Гепатопротекторные свойства конъюгата Ксимедона с L-аскорбиновой кислотой тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Парфенов Андрей Анатольевич

• Парфенов Андрей Анатольевич
• кандидат наук
• 2023

Оглавление диссертации кандидат наук Парфенов Андрей Анатольевич

ВВЕДЕНИЕ

Цели и задачи исследования

Методология и методы исследования

Достоверность результатов

Теоретическая и практическая значимость

Основные положения, выносимые на защиту

Апробация работы и публикации

Место выполнения работы и личный вклад автора

Связь работы с научными программами

Публикация результатов исследования

Структура и объем диссертации

1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Развитие распрастранённых патологий печени

1.1.1 Фиброз и цирроз

1.1.2 Стеатоз

1.1.3 Холестатические повреждения

1.1.4 Апоптоз гепатоцитов

1.2 Биогенные кислоты при лечении патологий печени

1.2.1 Аскорбиновая кислота

1.2.2 Метионин

1.2.3 Янтарная кислота

1.2.4 Никотиновая кислота

1.2.5 Лйрт-аминобензойная кислота

1.3 Ксимедон

1.4 Применение конъюгации для усиления терапевтической активности лекарственных молекул

1.5 Современные лекарственные препараты для лечения печени

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.3 Методы in vitro

2.3.1 Цитотоксичность

2.3.2 Цитопротекторная активность

2.3.3 Трансмиссионная электронная микроскопия

2.3.4 Клеточный цикл

2.4 Исследование апоптоза

2.4.2 Детекция апоптотичных клеток Annexin V-Cy3

2.4.3 Определение маркеров раннего апоптоза и повреждения ДНК с помощью мультиплексного иммуноанализа

2.5 In vivo методы

2.5.1 Биохимические показатели крови

2.5.2 Гистологическая обработка биоматериала

2.5.3 Окраска гематоксилином и эозином

2.5.4 Приготовление криосрезов и их окрашивание Суданом V

2.5.5 Световая микроскопия

2.6 Дизайн in vivo экспериментов

2.6.1 Гепатопротекторная активность конъюгата Ксимедона с L-аскорбиновой кислотой

2.6.2 Эффективность конъюгата Ксимедона с L-аскорбиновой кислотой в сравнении с исходными веществами

2.6.3 Изучение уровня маркеров раннего апоптоза in vivo

2.7 Статистическая обработка

3 РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1 Результаты исследований in vitro

3.1.1 Цитотоксичность конъюгатов Ксимедона

3.1.2 Цитопротекторная активность конъюгатов Ксимедона

3.1.3 Влияние конъюгата Ксимедона с L-аскорбиновой кислотой на ультраструктуру клеток линии Chang Liver

3.1.4 Влияние конъюгата Ксимедона с L-аскорбиновой кислотой на

клеточный цикл клеток линии Chang Liver

3.2 Результаты исследований in vivo

3.2.1 Гепатопротекторная активность конъюгата Ксимедона с L-аскорбиновой кислотой

3.2.2 Эффективность конъюгата Ксимедона с L-аскорбиновой кислотой в сравнении с исходными веществами

3.2.3 Действие Ксимедона и его конъюгата с L-аскорбиновой кислотой на концентрацию МДА и активность СОД в крови и гомогенатах печени крыс

3.3 Влияние конъюгата Ксимедона с L-аскорбиновой кислотой на уровень маркеров раннего апоптоза и повреждения ДНК

3.3.1 Исследования апоптоза in vitro

3.3.2 Исследования апоптоза in vivo

4 ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

Заключение

ВЫВОДЫ

Список использованных источников

Приложение

Список сокращений

CASP8 Каспаза

CASP9 Каспаза

й-ГЛА ^-галактозамин

FAO Окисление жирных кислот

HSC Звездчатые клетки печени

^ Клетки Купфера

LSEC Эндотелиальные клетки синусоидов печени

MFI Средняя интенсивность флуоресценции

PDGF Фактор роста тромбоцитов

ROS Активные формы кислорода

RTCA Клеточный анализ в реальном времени

SAM S-аденозил-l-метионин

АлАТ Аланинаминотрансфераза

АсАТ Аспартатаминотрансфераза

АФК Активные формы кислорода

АЦ Аденилатциклаза

г-ГТ Гамма-глутаминаминотрансфераза

ГЭБ Гематоэнцефалический барьер

ЖКТ Желудочно-кишечный тракт

ИЛ-6 Интерлейкин-6

ЛДГ Лактатдегирогиназа

ЛПВП Липопротеиды высокой плотности

ЛПНП Липопротеиды низкой плотности

ЛПОНП Липопротеиды очень низкой плотности

МДА Малоновый диальдегид

НАЖБП Неалкогольная жировая болезнь печени

НПВП Нестероидные противовоспалительные препараты

НПП Научно-производственное предприятие

ПАМБК СОД

Соединение 1 Соединение 2 Соединение 3 Соединение

Соединение 5 Соединение

ФНО-а

ХЭ

цАМФ

ЦНС

ЩФ

Лара-аминобензойная кислота

Супероксиддисмутаза

Ксимедон

Конъюгат Ксимедона с ^-аскорбиновой кислотой Конъюгат Ксимедона с янтарной кислотой Конъюгат Ксимедона с пара-аминобензойной кислотой

Конъюгат Ксимедона с никотиновой кислотой Конъюгат Ксимедона с а-амино-у-метилтиомасляной кислотой (метионином) Фактор некроза опухоли а Холенэстераза

Циклический аденозинмонофосфат Центральная нервная система Щелочная фосфатаза

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Гепатопротекторные свойства конъюгата Ксимедона с L-аскорбиновой кислотой»

ВВЕДЕНИЕ

Печень в организме выполняет ключевую роль в детоксикации экзогенных и эндогенных токсичных веществ. При этом орган наиболее подвержен различным видам повреждений, таким как вирусные инфекции (например, гепатит), алкогольное и наркотическое поражение, автоиммунные заболевания, жировая дистрофия. Эти состояния могут привести к развитию хронических заболеваний печени, таких как цирроз и рак печени, которые могут быть фатальными. [Arias, 2020].

В настоящее время отмечается и прогнозируется в дальнейшем рост хронических заболеваний печени [Moon et al., 2020; Sepanlou et al., 2020; Asrani et al., 2019; Templin et al., 2019; Estes et al., 2018].

Гепатопротекторы — это класс лекарственных препаратов, которые предназначены для защиты печени и стимулирования ее восстановления. Они могут иметь различные механизмы действия, такие как антиоксидантное и противовоспалительное, а также стимулирующее регенерацию клеток печени и другие [Teschke, 2022].

Существующие гепатопротекторы имеют некоторые ограничения, в том числе недостаточную доказательную базу [Teschke, 2022]. Например, силимарин и силибинин, являющиеся основными компонентами экстрактов расторопши, обладают низкими растворимостью и биодоступностью, что значительно увеличивает необходимое время терапии заболеваний печени [Di Costanzo, 2019; Javed et al., 2022]. Урсодезоксихолевая кислота, широко применяемая при лечении заболеваний печени, также обладает плохой биодоступностью [Lee et al., 2022]. S-аденозил-Ьметионин при правильной дозировке может использоваться в качестве основы для лечения заболеваний печени. Однако, он не улучшает исход и не снижает частоту нежелательных явлений при хронических заболеваниях печени [Guo et al, 2015]

Для решения текущих проблем общественного здоровья в данной области, во всем мире ведется активный поиск и разработка современных

гепатопротекторных препаратов разного типа [Fallowfield et al., 2021]. Среди перспективных потенциальных гепатопротекторов могут выступать производные пиримидина [Новиков и др., 2005], обладающие широким спектром действия и проявляющие такие свойства как: антиоксидантные, антимикробные, противораковые, противовирусные, противовоспалительные и стимуляторы регенерации тканей [Kumar et al., 2018; Rani et al., 2016]. Так, был показан гепатопротекторный эффект оксиметилурацила [Мышкин и др., 2009] и менее выраженное терапевтическое действие метилурацила и пентоксила [Набил и др., 2010]. В 2008 году впервые было показано, что отечественный лекарственный препарат, производное пиримидина, Ксимедон (1 -(В-оксиэтил)-4,6-диметил-1,2-дигидро-2-оксопиримидон), обладает гепатопротекторными свойствами [Погорельцев и др., 2008]. Также от момента первого синтеза молекулы Ксимедона [Горбунов и др., 1986], до первого выявления у него гепатопротекторных свойств, была выявлена эффективность при лечении склеродермии, псориаза, обструктивной болезни лёгких, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, остеомиелита, гнойно-воспалительных заболеваний. Опыт применения Ксимедона описан в работе Измайлова С.Г. [Измайлов и др., 2002]. Показано, что Ксимедон оказывает влияние на ключевые биохимические процессы на клеточном и субклеточном уровнях, активируя аденилатциклазу, что приводит к быстрому накоплению цАМФ в клетке [Slabnov et al., 1998]. Дальнейшие исследования Ксимедона на лабораторных животных показали его эффективность в лечении повреждений печени, вызванных введением четыреххлористого углерода [Выштакалюк и др., 2013; Выштакалюк и др., 2015].

В 2016 году впервые был получен ряд конъюгатов Ксимедона с биогенными кислотами, в том числе с L-аскорбиновой кислотой. Конъюгация различных молекул используется для усиления их терапевтических свойств, улучшения растворимости и повышения биодоступности [Pantwalawalkar et al., 2021; Jian-Qin et al., 2013; Yadav et al., 2018; Dalpiaz et al., 2005; Subudhi et

al., 2018]. В частности показано, что конъюгация с L-аскорбиновой кислотой усиливает положительные свойства фармакологического агента, действуя как «усилитель» эффективности лекарственных молекул [Moteki et al., 2013; Manfrendi et al., 2002; Manfrendi et al., 2004].

Резюмируя написанное выше, можно утверждать, что в результате роста числа заболеваний печени в мире и недостатка современных гепатопротекторов, актуальность поиска новых более эффективных и безопасных препаратов, в том числе из соединений пиримидинового ряда, является очевидной. Известно об эффективности Ксимедона в качестве гепатопротектора и возможных перспективах конъюгации Ксимедона с биогенными кислотами. Однако, не смотря на теоретические перспективы создания конъюгатов Ксимедона с биогенными кислотами, эмпирические данные применения практически полностью отсутствуют. Экспериментально не изучено, насколько сильно и каким образом подобная модификация Ксимедона повлияет на его активность in vitro и in vivo. В результате того, что не до конца понятен механизм действия самого Ксимедона, неизвестно и то, как происходит реализация протекторного действия конъюгатов Ксимедона с биогенными кислотами.

Цели и задачи исследования

Целью работы являлась характеристика цито- и гепатопротекторных свойств конъюгата лекарственного препарата Ксимедон с L-аскорбиновой кислотой на моделях in vitro и in vivo.

Были поставлены следующие задачи:

1) Изучить цитопротекторный эффект конъюгатов Ксимедона с L-аскорбиновой на клетках линии Chang Liver при их токсическом повреждении ^-галактозамином.

2) Исследовать влияние конъюгата Ксимедона с L-аскорбиновой кислотой на процесс восстановления печени крыс, анализируя изменения биохимических маркеров в условиях токсического повреждения печени четыреххлористым углеродом.

3) Оценить процесс восстановления гисто-морфологии поврежденной четыреххлористым углеродом ткани печени лабораторных крыс, при внутрибрюшином введении конъюгата Ксимедона с L-аскорбиновой кислотой.

4) Показать цито- и гепатопротекторное действие конъюгата Ксимедона с L-аскорбиновой кислотой, определяя уровни маркеров апоптоза и генотоксичности, таких как BAD, активированная CASP9, p53, ATR, CHK1 и CHK2, в условиях in vitro на гепатоцитопобных клетках и in vivo на лабораторных крысах.

Научная новизна полученных результатов

Впервые получены научные данные о цито- и гепатопротекторной активности конъюгата лекарственного препарата Ксимедон, являющегося производным пиримидина, с L-аскорбиновой кислотой. В экспериментах in vivo определен диапазон эффективных доз конъюгата Ксимедона с L-аскорбиновой кислотой и показана его более высокая гепатопротекторная активность по сравнению с препаратом Тиотриазолином. Обнаружено, что конъюгат Ксимедона с L-аскорбиновой кислотой вызывает снижение уровня маркеров раннего апоптоза как в опытах in vitro, так и in vivo и маркеров повреждения ДНК в опытах in vitro. Установлено, что конъюгат Ксимедона с L-аскорбиновой кислотой приводит к снижению маркера перекисного окисления липидов малонового диальдегида в печени крыс.

Методология и методы исследования

Методологические приёмы в решении задач исследования основаны на поиске и анализе зарубежной и отечественной литературы по тематике работы, современности используемых методов, обосновании актуальности работы.

Для достижения поставленной цели и решения задач применена совокупность методов in vitro и in vivo:

- биохимические: маркеры состояния печени, выявляемые в сыворотке крови животных, определяли на автоматическом биохимическом

анализаторе «АРД 200» («АРД», Россия) с использованием реагентов для клинической биохимии («Chronolab Systems S.L», Испания). Активность СОД и МДА определяли согласно стандартному методу, описанному в пособии [Орёл, 2010] и адаптированному нами для планшетного ридера «BioTek Epoch» («BioTek», США).

- молекулярные: маркеры раннего апоптоза и маркеры повреждения ДНК исследовали в гомогенатах печени животных или лизатах клеток Chang Liver на приборе MagPix («MerkMillipore», США) с применением наборов для мультиплексного анализа «Early Apoptosis Magnetic Bead Kit» («MilliporeSigma», США) и «DNA Damage/Genotoxicity Magnetic Bead Kit» («MilliporeSigma», США).

- цитологические: на клеточной линии гепатоцитоподобных клеток Chang Liver изучали цитотоксичность и цитопротекторные свойства соединений с применением окрашивания клеток Hoechst 33342 («Sigma-Aldrich», США) и йодидом пропидия («Sigma-Aldrich», США). Также исследовали действие соединений на индуцированный апоптоз с применением окрашивания клеток «Annexin V-Cy3 Apoptosis Detection Kit» («Sigma-Aldrich», США) с дальнейшим анализом на клеточном анализаторе Cytell Cell Imaging System («GE Healthcare», США). Влияние соединений на клеточный цикл изучали методом проточной цитометрии на приборе Guava Easycyte («Luminex», USA).

- гистологические и морфометрические: приготовление гистологических парафиновых срезов печени с использованием для пробоподготовки гистопроцессора Sakura Tissue-Tek® VIP™ 5 Jr («Sakura», Япония), станции для заливки в парафин MtPoint ESD-2800 и микротома Sakura Accu-Cut SRM 200 («Sakura», Япония), с окрашиванием Гематоксилином и Эозином; приготовление замороженных срезов печени на криотоме Sakura Cryo 3 («Sakura», Япония) и окрашенных Суданом 5. Морфометрию проводили с использованием световой микроскопии на

прямом микроскопе («Nikon», Япония) и ПО NIS-Elements Imaging Software («Nikon», Япония);

- фармакологические: экспериментальное моделирование заболевания печени токсического стеатогепатита у лабораторных животных (крыс) и определение оптимальной дозы соединений;

- статистические: обработка данных, полученных в ходе экспериментов, с использованием ПО MS Excel 2010, IBM SPSS 13.0, Origin Lab 2018.

