cirrhosis // Liver.- 2001,- v.21, N1.- P. 64-70.

928. Nangaku M. Chronic hypoxia and tubulointerstitial injury: a final common pathway to endstage renal failure // J. Am. Soc. Nephrol. 2006.- v.17. - P. 17-25.

929. Nanji A.A. et al. Cholesterol supplementation prevents necrosis and inflammation but enhances fibrosis in alcoholic liver disease in the rat// Hepatology.-1997.- v.26.- P.90-97

930. Natarajan S.K. et al. Intestinal mucosal alterations in rats with carbon tetrachloride-induced cirrhosis: changes in glycosylation and luminal bacteria //Hepatology 2006,- v.43, N 4- P 837846.

931. Nath K.A. et al. Induction of heme oxygenase is a rapid and protective response in rhabdomyolysis in the rat//J. Clin. Invest.- 1992.- v. 90.- P. 267-270.

932. Nathan C.F., Karnovsky M.L., and Moore J.R. Alterations of macrophage functions by mediators from lymphocytes. // J. Exp. Med. 1971.- v.133.- P. 1356-1376.

933. Nathan C.F. et al. Identification of IFN-y as the lymphokine that activates human macrophage oxidative metabolism and antimicrobial activity // J. Exp. Med.- 1983.-v.158.- P. 670-689.

934. Nathan C.F. et al. Activation of human macrophages. Comparison of other cytokines with interferon-gamma // J. Exp. Med. 1984,- v. 160. - P. 600-605.

935. Nathan, C. Mechanisms and modulation of macrophage activation // Behring Inst. Mitt. — 1991.- P. 200-207.

936. Navab M. et al. Low density lipoproteins transfer bacterial LPS across endothelial monolayers in biologically active form// J.Clin.Invest.- 1988.- v.81. P. 601-605.

937. Naveau S. et al. Balance between pro and anti-inflammatory cytokines in patients with acute alcoholic hepatitis // Gastroenterol. Clin.Biol.- 2005.- v.29, N3.- P.269-274

938. Nee L.E. et al. TNF-alpha and IL-1 beta-mediated regulation of MMP-9 and TIMP-1 in renal proximal tubular cells // Kidney Int.- 2004.- v.66, N 4.- P. 1376-1386.

939. Nelson K.K., Melendez J.A. Mitochondrial redox control of matrix metalloproteinases // Free Radical Biol. Med. 2004,- v. 37.- P. 768-784.

940. Neuman M. TNF-a and TGF-(3 reflect severity of liver damage in primary biliary cirrhosis // J. Gastroenterol. Hepatol. 2002.- v.17, N2.- P. 196-202.

941. Neumeier M. et al. Adiponectin and its receptors in rodent models of fatty liver disease and liver cirrhosis // World J. Gastroenterol.- 2006.- v. 12, N34.- P. 5490-5494

942. Newby A.C. Dual role of matrix metalloproteinases (matrixins) in intimal thickening and atherosclerotic plaque rupture // Physiol. Rev. 2005.- v. 85.- P. 1-31.

943. Newby A.C. Matrix metalloproteinases regulate migration, proliferation, and death of vascular smooth muscle cells by degrading matrix and non-matrix substrates // Cardiovascular Research.- 2006.- v.69. P. 614-624.

944. Newby A.C., Zaltsman A.B. Fibrous cap formation or destruction — the critical importance of vascular smooth muscle cell proliferation, migration and matrix formation // Cardiovascular Research.- 1999.- v.41.- P. 345-360.

945. Neyrinck A.M. et al. Kupffer cell-derived PGE2 is involved in regulation of lipid synthesis in rat liver tissue // Cell Biochem. Funct. 2004,- v.22, N5. - P. 327-332.

946. Niemann-Jonsson A. et al. Accumulation of LDL in rat arteries is associated with activation of tumor necrosis factor-alpha expression // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2000. v.20, N 10.- P. 2205-2211.

947. Nikeghbalian S. et al. Effect of oral D-penicillamine vs. Colchicine on experimentally induced peritoneal adhesions in rats// Fertil. Steril.- 2007.- v.88, Suppl 4.- P.1187-1189

948. Ninichuk V. et al. The role of interstitial macrophages in nephropathy of type 2 diabetic db/db mice // Am. J. Pathol. 2007. - v. 170, N4.- P. 1267-1276.