Достоверность результатов

Достоверность результатов обоснована значительным объемом проб и повторностей. Для каждой исследованной концентрации того или иного вещества сделано как минимум по 3 повтора. Всего в экспериментах участвовало 192 крысы чистых линий Sprague Dawley или Wistar. В общей сложности сделано более 400 готовых гистологических препаратов, проведена морфометрическая оценка более 1200 срезов печени. Проведено более 3000 биохимических анализов сыворотки крови животных. В экспериментах in vitro исследовано 7 молекулярных маркеров раннего апоптоза и повреждения ДНК в 21 -ой пробе выделенного белка, и в экспериментах in vivo 5 молекулярных маркеров раннего апоптоза в 120 пробах выделенного из печени белка. Все полученные экспериментальные данные прошли статистический анализ. Нами рассчитаны средние значения и стандартные ошибки среднего. Рисунки содержат средние значения для каждого стандартного параметра и стандартную ошибку. Для каждой выборки нормальность распределения оценивалась с помощью критерия Колмогорова - Смирнова и Шапиро-Уилка. В случае нормального распределения, проводили дисперсионный анализ ANOVA (при равенстве дисперсий) либо тест Уэлча (при неравенстве дисперсий). В случае выявления различий между группами проводили их сравнение с помощью апостериорных тестов Тьюки (при равенстве дисперсий) и теста Гэймса-

Хоуэлла (при неравенстве дисперсий). Равенство дисперсий определяли с помощью теста Ливиня. В случае ненормального распределения проводили тест Краскала-Уоллиса. В случае выявления отличий между группами проводили тест Манна-Уитни с поправкой на множественные сравнения [Гржибовский, 2008]. Описанные в работе результаты воспроизводимы и выполнены с использованием современных методов. По итогам проведенной работы основная часть полученных результатов опубликована в журналах, индексируемых WoS, Scopus и РИНЦ, а также в материалах всероссийских и международных научных конференций.

Теоретическая и практическая значимость

Выполненная работа внесла вклад в область фундаментальных теоретических знаний о биологических (гепатопротекторных) свойствах пиримидинов и их производных, а именно лекарственного препарата производного пиримидина Ксимедона и его конъюгатов с биогенными кислотами (янтарная, п-аминобензойная, никотиновая, L-метионин). Получены данные, доказывающие, что гепатопротекторный эффект конъюгата Ксимедона с L-аскорбиновой кислотой выражается в снижение уровня маркеров раннего апоптоза и повреждения ДНК.

Полученные результаты могут быть использованы в медицине и фармацевтике для создания новых высокоэффективных отечественных препаратов гепатопротекторного действия на основе Ксимедона и его производного с L-аскорбиновой кислотой. Конъюгат Ксимедона с L-аскорбиновой кислотой успешно прошел первый этап доклинических исследований на лабораторных животных, в которых доказана его низкая токсичность и безопасность.

Основные положения, выносимые на защиту

1) Конъюгат Ксимедона с L-аскорбиновой кислотой обладает цитопротективными свойствами, что выражается в повышении

жизнеспособности клеток и снижении уровня молекулярных маркеров апоптоза и повреждений ДНК.

2) Гепатопротекторная активность конъюгата Ксимедона с L-аскорбиновой кислотой проявляется в уменьшении гистологических проявлений повреждений печени, нормализации биохимических показателей крови, и снижении уровня молекулярных маркеров раннего апоптоза.

Апробация работы и публикации

Основные результаты были доложены и обсуждены на конференциях различного уровня: Годовые отчеты по итогам НИР ФИЦ КазНЦ РАН в период с 2019 по 2022 г; Третий Междисциплинарный Симпозиум по Медицинской, Органической и Биологической Химии и Фармацевтике 2017 (МОБИ-ХимФарма 2017) (Севастополь 2017); Научному прогрессу -творчество молодых. (Уфа, 2017); Биология - наука XXI века: 21-я Международная Пущинская школа-конференция молодых ученых (Пущино, 2017 г.); Междисциплинарный Симпозиум по Медицинской, Органической и Биологической Химии и Фармацевтике (Новый Свет, 2018); 52nd Annual Scientific Meeting of the ESCI "Precision medicine for healthy ageing" (Barcelona, Spain 2018); 53rd Annual Scientific Meeting of the ESCI "The Clocks of Metabolism and Disease" (Coimbra, Portugal, 2019); Шестая Междисциплинарная конференция (Нижний Новгород, 2020); 54th ESCI Virtual Meeting 2020 - COVID Edition. (on-line, 2020); 55th ANNUAL SCIENTIFIC MEETING - ESCI Virtual Meeting 2021 (Bari, Italy, on-line, 2021).

Место выполнения работы и личный вклад автора

Работа выполнена в лаборатории химико-биологических исследований Института органической и физической химии имени А.Е. Арбузова -обособленного структурного подразделения Федерального исследовательского центра Казанского научного центра Российской академии наук.

Автором был проведен анализ литературы с целью выявления курса исследований, основанном на современном состоянии данной тематики. Автор самостоятельно провел работу по планированию, подготовке, постановке экспериментов in vitro. В исследованиях in vivo работа по планированию, подготовке, постановке, обработке биоматериала проведена совместно с сотрудниками лаборатории химико-биологических исследований ИОФХ им. А.Е. Арбузова - обособленного структурное подразделение ФИЦ КазНЦ РАН, личный вклад автора составляет 80%. Статистическая обработка, формулирование выводов, оформление диссертации проведены диссертантом лично.

Связь работы с научными программами

Проведенные исследования являются частью плановых научно-исследовательских работ по проекту РНФ № 14-50-00014 «Формирование на базе Института органической и физической химии им. А.Е. Арбузова КазНЦ РАН международного научно-инновационного Центра нейрохимии и фармакологии» (2014-2018 гг.), направление № 2 «Создание отечественных нейро- и гепатопротекторов на основе молекулярно-фармакологического анализа «структура-активность» и изучения механизмов действия новых производных пиримидина и лекарственного средства Ксимедон», были финансированы грантом РФФИ № 20-315-90039 (Аспиранты) «Антиапоптозный механизм действия в реализации гепатопротекторного эффекта препарата на основе пиримидина Ксимедон и его конъюгата с L-аскорбиновой кислотой», а также являются частью научно-исследовательских работ по Госзаданию лабораторий Химико-биологических исследований и Химии нуклеотидных оснований ИОФХ им. А.Е. Арбузова - обособленного структурного подразделения ФИЦ КазНЦ РАН.

Публикация результатов исследования

По теме диссертации опубликовано 14 работ, 5 из которых - статьи в рецензируемых зарубежных и российских журналах, рекомендованных ВАК, индексируемых в РИНЦ и международных базах данных Web of Science и Scopus.

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, обсуждения результатов, приложений и списка цитируемой литературы. Текст изложен на 154 страницах, проиллюстрирован 20 рисунками, включает 4 таблицы, приложение, список литературы содержит 281 библиографических источника.

Благодарности

Автор выражает благодарность сотрудникам лаборатории Химии нуклеотидных оснований ИОФХ им. А.Е. Арбузова - обособленного структурного подразделения ФИЦ КазНЦ РАН, в частности, заведующиму лабораторией - доктору химических наук, доценту Семенову Вячеславу Энгельсовичу за предоставленные объекты исследования.

1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Развитие распрастранённых патологий печени 1.1.1 Фиброз и цирроз

Стенки печеночных синусоидов выстланы тремя различными непаренхиматозными клетками: эндотелиальными клетками синусоидов печени (LSEC), клетками Купфера (KC) и звездчатыми клетками печени (HSC). Как паренхиматозные, так и непаренхиматозные клетки печени участвуют в инициации и прогрессировании фиброза и цирроза печени.

HSC (звездчатые клетки печени), ранее известные как запасающие жир клетки, или клетки Ито, липоциты, перисинусоидальные клетки или клетки, богатые витамином А, в здоровой печени находятся в пространстве Диссе. Их основная функция заключается в хранении витамина А и других ретиноидов [Kamm et al., 2022; Kordes et al., 2021]. После множественных травм и/или воздействия воспалительных цитокинов, таких как фактор роста тромбоцитов (PDGF), трансформирующий фактор роста (TGF)-P, фактор некроза опухоли (TNF)-a и интерлейкин (IL)-1, HSC подвергаются переходу из покоящегося состояния в активное. Активация HSC является ключевым событием в инициации и прогрессировании фиброза печени и основным фактором, влияющим на отложение коллагена [Ezhilarasan et al., 2022; Dou et al., 2020]. Активация HSC характеризуется пролиферацией и миграцией клеток, трансформацией в миофибробласты, образованием большого количества коллагена и другого внеклеточного матрикса, что в конечном итоге приводит к фиброзу печени [Kisseleva et al., 2021; Qin et al., 2022; Bourebaba et al., 2021].

LSEC (эндотелиальные клетки синусоидов печени) составляют синусоидальную стенку, также называемую эндотелием, или эндотелиальной выстилкой. Структурной характеристикой LSEC являются фенестры на поверхности эндотелия [Sun X. et al., 2020; Gracia-Sancho et al., 2021; Zapotoczny et al., 2020]. Эндотелиальные фенестры имеют диаметр 150-175

нм и действуют как динамический фильтр, облегчающий обмен жидкостями, растворенными веществами и частицами между синусоидальной кровью и паренхиматозными клетками [Gracia-Sancho et al., 2021]. LSEC обладают высокой эндоцитотической способностью [Pandey et al., 2020]. Хроническое злоупотребление алкоголем может привести к дефенестрации и уменьшению числа фенестр [Gracia-Sancho et al., 2021; Mak et al., 2022]. При циррозе печени часто присутствуют дефенестрация синусоидального эндотелия и наличие субэндотелиальной базальной мембраны [Pandey et al., 2020; Mak et al., 2022].

KC (Клетки Купфера), также известные как клетки Бровича-Купфера и звездчатые макрофаги, представляют собой специализированные макрофаги, расположенные в выстилке стенок синусоидов печени, которые являются частью ретикулоэндотелиальной системы (RES) [Bennett et al., 2021]. Исследования на животных моделях показали, что KC вовлечены в патогенез фиброза и цирроза печени [Li et al., 2022; Chen et al., 2020]. KC могут быть активированы многими повреждающими факторами, такими как вирусная инфекция, алкоголь, диета с высоким содержанием жиров и отложения железа. Активированные КС разрушают гепатоциты, продуцируя вредные растворимые медиаторы и выступая в качестве антигенпрезентирующих клеток во время вирусной инфекции [Zhang et al., 2020].

1.1.2 Стеатоз

Простая диффузия жирных кислот в клетки печени вносит меньший вклад в накопление липидов, чем поглощение клетками печени жирных кислот при помощи различных переносчиков [Parthasarathy et al., 2020]. Транспорт жирных кислот обеспечивается преимущественно транспортными белками (FATP), кластером дифференцировки 36 (CD36) и кавеолинами, расположенными в плазматической мембране гепатоцитов [Li et al., 2022; Enooku et al., 2020]. Из шести изоформ FATP млекопитающих FATP2 и FATP5 обнаруживаются преимущественно в печени [Li et al., 2022; Enooku et

al., 2020]. Показано, что нокаут FATP2 и FATP5 у мышей снижает поглощение жирных кислот гепатоцитами и содержание триглицеридов в печени, при этом способствует предотвращению стеатоза [Gottieb et al., 2022; Iena et al., 2020; Kumari et al., 2020]. CD36 облегчает транспорт длинноцепочечных жирных кислот и регулируется у-рецептором, активирующим пролиферацию пероксисом (PPAR), рецептором прегнана X и рецептором X печени [Xi et al., 2020]. Показано, что нокаут CD36 снижает уровни липидов в печени как при генетическом, так и при дието-индуцированном стеатозе [Rada et al., 2020]. Также у мышей, получавших диету с высоким содержанием жиров, развивается стеатоз печени наряду с повышенной экспрессией мРНК и белка CD36 [Rada et al., 2020; Nassir, 2022; Pei et al., 2020].

Кавеолины составляют семейство из трех мембранных белков, участвующих в доставке липидов и формировании липидных капель [Han et al., 2020]. Однако, существуют довольно противоречивые данные, которые позволяют предположить, что роль кавеолина 1 в накоплении липидов в печени может различаться в зависимости от того, как индуцируется стеатоз, например, с помощью диеты с высоким содержанием жиров или голодания. Так, Нокаут кавеолина 1 (caví-/-) уменьшал стеатоз печени у мышей с высоким содержанием жира, тогда как нокаут кавеолина 1, специфичного для печени, не влиял на содержание жира в печени в ответ на 24-часовое голодание [Asterholm et al., 2012].

Напротив, снижение экспрессии кавеолина 1 было зарегистрировано в печени мышей с НАЖБП, получавших пищу с высоким содержанием жира [Li et al., 2017]. После поглощения гепатоцитами, гидрофобные жирные кислоты не диффундируют свободно в цитозоль, и перемещаются между различными органеллами с помощью специфических белков, связывающих жирные кислоты (FABP), из которых в печени преобладает изоформа FABP1 [Cavazza et al., 2021]. FABP1 облегчает транспортировку, хранение и утилизацию жирных кислот и их ацил-КоА производных, и может оказывать

защитное действие против липотоксичности, связывая цитотоксические свободные жирные кислоты и способствуя их окислению или включению в триглицериды [Guo et al., 2022].

Липогенез de novo (DNL) позволяет печени синтезировать новые жирные кислоты из ацетил-КоА. Первоначально ацетил-КоА превращается в малонил-КоА с помощью ацетил-КоА-карбоксилазы (ACC), а затем малонил-КоА превращается в пальмитат с помощью синтазы жирных кислот (FASN). Затем новая жирная кислота может пройти ряд стадий десатурации, удлинения и этерификации, прежде чем в конечном итоге будет сохранена в виде триглицеридов или экспортирована в виде частиц ЛПОНП [von Loeffelholz et al., 2021]. Таким образом, повышенный DNL может вызывать стеатоз печени и/или гипертриглицеридемию, а также может вызывать стеатогепатит, поскольку насыщенные жирные кислоты, такие как пальмитат, могут вызывать воспаление и апоптоз [Semova et al., 2021]. Транскрипционная регуляция DNL в основном управляется двумя ключевыми факторами транскрипции: стерол-регуляторный элемент, связывающий белок 1 (SREBP1c), который активируется инсулином и X-рецептором печени а, и углевод-реагирующим элемент-связывающим белком (ChREBP), который активируется углеводами [Xu et al., 2022; Ferré et al., 2021; Zhu et al .2021]. В ответ на повышенный SREBP1c экспрессия нижестоящих мишеней ACC и FASN повышалась как у пациентов с НАЖБП, так и при in vitro моделировании НАЖБП [ Pino-de la Fuente et al., 2022; Chen et al., 2020].

Ожидаемым последствием накопления липидов в печени будет увеличение окисления жирных кислот (FAO). Текущие данные о FAO при НАЖБП противоречивы, но даже в исследованиях, предполагающих усиление FAO, повышенное окисление жирных кислот оказывается недостаточным для выведения липидов из печени [Wasilewska et al., 2021]. FAO в дисфункциональных митохондриях, характерных для НАЖБП, приводит к продуцированию избыточного количества АФК и может также

способствовать использованию пероксисом и цитохромов для FAO [Wasilewska et al., 2021; Massart et al., 2022; Begriche et al., 2023; Ahadi et al., 2021; Kleiboeker et al., 2022]. В конечном итоге это способствует прогрессированию заболевания, вызывая окислительный стресс и воспаление [Delli Bovi et al., 2021].

1.1.3 Холестатические повреждения

Первичные желчные кислоты синтезируются из холестерина в гепатоцитах. В этом процессе участвуют примерно 16 ферментов. Стадией, ограничивающей скорость синтеза, является 7а-гидроксилирование 7A1 (CYP7A1) цитохромом P450 [Weng et al., 2022; Chiang et al., 2020; Monte et al., 2009].

В развитии холестатических патологий может принимать участие большое количество различных молекул. Например, BSEP - печеночный транспортный АТФ-связывающий белок, который является членом надсемейства ABC (АТР binding cassette) [ Sohail et al., 2021]. Нарушение функции BSEP из-за дефектов кодирования или регуляции генов может привести к наследственным и приобретенным холестатическим расстройствам, таким как прогрессирующий внутрипеченочный холестаз 2 типа (PFIC2), доброкачественный рецидивирующий внутрипеченочный холестаз 2 типа (BRIC2) и внутрипеченочный холестаз беременных [Mareux et al., 2020; Sohail et al., 2021].

Молекула MDR3 - АТФ-зависимая фосфолипидная флиппаза, в норме перемещает фосфатидилхолин из внутреннего листка канальцевой мембраны в наружный. Впоследствии канальцевые фосфолипиды солюбилизируются канальцевыми желчными солями с образованием смешанных мицелл, тем самым защищая холангиоциты от детергентных свойств солей желчных кислот. Мутации в MDR3 приводят к нарушению экскреции фосфатидилхолина с желчью и вызывают PFIC3 (прогрессирующий внутрипеченочный холестаз 3 типа) - заболевание печени, которое обычно

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Парфенов Андрей Анатольевич, 2023 год

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ

1) Бесчастнов, В. В. Антиоксидантная активность пиримидиновых производных при местном лечении гнойных ран мягких тканей (в эксперименте) / В. В. Бесчастнов // Современные технологии в медицине. -2011. - №. 3 - С. 5-9.

2) Валимухаметова, Д. А. Влияние ксимедона на лимфопоэтическую способность и дозревание лимфоцитов в системе «in vivo» в условиях тимэктомии / Д. А. Валимухаметова, Ю. Д. Слабнов, А. П. Цибулькин // Ксимедон: сб. научн. тр. - Казань : ИОФХ им. А.Е. Арбузова КФАН СССР, 1986. - C. 34-38.

3) Вихреев, B.C. Клиническое применение препарата ксимедон в лечении ожоговой болезни / B.C. Вихреев, A.B. Матвиенко // Ксимедон: сб. научн. тр. - Казань : ИОФХ им. А.Е. Арбузова КФАН СССР, 1986. - С. 41-46.

4) Выштакалюк, А. Б. Влияние лекарственного препарата "ксимедон" на восстановление печени крыс при токсическом повреждении четыреххлористым углеродом / А. Б. Выштакалюк, Н. Г. Назаров, А. Г. Порфирьев [и др.] // Доклады академии наук. - 2015. - Т. 462. - №. 1. - С. 1-4.

5) Выштакалюк, А. Б. Исследование гепатопротективных свойств" Ксимедона" / А. Б. Выштакалюк, В. В. Зобов, И. В. Зуева [и др.] // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2013. - Т. 155. - №. 5. - С. 595598.

6) Выштакалюк, А. Б. Оценка гепатопротективного действия L-аскорбат 1-(2-гидроксиэтил)-4, 6-диметил-1, 2-дигидропиримидин-2-она при воздействии четыреххлористого углерода / А. Б. Выштакалюк, Н. Г. Назаров, В. В. Зобов [и др.] // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. -2016. - Т. 162. - №. 9. - С. 322-325.

7) Выштакалюк А. Б., Синтез и первичная оценка гепатопротектных свойств новых производных пиримидинового ряда / А. Б. Выштакалюк, В. Э.

Семенов, В. В. Зобов [и др.] // Биоорганическая химия. - 2017. - Т. 43. - №. 5. - С. 572-580.

8) Горбунов, С. М. Результаты экспериментального исследования ксимедона / С.М. Горбунов, С.Г. Измайлов // Ксимедон: сб. научн. тр. -Казань : ИОФХ им. А.Е. Арбузова КФАН СССР, 1986. - С. 26-30.

9) Гржибовский А. М. Анализ трех и более независимых групп количественных данных / А. М. Гржибовский // Экология человека. - 2008. -№. 3. - С. 50-58

10) Доброквашин, С. В. Ксимедон в комплексном лечении больных с язвенными гастродуоденальными кровотечениями / С. В. Доброквашин, Р. Р. Якупов, О. К. Поздеев [и др.] // Казанский медицинский журнал. - 2005. - Т. 86. - №. 3. - С. 207-209.

11) Зобов, В. В. Эффективность влияния новых производных пиримидина на физическую работоспособность крыс в условиях выполнения теста «плавание до отказа» / В. В. Зобов, Н. Г. Назаров, Г. Б. Выштакалюк [и др.] // Экология человека. - 2015. - №. 1. - С. 28-35.

12) Измайлов, С. Г. Ксимедон: настоящее и будущее / С. Г. Измайлов, В. В. Паршиков // Нижегородский медицинский журнал. — 2002. — № 3. — С. 81-87.

13) Измайлов, С. Г. Антимикробное действие ксимедона / С. Г. Измайлов // Фармакология и токсикология фосфороорганических и биологически активных веществ. - 1996. - С. 12.

14) Кудыкин, М. Н.. Комплексное лечение трофических язв / М.Н. Кудыкин, С.Г. Измайлов, А.Э. Клецкин [и др.] // Флебология. - 2008. - Т. 2. -№. 3. - С. 15-21.

15) Малышев, К. В. Генопротекторные свойства ксимедона в комплексном лечении хронического остеомиелита: специальность 14.00.16 «Патологическая физиология»: автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук / Малышев К. В.; Казанский государственный медицинский университет. — Казань, 2000. — 17 с.

16) Маркитантова, Ю. В. Влияние парааминобензойной кислоты на процессы апоптоза в конъюнктиве и эпителии роговицы взрослых крыс in vivo, после действия гипобарической гипоксии / Ю. В. Маркитантова, Акберова, А. А. Рябцева [и др.] // Известия Российской академии наук. Серия биологическая. - 2018. - №. 3. - С. 257-266.

17) Миронов, А. Н. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть 2. / А. Н. Миронов - Москва : Гриф и К, 2012, - 536 с.

18) Мышкин, В. А. Оксиметилурацил и патология печени: экспериментальный аспект / В. А. Мышкин, Д. А. Еникеев // Медицинский вестник Башкортостана. - 2009. - Т. 4. - №. 2. - С. 147-151.

19) Набил, Т. А. Сравнительная эффективность лекарственных средств разных фармакотерапевтических групп при экспериментальном токсическом гепатите / Т. А. Набил, В. Н. Федоров, З. А. Куница [и др.] // Российский медико-биологический вестник имени академика ИП Павлова. - 2010. - №. 1.

- С. 66-73.

20) Новиков, В. Е. Фармакология гепатопротекторов / В. Е. Новиков, Е. И. Климкина // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии.

- 2005. - Т. 4. - №. 1. - С. 2-20.

21) Орел, Н.М., Биохимия мембран: метод. Пособие к лабораторным занятиям для студентов биологического факультета спец. 1-31 01 01 Биология, / Н.М. Орел - Минск : изд-во Белорусского государственного университета, 2010, - 28 с.

22) Погорельцев, В. И. Патент РФ №2316327. Ксимедон в качестве индуктора активности микросомальных оксидаз печени человека / В. И. Погорельцев, С. Ю. Гармонов, В. С. Резник [и др.] // Бюл. №4. Опубликовано 10.02.2008

23) Репина, Э. Ф. Экспериментальная оценка гепатопротекторной активности новой композиции оксиметилурацила с карбоновыми кислотами /

Э. Ф. Репина, Д. О. Каримов, Г. В. Тимашева [и др.] // Гигиена и санитария. -2019. - Т. 98. - №. 9. - С. 1004-1010.

24) Рукевич, С.Г. Применение ксимедона в комплексном лечении химических ожогов пищевода и желудка в эксперименте / С. Г. Зукевич, В. В. Паршиков, Л. Б. Снопова [и др.] // Современные технологии в медицине -2014. - Т. 6. - №. 1. - С. 28-33.

25) Рябцева, А. А. Защитный эффект парааминобензойной кислоты при гипоксия-индуцированном апоптозе клеток конъюнктивы и роговицы in vivo / А. А. Рябцева, С. И. Акберова, Г. Х. Али-заде [и др.] // Офтальмология. -

2021. - Т. 18. - №. 2. - С. 317-324.

26) Френши, Р. Я. Культура животных клеток. Практическое руководство. / Р. Я. Френши. - Москва : Бином, 2010. - 714 с.

27) Хомерики, С. Г. Лекарственные поражения печени: учеб. пособие для врачей / С. Г. Хомерики, Н. М. Хомерики. - Москва : Форте Принт, 2012. - 40 с.

28) Цибулькин, А. П. Моделирование экспрессии ключевых молекул мембран иммунокомпетентных клеток пиримидиновыми производными: обоснование системности иммунопотенцирующего эффекта / А. П. Цибулькин // Иммунология - №. 4. - 1998. - C. 29-33.

29) Черкасова, Е. И. Работа с культурами клеток. Учебно-методическое пособие. / Е. И. Черкасова, А. А. Брилкина - Нижний Новгород: изд-во Нижегородского университета, 2015. - 57 с.

30) Al Sagheer, A. E. S. Protective Effect of Vitamins E & C and Silymarin Against Paracetamol Toxicity on the Liver of Adult male Albino Rat / A. E. S. Al Sagheer, Al M. I. Najjar, K. R. Al Baz // Al-Azhar International Medical Journal. -

2022. - V. 3. - №. 4. - P. 59-65.

31) Agalar, H. G. Influence of vitamins (C, B3, D, and E) in liver health / H. G. Agalar // Influence of Nutrients, Bioactive Compounds, and Plant Extracts in Liver Diseases. - Academic Press, 2021. - P. 175-191.

32) Murthy, S. Nicotinic acid, its mechanism of action and pharmacological effects / S. Murthy, S. Thakur, A. Kumar, Gupta S. // Res. Rev. Int. J. Multidiscip. - 2021. - V. 6. - P. 56-62.

33) Vargas-Pozada, E. E. Herbal medicines for the liver: from bench to bedside / E. E. Vargas-Pozada, P. Muriel // European Journal of Gastroenterology & Hepatology. - 2020. - V. 32. - №. 2. - P. 148-158.

34) Siprov, A. V. Effect of Xymedon and Mexidol in Combination with Antineoplastic Drugs on Spermatogenesis Indicators and Functional State of Spermatozoa in Rats with Walker-256 Carcinoma / A. V. Siprov, M. V. Siprova, V. I. Inchina [et al.] // Bulletin of Experimental Biology and Medicine. - 2021. -V. 171. - P. 435-440.

35) Siprov, A. V. Advantages of the Liposomal Form of Xymedon in Leukopoiesis Restoration against the Background of Myelosuppressive Therapy with Liposomal Antineoplastic Drugs in Experiment / A. V. Siprov, M. A. Solov'eva, S. E. Zemskova // Bulletin of Experimental Biology and Medicine. -2021. - V. 172. - P. 195-201.

36) Koloshein, N. A. Prophylactic" Xymedon" in Abdominal Surgery / N. A. Koloshein, S. G. Izmailov, E. Е. Lukoianychev [et al.] // Journal of Experimental and Clinical Surgery. - 2021. - V. 14. - №. 2. - P. 152-160.

37) Петрухина, Д. А. Современные лекарственные средства (ассортимент) и тенденции в совершенствовании лекарственных форм гепатопротекторных средств (обзор) / Д. А. Петрухина, И. В. Плетнева, Б. Б. Сысуев // Разработка и регистрация лекарственных средств. - 2021. - Т. 10. - №. 3. - С. 38-46.

38) Ahadi, M. A review of non-alcoholic fatty liver disease in non-obese and lean individuals / M. Ahadi, K. Molooghi, N. Masoudifar [et al.] // Journal of Gastroenterology and Hepatology. - 2021. - V. 36. - №. 6. - P. 1497-1507.

39) Al-Attar, A. M. Hepatoprotective influence of vitamin C on thioacetamide-induced liver cirrhosis in Wistar male rats / A. M. Al-Attar // Journal of pharmacology and toxicology. - 2011. - V. 0. - №. 3. - P. 218-233.

40) Ambali, S. F. Vitamin C attenuates short-term hematological and biochemical alterations induced by acute chlorpyrifos exposure in Wistar rats / S. F. Ambali, O. Charles, B. I. Sherifat [et al.] // Journal of Medicine and Medical Sciences. - 2010. - V. 1. - №. 10. - P. 465-477.

41) Amirneni, S. Molecular overview of progressive familial intrahepatic cholestasis / S. Amirneni, N. Haep, M. A. Gad [et al.] // World Journal of Gastroenterology. - 2020. - V. 26. - №. 47. - P. 7470.

42) Angelis, D. Part I. Mechanisms of actions and metabolism of acetaminophen related to the neonatal brain / D. Angelis, R. C. Savani, J. Jagarapu [et al.] // Early Human Development. - 2021. - V. 159. - P. 105406.

43) Appelman, M. D. Post-translational modifications of FXR; implications for cholestasis and obesity-related disorders / M. D. Appelman, S. W. Van der Veen, S. W. C. Van Mil // Frontiers in Endocrinology. - 2021. - V. 12. - P. 1014.

44) Arias, I.M. The liver: biology and pathobiology / I. M. Arias, H. J. Alter, J. L. Boyer — Oxford: John Wiley & Sons, 2020. — 1144 p.

45) Asadi, M. Caspase-3: structure, function, and biotechnological aspects / M. Asadi, S. Taghizadeh, E. Kaviani [et al.] // Biotechnology and Applied Biochemistry. - 2022. - V. 69. - №. 4. - P. 1633-1645.

46) Asrani, S. K. Burden of liver diseases in the world / S. K. Asrani, H. Devarbhavi, J. Eaton [et al.] // Journal of hepatology. - 2019. - V. 70. - №. 1. - P. 151-171.

47) Asterholm, I. W. Altered mitochondrial function and metabolic inflexibility associated with loss of caveolin-1 / I. W. Asterholm, D. I. Mundy, J. Weng [et al.] // Cell metabolism. - 2012. - V. 15. - №. 2. - P. 171-185.