949. Nishida M, Hamaoka K. Macrophage phenotype and renal fibrosis in obstructive nephropathy // Nephron. Exp. Nephrol.- 2008.- v. 110, N1P. e31-e 36.

950. Nishikawa K. et al. Antibodies to intercellular adhesion molecule 1/lymphocyte function-associated antigen 1 prevent crescent formation in rat autoimmune glomerulonephritis // J. Exp. Med: 1993. v 177.- P. 667-677.

951. Noda T., Mimura H., and Orita K. Assessment of Kupffer cell function in rats with chronic liver injury caused by CG14 //Hepatogastroenterol.- 1990.- v.37.- P. 319-323.

952. Noel W. et al. Infection stage-dependent modulation of macrophage activation in T. congo/en5e-resistantand-susceptiblemice//Infect.Immun.-2002.-v70.-P.6180-6187

953. Nomura F. et al. Cutting edge: endotoxin tolerance in: mouse peritoneal macrophages correlates with down-regulation of surface Toll-like receptor 4 expression // J. Immunol.- 2000. -v.164.- P: 3476-3479.

954. Norman J.T., Lewis M.P. Matrix metalboproteinases (MMPs) in.renal fibrosis // Kidney Int. -1996.-V.49. -P; 561-563.

955. North R. The concept of activated macrophage//J.Immunol.- 1978,- v.121.- P.806-809

956. Nosadini R. Carbohydrate and lipid metabolism in cirrhosis // J. Clin. Endocrinol. & Metab.-1984.- v. 58.- N6. P. 1125-1132.

957. Nunes I, Shapiro RL, Rifkin DB: Characterization of latent TGF-P activation by murine peritoneal macrophages//J Immunol. 1995. - v. 155:- P.1450-1459.

958. Nunes I., Shapiro R.L., Rifkin D.B. Characterization of latent TGF-P activation by murine peritoneal macrophages // J. Immunol.- 1995.- v. 155".- P. 1450-1459.

959. Nufio P. et al. Viscosity regulates apoA-1 gene expression in experimental models of secondary hyperlipidemia and in hepatocytes // BB A.- 1997.- v. 1344.- P. 262-269.

960. O'Reilly, et al. Crystalline and amorphous silica differentially regulate the cyclooxygenase-prostaglandin pathway in: pulmonary fibroblasts: implications for pulmonary fibrosis // Am. J.

961. Physiol.- 2005.-v. 288. P. L1010-L1016.

962. РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ МЕДИЦИНСКИХ НАУК СИБИРСКОЕ ОТДЕЛЕНИЕ ИНСТИТУТ ТЕРАПИИ1. На правах рукописи1. ШВАРЦ Яков Шмульевич05201150496

963. РЕАКТИВНОСТЬ МАКРОФАГАЛЬНОЙ СИСТЕМЫ ПРИ ФИБРОПЛАСТИЧЕСКИХ ПРОЦЕССАХ ВОСПАЛИТЕЛЬНОГО ГЕНЕЗА: ОЦЕНКА, МЕХАНИЗМЫ РЕГУЛЯЦИИ И ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ1403.03. Патологическая физиология

964. Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук

965. Научный консультант -доктор медицинских наук профессор М.И.Душкин1. Новосибирск 20101. ОГЛАВЛЕНИЕ1. ВВЕДЕНИЕ .7

966. РАЗДЕЛ 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.21

967. ЧАСТЬ 1.1. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ФИБРОПРОЛИФЕРАТИВНЫХ ПРОЦЕССОВ.21

968. ГЛАВА 1.1.3. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О РОЛИ МФ В РАЗВИТИИ/1. НЕФРОСКЛЕРОЗ А.56.11.3.3.1. Значение Мн-Мф инфильтрации.5711.3.3.2. Продуценты СТ при развитии нефросклероза.5911.3.3.3. Деградация СТ при развитии нефросклероза.60

969. ЧАСТЬ 1.2. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О РЕАКТИВНОСТИ МФ И СМФ В.1. ЦЕЛОМ.63