48) Avrutsky, M. I. Caspase-9: a multimodal therapeutic target with diverse cellular expression in human disease / M. I. Avrutsky, C. M. Troy // Frontiers in Pharmacology. - 2021. - V. 12. - P. 701301.

49) Awasthi P., Foiani M., Kumar A. ATM and ATR signaling at a glance / P. Awasthi, M. Foiani, A. Kumar // Journal of cell science. - 2015. - V. 128. - №. 23. - P. 4255-4262.

50) Banerjee, P. Ascorbic acid combats arsenic-induced oxidative stress in mice liver / P. Banerjee, S. S. Bhattacharyya, N. Bhattacharjee [et al.] // Ecotoxicology and environmental safety. - 2009. - V. 72. - №. 2. - P. 639-649.

51) Bashandy, S. A. Carbon tetrachloride-induced hepatotoxicity and nephrotoxicity in rats: Protective role of vitamin C / S. A. Bashandy, S. H. Al-Wasel // J Pharmacol Toxicol. - 2011. - V. 6. - №. 3. - P. 283-292.

52) Basnet, R., Overview of protein kinase B enzyme: a potential target for breast and prostate cancer / R. Basnet, B. B. Basnet // Current Molecular Pharmacology. - 2021. - V. 14. - №. 4. - P. 527-536.

53) Beavo, J. A., Cyclic nucleotide research—still expanding after half a century / J. A. Beavo, L. L. Brunton // Nature reviews Molecular cell biology. - 2002. - V. 3. - №. 9. - P. 710-717.

54) Begriche, K. Acetaminophen-Induced Hepatotoxicity in Obesity and Nonalcoholic Fatty Liver Disease: A Critical Review / K. Begriche, C. Penhoat, P. Bernabeu-Gentey [et al.] // Livers. - 2023. - V. 3. - №. 1. - P. 33-53.

55) Bennett, H. Epigenetic regulation of Kupffer cell function in health and disease / H. Bennett, T. D. Troutman, M. Sakai [et al.] // Frontiers in Immunology. - 2021. - V. 11. - P. 609618.

56) Berdanier, C. D. Handbook of nutrition and food 2nd ed. / C. D. Berdanier, J. T. Dwyer, E. B. Feldman - Boka-Raton : CRC press, 2007. - 1288 p.

57) Berg, J. M. Biochemistry 7th ed. / J. M. Berg, J. L. Tymoczko, L. Stryer -London : Macmillan ELT, 2011. - 1026 p.

58) Bertheloot, D. Necroptosis, pyroptosis and apoptosis: an intricate game of cell death / D. Bertheloot, E. Latz, B. S. Franklin // Cellular & molecular immunology. - 2021. - V. 18. - №. 5. - P. 1106-1121.

59) Bhagavan, N. V. Carbohydrate Metabolism II: Gluconeogenesis, Glycogen Synthesis and Breakdown, and Alernative Pathways / N. V. Bhagavan // Medical Biochemistry. - 2001. - V. 4. - P. 275-305.

60) Blanco, A. Carbohydrate metabolism / A. Blanco, G. Blanco // Medical Biochemistry. - 2017. - C. 283-323.

61) Borland, G. EPAC proteins transduce diverse cellular actions of Camp / G. Borland, B. O. Smith, S. J. Yarwood // British journal of pharmacology. - 2009. -V. 158. - №. 1. - P. 70-86.

62) Bourebaba, N. Hepatic stellate cells role in the course of metabolic disorders development-A molecular overview / N. Bourebaba, K. Marycz //Pharmacological Research. - 2021. - V. 170. - P. 105739.

63) Canbay A., Friedman S., Gores G. J. Apoptosis: the nexus of liver injury and fibrosis / A. Canbay, S. Friedman, G. J. Gores // Hepatology. - 2004. - V. 39. - №. 2. - P. 273-278.

64) Carneiro, B. A. Targeting apoptosis in cancer therapy / B. A. Carneiro, W. S. El-Deiry // Nature reviews Clinical oncology. - 2020. - V. 17. - №. 7. - P. 395417.

65) Castro, J. A. Mechanistical studies and prevention of free radical cell injury / J. A. Castro // IUPHAR 9th International Congress of Pharmacology. - London : Palgrave, 1984. - P. 243-250.

66) Cavazza, A. Absolutely FABulous? FABP-1 in Non-acetaminophen-related Acute Liver Failure / A. Cavazza, M. J. McPhail //Digestive Diseases and Sciences. - 2021. - V. 66. - P. 10-11.

67) Chang, T. Y. Concentrations and lipid peroxidation in tissues and toxicity of para-aminobenzoic acid fed to rats in drinking water / T. Y. Chang, M. L. Hu // The Journal of Nutritional Biochemistry. - 1996. - V. 7. - №. 7. - P. 408-413.

68) Cheeseman, K. H. Biochemical studies on the metabolic activation of halogenated alkanes / K. H. Cheeseman, E. F. Albano, A. Tomasi [et al.] // Environmental health perspectives. - 1985. - V. 64. -P. 85-101.

69) Chen, J. Kupffer cells in non-alcoholic fatty liver disease: friend or foe? / J. Chen, X. Deng, Y. Liu [et al.] // International journal of biological sciences. -2020. - V. 16. - №. 13. - P. 2367.

70) Chen, Z. Role of oxidative stress in the pathogenesis of nonalcoholic fatty liver disease / Z. Chen, R. Tian, Z. She [et al.] // Free Radical Biology and Medicine. - 2020. - V. 152. - P. 116-141.

71) Chiang, J. Y. L. Up to date on cholesterol 7 alpha-hydroxylase (CYP7A1) in bile acid synthesis / J. Y. L. Chiang, J. M. Ferrell // Liver research. - 2020. - V. 4. - №. 2. - P. 47-63.

72) Cooper, D. M. F. Regulation and organization of adenylyl cyclases and Camp / D. M. F. Cooper // Biochemical Journal. - 2003. - V. 375. - №. 3. - P. 517-529.

73) Cotter, T. Death receptors / T. Cotter, H. Wajant // Essays in Biochemistry. - 2003. - V. 39. - P. 53-71.

74) Cowling, V. Caspase-6 is the direct activator of caspase-8 in the cytochrome c-induced apoptosis pathway: absolute requirement for removal of caspase-6 prodomain / V. Cowling, J. Downward // Cell Death & Differentiation. - 2002. -V. 9. - №. 10. - P. 1046-1056.

75) Daleke ,D. L. Regulation of transbilayer plasma membrane phospholipid asymmetry / D. L. Daleke // Journal of lipid research. - 2003. - V. 44. - №. 2. - P. 233-242.

76) Dalpiaz, A. Ascorbic and 6-Br-ascorbic acid conjugates as a tool to increase the therapeutic effects of potentially central active drugs / A. Dalpiaz, B. Pavan, S. Vertuani [et al.] // European journal of pharmaceutical sciences. - 2005. - V. 24. -№. 4. - P. 259-269.

77) de David, C. Role of quercetin in preventing thioacetamide-induced liver injury in rats / C. de David, G. Rodrigues, S. Bona [et al.] // Toxicologic pathology. - 2011. - V. 39. - №. 6. - P. 949-957.

78) Delli Bovi, A. P. Oxidative stress in non-alcoholic fatty liver disease. An updated mini review / A. P. Delli Bovi, F. Marciano, C. Mandato [et al.] // Frontiers in medicine. - 2021. - V. 8. - P. 595371.

79) Do, D. V. Gemigliptin alleviates succinate induced endoplasmic reticulum stress and activation of hepatic stellate cells / D. V. Do, G. Nguyen, S. Y. Park, E. H. Cho // bioRxiv. - 2022. - P. 2022.

80) Dou, L. Macrophage phenotype and function in liver disorder / L. Dou, X. Shi, X. He, Gao, Y. // Frontiers in immunology. - 2020. - V. 10. - P. 3112.

81) Dufour, D. R. Diagnosis and monitoring of hepatic injury. I. Performance characteristics of laboratory tests / D. R. Dufour, J. A. Lott, F. S. Nolte [et al.] // Clinical chemistry. - 2000. - V. 46. - №. 12. - P. 2027-2049.

82) Ehinger, J. K. Cell-permeable succinate prodrugs bypass mitochondrial complex I deficiency / J. Ehinger, S. Piel, R. Ford // Nature communications. -2016. - V. 7. - №. 1. - P. 1-8.

83) Eidet, J. R. Objective assessment of changes in nuclear morphology and cell distribution following induction of apoptosis / J. R. Eidet, L. Pasovic, R. Maria [et al.] // Diagnostic pathology. - 2014. - V. 9. - №. 1. - P. 1-9.

84) El-Demerdash, F. M. Stannous chloride induces alterations in enzyme activities, lipid peroxidation and histopathology in male rabbit: antioxidant role of vitamin C / F. M. El-Demerdash, M. I. Yousef, M. A. Zoheir // Food and Chemical Toxicology. - 2005. - V. 43. - №. 12. - P. 1743-1752.

85) Eleff, S. 31P NMR study of improvement in oxidative phosphorylation by vitamins K3 and C in a patient with a defect in electron transport at complex III in skeletal muscle / S. Eleff, N. G. Kennaway, N. R. Buist [et al.] // Proceedings of the National Academy of Sciences. - 1984. - V. 81. - №. 11. - P. 3529-3533.

86) El-Gendy, K. S. The role of vitamin C as antioxidant in protection of oxidative stress induced by imidacloprid / K. S. El-Gendy, N. M. Aly, F. H. Mahmoud [et al.] // Food and chemical Toxicology. - 2010. - V. 48. - №. 1. - P. 215-221.

87) El-Tohamy, M. M. Effect of antioxidant on lead-induced oxidative damage and reproductive dysfunction in male rabbits / M. M. El-Tohamy, W. S. El-Nattat // J Am Sci. - 2010. - V. 6. - №. 11. - P. 613-622.

88) Endre, Z. H. Improved performance of urinary biomarkers of acute kidney injury in the critically ill by stratification for injury duration and baseline renal function / Z. H. Endre, J. W. Pickering, R. J. Walker [et al.] // Kidney international. - 2011. - V. 79. - №. 10. - P. 1119-1130.

S9) Enooku, K. Hepatic FATP5 expression is associated with histological progression and loss of hepatic fat in NAFLD patients / K. Enooku, T. Tsutsumi, M. Kondo [et al.] // Journal of Gastroenterology. - 2G2G. - V. 55. - P. 227-243. 9G) Estes, C. Modeling the epidemic of nonalcoholic fatty liver disease demonstrates an exponential increase in burden of disease / C. Estes, H. Razavi, R. Loomba [et al.] // Hepatology. - 2G1S. - V. 67. - №. 1. - P. 123-133.

91) Ezhilarasan, D. Hepatic stellate cells in the injured liver: Perspectives beyond hepatic fibrosis / D. Ezhilarasan // Journal of Cellular Physiology. - 2G22. - V. 237. - №. 1. - P. 436-449.

92) Fallowfield, J. A. Emerging synthetic drugs for the treatment of liver cirrhosis / J. A. Fallowfield, M. J imenez-Ramos, A. Robertson // Expert opinion on emerging drugs. - 2G21. - V. 26. - №. 2. - P. 149-163.

93) Feldmann, G. Liver apoptosis / G. Feldmann // Journal of hepatology. -1997. - V. 26. - P. 1-11.

94) Fernández-Ramos, D. One Carbon Metabolism and S-Adenosylmethionine in Non-Alcoholic Fatty Liver Disease Pathogenesis and Subtypes / D. Fernández-Ramos, F. Lopitz-Otsoa, O. Millet [et al.] // Livers. - 2G22. - V. 2. - №. 4. - P. 243-257.

95) Fernandez-Veledo, S. Rethinking succinate: an unexpected hormone-like metabolite in energy homeostasis / S. Fernandez-Veledo, V. Ceperuelo-Mallafre, J. Vendrell //Trends in Endocrinology & Metabolism. - 2G21. - V. 32. - №. 9. - P. 6SG-692.

96) Ferré, P., Phan F., Foufelle F. SREBP-1c and lipogenesis in the liver: An update / P. Ferré, F. Phan, F. Foufelle // Biochemical Journal. - 2G21. - V. 47S. -№. 20. - P. 3723-3739.

97) Ferreira, F. L. Prolongation of survival time by infusion of succinic acid dimethyl ester in a caecal ligation and perforation model of sepsis / F. L. Ferreira, L. Ladrière, J. L. Vincent [et al.] // Hormone and Metabolic Research. - 2GGG. - V. 32. - №. 08. - P. 335-336.

98) Finkelstein J. D. Methionine metabolism in mammals. Adaptation to methionine excess / J. D. Finkelstein, J. J. Martin // Journal of Biological Chemistry. - 1986. - V. 261. - №. 4. - P. 1582-1587.

99) Fischer, U. Many cuts to ruin: a comprehensive update of caspase substrates / U. Fischer, R. U. Janicke, K. Schulze-Osthoff // Cell Death & Differentiation. -

2003. - V. 10. - №. 1. - P. 76-100.

100) Forni, L. G. Reaction of the trichloromethyl and halothane-derived peroxy radicals with unsaturated fatty acids: a pulse radiolysis study / L. G. Forni, J. E. Packer, T. F. Slater [et al.] // Chemico-biological interactions. - 1983. - V. 45. -№. 2. - P. 171-177.

101) Fouad, D. Role of NF-kB activation and nitric oxide expression during PGE1 protection against d-galactosamine-induced cell death in cultured rat hepatocytes / D. Fouad, E. Siendones, G. Costan [et al.] // Liver International. -

2004. - V. 24. - №. 3. - P. 227-236.

102) Froese, Vitamin B12, folate, and the methionine remethylation cycle— biochemistry, pathways, and regulation / D. S. Froese, B. Fowler, M. R. Baumgartner // Journal of inherited metabolic disease. - 2019. - V. 42. - №. 4. -P. 673-685.

103) Gajawat, S. Vitamin C against Concomitant Exposure to Heavy Metal and Radiation: A Study on Variations in Hepatic Cellular Counts / S. Gajawat, G. Sancheti, P. K. Goyal // Asian Journal of Experimental Sciences. - 2005. - V. 19. - №. 2. - P. 53-58.

104) Ganji, S. H. Therapeutic role of niacin in the prevention and regression of hepatic steatosis in rat model of nonalcoholic fatty liver disease / S. H. Ganji, G. D. Kukes, N. Lambrecht [et al.] // American Journal of Physiology-Gastrointestinal and Liver Physiology. - 2014. -V. 306. - №. 4. - P. 320-327.

105) Ganji, S. Niacin regresses collagen content in human hepatic stellate cells from liver transplant donors with fibrotic non-alcoholic steatohepatitis (NASH) / S. Ganji, N. Hoa, J. Kamanna [et al.] // American Journal of Translational Research. -2022. - V. 14. - №. 6. - P. 4006.

1G6) Gavhane, Y. N. Loss of orally administered drugs in GI tract / Y. N. Gavhane, A. V. Yadav // J. Saudi Pharm - 2G12. - V. 2G. - №. 4. - P. 331-344. 1G7) Gçgotek A., Skrzydlewska E. Antioxidative and Anti-Inflammatory Activity of Ascorbic Acid / A. Gçgotek, E. Skrzydlewska // Antioxidants. - 2G22. - V. 11. - №. 10. - P. 1993.

1GS) Gibb, J. W. The protective effect of nicotinamide on carbon tetrachloride-induced hepatotoxicity / J. W. Gibb, T. M. Brody // Biochemical pharmacology. -1967. - V. 16. - №. 10. - P. 2G47-2G49.

1G9) Gilissen, J. Insight into SUCNR1 (GPR91) structure and function / J. Gilissen, F. Jouret, B. Pirotte [et al.] // Pharmacology & therapeutics. - 2G16. - V. 159. - P. 56-65.

11G) Golovanova, E. V. Experience with thiotriazoline in the treatment of patients with alcoholic liver disease / E. V. Golovanova, I. A. Kolechkina // Eksperimental'naia i klinicheskaia gastroenterologiia=Experimental & clinical gastroenterology. - 2G12. - V. 3. - P. 96-99.

111) Gottlieb, A. Hepatic Steatosis in the Mouse Model of Wilson Disease Coincides with a Muted Inflammatory Response / A. Gottlieb, S. Dev, L. DeVine [et al.] // The American Journal of Pathology. - 2G22. - V. 192. - №. 1. - P. 146159.

112) Gracia-Sancho J. Role of liver sinusoidal endothelial cells in liver diseases / J. Gracia-Sancho, E. Caparras, A. Fernández-Iglesias, R. Francés // Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology. - 2G21. - V. 1S. - №. 6. - P. 411-431.

113) Grady, L. H. pH-dependent cytotoxicity of contaminants of phenol red for MCF-7 breast cancer cells / L. H. Grady, D. J. Nonneman, G. E. Rottinghaus [et al.] // Endocrinology. - 1991. - V. 129. - №. 6. - P. 3321-333G.

114) Graham, T. R. Potential impact of flippases on membrane structure and vesicle formation / T. R. Graham // Trends in Cell Biology. - 2GG4. - V. 12. - №. 14. - P. 67G-677.

115) Grajeda-Cota, P. Vitamin C protects against in vitro cytotoxicity of cypermethrin in rat hepatocytes / P. Grajeda-Cota, M. V. Ramirez-Mares, E. G. de Mejia // Toxicology in vitro. - 2004. - V. 18. - №. 1. - P. 13-19.

116) Green D. R. Caspase activation and inhibition / Green D. R. // Cold Spring Harbor Perspectives in Biology. - 2022. - V. 14. - №. 8. - P. a041020.

117) Green D. R. The mitochondrial pathway of apoptosis Part II: The BCL-2 protein family / Green D. R. // Cold Spring Harbor Perspectives in Biology. -2022. - Т. 14. - №. 6. - С. a041046.

118) Guan, X. MYSM1 induces apoptosis and sensitizes TNBC cells to cisplatin via RSK3-phospho-BAD pathway / X. Guan, X. Meng, K. Zhu [et al.] // Cell Death Discovery. - 2022. - V. 8. - №. 1. - P. 84.

119) Guengerich, F. P. Cytochrome P450 2E1 and its roles in disease / F. P. Guengerich // Chemico-biological interactions. - 2020. - V. 322. - P. 109056.

120) Guicciardi, M. E. Apoptosis as a mechanism for liver disease progression / M. E. Guicciardi, G. J. Gores // Seminars in liver disease. - V. 30. - №. 4. - P. 402-410.

121) Guo, Q. Fatty acid-binding proteins: their roles in ischemic stroke and potential as drug targets / Q. Guo, I. Kawahata, A. Cheng [et al.] // International journal of molecular sciences. - 2022. - V. 23. - №. 17. - P. 9648.

122) Gurujeyalakshmi, G. Regulation of transforming growth factor-p1 mRNA expression by taurine and niacin in the bleomycin hamster model of lung fibrosis / G. Gurujeyalakshmi, M. A. Hollinger, S. N. Giri // American journal of respiratory cell and molecular biology. - 1998. - Т. 18. - №. 3. - С. 334-342.

123) Han, M. Hepatocyte caveolin-1 modulates metabolic gene profiles and functions in non-alcoholic fatty liver disease / M. Han, W. Pioronska, S. Wang [et al.] // Cell Death & Disease. - 2020. - V. 11. - №. 2. - P. 104.

124) Hanawa, N. Role of JNK translocation to mitochondria leading to inhibition of mitochondria bioenergetics in acetaminophen-induced liver injury / N. Hanawa, M. Shinohara, B. Saberi [et al.] // J Biol Chem. - 2008. - V. 283. - P. 1356513577.

125) Harrison, F. E. Vitamin C function in the brain: vital role of the ascorbate transporter SVCT2 / F. E. Harrison, J. M. May // Free Radical Biology and Medicine. - 2009. - V. 46. - №. 6. - P. 719-730.

126) Hassan, S. Overview of progressive familial intrahepatic cholestasis / S. Hassan, P. Hertel //Clinics in Liver Disease. - 2022. - V. 26. - №. 3. - P. 371-390.

127) Hofer, S. Cell death serum biomarkers are early predictors for survival in severe septic patients with hepatic dysfunction / S. Hofer, T. Brenner, C. Bopp [et al.] // Critical care. - 2009. - V. 13. - №. 3. - P. 1-12.

128) He, Y. Serum AFP levels in patients suffering from 47 different types of cancers and noncancer diseases / Y. He, H. Lu, L. Zhang //Progress in molecular biology and translational science. - 2019. - V. 162. - P. 199-212.

129) Hongmei Z. Apoptosis and medicine / Z. Hongmei, T. Ntuli - Croatia: InTech, 2012.

130) Hussein, H. K. Protective role of Vitamin C against hepatorenal toxicity of fenvalerate in male rats / H. K. Hussein, M. H. Elnaggar, J. M. Al-Dailamy // Global Advanced Research Journal of Environmental Science and Toxicology. -2012. - V. 1. - №. 4. - P. 60-65.

131) Hyun, J. Pathophysiological aspects of alcohol metabolism in the liver / J. Hyun, J. Han, C. Lee [et al.] // International Journal of Molecular Sciences. - 2021. - V. 22. - №. 11. - P. 5717.

132) Iena, F. M. Sex-specific effect of high-fat diet on glycerol metabolism in murine adipose tissue and liver / F. M. Iena, J. B. Jul, J. B. Vegger [et al.] // Frontiers in Endocrinology. - 2020. - V. 11. - P. 577650.

133) Insel, P. A. Cyclic AMP is both a pro-apoptotic and anti-apoptotic second messenger / P. A. Insel, L. Zhang, F. Murray [et al.] // Acta physiologica. - 2012. -V. 204. - №. 2. - P. 277-287.

134) Jackson, S. P. The DNA-damage response in human biology and disease / S. P. Jackson, J. Bartek // Nature. - 2009. - V. 461. - №. 7267. - P. 1071-1078.

135) Jian-Qin, Z. Synthesis and Hepatoprotective Activity of Glycoside Conjugates of Ursolic Acid / Z. Jian-Qin, CHEN Hui, W. Shao-Rong [et al.] //

Chemical journal of chinese universities-chinese. - 2013. - V. 34. - №. 7. - P. 1660-1666.

136) Jin, J. Nicotinamide inhibits hepatic fibrosis by suppressing DNA synthesis and enhancing apoptosis of hepatic stellate cells / J. Jin, K. B. Lee, S. Y. Park, J. J. Jang // Virchows Archiv. - 2011. - V. 458. - №. 6. - P. 689-696.

137) Jitrapakdee, S. Transcription factors and coactivators controlling nutrient and hormonal regulation of hepatic gluconeogenesis / S. Jitrapakdee // The international journal of biochemistry & cell biology. - 2012. - V. 44. - №. 1. - P. 33-45.

138) Kamm, D. R., Hepatic stellate cells in physiology and pathology / D. R. Kamm, K. S. McCommis // The Journal of Physiology. - 2022. - V. 600. - №. 8. - P. 1825-1837.

139) Kannan, M. Transport of phosphatidylserine from the endoplasmic reticulum to the site of phosphatidylserine decarboxylase2 in yeast / M. Kannan, W. R. Riekhof, D. R. Voelker // Traffic. - 2015. - V. 16. - №. 2. - P. 123-134.

140) Kaplan, M. Understanding severe hyperbilirubinemia and preventing kernicterus: adjuncts in the interpretation of neonatal serum bilirubin / M. Kaplan, C. Hammerman // Clinica Chimica Acta. - 2005. - V. 356. - №. 1-2. - P. 9-21.

141) Kataoka, T. Comparative study on the inhibitory effects of antioxidant vitamins and radon on carbon tetrachloride-induced hepatopathy / T. Kataoka, Y. Nishiyama, K. Yamato [et al.] // Journal of Radiation Research. - 2012. - V. 53. -№. 6. - P. 830-839.

142) Kaur, G. Drug-metabolizing enzymes: role in drug resistance in cancer / Kaur, G., S. K. Gupta, , P. Singh // Clinical and Translational Oncology. - 2020. -V. 22. - P. 1667-1680.

143) Keppler, D. Experimental hepatitis induced by D-galactosamine / D. Keppler, R. Lesch, W. Reutter, K. Decker // Experimental and molecular pathology. - 1968. - V. 9. - №. 2. - P. 279-290.

144) Kerr, J. F. R. Apoptosis: a basic biological phenomenon with wideranging implications in tissue kinetics / J. F. R. Kerr, A. H. Wyllie, A. R. Currie // British journal of cancer. - 1972. - V. 26. - №. 4. - P. 239-257.

145) Khan, H. Caspase-mediated regulation of the distinct signaling pathways and mechanisms in neuronal survival / H. Khan, A. Bangar, A. K. Grewal [et al.] // International Immunopharmacology. - 2022. - V. 110. - P. 108951.

146) Kharbanda, K. K. Methionine metabolic pathway in alcoholic liver injury / K. K. Kharbanda // Current Opinion in Clinical Nutrition & Metabolic Care. -2013. - V. 16. - №. 1. - P. 89-95.

147) Kim, D. Changing trends in etiology-based annual mortality from chronic liver disease, from 2007 through 2016 / D. Kim, A. A. Li, C. Gadiparthi [et al.] // Gastroenterology. - 2018. - V. 155. - №. 4. - P. 1154-1163.

148) Kimura, M. L-ascorbic acid-and L-ascorbic acid 2-glucoside accelerate in vivo liver regeneration and lower serum alanine aminotransaminase activity in 70% partially hepatectomized rats / M. Kimura, H. Moteki, M. Uchida [et al.] // Biological and Pharmaceutical Bulletin. - 2014. - P. b13-00839.

149) Kisseleva, T. Molecular and cellular mechanisms of liver fibrosis and its regression / T. Kisseleva, D. Brenner // Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology. - 2021. - V. 18. - №. 3. - P. 151-166.

150) Kitada, M. Effect of methionine restriction on aging: its relationship to oxidative stress / M. Kitada, Y. Ogura, I. Monno [et al.] // Biomedicines. - 2021. -V. 9. - №. 2. - P. 130.

151) Kleiboeker, B. Peroxisomal regulation of energy homeostasis: Effect on obesity and related metabolic disorders / B. Kleiboeker, I. J. Lodhi // Molecular Metabolism. - 2022. - V. 65. - P. 101577.

152) Knip, M. Safety of high-dose nicotinamide: a review / M. Knip, I. F. Douek, W. P. Moore [et al.] // Diabetologia. - 2000. - V. 43. - №. 11. - P. 1337-1345.

153) Kordes, C. Hepatic stellate cells: current state and open questions / C. Kordes, H. Bock, D. Reichert, P. May, D. Häussinger // Biological chemistry. -2021. - V. 402. - №. 9. - P. 1021-1032.

154) Kroll, T. Structure and function of hepatobiliary ATP binding cassette transporters / T. Kroll, M. Prescher, S. H. Smits [et al.] // Chemical reviews. -2020. - V. 121. - №. 9. - P. 5240-5288.

155) Kuida, K. Caspase-9 / K. Kuida // The international journal of biochemistry & cell biology. - 2000. - V. 32. - №. 2. - P. 121-124.

156) Kumar, S. Therapeutic potential of heterocyclic pyrimidine scaffolds / S. Kumar, B. Narasimhan // Chemistry Central Journal. - 2018. - V. 12. - №. 1. - P. 1-29.

157) Kumari, A. Bile acids mediated potential functional interaction between FXR and FATP5 in the regulation of Lipid Metabolism / A. Kumari, D. P. Pathak, S. Asthana // International journal of biological sciences. - 2020. - V. 16. - №. 13. - P. 2308.

158) Kuo, C. C. Cancer-derived extracellular succinate: a driver of cancer metastasis / C. C. Kuo, J. Y. Wu, K. K. Wu // Journal of Biomedical Science. -2022. - T. 29. - №. 1. - C. 1-11.

159) Latypov, S. K. Hydrogen's isotopic exchange reaction in the C-methyl sides in the medicinal agent xymedon: NMR spectroscopy and ab initio calculations / S. K. Latypov, S. A. Kondrashova, I. V. Galyametdinova [et al.] // J. of Physical Organic Chemistry. - 2018. - Vol. 31. - Issue 5. - e3804

160) Larson, A. M. Acetaminophen hepatotoxicity / A. M. Larson // Clinics in liver disease. - 2007. -V. 11. - №. 3. - C. 525-548.

161) Lavappa, K. S. Examination of ATCC stocks for HeLa marker chromosomes in human cell lines / K. S. Lavappa, M. L. Macy, J. E. Shannon // Nature. - 1976. - V. 259. - №. 5540. - P. 211-213.

162) Lee, J. S. Functional and genomic implications of global gene expression profiles in cell lines from human hepatocellular cancer / J. S. Lee, S. S. Thorgeirsson //Hepatology. - 2002. - V. 35. - №. 5. - P. 1134-1143.

163) Li, H. Role of fatty acid transport protein 4 in metabolic tissues: insights into obesity and fatty liver disease / H. Li, T. Herrmann, J. SeeBle [et al.] // Bioscience Reports. - 2022. - V. 42. - №. 6. - P. BSR20211854.

164) Li, M. Caveolin1 protects against diet induced hepatic lipid accumulation in mice / M. Li, D. Chen, H. Huang [et al.] // PLoS One. - 2017. - V. 12. - №. 6. - P. e0178748.

165) Li, P. Cytochrome c and dATP-dependent formation of Apaf-1/caspase-9 complex initiates an apoptotic protease cascade / P. Li, D. Nijhawan, I. Budihardjo [et al.] // Cell. - 1997. - V. 91. - P. 479-489.

166) Li, Q. Dietary nicotinic acid supplementation ameliorates chronic alcohol-induced fatty liver in rats / Q. Li, G. Xie, W. Zhang [et al.] // Alcoholism: Clinical and Experimental Research. - 2014. - V. 38. - №. 7. - P. 1982-1992.

167) Li, W. Heterogeneity and function of kupffer cells in liver injury / W. Li, N. Chang, L. Li // Frontiers in Immunology. - 2022. - V. 13. - P. 940867.

168) Li, Z. Methionine metabolism in chronic liver diseases: an update on molecular mechanism and therapeutic implication / Z. Li, F. Wang, B. Liang [et al.] // Signal transduction and targeted therapy. - 2020. - V. 5. - №. 1. - P. 280.