970. ЧАСТЬ 1.3. ЛИПИДНЫЙ ОБМЕН ПРИ ВОСПАЛЕНИИ И ЕГО УЧАСТИЕ В РЕГУЛЯЦИИ1. РЕАКТИВНОСТИ МФ.80

971. ГЛАВА 1.3.1. ИЗМЕНЕНИЯ ЛИПИДНОГО ОБМЕНА ПРИ ВОСПАЛЕНИИ.8013.1.1. ТРИГЛИЦЕРИДЫ.8013.1.2. MEBAJIOI IAI НЫЙ ПУТЬ.8113.1.3. ХОЛЕСЛЕРИН.83

972. ГЛАВА 1.3.2. ОКСИСТЕРОЛЫ, LXR И РЕАКТИВНОСТЬ МФ.8413.2.1. РОЛЬ ОКСИСТЕРОЛОВ И LXR В ЛИПИДНОМ ОБМЕНЕ ПРИ ВОСПАЛЕНИИ.8413.2.2. ОКСИСТЕРОЛЫ В LXR-НЕЗАВИСИМОЙ РЕГУЛЯЦИИ.8513.2.3. ОКСИСТЕРОЛЫ И LXR В РЕГУЛЯЦИИ ФУНКЦИЙ МФ ПРИ ВОСПАЛЕНИИ.86

973. РАЗДЕЛ 2. СОБСТВЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ.90

974. ЧАСТЬ 2.1. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.90

975. ЧАСТЬ 2.2. РЕАКТИВНОСТЬ МФ ПРИ'ХРОНИЧЕСКОМ ВОСПАЛЕНИИ И

976. ПОСТВОСПАЛИТЕЛЬНОМ ФИБРОЗЕ.108«

977. ГЛАВА 2.2.2. ГИПЕРЛИПИДЕМИЯ И ЭНДОТОКСИНЕМИЯ КАК ФАКТОРЫ

978. ГЛАВА 2.2.3. ХАРАКТЕР ГРАНУЛЕМАТОЗНОГО ВОСПАЛЕНИЯ, ВЫЗВАННОГО

979. Мф, полученных у мышей, находившихся на ХС диете.18922.4.2.2.3. Продукция ТФР-ß в культуре толерантных к эндотоксину перитонеальных Мф и влияние на нее мевалоната.190

980. РАЗДЕЛ 3. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.192

981. ЧАСТЬ 3.1. РЕАКТИВНОСТЬ МФ И УРОВЕНЬ ФИБРОГЕННОГО ОТВЕТА ПРИ ГРАНУЛЕМАТОЗНОМ ВОСПАЛИТЕЛЬНОМ ПРОЦЕССЕ У МЫШЕЙ РАЗНЫХ ЛИНИЙ".192

982. ГЛАВА 3.1.2. МЕЖЛИНЕЙНЫЕ РАЗЛИЧИЯ РЕАКТИВНОСТИ МФ И ВЫРАЖЕННОСТЬ

983. ЧАСТЬ 3.2. РЕАКТИВНОСТЬ МФ ПРИ ССЬ4-ИНДУЦИРОВАННОМ ГЕПАТОФИБРОЗЕ

984. И ЗАТЯЖНОМ ВИРУСНОМ ГЕПАТИТЕ ЧЕЛОВЕКА.216

985. ГЛАВА 3.2.1. МЕХАНИЗМЫ ФУНКЦИОНАЛЬНОЙ ПЕРЕСТРОЙКИ ПЕЧЕНОЧНОГО

986. ЧАСТЬ 3.3. РЕАКТИВНОСТЬ МФ ПРИ АТЕРОГЕНЕЗЕ.236

987. ГЛАВА 3.3.2. ОКСИСТЕРОЛЫ В ФИБРОСКЛЕРОТИЧЕСКОЙ ТРАНСФОРМАЦИИ

988. АТЕРОСКЛЕРОТИЧЕСКОЙ БЛЯШКИ.251

989. ЧАСТЬ 3.4. РОЛЬ МЕВАЛОНАТНОГО БИОХИМИЧЕСКОГО ПУТИ В РЕГУЛЯЦИИ

990. РЕАКТИВНОСТИ МФ И ФИБРОГЕНЕЗЕ.253

991. ГЛАВА 3.4.1. РОЛЬ МЕВАЛОНАТНОГО ПУТИ В РЕГУЛЯЦИИ РЕАКТИВНОСТИ МФ

992. ГЛАВА 3.4.2. РОЛЬ МЕВАЛОНАТНОГО ПУТИ В РЕГУЛЯЦИИ РЕАКТИВНОСТИ МФ И