169) Lieber, C. S. S-adenosyl-L-methionine: its role in the treatment of liver disorders / C. S. Lieber // The American journal of clinical nutrition. - 2002. - V. 76. - №. 5. - P. 1183-1187.

170) Ligthart-Melis, G. C. Metabolic consequences of supplemented methionine in a clinical context / G. C. Ligthart-Melis, M. P. Engelen, S. Y. Simbo [et al.] // The Journal of Nutrition. - 2020. - V. 150. - Supp. 1. - P. 2538S-2547S.

171) Lim, S. Regulation of mitochondrial functions by protein phosphorylation and dephosphorylation / S. Lim, K. R. Smith, S. T. Lim [et al.] // Cell & bioscience. - 2016. - V. 6. - №. 1. - P. 1-15.

172) Lindenboim, L. The nuclear envelope: Target and mediator of the apoptotic process / L. Lindenboim, H. Zohar, H. J. Worman, R. Stein // Cell death discovery. - 2020. - V. 6. - №. 1. - P. 1-11.

173) Lisicki, D. Methods to Produce Nicotinic Acid with Potential Industrial Applications / D. Lisicki, K. Nowak // Materials. - 2022. - V. 15. - №. 3. - P. 765.

174) Liu, X. Activation of the apoptotic endonuclease DFF40 (caspase-activated DNase or nuclease): Oligomerization and direct interaction with histone H1 / X.

Liu, H. Zou, P. Widlak [et al.] // Journal of Biological Chemistry. - 1999. - V. 274. - №. 20. -P. 13836-13840.

175) Liu, X. J. Succinate-GPR-91 receptor signalling is responsible for nonalcoholic steatohepatitis-associated fibrosis: Effects of DHA supplementation / X. J. Liu, L. Xie, K. Du [et al.] // Liver International. - 2020. -VT. 40. - №. 4. - P. 830-843.

176) Los, M. The role of caspases in development, immunity, and apoptotic signal transduction: lessons from knockout mice / M. Los, S. Wesselborg, K. Schulze-Osthoff // Immunity. - 1999. - V. 10. - №. 6. - P. 629-639.

177) Mahmoudabadi, M. M. S. Effect of EPA and vitamin C on superoxide dismutase, glutathione peroxidase, total antioxidant capacity and malondialdehyde in type 2 diabetic patients / M. M. S. Mahmoudabadi, A. R. Rahbar // Oman medical journal. - 2014. - V. 29. - №. 1. - P. 39.

178) Mak, K. M. Alcohol-associated capillarization of sinusoids: A critique since the discovery by Schaffner and Popper in 1963 / K. M. Mak, D. Kee, D. W. Shin // The Anatomical Record. - 2022. - V. 305. - №. 7. - P. 1592-1610.

179) Malhi, H. Hepatocyte Apoptosis: Mechanisms and Relevance in Liver Diseases / H. Malhi, G. J. Gores // The Liver: Biology and Pathobiology. - 2020. -V. 17. - P. 195-205.

180) Mandal, P. K. Oxidative Stress: Glutathione and Its Potential to Protect Methionine-35 of Aß Peptide from Oxidation / P. K. Mandal, R. G. Roy, A. Samkaria // ACS omega. - 2022. - T. 7. - №. 31. - C. 27052-27061.

181) Manfredini, S. Design, synthesis and activity of ascorbic acid prodrugs of nipecotic, kynurenic and diclophenamic acids, liable to increase neurotropic activity / S. Manfredini, B. Pavan, S. Vertuani [et al.] // Journal of medicinal chemistry. - 2002. - V. 45. - №. 3. - P. 559-562.

182) Manfredini, S. Design, synthesis and in vitro evaluation on HRPE cells of ascorbic and 6-bromoascorbic acid conjugates with neuroactive molecules / S. Manfredini, S. Vertuani, B. Pavan [et al.] // Bioorganic & medicinal chemistry. -2004. - V. 12. - №. 20. - P. 5453-5463

183) Manibusan, M. K. Postulated carbon tetrachloride mode of action: a review / M. K. Manibusan, M. Odin, D. A. Eastmond // Journal of Environmental Science and Health Part C. - 2007. - V. 25. - №. 3. - P. 185-209.

184) Manning, B. D. AKT/PKB signaling: navigating downstream / B. D. Manning, L. C. Cantley // Cell. - 2007. - V. 129. - №. 7. - P. 1261-1274.

185) Marchenko, N. D. Death signal-induced localization of p53 protein to mitochondria: a potential role in apoptotic signaling / N. D. Marchenko, A. Zaika, U. M. Moll // Journal of Biological Chemistry. - 2000. - V. 275. - №. 21. - P. 16202-16212.

186) Mareux, E. Functional rescue of an ABCB11 mutant by ivacaftor: A new targeted pharmacotherapy approach in bile salt export pump deficiency / E. Mareux, M. Lapalus, R. Amzal [et al.] // Liver International. - 2020. - V. 40. - №. 8. - P. 1917-1925.

187) Martinez-Reyes, I. Mitochondrial TCA cycle metabolites control physiology and disease / I. Martinez-Reyes, N. S. Chandel // Nature communications. - 2020. - V. 11. - №. 1. - P. 102.

188) Massart, J. Role of mitochondrial cytochrome P450 2E1 in healthy and diseased liver / J. Massart, K. Begriche, J. H. Hartman [et al.] // Cells. - 2022. - V. 11. - №. 2. - P. 288.

189) Masters, J. R. Short tandem repeat profiling provides an international reference standard for human cell lines / J. R. Masters, J. A. Thomson, B. Daly-Burns [et al.] //Proceedings of the National Academy of Sciences. - 2001. - T. 98. - №. 14. - C. 8012-8017.

190) Matsuura, K. Metabolic regulation of apoptosis in cancer / K. Matsuura, K. Canfield, W. Feng, M. Kurokawa // International review of cell and molecular biology. - 2016. - V. 327. - P. 43-87.

191) McGill, M. R. The development and hepatotoxicity of acetaminophen: reviewing over a century of progress / M. R. McGill, J. A. Hinson // Drug metabolism reviews. - 2020. - V. 52. - №. 4. - P. 472-500.

192) Mico, B. A. Reductive oxygenation of carbon tetrachloride: trichloromethylperoxyl radical as a possible intermediate in the conversion of carbon tetrachloride to electrophilic chlorine / B. A. Mico, L. R. Pohl // Archives of biochemistry and biophysics. - 1983. - V. 225. - №. 2. - P. 596-609.

193) Mihara, M. p53 has a direct apoptogenic role at the mitochondria / M. Mihara, S. Erster, A. Zaika [et al.] // Molecular cell. - 2003. - V. 11. - №. 3. - P. 577-590.

194) Moeller, A. The bleomycin animal model: a useful tool to investigate treatment options for idiopathic pulmonary fibrosis? / A. Moeller, K. Ask, D. Warburton [et al.] // The international journal of biochemistry & cell biology. -2008. - V. 40. - №. 3. - P. 362-382.

195) Molinaro, A. Bile acid metabolism and FXR-mediated effects in human cholestatic liver disorders / A. Molinaro, H. U. Marschall // Biochemical Society Transactions. - 2022. - V. 50. - №. 1. - P. 361-373.

196) Monte, M. J. Bile acids: chemistry, physiology, and pathophysiology / M. J. Monte, J. J. Marin, A. Antelo, J. Vazquez-Tato // World journal of gastroenterology: WJG. - 2009. - V. 15. - №. 7. - P. 804-816.

197) Moon, A. M. Contemporary epidemiology of chronic liver disease and cirrhosis / A. M. Moon, A. G. Singal, E. B. Tapper // Clinical Gastroenterology and Hepatology. - 2020. - V. 18. - №. 12. - P. 2650-2666.

198) Moreno-Torres, M. Quintas G., Castell J. V. The Potential Role of Metabolomics in Drug-Induced Liver Injury (DILI) Assessment / M. Moreno-Torres, G. Quintas, J. V. Castell // Metabolites. - 2022. - T. 12. - №. 6. - C. 564.

199) Mossa, A. T. H. Effect of exposure to mixture of four organophosphate insecticides / A. T. H. Mossa, A. A. Refaie, A. Ramadan // Res. J. Environ. Toxicol. - 2011. - V. 5. - P. 323-335.

200) Moteki ,H. Signal transduction mechanism for potentiation by a1-and p2-adrenoceptor agonists of l-ascorbic acid-induced DNA synthesis and proliferation in primary cultures of adult rat hepatocytes / H. Moteki , M. Kimura, K. Sunaga [et al.] // European journal of pharmacology. - 2013. - V. 700. - №. 1-3. - P. 2-12.

201) Muntane, J. TNF-alpha but not Il-lalpha are correlated with PGE1-dependent protection against acute D-galactosamine-induced liver injury / J. Muntane, J. L. Montero, J. M. Lozano [et al.] // Canadian Journal of Gastroenterology. - 2000. - V. 14. - №. 3. - P. 175-180.

202) Murphy, M. P. Chouchani E. T. Why succinate? Physiological regulation by a mitochondrial coenzyme Q sentinel / M. P. Murphy, E. T. Chouchani // Nature chemical biology. - 2022. - V. 18. - №. 5. - P. 461-469.

203) Nassir, F. NAFLD: Mechanisms, treatments, and biomarkers / F. Nassir // Biomolecules. - 2022. - V. 12. - №. 6. - P. 824.

204) Njus, D. Ascorbic acid: The chemistry underlying its antioxidant properties / D. Njus, P. M. Kelley, Y. J. Tu, H. B. Schlegel // Free Radical Biology and Medicine. - 2020. - V. 159. - P. 37-43.

205) Nolfi-Donegan, D. Mitochondrial electron transport chain: Oxidative phosphorylation, oxidant production, and methods of measurement / D. Nolfi-Donegan, A. Braganza, S. Shiva // Redox biology. - 2020. - V. 37. - P. 101674.

206) Obeng, E. Apoptosis (programmed cell death) and its signals-A review / E. Obeng // Brazilian Journal of Biology. - 2020. - V. 81. - P. 1133-1143.

207) O'Brien, M. A. Apoptosis: A review of pro-apoptotic and anti-apoptotic pathways and dysregulation in disease / M. A. O'Brien, R. Kirby // Journal of veterinary emergency and critical care. - 2008. - V. 18. - №. 6. - P. 572-585.

208) Pandey, E. Prominent receptors of liver sinusoidal endothelial cells in liver homeostasis and disease / E. Pandey, A. S. Nour, E. N. Harris // Frontiers in physiology. - 2020. - V. 11. - P. 873.

209) Pantwalawalkar, J. Novel curcumin ascorbic acid cocrystal for improved solubility / J. Pantwalawalkar, M. Harinath, B. Deu [et al.] // Journal of Drug Delivery Science and Technology. - 2021. - V. 61. - P. 102233.

210) Panzitt, K. FXR in liver physiology: Multiple faces to regulate liver metabolism / K. Panzitt, M. Wagner // Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-Molecular Basis of Disease. - 2021. - T. 1867. - №. 7. - C. 166133.

211) Parthasarathy, G. Pathogenesis of nonalcoholic steatohepatitis: an overview / G. Parthasarathy, X. Revelo, H. Malhi // Hepatology communications.

- 2020. - V. 4. - №. 4. - P. 478-492.

212) Pei, K. An overview of lipid metabolism and nonalcoholic fatty liver disease / Pei, K., Gui, T., Kan, D. [et al.] // BioMed Research International. - 2020. - V. 2020.

213) Petros, A. M. Defining the p53 DNA-binding domain/Bcl-xL-binding interface using NMR / A. M. Petros, A. Gunasekera, N. Xu [et al.] // FEBS letters.

- 2004. - V. 559. - №. 1-3. - P. 171-174.

214) Pino-de la Fuente, F. Exercise regulation of hepatic lipid droplet metabolism / F. Pino-de la Fuente, J. C. Bórquez, F. Díaz-Castro [et al.] // Life Sciences. - 2022. - V. 298. - C. 120522.

215) Plas, D. R. Akt-dependent transformation: there is more to growth than just surviving / D. R. Plas, C. B. Thompson // Oncogene. - 2005. - V. 24. - №. 50. - P.

7435-7442.

216) Pratt, D. S. Evaluation of abnormal liver-enzyme results in asymptomatic patients / D. S. Pratt, M. M. Kaplan // New England Journal of Medicine. - 2000. -V. 342. - №. 17. - P. 1266-1271.

217) Protti, A., Bench-to-bedside review: potential strategies to protect or reverse mitochondrial dysfunction in sepsis-induced organ failure / A. Protti, M. Singer // Critical Care. - 2006. - V. 10. - №. 5. - P. 1-7.

218) Qin, L. Mesenchymal stem cells in fibrotic diseases—the two sides of the same coin / L. Qin, N. Liu, C. L. M. Bao, [et al.] // Acta Pharmacologica Sinica. -2022. - V. 44. - P. 268-287.

219) Rada, P. Understanding lipotoxicity in NAFLD pathogenesis: is CD36 a key driver? / P. Rada, Á. González-Rodríguez, C. García-Monzón [et al.] // Cell death & disease. - 2020. - V. 11. - №. 9. - P. 802.

220) Rajamanickam, V. Effect of heavy metals induced toxicity on metabolic biomarkers in common carp (Cyprinus Carpio L.) / V. Rajamanickam, N.

Muthuswamy // Maejo International Journal of Science and Technology. - 2008. -V. 2. - C. 192-200.

221) Ramani, K. Role of Methionine Adenosyltransferase a2 and ß Phosphorylation and Stabilization in Human Hepatic Stellate Cell Trans-Differentiation / K. Ramani, S. Donoyan, M. L. Tomasi, S. Park // Journal of cellular physiology. - 2015. - V. 230. - №. 5. - P. 1075-1085.

222) Rani, J. Biological potential of pyrimidine derivatives in a new era / J. Rani // Research on Chemical Intermediates. - 2016. - V. 42. - №. 9. - P. 6777-6804.

223) Rasheed, A. Synthesis, hydrolysis studies and pharmacodynamic profile of novel colon-specific mutual prodrug of Aceclofenac with amino acids / A. Rasheed, I. Theja, C. K. Ashok Kumar [et al.] // Der. Pharma. Chemica. - 2009. -V. 1. - №. 2. - P. 59-71.

224) Reang, J. Understanding the therapeutic potential of ascorbic acid in the battle to overcome cancer / J. Reang, P. C. Sharma, V. K. Thakur, J. Majeed // Biomolecules. - 2021. - V. 11. - №. 8. - P. 1130.

225) Rej, R. Aminotransferases in disease / R. Rej // Clinics in laboratory medicine. - 1989. - V. 9. - №. 4. - P. 667-687.

226) Reynolds, E. S. The use of lead citrate at high pH as an electron-opaque stain in electron microscopy / E. S. Reynolds // The Journal of cell biology. -1963. - V. 17. - №. 1. - P. 208-2013.

227) Ruscica, M. Clinical approach to the inflammatory etiology of cardiovascular diseases / M. Ruscica, A. Corsini, N. Ferri [et al]] // Pharmacological Research. - 2020. - V. 159. - P. 104916.

228) Salvesen, G. S. Caspase mechanisms / G. S. Salvesen, S. J. Riedl // Programmed cell death in cancer progression and therapy. - 2008. V. 615. - P. 1323.

229) Saoudi, M. Protective effects of vitamin C against haematological and biochemical toxicity induced by deltamethrin in male Wistar rats / S. Mongi, M. Mahfoud, B. Amel [et al.] // Ecotoxicology and Environmental Safety. - 2011. -V. 74. - №. 6. - P. 1765-1769.

230) Semova, I. Triglycerides in nonalcoholic fatty liver disease: guilty until proven innocent / I. Semova, S. B. Biddinger // Trends in Pharmacological Sciences. - 2021. - V. 42. - №. 3. - P. 183-190.

231) Sepanlou, S. G. The global, regional, and national burden of cirrhosis by cause in 195 countries and territories, 1990-2017: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2017 / S. G. Sepanlou, S. Safin, C. Bisignano // The Lancet gastroenterology & hepatology. - 2020. - V. 5. - №. 3. - P. 245-266.

232) Shalaby, R. The mysteries around the BCL-2 family member BOK / R. Shalaby, H. Flores-Romero, A. J. Garcia-Saez // Biomolecules. - 2020. - V. 10. -№. 12. - P. 1638.

233) Shen, W. Homocysteine-methionine cycle is a metabolic sensor system controlling methylation-regulated pathological signaling / W. Shen, C. Gao, R. Cueto [et al.] // Redox biology. - 2020. - V. 28. - P. 101322.

234) Shen, Y. Rapid profiling cell cycle by flow cytometry using concurrent staining of DNA and mitotic markers / Y. Shen, P. Vignali, R. Wang // Bioprotocol. - 2017. - V. 7. - №. 16. - P. e2517

235) Shi, Y. Mechanisms of caspase activation and inhibition during apoptosis / Y. Shi // Molecular cell. - 2002. - V. 9. - №. 3. - P. 459-470.

236) Shimada, T. Xenobiotic-metabolizing enzymes involved in activation and detoxification of carcinogenic polycyclic aromatic hydrocarbons / T. Shimada // Drug metabolism and pharmacokinetics. - 2006. - V. 21. - №. 4. - P. 257-276.

237) Shrivastava, P. Lipid drug conjugates for improved therapeutic benefits / P. Shrivastava, L. Gautam, A. Jain [et al.] // Current Pharmaceutical Design. - 2020. - V. 26. - №. 27. - P. 3187-3202.

238) Siavashani, A. Z. Silk based scaffolds with immunomodulatory capacity: anti-inflammatory effects of nicotinic acid / A. Z. Siavashani, J. Mohammadi, K. Maniura-Weber [et al.] // Biomaterials science. - 2020. - V. 8. - №. 1. - P. 148162.

239) Slabnov, Y. D. Effect of pyrimidine derivatives on adenylate cyclase system of immunocompetent cell regulation in vitro / Y. D. Slabnov, G. V. Cherepnev, F.

G. Karimova, R. S. Garaev // Bulletin of experimental biology and medicine. -1998. - V. 125. - №. 6. - P. 588-590.

240) Sohail, M. I. The bile salt export pump: molecular structure, study models and small-molecule drugs for the treatment of inherited BSEP deficiencies / M. I. Sohail, Y. Donmez-Cakil, D. Szollosi [et al.] // International Journal of Molecular Sciences. - 2021. - V. 22. - №. 2. - P. 784.

241) Sohn, D. Caspase-8 can be activated by interchain proteolysis without receptor-triggered dimerization during drug-induced apoptosis / D. Sohn, K. Schulze-Osthoff, R. U. Janicke // Journal of Biological Chemistry. - 2005. - V. 280. - №. 7. - P. 5267-5273.

242) Stattermayer, A. F. Variants in ABCB4 (MDR3) across the spectrum of cholestatic liver diseases in adults / A. F. Stattermayer, E. Halilbasic, F. Wrba, [et al.] // Journal of Hepatology. - 2020. - V. 73. - №. 3. - P. 651-663.

243) Subudhi, B. B. Conjugation to ascorbic acid enhances brain availability of losartan carboxylic acid and protects against Parkinsonism in rats / B. B. Subudhi, P. K. Sahu, V. K. Singh, S. Prusty // The AAPS Journal. - 2018. - V. 20. - №. 6. -P. 1-10.

244) Sun X., Harris E. N. New aspects of hepatic endothelial cells in physiology and nonalcoholic fatty liver disease / X. Sun, E. N. Harris // American Journal of Physiology-Cell Physiology. - 2020. - V. 318. - №. 6. - P. 1200-1213.

245) Sun, F. Evaluation of oxidative stress during apoptosis and necrosis caused by D-galactosamine in rat liver / F. Sun, E. Hamagawa, C. Tsutsui [et al.] // Biochemical pharmacology. - 2003. - V. 65. - №. 1. - P. 101-107.

246) Tait, S. W. G. Mitochondrial regulation of cell death / S. W. G. Tait, D. R. Green // Cold Spring Harbor perspectives in biology. - 2013. - V. 5. - №. 9. - P. a008706.

247) Templin, T. The overweight and obesity transition from the wealthy to the poor in low-and middle-income countries: A survey of household data from 103 countries / T. Templin, T. Cavo Oliveira Hashiguchi, B. Thomson [et al.] // PLoS medicine. - 2019. - V. 16. - №. 11. - P. e1002968.

248) Thomas, A. Antibody-drug conjugates for cancer therapy / A. Thomas, B. A. Teicher, R. Hassan // The Lancet Oncology. - 2016. - V. 17. - №. 6. - P. 254262.

249) Tohirova, J. Atherosclerosis: causes, symptoms, diagnosis, treatment and prevention / J. Tohirova, F. Shernazarov // Science and innovation. - 2022. - V. 1.

- №. D5. - P. 7-12.

250) Tomasi, A. Free-radical metabolism of carbon tetrachloride in rat liver mitochondria. A study of the mechanism of activation / A. Tomasi, E. Albano, S. Banni [et al.] // Biochemical Journal. - 1987. - V. 246. - №. 2. - P. 313-317.

251) Tsuchikama, K. Antibody-drug conjugates: recent advances in conjugation and linker chemistries / K. Tsuchikama, Z. An // Protein Cell. - 2018. №. 9 - P. 33-46.

252) Unsal, V. Toxicity of carbon tetrachloride, free radicals and role of antioxidants / V. Unsal, M. Cicek, i. Sabancilar // Reviews on environmental health. - 2021. - V. 36. - №. 2. - P. 279-295.

253) Valiahdi, S. M. Influence of extracellular pH on the cytotoxicity, cellular accumulation, and DNA interaction of novel pH-sensitive 2-aminoalcoholatoplatinum (II) complexes / S. M. Valiahdi, A. E. Egger, W. Miklos [et al.] // JBIC Journal of Biological Inorganic Chemistry. - 2013. - V. 18. - №. 2.

- P. 249-260.

254) Vasilieva, S. Recent Genetic and Antioxidant Functions of Vitamin PABA: A Review / S. Vasilieva, A. A. Rylskaya // Biomedical Journal of Scientific and Technical Research. - 2018. - V. 9. - №. 3. - P. 1791.

255) von Loeffelholz, C. A narrative review on the role of AMPK on de novo lipogenesis in non-alcoholic fatty liver disease: Evidence from human studies / C. von Loeffelholz, S. M. Coldewey, A. L. Birkenfeld // Cells. - 2021. - V. 10. - №. 7. - P. 1822.

256) Vyshtakalyuk, A. B. Xymedon conjugate with biogenic acids. Antioxidant properties of a conjugate of Xymedon with L-ascorbic acid / Vyshtakalyuk, A. B.,

V. E. Semenov, I. A. Sudakov [et al.] // Russian Chemical Bulletin. - 2018. - V. 67. - P. 705-711.

257) Waheed, Y. Hepatitis elimination by 2030: progress and challenges / Y. Waheed, M. Siddiq, Z. Jamil, M. H. Najmi // World journal of gastroenterology. -2018. - V. 24. - №. 44. - P. 49-59.

258) Wahler, G. M. Regulation of Cardiac Ion Channels by Cyclic Nucleotide-Dependent Phosphorylation / G. M. Wahler, N. Sperelakis // Cell Physiology Source Book. - London: Academic Press, 2012. - P. 431-443.

259) Wang, H. Methionine cycle in nonalcoholic fatty liver disease and its potential applications / H. Wang, Y. Wu, W. Tang // Biochemical Pharmacology. -2022. - P. 115033.

260) Wang, R. ABC transporters, bile acids, and inflammatory stress in liver cancer / R. Wang, J. A Sheps, V. Ling // Current pharmaceutical biotechnology. -2011. - V. 12. - №. 4. - P. 636-646.

261) Wang, Y. Long-noncoding RNAs (lncRNAs) in drug metabolism and disposition, implications in cancer chemo-resistance / Y. Wang, Z. Fang, M. Hong [et al.] // Acta Pharmaceutica Sinica B. - 2020. - T. 10. - №. 1. - C. 105-112.

262) Wasilewska, N. Non-alcoholic fatty liver disease and lipotoxicity / N. Wasilewska, D. Lebensztejn // Clinical and Experimental Hepatology. - 2021. - V. 7. - №. 1. - P. 1-6.

263) Weisburg, J. H. Intracellular pH and multidrug resistance regulate complement-mediated cytotoxicity of nucleated human cells / J. H. Weisburg, P. D. Roepe, S. Dzekunov, D. A. Scheinberg // Journal of Biological Chemistry. -1999. - V. 274. - №. 16. - P. 10877-10888.

264) Weng, Z. B. A review of bile acid metabolism and signaling in cognitive dysfunction-related diseases / Z. B. Weng, Y. R. Chen, J. T. Lv [et al.] // Oxidative Medicine and Cellular Longevity. - 2022. - V. 2022.

265) Wisse, E. Fat causes necrosis and inflammation in parenchymal cells in human steatotic liver / E. Wisse, F. Braet, G. J. Shami [et al.] // Histochemistry and cell biology. - 2022. - V. 157. - №. 1. - P. 27-38.

266) Woreta, T. A. Evaluation of abnormal liver tests / T. A. Woreta, S. A. Alqahtani // Medical Clinics. - 2014. - V. 98. - №. 1. - P. 1-16.

267) Wroblewski, F. The clinical significance of alterations in transaminase activities of serum and other body fluids / F. Wroblewski // Advances in clinical chemistry. - 1958. - V. 1. - C. 313-351.

268) Wu, B. Heme catabolic pathway in inflammation and immune disorders / B. Wu, Y. Wu, W. Tang // Frontiers in pharmacology. - 2019. - V. 10. - P. 825.

269) Xi,Y. Role of farnesoid X receptor in hepatic steatosis in nonalcoholic fatty liver disease / Y. Xi, H. Li // Biomedicine & Pharmacotherapy. - 2020. - V. 121. -P. 109609.

270) Xiao, W. Carbamazepine induces platelet apoptosis and thrombocytopenia through protein kinase A / W. Xiao, K. Zhou, M. Yang [et al.] // Frontiers in Pharmacology. - 2021. - V. 12. - P. 749930.

271) Xu, P. Protective Effect of Vitamin C on Triptolide-induced Acute Hepatotoxicity in Mice through mitigation of oxidative stress / P. Xu, Y. Li, Z. Yu [et al.] // Anais da Academia Brasileira de Ciencias. - 2019. - V. 91. - №. 2. - P. e20181257.

272) Xu, X. Targeted therapeutics and novel signaling pathways in non-alcohol-associated fatty liver/steatohepatitis (NAFL/NASH) / X. Xu, K. L. Poulsen, L. Wu [et al.] // Signal Transduction and Targeted Therapy. - 2022. - T. 7. - №. 1. - C. 287.

273) Yadav, B. Hepatoprotective cocrystals and salts of riluzole: prediction, synthesis, solid state characterization, and evaluation / B. Yadav, S. Balasubramanian, R. B. Chavan [et al.] // Crystal Growth & Design. - 2018. - V. 18. - №. 2. - P. 1047-1061.

274) Yang, J. A. Hyaluronic acid-tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand conjugate for targeted treatment of liver fibrosis / J. A. Yang, // Acta biomaterialia. - 2015. - V. 12. - P. 174-182.

275) Yang, Y. High dietary methionine intake may contribute to the risk of nonalcoholic fatty liver disease by inhibiting hepatic H2S production / Y. Yang,

M. Lu, Y. Xu [et al.] // Food Research International. - 2022. - V. 158. - P. 111507.

276) Yang, T. A promising hepatocyte-like cell line, CCL-13, exhibits good liver function both in vitro and in an acute liver failure model / T. Yang, C. Li, L. Zhang [et al.] //Transplantation Proceedings. - Elsevier, 2013. - T. 45. - №. 2. - C. 688694.

277) Yousef, M. I. Study of the protective effect of ascorbic acid against the toxicity of stannous chloride on oxidative damage, antioxidant enzymes and biochemical parameters in rabbits / M. I. Yousef, T. I. Awad, F. A. Elhag, F. A. Khaled // Toxicology. - 2007. - V. 235. - №. 3. - P. 194-202.

278) Zapotoczny, B. Biophysical nanocharacterization of liver sinusoidal endothelial cells through atomic force microscopy / B. Zapotoczny, F. Braet, E. Wisse, M. Lekka, M. Szymonski, // Biophysical Reviews. - 2020. - V. 12. - P. 625-636.

279) Zhang, L. Role of Kupffer cells in driving hepatic inflammation and fibrosis in HIV infection / L. Zhang, M. B. Bansal // Frontiers in Immunology. - 2020. -V. 11. - P. 1086.

280) Zhou, Y. Synthesis of l-ascorbic acid-amino acid-norcantharidin conjugates and their biological activity evaluation in vitro / Y. Zhou, J. Zhang, X. Wang [et al.] // Natural Product Research. - 2021. - P. 1-7.

281) Zhu, C. SIRT6 controls hepatic lipogenesis by suppressing LXR, ChREBP, and SREBP1 / C. Zhu, M. Huang, H. G. Kim [et al.] // Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-Molecular Basis of Disease. - 2021. - V. 1867. - №. 12. - P. 166249.

Приложение 1

1 Цитопротекторный эффект конъюгатов Ксимедона с биогенными кислотами и соответсвующих им биогенных кислот

Таблица 1 - Цитопротекторный эффект

Соединение + й-ГЛА 80 мM 125 мкМ 62.5 мкM 31.25 мкM 15.6 мкM й-ГЛА 80 мM Интактные

Жизнеспособные клетки, % Конъюгат с ПАМБК 25.47± 3.22 18.59± 1.78 34.2± 8.98 27.39± 5.34

ПАМБК 19.63± 1.73 19.55± 2.37 21.71± 6.24 17.26± 3.84

Конъюгат с янтарной кислотой 28.47± 0.51 17.59± 1.78 38.30± 9.56 38.17± 12.5

Янтарная кислота 16.26± 0.86 17.45± 1.52 18.10± 1.24 18.00± 2.19

Конъюгат с Ь-метионином 29.48± 5.69 19.74± 9.32 27.18± 10.99 21.44± 15.51

Ь-Метионин 12.72± 1.57 15.28± 0.49 16.30± 5.66 11.54± 3.54

Конъюгат с никотиновой кислотой 23.57± 15.14 27.57± 18.75 36.47± 27.56 29.37± 17.91

Никотиновая кислота 18.92± 3.47 17.33± 9.25 19.92± 8.51 15.57± 7.18

Конъюгат с L-аскорбиновой кислотой 48.67± 6.51 р=0.02 4 26.12± 10.78 35.07± 5.6 41.19± 7.15* р=0.01 6

Ь-аскорби-новая кислота 22.92± 9.86 28.64± 7.37 15.19± 8.22 26.96± 11.37

Контроль (без соединений) 10.05 ± 7.35 98.80± 5.25 р=0.000

Уровни значимости выявленных статистически значимых отличий в

таблице приведены для апостериорного теста Тьюки. * сравнение с контрольной группой (^-ГЛА); В каждой группе п=9.

2 Влияние конъюгата Ксимедона с ¿-аскорбиновой кислотой на Биохимические показатели крови на фоне

индуцированного CCl4 стеатогепатита

Таблица 2 - Динамика изменения биохимических показателей сыворотки крови у крыс после токсического воздействия СС14 и при применении конъюгата Ксимедона с ^-аскорбиновой кислотой в дозе 2.2 мг/кг и Тиотриазолина

в дозе 2.4 мг/кг

Инта СС14 1 день Контроль (СС14 + физраствор) СС14 +Тиотриазолин 2.4 мг/кг СС14 + Конъюгат 2.2 мг/кг

Показатель кт-ные 3 день 7 день 11 день 21 день 3 день 7 день 11 день 21 день 3 день 7 день 11 день 21 день

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15

АлАТ, Ед./Л 64.5 981.3 101.8 67.5 99.6 90.8 87.3 52.0 56.5 59.6 56.0 63.7 57.0 59.6

±4.3 ±211.5 ±15.5 ±4.8 ±3.4 ±5.2 ±9.1 ±4.2 ±14.3 ±11.4 ±3.3 ±7.0 ±4.3 ±3.2

АсАТ, Ед./Л 82.8 433.8 320.0 89.3 93.2 92.0 171.6 122.7 142.2 111.3 168.4 113.9 153.5 77.7

±5.4 ±156.1 ±121.5 ±3.2 ±3.8 ±6.7 ±34.7 ±15.6 ±14.4 ±14.6 ±25.1 ±11.2 ±12.1 ±4.3

ЛДГ, Ед./Л 917 779 412 241 252 300 1825 1554 1250 1527 808 1059 1050 1133

±317 ±347 ±121 ±96 ±39 ±81 ±413 ±157 ±320 ±680 ±74 ±701 ±243 ±244

Щелочная фосфатаза, Ед./Л 296.4 429.5 208.5 246.5 268.3 204.5 208.2 142.8 151 158 108.0 160.4 189.5 178.2

±21 ±40.4 ±55.0 ±26 ±37.2 ±19.1 ±24.0 ±7.9 ±38.0 ±35.5 ±55.3 ±15.7 ±20.6 ±20.8

Сывороточная холинэстераза, Ед./Л 348± 22 407 ±20 448 ±37 466 ±44 563 ±48 426 ±39 959 ±296 1679 ±315 615 ±27 506 ±52 809 ±67 * 554 ±113 831 ±100 * 374 ±25

г-ГТ, Ед./Л 2.2± 0.9 6.8 ±0.5 5.3 ±0.9 1.5 ±0.9 3.8 ±1.0 0.0 ±0.0 5.2 ±1.5 0.0 ±0.0 4.0 ±0.8 9.5 ±3.1 2.5 ±1.2 0.4 ±0.2 0.5 ±0.3 0.0 ±0.0

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15

Фосфолипиды, мМ 1.20 ±0.0 0.82 ±0.13 1.97 ±0.20 1.58 ±0.19 1.53 ±0.13 1.53 ±0.08 3.78 ±0.35 3.93 ±0.15 3.50 ±0.15 2.75 ±0.12 3.22 ±0.27 3.40 ±0.29 3.26 ±0.25 2.31 ±0.12

Билирубин общий, мкМ 3.4 ±0.6 4.8 ±0.9 4.5 ±0.8 2.6 ±0.7 1.7 ±0.4 2.6 ±0.4 2.1 ±0.2 2.5 ±0.2 2.1 ±0.3 2.2 ±0.2 1.6 ±0.6 2.5 ±0.4 2.4 ±0.1 2.2 ±0.5

Билирубин прямой, мкМ 1.2 ±0.4 3.0 ±0.6 1.1 ±0.6 0.7 ±0.5 0.2 ±0.1 0.1 ±0.1 0.3 ±0.2 0.2 ±0.1 0.5 ±0.2 0.5 ±0.2 0.7 ±0.1 1.2 ±0.5 0.5 ±0.1 0.3 ±0.2

Билирубин непрямой, мкМ 2.2 ±0.4 1.7 ±0.3 3.4 ±0.7 2.0 ±0.7 1.2 ±0.5 2.5 ±0.3 1.8 ±0.3 2.0 ±0.4 1.6 ±0.2 1.7 ±0.2 0.9 ±0.5 1.4 ±0.5 1.9 ±0.1 1.9 ±0.3

Белок общий, г/Л 63.1 ±2.3 69.8 ±5.8 86.0 ±4.0 72.7 ±6.4 55.8 ±6.1 54.6 ±1.9 69.4 ±2.8 63.8 ±1.3 71.0 ±1.3 67.0 ±1.2 69.0 ±1.0 73.0 ±1.8 71.4 ±1.6 70.0 ±1.9

Альбумин, г/Л 37.5 ±2.1 44.0 ±4.9 66.5 ±6.4 55.3 ±5.4 30.6 ±3.2 27.4 ±5.4 45.4 ±1.8 48.7 ±1.1 50.8 ±1.4 46.3 ±1.1 51.0 ±0.0 46.2 ±2.3 50.2 ±1.0 41.5± 2.5

Глобулины, г/Л 25.7 ±2.2 25.8 ±1.0 19.5 ±2.9 20.3 ±0.3 25.2 ±3.2 27.2 ±3.5 24.0 ±3.8 15.2 ±1.0 20.2 ±0.6 20.7 ±1.1 18.0 ±1.0 26.8 ±1.5 21.2 ±1.5 28.5 ±2.0

Глюкоза, мМ 7.89 ±0.2 8.79 ±0.88 7.45 ±1.74 12.80 ±3.14 13.45 ±1.06 11.68 ±1.08 11.14 ±0.89 12.71 ±0.63 8.18 ±1.97 8.21 ±0.75 2.19 ±0.02 10.15 ±1.17 10.50 ±0.98 13.67 ±1.58

Таблица 3 - Биохимические показатели у крыс на 3 день терапии токсического СС14-индуцированного гепатита

Показатели Интактн ые После введения CCl4 Контроль Конъюгат 0.11 мг/кг Конъюгат 0.22 мг/кг Конъюгат 0.54 мг/кг

АлАТ, Ед./л 64.50±4.30 981.33±211.46 101.80±15.52 105.75±8.58 65.67±18.05 117.00±26.26

АсАТ, Ед./л 82.83±5.44 433.80±156.07 320.00±121.52 62.00±6.54 75.40±5.38 68.33±10.60

ЩФ, Ед./л 296.40±21. 71 429.50±40.37 208.50±54.96 423.50±29.70 197.83±43.32 304.00±31.80

ХЭ, Ед./л 403.25±35. 21 407.20±20.37 447.67±36.77 - - -

г-ГТ, Ед./л 2.20±0.92 6.83±0.54 5.25±0.95 0.00 1.17±0.54 0.67±0.33

ЛДГ, Ед./л 916.80±31 6.86 457.33±184.24 477.60±123.81 670.75±21.69 487.60±60.41 2160.33±793.92

Глюкоза, мМ 7.89±0.24 8.79±0.88 7.45±1.74 7.31±0.30 6.86±2.49 7.90±1.76

Общий белок, г/л 63.17±2.30 69.80±5.80 86.00±3.99 73.00±1.78 37.67±9.14 48.00±6.02

Альбумин, г/л 35.40±0.51 44.00±4.91 66.50±6.42 42.50 ±1.44 23.67±5.39 29.50±2.91

Глобулины, г/л 25.67±2.20 25.80±1.02 19.50±2.90 30.50±1.19 14.00±3.76 18.50±3.19

Альбумин /глобулин 1.54±0.21 1.69±0.13 3.97±0.84 1.40±0.08 1.84±0.13 1.78±0.22

Билирубин общ, мкМ 3.40±0.56 4.77±0.89 4.52±0.83 4.59±0.40 1.92±0.36 2.31±0.30

Билирубин пр., мкМ/л 1.38±0.41 2.59±0.57 1.10±0.58 1.78±0.50 0.75±0.44 0.42±0.18

Билирубин непр., мкМ 2.22±0.43 1.74±0.35 3.42±0.67 2.81±0.35 1.42±0.29 1.89±0.19

Триглицериды, мМ 0.87±0.09 0.60±0.09 0.58±0.04 1.13±0.32 0.44±0.06 0.73±0.09

Показатели Интактные После введения CCl4 Контроль Конъюгат 0.11 мг/кг Конъюгат 0.22 мг/кг Конъюгат 0.54 мг/кг

Фосфолипиды, мМ 1.20±0.06 0.82±0.13 1.97±0.20 0.18±0.02 3.28±0.29 4.83±0.26

Холестерин, мМ 1.96±0.18 1.33±0.20 2.35±0.17 1.01±0.41 2.84±0.22 2.36±0.15

ЛПВП, мМ 0.63±0.05 0.35±0.06 0.70±0.08 0.33±0.04 0.41±0.07 0.88±0.10

ЛПНП, мМ 0.24±0.03 0.19±0.02 0.39±0.06 1.32±0.60 1.21±0.21 1.59±0.12

Таблица 4 - Биохимические показатели у крыс на 7 день терапии токсического СС14-индуцированного гепатита

Показатели Интактные После введения CCl4 Контроль Конъюгат 0.11 мг/кг Конъюгат 0.22 мг/кг Конъюгат 0.54 мг/кг

АлАТ, Ед./л 64.50±4.30 981.33±211.46 67.50±4.80 53.40±1.40 62.44±4.76 48.00±7.13

АсАТ, Ед./л 82.83±5.44 433.80±156.07 89.25±3.22 43.80±7.33 145.44±26.95 25.00±8.30

ЩФ, Ед./л 296.40±21.71 429.50±40.37 246.50±25.95 244.80±33.22 326.56±41.54 334.60±45.10

ХЭ, Ед./л 403.25±35.21 407.20±20.37 465.50±43.91 3814.20±1249.50 582.11±66.67 1522.00±61.89

г-ГТ, Ед./л 2.20±0.92 6.83±0.54 1.50±0.87 0.00 0.00 0.00

ЛДГ, Ед./л 916.80±316.8 6 457.33±184.24 292.00±114.47 1110.60±98.78 831.67±327.68 1341.00±481.93

Показатели Интактные После введения CCl4 Контроль Конъюгат 0.11 мг/кг Конъюгат 0.22 мг/кг Конъюгат 0.54 мг/кг

Глюкоза, мМ 7.89±0.24 8.79±0.88 12.80±3.14 6.53±0.19 7.95±0.52 10.07±0.56

Общий белок, г/л 63.17±2.30 69.80±5.80 72.67±6.36 68.60±1.17 58.11±0.90 72.20±3.46

Альбумин, г/л 35.40±0.51 44.00±4.91 55.25±5.38 36.80±0.92 30.67±3.13 29.60±2.16

Глобулины, г/л 25.67±2.20 25.80±1.02 20.33±0.33 31.80±0.86 27.44±3.38 42.60±4.01

Альбумин/глобули н 1.54±0.21 1.69±0.13 2.58±0.33 1.16±0.04 1.26±0.15 0.72±0.09

Билирубин общ, мкМ 3.40±0.56 4.77±0.89 2.64±0.67 1.92±0.12 2.94±0.11 2.69±0.80

Билирубин пр., мкМ 1.38±0.41 2.59±0.57 0.68±0.48 0.05±0.04 0.19±0.09 0.23±0.15

Билирубин непр., мкМ 2.22±0.43 1.74±0.35 1.96±0.74 1.87±0.13 2.75±0.16 2.47±0.67

Триглицериды, мМ 0.87±0.09 0.60±0.09 0.79±0.12 0.65±0.13 0.41±0.06 0.73±0.09

Фосфолипиды, мМ 1.20±0.06 0.82±0.13 1.58±0.19 0.17±0.02 2.15±0.32 1.74±0.31

Холестерин, мМ 1.96±0.18 1.33±0.20 2.92±0.64 1.93±0.28 2.44±0.24 1.60±0.16*

ЛПВП, мМ 0.63±0.05 0.35±0.06 0.82±0.11 0.40±0.03 2.15±0.23 0.78±0.14

ЛПНП, мМ 0.24±0.03 0.19±0.02 0.58±0.09 0.95±0.25 2.60±0.49 1.48±0.25

Таблица 5 - Биохимические показатели у крыс на 11 день терапии токсического СС14-индуцированного гепатита

Показатели Интактные После введения CCl4 Контроль Конъюгат 0.11 мг/кг Конъюгат 0.22 мг/кг Конъюгат 0.54 мг/кг

АлАТ, Ед./л 64.50±4.30 981.33±211.46 99.60±3.66 56.17±6.63 78.17±5.08 79.29±5.06

АсАТ, Ед./л 82.83±5.44 433.80±156.07 93.20±3.84 36.17±8.52 92.67±52.69 14.71±8.13

ЩФ, Ед./л 296.4±21.71 429.50±40.37 268.25±37.16 298.50±17.39 235.83±25.28 418.14±35.96

ХЭ, Ед./л 403.2±35.2 407.20±20.37 563.40±48.27 2493.00±1395.93 516.17±88.94 2359.2±378.2

г-ГТ, Ед./л 2.20±0.92 6.83±0.54 3.75±1.03 0.00 0.00 0.00

ЛДГ, Ед./л 916.8±316.8 457.33±184.24 252.00±39.03 857.40±84.33 655.67±90.43 2793.57±697.32

Глюкоза, мМ 7.89±0.24 8.79±0.88 13.45±1.06 6.99±0.22 8.26±0.67 9.90±0.57

Общий белок, г/л 63.17±2.30 69.80±5.80 55.80±6.09 65.83±2.57 57.67±1.61 75.86±1.28

Альбумин, г/л 35.40±0.51 44.00±4.91 30.60±3.20 38.50±1.41 34.17±1.08 35.43±0.57

Глобулины, г/л 25.67±2.20 25.80±1.02 25.20±3.17 27.33±1.98 23.50±0.89 40.43±0.81

Альбумин /глобулин 1.54±0.21 1.69±0.13 1.25±0.09 1.45±0.12 1.46±0.06 0.88±0.01

Билирубин общ, мкМ 3.40±0.56 4.77±0.89 1.27±0.40 1.91±0.18 2.78±0.19 3.80±1.79